HRP20040503A2 - Amide supstituted imidazopyridines - Google Patents
Amide supstituted imidazopyridinesInfo
- Publication number
- HRP20040503A2 HRP20040503A2 HRP20040503A HRP20040503A2 HR P20040503 A2 HRP20040503 A2 HR P20040503A2 HR P20040503 A HRP20040503 A HR P20040503A HR P20040503 A2 HRP20040503 A2 HR P20040503A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- imidazo
- pyridin
- amino
- ethoxymethyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 2
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 123
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- -1 -alkyl-Y-alkenyl Chemical class 0.000 claims description 28
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 27
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- HOIOTYDCACFHCS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropyl)-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCN)C(C)=NC2=C1N HOIOTYDCACFHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AXHSJWPORFKKRH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound CC1=NC(N)=C2N=CN(CCCCN)C2=C1C AXHSJWPORFKKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- VWHSOIVJZPDJKP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropyl)-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCN)C(COCC)=NC2=C1N VWHSOIVJZPDJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GWYPKAGIUPUIDF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=C(C)C=C2N(CCCCN)C(COCC)=NC2=C1N GWYPKAGIUPUIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TYWOWQTYHNBWAT-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]acetamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(=O)C)C(C)=NC2=C1N TYWOWQTYHNBWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- CSMNYKIISWAVIS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=CC(C)=C2N(CCCCN)C(COCC)=NC2=C1N CSMNYKIISWAVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LUTPLMJKWFCXMH-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethyl-1-(2-piperidin-4-ylethyl)imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC1CCNCC1 LUTPLMJKWFCXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NSAMYXWJVBVPQI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]acetamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(C)=O)C(COCC)=NC2=C1N NSAMYXWJVBVPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NLVWNOGDJBIXJV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]acetamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNC(=O)C)C=NC2=C1N NLVWNOGDJBIXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KJMFNFSIRKCPQO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCN)C(C)=NC2=C1N KJMFNFSIRKCPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXMILQKKROYKJK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-2-methylpropan-1-one Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC1CCN(C(=O)C(C)C)CC1 JXMILQKKROYKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical class [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- YXOZAXVENFQQNK-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]-2-methylpropan-2-yl]acetamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CC(C)(C)NC(C)=O)C(COCC)=NC2=C1N YXOZAXVENFQQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CNRYDWOIFDSGOW-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-2-methylpropanamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(=O)C(C)C)C(C)=NC2=C1N CNRYDWOIFDSGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GTBLPLHZYSRMRZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-2-methylpropanamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(=O)C(C)C)C(COCC)=NC2=C1N GTBLPLHZYSRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWEYQODSWYBYCV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-4-[2-(dimethylamino)ethoxy-phenylmethyl]benzamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCCNC(=O)C(C=C1)=CC=C1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 OWEYQODSWYBYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HVKCSKOBHUPMKF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]benzamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 HVKCSKOBHUPMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GLOQXZZGDBEFGU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethyl-2-propylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]acetamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNC(C)=O)C(CCC)=NC2=C1N GLOQXZZGDBEFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FLZPADFUGJQWKD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-4-[2-(dimethylamino)ethoxy-phenylmethyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(C(=O)NCCCCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2)C=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 FLZPADFUGJQWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PSTJNHGZCMMIRE-XZOQPEGZSA-N [4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-[(1r,2r)-2-phenylcyclopropyl]methanone Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2C(=O)N2CCC(CC2)CCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2COCC)=CC=CC=C1 PSTJNHGZCMMIRE-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- RFMUPRLKVKMXMN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-2-methylpropanamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCNC(=O)C(C)C)C(C)=NC2=C1N RFMUPRLKVKMXMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXDFIACRMNAFRB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-2-methylpropanamide Chemical compound N1=C(C)C=C2N(CCCCNC(=O)C(C)C)C(COCC)=NC2=C1N UXDFIACRMNAFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- NGHGUGWAJVZQSY-ZWKOTPCHSA-N (1r,2r)-n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-2-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2C(=O)NCCCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2C)=CC=CC=C1 NGHGUGWAJVZQSY-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims 1
- LPNHMYITALOITF-RBUKOAKNSA-N (1r,2r)-n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-2-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2C(=O)NCCCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2COCC)=CC=CC=C1 LPNHMYITALOITF-RBUKOAKNSA-N 0.000 claims 1
- SXWSOTALVGQCCB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-2-phenylethanone Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=O)CC1=CC=CC=C1 SXWSOTALVGQCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PPCKOXYINFQQGC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-2-phenylmethoxyethanone Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=O)COCC1=CC=CC=C1 PPCKOXYINFQQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SZKBYWNCRMJAJF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 SZKBYWNCRMJAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BMPSRYJHZRZCOJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]piperidine-1-carbonyl]benzonitrile Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 BMPSRYJHZRZCOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YDUBEYPVBXEWHN-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethylamino]-2-oxoethyl] acetate Chemical class N1=C(C)C(C)=C2N(CCNC(=O)COC(=O)C)C(C)=NC2=C1N YDUBEYPVBXEWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MSNHPKUKSSYIAP-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 MSNHPKUKSSYIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PWNUKFSQHYMANS-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-(6-chloropyridin-3-yl)methanone Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 PWNUKFSQHYMANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DFTQHUYBWNFNES-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methanone Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 DFTQHUYBWNFNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYEHTAPZOPTPPV-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-cyclohexylmethanone Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=O)C1CCCCC1 XYEHTAPZOPTPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AGXLGCNKEUHLAC-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 AGXLGCNKEUHLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CNWUMGOQEPLGAQ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-naphthalen-2-ylmethanone Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)N3CCC(CC3)CCN3C4=C(C)C(C)=NC(N)=C4N=C3COCC)=CC=C21 CNWUMGOQEPLGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HBCAHJJGVCMQCP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethylcarbamoyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)NCCN1C2=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=C1C HBCAHJJGVCMQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TYJARRZPGBOQSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butylamino]-6-oxohexanoate Chemical compound N1=CC(C)=C2N(CCCCNC(=O)CCCCC(=O)OC)C(COCC)=NC2=C1N TYJARRZPGBOQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTHXETHHWUBQRB-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]-2-methylpropan-2-yl]benzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 UTHXETHHWUBQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HONKLVLDAGJVAW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C(=O)NCCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2C)=C1 HONKLVLDAGJVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MBHDSDURXIJMJU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-2-phenylmethoxyacetamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)COCC1=CC=CC=C1 MBHDSDURXIJMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YYWOUYXZKHBWLH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-2-thiophen-2-ylacetamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)CC1=CC=CS1 YYWOUYXZKHBWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PGCGNYLQFIARBU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PGCGNYLQFIARBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BZMNGSSWAOYBDM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-cyanobenzamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 BZMNGSSWAOYBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JNKOPVXMVLFKLX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NCCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2C)=C1 JNKOPVXMVLFKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSAPKIFVIUFOPY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-phenylpropanamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)CCC1=CC=CC=C1 BSAPKIFVIUFOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLADXUMIQSUBBV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 NLADXUMIQSUBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LIBAVYPNUDIAQX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LIBAVYPNUDIAQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GMDVNTGCRYWOJE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-4-cyanobenzamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 GMDVNTGCRYWOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TYQIABKTIFCYBZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-4-fluorobenzamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 TYQIABKTIFCYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQZHSYWMTYRSMK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NCCN1C2=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=C1C LQZHSYWMTYRSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGCXFNBFAWTJEU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-6-chloropyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UGCXFNBFAWTJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLTORJIKKJGORG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCNC(=O)C)C(C)=NC2=C1N XLTORJIKKJGORG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNEZVZNGUZSPLQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]adamantane-1-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C(=O)NCCN1C2=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=C1C SNEZVZNGUZSPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQTNKAVVWLCHKL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)C1CCCCC1 HQTNKAVVWLCHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UPPNIPMWBRKPON-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)NCCN3C4=C(C)C(C)=NC(N)=C4N=C3C)=CC=C21 UPPNIPMWBRKPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOKYOKCSUFCBIN-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-2-phenylacetamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 QOKYOKCSUFCBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WRQOPRPNSCKBNR-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-2-thiophen-2-ylacetamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)CC1=CC=CS1 WRQOPRPNSCKBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGMRFHIGAPKMMV-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 NGMRFHIGAPKMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IQNUKYBJDJJESF-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-3-cyanobenzamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 IQNUKYBJDJJESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAGFDPDMLVQCCM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NCCCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2C)=C1 QAGFDPDMLVQCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YKUOBSKBXXEFDW-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 YKUOBSKBXXEFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VMPZNSSDGQNHCT-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VMPZNSSDGQNHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCRBQWKUAWPBJH-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-4-cyanobenzamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 PCRBQWKUAWPBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OILLMQGMZMHYRQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NCCCN1C2=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=C1C OILLMQGMZMHYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QXOVPQQMEWMKOT-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-6-chloropyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 QXOVPQQMEWMKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSWLJZBXWYNPLB-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)C1CCCCC1 HSWLJZBXWYNPLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MLIXBVPOCGWXFK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)C1CC1 MLIXBVPOCGWXFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- POUAPSMEKKUIDV-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)NCCCN3C4=C(C)C(C)=NC(N)=C4N=C3C)=CC=C21 POUAPSMEKKUIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQXXNMAKIBJZEH-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]pentanamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(=O)CCCC)C(C)=NC2=C1N HQXXNMAKIBJZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LHLRDNJRBYOQLD-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-2-phenylmethoxyacetamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)COCC1=CC=CC=C1 LHLRDNJRBYOQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AIOZQBIYNMGJDG-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-2-thiophen-2-ylacetamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)CC1=CC=CS1 AIOZQBIYNMGJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IXAFOHYOOQONEB-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-cyanobenzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 IXAFOHYOOQONEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZNYGAVYJCKTFKA-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1 ZNYGAVYJCKTFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WZCVADIGOALZMO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-phenylpropanamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)CCC1=CC=CC=C1 WZCVADIGOALZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HERVIILXYFNDCG-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HERVIILXYFNDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AHAUJSMFFZRRQP-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-4-cyanobenzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 AHAUJSMFFZRRQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFMMJVCNMLXKPZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-4-fluorobenzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 KFMMJVCNMLXKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LEPBPBKRSFQBPS-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 LEPBPBKRSFQBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXWMNGUDKITOKI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]benzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 BXWMNGUDKITOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJWCMGZKBBKXAD-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)C1CCCCC1 JJWCMGZKBBKXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZWLPVNCWEOFDET-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)C1CC1 ZWLPVNCWEOFDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MPSZRWASEWUYRQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]pentanamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(=O)CCCC)C(COCC)=NC2=C1N MPSZRWASEWUYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SPYURHWEYKMODE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-2-phenylacetamide Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 SPYURHWEYKMODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FNYXQMCKRHBLJW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-2-phenylmethoxyacetamide Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=O)COCC1=CC=CC=C1 FNYXQMCKRHBLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RDGQRXMMIHNBPB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-2-thiophen-2-ylacetamide Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=O)CC1=CC=CS1 RDGQRXMMIHNBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TVKSOYGTTYQDRI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 TVKSOYGTTYQDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XPNWHHIDTWZZPW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-cyanobenzamide Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XPNWHHIDTWZZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GJYMRVIUGGUYPZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NCCCCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2)=C1 GJYMRVIUGGUYPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MUVRTMNWRQXALL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-phenylpropanamide Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MUVRTMNWRQXALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FOVVSMWGYZNROA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 FOVVSMWGYZNROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKRHWZPZZXGNFI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-4-fluorobenzamide Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 VKRHWZPZZXGNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UPZBHFWXDDXCCM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]benzamide Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 UPZBHFWXDDXCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJRCUYFNCFGWOE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=O)C1CCCC1 JJRCUYFNCFGWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHQQBSIVDKFOBC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=O)C1CC1 HHQQBSIVDKFOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OCZDKFWEWWRZEP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)NCCCCN3C=NC4=C(N)N=C(C(=C43)C)C)=CC=C21 OCZDKFWEWWRZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VTBDCYITGNCIFR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]pentanamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNC(=O)CCCC)C=NC2=C1N VTBDCYITGNCIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSJAIAQNJXPRFE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-2-phenylacetamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 GSJAIAQNJXPRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XIUJYIWLNCZIJP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-2-phenylmethoxyacetamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)COCC1=CC=CC=C1 XIUJYIWLNCZIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MQPHXTFGZFAVIY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-2-thiophen-2-ylacetamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)CC1=CC=CS1 MQPHXTFGZFAVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMBYBOYDDDUXHN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YMBYBOYDDDUXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CITJSSXBGRGARQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1 CITJSSXBGRGARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDDILDNQYWDQBF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-phenylpropanamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)CCC1=CC=CC=C1 CDDILDNQYWDQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RRNQVRJKLZPPIX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RRNQVRJKLZPPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XCGBXGDDCSDZFZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XCGBXGDDCSDZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FXQYSBHNEGQPPW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-4-fluorobenzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FXQYSBHNEGQPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OUWAEBKLCZXGRQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 OUWAEBKLCZXGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSJHOERPVGTPBO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-6-chloropyridine-3-carboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 QSJHOERPVGTPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NRMDCGVHNHHTAB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]benzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 NRMDCGVHNHHTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HJUADVITSDICIX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)C1CCCCC1 HJUADVITSDICIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OXYPSLDAUYHQRS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)C1CC1 OXYPSLDAUYHQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLBGZZBIYACMQH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)NCCCCN3C4=CC(C)=NC(N)=C4N=C3COCC)=CC=C21 VLBGZZBIYACMQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KGRNGZKMTZLVKO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]pentanamide Chemical compound N1=C(C)C=C2N(CCCCNC(=O)CCCC)C(COCC)=NC2=C1N KGRNGZKMTZLVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZWLIZMKIKODOR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 PZWLIZMKIKODOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LDBUOTXAEORJJM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C(=O)NCCCCN2C3=C(C)C=NC(N)=C3N=C2COCC)=C1 LDBUOTXAEORJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WUUBOAVAQLWNQE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-2-phenylacetamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 WUUBOAVAQLWNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YBYLJFXBLFACGK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-2-phenylmethoxyacetamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)COCC1=CC=CC=C1 YBYLJFXBLFACGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNCCGKNRNNXTDE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-2-thiophen-2-ylacetamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)CC1=CC=CS1 HNCCGKNRNNXTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YTDYLLNUQNRIAH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YTDYLLNUQNRIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SVFUTJDYYGKCHB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-cyanobenzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 SVFUTJDYYGKCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SFCXNMCZHGZSHY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1 SFCXNMCZHGZSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLNAQSRGODHXBL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-phenylpropanamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)CCC1=CC=CC=C1 DLNAQSRGODHXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YPNSYWRTKQSPAL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 YPNSYWRTKQSPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CCHYRXMEIFNMAA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CCHYRXMEIFNMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBYOANLWKZXFSF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-4-cyanobenzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 RBYOANLWKZXFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BQSKGGNRVMJRIY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-4-fluorobenzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BQSKGGNRVMJRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YATSTQXAWNNNNV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 YATSTQXAWNNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACACKLWOVRHOCM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-6-chloropyridine-3-carboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 ACACKLWOVRHOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYBMNLOQZVOAGW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]benzamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 XYBMNLOQZVOAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGTXCRAWRKKIRD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)C1CCCCC1 ZGTXCRAWRKKIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNDLCIDYBJJAQM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)C1CC1 HNDLCIDYBJJAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CBSYZLIPVUCDRG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)NCCCCN3C4=C(C)C=NC(N)=C4N=C3COCC)=CC=C21 CBSYZLIPVUCDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 245
