UA77711C2

UA77711C2 - Sulfonamide-substituted imidazopyridine compounds

Info

Publication number: UA77711C2
Application number: UA20040604343A
Authority: UA
Inventors: Joseph F Dellaria; Chad A Haraldson; Philip D Heppner; Kyle G Lindstrom; Bryon A Merrill
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 2001-12-06
Filing date: 2002-07-06
Publication date: 2007-01-15
Also published as: ZA200405334B; CN100372846C; PL374260A1; WO2003050119A3; JP2005511745A; NZ532927A; WO2003050118A1; IL161946A0; PL370738A1; RU2004117159A; CA2468659A1; BR0214749A; BR0214752A; KR20040105694A; AU2002312414A1; CN1599739A; CA2468164A1; NZ532926A; CA2468174A1; PL370702A1

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується сполук імідазопіридину, що мають сульфонамідну функціональну групу в 2 1-положенні, а також фармацевтичних композицій таких сполук. Наступний аспект цього винаходу стосується використання цих сполук як імуномодуляторів для індукування біосинтезу цитокинів у тварин, а також для лікування вірусних та неопластичних хвороб. Винахід також охоплює способи одержання цих сполук, а також проміжних сполук, що використовуються в процесі їх синтезу.

Таким чином, пізніше було виявлено, що певні 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміни та їх 1- і 2-заміщені похідні можуть використовуватись як антивірусні агенти, бронходилататори та імуномодулятори. Вони описані, серед інших, в патентах США МоМо 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; та 5,389,640.

Заміщені сполуки 1Н-імідазопіридин-4-аміну, які використовуються як модифікатор імунної відповіді, описані в патентах США Мо 5,446,153; 5,494,916; та 5,644,063. Сполуки, що описані в цих патентах, не мають аміновмісного замісника 1-положенні. Певні 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміни, що мають амідні, сульфонамідні та карбамідні функціональні групи в 1-положенні, описані в публікаціях РСТ МУ 00/76505, МУО 00/76518 та патенті США Моб,331,539. Описи всіх вищевказаних патентів та опублікованих патентних заявок включені тут у с 29 вигляді посилань. о

Не зважаючи на нещодавні відкриття сполук, що використовуються як модифікатори імунної відповіді, існує постійна потреба в сполуках, що мають здатність модулювати імунну відповідь шляхом індукування біосинтезу цитокинів або іншим способом.

Ми винайшли новий клас сполук, що використовується при індукуванні біосинтезу цитокинів у тварин. --

Відповідно, цей винахід представляє сполуки імідазопіридин-4-аміну, що мають сульфонамідну функціональну - че групу в 1- положенні. Сполуки, що були винайдені як такі, що можуть використовуватися як індуктори біосинтезу цитокинів, визначаються Формулою (І), що описується більш детально нижче. Формула (І) виглядає так: в

Мн, в

ЗМ о

І 5. ще мав, ч ь З с Щи )» Де Х, У, 2, КК», Кз, К, і К5 є такими, як визначено тут.

Сполуки Формули (І) використовуються як модифікатори імунної відповіді завдяки їх здатності індукувати біосинтез цитокинів або, інакше кажучи, модулювати імунну відповідь у тварин після введення речовини. Це дає -і змогу використовувати сполуки при лікуванні різноманітних вірусних хвороб та пухлин, що реагують на такі зміни імунної відповіді. і Далі винахід охоплює фармацевтичні композиції, які містять сполуки, що модифікують імунну відповідь, а -і також способи індукування біосинтезу цитокинів у тварин, способи лікування вірусних інфекцій у тварин та/або цу 5 лікування неопластичних захворювань у тварин шляхом введення тварині сполуки Формули (1).

Крім того, винахід охоплює способи синтезу сполук винаходу і проміжних сполук, що використовуються в -З процесі синтезу сполук винаходу.

Як зазначалося раніше, ми виявили, що певні сполуки індукують біосинтез цитокинів і модифікують імунну відповідь у тварин. Такі сполуки представлені Формулою (І), нижче: тн;

Ф) вч юю і в я ї 60 ' А ит а-В, в, (0) б5 де

Х є алкілен або алкенілен;

М є -505- 7 є зв'язок або -МКв-

Ку є арил, гетероарил, гетероцикліл, алкіл або алкеніл, кожен з яких може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з: алкілу -алкілу; -алкенілу; -арилу; 70 -гетероарилу; -гетероциклілу; -заміщеного циклоалкілу; -заміщеного арилу; -заміщеного гетероарилу; -заміщеного гетероциклілу; -О-алкілу; -О-(алкіл)о.4-арилу; -О-(алкіл)о.4-заміщеного арилу; -О-(алкіл)о.4-гетероарилу; -О-(алкіл)о.4-заміщеного гетероарилу; -О-(алкіл)о.4-гетероциклілу; -О-(алкіл)о.4-заміщеного гетероциклілу; -бсоон; -бо-О-алкілу; сч -СО-алкілу; -5(0)0-2-алкілу; іо) -5(0)0-2-(алкіл)о-1-арилу; -5(0)0-2-(алкіл)о.4-заміщеного арилу; -5(0)0-2-(алкіл)о-4-гетероарилу; «- зо -5(0)0-2-(алкіл)о.41-заміщеного гетероарилу; -8(0)0.2-(алкіл)о 1-гетероциклілу; -- -5(0)0-2-(алкіл)о.4-заміщеного гетероциклілу; М «алкіл)о.4-М(Кв)2; -(алкіл)о 4-МК-СО-О-алкілу; - -(алкіл)о 4-МК'-СО-алкілу; ч- -(алкіл)о 4-МК'-СО-арилу; -(алкіл)о 4-МК;-СО-заміщеного арилу; -(алкіл)о 4-МК-СО-гетероарилу; -(алкіл)о 4-МК-СО-заміщеного гетероарилу; « -Мз; т -галогену; с -галоалкілу; )» -галоалкокси; -СО-галоалкілу; -СО-галоалкокси; - -МО;; -СМ; -он; -І ЗН; і у певних випадках алкілу, алкенілу та гетероциклілу, окси; аю ЕК» вибраний з групи, що складається з: -водню; шк -алкілу; -алкенілу; -арилу; 5Б -заміщеного арилу; -гетероарилу;

Ф; -заміщеного гетероарилу; ко -алкіл-О-алкілу; -алкіл-5-алкілу; во -алкіл-О-арилу; -алкіл-5-арилу; -алкіл-О-алкенілу; -алкіл-3-алкенілу; та -алкілу або алкенілу, заміщених одним або декількома замісниками, вибраним з групи, що складається з: 65 -ОН; -галогену;

-ЖкКе)2; -ЄО-М(Ве)»; -С8-МК(Ве)»; -502-МЩ(Кв)»; -МКе-СО-С. 1ралкілу; -МКе-С5С 4. 1ралкілу; -МКеК-505-С1.41ралкілу; -Сб0-С. 4ралкілу; 70 -60-0-С) зралкілу; -Мз; -арилу; -заміщеного арилу; -гетероарилу; -заміщеного гетероарилу; -гетероциклілу; -заміщеного гетероциклілу; -СО-арилу; -бО-(заміщеного арилу); -СО-гетероарилу; і -бО-(заміщеного гетероарилу);

Кз та К. незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу, алкенілу, галогену, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно та тіоалкілу;

Кб є Н або С. зралкіл, або К5 може з'єднуватися з Х з утворенням кільця; або коли Ку є алкіл, К5 і Кк; можуть сч г З'єднуватися з утворенням кільця; кожний Ке незалежно є Н або С. зралкіл; іо) або їх фармацевтично прийнятні солі.

Сполуки винаходу можуть бути отримані відповідно до Схеми реакцій І, де Ку, К»о, Кз, Ку, Кб, Х, У та 7 є такими, як визначено вище, Вп є бензил і В є алкіл, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, «-- зо перфторалкіл, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, феніл або феніл, заміщений галогеном або алкілом, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю. -

На стадії (І) Схеми реакцій ! З-нітропіридин-2,4-дисульфонат Формули Х піддають взаємодії з аміном ча

Формули К.-2-У-М(К5)-Х-МН» з утворенням З-нітро-4-амінопіридин-2-сульфонату Формули ХІ. Через присутність двох сульфонатних груп, що в принципі можуть бути видалені, в результаті реакції може утворитися суміш -

Зз5 продуктів, що може бути легко розділена, використовуючи звичайні методи, такі як, колонкова хроматографія. ча

Реакція переважно здійснюється шляхом додавання аміну в розчин сполуки Формули Х в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, в присутності третинного аміну, такого як триетиламін. Тому як сульфонатна група є відносно простою відхідною групою, то реакція може відбуватися при зниженій температурі (02), для того, щоб « зменшити кількість небажаних 2-амінованих та 2,4-діамінованих побічних продуктів.

З-Нітропіридин-2,4-дисульфонати відомі і можуть бути легко отримані, використовуючи відомі способи синтезу, - с Ідив., наприклад, І іпазют та ін., патент США Мо5,446,153 та вказані там посилання).

На стадії (2) Схеми реакцій ! З-нітро-4-амінопіридин-2-сульфонат Формули Хі піддають взаємодії з і» дибензиламіном з утворенням 2-дибензиламіно-3-нітропіридин-4-аміну Формули ХІІ. Реакцію здійснюють шляхом об'єднання сполуки Формули Хі, дибензиламіну і третинного аміну, такого як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як бензол, толуол або ксилол і нагрівання суміші, що утворилася в результаті. -і На стадії (3) Схеми реакцій І нітрогрупу 2-дибензиламіно-3-нітропіридин-4-аміну Формули ХІ! відновлюють -1 до аміногрупи. Відновлення переважно здійснюють шляхом використання Мі В, який утворюють іп зйМи з борогідриду натрію і гідрату хлориду нікелю в метанолі. Реакція переважно здійснюють при температурі -і навколишнього середовища. шу 20 На стадії (4) Схеми реакцій | 2-дибензиламінопіридин-3,4-диамін Формули Хі піддають взаємодії з карбоновою кислотою або з її еквівалентом з утворенням 4-дибензиламіно-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину Формули ХУ. - й Придатними еквівалентами карбонової кислоти є ортоестери та 1,1-діалкюоксиалкілалканоати. Карбонова кислота або її еквівалент вибирається таким чином, щоб утворився бажаний замісник К 5 в сполуці Формули ХУ.

Наприклад, триетилортоформіат утворить сполуку, в якій Ко є водень, а триетилортоацетат утворить сполуку, в якій Ко є метил. Реакція може відбуватися у відсутності розчинника або в інертному розчиннику, такому як толуол. Реакція відбувається при необхідному нагріванні для видалення будь-яких спиртів або води, що о утворюються як побічні продукти реакції. Необов'язково може бути доданий каталізатор, такий як ко піридингідрохлорид.

Як альтернатива, сполука Формули ХМ може бути отримана в два етапи, (а) шляхом реакції діаміну Формули бо Хі! з ацилгалідом формули К»С(ОСІ або КоС(О)Вг з одержанням сполуки Формули ХІМ і потім (Б) циклізації. На стадії (4а) ацилгалід додають до розчину діаміну в інертному розчиннику, такому як ацетонітрил, піридин або дихлорметан. Реакція може відбуватися при температурі навколишнього середовища. На стадії (45) продукт стадії (4а) нагрівають в спиртовому розчиннику в присутності основи. Продукт стадії (4а), переважно, кип'ятять в етанолі в присутності надлишку триетиламіну або нагрівають з метанолатом амонію. Як альтернатива, стадію (45) 65 можна проводити шляхом нагрівання продукту стадії (4а) в піридині. Якщо стадію (4а) проводять в піридині, стадію (45) можна здійснювати шляхом нагрівання реакційної суміші після результату аналізу, що вказує на те,

що стадію (4а) завершено.

На стадії (5) Схеми реакцій І 4-дибензиламіно-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин Формули ХМ гідрогенолізують і в результаті утворюється 4-аміно-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин Формули І. Сполуку Формули ХМ переважно нагрівають в мурашиній кислоті в присутності гідроксиду паладію на вугіллі. Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені шляхом використання звичайних способів.

Сива реакцій зе іш нн Ще век ЩО; є я жан ов в Ж ши ящи х й г за. "лій

І, й ' см

ВО пекш х «м. ве, шия ЗЛУ «г н

І Я І; шк Й й й я й вне ква, А « ж и ШИ. , но 7 зовні ВЕ Я У "я, й )» що я я ши ж Її щ. 4. -І я т -і й є -о 70 Сполуки винаходу можуть бути отримані відповідно до Схеми реакцій ІІ де К., К»о, Кз, Ки, К5 та Х є такі, як визначено вище, Вп є бензил, ВОС є трет-бутоксикарбоніл і МУ є О або 5. -6ь На стадії (1) Схеми реакцій ІІ амінозахисні групи 1Н-(4,5-с|Іпіридину Формули ХМІ видаляють і в результаті утворюється 1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин Формули Ії. На розчин сполуки Формули ХМ! переважно в придатному розчиннику, такому як дихлорметан діють трифторметилсульфоновою кислотою при температурі навколишнього 22 середовища. Сполуки Формули ХМІ можуть бути отримані шляхом синтезу, що описаний в Схемі реакцій І. На

ГФ) стадії (1) 2,4-дисульфонат Формули Х піддають взаємодії з аміном формули ВОС-МК;-Х-МН»о. Потім стадії (2)-(4) здійснюють так, як це описано вище, в результаті чого утворюється сполука Формули ХМІ, що є підвидом де Формули ХУ.

На стадії (2а) Схеми реакцій ІІ 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин Формули ІІ піддають взаємодії з хлорангідридом 60 кислоти формули К4-С(ОСІ або ангідридом кислоти формули Кі-С(ФООС(0)-К. в результаті чого утворюється 1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-1-іламід Формули ХМІІ. Реакція, переважно, відбувається шляхом додавання хлорангідриду кислоти або ангідриду кислоти до розчину сполуки Формули ІІ в придатному розчиннику, такому як дихлорметан або ацетонітрил в присутності основи, такої як триетиламін. Реакція може відбуватися при зниженій температурі (02С) або при температурі навколишнього середовища. Продукт або його фармацевтично прийнятна 65 сіль можуть бути виділені шляхом використання звичайних способів.

На стадії (25) Схеми реакцій І! 1Н-імідазо(4,5-с|піридин Формули ІІ піддають взаємодії з ізоціанатом формули К.-М-С-0О або з ізотіоціанатом формули К.-М-С-5, в результаті чого утворюється 1нН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-ілу карбамід або тіокарбамід Формули ХМ. Реакція, переважно, відбувається шляхом додавання ізоціанату або ізотиоціанату до розчину сполуки Формули ІЇ в придатному розчиннику, такому як дихлорметан при зниженій температурі (02С). Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені шляхом використання звичайних способів.

На стадії (2с) Схеми реакцій | /1Н-імідазо|4,5-с|піридин Формули І піддають взаємодії з сульфонілхлоридом формули К.-5(0)2С! або сульфоновим ангідридом формули К.--5(0)205(0)5-К1, в 70 результаті чого утворюється 1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-ілсульфонамід Формули ХІХ, що є підвидом Формули І.

Реакція, переважно, відбувається шляхом додавання сульфонілхлориду або сульфонового ангідриду до розчину сполуки Формули ІЇ в придатному розчиннику, такому як дихлорметан в присутності основи, такої як триетиламін.

Реакція може відбуватися при зниженій температурі (0 С) або при температурі навколишнього середовища.

Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені шляхом використання звичайних способів.

Сполуки винаходу можуть бути отримані відповідно до Схеми реакцій І, де К., Ко, Кз, Ки, К5, Кв тах є такі, як визначено вище.

На стадії (1) Схеми реакцій (ШІ /М1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин Формули І піддають взаємодії з сульфамоїлхлоридом формули К.-М(Ке)5(0)2СІ, в результаті чого утворюється 1Н-|(4,5-с|Іпіридин-1-ілу сульфамід Формули ХХІ, що є підвидом Формули І. Сульфамоїлхлорид, переважно, додається до розчину сполуки

Формули Ії в придатному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан, в присутності основи, такої як триетиламін.

Реакція може відбуватися при підвищеній температурі. Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені шляхом використання звичайних способів.

Схема реакцій І! с о щ(впу кн,

М - узрув, - са - н; Її в М -

В, р я, КЯ хм К "ос н г - . - / | ї- св) сь) фев тн, чн, Мн, «

М М дон Во: в Й туя, но ву і в; т савк с х х т х у» пло п. Ам .он-ї хи Т хи нг хо от я, -І

Сполуки винаходу можуть бути отримані відповідно до Схеми реакцій ІІ, де Кі, К»о, Кз, Ку, Кв, Кв і Х, є такі,

Ш- як визначено вище. -І На стадії (1) Схеми реакцій (ШІ /М1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин Формули І піддають взаємодії з сульфамоїлхлоридом формули К.-М(Ке)5(0)2СІ, в результаті чого утворюється 1Н-|(4,5-с|Іпіридин-1-ілу - сульфамід Формули ХХІ, що є підвидом Формули І. Сульфамоїлхлорид, переважно, додають до розчину сполуки шк Формули ІЇ в придатному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан, в присутності основи, такої як триетиламін.

Реакція може відбуватися при підвищеній температурі. Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені шляхом використання звичайних способів. 5Б Як альтернатива, сульфамід Формули ХХІ може бути отриманий двома стадіями (а) шляхом реакції 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину Формули !| з сульфурилхлоридом, в результаті чого іп в8зйи утворюється

Ф) сульфамоїлхлорид Формули ХХ, а також (Б) шляхом реакції сульфамоїлхлориду з аміном формули К.-М(Ке)Н. На ка стадії (1а) реакція може відбуватися шляхом додавання розчину сульфурилхлориду в дихлорметані до розчину сполуки Формули І! в присутності 1 еквіваленту 4-(диметиламіно)піридину. Реакція, переважно, відбувається при 60 заниженій температурі (-782С). Як варіант, після завершення процесу додавання, реакційну суміш можна залишити нагрітися до температури навколишнього середовища. На стадії (15) розчин, що містить 2 еквіваленти К.-М(Ке)Н і 2 еквіваленти триетиламіну в дихлорметані, додають до реакційної суміші етапу (Та).

Реакція, переважно, відбувається при зниженій температурі (-782С). Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені шляхом використання звичайних способів. б5

Схема реакцій 11! чн, Мн, й Дос» -08, Дос» в; ї ек; п. х "ун В, що в Ге ося и хх вб'а ж

Мн, т ів Дос» що і я, х (я, ха охо

МА,

А,

Сполуки винаходу можуть бути отримані відповідно до Схеми реакцій ІМ, де Ку, Ко, Кз, Ку, Кв і Х є такі як вказано вище і ВОС є третбутоксикарбоніл.

