JP2005511746A

JP2005511746A - 尿素置換イミダゾピリジン類

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Publication number: JP2005511746A
Application number: JP2003551143A
Authority: JP
Inventors: エフ．ジュニアデラリア，ジョセフ; エー．ハラルドソン，チャド; ディー．ヘップナー，フィリップ; ジェイリンドストロム，カイル; エー．メリル，ブリオン
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Current assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 2001-12-06
Filing date: 2002-06-07
Publication date: 2005-04-28
Also published as: NZ532927A; NZ532770A; AU2002315006B2; CN1599738A; WO2003050118A1; JP2005513052A; AU2002312414A1; CA2468174A1; NO20042621L; EP1451186A2; PL370702A1; CN100372846C; IL161946A0; CA2468659A1; IL161945A0; AU2002312414B2; HRP20040503A2; UA77709C2; MXPA04005412A; CN1599739A

Abstract

１位に尿素またはチオ尿素官能性を含有するイミダゾピリジン化合物は、免疫応答変更剤として有用である。本発明の化合物および組成物は、種々のサイトカイン類の生合成を誘導でき、ウィルス疾患および腫瘍疾患を含む種々の病態の治療に有用である。

Description

本発明は、１位に尿素またはチオ尿素官能性を有するイミダゾピリジン化合物ならびにこのような化合物を含有する医薬品組成物に関する。本発明のさらなる態様は、動物におけるサイトカイン生合成を誘導するための、またウィルス疾患および腫瘍疾患などの疾患の治療における免疫調節剤としてのこれらの化合物の使用に関する。本発明はまた、前記化合物および前記化合物の合成に有用な中間体の製造法を提供する。

１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環システムに関する最初の信頼すべき報告としては、バックマン（Ｂａｃｋｍａｎ）ら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」１５、１２７８〜１２８４頁（１９５０）は、抗マラリア剤として使用可能な１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成を記載している。続いて、種々の置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン類の合成が報告された。例えば、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１１、８７〜９２頁（１９６８）のジェイン（Ｊａｉｎ）らは、鎮痙薬および心臓血管薬として可能な化合物１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを合成した。また、「Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．」８５、９４３６２頁（１９７６）のバラノフ（Ｂａｒａｎｏｖ）らは、数種の２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン類を報告し、「Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．」１８、１５３７〜１５４０頁（１９８１）のベレニイ（Ｂｅｒｅｎｙｉ）らは、ある種の２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン類を報告している。

ある種の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン類ならびにそれらの１−および２−置換誘導体は、後に抗ウィルス剤、気管支拡張薬および免疫調節剤として有用であることが見出された。これは、とりわけ米国特許第４，６８９，３３８号明細書；米国特許第４，６９８，３４８号明細書；米国特許第４，９２９，６２４号明細書；米国特許第５，０３７，９８６号明細書；米国特許第５，２６８，３７６号明細書；米国特許第５，３４６，９０５号明細書；および米国特許第５，３８９，６４０号明細書に記載されている。

免疫応答変更剤として有用な置換１Ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン化合物は、米国特許第５，４４６，１５３号明細書；米国特許第５，４９４，９１６号明細書；および米国特許第５，６４４，０６３号明細書に記載されている。これらの特許に記載された化合物は、１位の置換を含むアミンを有しない。１位にアミド、スルホンアミドおよび尿素官能性を有するある種の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン類は、ＰＣＴ公報の国際公開第００／７６５０５号、国際公開第００／７６５１８号および米国特許第６，３３１，５３９号明細書に記載されている。上記特許および公開特許出願の全ては、参照により本明細書中に組み込まれている。

免疫応答変更剤として有用であるこれら最近の化合物の発見にもかかわらず、サイトカイン生合成または他の機構の誘導により免疫応答を調節する能力を有する化合物の必要性が継続している。

本発明者らは、動物におけるサイトカイン生合成を誘導する上で有用である新規クラスの化合物を発見した。したがって、本発明は、１位に尿素またはチオ尿素官能性を有するイミダゾピリジン−４−アミン化合物を提供する。サイトカイン生合成の有用な誘導物質であることが見出された化合物は式（Ｉ)に定義され、下記に、より詳細に記述されている。式（Ｉ)は以下のとおりであり：

式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、本明細書中に定義されるとおりである。

式（Ｉ)の化合物は、サイトカイン生合成を誘導する能力、あるいは動物に投与した場合免疫応答を調節する能力のため免疫応答変更剤として有用である。これにより前記化合物は、免疫応答におけるこのような変化に応答するウィルス疾患および腫瘍などの種々の病態の治療に有用となる。

本発明はさらに、免疫応答変更化合物を含有する医薬品組成物を提供し、また式（Ｉ)の化合物を動物に投与することにより、動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法、動物におけるウィルス感染を治療する方法、および／または動物における腫瘍疾患を治療する方法を提供する。

さらに、本発明は、本発明の化合物およびこれら化合物の合成に有用な中間体を合成する方法を提供する。

前記のとおり、本発明者らは、ある種の化合物が、動物におけるサイトカイン生合成を誘導し、免疫応答を変更することを見出した。このような化合物は以下の式（Ｉ)：

により表され、
式中、Ｘはアルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｙは、−ＣＯ−または−ＣＳ−であり；
Ｚは、−ＮＲ₆−；−ＮＲ₆−ＣＯ−；−ＮＲ₆−ＳＯ₂−；または−ＮＲ₇−であり；
Ｒ₁は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々は、非置換または
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換シクロアルキル；
−置換アリール；
−置換ヘテロアリール；
−置換ヘテロシクリル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）_0〜1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）_0〜1−置換アリール；
−Ｏ−（アルキル）_0〜1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）_0〜1−ヘテロシクリル；
−Ｏ−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）_0〜2−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−置換アリール；
−Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−ヘテロシクリル；
−Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロシクリル；
−（アルキル）_0〜1−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−（アルキル）_0〜1−ＮＲ₆−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）_0〜1−ＮＲ₆−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）_0〜1−ＮＲ₆−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）_0〜1−ＮＲ₆−ＣＯ−置換アリール；
−（アルキル）_0〜1−ＮＲ₆−ＣＯ−ヘテロアリール；
−（アルキル）_0〜1−ＮＲ₆−ＣＯ−置換ヘテロアリール；
−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）₂；
−Ｎ₃；
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルキル；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ₂；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；およびアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルの場合、オキソ、よりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ₂は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＮＲ₆−ＣＯ−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＮＲ₆−ＣＳ−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＮＲ₆−ＳＯ₂−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_1〜10アルキル；
−Ｎ₃；
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；
−ＣＯ−（置換アリール）；
−ＣＯ−ヘテロアリール；および
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）；
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されている−アルキルまたはアルケニル、
よりなる群から選択され；
Ｒ₃およびＲ₄は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され；
Ｒ₅は、ＨまたはＣ_1〜10アルキルであるか、またはＲ₅は、Ｘと結合して１個または２個のヘテロ原子を含有する環を形成でき；
各々のＲ₆は独立して、ＨまたはＣ_1〜10アルキルであり；
Ｒ₇は、Ｈまたは１つ以上のヘテロ原子により中断できるＣ_1〜10アルキルであり、またはＲ₁がアルキルである場合、Ｒ₇およびＲ₁は結合して環を形成でき；
または医薬品として許容できるその塩として表される。

化合物の調製
本発明の化合物は、反応スキームＩに従って調製でき、スキーム中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｘ、ＹおよびＺは、上記に定義されるとおりであり、Ｂｎはベンジルであり、Ｒ’は、１個から４個の炭素原子のアルキル、１個から４個の炭素原子のペルフルオロアルキル、フェニル、またはハロゲンまたは１個から４個の炭素原子のアルキルにより置換されたフェニルである。

反応スキームＩのステップ（１）において、式Ｘの３−ニトロピリジン−２，４−ジスルホン酸塩は、式Ｒ₁−Ｚ−Ｙ−Ｎ（Ｒ₅）−Ｘ−ＮＨ₂のアミンと反応して式ＸＩの３−ニトロ−４−アミノピリジン−２−スルホナートを提供する。原則的に置換が可能な２つのスルホナート基存在のために、前記反応は、カラムクロマトグラフィのような従来法を用いて容易に分離できる混合生成物を供し得る。前記反応は、トリエチルアミンなどの第三級アミン存在下、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中式Ｘの化合物の溶液にアミンを添加することにより実施することが好ましい。スルホナート基は、比較的容易な脱離基であるので、望ましくない２−アミノ化および２，４−ジアミノ化副産物の量を減少させるために前記反応は低温（０℃）で操作できる。３−ニトロピリジン−２，４−ジスルホン酸塩類は知られており、公知の合成法を用いて容易に調製でき、例えば、リンドストーム（Ｌｉｎｄｓｔｏｍ）らの米国特許第５，４４６，１５３号明細書を参照されたく、これら引用文献は本明細書中に引用されている。

反応スキームＩのステップ（２）において、式ＸＩの３−ニトロ−４−アミノピリジン−２−スルホナートは、ジベンジルアミンと反応して式ＸＩＩの２−ジベンジルアミノ−３−ニトロピリジン−４−アミンを提供する。前記反応は、式ＸＩの化合物、ジベンジルアミン、およびトリエチルアミンなどの第三級アミンを組合わせ、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの不活性溶媒中、生じた混合物を加熱することにより実施される。

反応スキームＩのステップ（３）において、式ＸＩＩの２−ジベンジルアミノ−３−ニトロピリジン−４−アミンのニトロ基は、アミノ基に還元される。この還元は、メタノール中、水素化ホウ素ナトリウムおよび塩化ニッケル水和物からインシトゥで生成するＮｉ₂Ｂを用いて実施されることが好ましい。前記反応は、周囲温度で実施されることが好ましい。

反応スキームＩのステップ（４）において、式ＸＩＩＩの２−ジベンジルアミノピリジン−３，４−ジアミンをカルボン酸またはその等価物と反応させ、式ＸＶの４−ジベンジルアミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを提供する。カルボン酸に対する好適な等価物としては、オルトエステル類およびアルカン酸１，１−ジアルコキシアルキルが挙げられる。カルボン酸または等価物は、式ＸＶの化合物において所望のＲ₂置換基を提供するように選択される。例えば、オルトギ酸トリエチルは、Ｒ₂が水素である化合物を提供し、オルト酢酸トリエチルは、Ｒ₂がメチルである化合物を提供する。前記反応は、無溶媒またはトルエンなどの不活性溶媒中で操作できる。前記反応は、反応の副産物として形成されるアルコールまたは水を追い出すために十分に加熱して操作される。場合によっては塩酸ピリジンなどの触媒を含むことができる。

あるいは、式ＸＶの化合物は、（ａ）式ＸＩＩＩのジアミンを式Ｒ₂Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ₂Ｃ（Ｏ）Ｂｒのハロゲン化アシルと反応させて式ＸＩＶの化合物を提供すること、次に（ｂ）閉環させることによる２ステップで調製できる。ステップ（４ａ）において、前記ハロゲン化アシルを、アセトニトリル、ピリジンまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、前記ジアミン溶液に加える。この反応は周囲温度で実施できる。ステップ（４ｂ）において、ステップ（４ａ）の生成物を塩基存在下でアルコール系溶媒中で加熱する。ステップ（４ａ）の生成物を、過剰のトリエチルアミン存在下、エタノール中還流するか、またはメタノール性アンモニアと加熱するのが好ましい。あるいは、ステップ（４ｂ）を、ピリジン中ステップ（４ａ）の生成物を加熱することにより実施できる。ステップ（４ａ）をピリジン中で実施した場合、ステップ（４ｂ）は、ステップ（４ａ）が完了していることを分析により示された後、反応混合物を加熱することにより実施できる。

反応スキームＩのステップ（５）において、式ＸＶの４−ジベンジルアミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを水素化分解し、式Ｉの４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを提供する。式ＸＶの化合物を水酸化パラジウム−炭素の存在下、ギ酸中加熱することが好ましい。生成物または医薬品として許容できるその塩は、従来法を用いて単離できる。

反応スキームＩ

本発明の化合物は、反応スキームＩＩに従って調製でき、スキーム中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＸは、上記に定義されるとおりであり、Ｂｎは、ベンジルであり、ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｗは、ＯまたはＳである。

反応スキームＩＩのステップ（２ａ）において、式ＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを、式Ｒ₁−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物または式Ｒ₁−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−Ｒ₁の酸無水物と反応させて、式ＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルアミドを提供する。前記反応は、トリエチルアミンなどの塩基存在下、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、式ＩＩの化合物の溶液に酸塩化物または酸無水物を添加することにより実施することが好ましい。前記反応は低温（０℃）で、または周囲温度で操作できる。この生成物または医薬品として許容できるその塩は、従来法を用いて単離できる。

反応スキームＩＩのステップ（２ｂ）において、式ＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを、式Ｒ₁−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナートまたは式Ｒ₁−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアナートと反応させて、式Ｉの亜族である式ＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル尿素またはチオ尿素を提供する。前記反応は、前記イソシアナートまたはイソチオシアナートをジクロロメタンなどの好適な溶媒中、低温（０℃）で式ＩＩの化合物の溶液に添加することにより実施することが好ましい。この生成物または医薬品として許容できるその塩は、従来法を用いて単離できる。

反応スキームＩＩのステップ（２ｃ）において、式ＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンは、式Ｒ₁−Ｓ（Ｏ）₂Ｃｌの塩化スルホニルまたは式Ｒ₁−Ｓ（Ｏ）₂ＯＳ（Ｏ）₂−Ｒ₁の無水スルホン酸と反応させて、式ＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルスルホンアミドを提供する。前記反応は、トリエチルアミンなどの塩基存在下、前記塩化スルホニルまたは無水スルホン酸をジクロロメタンなどの好適な溶媒中、式ＩＩの化合物の溶液に添加することにより実施することが好ましい。前記反応は低温（０℃）で、または周囲温度で操作できる。この生成物または医薬品として許容できるその塩は、従来法を用いて単離できる。