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 120
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 111
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 88
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 78
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 74
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 74
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 63
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 46
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 44
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 44
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 42
- 239000000463 material Substances 0.000 description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 15
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 14
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 13
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 13
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 11
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 11
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 8
- SODZBMGDYKEZJG-DTWKUNHWSA-N (1r,2r)-2-phenylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 SODZBMGDYKEZJG-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 7
- RFFSXVXEPNJYFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCN)C(CCCC)=NC2=C1N RFFSXVXEPNJYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CEGLXJGCOGYSFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1C CEGLXJGCOGYSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 6
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetyl chloride Chemical compound CCOCC(Cl)=O ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 5
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical group CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPYDPDYKFJEKPK-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxy-1h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N=1C=CC=2NC=NC=2C=1OC1=CC=CC=C1 HPYDPDYKFJEKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 4
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGHUDFKJBIXWMP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5,6-dimethyl-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=NC(O)=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1C ZGHUDFKJBIXWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- NHZTXVWMYUINHV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[(2,3-dimethyl-5-nitro-6-phenoxypyridin-4-yl)amino]butyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCNC1=C(C)C(C)=NC(OC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O NHZTXVWMYUINHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHRNUAODOYUJBC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-phenylthiourea;hydrate Chemical compound O.CCCCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCCNC(=S)NC1=CC=CC=C1 QHRNUAODOYUJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKVHSWCHAYCXHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-phenylurea Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCCNC(=O)NC1=CC=CC=C1 VKVHSWCHAYCXHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical group C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CN=C1Cl RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTGIKTMXZFIZLS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 MTGIKTMXZFIZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PICAKMRTGIZBJB-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dibenzyl-3-nitropyridine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O PICAKMRTGIZBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOVCDUISASZNBM-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-yl)-2-methylpropane-1,2-diamine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(NC(C)(C)CN)=C1C MOVCDUISASZNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GITFEFNVRNPOHX-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=CC=C1 GITFEFNVRNPOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUUZDNBBAQOFQR-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2-phenoxypyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1OC1=CC=CC=C1 SUUZDNBBAQOFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEFJGAKOVQXTCP-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridine-2,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=NC(S(O)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O ZEFJGAKOVQXTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKSCARBPFPZGDN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dimethylamino)ethoxy-phenylmethyl]benzoyl chloride Chemical compound C=1C=C(C(Cl)=O)C=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 LKSCARBPFPZGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVMNJDMDQKUFK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitropyridine-2-sulfonic acid Chemical compound NC1=CC=NC(S(O)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O FHVMNJDMDQKUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKYGVGWYPFVKTK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC=1NC=CC(=O)C=1[N+]([O-])=O BKYGVGWYPFVKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BARRNVYILOCTHL-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridine-1-sulfonamide Chemical compound N1=CC=C2N(S(=O)(=O)N)C=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 BARRNVYILOCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTKOKOGPXPSNA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-hydroxy-5-methyl-1h-pyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1C(O)=CC(=O)NC=1Cl CYTKOKOGPXPSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWIROQNFPPQVBG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-hydroxy-5-methyl-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=C(O)C([N+]([O-])=O)=C(O)N=C1Cl ZWIROQNFPPQVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- HGGYAQHDNDUIIQ-UHFFFAOYSA-L dichloronickel;hydrate Chemical compound O.Cl[Ni]Cl HGGYAQHDNDUIIQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- ZUDKLXUOEFLJFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C=1C=2N=CNC=2C=CN=1)CC1=CC=CC=C1 ZUDKLXUOEFLJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSZGGJADLIOPSE-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminoimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)acetamide Chemical compound N1=CC=C2N(NC(=O)C)C=NC2=C1N BSZGGJADLIOPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFYCUPVUCPWWLM-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(2,3-dimethyl-5-nitro-6-phenoxypyridin-4-yl)amino]-2-methylpropan-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC(C)(C)CNC1=C(C)C(C)=NC(OC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O XFYCUPVUCPWWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDVYXCYGPNACTQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-chloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-amine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(NCCC2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1C YDVYXCYGPNACTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URSLXBAQRANOGN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(C)C(C)=C2N(CCNC(=O)C)C(C)=NC2=C1N URSLXBAQRANOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRQSOKANDTVRNP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-butyl-6,7-dimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-4-[2-(dimethylamino)ethoxy-phenylmethyl]benzamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNC(=O)C=3C=CC(=CC=3)C(OCCN(C)C)C=3C=CC=CC=3)C(CCCC)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 SRQSOKANDTVRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLKZFAZVUSSVGH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNS(C)(=O)=O)C(CCCC)=NC2=C1N OLKZFAZVUSSVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGKZHURXWKWABI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]methanesulfonamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNS(C)(=O)=O)C(COCC)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 DGKZHURXWKWABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCN ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHFIHHYZRKIWGR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(2,3-dimethyl-5-nitro-6-phenoxypyridin-4-yl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNC1=C(C)C(C)=NC(OC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O CHFIHHYZRKIWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJHNEFRSZMRSQP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(2-chloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-yl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(NCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C1C KJHNEFRSZMRSQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZYHRLVNZMMTIR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(5-amino-2,3-dimethyl-6-phenoxypyridin-4-yl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNC1=C(C)C(C)=NC(OC=2C=CC=CC=2)=C1N KZYHRLVNZMMTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGBFQHHWUHBWPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2,6,7-trimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]carbamate Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 IGBFQHHWUHBWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJONJXXBRNYRMD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2-chloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-yl)butyl]carbamate Chemical compound CC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C1C NJONJXXBRNYRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxybutane Chemical compound CCCC(OC)(OC)OC JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZPOJEMKSPPRCT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-4-amine Chemical class NN1C=CC=C2NCN=C12 HZPOJEMKSPPRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGWNTXWZLRLXIE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(C)C(C)=C2N(CCN)C(C)=NC2=C1N QGWNTXWZLRLXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJKZDGOMTKOYQK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-piperidin-4-ylethyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=NC2=CN=C3C=CC=CC3=C2N1CCC1CCNCC1 YJKZDGOMTKOYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNSPWJCZZICL-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxyquinolin-8-yl)-2-methylimidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(N3C4=C5C=CC=CC5=NC=C4N=C3C)=C21 HDDNSPWJCZZICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRSRLHSROSWLF-UHFFFAOYSA-N 1-(sulfamoylamino)imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2N(NS(=O)(=O)N)C=NC2=C1 NQRSRLHSROSWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJDDSPIYVDRKRV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCC3CCN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)C(COCC)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 VJDDSPIYVDRKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGNKJMYCVGKMLK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VGNKJMYCVGKMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYRPOHWEJUTCQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethanamine Chemical compound C1CC(CCN)CCN1CC1=CC=CC=C1 OUYRPOHWEJUTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPCGNFDXMQTLC-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dibenzylpyridine-2,3,4-triamine Chemical compound NC1=CC=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1N LZPCGNFDXMQTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVSCHOZGYJDTNP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-(3-methylbutyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine Chemical compound N1=C(NCCC(C)C)C=CC2=NN=C(C)N21 HVSCHOZGYJDTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQUPJGMZYBOGDJ-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinoline-4-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 UQUPJGMZYBOGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHFPZEUSPXPVDY-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6,7-trimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butan-1-amine Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCN)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 PHFPZEUSPXPVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZSVQPAKLUELI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-butyl-1-[4-(dimethylsulfamoylamino)butyl]-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNS(=O)(=O)N(C)C)C(CCCC)=NC2=C1N CCZSVQPAKLUELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEJGIIAGYQNSCP-UHFFFAOYSA-N 4-aminoimidazo[4,5-c]pyridine-1-sulfonamide Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2S(N)(=O)=O PEJGIIAGYQNSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKWTNPFTOEELW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6-methyl-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)C([N+]([O-])=O)=C(O)N1 QIKWTNPFTOEELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOOAOGTOQKKSH-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-5,6-dimethyl-2-phenoxypyridine-3,4-diamine Chemical compound NC=1C(NCCC2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C(C)C(C)=NC=1OC1=CC=CC=C1 WTOOAOGTOQKKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 208000006081 Cryptococcal meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 206010027209 Meningitis cryptococcal Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- BMUAKDNYJZELTR-UHFFFAOYSA-N N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCN)C(CCCC)=NC2=C1 Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCN)C(CCCC)=NC2=C1 BMUAKDNYJZELTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015346 Ni2B Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLQUAXGTIHNIKQ-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-5-methyl-4-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butylamino]-3-nitropyridin-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC1=C(Cl)N=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C([N+]([O-])=O)=C1NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C SLQUAXGTIHNIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRLJWIVBUPYRTE-UHFFFAOYSA-N [B].[Ni].[Ni] Chemical compound [B].[Ni].[Ni] WRLJWIVBUPYRTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMEHEHKHBGGCAF-UHFFFAOYSA-N ac1n8gh8 Chemical compound CN(C)CCCNC1=NC=NC(C2=C3CCCCC3=3)=C1SC2=NC=3N1CCCCC1 HMEHEHKHBGGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005091 alkenylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N azocan-1-yl-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CCCCCCC2)=C1 WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 206010006060 bowenoid papulosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 208000007951 cervical intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRUNKQSGDBYUDC-UHFFFAOYSA-N diethoxymethyl acetate Chemical compound CCOC(OCC)OC(C)=O IRUNKQSGDBYUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005367 heteroarylalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005419 heteroarylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- HBNYTKRPHOSTCA-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-b]pyridin-4-amine Chemical class NN1C=CC=C2N=CN=C12 HBNYTKRPHOSTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNXJBUECXYHCI-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]pyridin-1-amine Chemical compound N1=CC=C2N(N)C=NC2=C1 VSNXJBUECXYHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISBQIIBPFCPPHI-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]pyridin-1-ylurea Chemical compound N1=CC=C2N(NC(=O)N)C=NC2=C1 ISBQIIBPFCPPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWTPRFDXKYOVHR-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]pyridine-1-sulfonamide Chemical compound N1=CC=C2N(S(=O)(=O)N)C=NC2=C1 MWTPRFDXKYOVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2C3=NC(=O)N=C3C=NC2=C1 NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- NFFCBIPJXLNBPS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(5-amino-2,3-dimethyl-6-phenoxypyridin-4-yl)amino]-2-methylpropan-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC(C)(C)CNC1=C(C)C(C)=NC(OC=2C=CC=CC=2)=C1N NFFCBIPJXLNBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDNWVRHNAQEEW-UHFFFAOYSA-N n-[1-[2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]-2-methylpropan-2-yl]acetamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CC(C)(C)NC(C)=O)C(COCC)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 FJDNWVRHNAQEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGSYFIHDIMOHLW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,3-dimethyl-5-nitro-6-phenoxypyridin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(NCCC2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C(C)C(C)=NC=1OC1=CC=CC=C1 MGSYFIHDIMOHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWIZUPZEYIZZBD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,6,7-trimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNS(C)(=O)=O)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 ZWIZUPZEYIZZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKYKCWLKEONJFK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethylamino]-5,6-dimethyl-2-phenoxypyridin-3-yl]-2-ethoxyacetamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C(NCCC2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C(NC(=O)COCC)=C1OC1=CC=CC=C1 VKYKCWLKEONJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXJRPUMIQFPKIY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]methanesulfonamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNS(C)(=O)=O)C(COCC)=NC2=C1N OXJRPUMIQFPKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFZOUMNUDGGHIW-UHFFFAOYSA-M p-chloromercuribenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([Hg]Cl)C=C1 YFZOUMNUDGGHIW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000010512 small scale reaction Methods 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical compound S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAKUPGMMVRVVBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(2,6,7-trimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]carbamate Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 VAKUPGMMVRVVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXFBEVUORGBFQU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(2,3-dimethyl-5-nitro-6-phenoxypyridin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=C(C)C(C)=NC(OC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O GXFBEVUORGBFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKSIINULZVCBBO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(2-chloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(NCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C1C OKSIINULZVCBBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEPRPJYGUUELNE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-amino-2,3-dimethyl-6-phenoxypyridin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=C(C)C(C)=NC(OC=2C=CC=CC=2)=C1N UEPRPJYGUUELNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZAFNXWMFADYNL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]carbamate Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(COCC)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 QZAFNXWMFADYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBLDHAORAGZCLX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(6,7-dimethyl-4-phenoxy-2-propylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]carbamate Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(CCC)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 NBLDHAORAGZCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXXIMHYVZRXBTJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(6,7-dimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]carbamate Chemical compound C=12N=CN(CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C)C(C)=NC=1OC1=CC=CC=C1 XXXIMHYVZRXBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDJRMRWYISDEK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[(2-chloro-6-methyl-3-nitropyridin-4-yl)amino]butyl]carbamate Chemical compound CC1=CC(NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 CBDJRMRWYISDEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIQONDWDFBHBLI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[(3-amino-6-methyl-2-phenoxypyridin-4-yl)amino]butyl]carbamate Chemical compound CC1=CC(NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C(N)C(OC=2C=CC=CC=2)=N1 MIQONDWDFBHBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVZVLKQNUAMME-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[(5-amino-2,3-dimethyl-6-phenoxypyridin-4-yl)amino]butyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCNC1=C(C)C(C)=NC(OC=2C=CC=CC=2)=C1N ZZVZVLKQNUAMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKKWZVBGSGGGQL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[(6-methyl-3-nitro-2-phenoxypyridin-4-yl)amino]butyl]carbamate Chemical compound CC1=CC(NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=CC=CC=2)=N1 UKKWZVBGSGGGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDEKEOKZKYRYBW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[2-(ethoxymethyl)-6-methyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]carbamate Chemical compound N1=C(C)C=C2N(CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(COCC)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 IDEKEOKZKYRYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOOMTAXKIVOPTL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[2-(dibenzylamino)-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-yl]amino]butyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCNC1=C(C)C(C)=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O VOOMTAXKIVOPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJJXMFMLJSYGW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[2-chloro-6-(dibenzylamino)-3-methyl-5-nitropyridin-4-yl]amino]butyl]carbamate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C(Cl)N=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JMJJXMFMLJSYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCHHMWLEMRAUPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[3-[(2-ethoxyacetyl)amino]-6-methyl-2-phenoxypyridin-4-yl]amino]butyl]carbamate Chemical compound CCOCC(=O)NC1=C(NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C=C(C)N=C1OC1=CC=CC=C1 KCHHMWLEMRAUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFIPZIUOGXJJHK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[3-amino-2-(dibenzylamino)-5,6-dimethylpyridin-4-yl]amino]butyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCNC1=C(C)C(C)=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1N MFIPZIUOGXJJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWHQFJOTIJDBDY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[5-[(2-ethoxyacetyl)amino]-2,3-dimethyl-6-phenoxypyridin-4-yl]amino]butyl]carbamate Chemical compound N1=C(C)C(C)=C(NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(NC(=O)COCC)=C1OC1=CC=CC=C1 MWHQFJOTIJDBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000029069 type 2 immune response Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na imidazopiridinske spojeve koji imaju amidnu funkcionalnu skupinu u položaju 1 i na farmaceutske pripravke koji sadrže takve spojeve. Daljnji aspekt ovog izuma odnosi se na korištenje ovih spojeva kao imunomodulatora, za indukciju biosinteze citokina u životinjama, te za tretman bolesti uključujući virusne i neoplastične bolesti. Izum također prikazuje metode priprave spojeva i međuprodukata korisnih u njihovoj sintezi.
Dosadašnje spoznaje
U prvim pouzdanim rezultatima na 1H-imidazo[4,5-c]kinolinskom prstenu, Backman et al. J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950) opisuju sintezu 1-(6-metoksi-8-kinolinil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina za moguću uporabu kao antimalarijsko sredstvo. Iza toga je prikazana sinteza raznih supstituiranih 1H-imidazo[4,5-c]kinolina. Primjerice, Jain et al. J. Med. Chem. 11, str. 87-92 (1968), sintetizirali su 1-[2-(4-piperidil)etil]-1H-imidazo-[4,5-c]kinolin kao mogući antikonvuskulant i kardiovaskulant. Također su Baranov et al., J. Hetercyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981) prikazali neke 2-okso-imidazo[4,5-c]kinoline.
Za neke 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amide i njihove 1- i 2- supstituirane derivate je kasnije nađeno da su korisni kao antivirusna sredstva, bronhodilatatori i imunomodulatori. Oni su, inter alia, opisani u U. S Patentima br. 4,689,338: 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905, te 5,389,640.
Supstituiran 1H-imidazopiridin-4-amini su korisni kao modifikatori imunog odgovora opisani su u U. S. Patentnima br. 5,446,153; 5,494,916; te 5,644,063. Spojevi opisanu u tim patentima nemaju supstituciju aminom u položaju 1. Neki 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amino koji imaju amino, sulfonamido i ureu kao funkcionalne skupina u položaju 1 su opisanu u PCT Publikaciji WO 00/76505, WO 00/76518 i U. S. Patent br. 6,331,539. Prikaz svih prethodno spomenutih patenata i publiciranih patentnih prijava je ovdje ugrađen citatom.
Usprkos nedavnim pronalascima spojeva koji su korisni kao modulatori imunog odgovora, postoji stalna potreba za spojevima koji mogu modullirati imuni odgovor, a indukcijom biosinteze citokina ili drugim mehanizmima.