На стадії (1) Схеми реакцій ІМ 2,4-дигідрокси-З-нітропіридин Формули ХХІ! хлорують, використовуючи сч звичайні хлорувальні речовини, в результаті чого утворюється 2,4-дихлор-3-нітропіридин Формули ХХІ. Сполукуу.їД СО

Формули ХХІ, переважно, поєднують з оксихлоридом фосфору і нагрівають. Багато 2,4-дигідрокси-З-нітропіридинів Формули ХХІЇ відомі, а інші можуть бути легко отримані шляхом використання відомих способів синтезу, див. наприклад, (Гіпазіюот та ін., Пат. США Мо5,446,153 і посилання, що там містяться).

На стадії (2) Схеми реакцій ІМ 2,4-дихлор-З-нітропіридин Формули ХХІ піддають взаємодії з аміном -- 3о формули ВОС-МАК5-Х-МНо, в результаті чого утворюється 2-хлор-З-нітропіридин Формули ХХІМ. Реакція, -- переважно, відбувається шляхом додавання аміну до розчину сполуки Формули ХХІЇЇ в придатному розчиннику такому як М,М-диметилформамід в присутності третинного аміну, такого як триетиламін, і необов'язково - нагрівають. ї-

На стадії (3) Схеми реакцій ІМ 2-хлор-З-нітропіридин Формули ХХІМ піддають взаємодії з фенолом, в результаті чого утворюється З-нітро-2-феноксипіридин Формули ХХУ. Фенол піддають взаємодії з гідрідом натрію - в придатному розчиннику, такому як диглім або тетрагідрофуран, в результаті чого утворюється феноксид. Потім феноксид піддають взаємодії при температурі навколишнього середовища або необов'язково при підвищеній температурі зі сполукою Формули ХХІМ. « дю На стадії (4) Схеми реакцій ІМ З-нітро-2-феноксипіридин Формули ХХМ відновлюють, в результаті чого 7 утворюється З3-аміно-2-феноксипіридин Формули ХХМІ. Відновлення, переважно, відбувається шляхом с використання звичайного гетерогенного каталізатора гідрування, такого як платина на вугіллі або паладій на 1» вугіллі. Реакція може зручно відбуватися на пристрої Парра у придатному розчиннику, такому як ізопропіловий спирт, толуол або їх суміші.

На стадії (5) Схеми реакцій ІМ З3-аміно-2-феноксипіридин Формули ХХМІ піддають взаємодії з карбоновою - 15 кислотою або її еквівалентом в результаті чого утворюється 4-фенокси-1Н-І4,5-с|Іпіридин Формули ІМ.

Підходящими еквівалентами карбонової кислоти можуть бути ортоестери та алканоати 1,1-діалкоксиалкілу. -і Карбонова кислота або її еквівалент вибираються таким чином, щоб забезпечити одержання бажаного К 25 - замісника в сполуці Формули ІМ. На приклад, триетилортоформіат забезпечить одержання сполуки, де Ко» є водень, а триметилортовалерат забезпечить одержання сполуки, в якій К» є бутил. Реакція може відбуватися - 7 без розчинника або в інертному розчиннику, такому як толуол. Реакція відбувається за умов нагрівання, ще необхідного для відведення будь-яких спиртів чи води, що утворились у вигляді побічних продуктів реакції.

Необов'язково може бути доданий каталізатор, такий як гідрохлорид піридину.

Як альтернатива, стадія (5) можна здійснити шляхом (ії) взаємодії сполуки Формули ХХМЇ з ацилгалідом формули К»С(О)СІ або КоС(О)Вг, а потім (ії) циклізування. В частині () ацилгалід додають до розчину сполуки Формули ХХМІ в інертному розчиннику, такому як ацетонітрил, піридин або дихлорметан. Реакція може гФ) здійснюватися при температурі навколишнього середовища. Необов'язково може бути доданий каталізатор, такий 7 як гідрохлоридпіридин. В частині (ії) продукт частини (ї) нагрівають в піридині. Якщо стадію (і) здійснюють в піридині, тоді два етапи можуть бути об'єднані в один.

На стадії (6) Схеми реакцій ІМ групу ВОС видаляють із сполуки Формули ІМ, в результаті чого утворюється 60 4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин Формули У. На розчин сполуки Формули ІМ в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, переважно, діють трифтороцтовою або соляною кислотою при зниженій температурі.

На стадії (7) Схеми реакцій ІМ 4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|піридин Формули М перетворюють в 4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл сульфонамід Формули МІ шляхом використання способу етапу (2с) Схеми реакцій ІІ. бо На стадії (8) Схеми реакцій ІМ 4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл сульфонамід Формули МІ амінують, в результаті чого утворюється 4-аміно-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-1-ілсульфонамід Формули ХІХ. Реакцію можна здійснювати шляхом об'єднання сполуки Формули МІ з ацетатом амонію в запаяній трубці і нагрівання (прибл.1502С). Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль може бути виділена шляхом використання звичайних способів. сн су Ед ви г й а , СН КИ щщ лою

М с ап ав а че в: й Ех й в. дак вційнь ге Щі й й й і

Вк М В, ЖК щ і: Ой

Сполуки винаходу можуть бути отримані відповідно до Схеми реакцій М, де Ку, К»о, Кз, Ку, Кб, та Х є такі, як визначено вище, а ВОС є третбутоксикарбонілом. «

На стадії (1) Схеми реакцій М 4-фенокси-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин Формули ІМ амінують, в результаті чого утворюється М-(4-аміно-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іллуацетамід Формули ХХМІІЇ. Сполуку Формули ІМ, переважно, - с сполучають з ацетатом амонію при підвищеній температурі (140-160). Необов'язково реакцію можна здійснювати в резервуарі під тиском. і» -

На стадії (2) Схеми реакцій М М-(4-аміно-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)л'ацетамід Формули ХХМЇ гідролізують в кислотному середовищі, в результаті чого утворюється 1Н-І(4,5-с|Іпіридин-4-амін Формули І.

Сполуку Формули ХХМІЇІ, переважно, сполучають з соляною кислотою/етанолом і нагрівають. -і На стадії (3) Схеми реакцій М 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-амін Формули І! перетворюють, шляхом -1 використання звичайних способів, в сульфонамід Формули ХІХ, що є підвидом Формули І. Реакцію можна здійснювати так, як це описано на стадії (2с) Схеми реакцій ІІ. Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль -і може бути виділена шляхом використання звичайних способів. - 50 -

Ф) іме) 60 б5

Схема реакцій У да чн, ми, 0, мер Фо ща а, -- Гук

Ах ГК Ж М -- 2 ді Х вр вити

В, Кк х

М. В, у о (у т "7вос "я ьо в, ун ; в

ІМ ХМ і | (3)

МН,

М

Ї А зх ке, ев, хіх о сі 29 Винахід також охоплює нові сполуки, що використовуються як проміжні сполуки в процесі синтезу сполук (о)

Формули І. Ці проміжні сполуки мають структурні Формули (Н)-(МІ), що описані більш детально нижче.

Один клас проміжних сполук має Формулу (ІЇ): ни, «-- ме М.

Ши й що ї- 0) де:

Х є алкілен або алкенілен; «

ЕК» вибраний з групи, що складається з: -водню; - с -алкілу; -алкенілу; , » -алкіл-О-алкілу; -алкіл-5-алкілу; -алкіл-О-арилу; -і -алкіл-З-арилу; - -алкіл-О-алкенілу; -алкіл-5-алкенту; та - і -алкілу або алкенілу заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з: - 50 -ОН; -галогену; "6 -ЩеКв)2; -СО-ЩКо»; -С5-М(Кв)2; -302-М(Кв)»; о -МКе-СО-С. 1ралкілу; -МКеК-С5-С.. 1ралкілу; ко -МКе-3052-С4.1ралкілу; -Сб0-С. 4ралкілу; 60 -60-0-С) зралкілу; -Мз; -арилу; -гетероарилу; -гетероциклілу; 65 -СО-арилу; та -СО-гетероарилу;

Кз та К. незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу, алкенілу, галогену, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно та тіоалкілу; та

Кб є Н або С). зралкіл; кожен Ко незалежно є Н або С..ралкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі.

Наступний клас проміжних сполук має Формулу ІІ: в

С виб вн й ї я во (п) де:

О є МО» або МН»;

Х є алкілен або алкенілен;

КБ є Н або С. зралкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі. с

Інший клас проміжних сполук має Формулу (ІМ): о о, І сс / фі ув, м " вв й

Що Шо о де: «

Х є алкілен або алкенілен;

ЕК» вибраний з групи, що складається з: - с -водню; -алкілу; , » -алкенілу; -алкіл-О-алкілу; -алкіл-5-алкілу; -і -алкіл-О-арилу; - -алкіл-8-арилу; -алкіл-О-алкенілу; -| -алкіл-5-алкенту; та шу 20 -алкілу або алкенілу, заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з: -ОН; - -галогену; -ЩеКв)2; -СО-ЩКо»; -б5-М(Кв)»; о -302-М(Кв)»; -МКе-СО-С. 1ралкілу; ко -МЕКе-С8-С..1ралкілу; -МКеК-505-С1.41ралкілу; 60 -Сб0-С. 4ралкілу; -60-0-С) зралкілу; -М3; -арилу; -гетероарилу; 6Е -гетероциклілу; -СО-арилу; та

-СО-гетероарилу;

Наступний клас проміжних сполук має Формулу (М): о

М

МО в

М н х я

Ин в; (У де:

Х є алкілен або алкенілен;

ЕК» незалежно вибраний з групи, що складається з: -водню; -алкілу; сч -алкенілу; -алкіл-О-алкілу; о -алкіл-5-алкілу; -алкіл-О-арилу; -алкіл-5-арилу; - зо -алкіл-О-алкенілу; -алкіл-5-алкенілу; та - -алкілу або алкенілу, заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з: ї- -ОН; -галогену; - -ЖЕе)»; ч- -СО-ЩКо»; -С5-М(Кв)2; -302-М(Кв)»; « -МКе-СО-С. 1ралкілу; 20 -МЕКе-С8-С. здалкілу; -ш с -МКеК-505-С1.41ралкілу; -Сб0-С. 4ралкілу; )» -60-0-С) зралкілу; -Мз; -арилу; -І -гетероарилу; -гетероциклілу;

Ш- -СО-арилу; та -І -СО-гетероарилу;

Кз та К. незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу, алкенілу, галогену, алкокси, аміно, - алкіламіно, діалкіламіно та тіоалкілу; та

Кк Кб є Н або С). зралкіл; кожен Ко незалежно є Н або С..ралкіл; або їх фармацевтично прийнятна сіль.

Наступний клас проміжних сполук має Формулу (МІ): о й ко и

З

60 Ї р У-в, й: ї х л І о а й об, б5 слу де:

Х є алкілен або алкенілен;

Ку є арил, гетероарил, гетероцикліл, С. оралкіл або Со оралкеніл, кожен з яких може бути незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками незалежно вибраними з групи, що складається з: -алкілу; -алкенілу; -арилу; -гетероарилу; 70 -гетероциклілу; -заміщеного циклоалкілу; -О-алкілу; -О-(алкіл)о.4-арилу; -О-(алкіл)о 1-гетероарилу; -О-(алкіл)о.4-гетероциклілу; -бсоон; -бо-О-алкілу; -СО-алкілу; -8(О)0.о-алкілу; -5(0)0-2-(алкіл)о-1-арилу; -5(0)0-2-(алкіл)о-4-гетероарилу; -5(0)0-2-(алкіл)о-4-гетероциклілу; «алкіл)о.4-М(Кв)2; -(алкіл)о 4-МК-СО-О-алкілу; сч -(алкіл)о 4-МК'-СО-алкілу; -(алкіл)о 4-МК'-СО-арилу; о); -(алкіл)о.4-МК-СО-гетероарилу; -Мз; -галогену; «- зо -галоалкілу; -галоалкокси; - -СО-галоалкілу; М -СО-галоалкокси; -МО»; - -СМ; ї- -ОН; -ЗН; та в деяких випадках алкілу, алкенілу, та гетероциклілу, окси;

ЕК» вибраний з групи, що складається з: « -водню; -алкілу; шв с -алкенілу; -алкіл-О-алкілу; )» -алкіл-З-алкілу; -алкіл-О-арилу; -алкіл-5-арилу; -І -алкіл-О-алкенілу; -алкіл-5-алкенілу; та ш- -алкілу або алкенілу заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з: -І -ОН; -галогену; - -МЩ(Вв)»; ах -СО-ЩКо»; -С8-МК(Ве)»; -502-МЩ(Кв)»; -МКе-СО-С. 1ралкілу; -МКеК-С5-С.. 1ралкілу;

Ф) -МКе-505-С1.1ралкілу; ка -Сб0-С. 4ралкілу; -60-0-С) зралкілу; 6о -Мз; -арилу; -гетероарилу; -гетероциклілу; -СО-арилу; та 65 -СО-гетероарилу;

Кз та К. незалежно витбрані з групи, що складається з водню, алкілу, алкенілу, галогену, алкокси, аміно,

алкіламіно, діалкіламіно та тіоалкілу; та кожен К; незалежно є Н або С..ралкіл; або К5 може з'єднуватися з Х з утворенням кільця; кожен Ко незалежно є Н або Сі; зралкіл; або його фармацевтично прийнятні солі.

В даному контексті терміни "алкіл", "алкеніл" та префікс "алю-" включають в себе групи як з прямими, так і з розгалуженими ланцюгами, а також циклічні групи, а саме, циклоалкіл та циклоалкеніл. Якщо не вказано інше, ці групи містять від 1 до 20 атомів вуглецю, з алкеніловими групами, що містять від 2 до 20 атомів вуглецю. Перевага надається групам, що містять загалом до 10 атомів вуглецю. Циклічні групи можуть бути 7/0 Моноциклічними та поліциклічними та містити, переважно, від З до 10 атомів вуглецю в кільці. Прикладами циклічних груп є циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклопропілметил, адамантил, норборнан та норборнен.

Термін "галоалкіл" включає в себе групи, що заміщені одним чи декількома атомами галогену, включаючи перфторгрупи. Це також стосується груп, що мають префікс "гало-". Прикладами придатних галоалкільних груп є хлорметил, трифторметил та йому подібні.

Термін "арил", використаний тут, включає в себе карбоциклічні ароматичні кільця або кільцеві системи.

Прикладами арильних груп є феніл, нафтил, біфеніл, флуореніл та інденіл. Термін "гетероарил" включає в себе ароматичні кільця або кільцеві системи, що містять принаймні один кільцевий гетероатом (напр., 0, 5, М).

Придатні гетероарильні групи включають в себе фурил, тієніл, піридил, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, ізоїндоліл, триазоліл, піроліл, тетразоліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, тіазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, карбазоліл, бензоксазоліл, піримідиніл, бензімідазоліл, хіноксалініл, бензотіазоліл, нафтиридиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, пуриніл, хіназолініл тощо. "Гетероцикліл" включає в себе неароматичні кільця або кільцеві системи, що містять принаймні один кільцевий гетероатом (напр., О, 5, М) та включають в себе всі повністю насичені і частково ненасичені похідні вищезгаданих гетероарильних груп. Прикладом гетероциклічних груп є піролідиніл, тетрагідрофураніл, сч морфолініл, тіоморфолініл, піперідиніл, піперазиніл, тіапзолідиніл, ізотіазолідиніл та імідазолідиніл.

Арильні, гетероарильні та гетероциклільні групи можуть бути незаміщені або заміщені одним або декількома о); замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкокси, метилендіокси, етилендіокси, алкілтіо, галоалкілу, галоалкокси, галоалкілтіо, галогену, нітро, гідрокси, меркапто, ціано, карбокси, формілу, арилу, арилокси, арилтіо, арилалкокси, арилалкілтіо, гетероарилу, гетероарилокси, гетероарилтіо, - п зо гетероарилалкокси, гетероарилалкілтіо, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклілу, гетероциклоалкілу, алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, алкоксикарбонілу, галоалкілкарбонілу, галоалкоксикарбонілу, (87 алкілтіокарбонілу, арилкарбонілу, гетероарилкарбонілу, арилоксикарбонілу, гетероарилоксикарбонілу, М арилтіокарбонілу, гетероарилтіокарбонілу, алканоїлокси, алканоїлтіою, алканоїламіно, арилкарбонілокси, арилкарбонілтіо, алкіламіносульфонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероарилсульфонілу, арилдіазинілу, ї- алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніламіно, алкілкарбоніламіно, алкенілкарбоніламіно, ї- арилкарбоніламіно, арилалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіноалкілу, гетероарилкарбоніламіно, гетероарилалкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкенілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніламіно, гетероарилсульфоніламіно, гетероарилалкілсульфоніламіно, алкіламінокарбоніламіно, алкеніламінокарбоніламіно, ариламінокарбоніламіно, арилалкіламінокарбоніламіно, « гетероариламінокарбоніламіно, гетероарилалкіламінокарбоніламіно та, в деяких випадках гетероциклілу, оксо. шв с Якщо інші групи описані як "заміщені" або "необов'язково заміщені", тоді ці групи можуть бути також заміщені одним або декількома замісниками з числа перелічених вище. )» Загалом переважно використовуються певні замісники. На приклад, 2 є переважно зв'язок або -МК 5; та К. є переважно С. .лалкіл, арил або заміщений арил. Переважно вживані Ко групи включають в себе алкільні групи,

ЩО містять від 1 до 4 атомів вуглецю (тобто, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил та -І трет-бутил), метоксиетил, етоксиметил та циклопропілметил. Кз та Кі є переважно метил. Один або декілька з цих, переважно вживаних, замісників, у разі їх присутності, можуть бути присутніми в сполуках винаходу в

Ш- будь-якій комбінації. -І Винахід включає в себе сполуки, описані тут, в будь-якій фармацевтично прийнятній формі, включаючи 5р ізомери, такі як діастереомери та енантіомери, солі, сольвати, поліморфи і тому подібне. Зокрема, якщо - сполука оптично активна, винахід конкретно включає в себе кожен з енантіомерів сполуки, а також рацемічні як суміші енантіомерів.

Фармацевтичні композиції і біологічна активність

Фармацевтичні композиції винаходу містять терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу, як описано ов Вище, в поєднанні з фармацевтичнор прийнятним носієм.

Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, достатню для |індукування іФ, терапевтичного ефекту, такого як індукція цитокинів, антипухлинна активність та/або антивірусна активність. ка Хоча точна кількість активної сполуки, що використовується в фармацевтичних композиціях винаходу, буде змінюватись відповідно до факторів, що відомі спеціалісту в цій області, таких як фізична та хімічна природа бо сполуки, природа носія, а також призначений режим дозування, допускається, що композиції винаходу будуть містити достатню кількість активного інгрідієнту для забезпечення суб'єкта дозою від приблизно 1ООнг/кг до приблизно 5Омг/кг, переважно від приблизно 1Омкг/кг до приблизно Ббмг/кг сполуки. Можуть бути використані будь-які із звичайних форм дозування, такі як таблетки, лозенге, парентеральні композиції, сиропи, креми, мазі, аерозольні композиції, трансдермальні пластирі, трансмукозальні пластирі і тому подібне. 65 Сполуки винаходу можуть бути введені як окремий терапевтичний агент в режимі лікування або в поєднанні з іншим або іншими активними агентами, такими як додаткові модифікатори імунної відповіді, антивірусні препарати, антибіотики, антитіла, протеїни, пептиди, олігонуклеотиди тощо.

В процесі експериментів, що були здійснені відповідно до тестів вказаних нижче, було показано, що сполуки винаходу індукують утворення певних цитокинів. Ці результати вказують на те, що сполуки можуть Використовуватись як модифікатори імунної відповіді, що можуть модулювати імунну відповідь різними шляхами, що є корисним при лікуванні різноманітних захворювань.

Цитокини, утворення яких може бути індуковане введенням сполук згідно з винаходом, загалом містять інтерферон-о (ІЕМ-о) та/(або фактор-у некрозу пухлини (ТМЕ-о), а також певні інтерлейкіни (І). Цитокини, біосинтез яких може бути індукований сполуками винаходу, містить ІЕМ- о, ТМЕ-о, 1-1, 1-6, 11-10 ї 11-12, а 70 також деяку кількість інших цитокинів. Поряд з іншими ефектами ці та інші цитокини можуть пригнічувати розмноження вірусу та ріст пухлинних клітин, що дає змогу використовувати сполуки при лікуванні вірусних хвороб та пухлин. Відповідно, винахід охоплює спосіб індукування біосинтезу цитокинів у тварин, що полягає у введенні ефективної кількості сполуки або композиції винаходу тварині.

Було виявлено, що певні сполуки винаходу переважно викликають екпресію ІЕМ-у в популяції гемопоетичних 75 клітин, таких як РВМСз» (переферійні мононуклеарні клітини крові), що містять клітини рОС2 (прекурсорна дендритна клітина типу 2) без супутнього утворення значної кількості запальних цитокинів.

На додаток до здатності викликати утворення цитокинів, сполуки винаходу впливають на інші аспекти природної імунної відповіді. Наприклад, може бути стимульована природна активність клітин-кілерів, це може відбуватися завдяки індукції цитокинів. Сполуки можуть також активувати макрофаги, які, в свою чЧергу, стимулюють секрецію оксиду азоту і утворення додаткових цитокинів. Крім того, сполуки можуть викликати проліферацію та диференціацію В-лімфоцитів.

Сполуки винаходу також мають вплив на набуту імунну відповідь. Наприклад, хоча вважають, що не існує будь-якого безпосереднього впливу на Т клітини або безпосередньої індукції цитокинів Т клітин, але після введення сполук опосередковано індукується утворення цитокинів ІРМ- у Т хелперів типу 71 (ТР), і с пригнічується утворення цитокинів 1-4, /-5 та І/-13 Т хелперів типу 2 (ТН2). Така активність вказує на те, о що сполуки є придатними для лікування хвороб, при яких бажані підвищувальна регуляція ТИ1 відповіді і/або знижувальна регуляція ТНп2 відповіді. З огляду на здатність сполук винаходу пригнічувати Тп2 імунну відповідь, сполуки можуть бути використані при лікувані атопічних хвороб, наприклад, атонічного дерматиту, астми, алергії, алергійного риніту; системної еритематозної вовчанки; як допоміжна вакцина, і можливо як ліки від ьо рекурентних грибкових захворювань та хламідій. «-

Здатність сполук модифікувати імунну відповідь дає можливість використовувати їх при лікуванні широкого ряду хвороб. Завдяки своїй властивості індукувати утворення цитокинів, таких як ІЕМ- о і/або ТМЕ-у, сполуки є ї- особливо корисними при лікуванні вірусних захворювань та пухлин. Ця імуномодуляційцна активність передбачає, М що сполуки винаходу можуть бути використані при лікуванні хвороб, таких як, але не обмежуючись ними, вірусні

Зо Хвороби, включаючи бородавки на геніталіях; звичайні бородавки; плантарні бородавки; гепатит В; гепатит С; - вірус звичайного герпесу Типу І і Типу Ії; контагіозний молюск; віспа, а саме справжня віспа; ВІЛ; СММ; МАУ; ріновірус; аденовірус; коронавірус; грип і парагрип; внутрішньоепіталіальні неоплазії, такі як цервікальна внутрішньоепіталіальна неоплазія; папіломавірус людини (НРУ) і пов'язана з ним неоплазія; грибкові хвороби, « наприклад кандіда, аспергілез і криптококковий менінгіт; неопластичні хвороби, наприклад, базально-клітинна карцинома, лейкоз ворсистих клітин, саркома Капоші, гіпернефроїдна карцинома, пласкоклітинна карцинома, З с мієломна лейкемія, хвороба Калера, меланома, лімфома не-Ходжкіна, шкірна лімфома Т-клітин, та інші ракові у» захворювання; паразитарні хвороби, наприклад, Рпеитосузіїв сагіпії, криптоспоридіоз, гістоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомна інфекція та лейшманіоз; а також бактеріальні інфекції, наприклад, туберкульоз та

Мусорасіепит амішт. Іншими хворобамии або станами, які можна лікувати шляхом використання сполук винаходу, є актинічний кератоз; екзема; еозинофілія; есенціальна тромбоцитемія; лепра; розсіяний склероз; синдром ш- Оменмена; дискоїдна вовчанка; хвороба Боуена; Вожепоїд рарицозів; алопеція вогнищева; пригнічення утворення -І післяопераційних келоїдних рубців, а також інших типів післяопераційних рубців. Крім того, ці сполуки мають здатність посилювати або стимулювати загоювання ран, включаючи також і хронічні рани. Сполуки можуть бути

Ш- використанні при лікуванні опортуністичних інфекцій і пухлин, що утворюються в наслідок пригнічення -ьк 20 клітинного опосередкованого імунітету, наприклад, у пацієнтів з трансплантантами, раковими захворюваннями та

ВІЛом. -З Кількістю сполуки, що є ефективною для індукування біосинтезу цитокинів, є кілкість, достатня для того, щоб спричинити утворення одним або декількома типами клітин, такими як моноцити, макрофаги, дендровидні клітини і В-клітини, кількості одного або декількох цитокинів, таких як, наприклад, ІЕМ- с, ТМЕ-о, 1-1, 1-6, 22 ці І--12, що є вищою за вихідний рівеньі таких цитокинів. Точна кількість буде змінюватися відповідно до

ГФ) факторів, що є відомими, але очікується, що доза повинна бути від приблизно 1ООнг/кг до приблизно 5Омг/кг, переважно від приблизно 1Омкг/кг до приблизно Б5мг/кг. Винахід також охоплює спосіб лікування вірусних о інфекцій у тварин, а також спосіб лікування неопластичних хвороб у тварин, що полягає у введенні ефективної кількості сполуки або композиції винаходу тварині. Кількістю, що є ефективною для лікування або інгібування 60 вірусної інфекції, є кількість, яка буде викликати послаблення одного або декількох проявів вірусних інфекцій, таких як вірусні ушкодження, вірусні навантаження, швидкість розмноження вірусу, а також рівень смертності, в порівнянні з нелікованими контрольними тваринами. Точна кількість, що є ефективною для такого лікування, буде мінятися відповідно до факторів, що є відомими, але очікується, що доза повинна бути від приблизно 1ООнг/кг до приблизно 5Омг/кг, переважно від приблизно 1Омкг/кг до приблизно 5мг/кг. Кількістю бо сполуки, що ефективною для лікування неопластичних хвороб, є кількість, що буде викликати зменшення розмірів пухлини або кількості пухлинних осередків. Знову ж таки, точна кількість буде мінятися відповідно до факторів, що є відомими, але очікується, що доза повинна бути від приблизно 1ООнг/кг до приблизно 5Омг/кг, переважно від приблизно 1О0мкг/кг до приблизно 5мг/кг.

Далі винахід описується наступними прикладами, що наведені лише для ілюстрації і ніяким чином не призначені для його обмеження.

В прикладах, наведених нижче, деякі із сполук були очищені шляхом препаративної високоефективної рідинної хроматографії, використовуючи автоматичну систему очистки УУаїеге Ггасіоп ІГупх. Фракції препаративної високоефективної рідинної хроматографії були проаналізовані за допомогою апарату Місготавзз І С-ТОЕМ5, а 7/о Відповідні фракції були об'єднані і випарувані на центрифузі з одержанням трифторацетатної солі цільової сполуки. Колонка: Риепотепех І па С18(2), 21,2х50мм, розмір частинок 1Омікрон, розмір пор 100А; швидкість протікання: 25мл/хв.; елюювання із нелінійним градієнтом з 5-9595 В за 12хвил., потім витримування при 9595 В протягом 2хвил., де А є 0,0595 трифтороцтова кислота/вода і В є 0,0595 трифтороцтова кислота/ацетонітрил; збір фракцій шляхом масс-селективної синхронізації.

Приклад 1

М-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|бензамід

Мн, у У т

Ки й о ; о

Частина А

Триетиламін (16б,6мл, 123,8ммоль) додали до суспензії 4-гідрокси-5,6-диметил-З-нітро-2(1Н)піридону (7,6г, 41,2ммоль) в дихлорметані (200мл). Суміш, що утворилася в результаті, охолоджували в льодовій ванні. Додавали ангідрид трифторметилсульфонової кислоти (13,7мл, 82,5ммоль), а реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв. (87

Додавали одну порцію моно-трет-бутоксикарбоніл-1,4-бутилдіаміну (7,6г, 41,2ммоль) і реакційну суміш залишали - нагріватися до температури навколишнього середовища. Через 1 годину реакційну суміш промивали 195 водним розчином вуглекислого натрію (2х100мл), висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому - тиску, в результаті чого отримували неочищений продукт. Цей матеріал розчиняли в дихлорметані і М зівантажували на шар силікагелю. Силікагель спочатку елююювали дихлорметаном для того, щоб видалити деякі 3о домішки, а далі 2-595 етилацетатом в дихлорметані для відновлення необхідного продукту. Фракції, що містили - продукт, об'єднували і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого утворилося 12г трифторметансульфонату /4-(14-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|бутиліаміно)-5,6-диметил-З-нітропіридин-2-ілу.й у вигляді жовтого масла. «

Частина В

Речовину з Частини А об'єднували з триетиламіном (2,5г, 24,7ммоль), дибензиламіном (4,8г, 24,7ммоль) та - с толуолом (15Омл) і потім кип'ятили протягом 4 годин. Реакційну суміш промивали 195 водним розчином у» вуглекислого натрію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали неочищений продукт.

Цю речовину розчиняли в дихлорметані і завантажували на силікагель. Силікагель елююювали 2-2090 етилацетатом в дихлорметані. Фракції, що містили продукт об'єднували і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого утворилося приблизно 13г трет-бутил - 4-Ч2-(дибензиламіно)-5,6-диметил-3-нітропіридин-4-ілІаміно)бутилкарбамату. -і Частина С

Борогідрид натрію (1,4г, Збммоль) повільно долали до розчину гідрату хлориду нікелю (2,9г, 12,3ммоль) в ш- метанолі, а суміш, що утворилася в результаті, перемішували протягом ЗО хвилин. Додавали однією порцією -оУу 70 розчину в метанолі речовини з частини В. Повільно додавали борогідрид натрію до тих пір, поки спінювання не стало безколірним. Реакційну суміш фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Осад, що "З утворився в результаті, змішували з дихлорметаном, а суміш профільтрували для видалення солей. Фільтрат концентрували при зниженому /- тиску, в результаті чого утворилося -12г трет-бутил 4-(3-аміно-2-(дибензиламіно)-5,6-диметилпіридин-4-іліаміноббутилкарбамату. 52 Частина ОЮ

ГФ) Валерилхлорид (Змл, 24,7ммоль) додавали до розчину в ацетонітрилі речовини з частини С (200мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували при зниженому ді тиску. Залишок змішували з етанолом і триетиламіном (5г, 49ммоль). Реакційну суміш кип'ятили протягом ночі і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок, що утворився в результаті, розподіляли між дихлорметаном і 60 водою. Шар дихлорметану відокремлювали і потім завантажували у колонку з сілікагелем. Колонку елююювали сумішшю 09:90:11 етилацетат: дихлорметан: метанол. Фракції, які містили продукт, об'єднували і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого утворилося б,5Бг 0 трет-бутил 4-(2-бутил-4-(дибензиламіно)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібсутилкарбамату у вигляді масла.

Частина Е б5 Трифторметилсульфонову кислоту (1бг, 107ммоль) додавали до розчину речовини з частини ОО (б,5г,

11, 4ммоль) в дихлорметані (25О0мл). Суміш, що утворилася в результаті, перемішували протягом ночі. Додавали гідроксид амонію (5Омл) і воду (10Омл), і одержану суміш перемішували протягом ЗО хвилин. Шари розділяли, і водну фракцію екстрагували дихлорметаном (1О0Омл). Органічні фракції об'єднували, промивали 195 водним

Возчином вуглекислого натрію, промивали насиченим розчином солі і концентрували при зниженому тиску.

Залишок змішували з метанолом (ЗОмл), перемішували протягом З0 хвилин і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, а одержаний залишок об'єднували з 195 водним розчином вуглекислого натрію і перемішували. Суміш екстрагували гексаном для того, щоб видалити органічні домішки. Водний шар містив нерозчинне масло, яке екстрагували дихлорметаном. Органічний шар об'єднували з сульфатом магнію, 7/0 перемішували протягом 5 хвилин і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, в результаті чого утворилася тверда речовина, яку перекристалізували з толуолу з одержанням /-/1г 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-аміну.

Частина ГЕ

Триетиламін (0,07мл, О,5ммоль) додавали до розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (150мг, 0О,бммоль) в дихлорметані (150мл). Реакційну суміш охолоджували в льодяній бані. Додавали бензоїлхлорид (0,07мл, О,5ммоль) і видаляли реакційну суміш з льодяної бані. Реакційну суміш двічі промивали водою і потім концентрували при зниженому тиску. Осад, що утворився в результаті, очищали флеш-хроматографією, елююючи з 1095 метанолом в дихлорметані, в результаті чого утворився масляниста речовина коричневого кольору. Цю речовину розчинили в мінімальній кількості ізопропанолу і потім з перемішуванням додали етансульфонову кислоту (55мг, 0,бмМмоль).

Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 1 години і недовго нагрівали на піщаній бані до гомогенного стану. Розчин залишали остигати до температури навколишнього середовища, а потім охолоджували в льодяній бані. Одержаний осад виділяли фільтрацією з одержанням 111мг М-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|Ібензаміду у вигляді сч кристалічної твердої речовини, т.пл. 127,8-128,896.

Аналіз: Розраховано для С2зНзіМБО: 90, 70,20; 9о0Н, 7,94; 95М, 17,80; Одержано: 90, 69,82; 95Н, 7,70; 9оМ, о 17,68.

Приклад 2

М-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метансульфонамід «-

Мн, ч- мМ веди - ве »

Ннвео - (з

Триетиламін (0,07мл, О,5ммоль) додавали до розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (150мг, 0О,бммоль) в дихлорметані « 20 (16Омл). Реакційну суміш охолоджували в льодяній бані. Додавали метансульфоангідрид (9Омг, 0,5ммоль) і ш

Гані реакційну суміш видаляли з льодяної бані. Реакційну суміш перемішували протягом 35 хвилин. Тричі промивали реакційну суміш водою, концентрували при зниженому тиску і розтирали з мінімальною кількістю метилацетату. )» Кристалічну тверду речовину видаляли шляхом фільтрації і потім висушували в сушильному пристрої

Абдерхальдена, в результаті чого отримували 9амг 45. М-14-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|піридин-1-іл)бутил)метансульфонаміду, т.пл. 130,0-130,596. -І Аналіз: Розраховано для С.47НооМ5О»25: 90, 55,56; 9о0Н, 7,95; 90М, 19,06; Одержано: 95, 55,37; 95Н, 7,89; дом, 18,03.

Приклад З - І М-І4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-4-фторбензолсульфонаміду гідрат шу Мн,

М

-З Доу о вх й о

Е

60 Триетиламін (0,07мл, О,5ммоль) додавали до розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (150мг, 0О,бммоль) в дихлорметані (150мл). Реакційну суміш охолоджували в льодяній бані. Додавали 4-фторбензолсульфонілхлорид (113Змг,

О,бммоль) і видаляли реакційну суміш з льодяної ванни. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 48 годин. Реакційну суміш промили водою (2х150мл), а потім концентрували бо при зниженому тиску. Одержаний залишок перекристалізовували з метилацетату і потім сушили на сушильному пристрої Абдерхальдена, в результаті чого отримали 5Омг

ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-4-фторбензолсульфонамід гідрату у вигляді білої твердої кристалічної речовини, т.пл. 133,1-133,796.

Аналіз: Розраховано для С 22НзОгМ5О25.НьО: 90, 56,75; дон, 6,93; 90М, 15,04; Одержано: 90, 56,99; 9оН, 68,58; 90М, 15,24.

Приклад 4

М-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М'-фенілсечовина нн,

Же в чар нев

НК уко

НМ

Фенілізоціанат (0,05бмл, 0,5 ммоль) додавали до охолодженої суміші 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (150мг, 0О,бммоль) в дихлорметані (150мл). Льодяну баню прибирали. Через 5 хвилин утворювався білий осад. Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ЗО хвилин і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали кристалічну тверду речовину кремового кольору. Цю речовину виділяли шляхом фільтрації, використовуючи невелику кількість діетилового етеру для того, щоб перенести речовину на фільтр, а потім висушували на сч ов бушильному пристрої Абдерхальдена, в результаті чого отримали 185мг

М-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М'-фенілсечовину, т.пл. 195,8-196,8260. (Фо)

Аналіз: Розраховано для С2зНзоМеО: 90, 67,62; 9о0Н, 7,89; 90М, 20,57; Одержано: 90, 66,84; 9оН, 7,71; 9оМ, 20,54.

Приклад 5 - зо М-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М'-фенілтіосечовини гідрат «-

МН,

М філ М

З в.