反応スキームＩＩ

本発明の化合物は、反応スキームＩＩＩに従って調製でき、スキーム中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＸは、上記に定義されるとおりである。

反応スキームＩＩＩのステップ（１）において、式ＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを、式Ｒ₁−Ｎ（Ｒ₆）Ｓ（Ｏ）₂Ｃｌの塩化スルファモイルと反応させて、式ＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルスルファミドを提供する。前記塩基スルファモイルを、トリエチルアミンなどの塩基存在下、１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、式ＩＩの化合物の溶液に添加することが好ましい。前記反応は高温で操作できる。この生成物または医薬品として許容できるその塩は、従来法を用いて単離できる。

あるいは、式ＸＸＩのスルファミドは、（ａ）式ＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを塩化スルフリルと反応させ式ＸＸの塩化スルファモイルをインシトゥで生成すること、（ｂ）前記塩化スルファモイルを式Ｒ₁−Ｎ（Ｒ₆）Ｈのアミンと反応させること、による２ステップで調製できる。ステップ（１ａ）において、前記反応は、塩化スルフリルのジクロロメタン溶液を、１当量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下、式ＩＩの化合物の溶液に加えることによって実施できる。前記反応は低温（−７８℃）で実施することが好ましい。場合によっては、添加終了後、反応混合物を周囲温度まで加温させることができる。ステップ（１ｂ）において、ジクロロエタン中、２当量のＲ₁−Ｎ（Ｒ₆）Ｈおよび２当量のトリエチルアミンを含有する溶液を、ステップ（１ａ）の反応混合物に添加する。前記反応は低温（−７８℃）で実施することが好ましい。この生成物または医薬品として許容できるその塩は、従来法を用いて単離できる。

反応スキームＩＩＩ

本発明の化合物は、反応スキームＩＶに従って調製でき、スキーム中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＸは、上記に定義されるとおりであり、ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニルである。

反応スキームＩＶのステップ（１）において、式ＸＸＩＩの２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンを、従来の塩素化剤を用いて塩素化し、式ＸＸＩＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンを提供する。式ＸＸＩＩの化合物は、オキシ塩化リンと組合わせて加熱することが好ましい。式ＸＸＩＩの２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジン類は多数知られており、その他は、公知の合成法を用いて容易に調製でき、例えば、リンドストーム（Ｌｉｎｄｓｔｏｍ）らの米国特許第５，４４６，１５３号明細書を参照されたく、これら引用文献は本明細書中に引用されている。

反応スキームＩＶのステップ（２）において、式ＸＸＩＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンを、式ＢＯＣ−ＮＲ₅−Ｘ−ＮＨ₂のアミンと反応させて、式ＸＸＩＶの２−クロロ−３−ニトロピリジンを提供する。前記反応は、トリエチルアミンなどの第三級アミン存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、式ＸＸＩＩＩの化合物の溶液にアミンを添加することにより実施することが好ましく、場合によっては加熱することが好ましい。

反応スキームＩＶのステップ（３）において、式ＸＸＩＶの２−クロロ−３−ニトロピリジンを、フェノールと反応させて、式ＸＸＶの３−ニトロ−２−フェノキシピリジンを提供する。フェノールを、ダイグライムまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中水素化ナトリウムと反応させてフェノキシドを形成する。次いで前記フェノキシドを式ＸＸＩＶの化合物と周囲温度で、または場合によっては高温で反応させる。

反応スキームＩＶのステップ（４）において、式ＸＸＶの３−ニトロ−２−フェノキシピリジンを還元して式ＸＸＶＩの３−アミノ−２−フェノキシピリジンを提供する。前記還元は、白金−炭素またはパラジウム−炭素などの従来の不均一系水素化触媒を用いて実施することが好ましい。この反応は、イソプロピルアルコール、トルエンまたはそれらの混液などの好適な溶媒中、パール（Ｐａｒｒ）装置により都合よく実施できる。

反応スキームＩＶのステップ（５）において、式ＸＸＶＩの３−アミノ−２−フェノキシピリジンを、カルボン酸またはその等価体と反応させて、式ＩＶの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを提供する。カルボン酸の好適な等価体としては、オルトエステル類およびアルカン酸１，１−ジアルコキシアルキル類が挙げられる。前記カルボン酸または等価体は、式ＩＶの化合物において所望のＲ₂置換基を提供するように選択される。例えば、オルトギ酸トリエチルは、Ｒ₂が水素である化合物を提供し、オルト吉草酸トリメチルは、Ｒ₂がブチルである化合物を提供する。前記反応は、無溶媒またはトルエンなどの不活性溶媒中で操作できる。前記反応は、反応の副産物として形成されるアルコールまたは水を追い出すために十分に加熱して操作される。場合によっては塩酸ピリジンなどの触媒を含むことができる。

あるいは、ステップ（５）は、（ｉ）式ＸＸＶＩの化合物を式Ｒ₂Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ₂Ｃ（Ｏ）Ｂｒのハロゲン化アシルと反応させること、次に（ｉｉ）閉環させることにより実施できる。パート（ｉ）において、前記ハロゲン化アシルを、アセトニトリル、ピリジンまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、式ＸＸＶの化合物の溶液に加える。この反応は周囲温度で実施できる。場合によっては塩酸ピリジンなどの触媒を含むことができる。パート（ｉｉ）において、パート（ｉ）の生成物をピリジン中加熱する。ステップ（ｉ）をピリジン中で操作する場合、２つのステップを合わせて単独ステップにすることができる。

反応スキームＩＶのステップ（６）において、ＢＯＣ基が、式ＩＶの化合物から除去されて、式Ｖの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを提供する。ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、式ＩＶの化合物の溶液を、低温でトリフルオロ酢酸または塩酸により処理することが好ましい。

反応スキームＩＶのステップ（７）において、式Ｖの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを、反応スキームＩＩのステップ（２ｃ）の方法を用いて式ＶＩの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルスルホンアミドに変換する。

反応スキームＩＶのステップ（８）において、式ＶＩの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルスルホンアミドをアミノ化して、式ＸＩＸの４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルスルホンアミドを提供する。前記反応は、式ＶＩの化合物を封管中、酢酸アンモニアと組合わせて加熱（〜１５０℃）することにより実施できる。この生成物または医薬品として許容できるその塩は、従来法を用いて単離できる。

反応スキームＩＶ

本発明の化合物は、反応スキームＶに従って調製でき、スキーム中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＸは、上記に定義されるとおりであり、ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニルである。

反応スキームＶのステップ（１）において、式ＩＶの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンをアミノ化して、式Ｉの亜族である式ＸＸＶＩＩＩのＮ−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）アセトアミドを提供する。式ＩＶの化合物を、高温（１４０〜１６０℃）で酢酸アンモニウムと組合わせることが好ましい。場合によっては、前記反応は、圧力容器中で操作できる。

反応スキームＶのステップ（２）において、式ＸＸＶＩＩＩのＮ−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）アセトアミドを酸性条件下で加水分解して式ＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを提供する。式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、塩酸／エタノールと組合わせて加熱することが好ましい。

反応スキームＶのステップ（３）において、式ＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンは、従来法を用いて式Ｉの尿素またはチオ尿素に変換される。例えば、式ＩＩの化合物は、Ｒ₁Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナートと反応できる。この反応は前記イソシアナートを、クロロホルムなどの好適な溶媒中、式ＩＩの化合物の溶液に周囲温度で、場合によってはトリエチルアミンなどの塩基存在下で添加することにより実施できる。あるいは、式ＩＩの化合物は、式Ｒ₁Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアナート、式Ｒ₁Ｓ（Ｏ₂）Ｎ＝Ｃ＝Ｏのスルホニルイソシアナート、または式Ｒ₁Ｒ₆ＮＣ（Ｏ）Ｃｌの塩化カルバモイルと反応できる。この生成物または医薬品として許容できるその塩は、従来法を用いて単離できる。

反応スキームＶ

本発明はまた、式Ｉの化合物合成における中間体として有用な新規化合物を提供する。これらの中間体は、下記により詳述される構造式（ＩＩ）〜（ＶＩ）を有する。

中間化合物の１つのクラスは、式（ＩＩ）：

を有し、
式中、Ｘはアルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｒ₂は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＮＲ₆−ＣＯ−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＮＲ₆−ＣＳ−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＮＲ₆−ＳＯ₂−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_1〜10アルキル；
−Ｎ₃；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されている−アルキルまたはアルケニル、
よりなる群から選択され；
Ｒ₃およびＲ₄は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され；
Ｒ₅は、ＨまたはＣ_1〜10アルキルであり、またはＲ₅は、Ｘと結合して１個または２個のヘテロ原子を含有する環を形成でき；
各々のＲ₆は独立して、ＨまたはＣ_1〜10アルキルであり、
または医薬品として許容できるその塩を有する。

中間体の他のクラスは、式ＩＩＩ：

を有し、
式中、ＱはＮＯ₂またはＮＨ₂であり；
Ｘはアルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｒ₃およびＲ₄は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され；
Ｒ₅は、ＨまたはＣ_1〜10アルキルであり、またはＲ₅は、Ｘと結合して１個または２個のヘテロ原子を含有する環を形成でき、
または医薬品として許容できるその塩を有する。

中間体の他のクラスは、式（ＩＶ）：

を有し、
式中、Ｘはアルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｒ₂は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＮＲ₆−ＣＯ−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＮＲ₆−ＣＳ−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＮＲ₆−ＳＯ₂−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_1〜10アルキル；
−Ｎ₃；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されている−アルキルまたはアルケニル、
よりなる群から選択され；
Ｒ₃およびＲ₄は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され；
Ｒ₅は、ＨまたはＣ_1〜10アルキルであり、またはＲ₅は、Ｘと結合して１個または２個のヘテロ原子を含有する環を形成でき、
各々のＲ₆は独立して、ＨまたはＣ_1〜10アルキルであり、
または医薬品として許容できるその塩を有する。

中間体の他のクラスは、式（Ｖ）：

中間体の他のクラスは、式（ＶＩ）：

を有し、
式中、Ｘはアルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｒ₁は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_1〜20アルキルまたはＣ_2〜20アルケニルであり、その各々は、非置換または
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換シクロアルキル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）_0〜1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）_0〜1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）_0〜1−ヘテロシクリル；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）_0〜2−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−ヘテロシクリル；
−（アルキル）_0〜1−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−（アルキル）_0〜1−ＮＲ₆−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）_0〜1−ＮＲ₆−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）_0〜1−ＮＲ₆−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）_0〜1−ＮＲ₆−ＣＯ−ヘテロアリール；
−Ｎ₃；
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルキル；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ₂；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；およびアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルの場合、オキソ、よりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ₂は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＮＲ₆−ＣＯ−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＮＲ₆−ＣＳ−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＮＲ₆−ＳＯ₂−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_1〜10アルキル；
−Ｎ₃；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されている−アルキルまたはアルケニル、
よりなる群から選択され；
Ｒ₃およびＲ₄は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され；
Ｒ₅は、ＨまたはＣ_1〜10アルキルであり、またはＲ₅は、Ｘと結合して１個または２個のヘテロ原子を含有する環を形成でき、
各々のＲ₆は独立して、ＨまたはＣ_1〜10アルキルであり、
または医薬品として許容できるその塩を有する。

本明細書に使用される用語の「アルキル」、「アルケニル」および接頭辞「アルク−」は、直鎖基および分枝鎖基の双方を含み、また環式基、すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルを含んでいる。他に特記しない限り、これらの基は、１個から２０個の炭素原子を含有し、アルケニル基は２個から２０個の炭素原子を含有する。好ましい基は、全部で１０個までの炭素原子を有する。環式基は、単環式または多環式であり得、好ましくは３個から１０個の炭素原子を有する。環式基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチルおよびアダマンチルが挙げられる。

用語の「ハロアルキル」は、ペルフルオロ化基など、１個以上のハロゲン原子により置換されている基を含む。これはまた、接頭辞「ハロ−」を含む基にも当てはまる。好適なハロアルキルの例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。

本明細書に使用される用語の「アリール」は、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが挙げられる。用語の「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香族環または環系を含む。好適なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニルなどが挙げられる。

「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する非芳香族環または環系を含み、上記のヘテロアリール基の完全飽和および部分不飽和誘導体の全てを含む。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。

アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルチオ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールジアジニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアミノ、およびヘテロシクリルの場合はオキソよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。他の基が、「置換」または「場合によっては置換」されているものとして記載される場合、これらの基はまた、１つ以上の上記に列挙した置換基により置換されていてもよい。

ある一定の置換基が一般に好ましい。例えば、Ｙは、好ましくは−ＣＯ−であり；Ｚは、好ましくは結合であり；およびＲ₁は、好ましくはＣ_1〜4アルキル、アリール、または置換アリールである。好ましいＲ₂基としては、１個から４個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、メトキシエチル、エトキシメチル、およびシクロプロピルメチルが挙げられる。Ｒ₃およびＲ₄は、好ましくはメチルである。１つ以上のこれらの好ましい置換基が存在する場合、任意の組合せで本発明の化合物に存在できる。

本発明は、ジアステレオマー類、ならびに鏡像異性体、塩類、溶媒和、多形体などを含む、医薬品として許容できる任意の形態で本明細書中に記載されている化合物を含んでいる。特に、化合物が光学活性である場合、具体的に本発明は、化合物の鏡像体の各々ならびに鏡像体のラセミ混合物を含む。