Sažetak izuma
Mi smo našli novu klasu spojeva koji su korisni u indukciji biosinteze citokina u životinjama. Prema tome, ovaj izum prikazuje imidazopiridin-4-amine koji imaju ureu ili tioureu kao funkcionalnu skupinu u položaju 1. Spojevi za koje je nađeno da su korisni u indukciji biosinteze citokina su definirani Formulom (I) koja je definirane detaljnije infra. Spojevi dijele opću strukturnu formulu:
[image]
(I)
u kojoj X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 i R5 jesu kao što je ovdje definirano.
Spojevi Formule (I) su korisni kao modifikatori imunog odgovora, zahvaljujući sposobnosti da induciraju biosintezu citokina, te da na drugi način moduliraju imuni odgovor, a kada su dani životinjama. Ova sposobnost čini ove spojeve korisnim u tretmanu različitih stanja, primjerice virusnih bolesti i tumora, a na koje djeluju takve promjene imunološkog odgovora.
Izum nadalje prikazuje farmaceutske pripravke koji sadrže spojeve koji modificiraju imuni odgovor, te metode indukcije biosinteze citokina u životinjama, treman virusnih infekcija u životinjama, i/ili tretman neoplastične bolesti u životinji, a davanjem životinjama spoja Formule (I).
Nadalje, prikazane su metode sinteze spojeva iz izuma i novih međuprodukata koji se koriste u tim sintezama.
Detaljni opis izuma
Kao što je prije spomenuto, mi smo našli da neki spojevi induciraju biosintezu citokina i modificiraju imuni odgovor u životinjama. Takvni spojevi su predstavljeni donjom Formulom (I).
[image]
(I)
u kojoj
X jeste alkilen ili alkenilen,
Y jeste -CO- ili -CS-,
Z jeste veza, -O- ill -S-,
R1 jeste aril, heteroaril, heterociklil, alkil ili alkenil od koji svaki može biti nesupstituirani il isupstituiran s jednim ili više supetituenata koji su neovisno odabrani iz skupine koju čine:
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-heteraril,
-heterociklil,
-supstituirani cikloalkil,
-supstituirani aril,
supstituirani heteroaril,
-supstituirani heterociklil,
-O-alkil,
-O-(alkil)0-1-aril,
-O-(alkil)0-1-supstituirani aril,
-O-(alkil)0-1-heteroaril,
-O-(alkil)0-1-supstituirani heteroaril,
-O-(alkil)0-1-heterociklil,
-O-(alkil)0-1-supstituirani heterociklil,
-alkil-Y-alkenil,
-COOH,
-CO-O-alkil,
-CO-alkil,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-aril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-supstituirani aril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-heteroaril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-supstituirani heteroaril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-heterociklil,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-supstituirani heterociklil,
-(alkil)0-1-N(R6)2,
-(alkil)0-1-NR6-CO-O-alkil,
-(alkil)0-1-NR6-CO-aril,
-(alkil)0-1-NR6-CO-supstituirani aril,
-(alkil)0-1-NR6-CO-heteroaril,
-(alkil)0-1-NR6-CO-supstituirani heteroaril,
-P(O)(O-alkil)2,
-N3,
-halogen,
-haloalkil,
-haloalkoksi,
-CO-haloalkil,
-CO-haloalkoksi,
-NO2,
-CN,
-OH,
-SH, te u slučaju alkila, alkenila i heterociklila okso;
R2 je odabran iz sljedeće skupine:
-vodik
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-supstituirani aril,
-heteroaril,
-supstituirani heteroaril,
-alkil-O-alkil,
-alkil-S-alkil,
-alkil-O-aril,
-alkil-S-aril,
-alkil-O-alkenil,
-alkil-S-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen,
-N(R6)2,
-CO-N(R6)2,
-CS-N(R6)2,
-SO2-N(R6)2,
-NR6-CO-C1-10 alkil,
-NR6-CS-C1-10 alkil,
-NR6-SO2-C1-10 alkil,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-supstituirani aril,
-heteroaril,
-supstituirani heteroaril,
-heterociklil,
-supstituirani heterociklil,
-CO-aril,
-CO-(supstituirani aril),
-CO-heteroaril, te
-CO-(supstituirani heteroaril),
R3 i R4 neovisno jesu odabrani iz skupine koju čine: vodik, alkil, alkenil, halogen, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i alkiltio,
svaki R5 neovisno jeste H ili C1-10alkil, ili R5 može biti spojen s X i tvoriti prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma, ili kada R1 jeste alkil, R5 i R1 mogu biti spojeni i tvoriti prsten,
svaki R6 neovisno H ili C1-10alkil,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Priprava spojeva
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi I u kojoj R1, R2, R3, R4, R5, X, Y i Z i n jesu kao što su gore definirani, Bz je benzil a R' jeste alkil od jednog do četiri atoma ugljika, perfluoralkil od jednog do četiri atoma ugljika, fenil ili fenil supstituiran halogenom ili alkilom od jednog do četiri atoma ugljika.
U koraku (1) Reakcijska sheme I je 3-nitropiridin-2,4-disulfonat Formule X je reagirao s aminom formule R1-Z-Y-N(R5)-X-NH2 i dobiven je nitro-4-aminopiridin-2-sulfonat Formule XI. Zbog prisutnosti dviju sulfonatnih skupina one se mogu zamijeniti i reakcijom se može dobiti smjesa produkata koji se mogu lako odijeliti uobičajenim tehnikama kao što je kolonska kromatografija. Reakcija se može izvesti dodavanjem amina u otopinu spoja Formule X u pogodnom otapalu kao što je diklormetan u prisutnosti tercijarnog amina kao što je trietilamin. Kako je sulfomatna skupina dobra odlazeća skupina reakcija se može provesti pri sniženoj temperaturi (0 °C) da se smanji količina neželjenog 2-aminiranog i 2,4-diaminiranog produkta. 3-Nitropiridin-2,4-disulfonati su poznati mogu se lako pripraviti upotrebom poznatih sintetskih metoda, vidi primjerice Lindstom et al. U. S. Patent 5,446,153 i tamo navedene reference.
U koraku (2) Reakcijske sheme I je 3-nitro-4-aminopiridin-2-sulfonat Formule XI je reagirao s dibenzilaminom i dobiven je 2-dibenzilamino-3-nitropiridin-4-amin Formule XII. Reakcija je izvodi miješanjem spoja Formule XI, dibenzilamina i tercijarnog amina kao što je trietilamin u inertnom otapalu kao što je benzen, toluen ili ksilen i zagrijavanjem nastale smjese.
U koraku (3) Reakcijske sheme I je nitro skupina 2-dibenzilamino-3-nitropiridin-4-amina Formule XII reducirana do amino skupine. Redukcija se preferirano izvodi upotrebom Ni2B koji je dobiven in situ iz natrijeva borhidrida i niklova klorid hidrata u metanolu. Reakcija se preferirano izvodi pri sobnoj temperaturi.
U koraku (4) Reakcijske sheme I 2-dibenzilaminopiridin-3,4-diamin Formule XIII reagira s karboksilnom kiselinom ili njenim ekvivalentom i dobiven je 4-dibenzilamino-1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule XV. Pogodni ekvivalenti karboksilne kiseline uključuju ortoestere i 1,1-dialkoksialkil-alkanoate. Karboksilna kiselina ili ekvivalent su odabrani tako da se uvede željeni R2 supstituient u spoj Formule XV. Primjerice, trietil-ortoformijat će dati spoj u kojem R2 jeste vodik, a trietil-ortoacetat će dati spoj u kojem R2 jeste metil. Reakcija se može izvesti u odsutnosti otapala ili u inertnom otapalu kao što je toluen. Reakcija se izvodi uz dovoljno zagrijavanje da se uklanjaju alkohol i voda nastali kao nusprodukti reakcije. Može se koristiti katalizator kao što je piridin hidroklorid.
Alternativno se spoj Formule XV može pripraviti u dva koraka (a) reakcijom diamina Formule XIII s kiselinskim halogenidom formule R2C(O)Cl ili R2C(O)Br da se dobije spoje Formule XIV a zatim (b) ciklizacijom. U koraku (4a) kiselinski halogenid je dodan u otopinu diamina u inertnom otapalu kao što je acetonitril ili diklormetan. Reakcija se može izvesti pri sobnoj temperaturi. U koraku (4b) produkt iz koraka (4a) je zagrijavan u alkoholnom otapalu u prisutnosti baze. Preferirano je produkt iz koraka (4b) refluksiran u etanolu u prisutnosti suviška trietilamina ili je zagrijavan s metanolnim amonijakom. Alternativni korak (4b) se može izvesti zagrijavanjem produkta iz koraka (4a) u piridinu. Ako je korak (4a) izveden u piridinu, korak (4b) se može izvesti zagrijavanjem reakcijske smjese nakon što analiza pokaže da je korak (4a) završen.
U koraku (5) Reakcije sheme I, 4-dibenzilamino-1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule XV je hidroliziran pri čemu nastaje 4-amino-1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule I. Preferirano se spoj Formule XV zagrijavan u mravljoj kiselini u prisutnosti paladijevig hidroksida na ugljenu. Produkt ili farmaceutski prihvatljiva sol se mogu izolirati upotrebom uobičajenih metoda.
Reakcijska shema I
[image]
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi II u kojoj R, R2, R3, R4, R5, te X jesu kao što su gore definirani, Bn je benzil, BOC je tert-butoksikarbonil a W jeste O ili S.
U koraku (1) Reakcijske sheme II, uklonjena je zaštitna skupina amina u 1H-imidazo[4,5-c]piridinu Formule XVI u dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule II. Preferirano se otopini spoja u pogodnom otapalu kao što je diklormetan doda triflična (trifluormetansulfonska) kiselina pri sobnoj temperaturi. Spojevi Formule XVI se mogu pripraviti upotrebom sintetskih metoda opisanih u Reakcijskoj shemi I. U koraku (1) 2,4-disulfonat Formule X reagira s ainom formule BOC-NR5-X-NH2. Koraci (2)-(4) se zatim izvode kao što je gore prikazano i dobiva se spoj Formule XVI koji je podgrupa Formule XV.
U koraku (2a) Reakcijske sheme II je 1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule II reagirao s kiselinskim kloridom formule R1C(O)Cl ili anhidridom formule R1-C(O)OC(O)-R1 i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-amid Formule XVII. Reakcija se preferirano izvodi dodavanjem kiselinskog klorida ili anhidrida u otopinu spoja Formule II u pogodnom otapalu kao što je diklormetan ili acetonitril u prisutnosti baze kao što je trietilamin. Reakcija se može izvesti pri sniženoj temperaturi (0 °C) ili pri sobnoj temperaturi. Produkt ili farmaceutski prihvatljiva sol se mogu izolirati upotrebom uobičajenih metoda.
U koraku (2b) Reakcijske sheme II 1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule II reagira s izocijanatom formule R1-N=C=O ili s izotiocijanatom formule R1-N=S=O i dobiva se 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il urea ili tiourea Formule XVIII. Reakcija se preferirano izvodi dodavanjem izocijanata ili izotiocijanata u otopinu spoja Formule II u pogodnom otapalu kao što je diklormetan pri sniženoj temperaturi (0·°C). Produkt ili farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati upotrebom uobičajenih metoda.
U koraku (2c) Reakcijske sheme II je 1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule II reagirao s sulfonil-kloridom formule R1-S(O)2Cl ili anhidridom sulfonske kiseline formule R1-S(O)2OS(O)2-R1 i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]-piridin-1-il-sulfonamid Formule XIX koji je podgrupa Formule I. Reakcija se preferirano izvodi dodavanjem sulfonil-klorida ili anhidrida sulfonske kiseline otopini spoja Formule II u pogodnom otapalu kao što je diklormetan u prisutnosti baze kao što je trietilamin. Reakcijska se može izvesti pri sniženoj temperaturi (°C) ili pri sobnoj temperaturi. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati upotrebom konvencionalnih metoda.
Reakcijska shema II
[image]
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi III u kojoj R1, R2, R3, R4, R5, R6 i X n jesu kao što su gore definirani.
U koraku (1) Reakcijske sheme III je 1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule II je reagirao s sulfamoil-kloridom formule R1-N(R6)S(O)2Cl i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-sulfamid Formule XXI koji je podgrupa Formule I. Preferirano se sulfamoil-kloid dodaje otopini spoja Formule II u pogodnom otapalu kao što je 1,2-dikloretan u prisutnosti baze kao što je trietilamin. Reakcija se može izvesti pri povišenoj temperaturi. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati upotrebom konvencionalnih metoda.
Alternativno se sulfamid Formule XXI može pripraviti u dva koraka (a) reakcijom 1H-imidazo[4,5-c]piridina Formule II sa sulfuril-kloridom da se generira in situ sulfamoil-klorid Formule XX a zatim (b) reakcijom sulfamoil-klorida s aminom formule R1-N(R6)H. U koraku (1a) se reakcija može izvesti dodavanjem otopine sulfuril-klorida u diklormetanu otopini spoja Formule II u prisutnosti 1 ekvivalenta 4-(dimetilamino)piridina. Reakcija se preferirano izvodi pri sniženoj temperaturi (-78 °C). Nakon što je dodavanje završeno, reakcijska smjesa se može ostaviti ugrijati na sobnu temerauru. U koraku (1b) je otopina koja sadrži 2 ekvivalenta R1-N(R6)H i 2 ekvivalenta trietilamina u diklormetanu dodana u reakcijsku smjesu iz koraka (1a). Reakcija se preferirano izvodi pri sniženoj temperaturi (-78 °C). Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati upotrebom konvencionalnih metoda.
Reakcijska shema III
[image]
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi IV u kojoj R1, R2, R3, R4, R5, R6 i X n jesu kao što su gore definirani a BOC jeste tert-butoksikarbonil.
U koraku (1) Reakcijske sheme IV 2,4-dihidroksi-3-nitropiridin Formule XXII je kloriran upotrebom uobičajenih sredstava i dobiven je 2,4-diklor-3-nitropiridin Formule XXIII. Preferirano se spoj Formule XXII miješa s fosfornim oksikloridom te se zagrijava. Mnogi 2,4-dihidroksi-3-nitropiridini Formule XXII su poznati, a ostali se mogu lako pripraviti upotrebom poznatih sintetskih metoda, vidi primjerice Lindstom et al. U. S. Patent 5,446,153 i tamo navedene reference.
U koraku (2) Reakcijske sheme IV je 2,4-diklor-3-nitropiridin Formule XXIII reagirao s aminom formule BOC-NR5-X-NH2 i dobiven je 2-klor-3-nitropiridin Formule XXIV. Reakcija se preferirano izvodi dodavanjem amina otopini spoja Formule XXIII u pogodnom otapalu kao što je N,N-dimetilforomamid u prisutnosti tercijarnog amina kao što je trietilamin a može uz zagrijavanje.
U koraku (3) Reakcijske sheme IV je 2-klor-3-nitropiridin Formule XXIV reagirao s fenolom i dobiven je 3-nitro-2-fenoksipiridin Formule XXV. Fenol je reagirao s natrijevim hidridom u pogodnom otapalu kao što je diglim ili tetrahidrofuran pri čemu nastaje fenoksid. Fenoksid zatim reagira pri sobnoj temperaturi, a može i pri povišenoj temperaturi, sa spojem Formule XXIV.
U koraku (4) Reakcijske sheme IV je 3-nitro-2-fenoksipiridin Formule XXV reduciran i dobiven je 3-amino-2-fenoksipiridin Formule XXVI. Redukcija se preferirano odvija upotrebom uobičajenih heterohenih katalizatora za hidriranje kao što je platina na ugljenu ili paladij na ugljenu. Reakciju je pogodno izvesti u Parrovoj aparaturi u pogodnom otapalu kao što je izopropanol, toluen ili njihove smjese.
U koraku (5) Reakcijske sheme IV 3-amino-2-fenoksipiridin Formule XXVI reagira s karboksilnom kiselinom ili njenim ekvivalentom i dobiven je 4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule IV. Pogodni ekvivalenti karboksilne kiseline uključuju ortoestere i 1,1-dialkoksialkil-alkanoate. Karboksilna kiselina ili ekvivalent su odabrani tako da se uvede željeni R2 supstituient u spoj Formule IV. Primjerice, trietil-ortoformijat će dati spoj u kojem R2 jeste vodik, a trietil-ortoacetat će dati spoj u kojem R2 jeste metil. Reakcija se može izvesti u odsutnosti otapala ili u inertnom otapalu kao što je toluen. Reakcija se izvodi uz dovoljno zagrijavanje da se uklanjaju alkohol i voda nastali kao nusprodukti reakcije. Može se koristiti katalizator kao što je piridin hidroklorid.