НМ З нм о 5 но с Використовуючи спосіб Прикладу 4, 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-|(4,5-с|Іпіридин-4-амін. (10Омг,

О,ЗбБммоль) піддавали реакції з фенілізотіоціанатом (0,041мл, О,З5ммоль), в результаті чого отримали 97мг і» гідрату /М-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил)|-М'-фенілтіосечовини у вигляді білої кристалічної твердої речовини, т.пл. 160,0-160,8260.

Аналіз: Розраховано для С 23Нз32Ме5.НьО: 90, 62,41; 9оН, 7,74; 90М, 18,99; Одержано: 95, 62,39; 9оН, 7,47; -і оо М, 18,52. -1 Приклад 6

М-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М, М-диметилсульфамід -І й МН, -ь її ма

ДЕ

«Зх Я в 5Б НА, в

ГФ) ни ю З во Триетиламін (0,031мл, О,2Зммоль) додавали до розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (б7мг, 0,2Зммоль) в дихлорметані (45мл). Реакційну суміш охолоджували в льодяній бані. Додавали диметилсульфамоїлхлорид (0,025мл, 0,2Зммоль). Реакційну суміш видаляли з льодяної бані. Реакційну суміш залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 113 годин. Аналіз, проведений за допомогою б препаративної високоефективної рідинної хроматографії, показав, що реакція не завершена. Дихлорметан видаляли при зниженому тиску. Додавали 1,2-дихлоретан (5Омл) і реакційну суміш нагрівали до 602С. Через З години додали ще диметилсульфамоїлхлориду (2,5мкл) і продовжували нагрівання. Через 22 години температуру реакції піднімали до температури кипіння і кип'ятили протягом 100 годин. Реакційну суміш двічі екстрагували водою. Водні фракції об'єднували і концентрували при зниженому тиску. Осад, що утворився в результаті, перекристалізовували Кк! метилацетату, в результаті чого отримали 10мг

М'-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М,М-диметилсульфаміду у вигляді кристалічної твердої речовини кремового кольору, т.пл. 129.5-1312С. М/27-397,1 (М.Н).

Приклад 7

ММ-(4-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)уметансульфонамід мн, с) ку х.

Мн о-3:0 :

Частина А

Суміш 5,6-диметил-З-нітропіридин-2,4-діолу (60,0г, 32бммоль) і оксихлориду фосфору (бО0Омл) кип'ятили протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Осад, що утворився в результаті, змішували з етилацетатом (З0Омл) і потім профільтровували. Фільтрат промивали водним розчином гідрокарбонату натрію. Шари розділяли і водний шар екстрагували двічі етилацетатом. Органічні шари об'єднували, висушили над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого СМ отримали тверду речовину коричневого кольору. Цю речовину очищали хроматографією (силікагель, елюювання о сумішшю 60/40 етилацетат/гексан), в результаті чого отримали 55г 2,4-дихлор-5,6-диметил-3-нітропіридину.

Частина В

Трет-бутил 4-амінобутилкарбамат (бог, ЗЗ9мМмоль) повільно додавали до суміші 2,4-дихлор-5,6-диметил-З-нітропіридину (50г, 22бммоль), безводного М,М-диметилформаміду (50Омл) і ж триетиламіну (5Омл, З339ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі і потім концентрували «- при зниженому тиску, в результаті чого отримали масло. Масло розчиняли в етилацетаті і потім промивали водою.

Органічний шар висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску, в результатічого Її отримали темне масло. Цей матеріал очистили колонковою хроматографією (силікагель, елюювання сумішшю їч- 40/60 етилацетат/гексан), в результаті чого отримали 64,5г трет-бутил 4-(2-хлор-5,6-диметил-З3-нітропіридин-4-іл)бутилкарбамату у вигляді масла світло-помаранчового кольору, яке і - тверділо при стоянні.

Частина С

Розчин фенолу (18,50г, 19бммоль) в диглімі (Хомл) повільно по краплям додавали до охолодженої (0 2) « суспензії гідриду натрію (8,28г бОбо в мінеральному маслі, 207ммоль) в диглімі (5Омл). Через годину газовиділення припинилось. Розчин трет-бутил 4-(2-хлор-5,6-диметил-З-нітропіридин-4-іл)бутилкарбамату - с (68,95г, 185ммоль) в диглімі (200мл) повільно по краплям додавали до реакційної суміші. Після завершення )» процесу додавання реакційну суміш кип'ятили протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримували чорне масло. Масло розчиняли в етилацетаті і потім екстрагували 1М гідроксидом натрію для того, щоб видалити надлишковий фенол. Органічний шар висушили над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску. Осад очищали хроматографією (силікагель, елюювання сумішшю - з0/70 етилацетат/гексан), в результаті чого отримали 40,67г трет-бутил -І 4-(2,3-диметил-5-нітро-6-феноксипіридин-4-іл)аміно|бутилкарбамату у вигляді масла помаранчевого кольору.

Частина О - Трет-бутил. 4-(2,3-диметил-5-нітро-6-феноксипіридин-4-іл)яаміно|бутилкарбамат (9,17г, 21,3ммоль), толуол -ь 20 (БОмл), ізопропанол (Бмл) і 595 платину на вугіллі (7,0г) змішували і підтримували при водневому тиску (5Орзі, щ 3,Бкг/см?) протягом ночі в апараті Парра. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації, а фільтрат концентрували 7" при зниженому тиску. Коричневе масло, що утворилося в результаті, висушували в глибокому вакуумі, в результаті чого отримали 7,47г трет-бутил 4-(3-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)аміно|бутилкарбамату.

Частина Е 29 Суміш речовини з Частини О, триетилортоацетату (3,59мл, 19,58ммоль), безводного толуолу (75мл) і

ГФ) гідрохлоріду піридину (0,75г) кип'ятили протягом 1 години і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали коричневе масло. Масло розчиняли в етилацетаті і потім промивали водою (2 рази), о промивали насиченим розчином солі, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 6,74г трет-бутил 60 4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилкарбамату у вигляді коричневого масла.

Частина ГЕ

Розчин трет-бутил 4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,-5-с|Іпіридин-1-іл)бутилкарбамату (6,7Ог, 15,8ммоль) в дихлорметані (5ХОмл) повільно додавали до охолодженої (022) суміші трифтороцтової кислоти (бОмл) і дихлорметану (100мл). Реакційну суміш залишали нагріватися до температури навколишнього бо середовища і потім залишали на ніч. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали коричневе масло. Масло розчиняли в дихлорметані і розчин зробили основним (рН 14) 595 водним розчином гідроксиду натрію. Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 4,50г 4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутиламіну у вигляді коричневого масла.

Частина С

Суміш речовини з Частини РЕ, триетиламін (2,Омл, 14,бммоль) і безводний ацетонітрил (45Омл) нагрівали до одержання гомогенного розчину. До реакційної суміші повільно додавали метансульфоангідрид (2,54г, 14,бммоль).

За розрахунками, реакція повинна була завершитися через 10 хвилин. Реакційну суміш концентрували при 7/0 зниженому тиску, в результаті чого отримували коричневе масло. Масло розчиняли в дихлорметані і промивали 596 водним розчином гідроксиду натрію. Водний шар відокремлювали і потім екстрагували дихлорметаном.

Органічні шари об'єднували, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримували коричневу тверду речовину. Цей речовину очищали колонковою хроматографією (силікагель, елюювання сумішшю 95/5 дихлорметан/метанол), в результаті чого отримали 4,49г

ІМ-І4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метансульфонамід у вигляді світло-коричневої твердої речовини.

Частина Н

ІМ-І4-(2,6,7- Триметил-4-фенокси-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-метансульфонамід (4,20г, 10,4ммоль) і ацетат амонію (42г) об'єднували і потім нагрівали в запаяній трубці при 1502С протягом 36 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися і потім розчиняли в хлороформі. Розчин екстрагували 1095 водним розчином гідроксиду натрію. Водний шар відокремлювали і потім багаторазово екстрагували хлороформом. Органічні шари об'єднували, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали жовте масло. Масло розчиняли в метанолі і змішували з 1М соляною кислотою в діетиловому етері (10,4мл), білий осад, що утворився в результаті, відокремлювали шляхом фільтрації і висушували. Тверду с речовину розчиняли в воді і доводили рН розчину до 10 твердим карбонатом натрію. Білий осад, що утворився в результаті, відокремлювали фільтрацією, промивали діетиловим етером і потім висушували в вакуумній печі при о 809С, в результаті чого отримали 2,00г

М-(4-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)/бутил|метансульфонаміду, т.пл. 228-230960.

Аналіз: Розраховано для С44НозМ5О»5: 90, 51,67; 9УоН, 7,12; 90М, 21,52; Одержано: 95, 51,48; 95Н, 6,95; 9оМ, чт 21,51. -

Приклад 8

М-(4-(4-Аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібсутилуметансульфонамід - чн, м-

М ду ох ї-

М, 4 ово но с Частина А 1» Триетиламін (3,Змл, 23,7ммМоль) додавали до охолодженої (02) суміші трет-бутил 4-(З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)-аміно|Їбутилкарбамату (8,6Ог, 21,5ммоль) і безводного дихпорметану (200мл). Додавали етоксиацетилхлорид (2,76г, 22,5ммоль). Через одну годину реакційну суміш - залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримували трет-бутил - 4-(13-Кетоксиацетил)аміно|-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іліаміно)бутилкарбамат у вигляді коричневого -І масла. Масло об'єднували з піридином (1ЗОмл) і нагрівали при температурі кипіння протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримували коричневе масло. Масло розчиняли в - дихлорметані і промивали водою. Органічний шар висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при кч зниженому тиску. Осад розчиняли в діетиловому етері і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 8,21г трет-бутил 4-(2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ісутилкарбамату.

Частина В

Використовуючи методику Частини Е Прикладу 7, речовину з Частини А гідролізували, в результаті чого (Ф) отримували 5,76бг /4-(2-(-етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бСутан-1-аміну у

ГІ вигляді коричневого масла.

Частина С во Використовуючи методику Частини о Прикладу 7, 4-(2--етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-ілІбутан-1-амін (5,52г, 15,О0ммоль) піддавали взаємодії з метансульфоновим ангідридом (2,74г, 15,/7ммоль), в результаті чого отримували 6,26бг

М-(4-(2-«етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бСутилуметансульфонамід у вигляді коричневої твердої речовини. 65 Частина О

Використовуючи загальну методику Частини н Прикладу 7,

М-14--2-(етоксиметил)-6,7-Диметил-4-фенокси-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ірсутил)уметансульфонамід (5,86Г, 13,Тммоль) амінували, в результаті чого отримували 1,58г

М-(4-(4-аміно-2-(«етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|ІсСутиліметансульфонаміду у вигляді білої твердої речовини, т.пл. 165-16720.

Аналіз: Розраховано для С46Но7М5Оз5: 90, 52,01; 9о0Н, 7,37; 90М, 18,95; Одержано: 95, 51,83; 95Н, 7,39; 9оМ, 18,88.

Приклад 9

М-І4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1-4-(-2-(диметиламіно)етокси)(феніл) 70 метилібензамід

Мн, - їх о

Н о

ОО ч

Частина А с

В атмосфері азоту 4-(2-бутил-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|піридин-1-іл)убутан-1-амін, (122мг,; (9 0О,ЗЗммоль) розчиняли в дихлорметані і триетиламіні (0,09Змл, 0,67ммоль). Розчин охолоджували в бані з льодяною водою, а 4-(2-(диметиламіно)етокси)(феніл)метил|Ібензилхлорид (1обмг, О,ЗЗммоль) розчиняли/суспендували в дихлорметані і добавляли по краплям. Льодяну баню видаляли, а реакційну суміш перемішували ще 16 годин. Реакцію зупиняли додаванням 1095 водного розчину карбонату натрію. Фази розділяли -- | водну фракцію екстрагували дихлорметаном. Органічні фракції об'єднували, промили водою, потім насиченим -с че розчином солі, висушували (Ма»зО)), декантували і випарювали, в результаті чого отримали жовте масло.

Очищенням флеш-колонковою хроматографією (сілікагель, градієнтне елюювання від 92:8 дихлорметан/метанол в до 95:5 дихлорметан/метанол) одержували 101мг вк.

М-(4-(2-бутил-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|І-піридин-1-іл)бутиліІ-4-Ц(2-(диметиламіно)етокси|(феніл)ме 3о тил|бензаміду у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Як було визначено шляхом високоефективної рідинної в хроматографії, чистота продукту складала 9795. МС(СІ): 648 (М'-Н).

Частина В

М-(4-(2-Бутил-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил/1-4-(2-«(диметиламіно)етокси)(феніл « )метиліІбензамід (101мг, 0,1бммоль) і ацетат амонію (1,1г) поміщали в трубку під тиском разом з мішалкою.

Трубку запаювали і нагрівали до 1502 протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної З с температури і розбавляли водою. Доводили одержану мутну водну суміш до основного рН 1095 водним розчином 1» гідороксиду натрію і екстрагували хлороформом (З3х25мл). Об'єднані органічні фракції промивали водою, потім насиченим розчином солі, висушували (Ма»5О)), декантували і випарювали, в результаті чого отримали жовте масло. Очищенням флеш-колонковою хроматографією (сілікагель, градієнтне елюювання від 95:5 395 дихлорметан/метанол до 09:11 дихлорметан/метанол і нарешті 94:5:11 дихлорметан/метанол/триетиламін) їв. отримували 14мг -І М-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1-4-(2-(диметиламіно)етокси)(феніл)метил -1 Ібензамід у вигляді жовтого масла. 50 ТНА-ЯМР (5О00МГЦц, ОМ8О-йв) 5 8,41 (т, 9У-55ГЦ, ІН), 7,76 (д, 9-8,3ГцЦ, 2Н); 7,43 (д, 9-83, 2Н), - 7,37-7,31 (м, 4Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 5,84 (шс, 2Н), 5,52 (с, 1Н), 4,22 (т, 9-7,7ГЦ, 2Н), 3,49 (т, 9У-5,8Гц, щк 2Н), 3,29 (дд, 9-64, 124Гц, 2Н), 2,76 (т, 9у-7,7ГЦ, 2Н), 2,58 (т, 9У-5,7Гц, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,22 (с, 6Н), 1,73-1,65 (м, 4Н), 1,61-1,55 (м, 2Н), 1,35 (секстет, 9У-7,4Гц, 2Н), 0,86 (т, 9У-7,4Гц, ЗН); 1ЗС-ЯМР (125МГц, ОМ8О-йв) 5 165,9, 153,0, 148,1, 145,4, 142,0, 138,6, 133,5, 128,23, 127,4, 127,3, 5Б 127,1, 126,4, 126,1, 124,5, 103,0, 82,0, 66,3, 58,0, 45,2, 43,6, 38,4, 29,3, 28,8, 26,1, 26,0, 21,7, 21,0, 13,6, 12,2. о НЕМ5 (СІ) т/е 571,3763 (МН), (571,3761 розраховано для Сз/НА7МекО», МАН).

Приклад1о іме) М-(4-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібсутилуметансульфонамід 60 б5

Мн, ми

Ддгрен - ч. шк й о

Частина А

Суміш б-метил-З-нітропіридин-2,4-діолу (50г, О0,29ммоль) і оксихлориду фосфору (500мл) нагрівали до 902С протягом ночі. Надлишковий оксихлорид фосфору видаляли при зниженому тиску. Чорне масло, що утворилося в результаті виливали у воду (1,89л) з льодом. Цю суміш екстрагували хлороформом (х8, Зл загалом) і 75 профільтрували для того, щоб видалити чорні частинки і розбити емульсію. Об'єднані органічні екстракти промивали 1095 розчином карбонату натрію (х2) і насиченим розчином солі, висушували і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 52г масла жовтого кольору. Це масло перекресталізували з гептану (115мл), в результаті чого отримали 43,5г 2,4-дихлор-б6-метил-З-нітропіридин у вигляді кристалів великого розміру жовтого кольору.

Частина В

Розчин трет-бутил 4-амінобутилкарбамату (32,12г, 170,бммоль) в М,М-диметилформаміді (200мл) додавали протягом 90 хвилин до розчину 2,4-дихлор-б-метил-З-нітропіридину (35,09г, 169,5ммоль) в М,М-диметилформаміді (500мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник видаляли вакуумною дистиляцією використовуючи коротку дистиляційну насадку розміром 24/40 і теплу воду. с

Осад розчиняли в етилацетаті (7/0Омл), промивали водою (З3х100мл), висушували над сульфатом магнію, а потім концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією (50х450мм, силікагель, о елюювання сумішшю 1:11 гексан'етилацетат), в результаті чого отримали 59,90г трет-бутил 4-(2-хлор-6-метил-3-нітропіридин-4-іл)аміно|бутилкарбамату.

Частина С «-

Фенол (9,45г 100ммоль) додавали протягом 10 хвилин до охолодженої (02) суспензії гідриду натрію (4,24г 6095, 10бммоль) в безводному тетрагідрофурані (10О0мл). Реакційну суміш залишали перемішуватись при 02С - протягом Зо хвилин. Додавали протягом 50 хвилин розчин трет-бутил - 4-(2-хлор-6-метил-3-нітропіридин-4-іл)уаміно|Їбутилкарбамату (33,92г, 94,5ммоль) в безводному тетрагідрофурані м (250мл), підтримуючи температуру реакційної суміші близько 02. Реакційну суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі перед концентруванням при зниженому о тиску. Осад розчиняли в етилацетаті (5Х0Омл), промивали 1М гідроксидом натрію (З0Омл), висушували над сульфатом магнію, а потім концентрували до сухого залишку. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією (400г силікагелю, елюювання сумішшю 7:3 гексан'етилацетат), з одержанням 25,4г трет-бутил « 4-(в-метил-3-нітро-2-феноксипіридин-4-іл)аміно|Їбутилкарбамату.

Частина О но с Розчин речовини з Частини С в суміші толуолу (З0Омл) та ізопропанолу (ЗЗмл) змішували з каталізатором у» (16,68г 596 РУС) і поміщали в апарат Парра під водневий тиск (ЗОрзі, 2,1кг/см2; з однією перезарядкою) на 5 годин. Реакційну суміш профільтрували для того, щоб видалити каталізатор, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 23,4г трет-бутил

А-(3-аміно-вб-метил-2-феноксипіридин-4-іл)аміно|бутилкарбамату у вигляді темного масла. це. Частина Е -і Речовину з Частини О розчиняли в дихлорметані (500мл), а потім охолоджували в атмосфері азоту до 0260.