医薬品組成物および生物学的活性
本発明の医薬品組成物は、医薬品として許容できる担体と組合わせて上記発明の化合物の治療的有効量を含有する。

用語の「治療的有効量」とは、サイトカイン誘導、抗癌活性および／または抗ウィルス活性などの治療効果を誘導するために十分な化合物量を意味する。本発明の医薬品組成物中に用いられる有効化合物の精確な量は、化合物の物理的および化学的性質、担体の性質および意図された投与方法などの当業者に既知の因子によって変わるが、本発明の組成物は、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの化合物投与量を被験者に提供するために十分な有効成分を含有することが予想される。錠剤、甘味入り錠剤、非経口製剤、シロップ、クリーム、軟膏、エアゾール製剤、経皮パッチ、経粘膜パッチなどのような任意の従来の剤形を使用できる。

本発明の化合物は、治療法において単独治療剤として投与できるか、または本発明の化合物は、互いに併用して、または追加の免疫応答変更剤、抗ウィルス剤、抗生物質、抗体、蛋白質、ペプチド類、オリゴヌクレオチド類など他の有効剤と併用して投与できる。

本発明の化合物は、下記の試験に従って実施された実験においてある一定のサイトカイン類の産生を誘導することが示されている。これらの結果は、前記化合物が、多くの異なる方法で免疫応答を調節できる免疫応答調節剤として有用であり、そのため種々の障害の治療においてそれらが有用になることを示している。

本発明による化合物の投与によりその産生が誘導できるサイトカイン類としては、一般にインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または癌壊死因子−α（ＴＮＦ−α）ならびにある一定のインターロイキン類（ＩＬ）が挙げられる。本発明の化合物によりその生合成が誘導できるサイトカイン類としては、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２、ならびに種々の他のサイトカイン類が挙げられる。他の効果の中でも、これらおよび他のサイトカイン類は、ウィルス産生および腫瘍細胞増殖を阻害できるので、前記化合物は、ウィルス疾患および腫瘍の治療にいて有用となる。したがって、本発明は、本発明の化合物または組成物の有効量を動物に投与することを含み、動物におけるサイトカイン生合成の誘導法を提供する。

本発明のある一定の化合物は、炎症性サイトカイン類の顕著なレベルの同時産生なしに、ｐＤＣ２細胞（前駆体の樹脂状細胞−タイプ２）を含有するＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）類などの造血細胞集団におけるＩＦＮ−αの発現を優先的に誘導することが見出されている。

サイトカイン類の産生を誘導する能力に加えて、本発明の化合物は、先天性免疫応答の他の態様に影響を与える。例えば、ナチュラルキラー細胞活性が刺激され得るが、これはサイトカイン誘導によると思われる効果である。前記化合物はまた、マクロファージを活性化し得るが、これが次に一酸化窒素の分泌ならびにさらなるサイトカイン類の産生を刺激する。さらに、前記化合物は、Ｂ−リンパ球の増殖および分化を引き起こすことができる。

本発明の化合物はまた、獲得免疫応答に対する効果を有する。例えば、Ｔ細胞に対する直接効果またはＴ細胞サイトカイン類の直接的誘導があるとは考えられないが、Ｔヘルパータイプ１（Ｔｈ１）サイトカインＩＦＮ−γの産生が、間接的に誘導され、Ｔヘルパータイプ２（Ｔｈ２）サイトカイン類ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生は、前記化合物を投与すると阻害される。この活性は、前記化合物がＴｈ１応答のアップレギュレーションおよび／またはＴｈ２応答のダウンレギュレーションが望ましい疾患の治療に有用であることを意味している。本発明の化合物がＴｈ２免疫応答を阻害する能力を鑑みて、前記化合物は、アトピー性疾患、例えばアトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎；全身性紅班性狼瘡の治療において；ワクチン補助剤として；および場合によっては再発性真菌症およびクラミジアの治療として有用であることが期待される。

前記化合物の免疫応答変更効果により、前記化合物は広範囲の病態の治療に有用となる。ＩＦＮ−αおよび／またはＴＮＦ−αなどのサイトカイン類の産生を誘導する能力のため、前記化合物は、ウィルス性疾患および腫瘍の治療において特に有用である。この免疫調節活性は、本発明の化合物が、限定はしないが、性器いぼを含むウィルス性疾患；通常のいぼ；足底いぼ；Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；ヘルペスシンプレックスウィルスタイプＩおよびタイプＩＩ；伝染性軟属腫；痘瘡、特に大痘瘡；ＨＩＶ；ＣＭＶ；ＶＺＶ；ライノウィルス；アデノウィルス；コロナウィルス；インフルエンザ；およびパラ−インフルエンザ；頚部上皮内新形成などの上皮内新形成；ヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）およびそれに伴う新形成；真菌症、例えばカンジダ、アスペルギルス、およびクリプトコックス髄膜炎；新生物形成症、例えば基底細胞癌、毛細胞白血病、カポージ肉腫、腎細胞癌、鱗状細胞癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、および他の癌；寄生虫病、例えばニューモシティス−カルニイ症、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキスプラスマ症、トリパノソーマ感染症、およびリーシュマニア症；および細菌感染、例えば結核およびトリ結核菌、などの疾患の治療に有用であることを示唆する。本発明の化合物を用いて治療できるさらなる疾患または病態としては、紫外線角膜炎；湿疹；好酸球増加症；本態性血小板血症；らい病；多発性硬化症；オーメン（Ｏｍｍｅｎ）症候群；円板状狼瘡；ボウエン（Ｂｏｗｅｎ）症候群；ボウエノイド（Ｂｏｗｅｎｏｉｄ）丘疹症；円形脱毛症；術後ケロイド形成阻害および他のタイプの術後瘢痕が挙げられる。さらに、これらの化合物は慢性創傷を含む創傷の治療を増進または刺激し得る。前記化合物は、例えば、移植患者、癌患者およびＨＩＶ患者において細胞媒介免疫の抑制後に生じる日和見感染および腫瘍の治療に有用となり得る。

サイトカイン生合成を誘導するために有効な化合物量は、単球、マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞などの１種以上の細胞タイプが、例えば、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２などの１種以上のサイトカイン類の背景レベルを超えて増した量を産生させるのに十分な量である。精確な量は、当業界に既知の因子によって変わり得るが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。本発明はまた、本発明の化合物または組成物の有効量を動物に投与することを含む、動物におけるウィルス感染を治療する方法、および動物における新生物形成疾患を治療する方法を提供する。ウィルス感染を治療または阻害するのに有効な量とは、未治療の対照動物と比較して、ウィルス病変部、ウィルス負荷、ウィルス産生の速度、および死亡率などのウィルス感染の１つ以上の発現における減少を引き起こす量である。このような治療に有効である精確な量は、当業界に既知の因子によって変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。新生物形成病態を治療するために有効な化合物量とは、腫瘍サイズまたは腫瘍病巣数における減少を引き起こす量である。このような治療に有効である精確な量は、やはり当業界に既知の因子によって変わり得るが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。

本発明を、以下の実施例によってさらに説明するが、これらは、例証としてのみ提供するものであって、どんな方法においても限定する意図はない。

下記の実施例において、化合物の幾つかは、ウォーターズ・フラクション・リンクス（ＷａｔｅｒｓＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）自動化精製システムを用いて分取高性能液体クロマトグラフィにより精製された。分取ＨＰＬＣフラクションは、ミクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＬＣ−ＴＯＦＭＳを用いて分析し、適切なフラクションを合わせて遠心蒸発して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を提供した。カラム：フェノメネックス・ルナ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ）Ｃ１８（２）、２１．２×５０ｍｍ、１０ミクロン粒径、１００Åポア；流速：２５ｍＬ／分；Ａが０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、Ｂが０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである、５〜９５％Ｂで１２分の非線型勾配溶出に次いで、９５％Ｂで２分間保持し；質量選択トリガリングによりフラクション採取。

実施例１
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］ベンズアミド

パートＡ
トリエチルアミン（１６．８ｍＬ、１２３．８ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−３−ニトロ−２（１Ｈ）−ピリドン（７．６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）懸濁液に加えた。生じた混合物を氷浴中で冷却した。無水トリフル酸（１３．７ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。モノ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ブチルジアミン（７．６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を周囲温度まで温めた。１時間後、反応混合物を１％炭酸ナトリウム水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して粗製物を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル層に載せた。シリカゲルを最初にジクロロメタンで溶出して幾つかの不純物を除き、次いでジクロロメタン中２〜５％酢酸エチルで溶出して所望の生成物を回収した。生成物含有フラクションを合わせてから減圧濃縮して１２ｇの４−（｛４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝アミノ）−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩を淡黄色オイルとして得た。

パートＢ
パートＡの物質をトリエチルアミン（２．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ジベンジルアミン（４．８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５０ｍＬ）と合わせてから、４時間加熱還流した。反応混合物を１％炭酸ナトリウム水で洗浄し、次に減圧濃縮して粗製物を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルに載せた。シリカゲルをジクロロメタン中２〜２０％酢酸エチルで溶出した。生成物含有フラクションを合わせてから減圧濃縮して約１３ｇの４−｛［２−（ジベンジルアミノ）−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−イル］アミノ｝ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。

パートC
水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を塩化ニッケル水和物（２．９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に徐々に加え、生じた混合物を３０分間攪拌した。パートＢの物質のメタノール溶液を一度に加えた。泡状物が無色になるまで水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加えた。反応混合物をろ過した。ろ液を減圧濃縮した。生じた残渣をジクロロメタンと合わせて、この混合物をろ過して塩を除いた。ろ液は減圧濃縮して約１２ｇの４−｛［３−アミノ−２−（ジベンジルアミノ）−５，６−ジメチルピリジン−４−イル］アミノ｝ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。

パートD
塩化バレリル（３ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を、パートＣの物質のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノールとトリエチルアミン（５ｇ、４９ｍｍｏｌ）とに合わせた。反応混合物を一晩加熱還流してから、減圧濃縮した。生じた残渣を、ジクロロメタンと水とに分配した。ジクロロメタン層を分離してからシリカゲルカラム上に載せた。このカラムを、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール（９：９０：１）で溶出した。生成物含有フラクションを合わせてから減圧濃縮して６．５ｇの４−［２−ブチル−４−（ジベンジルアミノ）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルをオイルとして得た。

パートE
トリフル酸（１６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、パートＤの物質（６．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に加えた。生じた混合物を一晩攪拌した。水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、生じた混合物を３０分間攪拌した。層を分離し、水性フラクションをジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせ、１％炭酸ナトリウム水で洗浄、ブラインで洗浄して減圧濃縮した。残渣をメタノール（３０ｍＬ）と合わせて、３０分間攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、生じた残渣を１％炭酸ナトリウム水と合わせて攪拌した。混合物をヘキサンで抽出して有機不純物を除いた。水層は不溶性オイルを含み、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムと合わせ、５分間攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して固体を得、これをトルエンから再結晶して１ｇの１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを得た。

パートF
トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−６，７−ジメチル−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を氷浴で冷却した。塩化ベンゾイル（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴から取り出した。反応混合物を２回水洗してから、減圧濃縮した。生じた残渣を、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィにより精製して油状褐色物質を得た。この物質を、最少量のイソプロパノールに溶解し、次いでエタンスルホン酸（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で約１時間攪拌し、次に均質になるまで砂浴中で手短に加熱した。この溶液を周囲温度まで冷却してから氷浴中で冷却した。生じた沈殿物をろ過により単離し、１１１ｍｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］ベンズアミドをｍ．ｐ．１２７．８〜１２８．８℃の結晶性固体として得た。
元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏの計算値：％Ｃ，７０．２０；％Ｈ，７．９４；％Ｎ，１７．８０；実測値：％Ｃ，６９．８２；％Ｈ，７．７０；％Ｎ，１７．６８。

実施例２
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド

トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）溶液に加えた。生じた混合物を氷浴中で冷却した。無水メタンスルホン酸（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴から取り出した。反応混合物を３５分間攪拌した。反応混合物を３回水洗してから、減圧濃縮して最少量の酢酸メチルで粉砕した。生じた結晶性固体はろ過に単離してから、アブデルハルデン（Ａｂｄｅｒｈａｌｄｅｎ）乾燥装置で乾燥して、９４ｍｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、ｍ．ｐ．１３０〜１３０．５℃を得た。
元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂Ｓの計算値：％Ｃ，５５．５６；％Ｈ，７．９５；％Ｎ，１９．０６；実測値：％Ｃ，５５．３７；％Ｈ，７．８９；％Ｎ，１８．０３。

実施例３
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド水和物

トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を氷浴中で冷却した。塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴から取り出した。反応混合物を周囲温度で４８時間攪拌した。この反応混合物を水洗（２×１５０ｍＬ）してから、減圧濃縮した。生じた残渣を酢酸メチルから再結晶してから、アブデルハルデン乾燥装置で乾燥して、５０ｍｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド水和物をｍ．ｐ．１３３．１〜１３３．７℃の白色結晶性固体として得た。
元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₃₀ＦＮ₅Ｏ₂Ｓ・Ｈ₂Ｏの計算値：％Ｃ，５６．７５；％Ｈ，６．９３；％Ｎ，１５．０４；実測値：％Ｃ，５６．９９；％Ｈ，６．５８；％Ｎ，１５．２４。

実施例４
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−フェニル尿素

フェニルイソシアナート（０．０５６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に加えた。氷浴を外した。５分後、白色沈殿物が形成した。反応混合物を３０分間攪拌してから、減圧濃縮して灰白色結晶性固体を得た。この物質を、少量のジエチルエーテルを用いてろ過により単離して物質をフィルタに移し、次いでアブデルハルデン乾燥装置で乾燥して、１８５ｍｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−フェニル尿素、ｍ．ｐ．１９５．８〜１９６．８℃を得た。
元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏの計算値：％Ｃ，６７．６２；％Ｈ，７．８９；％Ｎ，２０．５７；実測値：％Ｃ，６６．８４；％Ｈ，７．７１；％Ｎ，２０．５４。