Alternativno se korak (5) može izvesti (i) reakcijom spoja Formule XXVI s kiselinskim halogenidom formule R2C(O)Cl ili R2C(O)Br, a zatim (b) ciklizacijom. U dijelu (i) kiselinski halogenid je dodan u otopinu spoja Formule XXVI u inertnom otapalu kao što je acetonitril, piridin ili diklormetan. Reakcija se može izvesti pri sobnoj temperaturi. Može se koristiti katalizator kao što je piridin hidroklorid. U dijelu (ii) je produkt iz dijela (i) zagrijavan u piridinu. Ako je korak (i) izveden u piridinu, tada se dva koraka mogu dobiti u jednom koraku.
U koraku (6) Reakcijske sheme IV je BOC skupina uklonjena iz spoja Formule IV i dobiven je 4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule V. Preferirano je otopini spoja Formule IV u pogodnom otapalu kao što je diklormetan dodana trifluoroctena kiselina ili klorovodična kiselina pri sniženoj temperaturi.
U koraku (7) Reakcijske sheme IV je 4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule V preveden u 4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-sulfonamid Formule VI upotrebom metode iz koraka (2c) Reakcijske sheme II.
U koraku (8) Reakcijske sheme IV je 4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-sulfonamid Formule VI aminiran i dobiven je 4-amino-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-sulfonamid Formule XIX. Reakcija se može provesti miješanjem spoja Formule VI s amonijevim acetatom u zataljenoj epruveti i zagrijavanje (~150 °C). Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati upotrebom konvencionalnih metoda.
Reakcijska shema IV
[image]
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi V u kojoj R1, R2, R3, R4, R5, R6 i X n jesu kao što su gore definirani a BOC jeste tert-butoksikarbonil.
U koraku (1) Reakcijske sheme V je 4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule IV aminiran i dobiven je N-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)acetamid Formule XXVIII. Preferirano se spoj Formule IV miješa s amonijevim acetatom pri povišenioj temperaturi (140-150 °C). Reakcija se može provoditi u posudi pod povišenim tlakom.
U koraku (2) Reakcijske sheme V je N-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)acetamid Formule XXVIII hidroliziran u kiselim uvjetima i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin Formule II. Preferirano se spoj Formule XXVIII miješa s klorovodičnom kiselinom u etanolu i zagrijava.
U koraku (3) Reakcijske sheme V je 1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin Formule II je konvencionalnim metodama preveden u ureu ili tioureu Formule I. Primjerice spoj Formule II može reagirati s izocijanatom Formule R1N=C=O. Reakcijska se može izvesti dodavanjem izocijanata u otopinu spoja Formule II u pogodnom otapalu kao što je kloroform, može u prisutnosti baze kao što je trietilamin pri sobnoj temperaturi. Alternativno spoj Formule II može reagirati s izocijanatom Formule R1N=C=S, sulfonil-izocijanatom Formule R1S(O)2N=C=O ili karbamoil-kloridom Formule R1R6NC(O)Cl. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati upotrebom konvencionalnih metoda.
Reakcijska shema V
[image]
Izum također prikazuje spojeve koji su korisni kao međuprodukti u sintezi spojeva Formule I. Ti međuprodukti imaju Formule (II)-(VI) koji su detaljnije opisani niže.
Jedna klasa međuproduata ima Formulu (II):
[image]
(II)
u kojoj
X jeste alkilen ili alkenilen,
R2 je odabran iz sljedeće skupine:
-vodik
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-supstituirani aril,
-heteroaril,
-supstituirani heteroaril,
-alkil-O-alkil,
-alkil-S-alkil,
-alkil-O-aril,
-alkil-S-aril,
-alkil-O-alkenil,
-alkil-S-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen,
-N(R6)2,
-CO-N(R6)2,
-CS-N(R6)2,
-SO2-N(R6)2,
-NR6-CO-C1-10 alkil,
-NR6-CS-C1-10 alkil,
-NR6-SO2-C1-10 alkil,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-supstituirani aril,
-heteroaril,
-supstituirani heteroaril,
-heterociklil,
-supstituirani heterociklil.
-CO-aril,
-CO-(supstituirani aril),
-CO-heteroaril, te
-CO-(supstituirani heteroaril),
R3 i R4 neovisno jesu odabrani iz skupine koju čine: vodik, alkil, alkenil, halogen, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i alkiltio,
svaki R5 neovisno jeste H ili C1-10alkil, ili R5 može biti spojen s X i tvoriti prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma,
svaki R6 neovisno H ili C1-10alkil,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Sljedeća klasa međuprodukata ima Formulu III:
[image]
(III)
u kojoj
Q jeste NO2 ili NH2,
X jeste alkilen ili alkenilen,
R3 i R4 neovisno jesu odabrani iz skupine koju čine: vodik, alkil, alkenil, halogen, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i alkiltio, te
svaki R5 neovisno jeste H ili C1-10alkil,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Sljedeća klasa međuprodukata ima Formulu (IV):
[image]
(IV)
u kojoj
X jeste alkilen ili alkenilen,
R2 je odabran iz sljedeće skupine:
-vodik
-alkil,
-aril,
-supstituirani aril,
-heteroaril,
-supstituirani heteroaril
-alkenil,
-alkil-O-alkil,
-alkil-S-alkil,
-alkil-O-aril,
-alkil-S-aril,
-alkil-O-alkenil,
-alkil-S-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen,
-N(R6)2,
-CO-N(R6)2,
-CS-N(R6)2,
-SO2-N(R6)2,
-NR6-CO-C1-10 alkil,
-NR6-CS-C1-10 alkil,
-NR6-SO2-C1-10 alkil,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-supstituirani aril,
-heteroaril,
-supstituirani heteroaril,
-heterociklil,
-supstituirani heterociklil,
-CO-aril,
-CO-(supstituirani aril),
-CO-heteroaril, te
-CO-(supstituirani heteroaril),
R3 i R4 neovisno jesu odabrani iz skupine koju čine: vodik, alkil, alkenil, halogen, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i alkiltio, te
R5 jeste H ili C1-10alkil,
svaki R6 može neovisno biti H ili C1-10 alkil,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Sljedeća klasa međuprodukata ima Formulu (V):
[image]
(V)
u kojoj
X jeste alkilen ili alkenilen,
R2 je odabran iz sljedeće skupine:
-vodik
-alkil,
-aril,
-supstituirani aril,
-heteroaril,
-supstituirani heteroaril,
-alkenil,
-alkil-O-alkil,
-alkil-S-alkil,
-alkil-O-aril,
-alkil-S-aril,
-alkil-O-alkenil,
-alkil-S-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen,
-N(R6)2,
-CO-N(R6)2,
-CS-N(R6)2,
-SO2-N(R6)2,
-NR6-CO-C1-10 alkil,
-NR6-CS-C1-10 alkil,
-NR6-SO2-C1-10 alkil,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-supstituirani aril,
-heteroaril,
-supstituirani heteroaril,
-heterociklil,
-supstituirani heterociklil,
-CO-aril,
-CO-(supstituirani aril),
-CO-heteroaril, te
-CO-(supstituirani heteroaril),
R3 i R4 neovisno jesu odabrani iz skupine koju čine: vodik, alkil, alkenil, halogen, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i alkiltio, te
R5 jeste H ili C1-10alkil,
svaki R6 može neovisno biti H ili C1-10 alkil,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Sljedeća klasa međuprodukata ima Formulu (VI):
[image]
(VI)
u kojoj
X jeste alkilen ili alkenilen,
R1 jeste aril, heteroaril, heterociklil, C1-20 alkil ili C2-20 alkenil od koji svaki može biti nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituienata neovisno odabranih iz skupine koju čine:
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-supstituirani aril,
-heteroaril,
-supstituirani heteroaril,
-heterociklil,
-supstituirani heterociklil,
-supstituirani cikloalkil,
-O-alkil,
-O-(alkil)0-1-aril,
-O-(alkil)0-1-heteroaril,
-O-(alkil)0-1-heterociklil,
-COOH,
-CO-O-alkil,
-CO-alkil,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-aril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-heteroaril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-heterociklil,
-(alkil)0-1-N(R6)2,
-(alkil)0-1-NR6CO-O-alkil,
-(alkil)0-1-NR6CO-aril,
-(alkil)0-1-NR6CO-heteroaril,
-N3,
-halogen,
-haloalkil,
-haloalkoksi,
-CO-haloalkil,
-CO-haloalkoksi,
-NO2,
-CN,
-OH,
-SH, te u slučaju alkila, alkenila i heterociklila okso;
R2 je odabran iz sljedeće skupine:
-vodik
-alkil,
-alkenil,
-alkil-O-alkil,
-alkil-S-alkil,
-alkil-O-aril,
-alkil-S-aril,
-alkil-O-alkenil,
-alkil-S-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen,
-N(R6)2,
-CO-N(R6)2,
-CS-N(R6)2,
-SO2-N(R6)2,
-NR6-CO-C1-10 alkil,
-NR6-CS-C1-10 alkil,
-NR6-SO2-C1-10 alkil,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-heteroaril,
-heterociklil,
-CO-aril, te
-CO-heteroaril,
R3 i R4 neovisno jesu odabrani iz skupine koju čine: vodik, alkil, alkenil, halogen, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i alkiltio, te
R5 jeste H ili C1-10alkil,
svaki R6 neovisno H ili C1-10alkil,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Ovdje korišten termini “alkil”, “alkenil”, te prefiks “alk-” uključuju ravne ili razgranate lančane grupe i cikličke skupine, tj. cikloalkilne i cikloalkenilne. Ako nije drugačije naznačeno, te skupine sadrže od 1 do 20 atoma ugljika, s alkenilnim i alkinilnim skupinama od 2 do 20 atoma ugljika. Preferirano skupine imaju ukupno do 10 atoma ugljika. Cikličke skupine mogu biti monocikličke ili policikličke, te preferirano imaju od 3 do 10 atoma u prstenu. Primjeri cikličkih skupina uključuju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil cilopropilmetil, adamantil, nornornan i norbornen.
Termin "haloalkil" uključuje skupine koje su supstituirane s jednim ili više atoma halogena, uključujući perfluorinirane skupine. To se također odnosi na skupine koje uključuju prefiks "halo-". Primjeri pogodnih haloalkilnih skupina ukljujuču klormetil, trifluormetil i slično.
Termin “aril” koji se ovdje koristi uključuje karboksilne aromatske prstenove ili sustave prestenova. Primjeri arilnih grupa uključuju fenil, naftil, bifenil, fluorenil i indelil. Termin “heteroaril” uključuje aromatske prstenove ili sustave prstenova koji sadrže najmanje jedan prsten s heteroatomom (npr. O, S, N). Pogodne heteroarilne grupe uključuju furil, tienil, piridil, kinolinil, izokinolil, indolil, izoindolil, triazolil, pirolil, tetrazolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, benzofuranil, benzotiofenil, kabrazolil, benzoksazolil, pirimidinil, kinoksalinil, benzimidazolil, benzotiazolil, nafthidrinil, izoksazolil, izotiazolil, purinil, kinazolinil itd.
“Heterociklil” uključuje nearomatične prstenove ili sustav prstenova koji sadrže najmanje jedan prsten s heteroatomom (npr. O, S, N). Primjeri heteroarilnih skupina jesu potpuno zasićeni i djelomično nezasićeni derivati gore spomenutih heteroarilnih skupina. Primjeri heterocikličkih skupina uključuju pirolidinil, tetrahidrofuranil, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil, tiazolidinil, izotiazolidinil i imidazolidinil.
Aril, heteroaril i heterociklilne skupine mogu biti nesupstituirane ili supstituirane s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani iz sljedeće skupine: alkil, alkoksi, metilendioksi, etilendioksi, alkiltio, haloalkil, haloalkoksi, haloalkilntio, halogen, nitro, hidroksi, merkapto, cijano, karboksi, formil, aril, ariloksi, ariltio, arilalkoksi, arilalkiltio, heteroaril, heteroariloksi, heteroariltio, heteroarilalkoksi, heteroarilalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, heterociklil, heterocikloalkil, alkilkarbonil, alkenilkarbonil, alkoksikarbilnil, haloalkilkarbonil, haloalkoksikarbonil, alkiltiokarbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, ariloksikarbonil, heteroariloksikarbonil, ariltiokarbonil, heteroariltiokarbonil, alkanoiloksi, alkanoiltio, alkanoilamino, aroiloksi, aroiltio, aroilamino, alkilaminosulfonil, alkilsulfonil, aril-sulfonil, heteroarilsulfonil, arildiazinil, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalkil-sulfonilamino, alkilkarbonilamino, alkenilkarbonilamino, aril-karbonilamino, arilalkil-karbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroarilalkilkar-bonilamino, alkilsulfonil-amino, alkenilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalkil-sulfonilmino, heteroaril-sulfonilamino, heteroarilalkilsulfonilamino, alkilaminokar-bonilamino, alkenilamino-karbonilamino, arilamino karbonil amino, arilalkilamino-karbonilamino, heteroaril-aminokarbonilamino, heteroarilalkilaminokarbonilami-no i u slučaju heterociklila, oksi. Ako je bilo koja skupina ovdje navedena kao "supstituirana" ili "može biti supstituirana", te skupine također mogu biti supstituirane s jednim ili više gore navedenih supstituenata.
Neki supstituenti su općenito preferirani. Primjerice, Y je preferirano -CO-, Z je preferirano -NR6, a R1 je preferirano C1-4 alkil, aril ili supstituirani aril. Preferirane R2 skupine uključuju alkilne skupine koje imaju od 1 do 4 atoma ugljika (t.j. metil, etil, propil,. izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil i tert-butil), metoksietil, etoksimetil i ciklopropilmetil. R3 i R4 su preferirano metil. Ako su jedan ili više od preferiranih supstituenata prisutni, mogu u spojevima biti u bilo kojoj kombinaciji.
Izum uključuje ovdje opisane spojeve u bilo kojem farmaceutski prihvatljivom obliku, uključujući izomere (npr. diastereomeri i enantiomeri), soli, solvate, polimorfe i slično. Ako je spoj optički aktivan, izum također uključuje svaki enantiomer spoja kao i racemične smjese enantiomera.
Farmaceutski pripravci i biološka aktivnost
Farmaceutski pripravci iz izuma sadrže terapijski učinkovite količine spoja iz izuma kao što je gore opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Termin “terapijski učinkovita količina” označuje količinu spoja dovoljnu da inducira terapijski učinak, kao što je indukcija citokina, antitumorna aktivnost i/ili antivirusna aktivnost. Mada će točne količine aktivnog spoja korištene u farmaceutskim pripravcima izuma varirati ovisno o faktorima koji su poznati stručnjacima, kao što su fizikalna i kemijska svojstva spoja kao i priroda nosača i određeni režim doziranja, očekuje se da će pripravak iz izuma sadržavati dovoljno aktivnog sastojka da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg spoja. Može se koristiti bilo koji uobičajeniji oblik doze, kao što su tablete, pastile, parenteralne formulacije, sirupi, kreme, masti, aerosolne formulacije, transdermalni melem, transmukozni melem, itd.
Spojevi iz izuma se mogu dati kao jedno terapijsko sredstvo u režimu tretmana, ili se spojevi iz izuma mogu davati u kombinaciji s drugim ili drugima aktivnim sredstvima, uključujući druga sredstva za modifikaciju imunog odgovora, antivirusna sredstva, antibiotike, antitijela, proteine, peptide, oligonukleotide itd.
Spojevi iz izuma su pokazali da induciraju proizvodnju nekih citokina u eksperimentima izvedenim prema testovima prikazanim niže. Ti rezultati pokazuju da su spojevi korisni kao modifikatori imunog odgovora, koji se može modulirati na brojne načine, čineći spojeve korisnim u tretmanu raznih poremećaja.