Протягом 40 хвилин додавали розчин етоксиацетилхлориду (7,9г, 63, бммоль) в дихлорметані (20Омл), 7 підтримуючи при цьому температуру реакційної суміші 09С. Реакційну суміш залишали нагріватися до - 70 температури навколишнього середовища, а потім перемішували протягом ночі. Реакційну суміш промивали водою що (2х100мл) і насиченим розчином солі (10Омл), висушували над сульфатом магнію, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 26,4г трет-бутил 4-(13-Кетоксиацетил)аміно|-6-метил-2-феноксипіридин-4-іліаміно)бутилкарбамату.

Частина ГЕ 59 Речовину з Частини Е змішували з піридином (25Омл) та піридингідрохлоридом (20,85г, 180ммоль) і нагрівали гФ) до температури кипіння в атмосфері азоту протягом ночі. Більшу частину піридину видаляли вакуумною 7 дистиляцією. Осад розподіляли між етилацетатом (бООмл) і водою (З0Омл). Шари розділяли. Органічний шар промивали водою (2х300мл), висушували над сульфатом магнію, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 8,17г трет-бутил бо 4-(2--етоксиметил)-6-метил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бСутилкарбамату у вигляді темного масла.

Рівень рН водного шару доводили до 11 1595 розчином гідроксиду натрію, а потім екстрагували етилацетатом (5х25О0мл). Екстракти об'єднували, висушували над сульфатом магнію, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 9,46г 4-(2-(етоксиметил)-6-метил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутан-1-аміну. бо Частина С

Метансульфоновий ангідрид (0,822г, 4,72ммоль) додавали протягом 5 хвилин до розчину 4-(2--етоксиметил)-6-метил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібрсутан-1-аміну (1,5г, 4,2Зммоль) в суміші хлороформу (З5мл) і триетиламіну (0,77мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 2,5 годин, потім промивали 1М гідроксидом натрію (1Омл), висушували над сульфатом магнію, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 2,6г неочищеного

М-(4--2-етоксиметил-6-метил-4-фенокси-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метансульфонаміду.

Часітина Н

Неочищену речовину з Частини С змішували з ацетатом амонію (25,37г) і нагрівали при 150922 в камері тиску 70 протягом 14,5 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища, потім її розподіляли між хлороформом (25Омл) і 1095 розчином гідроксиду натрію. Водний шар екстрагували хлороформом (5х10Омл). Об'єднані органічні екстракти висушували над сульфатом магнію, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали коричневе масло. Масло очищали колонковою хроматографією (10г силікагелю, елююючи 295 метанолом в хлороформі, що містить 0,595 триетиламіну), в результаті чого 75 отримали 0,514г продукту. Цю речовину розчиняли в гарячому хлороформі, обробляли активовованим вугіллям, потім фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 0,37г

М-(4-(4-аміно-2-«етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо|4-,5-с|Іпіридин-1-іл|ІсСутиліметансульфонамід у вигляді твердої речовини, т.пл. 162-16420.

Аналіз: Розраховано для С15Ноб5М5О35.0,05НСЇІ: дос, 50,43; 90Н, 7,07; о СІ, 0,50; 90М, 19,60; Одержано: бос, 50,36; 95Н, 6,94; 90СІ, 0,63; 95М, 19,54. "НН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) 5 6,53 (с, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 4,55 (шс, 1Н), 4,16 (т, У-7,5Гц, 2Н), 3,58 (квартет, 9У-7,1ГЦ, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН),1,92 (квінтет, 9У-7,5ГЦц, 2Н), 1,64 (квінтет, У-7,2Гц, 2Н), 1,23 (т, 9У-6,9Гц, ЗН);

МСс(СІ) т/е 356 (М.Н) с

Приклад 11 о 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-12-/1-(метилсульфоніл)піперідин-4-іл|етил-)-1Н-(4,5-с|Іпіридин-4-амін

Мн, . дру -

М

«-

У й м - орто і -

Частина А

Розчин 4-(2-аміноетил)-1-бензилпіперідину (9,88г, 45,2ммоль) в М,М-диметилформаміді додавали краплями до розчину 2,4-дихлор-5,6-диметил-З-нітропіридину (10,00г, 45,2ммоль) і триетиламіну (12,бмл, 90,5ммоль) в « 20 М,М-диметилформаміді (320мл). Реакційну суміш залишили перемішуватися при температурі навколишнього шв с середовища протягом 20 годин, а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розподіляли між етилацетатом і водою. Шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти і» об'єднували, промили насиченим розчином солі, висушували над сульфатом натрію, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого утворилося масло помаранчевого кольору. Масло очищали флеш-хроматографією (400мл силікагелю, спочатку елююючи 1095 етилацетатом в гексані, потім 1590 -І етилацетатом в гексані і на завершення 4095 етилацетатом в гексані), в результаті чого отримували 11,00г

М-(2-(1-бензилпіперідин-4-іл)етил|-2-хлор-5,6-диметил-З-нітропіридин-4-аміну. - Частина В -І Гідрид натрію (1,196г 60956, 29,9ммоль) додавали до розчину фенолу (2,81г, 29, 9ммоль) в диглімі (40мл). 20 Після припинення газовиділення суміш перемішували протягом 15 хвилин. До суміші феноксиду додавали розчин - ІМ-(2-(1-бензилпіперідин-4-іл)етил|-2-хлор-5,6-диметил-З-нітропіридин-4-аміну (10,9г, 27,2ммоль) в гарячому щкч диглімі. Реакційну суміш кип'ятили протягом 1,5 години, охолоджували до температури навколишнього середовища, а потім концентрували для видалення дигліму (60 «С баня, 21Ра). Осад очищали колонковою хроматографією, спочатку елююючи 195 розчином метанолу в дихлорметані для того, щоб елюювати залишковий дв диглім, а потім 595 розчином метанолу в дихлорметані для того, щоб видалити продукт. Фракції концентрували, в результаті чого отримали 5,91г

Ф; ІМ-(2-(1-бензилпіперідин-4-іл)етилІ|-2,3-диметил-5-нітро-б-феноксипіридин-4-аміну у вигляді ка помаранчево-коричневого масла, що з часом затверділо.

Частина С 60 Борогідрид натрію (0,727г, 19,ж2ммоль) додавали порціями протягом 20 хвилин до розчину гексагідрату хлориду нікелюції) (1,52г, 6,40ммоль) в метанолі. Розчин в метанолі речовини з Частини В додали по краплям протягом 15 хвилин. Додавали більше борогідриду натрію (5Омг). Реакційну суміш фільтрували через шар фільтрувального агенту, а фільтр промивали метанолом. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Осад очищали хроматографією (силікагель, елююювання 295 розчином метанолу в дихлорметані), в результаті чого 65 отримали 4,6бг /М7-(2-(1-бензилпіперідин-4-іл)етилІ|-5,6-диметил-2-феноксипіридин-3,4-діаміну у вигляді помаранчево-коричневого масла, що з часом затверділо.

Частина О

Етоксиацетилхлорид (1,31г, 10,7ммоль) додавали краплями до розчину сполуки з Частини С і триетиламіну (1,64мл, 1Зммоль) в дихлорметані (бОмл). Реакційну суміш перемішували протягом приблизно 20 годин, а потім

Концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали неочищений

М-(4-42-(1-бензилпіперідин-4-іл)етилІіаміно)-5,6-диметил-2-феноксипіридин-3-іл)-2-етоксиацетаміду. Ацетамід розчиняли в піридині (бОмл), додавали піридингідрохлорид (1,17г) і кип'ятили реакційну суміш протягом 4 годин. Реакційну суміш залишили охолоджуватися до температури навколишнього середовища, а потім видаляли піридин при зниженому тиску. Залишок розбавляли 595 розчином карбонату натрію (100мл) і водою (5Омл), потім 7/0 розподіляли в дихлорметані (З0Омл). Органічний шар промивали водою і насиченим розчином солі, сушили над сульфатом натрію, а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи 290 розчином метанолу в дихлорметані, в результаті чого отримали 51г 1-2-(1-бензилпіперідин-4-іл)етил|-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|піридину у вигляді помаранчево-червоної твердої речовини.

Частина Е

Речовину з Частини О і ацетат амонію (51г) змішували у колбі (З5Омл) під тиском. Колбу запаювали, а потім нагрівали при 150922 протягом 24 годин з наступним нагріванням при 170 «С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і виливали у воду. Розчин, що утворився в результаті, робили основним за допомогою гідроксиду амонію, а потім екстрагували хлороформом (2 рази). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували над сульфатом натрію, а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ізопропанолі (5Омл). Додали краплям етансульфонову кислоту (21ммоль) і суміш кип'ятили протягом 30 хвилин. Реакційну суміш залишили охолоджуватися до температури навколишнього середовища протягом ночі, а потім концентрували при зниженому тиску. Маслянистий осад, що утворився в результаті, розчиняли у воді (200мл), екстрагували дихлорметаном (З рази), а потім робили основним (рН 14) за допомогою 1095 розчину су гідроксиду натрію. Водний шар екстрагували хлороформом (х3). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували над сульфатом натрію, а потім концентрували, в результаті чого отримали і9) коричневе масло, що потім застигло. Тверду речовину перекресталізовували з ацетонітрилу, в результаті чого отримали 2,54г твердої речовини жовто-коричневого кольору. Тверду речовину розчиняли в 295 розчині метанолу в дихлорметані і завантажували в колонку з силікагелем (130г). Колонку елюювали 295 розчином метанолу в -(чее дихлорметані Кк) 190 триетиламіном. Фракції концентрували Кк) одержанням 2,4г 1-2-(1-бензилпіперідин-4-іл)етилІ|-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну у вигляді -- твердої речовини кремового кольору. ї-

Частина ГЕ

Речовину з Частини Е розчиняли в киплячій суміші 50/50 етанол/метанол. Розчин залишали дещо охолодитися, в з5 а потім додавали в колбу Парра, що містила паладій на вугіллі (0,60г), який зволожували етанолом. Колбу ча поміщали під тиск водню приблизно на 40 годин, протягом яких додатково додавали 1,7г каталізатору. Реакційну суміш фільтрували через шар фільтруючого агенту, а осад на фільтрі промивали метанолом. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок об'єднували з дихлорметаном, а потім концентрували. Тверду речовину, що утворилася в результаті, висушували у глибокому вакуумі, в результаті чого отримали 1,5г « 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперідин-4-ілетил)-1Н-імідазо(4,5-с|піридин-4-аміну. ш

Гані Частина С

Метансульфоновий ангідрид (0,161г, 0,92З3ммоль) додавали однією порцією до охолодженої (02) суспензії і» 2-(етоксиметил)-6,7-Диметил-1-(2-піперідин-4-ілетил)-1Н-І(4,5-с|Іпіридин-4-аміну (0,306г, 0,92З3ммоль) в дихлорметані (1Омл). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі, потім додавали ще метансульфонового ангідриду (20мг). Реакційну суміш розводили хлороформом, а потім виливали в 595 розчин - І гідроксиду натрію (25мл). Органічний шар промили водою і насиченим розчином солі, висушували над сульфатом натрію, а потім концентрували при зниженому тиску до утворення твердої речовини білого кольору. Цю речовину ї змішували з дихлорметаном і гексаном (4мл), і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого -І отримали тверду речовину білого кольору. Цю речовину перекресталізували з ацетонітрилу, в результаті чого шу 20 отримали 237мМг 2-(етоксиметил)-6,7-Диметил-1-112-1-(метансульфоніл)піперідин-4-іл|етил)-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-аміну у - вигляді білого порошку, т.пл. 214,76.

Аналіз: Розраховано для С19Нз31М5О35: 90, 55,72; 90Н, 7,63; 90М, 17,10; Одержано: 90, 56,08; 9оН, 7,45; 9оМ, 17,32. 29 ТН яЯМР (ЗО0МГц, ОМ8О-йв) 5 5,76 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,35-4,29 (м, 2Н), 3,6-3,48 (м, 4Н), 2,85 (с,

ГФ) ЗН), 2,71 (дт, 9-10, 2и1ГцЦ, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 1,83 (д, 9У-108ГЦц, 2Н), 1,75-1,67 (м, 2Н), 1,62-1,48 (м, 1Н), 1,34-1,20 (м, 2Н), 1,15 (т, 9У-7,0Гу, ЗН); о 13С ЯМР (75Гц, ОМ5О-йв) 5 149,3, 148,3, 146,4, 138,8, 124,5, 102,7, 65,2, 64,5, 454, 42,6, 37,7, 340, 32,7, 30,9, 21,9, 14,9, 12,4; бо МО (СІ) т/е 410,2209 (410,2226 розраховано для С19Ніз31М5Оз35, МН).

Приклад 12

М-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|метансульфонамід б5

Мн, до- й ї-о о)

Частина А

Розчин трет-бутил 3-амінопропілкарбамату (121,39г, 697ммоль) в М,М-диметилформаміді (200мл) повільно додавали до розчину 2,4-дихлор-5,6-диметил-З-нітропіридину (110г, 498ммоль) і триетиламіну (104мл, 74бммоль) в М,М-диметилформаміді (90Омл). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 20 годин реакційну суміш нагрівали до 5520. На 24 годині додавали 0,1 еквіваленту карбамату. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до температури навколишнього середовища протягом ночі, а потім концентрували при 12 зниженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (Зл). Розчин розділяли на З аліквоти (1л кожна). Кожну аліквоту промивали водою (2хХ1л). Рівень рН промивних вод доводили до 10 за допомогою карбонату калію і потім екстрагували етилацетатом. Усі шари етилацетату поєднували, висушували над сульфатом натрію, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 181г неочищеного продукту. Цей матеріал перекресталізовували з ацетонітрилу, в результаті чого отримали 138г трет-бутил 20 3-(2-хлор-5,6-диметил-З-нітропіридин-4-іл)аміно|Іпропілкарбамату у вигляді жовтої твердої речовини.

Частина В

Натрій гідрид (17,23г 6090) промивали гексаном до видалення мінерального масла, а потім змішували з диглімом (50Омл). Суміш охолоджували в атмосфері азоту. Додавали краплями розчин фенолу (35,82г, 408ммоль) в диглімі (15Омл). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин після припинення газовиділення. Додавали с 25 речовину з Частини А. Реакційну суміш нагрівали при 622С протягом декількох днів, потім температуру Ге) підвищували до 1202С, і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш залишили охолоджуватися до температури навколишнього середовища, потім змішували з водою (4л), перемішували протягом приблизно 4,5 години, а потім залишали відстоятися протягом ночі. Тверду речовину розчиняли в етилацетаті, а потім - зо профільтрували для видалення часток. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (приблизно 2 л), промивали насиченим карбонатом калію (З3х2л), висушували над сульфатом натрію, а ж потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 152,3 трет-бутил м 3-(2,3-диметил-5-нітро-б-феноксипіридин-4-іл)аміно|пропілкарбамату.

Частина С - з Суміш 595 розчину РУС (85г) і толуолу (5О0мл) додавали до розчину речовини з Частини В в суміші толуолу м (185О0мл) та ізопропанолу (125мл) в колбі для гідрування. Колбу поміщали у водневу атмосферу на ніч. Потім додавали 22,5г каталізатора, а колбу поміщали назад в гідрогенізатор. Через 6 годин додали каталізатор (40Гг) та ізопропанол (5Омл). Колбу помістили назад у гідрогенізатор на ніч. Реакційну суміш профільтрували для видалення каталізатору. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримували трет-бутил « 20 3-(З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)аміноІіпропілкарбамат у вигляді масла. Масло розчиняли в шо! піридині (1300Омл). с Частина О 1» Порцію (6б5Омл) розчину піридину з Частини С охолоджували в льодяній бані протягом 10 хвилин. Додавали повільно протягом 5 хвилин ацетилхлорид (12,6Б5ммоль, 0,1779ммоль). Реакційну суміш видаляли з льодяної бані і нагрівали до температури кипіння. Температуру знижували до 1102С, а реакційну суміш перемішували протягом -І ночі. Піридин видаляли при зниженому тиску. Залишок суспендували в гептані і потім концентрували при зниженому тиску. Осад змішували з етилацетатом (1л) і водою (1л). Рівень рН доводили до 12 за допомогою 5090 - розчину гідроксиду натрію, і шари розділяли. Органічний шар профільтрували для видалення частинок, і потім - концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали суспензією етилацетату, в результаті чого отримали 39,8г трет-бутил 3-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-(4,5-с|Іпіридин-1-іл)упропілкарбамату у вигляді світло-коричневої - пухоподібної твердої речовини. щк Частина Е

Речовину з Частини О змішували з ацетатом амонію (410г) в 2л колбі. Жмуток паперових рушників заткнули в горло колби. Реакційну суміш нагрівали з перемішуванням при 14592 протягом 20,5 годин. Реакційну суміш залишили охолоджуватися до температури навколишнього середовища, доводили рівень рН до 11 гідроксидом амонію, і суміш екстрагували хлороформом. Екстракт промивали 195 розчином карбонату натрію (7х1л). Вихідну іФ, водну фазу і перші три промивні води об'єднували, фільтрували для видалення частинок і потім концентрували до ка об'єму приблизно тл. Цей розчин піддавали екстрагуванню хлороформом в пристрої безперервного екстрагування протягом ночі. Хлороформний екстракт концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 27,1г бо твердої речовини кремового кольору. Цю речовину суспендували метилацетатом, в результаті чого отримали приблизно 16,5г І|З-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)упропілїацетаміду. Порцію (0О,5г) перекресталізовували з ацетонітрилу, в результаті чого отримали приблизно 0,3Зг чистого ацетаміду у вигляді білої твердої речовини, т.пл. 181,4-182,196.

Аналіз: Розраховано для С 15Н21М5О.0,50НьО: 90, 59,13; 95Н, 7,80; 90М, 24,63; Одержано: 90, 59,0.8; ФОН, 65 8,00; 90М, 24,73.

Частина ГЕ

Концентровану соляну кислоту (Бмл) повільно додавали до розчину

ІМ-ІЗ-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)упропіліацетаміду (15,94г, 57, 9ммоль) в абсолютному етанолі (10О0мл). Осад утворився відразу і суміш загусла. Додали етанол (5Омл), після чого додали

Концентровану соляну кислоту (119,5мл). Реакційну суміш кип'ятили протягом 2 днів. Розчинники були видалені при зниженому тиску. До залишку додавали воду (250мл), додавали кристалічний карбонат калію поки рівень рн не досяг 7, після чого додавали хлороформ (250мл). Поновлювали додавання карбонату натрію, поки рівень рН не досяг 10, потім додавали 5095 розчин гідроксиду натрію, поки рівень рН не досяг 14. Суміш додатково розбавляли хлороформом (500мл), а потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. 70 Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, і потім концентрували при зниженому тиску.