実施例５
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−フェニルチオ尿素水和物

実施例４の方法を用いて、１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、フェニルイソチオシアン酸エステル（０．０４１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）と反応させて９７ｍｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−フェニルチオ尿素水和物をｍ．ｐ．１６０．０〜１６０．８℃の白色結晶性固体としてを得た。
元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₆Ｓ・Ｈ₂Ｏの計算値：％Ｃ，６２．４１；％Ｈ，７．７４；％Ｎ，１８．９９；実測値：％Ｃ，６２．３９；％Ｈ，７．４７；％Ｎ，１８．５２。

実施例６
Ｎ’−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド

トリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）溶液に加えた。生じた混合物を氷浴中で冷却した。塩化ジメチルスルファモイル（０．０２５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴から取り出した。反応混合物を周囲温度で約１３時間攪拌した。ＨＰＬＣによる分析は、反応が完了していないことを示した。ジクロロメタンを減圧留去した。１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃に加熱した。３時間後、さらに塩化ジメチルスルファモイル（２．５μＬ）を加え、加熱を続けた。２２時間後、反応温度を上げて還流し、反応混合物を１００時間還流した。反応混合物を２回水で抽出した。水性フラクションを合わせて減圧濃縮した。生じた残渣を酢酸メチルから再結晶して、１０ｍｇのＮ’−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドをｍ．ｐ．１２９．５〜１３１℃の灰白色結晶性固体として得た。Ｍ／Ｚ＝３９７．１（Ｍ＋Ｈ）⁺

実施例７
Ｎ−［４−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド

パートＡ
５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−２，４−ジオール（６０．０ｇ、３２６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（６００ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）と合わせてからろ過した。ろ液を重炭酸ナトリウム水で洗浄した。この層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して褐色固体を得た。この物質をクロマトグラフィ（６０／４０の酢酸エチル／ヘキサン類で溶出するシリカゲル）により精製して５５ｇの２，４−ジクロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジンを得た。

パートＢ
４−アミノブチルカルバミン酸ｔ−ブチル（６０ｇ、３３９ｍｍｏｌ）を２，４−ジクロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン（５０ｇ、２２６ｍｍｏｌ）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）およびトリエチルアミン（５０ｍＬ、３３９ｍｍｏｌ）の混合物に徐々に加えた。反応混合物を一晩攪拌してから減圧濃縮してオイルを得た。このオイルを酢酸エチルに溶解し、次いで水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して暗色オイルを得た。この物質をカラムクロマトグラフィ（４０／６０の酢酸エチル／ヘキサン類で溶出するシリカゲル）により精製して６４．５ｇの４−（２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−イル）ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを明橙色オイルとして得て、放置すると固化した。

パートＣ
フェノール（１８．５０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）のダイグライム（５０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の８．２８ｇ、２０７ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）ダイグライム（５０ｍＬ）懸濁液に滴下により徐々に加えた。１時間後、ガス発生が止んだ。４−（２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−イル）ブチルカルバミン酸ｔ−ブチル（６８．９５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）のダイグライム（２００ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下により徐々に加えた。添加終了後、反応混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して黒色オイルを得た。このオイルを酢酸エチルに溶解してから１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出して過剰のフェノールを除去した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。この残渣をクロマトグラフィ（３０／７０の酢酸エチル／ヘキサン類で溶出するシリカゲル）により精製して４０．６７ｇの４−［（２，３−ジメチル−５−ニトロ−６−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを橙色オイルとして得た。

パートＤ
４−［（２，３−ジメチル−５−ニトロ−６−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］ブチルカルバミン酸ｔ−ブチル（９．１７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）、イソプロパノール（５ｍＬ）および５％白金−炭素（７．０ｇ）を合わせて、パール（Ｐａｒｒ）装置上で水素圧（５０ｐｓｉ、３．５ｋｇ／ｃｍ²）下で維持した。触媒をろ過により除去して、ろ液を減圧濃縮した。生じた褐色オイルを高度真空下で乾燥して７．４７ｇの４−［（３−アミノ−５，６−ジメチル−２−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。

パートＥ
パートＤの物質、オルト酢酸トリエチル（３．５９ｍＬ、１９．５８ｍｍｏｌ）、無水トルエン（７５ｍＬ）および塩酸ピリジン（０．７５ｇ）の混合物を１時間加熱還流し、次いで減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルを酢酸エチルに溶解してから、水で洗浄（×２）、ブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して６．７４ｇの４−（２，６，７−トリメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを褐色オイルとして得た。

パートＦ
４−（２，６，７−トリメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチルカルバミン酸ｔ−ブチル（６．７０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の冷却（０℃）混液に徐々に加えた。反応混合物を周囲温度に温めてから一晩放置した。反応混合物を減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルをジクロロメタンに溶解し、溶液を５％水酸化ナトリウム水で塩基性（ｐＨ１４）にした。層を分離し水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して４．５０ｇの４−（２，６，７−トリメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチルアミンを褐色オイルとして得た。

パートＧ
パートＦの物質、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．６Ｍｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（４５０ｍＬ）の混合物を、均質溶液が得られるまで加熱した。無水メタンスルホン酸（２．５４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に徐々に加えた。反応は、１０分で完了することが判定された。反応混合物を減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルをジクロロメタンに溶解し、５％水酸化ナトリウム水で洗浄した。水層を分離してからジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して褐色個体を得た。この物質をカラムクロマトグラフィ（９５／５のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル）により精製して４．４９ｇのＮ−［４−（２，６，７−トリメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドを淡褐色固体として得た。

パートＨ
Ｎ−［４−（２，６，７−トリメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド（４．２０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４２ｇ）を合わせ、次いで封管中１５０℃で３６時間加熱した。反応混合物を冷却してからクロロホルムに溶解した。この溶液を１０％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を分離してからクロロホルムで複数回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して黄色オイルを得た。このオイルをメタノールに溶解してジエチルエーテル中の１Ｍ塩酸（１０．４ｍＬ）と合わせた。生じた白色沈殿物をろ過により単離し、乾燥した。固体を水に溶解し、溶液を固体炭酸ナトリウムによりｐＨ１０に調節した。生じた白色沈殿物をろ過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄してから真空オーブン中８０℃で乾燥して２．００ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、ｍ．ｐ．２２８〜２３０℃を得た。
元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₂Ｓの計算値：％Ｃ，５１．６７；％Ｈ，７．１２；％Ｎ，２１．５２；実測値：％Ｃ，５１．４８；％Ｈ，６．９５；％Ｎ，２１．５１。

実施例８
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド

パートＡ
トリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を、４−［（３−アミノ−５，６−ジメチル−２−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］ブチルカルバミン酸ｔ−ブチル（８．６０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）の冷却（０℃）混合物に加えた。塩化エトキシアセチル（２．７６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を周囲温度に温めて２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して４−（｛３−［（エトキシアセチル）アミノ］−５，６−ジメチル−２−フェノキシピリジン−４−イル｝アミノ）ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを褐色オイルとして得た。このオイルをピリジン（１３０ｍＬ）と合わせ、一晩加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルをジクロロメタンに溶解して水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解してから減圧濃縮して８．２１ｇの４−［２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。

パートＢ
実施例７のパートＦの方法を用いて、パートＡの物質を加水分解して５．７６ｇの４−［２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン−１−アミンを褐色オイルとして得た。

パートＣ
実施例７のパートＧの方法を用いて、４−［２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン−１−アミン（５．５２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、無水メタンスルホン酸（２．７４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）と反応させて６．２６ｇのＮ−｛４−［２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドを褐色固体として得た。

パートＤ
実施例７のパートＨの一般法を用いて、Ｎ−｛４−［２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド（５．８６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をアミノ化して１．５８ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドをｍ．ｐ．１６５〜１６７℃の白色固体として得た。
元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃Ｓの計算値：％Ｃ，５２．０１；％Ｈ，７．３７；％Ｎ，１８．９５；実測値：％Ｃ，５１．８３；％Ｈ，７．３９；％Ｎ，１８．８８。

実施例９
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−４−［［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（フェニル）メチル］ベンズアミド

パートＡ
窒素雰囲気下、４−（２−ブチル−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン−１−アミン（１２２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンおよびトリエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を氷水浴中で冷却し、塩化−４−［［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（フェニル）メチル］ベンゾイル（１０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解／スラリにして滴下により加えた。氷浴を外してこの反応液をさらに１６時間攪拌した。反応を１０％炭酸ナトリウム水でクエンチした。相を分離し、水性フラクションをジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを合わせて、水に次いでブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、デカントし、蒸発させて黄色オイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９２：８のジクロロメタン／メタノールから９５：５のジクロロメタン／メタノール勾配）による精製により、１０１ｍｇのＮ−［４−（２−ブチル−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−４−［［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（フェニル）メチル］ベンズアミドを淡黄色固体として得た。生成物は、ＨＰＬＣにより９７＋％純度であることが決定された。
ＭＳ（Ｃｌ）：６４８（Ｍ＋Ｈ）。

パートＢ
Ｎ−［４−（２−ブチル−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−４−［［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（フェニル）メチル］ベンズアミド（１０１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．１ｇ）を攪拌バーと一緒に圧力管に入れた。管を密封して１５０℃で１６時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水で希釈した。生じた濁った水性混合物を１０％水酸化ナトリウム水で塩基性にし、クロロホルムで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機フラクションを水、次いでブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、デカントし、蒸発させて黄色オイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９５：５のジクロロメタン／メタノールから９：１のジクロロメタン／メタノール勾配および最後に９４：５：１のジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）による精製により、１４ｍｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−４−［［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（フェニル）メチル］ベンズアミドを黄色オイルとして得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．４３（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、７．３７〜７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２６〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．８４（ｂｓ、２Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）、１．７３〜１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．６１〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓｅｘｔｅｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．4Ｈｚ、３Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１６５．９、１５３．０、１４８．１、１４５．４、１４２．０、１３８．６、１３３．５、１２８．２３、１２７．４、１２７．３、１２７．１、１２６．４、１２６．１、１２４．５、１０３．０、８２．０、６６．３、５８．０、４５．２、４３．６、３８．４、２９．３、２８．８、２６．１、２６．０、２１．７、２１．０、１３．６、１２．２。
ＨＲＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ５７１．３７６３（Ｍ＋Ｈ）、（Ｃ₃₄Ｈ₄₇Ｎ₆Ｏ₂の計算値５７１．３７６１、Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチル｝モルホリン−４−イルカルボキサミド

パートＡ
６−メチル−３−ニトロピリジン−２，４−ジオール（５０．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（５００ｍＬ）の混合物を一晩９０℃に加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧留去した。生じた黒色オイルを水（１．８Ｌ）と氷に注いだ。この混合物をクロロホルム（×８、全部で３Ｌ）で抽出し、黒色粒子を除き、乳濁液を分離させるためにろ過した。合わせた有機層を１０％炭酸ナトリウム（×２）およびブラインで洗浄、乾燥してから減圧濃縮して５２ｇのこはく色のオイルを得た。このオイルをヘプタン（１１５ｍＬ）から再結晶して４３．５ｇの２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジンを大きなこはく色の結晶として得た。

パートＢ
４−アミノブチルカルバミン酸ｔ−ブチル（３２．１２ｇ、１７０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の溶液を、２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（３５．０９ｇ、１６９．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液に９０分間かけて加えた。反応混合物を一晩周囲温度で攪拌した。２４／４０ショートパス蒸留ヘッドおよび温水を用いて、溶媒を減圧蒸留により除いた。残渣を酢酸エチル（７００ｍＬ）に溶解し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィ（１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出する５０×４５０ｍｍシリカゲル）により精製して５９．９０ｇの４−［（２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−イル）アミノ］ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。

パートＣ
フェノール（９．４５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６０％の４．２４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に１０分間かけて加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。４−［（２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−イル）アミノ］ブチルカルバミン酸ｔ−ブチル（３３．９２ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液を、反応混合物を０℃に維持しながら５０分間かけて加えた。反応混合物を周囲温度まで温めて一晩攪拌してから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解、１Ｎ水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥してから濃縮乾固した。粗製物をカラムトグラフィ（７：３のヘキサン：酢酸エチルで溶出する４００ｇシリカゲル）により精製して２５．４ｇの４−［（６−メチル−３−ニトロ−２−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。

パートＤ
パートＣの物質のトルエン（３００ｍＬ）およびイソプロパノール（３３ｍＬ）混合溶液を、触媒（１６．６８ｇの５％Ｐｔ／Ｃ）と合わせて、パール装置上で水素圧（３０ｐｓｉ、２．１Ｋｇ／ｃｍ²；１度再充填）下に５時間置いた。反応混合物をろ過して触媒を除去してから減圧濃縮して２３．４ｇの４−［（３−アミノ−６−メチル−２−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを暗色オイルとして得た。

パートＥ
パートＤの物質をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解してから、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。反応混合物を０℃に維持しながら、塩化エトキシアセチル（７．９ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を４０分間かけて加えた。反応混合物を周囲温度まで温めて一晩攪拌した。反応混合物を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して２６．４ｇの４−（｛３−［（エトキシアセチル）アミノ］−６−メチル−２−フェノキシピリジン−４−イル｝アミノ）ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。

パートＦ
パートＥの物質をピリジン（２５０ｍＬ）および塩酸ピリジン（２０．８５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）と組合わせて、窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。大部分のピリジンを真空蒸留により除去した。残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とに分配した。層を分離した。有機層を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して８．１７ｇの４−［２−（エトキシメチル）−６−メチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを暗色オイルとして得た。水層のｐＨを１５％水酸化ナトリウムにより１１に調整し、酢酸エチル（５×２５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して９．４６ｇの４−［２−（エトキシメチル）−６−メチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン−１−アミンを得た。

パートＧ
クロロギ酸ベンジル（２．２ｍＬ）を、４−［２−（エトキシメチル）−６−メチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン−１−アミン（４．９６ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６ｍＬ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に２分間かけて加えた。反応混合物を周囲温度で２．５時間攪拌し；１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム中２％メタノールで溶出する２０８ｇのシリカゲル）により精製して４−［２−エトキシメチル）−６−メチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチルカルバミン酸ベンジルの２つのフラクション（２．２ｇおよび３．１２ｇ）を得た。