Citokini koji su inducirani davanjem spojeva prema ovom izumu općenito uključuju interferon-α (IFN-α) i/ili faktor-α tumorne nekroze (TNF-α), kao i neke interleukine (IL). Citokini čija se biosinteza može inducirati spojevima iz izuma uključuju IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 i IL-12, te razne druge citokine. Među ostalim učincima, citokini inhibiraju nastajanje virusa i rast tumornih stanica čineći spojeve korisnim za tretman virusnih oboljenja i tumora. Prema tome, izum prikazuje metodu indukcije biosinteze citokina kod životinja, a koja se sastoji od davanja životinji učinkovite količine spoj ili pripravka iz izuma.
Nađeno je da neki spojevi iz izuma uglavnom induciraju ekspresiju IFN-α u populaciji hematopoietičnih stanica kao što su PBMC (mononukleoarne stanice periferne krvi) koje sadrže pDC2 stanice (prekursor dendrične stanice tipa 2) bez istovremene produkcije znatne razine upalnih citokina.
Uz mogućnost induciranja produkcije citokina, spojevi iz izuma djeluju na druge aspekte imunog odgovora. Primjerice, aktivnost prirodnih stanica ubojica se može stimulirati, a efekt potječe od indukcije citokina. Spojevi također aktiviraju makrofage, koji zbog toga stimuliraju izlučivanje dušikovog oksida i produkciju drugih citokina. Nadalje, spojevi mogu uzrokovati proliferaciju i diferencijaciju B-limfociata.
Spojevi iz izuma također imaju učinak na stečene imune odgovore. Primjerice, mada se ne vjeruje da mogu imati bilo koji izravni efekt na T stanice ili na izravnu indukciju citokina T stanica, produkcija IFN-γ citokina T pomoćnih stanica tipa 1 (Th1) je inducirana indirektno, a produkcija citokina IL-4, IL-5 i IL-13 T pomoćnih stanica tipa 2 (Th2) je inhibirana je nakon davanja spojeva. Ova aktivnost pokazuje da su spojevi korisni u tretmanu bolesti u kojima je poželjno povećanje Th1 odgovora ili/ili smanjenje Th2 odgovora. S aspekta mogućnosti spojeva Formule I da inhibiraju Th2 imuni odgovor, očekuje se da su spojevi korisni u tretmanu atopičnih bolesti, npr. atopičnog drermatitisa, astme, alergije, alergijskog rinitisa, za sistemski lupus erithematozu, te za dodatak vakcini za održavanje imuniteta stanica, i moguće za tretman ponovljenih gljivičnih bolesti i klamidija.
Efekt modificiranja imunih odgovora čini spojeve korisnim u tretmanu velikog broja stanja. Zbog njihove mogućnosti da induciraju produkciju citokina kao što je IFN-α i/ili TNF-α, spojevi su posebno korisni u tretmanu virusnih bolesti i tumora. Ta imunomodulirajuća aktivnost ukazuje da su spojevi iz izuma korisni za tretman bolesti kao što su, ali bez ograničenje, virusne bolesti uključujući, genitalnu veruku, običnu veruku, biljnu veruku, hepatitis B, hepatitis C, virus herpes simpleks tipa I i tipa II, muscum contagiosm, vlike boginje, HIV, CMV, VZV, rinovirus, adenovirus, influencam te para-influenca, intraepitelne neoplazije kao što je intraepitalna neoplazija grlića maternice, humani papilomavirus (HPV) i s tim povezane neoplazije, gljivične bolesti npr. kandida, aspergilus, kriptokokalni menengitis, neoplazije npr. karcinom bazalnih stanica, karcinom vlaknastih stanica, Kaposhi sarkoma, karcinom bubrežnih stanica, karcinom spužvastih stanica, mijelogena leukemija, multipli mijelom, melanom, non-Hodgkin limfom, limfom kožnih T stanica, te ostali tumori, bolesti od parazita, npr. pneumocystis carinii, kriptosporidioza, histoplazmoza, toksiplazmoza, infekcija s tripanosomom, leishmaniaza, bakterijske infekcije npr. tuberkuloza, micobacterium avium. Daljnje bolesti ili stanja koja se mogu tretiati korištenjem spojeva iz izuma uključuju ekcem, eozinofiliju, trombocitemiju, lepru, multiple sklerozu, Ommenov sindrom, diskoidni lupus, Bowenovu bolest, Bowenoidnu papulozu, alopeciju areara, inhibiciju tvorbe Keloida nakon operacije i drugih postoperativnih ožiljaka. Uz ovo, spojevi mogu ubrzati ili stimulirati zacjeljenje rana, uključujući kronične rane. Spojevi mogu biti korisni za tretman oportunističkih infekcija i tumora koji se pojavljuju nakon supresije stanicama posredovani imunitet u, primjerice, pacijentima nakon transplantacije, pacijentima s karcinomom i pacijentima s HIV.
Količina učinkovita da inducira biosintezu citokina je količina dovoljna da uzrokuje da jedan ili više tipova stanica, kao što su monociti, makrofagi, dendritične stanice i B-stanice, produciraju količinu jednog ili više citokina kao što su primjerice IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 i IL-2 koji su se time povećali preko bazalne razine tih citokina. Točne količine će se mijenjati prema faktorima poznatim u struci, ali se očekuje da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg. Izum nadalje prikazuje metodu tretmana virusnih infekcija u životinjama koja sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja Formule I. Količina učinkovita u tretmanu ili inhibiciji virusnih infekcija u životinji, te metodu tretmana neoplastične bolesti u životinjama koja sadrži davanje životinji učinkovite količine spoja ili pripravka iz izuma. Količina koja je učinkovita za tretman ili inhibiciju virusne infekcije uzrokuje smanjivanje jedne ili više manifestacija virusnih infekcija, kao što je virusna lezija, količina unosa virusa, brzina produkcije virusa i smrtnost, a u usporedbi s kontrolnim životinjama. Točna količina će se mijenjati prema faktorima poznatim u struci, ali se očekuje da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg. Količina spoja učinkovita u tretmanu neoplastičnih stanja je količina koja uzrokuje smanjivanje veličine tumora ili broja tumornih središta. Ponovo, točna količina će se mijenjati prema faktorima poznatim u struci, ali se očekuje da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg.
Izum nadalje opisuje sljedeće primjere, koji su prikazani da za ilustraciju a nije bila namjera da ograniče izum na bilo koji način.
U donjim primjerima neki spojevi su čišćeni upotrebom preparativne HPLC korištenjem Waters Fraction Lync automatozoranog sustava za pročišćavanje. Preparativne HPLC frakcije su analizirane pomoću Micromass LC-TOFMS i odgovarajuće frakcije su spojene uparene centrifugiranjem i dobiven je trifluoracetat željenog spoja. Kolona: kolona Phenomenex Luna C18(2), 21.2 x 50 mm, veličina čestica od 10 mikrona, pore 100 Å, brzina protoka 25 mL/min, nelinearni gradijent eluiranja od 5-95% B kroz 12 minuta, zatim je održavano pri 95% B kroz 2 min, pri čemu A jeste 0.05% trifluoroctena kiselina/voda i B jeste 0.05% trifluoroctena kiselina/acetonitril, frakcije su sakupljene metodom selektivne mase.
Primjer 1
N-[4-(4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]benzamid
[image]
Dio A
Trietilamin (16.8 mL, 123.8 mmol) je dodan suspenziji 4-hidroksi-5,6-dimetil-3-nitro-2(1H)-piridona (7.6 g, 41.2 mmol) u diklormetanu (200 mL). Nastala smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji. Dodan je anhidrid triflične kiseline (13.7 mL, 82.5 mmol) i reakcijska smjesa je miješana 30 minuta. Dodan je mono-tert-butoksikarbonil-1,4-butildiamin (7.6 g, 41.2 mmol) je dodanu u jednom obroku i reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu. Nakon 1 sata je reakcijska smjesa prana 1% vodenom otopinom natrijeva karbonata (2x100 mL), sušena iznad magnezijeva sulfata te je uparena pod sniženim tlakom i dobiven je sirovi produkt. Taj materijal je otopljen u dikormetanu i nanešen je na sloj siliagela. Silikagel je eluiran prvo diklormetanom da se uklone nečistoće a zatim s 2-5% etil-acetatom u diklrometanu da se izolira željeni produkt. Frakcije koje sadrže produkt su spojene i uparene pod snićženim tlakom i dobiveno je 12 g 4-({4-[(tert-butoksikarbonil)amino]butil}amino)-5,6-dimetil-3-nitropiridin-2-il-trifluormetansulfonata u obliku žutog ulja.
Dio B
Materijal iz dijela A je pomiješan s trietilaminom (2.5 g, 24.7 mmol), dibenzilaminom (44.8 g, 24.7 mmol) i toluenom (150 mL) te je zagrijavano uz refluksiranje 4 sata. Reakcijska smjesa je prana 1% vodenom otopinom natrijeva karbonata te je uparena pod sniženom tlakom i dobiven je sirovi produkt. Taj materijal je otopljen u diklormetanu i nanešen je na sloj silikagela. Silikagel je eluiran 2-20% etil-acetatom u diklrometanu. Frakcije koje sadrže produkt su spojene i uparene pod sniženim tlakom i dobiveno je ~13 g tert-butil-4-{[2-(dibenzilamino)-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il]amino}butilkarbamat.
Dio C
Natrijev borhidrid (1.4 g, 36 mmol) je polako dodan u otopinu niklova klorid hidrata (2.9 g, 12.3 mmol) u metanolu i nastala smjesa je miješana 30 minuta. Otopina materijala iz Dijela B u metanolu je dodana u jednom obroku. Polako je dodan natrijev borhidrid dok pjena nije bila bezbojna. Reakcijska smjesa je filtrirana. Filtrat je uparen pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak je spojen s diklormetanom i smjesa je filtrirana da se ukloni sol. Filtrat je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je ~12 g tert-butil-4-{[3-amino-2-(dibenzilamino)-5,6-dimetil-piridin-4-il]amino}butilkarbamata.
Dio D
Valeril-klorid (3 mL, 24.7 mmol) je dodan u otopinu materijala iz Dijela C u acetonitrilu (200 mL). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je spojen s etanolom i trietilaminom (5 g, 49 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijavana pod refluksom preko noći i uparena pod sniženim tlakom. Nastali ostatak je razdijeljen između diklormetana i vode. Sloj diklormetana je odijeljen i nanešen je na sloj silikagela. Kolona je eluirana 9:90:1 etil-acetat/diklormetan/metanolom. Frakcije koje sadrže produkt su spojene, te su uparene pod sniženim tlakom pri čemu je dobiveno 6.5 g tert-butil-4-[2-butil-4-(benzilamino)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butilkarbamat u obliku ulja.
Dio E
Triflična kiselina (16 g, 107 mmol) je dodana u otopinu materijala iz Dijela D (6.5 g, 11,4 mmol) u diklormetanu (250 mL). Nastala smjesa je miješana preko noći. Dodani su amonijev hidroksid (50 mL) i voda (100 mL) i nastala smjesa je miješana 30 minuta. Slojevi su razdijeljeni i vodena frakcija je ekstrahirana diklormetanom (100 mL). Organske frakcije su spojene, prane 1% vodenom otopinom natrijeva karbonata, prane otopinom natrijeva klorida i uparene pod sniženim tlakom. Ostatak je spojen s metanolom (30 mL) i miješan 30 minuta te je filtriran. Filtrat je uparen pod sniženim tlakom i dobiveni ostatak je spojen s 1% vodenom otopinom natrijeva karbonata te je miješano. Smjesa je ekstrahirana heksanom da se uklone organske nečistoće. Vodeni sloj je sadržavao netopljivo ulje koje je ekstrahirano diklormetanom. Organskom sloju je dodan magnezijev sulfat, miješan je 5 minuta i filtriran. Filtrat je uparen pod sniženim tlakom i dobivena je krutina koja je prekristalizirana iz toluena i dobiveno je 1 g 1-(4-aminobutil)-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina.
Dio F
Trietilamin (0.07 mL, 0.5 mmol) je dodan u otopinu 1-(4-aminobutil)-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (150 mg, 0.5 mmol) u diklormetanu (150 mL). Reakcijska smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji. Dodan je benzoil klorid (0.07 mL, 0.5 mmol) i reakcijska smjesa je uklonjena iz ledene kupelji. Reakcijska smjesa je prana dva puta vodom te je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen flash kromatografijom eluirajući 10% metanolom u diklormetanu i dobiven je smeđu uljasti materijal. Taj materijal je otopljen u minimalnoj količini izopropanola i dodana je etansulfonska kiselina (55 mg, 0.5 mmol) uz miješanje. Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi oko 1 sat te je kratko zagrijana u pješčanoj kupelji dok nije postala homogena. Otopina je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu te je ohlađena u ledenoj kupelji. Nastali talog je izoliran filtracijom i dobiveno je 111 mg N-[4-(4-amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]benzamida.
Analiza: izračunato za C23H31N5O: %C, 70.20, %H, 7.94, %N, 17.80,
Nađeno: %C, 69.82, %H, 7.70, %N, 17.68.
Primjer 2
N-[4-(4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]metansulfonamid
[image]
Trietilamin (0.07 mL, 0.5 mmol) je dodan u otopinu 1-(4-aminobutil)-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (150 mg, 0.5 mmol) u diklormetanu (150 mL). Reakcijska smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji. Dodan je anhidrid metansulfonske kiseline (90 mg, 0.5 mmol) i reakcijska smjesa je uklonjena iz ledene kupelji. Reakcijska smjesa je miješana 35 minuta. Reakcijska smjesa je prana tri puta vodom, uparena je pod sniženim tlakom te je razmuljena u minimalnom volumenu metil-acetata. Nastala kristalinična krutina je izolirana filtracijom te je sušena u Abderhaldenovoj aparaturi za sušenje i dobiveno je 94 mg N-[4-(4-amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]metansul-fonamida.
Analiza: izračunato za C17H29N5O2S: %C, 55.56, %H, 7.95, %N, 19.06,
Nađeno: %C, 55.37, %H, 7.89, %N, 18.03.
Primjer 3
N-[4-(4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-4-fluorbenzensulfomanid hidrat
[image]
Trietilamin (0.07 mL, 0.5 mmol) je dodan u otopinu 1-(4-aminobutil)-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (150 mg, 0.5 mmol) u diklormetanu (150 mL). Reakcijska smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji. Dodan je 4-fluorbenzensulfonil-klorid (113 mg, 0.5 mmol) i reakcijska smjesa je uklonjena iz ledene kupelji. Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 48 sati. Reakcijska smjesa je prana vodom (2x150 mL) te je uparena pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak je prekristaliziran iz metil-aceata te je sušen u Abderhaldenovoj aparaturi za sušenje i dobiveno je 50 mg N-[4-(4-amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-4-fluorbenzensulfomanid hidrata u obliku bijele kristalinićne krutine, talište 133.1-133.7 °C.
Analiza: izračunato za C22H30FN5O2S•H2O: %C, 56.75, %H, 6.93, %N, 15.04,
Nađeno: %C, 56.99, %H, 6.58, %N, 15.24.
Primjer 4
N-[4-(4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-N'-fenilurea
[image]
Fenilizocijanat (0.056 mL, 0.5 mmol) je dodan u ohlađenu otopinu 1-(4-aminobutil)-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (150 mg, 0.5 mmol) u diklormetanu (150 mL). Ledena kupelj je uklonjena. Bijeli talog nastaje nakon 5 minuta. Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje 30 minuta te je uparena je pod sniženim tlakom i dobivena je bjelkasta krutina. Taj materijal je izoliran filtracijom, a upotrebom male količine dietil-etera da se materijal prenese na filter, te je sušen u Abderhaldenovoj aparaturi za sušenje i dobiveno je 185 mg N-[4-(4-amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-N'-feniluree, talište 195.8-196.8 °C.
Analiza: izračunato za C23H32N6O: %C, 67.62, %H, 7.89, %N, 20.57,
Nađeno: %C, 66.84, %H, 7.71, %N, 20.54.
Primjer 5
N-[4-(4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-N'-feniltiourea hidrat
[image]
Koristeći metodu iz Primjera 4, 1-(4-aminobutil)-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (100 mg, 0.35 mmol) je reagirao s fenilizotiocijanatom (0.041 mL, 0.35 mmol) i dobiveno je 97 mg N-[4-(4-amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-N'-feniltiourea hidrata u obliku bijele kristalinične krutine, talište 160.0-160.8 °C.
Analiza: izračunato za C23H32N6S: %C, 62.41, %H, 7.74, %N, 18.99,
Nađeno: %C, 62.39, %H, 7.47, %N, 18.52.