Осад перекристалізовували з ацетонітрилу, в результаті чого отримали 8,42г 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну у вигляді кристалічної твердої речовини кремового кольору, т.пл. 191,5-191,99С7, Аналіз: Розраховано для С412НіоМь.0,25Н2О: 90, 60,61; 95Н, 8,26; 9оМ, 29,45; Одержано: 90С, 60,50; 90Н, 8,28; 90М, 29,57.

Частина 5

Метансульфонілхлорид (0,8бмл, 11,Тммоль) додавали до охолодженого (020) розчину 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (1,00г, 4,Зммоль) в суміші хлороформу (5Омл) і триетиламіну (1,85мл, 13,Зммоль). Через 15 хвилин реакційну суміш виймали з льодяної бані і залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали протягом приблизно 5 годин три порції триетиламіну (0,бекв.) та метанульфонілхлориду (0,бекв.), потім реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою і потім екстрагували хлороформом в пристрої безперервного екстрагування вихідних. Хлороформний екстракт концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали жовте масло. Масло очищали колонковою хроматографією, елююючи 0-59 градієнтним розчином метанолу в хлороформі, в результаті чого отримали 0,61г твердої речовини. Цю речовину перекресталізовувализ «С суміші ацетонітрилу, ізопропанолу і води, в результаті чого отримали 0,31г солі метансульфонової кислоти

ІМ-ІЗ-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)упропілїіметансульфонамід у вигляді безбарвних о кристалів, т.пл. 241,6-242,296.

Аналіз: Розраховано для С.43Н21М5О25.СНаОз5: дос, 41,26; 90Н, 6,18; 9о0М, 17,19; Одержано: дос, 41,36; 9оН, 6,35; 9оМ, 17,32. --

ТН ЯМР (Вгикег ЗООМГЦ, ОМ8О-й6) 5 12,76 (с, 1Н), 7,81 (с, 2Н), 7,18 (т, 9У-5,6ГЦ, 1Н), 4,36 (т, 9-81, «- 2Н), 3,09 (к, У-6,2Гу, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 2,58 (с, ЗН), 2,42 (с, 6Н), 2,36 (с, ЗН), 1,90 (р, 9У-8,1Гу, 2Н).

МСс(СІ) т/е 408 (М.Н). -

Приклад 13 - зе М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл|-пропілуметансульфонамід м

Мн,

Н й було ря г «

З ? но с на і»

Частина А

Використовуючи загальний спосіб Пикладу 12 Частини О, опіридиновий розчин трет-бутилу 3-(З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)яаміно|Іпропілкарбамату (див. Приклад 12, Частина С) піддали і взаємодії з етоксиацетилхлоридом (21,81г, 17в8ммоль). Неочищений продукт змішували дихлорметаном (2л) та -І водою (2л). Рівень рН доводили до 12 5095 розчином гідроксиду натрію, і суміш перемішували протягом 30 хвилин.

Органічну фазу відокремлювали, висушували над сульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску. і Залишок розбавляли гептаном і потім концентрували для видалення залишкового піридину. Процес повторювали -к 70 декілька разів, в результаті чого отримали 64,вг трет-бутил що 3-(2-(«етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1-Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|пропілкарбамату у вигляді коричневої смоли.

Частина В

Ацетат амонію (500г) і трет-бутил 3-(2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропілкарбамат (35,09г, 7Т7ммоль)

ГФ) змішували в 2л колбі. Горло колби заткнули жмутком паперових рушників. Реакційну суміш нагрівали з кю перемішуванням при 1502 протягом 27 годин. Реакційну суміш залишили охолоджуватися до температури навколишнього середовища і потім поміщали в льодяну баню. Додавали гідроксид амонію, поки рівень рН не досяг 11. Гідроксид натрію (5095) додавали, поки рівень рН не досяг 14. Осад, що утворися в результаті, виділяли бо шляхом фільтрації і потім розчиняли в хлороформі (4л). Хлороформний розчин розділяли на дві порції і кожну промивали насиченим карбонатом калію (2х2л). Органічні фази об'єднували, висушували над сульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 30,Зг неочищеного продукту. Цю речовину суспендували в метилацетаті, в результаті чого отримали 13,7г

М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|пропілдіацетаміду у вигляді сірої бо твердої речовини, т.пл. 161,8-162,3960.

Аналіз: Розраховано для С16НобМе5О»: 90, 60,17; 9оН, 7,89; 90М, 21,93; Одержано: 90, 59,97; 95Н, 7,70; 9оМ, 22,19.

ТН ЯМР (Вгикег ЗООМГц, СНСІз3-4) 5 4,91 (с, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 4,43 (т, 9У-8,1Гц, 2Н), 3,59 (к, 9-6,8ГЦ, 2Н), 2,81 (т, 9-6,8Гцу, 2Н), 2м47 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 1,94 (п, 9У-8,1Гц, 2Н), 1,22 (т, У-6,8Гцу, ЗН), 1,08 (с, 2Н).

МСс(СІ) т/е 278 (М.Н).

Частина С

Використовуючи загальний спосіб Прикладу 12 Частини Е,

М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл-Іпропіл)ацетамід (13,14г, 4, ммоль) 70 гідролізували і очистили, в результаті чого отримали 10,81г 1-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну у вигляді коричневої твердої речовини, т.пл. 126,8-127,296.

Аналіз: Розраховано для С.44НозМБО: 90, 60,62; 90Н, 8,36; 90М, 25,25; Одержано: 90, 60,49; 90Н, 8,38; 9оМ, 25,33.

Частина О

Використовуючи загальний спосіб Прикладу 12 Частини б, 1-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|піридин-4-амін (1,00г, З,бммоль) піддали реакції з метансульфонілхлоридом, в результаті чого отримали 0,б7г

М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-триметил-1Н-імідазо-І4,5-с|Іпіридин-1-іл|пропіл)уметансульфонамід у вигляді твердої речовини кремового кольору, т.пл. 223,2-223,996.

Аналіз: Розраховано для С45Но5М5Оз35: 90, 50,69; 9оН, 7,09; 90М, 19,70; Одержано: 95, 50,44; 95Н, 6,95; 9оМ, 19,67. "ІН ЯМР (Вгикег ЗООМГц6, ОМ8О-йв) 5 7,18 (т, 9У-5,6Гц, 1Н), 5,74 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,33 (т, У-8и1ГЦц, 2Н), 3,53 (к, 9У-7,5ГЦ, 2Н), 3,06 (к, 9У-62ГЦ, 2Н), 2,91 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 1,92 (р, с 29 )-81ГЦ, 2Н), 1,14 (т, У-6,8Гц, ЗН). о

МС(СІ) т/е 356 (М.Н).

Приклад 14

М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутилуметансульфонамід їн, -- бо - «- в Уутот» га у ве і -

МН ї- 0-00

Частина А «

Пропаннітрил (120мл) додали до малонілдихлориду (100г) і реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом 24 годин. Додавали діоксан (200мл). Одержану тверду речовину виділяли фільтрацією, промивали -ш с водою і сушили відсмоктуванням. Потім її розчиняли в метанолі (приблизно 75мл) і змішували з діоксаном (З0Омл). Об'єм реакційної суміші зменшували при зниженому тиску, поки не утворювався густий осад. Утворений і» осад відокремлювали шляхом фільтрації, промивали діоксаном, і висушували на повітрі з одержанням 64,4г б-хлор-4-гідрокси-5-метил-1-Н-піридин-2-он гідрохлориду у вигляді твердої речовини.

Частина В -І б6-Хлор-4-гідрокси-5-метил-1Н-піридин-2-ону гідрохлорид (6б4г) розчиняли в сірчаній кислоті (325мл) під час охолодження в льодяній бані. Через 90 хвилин краплями додавали азотну кислоту. Реакційну суміш залишили перемішуватися ще на 30 хвилин, а потім вилили її в льодяну воду (2л). Утворений осад видокремлювали шляхом -І фільтрації, промивали водою, а потім висушували, в результаті чого отримали 42,5г шу 20 б-хлор-4-гідрокси-5-метил-3-нітро-1Н-піридин-2-ону у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

Частина С - М Триетиламін (102мл, 742ммоль) додавали до охолодженої (льодяна баня) суміші б-хлор-4-гідрокси-5-метил-З-нітро-1Н-піридин-2-ону (50,6г, 247ммоль) і безводного дихлорметану (1800мл).

Трифторметансульфоновий ангілрид (83,2мл, 495ммоль) додавали краплями протягом 45 хвилин. Через 1 годину додавали трет-бутил 4-амінобутилкарбамат (51,2г, 272ммоль) протягом 20 хвилин. Реакційну суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш промивали водою (4х1л), і) висушували над сульфатом натрію, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали ко масло помаранчевого кольору. Масло очищали шляхом хроматографії (1100мл силікагелю, елююючи сумішшю 50/50 етилацетат/гексан), в результаті чого отримали 93,5г во 4-Ч4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|бутил)аміно)-6-хлор-5-метил-З-нітропіридин-2-ілу трифторметансульфонату у вигляді жовтого масла.

Частина О

Неочіщений продукт Частини С змішували з толуолом (2л), триетиламіном (25,4мл) і дибензиламіном (35,5мл) та кип'ятили протягом 1 години. Реакційну суміш залишили охолоджуватися до температури навколишнього 65 середовища, промивали водою(4х1л) і насиченим розчином солі (200мл), висушували над сульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримували 100г масла помаранчевого кольору.

Порцію (70г) очищали колонковою хроматографією (1200мл силікагелю, елююючи сумішшю 20/80 етилацетат/гексан), в результаті чого отримали 52г трет-бутил 4-Щ2-хлор-6-(дибензиламіно)-3-метил-5-нітропіридин-4-іліаміно)-бутилкарбамату у вигляді світло-жовтого масла.

Частина Е

Борогідрид натрію (0,40г, 10,бммоль) повільно додавали до розчину гексагідрату хлориду нікелюці!) (0,70ОГг, 2,93ммоль) в метанолі (7бмл). Через 15 хвилин додавали до реакційної суміші розчин трет-бутил 4-(2-хлор-6-(дибензиламіно)-3-метил-5-нітропіридин-4-ілідаміно)бутилкарбамату (3,25г, 5,87ммоль), розчиненого в суміші метанолу (25мл) і дихлорметану (20мл). Повільно додали борогідрид натрію (0,93г). Через 30 хвилин /о аналіз, проведений шляхом високоефективної рідинної хроматографії, вказав на те, що реакція завершена.

Кількість реакційної суміші збільшували до 48,7г початкового матеріалу, використовуючи ті ж самі умови. Меншу та більшу частини реакційної суміші об'єднували і фільтрували через шар фільтру Сеїйет. Фільтрат пропустили через шар силікагелю, який промивали сумішшю 50/50 дихлорметан/метанол. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 46,3г трет-бутил 4-(3-аміно-6-хлор-4--(дибензиламіно)-5-метилпіридин-4-ілідаміно)бутилкарбамату у вигляді світло-коричневого масла.

Частина ГЕ

Триетиламін (12,2мл) додали до охолодженого (023) розчину речовини з Частини Е в дихлорметані (З0Омл).

Через додаткову воронку додавали розчин етоксиацетилхлориду (10,8г) в дихлорметані (100мл). Реакційну суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища протягом ночі. Аналіз вказав на те, що деякі вихідні матеріали залишилися непрореагованими, тому додали 0,2екв. хлорангідриду. Через 1 годину реакційну суміш промивали водою (З3х500мл), висушували над сульфатом натрію, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали трет-бутил 4-(2-хлор-6-(дибензиламіно)-5-(2-етокси ацетиламіно)-З-метилпіридин-4-іл|Іаміно)бутилкарбамат у вигляді коричневого масла. Масло розчиняли в піридині су (З0Омл). Додавали піридингідрохлорид (40г) і реакційну суміш кип'ятили протягом 4 годин. Реакційну суміш залишили охолоджуватися до температури навколишнього середовища і потім концентрували при зниженому і9) тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (500мл) і промивали водою (500мл). Утворену емульсію очищали шляхом додавання до водного шару хлориду натрію. Органічний шар висушували над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 52,1г темно-коричневого масла. Це масло очистили -чее Ххроматографією (силікагель, елюювання сумішшю 30/70 етилацетат/гексан), в результаті чого отримали 24,8г трет-бутил 4-(б-хлор-4-(дибензиламіно)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|ІсСутилкарбамату У -- вигляді жовтого масла. ї-

Частина С

Трифтороцтову кислоту (16бО0мл) додавали протягом 15 хвилин до охолодженого (022) розчину речовини з в

Частини Е в дихлорметані (500мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі і потім їч- концентрували при зниженому тиску. Осад розподіляли між дихлорметаном (500мл) і 1095 розчином гідроксиду натрію (500мл). Основний шар екстрагували дихлорметаном (2 рази). Об'єднані органічні фракції висушували над сульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримували коричневе масло. «

Масло розчиняли в ізопропанолі (1О0Омл) і потім змішували з 4Аїмл 1М соляної кислоти в діетиловому етері. 470 Діетиловий етер (200мл) повільно додали до реакційної суміші. Осад, що утворився в результаті, виділяли - с фільтруванням, промивали етером і сушили в вакуумі при 802С протягом ночі, в результаті чого отримали 11,25г гідрохлоридної солі цільового продукту у вигляді білої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли у воді )» (200мл), змішували з карбонатом натрію (15г) і потім екстрагували дихлорметаном (Зх5ООмл). Об'єднані екстракти висушували над сульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 10,2г 1-(4-амінобутил)-М,М-дибензил-б-хлор-2-(-етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну -і у вигляді прозорого масла. -1 Частина Н

Форміат амонію (13,7г) у водневій атмосфері додали до суміші 1095 розчину паладію на вугіллі (10г) та -і етанолу (200мл). Речовину з Частини Н розчиняли в суміші гарячого етанолу (б0Омл) і метанолу (400мл) і потім щ-У 90 додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш кип'ятили протягом 4 годин і потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища протягом ночі. Аналіз вказав на те, що реакція була завершена лише на - половину, тому додали каталізатор (5г) і форміат амонію (5г), а реакційну кип'ятили протягом 4 годин.

Реакційну суміш залишали охолоджуватись до температури навколишнього середовища, а потім профільтрували через шар фільтру Сеїйет. Осад на фільтрі промивали 50/50 розчином етанол/метанол (1л). Розчинники видаляли при зниженому тиску, в результаті чого отримували прозоре масло. Масло було розподілене між дихлорметаном о (5Б0Омл) та 1095 розчином гідроксиду натрію (200мл). Водний шар екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого їмо) отримали 4,30г 1-(4-амінобутил)-2--етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-аміну у вигляді прозорого масла, що частково тверділо при стоянні. 60 Частина

Метансульфонілхлорид (Декв.) додали краплями до суміші 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (2,25г, 8,11ммоль), триетиламіну (10,2мл, 73,Оммоль) і хлорформу (225мл). Розчинник видаляли при зниженому тиску, в результаті чого отримали масло. Масло розчиняли в 1095 розчині гідроксиду натрію (200мл), потім екстрагували хлороформом (ЗхЗООмл). 65 Об'єднані екстракти висушували над сульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримували прозоре масло. Масло очищали колонковою хроматографією (силікагель, елюювання сумішшю

90/10 дихлорметан/метанол), в результаті чого отримали білу тверду речовину. Цю речовину висушували протягом ночі у вакуумі при 80 об, в результаті чого отримали 0, 71г

М-(4-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бсутилуметансульфонаміду у вигляді білої твердої речовини, т.пл. 173-175960.

Аналіз: Розраховано для С415Но5Ме5Оз35: 90, 50,69; 90Н, 7.09; 90М, 19,70; Одержано: 90, 50,51; 9оН, 6,91; 9оМ, 19,49.

Приклади 15-30

Частина А 70 Суспензію 5,6-диметил-З-нітропіридин-2,4-діолу (14,87г) в оксихлориді фосфору (15Омл) кип'ятили протягом 2 годин. Надлишковий оксихлорид фосфору видаляли шляхом дистиляції. Осад розчиняли у воді, нейтралізували гідроксидом амонію і екстрагували двічі етилацетатом. Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином солі, висушували над сульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок суспендували в киплячому гексані і потім, не даючи охолонути, профільтрували. Фільтрат охолодили. Осад, що 75 утворився в результаті, відокремили фільтрацією і висушили на повітрі, в результаті чого отримали 6,8г 2,4-дихлор-5,6-диметил-3-нітропіридину у вигляді білого порошку.

Частина В

Розчин трет-бутил 4-амінобутилкарбамату (8,52г, 45,24ммоль) в М,М-диметилформаміді додали до розчину 2,4-дихлор-5,6-диметил-З-нітропіридину (10,00г, 45,24ммоль) і триетиламіну (12,бмл, 90,Бммоль) в М,М-диметилформаміді (320мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розподіляли між водою і етилацетатом. Шари відокремлювали, і водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим розчином солі і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримували коричневий маслянистий осад. Цю речовину очищали флеш-хроматографією (400мл силікагель, спочатку елююючи 1095 розчином етилацетату в гексані а с потім збільшуючи градієнт до 1595, а потім до 2595), в результаті чого отримали 8,1г трет-бутил 4-(2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин-4-іл)аміно|бутилкарбамату у вигляді жовтої твердої речовини. о

Частина С

Фенол (2,164г, 23,00ммоль) додавали у вигляді твердої речовини протягом 10 хвилин до суспензії гідрату натрію (0,972г, 24,3ммоль) в диглімі (24мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 30 хвилин, - потім додавали речовину з Частини В у вигляді твердої речовини. Реакційну суміш перемішували при 802 протягом 2,5 днів і потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища протягом ночі. -

Диглім видаляли при зниженому тиску, в результаті чого отримали маслянистий залишок. Залишок змішували з. їм» холодною водою і залишали перемішуватися протягом ночі. Додавали етилацетат і а шари розділяли. Водний шар м екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти об'єднували, промивали водою і насиченим розчином солі, висушували над сульфатом натрію, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали чорне їх» масло. Цю речовину очищали флеш-хроматографією (400мл силікагелю, елюювання 2595 етилацетатом в гексані), в результаті чого отримали 7,1г тре-бутил 4-((2,3-диметил-5-нітро-б-феноксипіридин-4-іл)аміно|-бутилкарбамату у вигляді масла помаранчевого кольору, що пізніше затверділо. «

Частина О

Розчин трет-бутил 4-((2,3-диметил-5-нітро-б6-феноксипіридин-4-іл)уаміно|Їбутилкарбамату (7,32г, 17,00ммоль) - с в суміші толуолу (15Омл) і ізопропанолу (1Омл) змішували з суспензією 1095 паладію на вугіллі в толуолі. Суміш поміщали під водневий тиск в пристрої Парра на 24 години. Додавали додаткову кількість каталізатора через 1,5 )» години (2,2г) та З години (Зг). Реакційну суміш профільтрували через шар фільтру Сеїїйед для того, щоб видалити каталізатор. Шар фільтруючого агенту промивали етанолом (1л), етанолом/метанолом (1л) та метанолом (1л). Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Осад об'єднували з дихлорметаном та гептаном і потім -і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 6б,17г трет-бутил -1 4-(З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)уаміно|Їбфутилкарбамату у вигляді брудного коричнево-жовтого масла. -і Частина Е -л 20 Діетоксиметилацетат (2,7бмл, 16,9Зммоль) та гідрохлорид піридину (0,037г, 0,323ммоль) додавали до розчину речовини з Частини О в толуолі (72мл). Реакційну суміш кип'ятили протягом 2 годин, а потім залишали -. охолоджуватися до температури навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, а потім залишок двічі змішували з толуолом та концентрували. Масло, що утворилося в результаті, розчиняли в хлороформі; промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, водою та насиченим розчином солі; висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого о отримали 5,37г трет-бутил 4-(6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилкарбамату у вигляді дуже густого коричневого масла/твердої речовини. ко Частина Е

Речовину з Частини Е змішували з ацетатом амонію (47г) в пробірці. Пробірку запаяли і нагрівали при 1502 60 протягом 20 годин. Реакційну суміш виливали у воду та доводили рівень рН до 10 за допомогою 1095 розчину гідроксиду натрію. Основний розчин екстрагували хлороформом (9 раз). Основний шар обробляли твердим хлоридом натрію і потім екстрагували хлороформом. Органічні екстракти об'єднували, висушували над сульфатом натрію, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали жовтувату тверду речовину.