パートＨ
パートＧの第１のフラクション（２．２ｇ）および酢酸アンモニウム（２０．３ｇ）を圧力容器（７５ｍＬ）中に合わせた。容器を密封してから、１５０℃で２１．５時間加熱した。反応混合物をクロロホルム（２００ｍＬ）により希釈し、１０％水酸化ナトリウム（３×７０ｍＬ）で洗浄した。水層をクロロホルム（６×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。ＬＣＭＳによる分析により、粗製物がＮ−｛４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチル｝アセトアミド／４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチルカルバミン酸ベンジルの５０／５０混合物であることを示した。

パートＩ
パートＨの物質のエタノール（２８ｍＬ）溶液を、圧力容器（１５０ｍＬ）中の濃塩酸（１８．３ｍＬ）と合わせた。容器を密封してから９０℃で２１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解してからクロロホルム（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水層をｐＨ＞１１に調節し、塩化ナトリウムで飽和してから、クロロホルム（８×１００ｍＬ）で抽出した。この抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。この粗製物を他の粗製物と合わせてから、カラムクロマトグラフィ（０．５％トリエチルアミンを有するジクロロメタン中の２％メタノール（１Ｌ）；クロロホルム中４％メタノール（８００ｍＬ）；およびクロロホルム中６％メタノール（８００ｍＬ）で連続溶出する２５ｇのシリカゲル）により精製して、１．３ｇの１−（４−アミノブチル）−２−（エトキシメチル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンをｍ．ｐ．１０８〜１１１℃の固体として得た。
元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ・０．０５ＨＣｌの計算値：％Ｃ，６０．２３；％Ｈ，８．３２；％Ｎ，２５．０８；実測値：％Ｃ，５９．９２；％Ｈ，８．２６；％Ｎ，２４．８１。

パートＪ
塩化４−モルホリンカルボニル（２０２μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を、１−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（０．４３５、１．５７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（２８０μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（８ｍＬ）の混合溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で４時間攪拌してから、クロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（０．５％トリエチルアミンを含有するクロロホルム中２％メタノール１Ｌで溶出する３０ｇのシリカゲル）により精製した。生じたガラス状固体をアセトニトリルで粉砕して０．４１７ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチル｝モルホリン−４−カルボキサミドを、ｍ．ｐ．１５６．５〜１５９．５℃の灰白色粉末として得た。
元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₃・０．２０ＨＣｌの計算値：％Ｃ，５７．３７；％Ｈ，７．６５；％Ｃｌ、１．７８；％Ｎ，２１．１３；実測値：％Ｃ，５７．１９；％Ｈ，７．５６；％Ｃｌ、１．８４；％Ｎ，２１．１４。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｂｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｂｓ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．５７（ｑｕａｒｔｅｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、６Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ３９１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１
Ｎ−［４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］モルホリン−４−イルカルボキサミド

パートＡ
５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−２，４−ジオール（１４．８７ｇ）のオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）懸濁液を２時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを蒸留により除去した。残渣を水に溶解し、水酸化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣を沸騰ヘキサンでスラリーとしてから熱いままろ過した。ろ液を冷却した。生じた沈殿物をろ過により単離し、風乾して６．８ｇの２，４−ジクロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジンを白色粉末として得た。

パートＢ
４−アミノブチルカルバミン酸ｔ−ブチル（８．５２ｇ、４５．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を、２，４−ジクロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン（１０．００ｇ、４５．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．６ｍＬ、９０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を一晩攪拌してから減圧濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとに分配した。層を分離して水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄してから、減圧濃縮して褐色オイル残渣を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％酢酸エチルで最初に溶出し、次に１５％、次いで２５％に勾配増加して溶出する４００ｍＬのシリカゲル）により精製して８．１ｇの４−［（２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−イル）アミノ］ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを黄色固体として得た。

パートＣ
フェノール（２．１６４ｇ、２３．００ｍｍｏｌ）を固体として、水素化ナトリウム（０．９７２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のダイグライム（２４ｍＬ）懸濁液に１０分間かけて加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでパートＢの物質を固体として加えた。反応混合物を８０℃で２．５日間攪拌してから一晩周囲温度に冷却した。ダイグライムを減圧留去して油状残渣を得た。残渣を冷水と合わせて一晩攪拌した。酢酸エチルを加えて層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水およびブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮して黒色オイルを得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出する４００ｍＬのシリカゲル）により精製して７．１ｇの４−［（２，３−ジメチル−５−ニトロ−６−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを橙色オイルとして得、後に固化した。

パートＤ
４−［（２，３−ジメチル−５−ニトロ−６−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］ブチルカルバミン酸ｔ−ブチル（７．３２ｇ、１７．００ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）混合溶液を、トルエン中１０％Ｐｄ−炭素のスラリーと合わせた。この混合物をパール装置上の水素圧下に２４時間置いた。追加の触媒を１．５時間目（２．２ｇ）および３時間目（３ｇ）に加えた。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））フィルタ剤を通してろ過して触媒をろ過した。フィルタ剤の層をエタノール（１Ｌ）、エタノール／メタノール（１Ｌ）およびメタノール（１Ｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘプタンとに合わせてから、減圧濃縮して６．１７ｇの４−［（３−アミノ−５，６−ジメチル−２−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルをスラッジ状黄褐色オイルとして得た。

パートＥ
酢酸ジエトキシメチル（２．７６ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジン（０．０３７ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）をパートＤの物質のトルエン（７２ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を２時間加熱還流してから、周囲温度に一晩冷却した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエンと２回合わせて濃縮した。生じたオイルをクロロホルムに溶解し；飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し；硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して５．３７ｇの４−（６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを非常に濃厚な褐色オイル／固体として得た。

パートＦ
パートＥの物質を管内で酢酸アンモニウム（４７ｇ）と合わせた。管を密封して、１５０℃で２０時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、１０％水酸化ナトリウムによりｐＨ１０に調節した。塩基性溶液をクロロホルム（×９）で抽出した。塩基性層を固体塩化ナトリウムで処理し、次いでクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮して黄色固体を得た。この固体をクロロホルムとメタノールとの混液に溶解してから、５０ｍＬのジエチルエーテル中１Ｎ塩酸と合わせた。溶媒を除き、生じたオイルを水に溶解した。この溶液をジクロロメタン（×３）で抽出し、５０％水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ１０）にし、次いでクロロホルム（×３）で抽出した。塩化ナトリウムを水性溶液に加え、クロロホルム（×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮して黄色固体を得た。この固体をエタノールから再結晶して２．６２ｇの固体を得た。一部（５００ｍｇ）をメタノールに溶解し、減圧濃縮してから週末にわたって真空オーブン中７０℃で乾燥して０．４６ｇのＮ−［４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］アセトアミドをｍ．ｐ．２１７〜２１９℃の固体として得た。
元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏの計算値：％Ｃ，６１．０７；％Ｈ，７．６９；％Ｎ，２５．４３；実測値：％Ｃ，６０．８７；％Ｈ，７．７５；％Ｎ，２５．４３。

パートＧ
Ｎ−［４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］アセトアミド（約２．１ｇ）の６Ｎ塩酸（３０ｍＬ）溶液をフラスコ内で密封してから、１００℃で約３０時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却してから、ろ過して粒子を除いた。ろ液を２５％水酸化ナトリウムにより塩基性（ｐＨ１４）にしてから、クロロホルム（×２）で抽出した。水層を塩化ナトリウム（２０ｇ）と合わせてから、クロロホルム（×３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮して１．４４ｇの１−（４−アミノブチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを得た。

パートＨ
塩化４−モルホリンカルボニル（０．２５０ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を、１−（４−アミノブチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（０．５００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）スラリーに滴下により加えた。１時間後、高性能液体クロマトグラフィによる分析は、約６０％終了を示した。塩化４−モルホリンカルボニル（０．２００ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を５％水酸化ナトリウムに注ぎ、１０分間攪拌した。層を分離した。水層をクロロホルムで抽出した（×２）。有機層を合わせて水とブラインとで洗浄してから硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色オイルを得た。水層を塩化ナトリウムで飽和してからジクロロメタンで抽出した（×３）。抽出液を合わせて乾燥してから黄色オイルと合わせ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（１％トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中２％メタノールに次いで１％トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中５％メタノールで溶出する４３ｇのシリカゲル）により精製した。残渣をジクロロメタンに溶解し、この溶液をヘキサン類で希釈した。生じた沈殿物をろ過により単離してからアセトニトリルから２回再結晶して０．２８３ｇのＮ−［４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］モルホリン−４−カルボキサミドを、ｍ．ｐ．１６３．７〜１６７．０℃の淡黄色粉末として得た。
元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂の計算値：％Ｃ，５８．９４；％Ｈ，７．５６；％Ｎ，２４．２６；実測値：％Ｃ，５８．６６；％Ｈ，７．６９；％Ｎ，２４．２２。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．９１（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．０４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ３４７．２１９７（Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂の計算値３４７．２１９５、Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２
２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１−｛２−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン

パートＡ
４−（２−アミノエチル）−１−ベンジルピペリジン（９．８８ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を、２，４−ジクロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン（１０．００ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．６ｍＬ、９０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２０ｍＬ）溶液に滴下により加えた。反応混合物を周囲温度で約２０時間攪拌してから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。層を分離して、水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮して橙色オイルを得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィ（最初ヘキサン中１０％酢酸エチルに次いでヘキサン中１５％酢酸エチル、最後にヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出する４００ｍＬのシリカゲル）により精製して１１．００ｇのＮ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−アミンを得た。

パートＢ
水素化ナトリウム（６０％の１．１９６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）をフェノール（２．８１ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のダイグライム（４０ｍＬ）溶液に加えた。ガス発生終了後、混合物を１５分間攪拌した。Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−アミン（１０．９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の高温ダイグライム溶液を前記フェノキシド混合物に加えた。反応混合物を１．５時間加熱還流して周囲温度に冷却してから、濃縮してダイグライムを除いた（６０℃浴、２１Ｐａ）。残渣を、最初ジクロロメタン中１％メタノールで溶出して残渣のダイグライムを除き、次にジクロロメタン中５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して生成物を溶出させた。フラクションを濃縮し、５．９１ｇのＮ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジメチル−５−ニトロ−６−フェノキシピリジン−４−アミンを橙褐色オイルとして得、放置すると固化した。

パートＣ
水素化ホウ素ナトリウム（０．７２７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物（１．５２ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に２０分間かけて少量ずつ加えた。パートＢの物質のメタノール溶液を、１５分間かけて滴下により加えた。さらに水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物をフィルタ剤の層を通してろ過し、この剤の層をメタノール洗浄した。ろ液は減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン中２％メタノールで溶出するシリカゲルのプラグ）で精製して、４．６ｇのＮ⁴−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−５，６−ジメチル−２−フェノキシピリジン−３，４−ジアミンを橙褐色オイルとして得、これは放置すると固化した。

パートＤ
塩化エトキシアセチル（１．３１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をパートＣの物質およびトリエチルアミン（１．６４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に滴下により加えた。反応液を約２０時間攪拌してから減圧濃縮して粗製のＮ−（４−｛［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］アミノ｝−５，６−ジメチル−２−フェノキシピリジン−３−イル）−２−エトキシアセトアミドを得た。このアセトアミドをピリジン（６０ｍＬ）に溶解し、塩酸ピリジン（１．１７ｇ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却してからピリジンを減圧留去した。残渣を５％炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで希釈してからジクロロメタン（３００ｍＬ）に分配した。有機層を水よブラインとで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン中２％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して５．１ｇの１−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを橙赤色固体として得た。

パートＥ
パートＤの物質および酢酸アンモニウム（５１ｇ）を圧力フラスコ（３５０ｍＬ）内で合わせた。フラスコを密封してから１５０℃で２４時間加熱し、次いで１７０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却してから水に注いだ。生じた溶液を水酸化アンモニウムにより塩基性にしてからクロロホルムで抽出した（×２）。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣をイソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解した。エタンスルホン酸（２１ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を３０分間加熱還流した。反応液を周囲温度に一晩冷却してから減圧濃縮した。生じた油状残渣を水（２００ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで抽出（×３）してから、１０％水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ１４）にした。水層をクロロホルムにより抽出した（×３）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから濃縮して褐色オイルを得、これは固化した。この固体をアセトニトリルから再結晶して２．５４ｇの黄褐色固体を得た。この固体をジクロロメタン中２％メタノールに溶解してシリカゲル（１３０ｇ）カラムに乗せた。このカラムを１％トリエチルアミンを有するジクロロメタン中２％メタノールで溶出した。フラクションを濃縮して２．４ｇの１−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを灰白色固体として得た。

パートＦ
パートＥの物質をエタノール／メタノール５０／５０の沸騰混液に溶解した。この溶液を僅かに冷やしてから、エタノールで湿らしたパラジウム−炭素（０．６０ｇ）を含有するパール（Ｐａｒｒ）フラスコに加えた。このフラスコを約４０時間水素圧下に置き、その間さらに１．７ｇの触媒を加えた。反応混合物をフィルタ剤の層を通してろ過し、フィルタケークをメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと合わせてから濃縮した。生じた固体を高度真空下で乾燥して１．５ｇの２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを得た。

パートＧ
実施例１１パートＨの一般法を用いて、２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（０．３０４ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を、塩化４−モルホリンカルボニル（０．１０７ｍＬ、０．９１７ｍｍｏｌ）と反応させて０．２５０ｇの２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１−｛２−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを、ｍ．ｐ．１５８．１〜１６０．５℃の黄橙色固体として得た。
元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₃の計算値：％Ｃ，６２．１４；％Ｈ，８．１６；％Ｎ，１８．９０；実測値：％Ｃ，６２．０２；％Ｈ，７．９４；％Ｎ，１８．９９。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ５．８２（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．３４〜４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．５４（ｍ、６Ｈ）、３．５０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ、５Ｈ）、１．２７〜１．１（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ４４５．２９３５（Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₃の計算値４４５．２９２７、Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３
Ｎ−［３−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロピル］モルホリン−４−イルカルボキサミド