Primjer 6
N'-[4-(4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-N,N-dimetilsulfamid
[image]
Trietilamin (0.031 mL, 0.23 mmol) je dodan u otopinu 1-(4-aminobutil)-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (67 mg, 0.23 mmol) u diklormetanu (45 mL). Reakcijska smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji. Dodan je dimetilsulfamoil-klorid (0.025 mL, 0.23 mmol). Reakcijska smjesa je uklonjena iz ledene kupelji. Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje pri sobnoj temperaturi ~113 sati. HPLC analiza je pokazala da reakcija nije završena. Diklormetan je uklonjen pod sniženim tlakom. Dodan je 1,2-diklormetan (50 mL) i reakcijska smjesa je zagrijavana pri 60 °C. Nakon 3 sata je dodano još dimetilsulfamoil-klorida (2.5 μL) i zagrijavanje je nastavljeno. Nakon 22 sata je reakcijska temperatura podignuta do refluksa i reakcijska smjesa je refluksirana 100 sati. Reakcijska smjesa je ekstrahirana vodom. Vodene frakcije su spojene i uparene pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak je prekristaliziran iz metil-acetata i dobiveno je 10 mg N'-[4-(4-amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-N,N-dimetilsulfamida u obliku bijele kristalinične krutine, talište 129.5-131 °C, m/z=397.1 (M+H)+.
Primjer 7
N-[4-(4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]metansulfonamid
[image]
Dio A
Smjesa 5,6-dimetil-3-nitropiridin-2,4-diola (60.0 g, 326 mmol) i fosfornog oksiklorida (600 mL) je zagrijavana uz refluksiranje 2 sata. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak je pomiješan s etil-acetatom (300 mL) te je filtriran. Filtrat je pran vodenom otopinom natrijeva bikarbonata. Slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je ekstrahiran dva puta etil-acetatom. Organski slojevi su spojeni, sušeni magnezijevim sulfatom i upareni pod sniženim tlakom pri čemu je dobivena smeđa krutina. Taj materijal je čišćen kromatografijom (silikagel eluiran 60/40 etil-acetat/heksanom) i dobiveno je 55 g 2,4-diklor-5,6-dimetil-3-nitropiridina.
Dio B
tert-Butil-4-aminobutilkarbamat (60 g, 339 mmol) je polako dodavan u smjesu 2,4-diklor-5,6-dimetil-3-nitropiridina (50 g, 339 mmol). Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje preko noći te je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je ulje. Ulje je otopljeno u etil-acetatu te je prano vodom. Organski sloj je sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je tamno ulje. Taj materijal je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel, eluirano 60/40 etil-acetat/heksanom) i dobiveno je 64.5 g tert-butil-4-(2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)butilkarbamata u obliku svjetlonarančastog ulja koje očvrsne stajanjem.
Dio C
Otopina fenola (18.50 g, 196 mmol) u diglimu (50 mL) je polako dokapana u ohlađenu (0 °C) suspenziju natrijeva hidrida (8.28 g 60% u mineralnom ulju, 207 mmol) u diglimu (50 mL). Nakon 1 h prestaje oslobađanje plina. U reakcijsku smjesu je polako dodana je otopina tert-butil-4-(2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)butilkarbamata (68.95 g, 185 mmol) u diglimu (200 mL). Nakon završenog dodavanja reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje 4 sata. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je crno ulje. Ulje je otopljeno u etil-acetatu te je ekstrahirano 1M natrijevim hidroksidom da se ukloni suvišak fenola. Organski sloj je sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je čišćen kromatografijom (silikagel eluiran 30/70 etil-acetat/heksanom) i dobiveno je 40.67 g tert-butil-4-[(2,3-dimetil-5-nitro-6-fenoksipiridin-4-il)amino]butilkarbamata u obliku narančastog ulja.
Dio D
Pomiješani su tert-butil-4-[(2,3-dimetil-5-nitro-6-fenoksipiridin-4-il)amino]-butilkarbamat (9.17 g, 21.3 mmol), toluen (50 mL), izopropanol (5 mL) i 5% paladij na ugljenu (7.0 g) i održavani pod tlakom vodika (50 psi, 3.5 kg/cm2) preko noći u Parrovoj aparaturi. Katalizator je uklonjen filtracijom i filtrat je uparen pod sniženim tlakom. Nastalo smeđe ulje je sušeno u visokom vakuumu i dobiveno je 7.47 g tert-butil-4-[3-amino-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-4-il)amino]butilkarbamata.
Dio E
Smjesa materijala iz Dijela D, trietil-ortoacetat (3.59 mL, 19.58 mmol), bezvodni toluen (75 mL) i piridin hidroklorid (0.75 g) su zagrijavani uz refluksiranje 1 sat te je upareno pod sniženim tlakom i dobiveno je smeđe ulje. Ulje je otopljeno u etil-acetatu i prano je vodom (2x), otopinom soli, sušeno iznad magnezijeva sulfata te je upareno pod sniženim tlakom i dobiveno je 6.74 g tert-butil-4-[2,6,7-trimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butilkarbamata u obliku smeđeg ulja.
Dio F
Otopina tert-butil-4-[2,6,7-trimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil-karbamata (6.70 g, 15.8 mmol) u diklormetanu (50 mL) je polako dodana u ohlađenu (0 °C) smjesu trifluoroctene kiseline (60 mL) u diklormetana (100 mL). Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature te je ostavljena preko noći. Reakcijska smjesa je je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je smeđe ulje. Ulje je otopljeno u diklormetanu i otopina je zalužena (pH 14) 5% vodenom otopinom natrijeva hidroksida. Slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je ekstrahiran diklormetanom. Organski slojevi su spojeni, sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 4.50 g 4-[2,6,7-trimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butilamina u obliku smeđeg ulja.
Dio G
Smjesa materijala iz Dijela F, trietilamin (2.0 mL, 144.6 mmol) i bezvodni acetonitril (450 mL) su zagrijavani do nastanka homogene otopine. Polako je u reakcijsku smjesu dodan anhidrid metansulfonske kiseline (2.54 g, 14.6 mmol). Procijenjeno je da je reakcija gotova za 10 minuta. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je smeđe ulje. Ulje je otopljeno u diklormetanu i prano 5% vodenom otopinom natrijeva hidroksida. Vodeni sloj je odijeljen i ekstrahiran diklormetanom. Organski slojevi su spojeni, sušeni iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je smeđe ulje. Taj materijal je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel eluiran 95/5 diklormetan/metanolom) i dobiveno je 4.49 g N-[4-(2,6,7-trimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-metansulfonamid u obliku svjetlosmeđe krutine.
Dio H
Pomiješani su N-[4-(2,6,7-trimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-butil]metansulfonamid (4.20 g, 10.4 mmol) i amonijev acetat (42 g) i zagrijavani u zatvorenoj epruveti 36 sati pri 150 °C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu te je otopljena u kloroformu. Otopina je ekstrahirana 10% vodenom otopinom natrijeva hidroksida. Vodeni sloj je odijeljen, te je zatim ekstrahiran više puta kloroformom. Organski slojevi su spojeni, sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je žuto ulje. Ulje je otopljeno u metanolu i dodana je 1M klorovodična kiselina u dietil-eteru (10.4 mL). Nastali bijeli talog je izoliran filtracijom te je sušen. Krutina je otopljena u vodi i otopina je podešena na pH 10 krutim natrijevim karbonatom. Nastali bijeli talog je izoliran filtracijom, pran dietil-eterom te je sušen u vakuum-sušioniku pri 80 °C i dobiveno je 2.00 g N-[4-(4-amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]metansulfonamida, talište 228-230 °C.
Analiza: izračunato za C14H23N5O2S: %C, 51.67, %H, 7.12, %N, 21.52,
Nađeno: %C, 51.48, %H, 6.95, %N, 21.51.
Primjer 8
N-[4-(4-Amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]metansulfonamid
[image]
Dio A
Trietilamin (3.3 mL), 23.7 mmol) je dodan u ohlađenu (0 °C) smjesu tert-butil-4-[3-amino-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-4-il)amino]butilkarbamata (8.60 g, 21.5 mmol) i bezvodnog diklormetana (200 mL). Dodan je etoksiacetil-klorid (2.76 g, 22.5 mmol). Nakon jednog sata reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature i miješana je 2 sata. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom i dobiven je tert-butil-4-({3-[(etoksiacetil)amino]-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-4-il]amino)butilkarbamata u obliku smeđeg ulja. Ulje je pomiješano s piridinom (130 mL) i zagrijavano je uz refluksiranje preko noći. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je smeđe ulje. Ulje je otopljeno u diklormetanu i prano je vodom. Organski sloj je sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u dietil-eteru te je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je 8.21 g tert-butil-4-[2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butilkarbamat.
Dio B
Koristeći metodu iz Dijela F Primjera 7, materijal iz Dijela A je hidroliziran i dobiveno je 5.76 g 4-[2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butan-1-amina u obliku smeđeg ulja.
Dio C
Koristeći metodu iz Dijela G Primjera 7, 4-[2-(etoksimetil)-5,6-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butan-1-amin (5.52 g, 15.0 mmol) je reagirao s anhidridom metansulfonske kiseline (2.74 g, 15.7 mmol) i dobiveno je 6.26 g N-{4-[2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil}metansulfonamid u obliku smeđe krutine.
Dio D
Koristeći metodu iz Dijela H Primjera 7, N-{4-[2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil}metansulfonamid (5.86 g, 13.1 mmol) je aminiran i dobiveno je 1.58 g N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil}metansulfonamid u obliku bijele krutine, talište 165-167 °C.
Analiza: izračunato za C16H27N5O3S: %C, 52.01, %H, 7.37, %N, 18.95,
Nađeno: %C, 51.83, %H, 7.39, %N, 18.88.
Primjer 9
N-[4-(4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-4-[[2-(dimetilamino)etoksi](fenil)metil]benzamid
[image]
Dio A
U atmosferi dušika je 4-(2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-butan-1-amin (122 mg, 0.33 mmol) otopljen u diklormetanu i trietilaminu (0.093 mL, 0.67 mmol). Otopina je ohlađena u ledenoj kupelji i dokapana je otopina/smjesa 4-[[2-(dimetilamino)etoksi](fenil)metil]benzoil-klorida (106 mg, 0.33 mmol) u diklormetanu. Ledena kupelj je uklonjena i reakcija je miješana još 16 sati. Reakcija je ugašena 10% vodenom otopinom natrijeva karbonata. Faze su odijeljene i vodene frakcije su ekstrahirane natrijevim karbonatom. Faze su odijeljene i vodena frakcija je ekstrahirana diklrometanom. Organske frakcije su spojene, prane vodom zatim otopinom soli, sušene (Na2SO4), dekantirane i uparene te je dobiveno žuto ulje. Čišćenjem flash kromatografijom (silikagel, gradijent 92:8 diklormetan/metanola do 95:5 diklormetan/metanol) dobiveno je 101 mg N-[4-(2-butil-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-4-[[2-(dimetilamino)etoksi](fenil)metil]benzamida u obliku blijedožute krutine. Pomoću HPLC je određeno da je produkt 97% čist.
MS (CI): 648 (M+H).
Dio B
N-[4-(2-Butil-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-4-[[2-(dimetilamino)etoksi](fenil)metil]benzamid (101 mg, 0.16 mmol) i amonijev acetat (1.1 g) su smješteni u epruvetu koja podnosi povišeni tlak skupa s magnetskim mješačem. Epruveta je zatvorena i zagrijavana 16 sati pri 150 °C. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i razrijeđena vodom. Nastala pahuljasta vodena smjesa je zalužena 10% otopinom natrijeva hidroksida i ekstahirano je kloroformom (3 x 25 mL). Spojene organske frakcije su prane vodom zatim otopinom soli, sušene (Na2SO4), dekantirane i uparene pri čemu nastaje žuto ulje. Čišćenjem flsh kromatografijom (silikagel, gradijent 95:5 diklormetan/metanola do 9:1 diklormetan/metanol i konačno 94:5:1 diklormetan/metanol.trietilamin) dobiveno je 14 mg N-[4-(4-amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-4-[[2-(dimetilamino)etoksi](fenil)metil]benzamida u obliku žutog ulja.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.43 (d, J=8.3, 2H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 5.84 ( širok s, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.22 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.49 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.29 (dd, J=6.4, 12.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.58 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.35 (sekstet, J=7.4 Hz, 2H), 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3H);
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 165.9, 153.0, 148.1, 145.4, 142.0, 138.6, 133.5, 128.23, 127.4, 127.3, 127.1, 126.4, 126.1, 124.5, 103.0,82.0,66.3,58.0,45.2,43.6,38.4, 29.3,28.8,26.1,26.0,21.7,21.0, 13.6, 12.2.
HRMS (CI) mle 571.3763 (M+H), (571.3761 izračunato za C34H47N602, M+H).
Primjer 10
1-(4-Aminobutil)-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin
[image]
Dio A
Smjesa 6-metil-3-nitropiridin-2,4-diola (50 g, 0.29 mol) i fosfornog oksiklorida (500 mL) je zagrijavana pri 90 °C preko noći. Suvišak fosfornog oksiklorida je uklonjen pod sniženim tlakom. Nastalo crno ulje je izliveno u vodu (1.8 L) i led. Smjesa je ekstrahirana kloroformom (8x, ukupno 3 L) i filtirana da se uklone crne čestice i razbije emulzija. Spojeni organski slojevi su prani 10% natrijevim karbonatom (2x) i otopinom soli, sušeni te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 52 g ulja boje jantara. To ulje je prekristalizirano iz heptana (115 mL) i dobiveno je 43.5 g 2,4-diklor-6-metil-3-nitropiridina u obliku velikih kristala boje jantara.
Dio B
Otopina tert-butil-4-aminokarbamata (32.12 g, 170.6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 mL) je dodana u periodu od 90 minuta otopini 2,4-diklor-6-metil-3-nitropiridina (35.09 g, 169.5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (500 mL). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo je uklonjeno vakuum destilacijom upotrebom 24/40 kratkog nastavka za destilaciju i vruće vode. Ostatak je otopljen u etil-acetatu (700 mL), pran vodom (3x100 mL), sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (50x450 mm silikagel eluiran 1:1 heksan/etil-acetatom) i dobiveno je 59.90 g tert-butil-4-[(2-klor-6-metil-3-nitropiridin-4-il)amino]butilkarbamata.
Dio C
Fenol (9.45 g, 100 mmol) je dodan u periodu od 10 minuta u ohlađenu (0 °C) suspenziju natrijeva hidrida (4.24 g 60%, 106 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (100 mL). Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje pri 0 °C 30 minuta. Dodana je otopina tert-butil-4-[(2-klor-6-metil-3-nitropiridin-4-il)amino]butilkarbamata (33.92 g, 94.5 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (250 mL) u periodu od 50 minuta dok je reakcijska smjesa održavana pri 0 °C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu i miješana je preko no, a prije uparavanja pri sniženom tlaku. Ostatak je otopljen u etil-aceatu (500 mL), pran 1M natrijevim hidroksidom (300 mL), sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen do suha. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (400 g silikagela, eluirano 7:3 heksan/etil-acetatom i dobiveno je 25. g tert-butil-4-[(6-metil-3-nitro-2-fenoksipiridin-4-il)amino]butilkarbamata.
Dio D
Otopina materijala iz Dijela C i smjesa toluena (300 mL) i izopropanola (33 mL) je pomiješana s katalizatorom (16.68 5% Pt/C) i smješena je pod povišeni tlak vodika (30 psi, 2.1 kg/cm2, jedno dodatno dodavanje) u Parrovoj aparaturi kroz 5 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana da se ukloni katalizator te je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je 23 g tert-butil-4-[(3-amino-6-metil-2-fenoksipiridin-4-il)amino]butilkarbamata u obliku tamnog ulja.
Dio E
Materijal iz Dijela D je otopljen u diklormetanu (500 mL) te je ohlađeno u atmosferi dušika na 0 °C. Dodana je otopina etoksiacetil-klorida (7.9 g, 63.5 mmol) u diklormetanu (200 mL) u periodu od 40 minuta dok je reakcijska smjesa održavana pri 0 °C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu i miješana je preko noći. Reakcijska smjesa je prana vodom (2x100 mL) i otopinom soli (100 mL), sušena iznad magnezijeva sulfata te je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je 26.4 g g tert-butil-4-({3-[(etoksiacetil)amino]-6-metil-2-fenoksipiridin-4-il}amino)butilkarbamata.