Тверду речовину розчиняли в суміші хлороформу та метанолу, а потім змішували з 5Омл 1М соляної кислоти в 65 діетиловому етері. Розчинники видалили і масло, що утворилося в результаті, розчиняли у воді. Цей розчин екстаргували дихлорметаном (З рази), доводили до основної реакції (рН 10) за допомогою 5095 розчину гідроксиду натрію, а потім екстрагували хлороформом (З рази). Додали до водного розчину хлорид натрію та екстрагували хлороформом (З рази). Органічні екстракти об'єднували, висушували над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали жовту тверду речовину. Цю тверду речовину перекресталізували з етанолу, в результаті чого отримали 2,62г твердої речовини. Одну порцію (500мг) розчиняли в метанолі, концентрували при зниженому тиску, а потім висушували в вакуумній печі при 702 протягом вихідних, в результаті чого отримали 0,4бг М-І4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутиліацетаміду У вигляді твердої речовини, т.пл. 217-21996.

Аналіз: Розраховано для С.44НоїМБО: 90, 61,07; 9оН, 7,69; 90М, 25,43; Одержано: 90, 60,87; 90Н, 7,795; 9оМ, 70 25,43.

Частина С

Розчин /М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)/бутил|Іацетаміду (приблизно 2,1г) в 6бМ соляній кислоті (ЗОмл) запаювали в колбу, а потім нагрівали до 1002С протягом приблизно ЗО годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до темеператури навколишнього середовища, а потім профільтрували для того, 75 щоб видалити будь-які частинки. Доводили рН фільтрату до основної реакції (рН 14) 2595 розчином гідроксиду натрію, а потім екстрагували хлороформом (2 рази). Водний розчин змішували з хлоридом натрію (20Гг), а потім екстрагували хлороформом (3 рази). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином солі, висушували над сульфатом натрію, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 1,44г 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,-5-с|Іпіридин-4-аміну.

Частина Н

Сполуки, наведені в таблиці нижче, були одержані з використанням наступної методики. Придатний сульфонілхлорид (1,Текв.) додавали в тестову колбу, що містила розчин 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,-5-с|Іпіридин-4-аміну (25мг) в хлороформі (бмл). Тестову колбу закрили і потім поміщали у струшувач при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник. СМ видалили вакуумним центрифугуванням. Осад очищали препаративною високоефективною рідинною о хроматографією використовуючи спосіб, описаний вище, в результаті чого отримали трифторацетатну сіль цільової сполуки. Таблиця, зображена нижче, показує структуру вільної основи та точну масу, яка спостерігається (тн).

ІЙ до Е

І я пен Е щеня В. і чн ! я !

Нм ше т : : у 1 й « я фдтТТТТ г-знан сети Ї Ебона масадопеєтнХ шв

СО види ат рт лота 0010710 ши ШИ ре я 70 р з Вр ввея01 КЕ

Д-пя- три жінк асятттути т т пн певне па ен Тео нні З Б есенеоюе зві лай а явно

ВО бнеюня00 НН

ГО бенифеня вв ШСЗ 2 (ЩЗЯВ 7177711 лено 00077117 зо дяттяет01717111 ю

Приклад 30

М-І4-(4-Аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилІ-4-(Е)-(4--диметиламіно)феніл|діазеніл)бенз 65 олсульфонамід мн,

М зве; св ве о

Нв" (в) гу

М: и

Використовуючи методику прикладів 15-29 4-диметиламіноазобензол-4"-сульфонілхлорид піддали взаємодії з 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном, в результаті чого отримали бажаний продукт.

Точна маса, що спостерігається, складала 521,2452.

Приклад 31

М'-І4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М,М-диметилсульфамід

МН,

М

/ В; а се де о о

НМ. в; в) «-

МеВ «- т - -

Зо Використовуючи методику прикладів 15-29, диметилсульфамоїлхлорид піддавали взаємодії з в. 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном, в результаті чого отримали бажаний продукт.

Вирахувана точна маса, що спостерігається, складала 341,1770.

Приклади 32-46 «

Сполуки в таблиці, що зображена нижче, одержали, використовуючи наступний спосіб. Придатний сульфонілхлорид (1,Текв.) додавали до тестової пробірки, що містила розчин З с 1-4-амінобутил)-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (25мг, див. Приклад 10 Частина Р) в у» хлороформі (мл). Тестову пробірку закривали, а потім поміщали у струшувач при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Осад очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією, використовуючи спосіб, описаний вище, в результаті чого отримали трифторацетатну сіль цільової сполуки. Таблиця, що зображена нижче, показує ш- структуру вільної основи і точну масу, що спостерігається, (тн). -І -І - 50 -

Ф) іме) 60 б5

51 о і о "й

Яр ЯАМН реве ле ши а: ВИН ВИС.

ША ою. 000.00 0. 4 0. БМ.

Ячівноженя 01000 НИ пр 00 бЧвнофено 00000 я 100 ббеноееня НИ 771 бен | с 617110 брифторметксифеня й

Приклад 47

М-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-6-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1-4-(Е)-(4--диметиламіно)феніл/ідіа ї- зеніл/бензолсульфонамід М

Мн, М. зм рве фот " де « него но с о" » І, -І . -1 /- - Використовуючи методику Прикладів 32-46, 4-диметиламіноазобензол-4"-сульфонілхлорид піддавали взаємодії з 1-(4-амінобутил)-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном, в результаті чого отримували я й - бажаний продукт. Точна маса, яка спостерігається, складала 565,2720 ще Приклад 48

Ф) іме) 60 б5

Мн, мМ тат - ко -0

НМ. в. о 70 гу

Мк

М- 7

Використовуючи методику Прикладів 32-46, 0-(-)-10-камфорсульфонілхлорид піддавали взаємодії з 1-(4-амінобутил)-2-етоксиметил-б6-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном, в результаті чого отримали бажаний продукт. Точна маса, яка спостерігається, складала 565,2720.

Приклади 49-56

Сполуки в таблиці що зображена нижче, одержали використовуючи наступний спосіб. Придатний сульфонілхлорид (1,Текв.) додавали до тестової пробірки, що містила розчин 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперідин-4-ілетил)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (25мг, див. Приклад 11

Частина Е) в хлороформі (мл). Тестову пробірку закривали, а потім поміщали в струшувач при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Осад с очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією, використовуючи спосіб, що описаний Ге) вище, в результаті чого отримували трифторацетатну сіль цільової сполуки. Таблиця, що зображена нижче, показує структуру вільної основи і точну масу, що спостерігається, (тяН). 301 ви я зр і зв | " Ї І їт- -І З і спасти бі обі ння ки знаштана п пот тир тими м ню -ж пакт Я тт сіння не г ою в. ШОЮ бметилофоніфени З 0. Я а ю шк . ігиші се ші це їй. йде іпужт сасшвеьк. фон

Приклад 57 -6ь 1-(2-1-(4--4-диметиламінофенілазо)бензолсульфонілі|піперідин-4-іл--етил)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1 Н-ім ідазо(4,5-с|піридин-4-амін

Ф) іме) 60 б5

МН

М до а ру в! 10 м в

ЯМ

Використовуючи методику Прикладів 49-56, 4-диметиламіноазобензол-4"-сульфонілхлорид піддали взаємодії з 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперідин-4-ілетил)-1Н-(4,5-с|Іпіридин-4-аміном, в результаті чого отримали 20 бажаний продукт. Точна маса, що спостерігається, складала 619,3185.

Приклад 58 4-2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|-етил)-М, М-диметилпіперідин-1-суль фонамід с 25 МН, о з

Бозда й «- у очко ча чу ї-

Використовуючи методику Прикладів 49-56, диметилсульфамоїлхлорид піддавали взаємоді з їч- 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперідин-4-ілетил)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном, в результаті чого отримали бажаний продукт. Точна маса, що спостерігається, складала 439,2510.

Приклад 59 « 1-(4-«1,1-Диоксидоізотіазолідин-2-іл)бутил/|-6,7-диметил-2-пропіл-1Н-імідазо|4,5-с|піридин-4-амін

Частина А - с Використовуючи загальну методику Прикладу 15 Частини Е, трет-бутил 4-(З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)аміно|Їбутилкарбамат (3,41г, 8,51ммоль) піддавали взаємодії з )» триметил ортобутиратом (1,500мл, 9,37ммоль), в результаті чого отримали 3,2г неочищеного трет-бутил 4-(6,7-диметил-4-фенокси-2-пропіл-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилкарбамату У вигляді пурпурової напівтвердої речовини. -і Частина В - Суміш речовини з Частини А і ацетату амонію (32г) нагрівали в запаяній пробірці при 15022 протягом ночі.

Додавали ще ацетату амонію (10г), колбу під тиском запаювали повторно, а суміш нагрівали до 1602 протягом 20 - годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до температури навколишнього середовища, потім розбавляли -щ 20 водою, доводили рН до основного гідроксидом амонію, насичували твердим хлоридом натрію і потім екстрагували хлороформом (4 рази). Екстракти об'єднували, промивали насиченим розчином солі, висушували над сульфатом "-ь магнію, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали тверду речовину жовтого кольору. Цю тверду речовину розчиняли в хлороформі, промивали 290 розчином гідроксиду натрію, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали тверду речовину 22 жовто-помаранчевого кольору. Цю тверду речовину перекристалізовували з ізопропанолу, в результаті чого

ГФ) отримали М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-2-пропіл-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл-)бутиліацетамід у вигляді твердої речовини, т.пл. 200,1-201,496,. о Аналіз: Розраховано для С47Н27МБО: 90, 64,32; 9о0Н, 8,57; 90М, 22,06; Одержано: дос, 64,21; 99Н, 8,49; 9оМ, 21,96. бо Частина С

ІМ-(4-(4-аміно-6,7-диметил-2-пропіл-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутиліацетамід змішували з 6бМ соляною кислотою (7бмл) в камері тиску. Камеру запаювали, а потім нагрівали до 10092 протягом ночі. Додавали додатковий Тмл 6М соляної кислоти і нагрівання продовжували протягом наступних 6 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до температури навколишнього середовища протягом ночі і потім екстрагували бо етилацетатом (2 рази ). Водний шар охолоджували в льодяній бані, робили основним (рН 13) 5095 гідроксидом натрію, насичували хлоридом натрію і потім екстрагували хлороформом (З рази). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 0,98г 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-2-пропіл-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-аміну у вигляді світло-коричневої твердої речовини.

Частина О

Хлорпропансульфонілхлорид (0,221мл, 1,82ммоль) додавали краплями до охолодженого (0 2) розчину 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-2-пропіл-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (0,500г, 1,82ммоль) в дихлорметані 70 «Омл). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 20 хвилин, а після того, як закінчили процес додавання, краплями додавали триетиламін (0,245мл, 2,51ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 20 хвилин, а після того, як закінчили процес додавання, виливали у воду. Шари розділяли. Органічний шар промивали насиченим розчином солі, висушували над сульфатом магнію, а потім концентрували при зниженому тиску. Осад розчиняли в М,М-диметилформаміді (1Омл). Додавали 1,8-діазабіцикло|5.4.О)ундец-7-ен 75. (0,272мл, 1,82ммоль) і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш виливали у воду і потім екстрагували хлороформом (З рази). Об'єднані екстракти промивали водою, а потім насиченим розчином солі, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали жовтувате масло. Масло розчиняли в ацетонітрилі і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали жовтувато-білу тверду речовину. Цю речовину перекристалізовували з ізопропанолу, в результаті чого отримали 0,53г 1-І4-(1,1-діоксидоізотіазолідин-2-іл)бутилІ-6,7-диметил-2-пропіл-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну у вигляді жовто-помаранчевої твердої речовини, т.пл. 155,1-161,226.

Аналіз: Розраховано для Сі8НооМе5О»5: дос, 56,97; 90Н, 7,70; 90М, 18,45; Одержано: 90, 56,61; 9оН, 7,77; 9оМ, 18,14. с

ТН яЯМР (ЗО0МГц, ЮМ8О-йв) 5 5,67 (с, 2Н), 4,21 (уявний т, 4-7,5ГЦ, 2Н), 3,2-3,08 (м, 4Н), 2,92 (т, (5)

У-6,5ГЦ, 2Н), 2,77 (т, 9-7,5ГЦ, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,19 (квінтет, У-6,7ГЦ, 2Н), 1,78 (секстет,

УЕ7,АГЦ, 2Н), 1,73-1,55 (м, 4Н), 1,00 (т, У-7,4Гц, ЗН);

МО (СІ) т/е 380,2117 (380,2120 вирахувано для Сі8НооМ5О»з, МН).

Приклади 60-69 «-

Сполуки в таблиці, що зображена нижче, одержали, використовуючи наступний спосіб. Придатний /-"- сульфонілхлорид (1,Текв.) додавали у тестову пробірку, що містила розчин 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (25мг; див. Приклад 12, Частини Е) в ї- хлороформі (мл). Тестову пробірку закривали, струшували і потім поміщали у струшувач при температурі їм навколишнього середовища протягом 16 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Осад очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією, використовуючи методику, що описана вище, в результаті чого отримали трифторацетатну сіль бажаної сполуки. Таблиця, зображена нижче, показує структуру вільної основи і точну масу, що спостерігається (тн). 1 ; фе у. но) с ! чн і не МА -І й на ; -0000 р енРинвду | о ума маса(вирах) - Го 100

ОВ Ши... 4... ж МНЕ ЛИ ЗОВ МИЛОМ ПДМ!

Приклад 70

М'-(4-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл)пропіл|-М,М-диметилсульфамід б5

Мн, ьо дку- що

М о ох я, 70 Використовуючи методику Прикладів 60-69, диметилсульфамоїлхлорид піддали взаємодії з 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном, в результаті чого отримали бажаний продукт. Точна маса, що спостерігається, складала 341,1770.

Приклад 71 чн, ай, оц

Мо оз о н

Використовуючи методику Прикладів 60-69, О-(-)-10-камфорсульфонілхлорид піддали взаємодії з 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,-5-с|Іпіридин-4-аміном, в результаті чого отримували бажаний продукт. Точна маса, що спостерігається, складала 448,2317. с

Приклади 72-87 ге)

Сполуки в таблиці, що зображена нижче, одержували, використовуючи наступний спосіб. Придатний сульфонілхлорид (1,Текв.) додали до тестової пробірки, що містила розчин 1-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (25мг; див. Приклад 13 Частини - зо С) хлороформі (мл). Тестову пробірку закривали, струшували, а потім поміщали до струшувача при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 17 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. «-

Осад очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією, використовуючи спосіб, що м описаний вище, в результаті чого отримали трифторацетатну сіль бажаної сполуки. Таблиця, зображена нижче, показує структуру вільної основи і точну масу, що спостерігається (тжН)Ї 00 ї- о де Ї 2 с | ! )» ' - стентів піна нний т піти вінки ЕЙ ок іно зійти ся йон пе ОП ня КК ати етнічні Е

З ПОМ ВИ ПИИИИОИК ИМОИИЕ МОДНА. АВНИ

В ПАН ПИШИ МНН сс ИН НИК сно ІВ. - НОМ ПИВ МИ хх МОМОВНВННННЕ ПОЛИН. вою ГИ 0000000 ВН, - в в АН НН НИ нива нн питна о г пивна

НИ МЕ МИ ЛОВ... ПИВНИЙ М.Л мине ВО ОМА НИВИ ЛИМОН МОМ

ПАМ. ЗОМ ВВА с тс новім лені ИН ПАЙ он сли ВВВИЙ,

ГИ рН,

Приклад 88

М'-І(4-(4-аміно-2-етоксиметил-б, 7-диметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-М, М-диметилсульфамід м й М Є М, --- ще Й ох й-

Використовуючи методику Прикладів 72-87, диметилсульфамоїлхлорид піддавали взаємодії з 1-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном, в результаті чого отримали бажаний продукт. Точна маса, що спостерігається, складала 385,2001.

Приклад 89

Мн зи М

Бога шо

М о в й сч

Використовуючи методику Прикладів 72-87, О-(-)-10-камфорсульфонілхлорид піддавали взаємодії з 1-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном, в результаті чого отримали о); бажаний продукт. Точна маса, що спостерігається, складала 492.2629.