パートＡ
３−アミノプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（１２１．３９ｇ、６９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液を、２，４−ジクロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン（１１０ｇ、４９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０４ｍＬ、７４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９００ｍＬ）溶液に徐々に加えた。周囲温度で２０時間攪拌後、反応混合物を５５℃に加熱した。２４時間後、０．１当量の前記カルバミン酸エステルを加えた。反応混合物を周囲温度に一晩冷却してから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３Ｌ）に溶解した。この溶液を３分割（各１Ｌ）した。各分割量を水（２×１Ｌ）で洗浄した。水性洗浄液のｐＨを炭酸カリウムにより１０に調整してから、酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル層の全てを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮して１８１ｇの粗製物を得た。この物質をアセトニトリルから再結晶して１３８ｇの３−［（２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−イル）アミノ］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルを黄色固体として得た。

パートＢ
水素化ナトリウム（６０％の１７．２３ｇ）をヘキサン類で洗浄して鉱油を除いてからジグリム（５０ｍＬ）と合わせた。窒素雰囲気下で、この混合物を冷却した。フェノール（３５．８２ｇ、４０８ｍｍｏｌ）のジグリム（１５０ｍＬ）溶液を滴下により加えた。反応混合物をガス発生終了後１５分間攪拌した。パートＡの物質を加えた。反応混合物を６２℃で数日間加熱してから、温度を１２０℃に上げて反応液を一晩攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却してから、水（４Ｌ）と合わせて約４．５時間攪拌し、一晩放置した。固体を酢酸エチルに溶解してから、ろ過して粒子を除いた。ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（約２Ｌ）に溶解し、飽和炭酸カリウム（３×２Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して１５２．３ｇの３−［（２，３−ジメチル−５−ニトロ−６−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。

パートＣ
５％Ｐｔ／Ｃ（８５ｇ）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を、水素化用フラスコ中、パートＢの物質のトルエン（１８５０ｍＬ）およびイソプロパノール（１２５ｍＬ）の混合溶液に加えた。フラスコを水素雰囲気下に一晩置いた。さらに２２．５ｇの触媒を加え、フラスコを水素化装置に戻した。６時間後に触媒（４０ｇ）およびイソプロパノール（５０ｍＬ）を加えた。フラスコを一晩水素化装置に戻した。反応混合物をろ過して触媒を除いた。ろ液を減圧濃縮して３−［（３−アミノ−５，６−ジメチル−２−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルをオイルとして得た。このオイルをピリジン（１３００ｍＬ）に溶解した。

パートＤ
パートＣのピリジン溶液部分（６５０ｍＬ）を氷浴中１０分間冷却した。塩化アセチル（１２．６５ｍｍｏｌ、０．１７７９ｍｍｏｌ）を５分間かけて徐々に加えた。この反応混合物を氷浴から取り出し、加熱還流した。温度を１１０℃に下げて、反応混合物を一晩攪拌した。ピリジンを減圧留去した。残渣をヘプタンによりスラリーにしてから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）と水（１Ｌ）とに合わせた。ｐＨを５０％水酸化ナトリウムにより１２に調整し、層を分離した。有機層をろ過して粒子を除いてから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルスラリーにより精製して３９．８ｇの３−（２，６，７−トリメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルを淡褐色綿毛状固体として得た。

パートＥ
パートＤの物質を２Ｌフラスコ内で酢酸アンモニウム（４１０ｇ）と合わせた。ペーパータオルのパッキングをフラスコの頚に詰めた。反応混合物を１４５℃で２０．５時間攪拌しながら加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ｐＨを水酸化アンモニウムにより１１に調節し、混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を１％炭酸ナトリウム（７×１Ｌ）で洗浄した。元の水相および最初の３回の洗浄液を合わせ、ろ過して粒子を除いてから約１Ｌの容量に濃縮した。この溶液をクロロホルムによる連続抽出装置で一晩操作した。クロロホルム抽出液を減圧濃縮して２７．１ｇの灰白色固体を得た。この物質を酢酸メチルでスラリーにして約１６．５ｇのＮ−［３−［４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロピル］アセトアミドを得た。一部（０．５ｇ）をアセトニトリルから再結晶して、約０．３ｇの純粋アセトアミドをｍ．ｐ．１８１．４〜１８２．１℃の白色固体として得た。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ・０．５０Ｈ₂Ｏの計算値：％Ｃ，５９．１３；％Ｈ，７．８０；％Ｎ，２４．６３；実測値：％Ｃ，５９．０８；％Ｈ，８．００；％Ｎ，２４．７３。

パートＦ
濃塩酸（５ｍＬ）をＮ−［３−［４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド（１５．９４ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１００ｍＬ）溶液に徐々に加えた。沈殿物が直ちに形成し、混合物が増粘化した。エタノール（５０ｍＬ）を加え、次いで濃塩酸（１１９．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２日間加熱還流した。溶媒を減圧留去した。水（２５０ｍＬ）を残渣に加え、ｐＨが７に達するまで固体炭酸カリウムを加え、その間にクロロホルム（２５０ｍＬ）を加えた。炭酸ナトリウムの添加を、ｐＨが１０に達するまで再び続け、次いで５０％水酸化ナトリウムを、ｐＨが１４に到達するまで添加した。混合物をさらにクロロホルム（５００ｍＬ）により希釈し、周囲温度で２日間攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルから再結晶して、８．４２ｇの１−（３−アミノプロピル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを、ｍ．ｐ．１９１．５〜１９１．９℃の灰白色結晶性固体として得た。元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₉Ｎ₅・０．２５Ｈ₂Ｏの計算値：％Ｃ，６０．６１；％Ｈ，８．２６；％Ｎ，２９．４５；実測値：％Ｃ，６０．５０；％Ｈ，８．２８；％Ｎ，２９．５７。

パートＧ
トリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を、１−（３−アミノプロピル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（１．００ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に加えた。この溶液を氷浴中で冷却してから塩化４−モルホリンカルボニル（０．５５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を氷浴から取り出し、周囲温度で２日間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈してから、ｐＨを炭酸カリウムで１１に調整した。生じた沈殿をろ過により単離してからイソプロパノール／水から再結晶して０．６１ｇのＮ−［３−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロピル］モルホリン−４−カルボキサミドを、ｍ．ｐ．１２８．９〜１２９．７℃の白色固体として得た。
元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂・１．００Ｈ₂Ｏの計算値：％Ｃ，５６．０３；％Ｈ，７．７４；％Ｎ，２３．０６；実測値：％Ｃ，５６．１０；％Ｈ，７．９２；％Ｎ，２３．３１。
¹ＨＮＭＲ（ブルーカー３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．６３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．１４（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ３４７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１４
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］プロピル｝モルホリン−４−イルカルボキサミド

パートＡ
実施例１３パートＤの一般法を用いて、３−［（３−アミノー５，６−ジメチル−２−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（実施例１３パートＣを参照）のピリジン溶液を塩化エトキシアセチル（２１．８１ｇ、１７８ｍｍｏｌ）で処理した。粗製物をジクロロメタン（２Ｌ）と水（２Ｌ）とに合わせた。ｐＨを、５０％水酸化ナトリウムにより１２に調整し、混合液を３０分間攪拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣をヘプタンで希釈してから濃縮して残渣のピリジンを除去した。この手法を数回繰り返して６４．８ｇの３−［２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルを褐色タールとして得た。

パートＢ
酢酸アンモニウム（５００ｇ）および３−［２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（３５．０９ｇ、７７ｍｍｏｌ）を２Ｌフラスコ内で合わせた。ペーパータオルのパッキングをフラスコの頚に詰めた。反応混合物を１５０℃で２７時間攪拌しながら加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却してから氷浴に入れた。ｐＨが１１に到達するまで水酸化アンモニウムを加えた。ｐＨが１４に到達するまで水酸化ナトリウム（５０％）を加えた。生じた沈殿物をろ過により単離してからクロロホルム（４Ｌ）に溶解した。クロロホルム溶液を２つの部分に分けて、各々を飽和炭酸カリウム（２×２Ｌ）で洗浄した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して３０．３ｇの粗製物を得た。この物質を酢酸メチルでスラリーにして１３．７ｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］プロピル｝アセトアミドをｍ．ｐ．１６１．８〜１６２．３℃の灰色固体として得た。
元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂の計算値：％Ｃ，６０．１７；％Ｈ，７．８９；％Ｎ，２１．９３；実測値：％Ｃ，５９．９７；％Ｈ，７．７０；％Ｎ，２２．１９。

パートＣ
実施例１３パートＦの一般法を用いて、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド（１３．１４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加水分解し、精製して１０．８１ｇの１−（３−アミノプロピル−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを、をｍ．ｐ．１２６．８〜１２７．２℃の褐色固体として得た。
元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏの計算値：％Ｃ，６０．６２；％Ｈ，８．３６；％Ｎ，２５．２５；実測値：％Ｃ，６０．４９；％Ｈ，８．３８；％Ｎ，２５．３３。

パートＤ
実施例１３パートＧの一般法を用いて、１−（３−アミノプロピル−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（１．００ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を塩化４−モルホリンカルボニル（０．４６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）と反応させて１．０５ｇのＮ−［３−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロピル］モルホリン−４−カルボキサミドを、ｍ．ｐ．１４０．５〜１４２．２℃の灰白色固体として得た。
元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₃・１．００Ｈ₂Ｏの計算値：％Ｃ，５５．８６；％Ｈ，７．９０；％Ｎ，２０．５７；実測値：％Ｃ，５５．６０；％Ｈ，７．８７；％Ｎ，２０．５９。
¹ＨＮＭＲ（ブルーカー３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．６４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｐ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ２７６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１５
Ｎ−２−［４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］エチル｝モルホリン−４−イルカルボキサミド

パートＡ
２，４−ジクロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン（６０ｇ、２７１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（４４．８ｍＬ、３２６ｍｍｏｌ）に次いで２−アミノブチルカルバミン酸ｔ−ブチル（５２．２ｇ、３２６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。３０分後、氷浴を取り除き、反応混合物を６０℃に加熱した。反応液を６０℃に一晩加熱してから減圧濃縮して橙色オイルを得た。このオイルを酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して黄色オイルを得た。このオイルをメタノール（約１００ｍＬ）で粉砕した。生じた固体をろ過により単離し、冷メタノールで洗浄して７２．３ｇの２−［（２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−イル）アミノ］エチルカルバミン酸ｔ−ブチルを固体として得た。

パートＢ
フェノール（１．１９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６０％の０．５２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ジグリム（４ｍＬ）懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。２−［（２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−イル）アミノ］エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（３．０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）のジグリム（６ｍＬ）加温溶液を加え、反応混合物を９０℃に一晩加熱した。反応混合物を冷却して、水（１００ｍＬ）に徐々に注いだ。生じた固体をろ過により単離し、水洗、乾燥してからイソプロパノール（２５ｍＬ）から再結晶して２．０７ｇの２−［（２，３−ジメチル−５−ニトロ−６−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］エチルカルバミン酸ｔ−ブチルを白色針状晶として得た。この反応を６６．５ｇの出発物質を用いて繰り返し５０．４ｇの生成物をｍ．ｐ．１５８〜１６０℃の白色針状晶として得た。

パートＣ
触媒（５ｇの５％白金−炭素）を、２−［（２，３−ジメチル−５−ニトロ−６−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（５０．４ｇ）のトルエン（５００ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）の加温混合溶液に加えた。この混合物を水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０⁵Ｐａ）下に置いた。２時間後、さらに触媒（４ｇ）を加え、水素化を一晩続けた。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））フィルタ補助剤を通してろ過し、フィルタケークを熱トルエン（１Ｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮して４５．１ｇの２−［（３−アミノ−５，６−ジメチル−２−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］エチルカルバミン酸ｔ−ブチルを白色固体として得た。

パートＤ
２−［（３−アミノ−５，６−ジメチル−２−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（４３．７ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリエチル（２２．６ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）、塩酸ピリジン（４．４ｇ）およびトルエン（４４０ｍＬ）の混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルを酢酸エチル（１Ｌ）に溶解して水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を合わせて酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して４６．４ｇの２−（２，６，７−トリメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチルを、ｍ．ｐ．１８０〜１８２℃の白色固体として得た。

パートＥ
酢酸アンモニウム（９５ｇ）および２−（２，６，７−トリメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（９．５ｇ）を封管中１６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却してかた水とクロロホルムとに分配した。水層を５０％水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ１３）にしてからクロロホルム（１０×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して褐色固体を得た。固体を温イソプロパノール（８０ｍＬ）に溶解してからジエチルエーテル中１Ｍ塩酸（２３．７ｍＬ）と合わせた。生じた沈殿物をろ過により単離し、冷イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空オーブン中８０℃で一晩乾燥して５．０ｇの塩酸Ｎ−［２−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］アセトアミドを、ｍ．ｐ．＞２５０℃の白色固体として得た。元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ・１．００ＨＣｌの計算値：％Ｃ，５２．４３；％Ｈ，６．７７；％Ｎ，２３．５２；実測値：％Ｃ，５２．２５；％Ｈ，６．８１；％Ｎ，２３．４１。
この反応を３４ｇの出発物質を用いて繰り返して１８ｇの塩酸アセトアミドを淡黄褐色固体として得た。