Dio F
Materijal iz Dijela E je pomiješan s piridinom (250 mL) i piridinijevi hidrokloridom (20.85 g, 180 mmol) i zagrijavano je uz refluksiranje u atmosferi dušika preko noći. Piridin je uklonjen vakuum destilacijom. Ostatak je razdijeljen između etil-acetata (600 mL) i vode (300 mL). Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran vodom (2x300 mL), sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom u dobiveno je 8.17 g tert-butil-4-[2-(etoksimetil)-6-metil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butilkarbamata u obliku tamnog ulja. pH vodenog sloja je podešen na 11 dodatkom 15% otopine natrijeva hidroksida te je ekstrahirano etil-acetatom (5x250 mL). Ekstrakti su spojeni, sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 9.46 g 4-[2-(etoksimetil)-6-metil-2-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butan-1-amina.
Dio G
Benzil-klorformijat (2.2 mL) je dodan u periodu od 2 minuta otopini 4-[2-(etoksimetil)-6-metil-2-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butan-1-amina (4.96 g, 14 mmol) i trietilamina (2.6 mL) u kloroformu (100 mL). Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje 2.5 sata te je prana 1M otopinom natrijeva hidroksida (50 mL), sušena iznad magnezijeva sulfata te je uparena pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatograifjom (208 g silikagela eluirano 2% metanolom u kloroformu) i dobivene su dvije frakcije (2.2 g i 3.12 g) benzil-4-[2-etoksimetil-6-metil-2-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butilkarbamata.
Dio H
Prva frakcija (2.2 g) iz Dijela G je pomiješana s amonijevim acetatom (20.3 g) u posudi koja podnosi povišeni tlak (75 mL) i zagrijavano je pri 150 °C kroz 21.5 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena kloroformom (200 mL) i prana 10% natrijevim hidroksidom (3x70 mL). Vodeni sloj je ekstrahiran kloroformom (6x100 mL). Spojeni organski slojevi su sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom. LCMS analiza je pokazala da je sirovi 50/50 smjesa N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-2-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}acetamid/benzil-4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butilkarbamata.
Dio I
Otopina materijala iz Dijela H u etanolu (28 mL) je pomiješana s koncentriranom klorovodičnom kiselinom (18.3 mL) u posudi koja podnosi povišeni tlak (150 mL). Posuda je zatvorena te je zagrijavana 21 sat pri 90 °C. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u vodi (100 mL) te je pran kloroformom (3x50 mL). Vodeni sloj je podešen na pH>11 zasićen natrijevim kloridom te je ekstrahiran kloroformom (8x100 mL). Ekstrakti su spojeni, sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je spojen sa sirovim produktom iz druge šarže te je čišćen kolonskom kromatografijom (25 g silikagela eluiran 2% metanolom u diklormetanu s 0.5% trietilamina (1L), zatim 4% metanolom u kloroformu (800 mL) te i dobiveno je 1.3 g 1-(4-aminobutil)-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina u obliku krutine, talište 108-111 °C.
Analiza: izračunato za C14H23N5O•0.05 HCl: %C, 60.23, %H, 8.32, %N, 25.08, Nađeno: %C, 59.92, %H, 8.26, %N, 24.81.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.53 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.157 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.57 (kvartet, J=6.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J-6.9 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.86 (kvintet, J=7.7 Hz, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.22 (t, J=6.9 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 278 (M+H).
Primjer 11
N-{4-[4-Amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-2-metilpropionamid
[image]
Izobutiril-klorid (181 μL, 1.73 mmol) je dodan u otopinu 1-(4-aminobutil)-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (0.435 g, 1.57 mmol) u smjesi trietilamina (280 mL, 2.04 mmol) i kloroforma (8 mL). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 4 sata te je razrijeđena kloroformom (20 mL) i prana zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata (10 mL). Organski sloj je sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom (30 g silikagela eluiran 1 L 2% metanola u kloroformu koji sadrži 0.5% trietilamina (1 L) i dobiveno je 0.225 g N-{4-[4-Amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-2-metilpropionamida u obliku bijelog praška, talište 170.5-172.5 °C.
Analiza: izračunato za C18H29N5O2: %C, 62.22, %H, 8.41, %N, 9.21,
Nađeno: %C, 60.00, %H, 8.46, %N, 20.13.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 1H), 5.45 (širok s, 2H), 5.17 (širok s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.16 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.57 (kvartet, J=6.8 Hz, 2H), 3.29 (kvartet, J=6.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.31 (kvintet, J=6.9 Hz, 1H), 1.85 (kvintet, J=7.5 Hz, 2H), 1.56 (kvintet, J=7.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J-6.7 Hz, 6H);
MS(CI) m/e 348 (M+H).
Primjer 12
N-[4-(4-Amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil]acetamid
[image]
Dio A
Suspenzija 5,6-dimetil-3-nitropiridin-2,4-diola (14.87 g) u fosfornom oksikloridu (150 mL) je zagrijavana uz refluksiranje 2 sata. Suvišak oksiklorida je uklonjen destilacijom. Ostatak je otopljen u vodi, neutraliziran amonijevim hidroksidom, ekstrahiran dva puta etil-acetatom. Organski dijelovi su spojeni, prani otopinom soli, sušeni iznad natrijeva sulfata te su upareni pod sniženimtlakom. Ostatak je pomiješan s vrijućim heksanom te je filtriran vruć. Filtrat je ohlađen. nastali talog je isoliran filtracijom i sušen na zraku, a dobiveno je 6.8 g 2,4-diklor-5,6-dimetil-3-nitropiridina u obliku bijelog praška.
Dio B
Otopina tert-butil-4-aminobutilkarbamata (8.52 g, 45.24 mmol) u N,N-dimetilformamidu je dodana u otopinu 2,4-diklor-5,6-dimetil-3-nitropiridina (10.00 g, 45.24 mmol) i trietliamina (12.6 mL, 90.5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (320 mL). Reakcijska smjesa je miješana preko noći te je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je razdijeljen između vode i etila-acetata. Slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je ekstrahiran etil-acetatom. Organski dijelovi su spojeni, prani otopinom soli i upareni pod sniženimtlakom pri čemu je dobiven smeđi uljasti ostatak. Taj materijal je čišćen flash kromatografijom (400 mL silikagel,. eluiran početno 10% etil-acetatom u heksanu te povećavajućim gradijentom do 15% za zatim 25%) pri čemu je dobiveno 8.1 g tert-butil-4-[(2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)amino]karbamata u obliku žute krutine.
Dio C
Fenol (2.164 g, 23.00 mmol) je dodan u periodu od 10 minuta u suspenziju natrijeva hidrida (0.972, 24.3 mmol) u diglimu (24 mL). Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje pri 0 °C 30 minuta, te je dodan materijal iz Dijela B kao krutina. Reakcijska smjesa je miješana pri 80 °C 2,5 dana te je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu preko noći. Diglim je uklonjen pod sniženim tlakom i dobiven je uljasti ostatak. Ostatku je dodana hladna voda i ostavljeno je uz miješanje preko noći. Dodan je etil-acetat i slojevi su odijeljeni. Vodeni sloj je ekstrahiran etil-acetatom. Organski dijelovi su spojeni, prani vodom i otopinom soli, sušeni iznad natrijeva sulfata i upareni pod sniženim tlakom pri čemu nastaje crno ulje. Taj materijal je čišćen flash kromatografijom (4400 mL silikagel eluiran 25% etilacetatom u heksanu) i dobiveno je 7.1 g tert-butil-4-[(2,3-dimetil-5-nitro-6-fenoksipiridin-4-il)amino]butilkarbamata u obliku narančastog ulja koje stajanjem očvrsne.
Dio D
Otopina tert-butil-4-[(2,3-dimetil-5-nitro-6-fenoksipiridin-4-il)amino]butilkar-bamata (7.32 g, 17.00 mmol) u smjesi etoluena (150 mL) i izopropanola (10 mL) e pomiješana sa smjesom 10% paladija na ugljenu u toluenu. Smjesa je smještena u atmosferu vodika pod tlakom u Parrovu aparaturu kroz 24 sata. Dodano je još katalizatora nakon 1.5 sata (2.2 g) i 3 sata (3 g). Reakcijska smjesa je filtrirana preko sredstva za filtriranje Celit® da su ukloni katalizator. Sloj sredstva za filtriranje je pran etanolom (1 L), etanol/metanolom (1L), te metanolom (1L). Filtrat je uparen pod sniženim tlakom. ostatak je spojen diklrometanom i heptanom te je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je 6.17 g tert-butil-4-[3-amino-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-4-il)amino]butilkarbamata u obliku smeđežutog ulja.
Dio E
Dietoksimetil-acetat (2.76 mL, 16.93 mmol) i piridinijev hidroklorid (0.37 g, 0.323 mmol) su dodani u otopinu materijala iz D u toluenu (72 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana 2 sata te je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu preko noći. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom te je ostatku dva puta dodan toluen te je upareno. Nastalo ulje je otopljeno u kloroformu, prano zasićenim otopinom natrijeva bikarbonata, vodo i otopinom soli, sušen iznad magnezijeva sulfata te je upareno pod sniženim tlakom i dobiveno je 5.37 g tert-butil-4-(6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butilkarbamata u obliku vrlo gustog smeđeg ulja ili krutine.
Dio F
Materijal iz Dijela E je pomiješan amonijevim acetatom (47 g) u epruveti. Epruveta je zataljena i zagrijavana 20 sati pri 150 °C. Reakcijska smjesa je izlivena u vodu i pH je podešen 10% natrijevim hidroksidom. Bazna otopina je ekstrahirana kloroformom (9x). Baznom sloju je dodan kruti natrijev klorid te je ektahirano kloroformom. Organski dijelovi su spojeni, sušeni iznad matrijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobivena je žućkasta krutina. Krutina je otopljena u smjesi kloroforma i metanola te je dodano 50 mL 1M klorovodične kisleine u dietil-eteru. Otapala su uklonjena i nastalo ulje je otopljeno u vodi. Ta otopina je ekstrahirana diklormetanom (3x), zalužena (pH 10) 50% natrijevim hidroksidom, te je estrahirano kloroformom (3x). Dodna je natrijev klorid u vodenu otopinu i ekstrahirana je kloroformom (3x). Organski dijelovi su spojeni, sušeni iznad natrijeva sulfata i upareno pod sniženim tlakom pri čemu je dobiveno 2.62 g krutine. Obrok (500 mg) je otopljen u metanolu, upareno je pod sniženim tlakom te je sušeno u vakuum-sušiokniku preko vikenda i dobiveno je 0.46 g N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]acetamida u obliku krutine, talište 217-219 °C.
Analiza: izračunato za C14H21N5O: %C, 61.07; %H, 7.69; %N, 25.43;
Nađeno: %C, 60.87; %H, 7.75; %N, 25.43,
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.82 (t, J=5.25 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.29 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.04 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.70 (kvintet, J=7.5 Hz, 2H), 1.35 (kvintet, J=7.1 Hz, 2H);
MS (Cl) m/e 347.2197 (347.2195 izračunato za C17H26N6O2, M+H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 169.0, 149.4, 145.8, 142.8, 137.5, 126.4, 102.9, 45.3, 37.9, 29.0, 26.2, 22.6, 21.7, 12.6,
MS (CI) m/e 276.1825 (276.1824 izračunato za C14H21N5O, M+H).
Primjer 13
1-(4-Aminobutil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin
[image]
Otopina N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-acetamida (~2.1 g) 6M klorovodičnoj kiselini (30 ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu te je filtrirana da se uklone čestice. Filtrat je zalužen (pH 14) dodatkom 25% natrijeva hidroksida te ekstrahiran kloroformom (2x). Vodenom sloju je dodan natrijev klorid (20 g) te je ekstrahirano kloroformom (3x). Organski dijelovi su spojeni, prani otopinom soli, sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 1.44 g 1-(4-aminobutil)- 6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina.
Primjer 14
2-(Etoksimetil)-6,7-dimetil-1-(2-piperidin-4-iletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin
[image]
Dio A
Otopina 4-(2-aminoetil)-1-benzilpiperidina (9.88 g, 45.2 mmol) u N,N-dimetilformamidu je dokapana u otopinu 2,4-diklor-5,6-dimetil-3-nitropiridina (10.00 g, 45.2 mmol) i trietilamina (12.6 mL, 90.5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (320 mL). Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanja pri sobnoj temperaturi oko 20 sati te je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je razdijeljen između etil-acetata i vode. Slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je ekstrahiran etil-acetatom. Organski slojevi su spojeni, prani otopinom soli, sušeni iznad natrijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je narančasto ulje. Ulje je čišćeno flash kromatografijom (400 mL, silikagel, eluirano prvo s 10% etil-acetatom u heksanu a zatim s 15% etil-acetatom u heksanu i konačno s 40% etil-acetatom u heksanu) i dobiveno je 11.00 g N-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-amina.
Dio B
Natrijev hidrid (1.196 g, 60%, 29,9 mmol) je dodan u otopinu fenola (2.81 g, 29.9 mol) u diglimu (40 mL). Smjesa je miješana 15 minuta nakon prestanka oslobađanja plina. U smjesu fenoksida je dodana otopina N-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-amina (10.9 g, 27.2 mmol) u vrućem diglimu. Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluks 1.5 sat, ohlađena na sobnu temperaturu te je uparena da se ukloni diglime (kupelj 60 °C, 21 Pa). Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom eluirajući prvo 1% metanolom u diklormetanu da se eluira zaostali diglime a zatim 5% metanolom u diklormetanu da se ukloni produkt. Frakcije su uparene i dobiveno je 5.91 g N-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-2,3-dimetil-5-nitro-6-fenoksipiridin-4-amina u obliku smeđeg ulja koje očvrsne stajanjem.
Dio C
Natrijev borhidrid (0.727 g, 19.2 mmol) je dodan u obrocima u periodu od 20 minuta u otopinu niklova(II) klorid heksahidrata (1.52 g, 6.40 mmol) u metanolu. Otopina materijala iz Dijel B u metanolu je dokapana u periodu od 15 minuta. Dodano je još natrijeva borhidrida. Reakcijska smjesa je filtrirana preko sloja sredstva za filtriranje i filer je ispran metanolom. Filtrat je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je čišćen kromatografijom (silikagel eluirano 2% metanolom u diklormetanu) i dobiveno je 4.6 g N4-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-3,4-diamina u obliku narančastosmeđeg ulja koji očvrsne stajanjem.
Dio D
Etoksiacetil-klorid (1.31 g, 10.7 mmol) je dokapan u otopinu materijala iz Dijela C i trietilamina (1.64 mL, 13 mmol) u diklormetanu (60 mL). Reakcijska je miješana oko 20 sati te je uparena pod sniženim tlakom i dobiven je sirovi g N-(4-{[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]amino}-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-3-il)-2-etoksiacetamid. Acetamid je otopljen u piridinu (60 mL), dodan je piridin hidroklorid (1.17 g i reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje 4 sata. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature i piridin je uklonjen pod sniženim tlakom. Ostatak je razrijeđen 5% natrijevim karbonatom (100 mL) i vodom (50 mL) te je razdijeljen u diklormetan (300 mL). Organski sloj je pran vodom i otopinom soli, sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom, eluiran 2% metanolom u diklormetanu i dobiveno je 5.1 g 1-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridina u obliku narančastocrvene krutine.
Dio E
Materijal iz Dijela D i amonijev acetat (51 g) je pomiješan u tikvici koja podnosi povišen i tlak (350 mL). Tikvica je zatvorena te je zagrijavana 24 sata pri 150 °C a zatim pru 170 °C preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena i izlivena u vodu. Nastala otopina je zalužena amonijevim hidroksidom te je ekstrahirana kloroformom (2x). Spojeni organski dijelovi su prani otopinom soli, sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u izopropanolu (50 mL). Dokapana je etansulfonska kiselina i smjesa je zagrijavana preko noći te je uparena pod sniženim tlakom. Nastalo ulje je otopljeno u vodi (200 mL), ekstrahirano diklormetanom (3x) te je zaluženo 10% natrijevim hidroksidom. Vodeni sloj je ekstrahiran kloroformom (3x). Spojeni organski dijelovi su prani otopinom soli, sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni i dobiveno je smeđe ulje koje očvrsne. Krutina je prekristalizirana iz acetonitrila i dobiveno je 2.54 g obojene krutine. Krutina je otopljena u 2% metanolu u diklormetanu i nanešena je na kolonu silikagela (130 g). Kolona je eluirana 2% metanolom u diklormetanu s 1% trietilamina. Frakcije su uparene i dobiveno je 2.4 g 1-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina.