Приклади 90-112

Частина А «- зо Розчин 2,4-дихлор-5,6-диметил-З3-нітропіридин (бОг, 271ммоль) в безводному М,М-диметилформаміді (б0Омл) охолоджували до 02С. Додавали краплями триетиламін (44,в6мл, 32бммоль), після чого додавали трет-бутил - 2-аміноетилкарбамат (52,2г, 32бммоль). Через 30 хвилин льодяну баню прибирали, а реакційну суміш нагрівалидо 602С. Реакційну суміш нагріли при 602С протягом ночі і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали масло помаранчевого кольору. Масло розчиняли в етилацетаті (1л), промивали водою (З рази - 5ООмл), висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого /|че отримували жовте масло. Масло розтирали з метанолом (приблизно 100мл). Тверду речовина, що утворилася в результаті, відокремлювали фільтруванням і промивали холодним метанолом, в результаті чого отримували 72,3г трет-бутил 2-(2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин-4-іл)яаміно|етилкарбамату у вигляді твердої речовини. «

Частина В

Фенол (1,19г, 12,бммоль) додавали порційно до охолодженої (022) суспензії гідриду натрію (0,52г 6095, - с 13,1ммоль) в диглімі (4мл). Потім реакційну суміш перемішували протяголм 30 хвилин. Додавали теплий розчин трет-бутил. 2-((2-хлор-5,6-диметил-З-нітропіридин-4-іл-заміно|детилкарбамату (3,0г, 8,7О0ммоль) в диглімі (бмл), )» а реакційну суміш нагрівали до 902С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і повільно виливали у воду (10Омл). Світло-коричневу тверду речовину, що утворилася в результаті, віокремлювали фільтрацією, промивали водою, висушували, а потім перекристалізували з ізопропанолу (25мл), в результаті чого отримали 2,07г - трет-бутил. 2-(2,3-диметил-5-нітро-6-феноксипіридин-4-іл)яаміно)етилкарбамату у вигляді білих голок. Реакцію -І повторювали, використовуючи 66,5г початкового матеріалу, в результаті чого отримали 50,4г продукту у вигляді білих голок, т.пл. 158-16020. ш- Частина С -к 70 Каталізатор (бг 590 платина на вугіллі) додавали до теплого розчину трет-бутил 2-(2,3-диметил-5-нітро-б6-феноксипіридин-4-іл)уаміно|детилкарбамату (50,4г) в суміші толуолу (500мл) і метанолу ть (40мл). Суміш поміщали під тиск водню (5Орзвзі, 34х105Ра). Через 2 години додавали додаткову кількість каталізатору (4г), і продовжували гідрування протягом ночі. Реакційну суміш профільтрували через фільтруючий шар СеїїйеФф), а осад на фільтрі промивали гарячим толуолом (1л). Фільтрат концентрували при зниженому тиску, 25 в результаті чого отримали 45,1г трет-бутил 2-((3З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)уамінодетилкарбамату

ГФ) у вигляді твердої речовини білого кольору.

Частина О о Суміш трет-бутил и 2-((3З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)уамінодоетилкарбамату (43,7г, 117ммоль), триетилортоацетату (22,бмл, 12З3ммоль), піридингідрохлориду (4,4г) і толуолу (44Омл) кип'ятили протягом 30 60 хвилин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали коричневе масло. Масло розчиняли в етилацетаті (1л) і промивали водою (2х500мл). Промивні води об'єднували і екстрагували етилацетатом (2х500мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 46,4г трет-бутил 2-(2Д7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)летилкарбамату у вигляді білої твердої речовини, т.пл. бо 180-18226.

Частина Е

Суміш ацетату амонію (95г) трет-бутил 2-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етилкарбамату (9,5г) нагрівали до 1602 в запаяній пробірці протягом 24 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища і потім розподіляли між водою і хлороформом. Доводили рН водного шару до основного (рН 13) 5090 розчином гідроксиду натрію, а потім екстрагували хлороформом (1О0х40Омл). Об'єднані органічні екстракти висушувили над сульфатом магнію, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали коричневу тверду речовину. Тверду речовину розчиняли в теплому ізопропанолі (8Омл) і потім змішували з 1М 70 соляною кислотою в діетиловому етері (23,7мл). Осад, що утворився в результаті, відокремлювали фільтрацією, промивали холодним ізопропанолом і діетиловим етером, а потім висушували у вакуумі при 802С протягом ночі, в результаті чого отримали 5,0г гідрохлориду

ІМ-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іллиетилІацетаміду у вигляді білої твердої речовини, т.пл. 225020. Аналіз: Розраховано для: С 413Н49М5О.1.00НСІ: бос, 52,43; Фон, 6,77; 90М, 23,52; Одержано: 90С, 75. 52,25; УоН, 6,81; 90М, 23,41.

Реакцію повторювали, використовуючи 34 г вихідного матеріалу, в результаті чого отримали 18 ацетамідгідрохлориду у вигляді світло-коричневої твердої речовини.

Частина ГЕ

ІМ-(2-(4-Аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)оетиліацетаміду гідрохлорид (18г), соляну кислоту (231мл) і етанол (З5Омл) змішували і нагрівали до 902 протягом ночі. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища, а потім розбавляли діетиловим етером (200мл).

Осад, що утворився в результаті, виділяли фільтруванням, промивали холодним етанолом та діетиловим етером і потім висушували у вакуумі при 809С протягом ночі, в результаті чого отримали 17,Зг гідрохлориду 1--2-аміноетил)-2,6,7-триметил-І4,5-с|Іпіридин-4-аміну у вигляді білих голок. с

Аналіз: Розраховано для С 14Н47М5.2,8НСІ.0,25Н2О: 90, 40,32; дон, 6,26; 95М, 30,83; Одержано: 95, 40,54; Ге)

УоН, 6,15; 90М, 30,87. "Н-ЯМР (З00МГЦ, ОМ5О-йдв) 5 8,19 (т, 9-6,2ГЦ, 1Н), 7,91 (в, 2Н), 4,34 (т, 5-6,6Гц, 2Н), 3,39 (квартет,

У6,АГЦ, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 2,43 (д, У-8,1Гц, 6Н), 1,77 (с, ЗН); «-

МСс(СІ) т/е 262 (М.Н)

Порцію матеріалу (Зг) розчиняли у воді (15Омл) і потім змішували з карбонатом натрію (З0г). Суміш - перемішували протягом 30 хвилин і потім екстрагували хлороформом на безперервному екстракторі протягом М ночі. Хлороформний екстракт висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 1, 7г вільної основи у вигляді світло-коричневої твердої речовини. -

Частина С ! не в ! - ї-

Сполуки в таблиці, наведеній нижче, отримували, використовуючи наступний спосіб. Придатний сульфонілхлорид (1,Текв.) додавали у тестову пробірку, що містила розчин 1--2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо-І4,5-с|Іпіридин-4-аміну (2О0мг) в хлороформі (5мл). Тестову пробірку закривали, струшували, а потім поміщали у струшувач при температурі навколишнього середовища протягом 4 « 20 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Осад очищали препаративною високоефективною шо! рідинною хроматографією, використовуючи спосіб, що описаний вище, в результаті чого отримали с трифторацетатну сіль бажаної сполуки. Таблиця, наведена нижче, показує структуру вільної основи і точну масу, 1» що спостерігається (тен). -І -І -І - 50 -

Ф) іме) 60 б5 а фа т 0707017 тек о ШНВЮ ши мив: слини ШИ.

Ноя ун тр ЖЕК пт тест тест Він тран ті ет паєттятн ай 17 907 ННЯ внофені 04 Й

ГО 8 уж Й ну і ян ИЙ ян «І шли лиш ши ЛИШ о ме І зі | жен СІ ян и же но Й ! - з | Жбаинетліюнаютйя БЖ м а І | ббененямненетнійнняи 1 жи з

Приклад 113 )» М'-(4-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл)етил|-М, М-диметилсульфамід

Мн, сх - о- - шо ш- Мо оту -й ря -З Використовуючи методику Прикладів 990-112, диметилсульфамоїлхлорид піддавали взаємодії з 1--2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном, в результаті чого отримали бажаний продукт.

Точна маса, яка спостерігалась, складала 327,1621. 99 Приклад 114

Ф) мн, іме) н с М, 60 й 7 чно он ра 65 Використовуючи методику Прикладів 900-112, 0-(-)-10-камфорсульфонілхлорид піддавали взаємодії з 1--2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном, в результаті чого отримали бажаний продукт.

Точна маса, яка спостерігалась, складала 434,2217.

Приклади 115-135

Сполуки в таблиці, що наведена нижче, були одержані, використовуючи наступний спосіб. Відповідний сульфонілхлорид (1,Текв.) додавали у тестову пробірку, що містила розчин 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (23,5мг; див. Приклад 14, Частина

Н) в хлороформі (бмл). Тестову пробірку закривали, а потім поміщали у струшувач при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Осад очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією, використовуючи спосіб, що описаний вище, в 7/о результаті чого отримали трифторацетатну сіль бажаної сполуки. Таблиця, наведена нижче, показує структуру вільної основи і точну масу, яка спостерігалась (тн). о а : т Тут ! - | ! ці і 20. ЗІ вну пливли ЛИН о - | шен ше од. то шити есе сер ню

Гу жене 0077 Ж, й

Гоа нове М зв 1717 бЧанаюени 1 ИН Я 00086770 р жеювеифеня ро Ле 0066 иетрфьня ро АВ

ГО бени Б, їх «фолянн пінні іскснстнк мук з с ни вич я с рн опе ссвжноя шле

ФМ поши ЛИШАЮ МИЛИ. ЗВИВННЯ ШО. В

Сини ШЕСТИ ПИ іони ВИЙ

КО МАННА виш жи Из НИ 2. ИЙ -З Приклад 136 | й | Щ

М'-І4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил)|-М-,М-диметилсульфамід

Мн, сх (Ф, / утотя юю й ве 60 НН о

І)

Використовуючи спосіб Прикладів 115-135, диметилсульфамоїлхлорид піддавали взаємодії з 65 (4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном, в результаті чого отримали бажаний продукт. Точна маса, яка спостерігалась, складала 385,2029.

Приклад 137 нн, їх) шогав до 70 о ! і 6; н

Використовуючи спосіб Прикладів 115-135, 0-(-)-10-камфорсульфонілхлорид піддавали взаємодії з 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-аміном, в результаті чого отримали т бажаний продукт. Точна маса, яка спостерігалась, складала 492,2655.

Індукція цитокинів в людських клітинах

Для оцінки індукції цитокинів використовували систему кров'яних клітин людини іп мйго. Активність заснована на вимірюванні фактору (о) некрозу інтерферону та пухлин (ІЕМ та ТМЕ, відповідно), що виділяються ор В Культуральне середовище, як описано ПТевіегтап та ін. в "СуїюКіпе Іпаисіоп ру Ше Іттипотоаціаюгв

Ітідцітоай апа 5-27609", доигпаї! ої І енКкосуїе Віоіоду, 58, 365-372 (Вересень, 1995).

Одержання клітин крові для культури

Всю кров від здорових людських донорів збирали шляхом венепунктури у ЕОТА у пробірки для зберігання крові у вакуумі. Мононуклеарні клітини периферійної крові (РВМОС) відокремлювали від усієї крові шляхом сч центрифугування в градієнті густини, використовуючи НізіорадоеФфФ-1077. Кров розводили 1:1 фосфатним сольовим буфером Дюльбекко (ОРВ5) або збалансованимм сольовим розчином Хенкса (НВЗ5). Шар РВМС збирали і (Фо) промивали двічі ОРВЗ або НВ55 і повторно суспендували при 4х10бклітин/мл в повному середовищі ЕРМІ.

Суспензію РВМС додавали до планшетів на 48 лунок з плоским дном для стерильного вирощування тканинних культур (Созіаг, Сатрбгідде, Мазз, або Весіоп БОіскіпзоп І аругаге, І іпсоїп Рагк, М.94, що містять однаковий «- зо об'єм повного середовища КРМІ та досліджувану сполуку.

Одержання сполук --

Сполуки розчиняли в диметилсульфоксиді (ОМ5О). Концентрація ОМ5О не повинна перевищувати кінцевої ї- концентрації 195 для додавання до лунок з культурою. Сполуки загалом досліджували при концентраціях від ЗО до 0,014мкМ. -

Інкубація їм-

Розчин досліджуваної сполуки додавали при бОмкМ до першої лунки, яка містила повне середовище КРМІ і здійснювали З-кратне розбавлення в лунках. Потім суспензію РВМС додавали до лунок в однаковому об'ємі, доводячи концентрацію досліджуваної сполуки до бажаного рівня (30-0,014мкМ). Кінцева концентрація суспензії

РВМС дорівнювала 2х10бклітин/мл. Планшети покривали стерильними пластиковими кришками, обережно « 70 перемішували і потім інкубували протягом від 18 до 24 годин при 372С в 595 атмосфері вуглекислого газу. ш с Розділення

Після інкубації планшенти центрифугували протягом 10 хвилин при 1000об./хвил, (7200х9) при 4 ес. )» Надосадову рідину, вільну від клітин культури, видаляли стерильною поліпропіленовою піпеткою і переносили в стерильні пропіленові пробірки. До проведення аналізу зразки підтримували при температурі від -30 до -7020.

Зразки аналізували на інтерферон (о) за допомогою ЕГІЗА і на фактор некрозу пухлин (0) за допомогою ЕГІЗА - або ІСЕМ досліджень. -І Аналіз інтерферону (о) та Фактору некрозу пухлин (о) за допомогою ЕГІЗА

Концентрацію інтерферону (о) визначали за допомогою ЕГІЗА, використовуючи набір Нитап Миїйі-Зресіев з ї РВІ. Біомедичних лабораторій, Мем Вгипем/ісК, М.9У. Результати виражали в пг/мл. - 70 Концентрацію фактора некрозу пухлин (о) (ТМЕ) визначали, використовуючи ЕГІЗА набір, одержаний від щ Віозошигсе Іпіегпайопа!, Сатагйо, Саїї. Альтернативно, концентрація ТМЕ може бути визначена за допомогою імуноаналізу Огідеп М-Зегіез та зчітували на анализаторі ІСЕМ М-8 від ІСЕМ Іпіегпайопа!, Сайпегериго, Ма.

У ході аналізу використовували зв'язування з людським ТМЕ та визначення пар антитіла при вікористанні

Віозошцгсе Іпіегпайопаї, Сатагійо, Саїїї. Результати віражали в пг/мл.

Таблиця, що приведена нижче, показує найнижчу концентрацію, що індукує інтерферон, і найнижчу гФ) концентрацію, що індукує фактор некрозу пухлин, для кожної сполуки. Знак "" означає, що не було виявлено з ніякої індукції в будь-якій з концентрацій тесту. щ Ме прикладу | Найнижча ефективна концентрація (м«М), б5 4 012 0,37 пси Ст НО по м 16 о і 20 7» 1011 тю 1 сч 5 о)

М

7 - ї- т з ці « 20 в с

І» -

В. - аю -З

Даний винахід описаний з посиланням на деякі його втілення. Вищевказаний детальний опис і приклади наведені лише тільки для ясності розуміння, і не повинні розумітися як обмеження, що є необхідними. Для спеціаліста в даній галузі буде очевидним, що можна здійснити велику кількість змін щодо описаних втілень без зміни духу та об'єму винаходу. Таким чином, об'єм винаходу не повинен обмежуватися конкретними деталями іФ, композицій та структурами, що описані тут, а швидше формулою винаходу, що йде далі. ко

Claims

Формула винаходу бо

М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-ілІбутиліетансульфонаміду; о); М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-ілІбутилупропан-2-сульфонаміду; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-ілІбутил)бутан-1-сульфонаміду; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутилугіофен-2-сульфонаміду; «- зо М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-1-фенілметансульфонаміду; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутил)-3-фторбензолсульфонаміду; -- М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-4-ціанобензолсульфонаміду; М М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-3-ціанобензолсульфонаміду; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-4-метоксибензолсульфонаміду; ї-

ІДУ; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-1-(15,4К)-7,7-диметил-2-оксобі шв с цикло(2.2.1|гепт-1-ил|метансульфонаміду; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-4-(метансульфоніл)бензолсульфон )» аміду; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-4-«трифторметокси)бензолсульфон аміду; -І М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-4-(Е)-(4--диметиламіно)фенілі|д іазеніл)/бензолсульфонаміду; Ш- 2-(етоксиметил)-1-2-(/1--етилсульфоніл)піперидин-4-іл|етил)-6, 7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-аміну; -І 2-(етоксиметил)-1-12-(1-(ізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл|етил)-6, 7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-аміну; а ю 4-2-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|(етил)-М, М-диметилпіперидин-1-сульфон аміду; як 1-2-11-(бутилсульфоніл)піперидин-4-іл|етил)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-аміну; 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-12-(/1--2-н-афтилсульфоніл)піперидин-4-іл|етил)-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-аміну; 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-12-(1-(хінолін-8-ілсульфоніл)піперидин-4-іл|етил)-1 Н-імідазої|4,5-с|піридин-4

-аміну;

2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-12-(1-1Т4-"«трифторметил)феніл|сульфоніл)-піперидин-4-іл|етил)-1Н-імідазо|4,5 іФ, -с|піридин-4-аміну; ка 1-(4-(1,1-діоксидоізотіазолідин-2-іл)бутил/1-6,7-диметил-2-пропіл-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-аміну; 1-2-11-(1,1-біфеніл-4-ілсульфоніл)піперидин-4-іл|етил)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|піри во дин-4-аміну; 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-(--(4--«метилсульфоніл)феніл|сульфоніл)-піперидин-4-іл)етилі|-1 Н-імідазої4,

5-с|Іпіридин-4-аміну; 1-(2-1-(4--4-диметиламінофенілазо)бензолсульфоніл|піперидин-4-іліетил)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1 Н-імі дазої4,5-с|Іпіридин-4-аміну;

7/0. 71-ил)метансульфонаміду; М-І3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл)пропіл|-1,1-біфеніл-4-сульфонаміду; М-І3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-4-"-трифторметокси)бензолсульфонаміду; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл)іетансульфонаміду; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-їмідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропілупропан-2-сульфонаміду; М'-І(4-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-М, М-диметилсульфаміду; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|пропіл)бутан-1-сульфонаміду; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|пропілубензолсульфонаміду; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл|Іпропілутіофен-2-сульфонаміду; (Є)-М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6, 7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|пропіл)-2-фенілетенсульфонаміду; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл)-3-фторбензолсульфонаміду; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл)-4-ціанобензолсульфонаміду; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл)-3-ціанобензолсульфонаміду; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл)-4-метоксибензолсульфонаміду; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|пропіл)-2,4-дифторбензолсульфонамі сч ВУ; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл|Іпропілунафталін-1-сульфонаміду; о); М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл|Іпропілунафталін-2-сульфонаміду; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропілі-4--трифторметил)бензолсуль фонаміду; «- зо М-І3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-С-(7,7-диметил-2-оксобіцикло

2. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки або солі за п. 1 у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм.

3. Фармацевтична композиція за п. 2 для індукування біосинтезу цитокінів у тварини. «- зо

4. Фармацевтична композиція за п. 2 для лікування вірусного захворювання у тварини.

5. Фармацевтична композиція за п. 2 для лікування неопластичної хвороби у тварини. -- ча Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 1, 15.01.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ї- зв Науки України. ї- « но с і» -І -І -І - 50 - Ф) іме) 60 б5