パートＦ
塩酸Ｎ−［２−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］アセトアミド（１８ｇ）、濃塩酸（２３１ｍＬ）およびエタノール（３５０ｍＬ）を合わせて９０℃に一晩加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却してから、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。生じた沈殿物をろ過により単離し、冷エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空下８０℃で一晩乾燥して１７．３ｇの塩酸１−（２−アミノエチル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを白色針状晶として得た。元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₇Ｎ₅・２．８ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏの計算値：％Ｃ，４０．３２；％Ｈ，６．２６；％Ｎ，３０．８３；実測値：％Ｃ，４０．５４；％Ｈ，６．１５；％Ｎ，３０．８７。

パートＧ
塩化４−モルホリンカルボニル（１．４２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を、塩酸１−（２−アミノエチル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（パートＦの４．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８５ｍＬ、６１０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４００ｍＬ）の混合物に加え、反応混合物を一晩攪拌した。次の日、さらに塩化４−モルホリンカルボニル（０．２５当量）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧留去して白色固体を得た。この物質を水（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（５ｇ）で処理してからクロロホルム（５×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧濃縮して白色固体を得た。この固体を温イソプロパノールに溶解、冷却してから１２．２ｍＬのジエチルエーテル中１Ｍ塩酸と合わせた。生じた沈殿物をろ過により単離し、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して所望の生成物の塩酸塩を得た。この塩を水（５０ｍＬ）に溶解してから過剰の炭酸ナトリウム（４ｇ）と合わせた。生じた沈殿物をろ過により単離し、水洗してから真空オーブン中９０℃で一晩乾燥して２．３ｇのＮ−［２−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］モルホリン−４−カルボキサミドを、ｍ．ｐ．２１９〜２２１℃の白色固体として得た。
元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂の計算値：％Ｃ，５７．８１；％Ｈ，７．２８；％Ｎ，２５．２８；実測値：％Ｃ，５８．１３；％Ｈ，７．１４；％Ｎ，２５．５６。

実施例１６〜２６
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切なイソシアン酸エステル（１．１当量）を、１−（４−アミノブチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（２５ｍｇ；実施例１１、パートＧを参照）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を含む試験管に加えた。この試験管にキャップをしてから、周囲温度でシェーカ上に一晩置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量（ｍ＋Ｈ）を示している。この構造は¹ＨＮＭＲ分光法により確認された。

実施例２７
Ｎ−［４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］モルホリン−４−イルカルボキサミド

実施例１６〜２６の方法を用いて、塩化４−モルホリンカルボニルを、１−（４−アミノブチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は３４７．２２１４であった。

実施例２８
Ｎ−［４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−［（１Ｒ^*，２Ｓ^*）−２−フェニルシクロプロピル］尿素

実施例１６〜２６の方法を用いて、イソシアン酸トランス−２−フェニルシクロプロピルを、１−（４−アミノブチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は３９３．２４２５であった。

実施例２９〜３１
下表の化合物は、実施例１６〜２６の方法を用いて調製した。適切なスルホニルイソシアナートを１−（４−アミノブチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。

実施例３２〜３５
下表の化合物は、実施例１６〜２６の方法を用いて調製した。適切なスルホニルイソシアナートを１−（４−アミノブチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。

実施例３６〜４５
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切なイソシアン酸エステル（１．１当量）を、１−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（２５ｍｇ；実施例１０、パートＩを参照）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を含む試験管に加えた。この試験管にキャップをしてから、周囲温度でシェーカ上に１６時間置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。この構造は¹ＨＮＭＲ分光法により確認された。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量（ｍ＋Ｈ）を示している。

実施例４６
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ’−［（１Ｒ^*，２Ｓ^*）−２−フェニルシクロプロピル］尿素

実施例３６〜４５の方法を用いて、イソシアン酸トランス−２−フェニルシクロプロピルを、１−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は４３７．２６６６であった。

実施例４７〜４８
下表の化合物は、実施例３６〜４５の方法を用いて調製した。適切なスルホニルイソシアナートを１−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。

実施例４９〜５２
下表の化合物は、実施例３６〜４５の方法を用いて調製した。適切なイソシアン酸エステルを１−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。

実施例５３
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ’−（２−フロイル）チオ尿素

実施例３６〜４５の方法を用いて、２−フロイルイソシアン酸エステルを、１−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は４３１．８８７であった。

実施例５４〜６５
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切なイソシアン酸エステル（１．１当量）を、２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（２５ｍｇ；実施例１２、パートＦを参照）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を含む試験管に加えた。この試験管にキャップをしてから、周囲温度でシェーカ上に１６時間置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。この構造は¹ＨＮＭＲ分光法により確認された。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量（ｍ＋Ｈ）を示している。

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実施例６６
２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１−｛２−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン

実施例５４〜６５の方法を用いて、塩化４−モルホリンカルボニルを、２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は４４５．２９２９であった。

実施例６７
４−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−［（１Ｒ^*，２Ｓ^*）−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキサミド

実施例５４〜６５の方法を用いて、イソシアン酸トランス−２−フェニルシクロプロピルを、２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は４９１．３１３９であった。

実施例６８
４−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド

実施例５４〜６５の方法を用いて、塩化Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルを、２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は４６５．３００６であった。

実施例６９〜７０
下表の化合物は、実施例５４〜６５の方法を用いて調製した。適切なスルホニルイソシアナートを２−エトキシメチル−６，７−ジメチル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。

実施例７１〜７３
下表の化合物は、実施例５４〜６５の方法を用いて調製した。適切なイソシアン酸エステルを２−エトキシメチル−６，７−ジメチル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。

実施例７４
Ｎ−［（４−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−イル）カルボノチオイル］−２−フラミド

実施例５４〜６５の方法を用いて、２−フロイルイソチオシアン酸エステルを２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。実測された正確な質量は４８５．２３５７であった。

実施例７５〜８５
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切なイソシアン酸エステル（１．１当量）を、１−（３−アミノプロピル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（２５ｍｇ；実施例１３、パートＦを参照）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を含む試験管に加えた。この試験管にキャップをし、渦巻かせてから、周囲温度でシェーカ上に１６時間置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量（ｍ＋Ｈ）を示している。

実施例８６
Ｎ−［３−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ’−［（１Ｒ^*，２Ｓ^*）−２−フェニルシクロプロピル］尿素

実施例７５〜８５の方法を用いて、イソシアン酸トランス−２−フェニルシクロプロピルを、１−（３−アミノプロピル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は３９３．２３９３であった。

実施例８７
Ｎ’−［３−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル尿素

実施例７５〜８５の方法を用いて、塩化Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルを、１−（３−アミノプロピル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は３６７．２２６３であった。

実施例８８〜８９
下表の化合物は、実施例７５〜８５の方法を用いて調製した。適切なスルホニルイソシアナートを１−（３−アミノプロピル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。

実施例９０〜９２
下表の化合物は、実施例７５〜８５の方法を用いて調製した。適切なイソシアン酸エステルを１−（３−アミノプロピル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。

実施例９３
Ｎ−［３−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロピル］−Ｎ’−（２−フロイル）チオ尿素

実施例７５〜８５の方法を用いて、２−フロイルイソシアン酸エステルを、１−（３−アミノプロピル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は３８７．１６０８であった。

実施例９４〜１０６
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切なイソシアン酸エステル（１．１当量）を、１−（３−アミノプロピル）−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（２５ｍｇ；実施例１４、パートＣを参照）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を含む試験管に加えた。この試験管にキャップをし、渦巻かせてから、周囲温度でシェーカ上に約１７時間置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量（ｍ＋Ｈ）を示している。

実施例１０６
Ｎ’−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素

実施例９４〜１０５の方法を用いて、塩化ジメチルカルバミルを、１−（３−アミノプロピル）−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は３４９．２３４０であった。

実施例１０７
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］プロピル｝モルホリン−４−イルカルボキサミド

実施例９４〜１０５の方法を用いて、塩化４−モルホリンカルボニルを、１−（３−アミノプロピル）−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は３９１．２４６５であった。

実施例１０８
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ’−［（１Ｒ^*，２Ｓ^*）−２−フェニルシクロプロピル］尿素

実施例９４〜１０５の方法を用いて、イソシアン酸トランス−２−フェニルシクロプロピルを、１−（３−アミノプロピル）−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は４３７．２６７４であった。

実施例１０９
Ｎ’−［３−（［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル尿素

実施例９４〜１０５の方法を用いて、塩化Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルを、１−（３−アミノプロピル）−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は４１１．２５１３であった。

実施例１１０〜１１２
下表の化合物は、実施例９４〜１０５の方法を用いて調製した。スルホニルイソシアナートを、１−（３−アミノプロピル）−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。

実施例１１３〜１１６
下表の化合物を、実施例９４〜１０５の方法を用いて調製した。適切なイソシアン酸エステルを、１−（３−アミノプロピル）−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。

実施例１１７
Ｎ−［３−（［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロピル］−Ｎ’−（２−フロイル）チオ尿素

実施例９４〜１０５の方法を用いて、２−フロイルイソチオシアン酸エステルを、１−（３−アミノプロピル）−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は４３１．１８４６であった。

実施例１１８〜１３２
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切なイソシアン酸エステル（１．１当量）を、１−（２−アミノエチル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（２０ｍｇ；実施例１５パートＦを参照）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を含む試験管に加えた。この試験管にキャップをし、渦巻かせてから、周囲温度でシェーカ上に４時間置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量（ｍ＋Ｈ）を示している。

実施例１３３
Ｎ’−［２−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素

実施例１１８〜１３３の方法を用いて、塩化ジメチルカルバミルを、１−（２−アミノエチル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は２９１．１９２９であった。

実施例１３４
Ｎ−［２−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］モルホリン−４−イルカルボキサミド

実施例１１８〜１３３の方法を用いて、塩化４−モルホリンカルボニルを、１−（２−アミノエチル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は３３３．２０２５であった。

実施例１３５
Ｎ−［２−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］尿素

実施例１１８〜１３３の方法を用いて、イソシアン酸トランス−２−フェニルシクロプロピルを、１−（２−アミノエチル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は３７９．２２３５であった。

実施例１３６
Ｎ’−［２−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル尿素

実施例１１８〜１３３の方法を用いて、塩化Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルを、１−（２−アミノエチル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は３５３．２０７３であった。

実施例１３７
｛［２−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］アミノ｝カルボニルアミドリン酸ジエチル

実施例１１８〜１３３の方法を用いて、イソシアン酸ジエトキシホスフィニルを、１−（２−アミノエチル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は３９９．１９２６であった。

実施例１３８〜１３９
下表の化合物を、実施例１１８〜１３３の方法を用いて調製した。適切なスルホニルイソシアナートを、１−（２−アミノエチル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。

実施例１４０〜１４６
下表の化合物を、実施例１１８〜１３３の方法を用いて調製した。適切なイソシアン酸エステルを、１−（２−アミノエチル）−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。

実施例１４７〜１６４
パートＡ
プロパンニトリル（１２０ｍＬ）を二塩化マロニル（１００ｇ）に加え、反応混合物を窒素下で２４時間攪拌した。ジオキサン（２００ｍＬ）を加えた。生じた固体をろ過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥した。これをメタノール（約７５ｍＬ）に溶解してから、ジオキサン（３００ｍＬ）と合わせた。濃厚な白色沈殿物が形成するまで反応容量を減圧下で減少させた。生じた沈殿物をろ過により単離し、ジオキサンで洗浄し、乾燥して６４．４ｇの塩酸６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを白色固体として得た。

パートＢ
塩酸６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６４ｇ）を、氷浴で冷却しながら硫酸（３２５ｍＬ）に溶解した。硝酸を９０分間かけて滴下しながら加えた。反応混合物をさらに３０分間攪拌させてから氷水（２Ｌ）に注いだ。生じた沈殿物をろ過により単離し、水洗してから乾燥して４２．５ｇの６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを淡黄色固体として得た。

パートＣ
トリエチルアミン（３０．２ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン冷却（氷浴）懸濁液に加えると、出発物質は溶液になった。無水トリフル酸（８．３ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。１時間後、４−アミノブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを加えた。１時間後、反応液を周囲温度に温めて一晩放置した。溶媒を減圧留去し、残渣をクロマトグラフィにかけて粗製のトリフルオロメタンスルホン酸（４−（｛４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝アミノ）−６−クロロ−５−メチル−３−ニトロピリジン−２−イルを黒色オイルとして得た。

パートＤ
パートＣの粗製物を、トルエン（２Ｌ）、トリエチルアミン（２５．４ｍＬ）、およびジベンジルアミン（３５．５ｍＬ）と合わせてから、１時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（４×１Ｌ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して１００ｇの橙色オイルを得た。一部（７０ｇ）をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン類２０／８０で溶出する１２００ｍＬのシリカゲル）により精製して５２ｇの４−｛［２−クロロ−６−（ジベンジルアミノ）−３−メチル−５−ニトロピリジン−４−イル］アミノ｝ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを淡黄色オイルとして得た。

パートＥ
水素化ホウ素ナトリウム（０．４０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物（０．７０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）溶液に徐々に加えた。１５分後、メタノール（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混液に溶解した４−｛［２−クロロ−６−（ジベンジルアミノ）−３−メチル−５−ニトロピリジン−４−イル］アミノ｝ブチルカルバミン酸ｔ−ブチル（３．２５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。水素化ホウ素ナトリウム（０．９３ｇ）を徐々に加えた。３０分後、高性能液体クロマトグラフィによる分析により、反応が完了していることが示された。この反応は、同一条件を用いて出発物質を４８．７ｇにスケールアップした。小スケールおよび大スケールの反応混合物を合わせて、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））フィルタ補助剤の層を通してろ過した。ろ液はシリカゲルのプラグを通過させ、プラグをジクロロメタン／メタノール５０／５０で洗浄した。ろ液を減圧濃縮して４６．３ｇの４−｛［３−アミノ−６−クロロ−４−（ジベンジルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］アミノ｝ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを淡褐色オイルとして得た。

パートＦ
トリエチルアミン（１２．２ｍＬ）を、パートＥの物質の冷却（０℃）ジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に加えた。塩化エトキシアセチル（１０．８ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を滴下ロートにより加えた。反応液を周囲温度に一晩温めた。分析によりいくらかの出発物質が残っていいることが示されたので０．２当量の前記酸塩化物を加えた。１時間後、反応混合物を水洗（３×５００ｍＬ）し、硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧濃縮して４−｛［２−クロロ−６−（ジベンジルアミノ）−５−（２−エトキシアセチルアミノ）−３−メチルピリジン−４−イル］アミノ｝ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを褐色オイルとして得た。このオイルをピリジン（３００ｍＬ）に溶解させた。塩酸ピリジン（４０ｇ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度に冷却してから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水洗（５００ｍＬ）した。乳濁液を形成したので、塩化ナトリウムを水層に添加することにより澄明にした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧濃縮して５２．１ｇの暗褐色オイルを得た。このオイルをクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン類３０／７０で溶出するシリカゲル）により精製して２４．８ｇの４−［６−クロロ−４−（ジベンジルアミノ）−２−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチルカルバミン酸ｔ−ブチルを淡黄色オイルとして得た。

パートＧ
トリフルオロ酢酸（１６０ｍＬ）を、パートＦの物質の冷却（０℃）ジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に１５分かけて加えた。反応混合物を一晩攪拌してから減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）と１０％水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）とに分配した。塩基性層をジクロロメタン（×２）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルをイソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解してから、４１ｍＬのジエチルエーテル中１Ｍ塩酸と合わせた。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を前記混合物に徐々に加えた。生じた沈殿物をろ過により単離し、エーテルで洗浄、真空オーブン中８０℃で一晩乾燥して１１．２５ｇの所望の生成物の塩酸塩を白色固体として得た。固体を水（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１５ｇ）と合わせてからジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧濃縮して１０．２ｇの１−（４−アミノブチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−クロロ−２−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを透明オイルとして得た。

パートＨ
窒素雰囲気下で、ギ酸アンモニウム（１３．７ｇ）を、１０％パラジウム−炭素（１０ｇ）およびエタノール（２００ｍＬ）の混合物に加えた。パートＨの物質を熱エタノール（６００ｍＬ）およびメタノール（４００ｍＬ）の混液に溶解してから、反応混合物に加えた。反応混合物を４時間加熱還流してから、周囲温度に冷却した。分析により、反応は約半分だけ完了していることが示されたので、触媒（５ｇ）およびギ酸アンモニウム（５ｇ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度に冷却してから、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））フィルタ補助剤の層を通してろ過した。フィルタケークを５０／５０のエタノール／メタノール（１Ｌ）で洗浄した。溶媒を減圧留去して透明オイルを得た。このオイルをジクロロメタン（５００ｍＬ）と１０％水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧濃縮して４．３０ｇの１−（４−アミノブチル）−２−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを透明オイルとして得、これを放置すると部分的に固化した。

パートＩ
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切なイソシアン酸エステル（１．１当量）を、１−（４−アミノブチル）−２−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（２３．５ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を含む試験管に加えた。この試験管にキャップをしてから、周囲温度でシェーカ上に４時間置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量（ｍ＋Ｈ）を示している。

実施例１６５
Ｎ’−｛４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素

実施例１４７〜１６４の方法を用いて、塩化ジメチルカルバミルを、１−（４−アミノブチル）−２−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は３４９．２３３４であった。

実施例１６６
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］尿素

実施例１４７〜１６４の方法を用いて、イソシアン酸トランス−２−フェニルシクロプロピルを、１−（４−アミノブチル）−２−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は４３７．２６６８であった。

実施例１６７
Ｎ’−｛４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル尿素

実施例１４７〜１６４の方法を用いて、塩化Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルを、１−（４−アミノブチル）−２−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。正確な質量の実測値は４１１．２５３２であった。

実施例１６８〜１７５
下表の化合物を、実施例１４７〜１６４の方法を用いて調製した。適切なイソシアン酸エステルを、１−（４−アミノブチル）−２−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンと反応させて所望の化合物を得た。

ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
サイトカイン誘導を評価するために、ｉｎｖｉｔｒｏヒト血液細胞系が使用される。活性は、テスターマン（Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ）らによる「免疫調節剤イミキモドおよびＳ−２７６０９によるサイトカイン誘導（ＣｙｔｏｋｉｎｅＩｎｄｕｃｔｉｏｎｂｙｔｈｅＩｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓＩｍｉｑｕｉｍｏｄａｎｄＳ−２７６０９）」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｅｕｋｏｃｙｔｅＢｉｏｌｏｇｙ、５８、３６５〜３７２頁（１９９５年９月）に記載されている培養媒体中に分泌されるインターフェロンおよび腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮおよびＴＮＦ）の測定に基づいている。

培養用血液細胞の調製
健常人ドナーから全血を静脈穿刺によりＥＤＴＡバクテイナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）管に採取する。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ヒストパーク（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標））−１０７７を用いて密度勾配遠心分離により全血から分離する。血液はダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）のリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）またはハンク（Ｈａｎｋ）のバランストソルト溶液（ＨＢＳＳ）により１：１に希釈する。ＰＢＭＣ層を回収して、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、４×１０⁶細胞／ｍＬでＲＰＭＩコンプリートに再度懸濁させる。ＰＢＭＣ懸濁液を、被験化合物を含有する等容量のＲＰＭＩコンプリート培地を含む４８ウェルの平底滅菌組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＭＡ）所在のコースター（Ｃｏｓｔａｒ）またはニュージャージー州リンカーンパーク（ＬｉｎｃｏｌｎＰａｒｋ、ＮＪ）所在のベクトン・ディッキンソン・ラブウェア（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎＬａｂｗａｒｅ））に添加する。

化合物の調製
化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶性である。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルに対する添加の最終濃度が１％超えてはならない。化合物は一般に、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。

温置
被験化合物の溶液を、ＲＰＭＩコンプリートを含有する第１のウェルに６０μＭで添加し、ウェル内で連続３倍希釈がなされる。次にＰＢＭＣ懸濁液を、等容量でウェルに添加して、被験化合物を所望の範囲の濃度（３０〜０．０１４μＭ）にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、２×１０⁶細胞／ｍＬである。プレートを滅菌プラスチックふたで覆い、静かに混合してから、５％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で、１８時間から２４時間温置する。

分離
温置後、プレートを４℃、１０００ｒｐｍ（約２００×ｇ）で１０分間遠心分離する。細胞のない培養上澄液を滅菌ポリプロピレンピペットで取り出し、滅菌ポリプロピレン管に移す。サンプルを分析するまで-３０から−７０°Ｃに維持する。前記サンプルを、ＥＬＩＳＡによりインターフェロン（α）に関し、およびＥＬＩＳＡまたはＩＧＥＮアッセイにより腫瘍壊死因子（α）に関して分析する。

ＥＬＩＳＡによるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
インターフェロン（α）濃度は、ニュージャージー州ニューブランズウィック（ＮｅｗＢｒｕｎｓｗｉｃｋＮＪ）所在のＰＢＬバイオメディカル・ラボラトリーズ（ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）のヒト・マルチ・スピーシーズ（ＨｕｍａｎＭｕｌｔｉ−Ｓｐｅｃｉｅｓ）キットを用いて測定する。結果は、ｐｇ／ｍＬで表す。

腫瘍壊死因子（α）（ＴＮＦ）濃度は、カリフォルニア州カマリロ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）所在のバイオソース・インターナショナル（ＢｉｏｓｏｕｒｃｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から入手できるＥＬＩＳＡキットを用いて測定する。あるいは、ＴＮＦ濃度は、オリゲン（Ｏｒｉｇｅｎ（登録商標））Ｍ−シリーズのイムノアッセイにより測定できメリーランド州ガイセルスバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）所在のＩＧＥＮインターナショナルのＩＧＥＮＭ−８で読取ることができる。イムノアッセイは、カリフォルニア州カマリロ所在のバイオソース・インターナショナル（ＢｉｏｓｏｕｒｃｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）のヒトＴＮＦ捕捉および検出抗体ペアを用いる。結果は、ｐｇ／ｍＬで表す。

下表は、各化合物に関してインターフェロンを誘導するための実測最少濃度および腫瘍壊死因子を誘導するための実測最少濃度を掲げている。“^*”は、いかなる被験濃度においても誘導が見られなかったことを示す。

本発明は、その幾つかの実施形態を参照として記載されている。前述の詳細な記載ならびに実施例は、理解を明瞭にする目的でのみ提供されており、理解する上でそれからの不必要な限定と解すべきではない。本発明の精神および範囲を逸脱することなく、多くの変更を記載された実施形態に対して実施し得ることは、当業者にとって明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、本明細書に記載された組成物および構造の正確な細部に限定するものではなく、以下の特許請求の範囲の記述により限定すべきである。

Claims

式（Ｉ）：

の化合物であって、
式中、Ｘはアルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｙは、−ＣＯ−または−ＣＳ−であり；
Ｚは、−ＮＲ₆−；−ＮＲ₆−ＣＯ−；−ＮＲ₆−ＳＯ₂−；または−ＮＲ₇−であり；
Ｒ₁は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々は、非置換または
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換シクロアルキル；
−置換アリール；
−置換ヘテロアリール；
−置換ヘテロシクリル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）_0〜1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）_0〜1−置換アリール；
−Ｏ−（アルキル）_0〜1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）_0〜1−ヘテロシクリル；
−Ｏ−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）_0〜2−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−置換アリール；
−Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−ヘテロシクリル；
−Ｓ（Ｏ）_0〜2−（アルキル）_0〜1−置換ヘテロシクリル；
−（アルキル）_0〜1−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−（アルキル）_0〜1−ＮＲ₆−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）_0〜1−ＮＲ₆−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）_0〜1−ＮＲ₆−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）_0〜1−ＮＲ₆−ＣＯ−置換アリール；
−（アルキル）_0〜1−ＮＲ₆−ＣＯ−ヘテロアリール；
−（アルキル）_0〜1−ＮＲ₆−ＣＯ−置換ヘテロアリール；
−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）₂；
−Ｎ₃；
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルキル；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ₂；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；およびアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルの場合、オキソ、よりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ₂は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ₆）₂；
−ＮＲ₆−ＣＯ−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＮＲ₆−ＣＳ−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＮＲ₆−ＳＯ₂−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｃ_1〜10アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_1〜10アルキル；
−Ｎ₃；
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；
−ＣＯ−（置換アリール）；
−ＣＯ−ヘテロアリール；および
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）；
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されている−アルキルまたはアルケニル、
よりなる群から選択され；
Ｒ₃およびＲ₄は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され；
Ｒ₅は、ＨまたはＣ_1〜10アルキルであるか、またはＲ₅は、Ｘと結合して１個または２個のヘテロ原子を含有する環を形成でき；
各々のＲ₆は独立して、ＨまたはＣ_1〜10アルキルであり；
Ｒ₇は、Ｈまたはヘテロ原子により中断できるＣ_1〜10アルキルであり、またはＲ₁がアルキルである場合、Ｒ₇およびＲ₁は結合して環を形成できる、
化合物または医薬品として許容できるその塩。
Ｙが−ＣＯ−である請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ｙが−ＣＯ−であり、Ｒ₁がアルキル、アリールまたは置換アリールである請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ｒ₂がアルキル−Ｏ−アルキルである請求項２に記載の化合物またはその塩。
Ｒ₂がＨまたはアルキルである請求項２に記載の化合物またはその塩。
Ｙが−ＣＳ−である請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ｙが−ＣＳ−であり、Ｒ₁がアルキル、アリールまたは置換アリールである請求項６に記載の化合物またはその塩。
Ｒ₂がアルキル−Ｏ−アルキルである請求項６に記載の化合物またはその塩。
Ｒ₂がＨまたはアルキルである請求項６に記載の化合物またはその塩。
Ｒ₁がアルキル、アリールまたは置換アリールである請求項９に記載の化合物またはその塩。
Ｘが−（ＣＨ₂）_2〜4−である請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ｒ₁およびＲ₇が結合して環を形成する請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ｒ₁およびＲ₇が結合してモルホリン環を形成する請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ｒ₅およびＲ₆が双方とも水素である請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ｒ₃およびＲ₄が双方ともメチルである請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ｒ₃およびＲ₄が独立してＨまたはアルキルである請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−フェニルチオ尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチル｝モルホリン−４−イルカルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］モルホリン−４−イルカルボキサミド；
２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１−｛２−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−［３−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロピル］モルホリン−４−イルカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］プロピル｝モルホリン−４−イルカルボキサミド；
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝モルホリン−４−イルカルボキサミド；および
Ｎ−［２−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］モルホリン−４−イルカルボキサミド、
よりなる群から選択される化合物または医薬品として許容できるその塩。
医薬品的として許容できる担体と組合わせた請求項１に記載の化合物の治療的有効量を含んでなる医薬品組成物。
医薬品として許容できる担体と組合わせた請求項２に記載の化合物の治療的有効量を含んでなる医薬品組成物。
医薬品として許容できる担体と組合わせた請求項１７に記載の化合物の治療的有効量を含んでなる医薬品組成物。
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法。
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる動物におけるウィルス疾患を治療する方法。
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる動物における腫瘍疾患を治療する方法。
請求項２に記載の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法。
請求項２に記載の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる動物におけるウィルス疾患を治療する方法。
請求項２に記載の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる動物における腫瘍疾患を治療する方法。
請求項１７に記載の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法。
請求項１７に記載の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる動物におけるウィルス疾患を治療する方法。
請求項１７に記載の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる動物における腫瘍疾患を治療する方法。
式（ＩＩＩ）：

の化合物であって、
式中、ＱはＮＯ₂またはＮＨ₂であり；
Ｘはアルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｒ₃およびＲ₄は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され；
Ｒ₅はＨまたはＣ_1〜10アルキルであり、またはＲ₅およびＸは結合して１個または２個のヘテロ原子を含有する環を形成できる、
化合物または医薬品として許容できるその塩。