Dio F
Materijal iz Dijela E je otopljen u vrijućoj smjesi 50/50 etanol/metanola. Otopina je ostavljena da se malo ohladi te je dodana u Parrovu tikvicu koja sadrži paladij na ugljenu (0.60 g) koji je bio navlažen etanolom. Tikvica je smještena pod tlak vodika oko 40 sati tijekom kojeg vremena je dodano još 1.7 g katalizatora. Reakcijska smjesa je filtrirana preko sloja sredstva za filtrirannje i kolač od filtriranja je pran metanolom. Filtrat je uparen pod sniženim tlakom. Ostatku je dodan diklormetan te je upareno. nastala krutina je sušena u visokom vakuumu i dobiveno je 1.5 g 2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-(2-piperidin-4-iletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina.
Primjer 15
1-[2-(1-Benzipiperidin-4-il)etil]-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 14 Dio E, 1-[2-(1-benzipiperidin-4-il)etil]-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil--4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin (2.7 g) je aminiran. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (70 g silikagela eluirano 2% metanolom u diklormetanu koji sadrži 1% trietilamina) nakon čega slijedi prekristalizacija iz avetonitrila i dobiveno je 160 mg 1-[2-(1-benzipiperidin-4-il)etil]-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina u obliku kristalinične krutine, talište 165.3-167.0 °C.
Analiza: izračunato za C25H35N5O: %C, 71.23; %H, 8.37; %N, 16.61;
Nađeno: %C, 71.14; %H, 8.28; %N, 16.55,
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ�7.35-7.17 (m, 5H), 5.78 (5,2H), 4.62 (s, 2H), 4.35-4.2 (m, 2H), 3.50 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.43 (5, 2H), 2.79 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.37 (5, 3H), 2.30 (5, 3H), 1.93 (t, J=10.8Hz, 2H), 1.75-1.6 (m, 4H), 1.5-1.33 (m, 1H), 1.32-1.2 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3 H);
MS (CI) m/e 276.1825 (276.1824 izračunato za C25H35N5O, M+H).
Primjer 16
2-(etoksimetil)-1-[2-(1-izobutirilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin
[image]
Izobutiril-klorid (96 μL, 0.917 mmol) je dokapanu ohlađenu (0 °C) otopinu 2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-(2-piperidin-4-iletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin (304 mg, 0.917 mmol) u diklormetanu (10 mL). Reakcijska smjesa je miješana preko noći te je razrijeđena kloroformom i prana 5% otopinom natrijeva hidroksida, vodom i otopinom soli. Organski sloj je sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je prekristaliziran iz acetonitrila i dobiveno je 185 mg 2-(etoksimetil)-1-[2-(1-izobutirilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina u obliku žućkaste krutine, talište 167.5-169.2 °C.
Analiza: izračunato za C22H35N5O2: %C, 65.81, %H, 8.79, %N, 17.44,
Nađeno: %C, 65.87, %H, 8.58, %N, 17.75.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ �5.76 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.45-4.26 (m, 3H), 4.0-3.9 (m, 1H), 3.50 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J=12.6 Hz, 1H), 2.86 (quintet, J=6.7 Hz, 1 H), 2.6-2.48 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.85-1.6 (m, 5H), 1.2-0.95 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6 H);
MS (CI) m/e 402.2857 (402.2869 izračunato za C22H35N5O2, M+H).
Primjer 17
N-[3-(4-Amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]acetamid
[image]
Dio A
Otopina tert-butil-3-aminopropilkarbamata (121.39, 697 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 mL) je pokao dodana u otopinu 2,4-diklor-5,6-dimetil-3-nitropiridina (110 g, 498 mmol) i trietilamina (104 mL, 746 mmol) u N,N-dimetilformamidu (900 mL). Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 20 sati, reakcijska smjesa je zagrijavana pri 55 °C. Nakon 24 sata dodan je 0.1 ekvivalent karbamata. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature preko noći i uparena je pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u etil-acetatu (3 L). Otopina je razdijeljena u 3 alikvota (1L svaki). Svaki alikvot je pran vodom (2x 1 L). pH vodenog dijela je podešen na 10 dodatkom kalijeva karbonata te je ekstrahirano etil-acetatom. Svi etil-acetatni slojevi su spojeni, sušeni iznad natrijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 181 g sirovog produkta. Taj materijal je prekristaliziran iz acetontirila i dobiveno je 138 g tert-butil-3-[(2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)amino]propilkarbamata u obliku žute krutine.
Dio B
Natrijev hidrid (17.23 g 60%) je ispran heksanom da se ukloni mineralno ulje te je pomiješan diglimom (50 mL). Smjesa je ohlađena u atmosferi dušika. Dokapana je otopina fenola (35.82 g, 408 mmol) u diglimu (150 mL). Reakcijska smjesa je miješana 15 minuta nakon prestanka oslobađanja plina. Dodan je materija iz Dijela A. Reakcijska smjesa je zagrijavana pri 62 °C nekoliko dana te je temperatura povećana na 120 °C i reakcija je miješana preko noći. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu te je dodana voda (4 L), miješana oko 4.5 sata i ostavljena je stajati preko noći. Krutine su otopljene u etil-acetatu te je fiultrirano da se uklone čestice. Filtrat je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u etil-acetatu (~2 L), pran zasićenom otopinom kalijeva karbonata (3x2 L), sušen iznad magnezijeva sulfata te je upareno pod sniženim tlakom i dobiveno je 152.3 g tert-butil-3-[(2,3-dimetil-5-nitro-6-fenoksipiridin-4-il)amino]propilkarbamata.
Dio C
Smjesa 5% Pt/C (85 g) u toluenu (50 mL) je dodana u otopinu materijala iz Dijela B u smjesu toluena (1850 mL) u izopropanolu (125 mL) u tikvici za hidriranje. Tikvica je preko noći smještena u atmosferu vodika pod tlakom. Dodano je još 22.5 g katalizatora i tikvica je vraćena u aparaturu za hidriranje. Nakon 6 sati je dodan katalizator (40 g) i izopropanol (50 mL). Tikvica je preko noći smještena u aparaturu za hidriranje. Reakcijska smjesa je filtrirana da se ukloni katalizator. Filtrat je uparen pod sniženim tlakom i dobiven je tert-butil-3-[(3-amino-5,6-2-fenoksipiridin-4-il)amino]propilkarbamat u obliku ulja. Ulje je otopljeno u piridinu (1300 mL).
Dio D
Dio (650 mL) piridinske otopine iz Dijela C je ohlađen u ledenoj kupelji 10 minuta. Polako je dodan acetil-klorid (12.65 mmol, 0.1779 mmol) u periodu od 5 minuta. Reakcijska smjesa je uklonjena iz ledene kupelji i zagrijavana uz refluksiranje. Temperatura je smanjena na 110 °C i reakcijska smjesa je miješana preko noći. Piridin je uklonjen pod sniženim tlakom. Ostatak je pomiješan s heptanom i uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je pomiješan etil-acetatom (1 L) i vodom (1 L). Podešen je pH na 12 dodatkom 50% otopine natrijeva hidroksida i slojevi su odijeljeni. Organski sloj je filtriran da se uklone čestice te je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je čišćen etil-acetatonom smjesom i dobiveno je 39.8 g tert-butil-3-(2,6,7-trimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propilkarbamata u obliku svjetlosmeđe meke krutine.
Dio E
Materijal iz Dijela D je pomiješan s amonijevim acetatom (410 g) u tikvici od 2 L. U grlo tikvice je smješten izgužvani papir. Reakcijska smjesa je zagrijavana pri 15 °C 20.5 sati. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi so sobne temperature, pH je podešen na 11 dodatkom amonijevog hidroksida i smjesa je ekstrahirana kloroformom. Ekstrakt je pran 1% natrijevim karbonatom (7x1L). Originalna vodena faza je prva tri ispiranja su spojeni, filtrirani da se uklone čestice te je upareno do volumen oko 1 L. Ta otopina je preko noći ekstrahirana kloroformom u aparaturi za kontinuiranu ekstrakciju. Kloroformni ekstrakt je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je 27.1 g bjelkaste krutine. Taj materijal je pomiješan s metil-acetatom i dobiveno je oko 16.4 g N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]acetamida. Mali dio (0.5 g) je prekristaliiaran iz acetonitrila i dobiveno je oko 0.3 g čistog acetamida u obliku bijele krutine, talište 181.4-182.1 °C.
Analiza: izračunato za C14H21N5O•0.50 H2O: %C, 59.13, %H, 7.80, %N, 24.73,
Nađeno: %C, 59.08, %H, 8.00; %N, 24.73.
Dio F
Koncentrirana klorovodična kiselina (5 mL) je polako dodana otopini N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]acetamida (15.94 g, 57.9 mmol) u apsolutnom etanolu (100 mL). Odmah se stvara talog i smjesa se ugusti. Nakon dodavanja koncetrirane klorovodiče kiseline (119.5 mL) dodan je etanol (50 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje 2 dana. Otapala su uparena pod sniženim tlakom. Ostatku je dodana voda (250 mL) i dodavan je kalijev karbonat do postizanja pH 7 u kojem času je dodan kloroform (250 mL). Nastavljeno je dodavanja natrijeva karbonata do postizanja pH 10, a zatim je dodavan 50% natrijev hidroksid do postizanja pH 14. Smjesa je razrijeđena dodatnim kloroforma (500 mL) te je miješana pri sobnoj temperaturi 2 dana. Organski sloj je odvojen, sušen magnezijevim sulfatom te je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je prekristaliziran iz acetonitrila i dobiveno je 8.42 g 1-(3-aminopropil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina u obliku bjelkaste kristalinične krutine, talište 191.5-191.9 °C.
Analiza: izračunato za C12H19N5•0.25 H2O: %C, 60.60, %H, 8.26, %N, 29.45,
Nađeno: %C, 60.50, %H, 8.28; %N, 29.57.
1H NMR (Bruker 300 MHz, CHCl3-d) δ 5.70 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.84 (5,2H), 4.20 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.35 (q, J=6.2 Hz, 2H), 2.52 (5, 3H), 2.43 (5, 3H), 2.41 (5,3H), 1.98 (5, 3H), 1.91 (p, J=8.1 Hz, 2 H).
MS (CI) m/e 276 (M+H).
Primjer 18
1-(3-aminopropil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin
[image]
Koncentrirana klorovodična kiselina (5 mL) je polako dodana otopini N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]acetamida (15.94 g, 57.9 mmol) u apsolutnom etanolu (100 mL). Odmah se stvara talog i smjesa se ugusti. Nakon dodavanja koncentrirane klorovodiče kiseline (119.5 mL) dodan je etanol (50 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje 2 dana. Otapala su uparena pod sniženim tlakom. Ostatku je dodana voda (250 mL) i dodavan je kalijev karbonat do postizanja pH 7 u kojem času je dodan kloroform (250 mL). Nastavljeno je dodavanja natrijeva karbonata do postizanja pH 10, a zatim je dodavan 50% natrijev hidroksid do postizanja pH 14. Smjesa je razrijeđena dodatnim kloroforma (500 mL) te je miješana pri sobnoj temperaturi 2 dana. Organski sloj je odvojen, sušen magnezijevim sulfatom te je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je prekristaliziran iz acetonitrila i dobiveno je 8.42 g 1-(3-aminopropil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina u obliku bjelkaste kristalinične krutine, talište 191.5-191.9 °C.
Analiza: izračunato za C12H19N5•0.25 H2O: %C, 60.60, %H, 8.26, %N, 29.45,
Nađeno: %C, 60.50, %H, 8.28; %N, 29.57.
1H NMR (Bruker 300 MHz, CHCl3-d) δ�4.88 (5, 2 H), 4.28 (t, 1=7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.56 (5, 3H), 2.43 (5, 6 H), 1.87 (p, J=7.4 Hz, 2H), 1.12 (5,2 H).
MS (CI) m/e 234 (M+H).
Primjer 19
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-2-metilpropanamid
[image]
Trietilamin (0.78 mL, 5.6 mmol) je dodan u otopinu 1-(3-aminopropil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin (1.00 g, 4.3 mmol) u kloroformu (50 mL). Otopina je ohlađena u ledenoj kupelji te je dodan izobutiril-klorid (0.49 mL, 4.7 mmol). Reakcijska smjesa je miješana 15 minuta te je uklonjena ledena kupelj i reakcijska smjesa je miješana još 15 minuta. Reakcijska smjesa je razrijeđena kloroformom do volumena od 150 mL. Dodana je voda (50 mL) i pH je podešen na 11 dodatkom čvrstog kalijeva karbonata, a zatim na pH 14 dodatkom 50% natrijeva hidroksida. Nastali talog je izoliran filtracijom te je sušen i dobiveno je 0.33 g N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-2-metilpropanamid u obliku bijele krutine, talište 178.1-178.8 °C.
Analiza: izračunato za C16H25N5O•1.25 H2O: %C, 58.96; %H, 8.50; %N, 21.49;
Nađeno: %C, 58.69; %H, 8.35; %N, 21.65.
1H NMR (300 MHz, Bruker, DMSO-d6) δ 7.84 (t, J=6.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.17 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.14 (q, J=6.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.34 (hept, J=6.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.78 (p, 1=8.1 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.9 Hz, 6 H).
MS(CI) m/e 304 (M+H).
Primjer 20
N-{3-[4-Amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}acetamid
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 17 Dio D, piridinskoj otopini tert-butil-3-[(3-amino-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-4-il)amino]propilkarbamata (vidi Primjer 17 Dio C) je dodan etoksiacetil-klorid (21.81 g, 178 mmol). Sirovom produktu je dodan diklormetan (2 L) i voda (2 L). Podešen je pH na 12 dodatkom 50% natrijeva hidroksida i smjesa je miješana 30 minuta. Organska faza je odijeljena, sušena iznad magnezijeva sulfata te je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je razrijeđen heptanom te je uparen da se ukloni zaostao piridin. Taj postupak je ponovljen nekoliko puta i dobiveno je 64.8 g tert-butil-3-[2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propilkarbamata u obliku smeđeg katrana.
Dio B
Pomiješani su amonijev acetat (500 g) i g tert-butil-3-[2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propilkarbamat (35.09 g, 77 mmol) u tikvici od 2 L. U grlo tikvice naguran je zgužvan papir. Reakcijska smjesa je zagrijavana uz miješanje 27 sati pri 150 °C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature te je smještena u ledenu kupelj. Dodan je amonijev hidroksid do postizanja pH 11. Dodan je natrijev hidroksid do postizanja pH 11. Dodan je natrijev hidroksid (50%) do dostizanja oH 14. Nastali talog je izoliran filtracijom te je otopljen u kloroformu (4 L). Kloroformna otopina je podijeljena u dva obroka i svaki je pran zasićenim otopinom natrijeva karbonata (2x2 L). Organski dijelovi su spojeni, sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 30.3 g sirovog produkta. Taj materijal je razmuljen s metil-acetatom i dobiveno je 13.7 g N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}acetamida u obliku sive krutine, talište 161.8-162.3 °C.
Analiza: izračunato za C16H25N5O2: %C, 60.17; %H, 7.89; %N, 21.93;
Nađeno: %C, 59.97; %H, 7.70; %N, 22.19.
1H NMR (Bruker 300 MHz, CHCl3-d) δ 5.92 (t, J=4.9 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.36 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.62 (q, 6.8 Hz, 2H), 3.33 (q, J=6.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 6H), 2.03 (p, 8.1 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.24 (t, J=6.8 Hz, 3 H).
MS(CI) m/e 278 (M+H).
Primjer 21
1-(3-aminopropil)-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 18, N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}acetamid (13.14 g, 4.1 mmol) je hidroliziran i čišćen i dobiveno je 10.81 g 1-(3-aminopropil)-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina u obliku smeđe krutine, talište 126.8-127.2 °C.
Analiza: izračunato za C14H23N5O: %C, 60.62; %H, 8.36; %N, 25.25;
Nađeno: %C, 60.49; %H, 8.38; %N, 25.33,
1H NMR(Bruker 300 MHz, CHCl3-d) δ �4.91 (s, 2H), 4.73 (5; 2H), 4.43 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.59 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.47 (5, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.94 (p, J=8.1 Hz, 2H), 1.22 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.08 (s, 2 H).
MS (CI) m/e 278 (M+H).
Primjer 22
N-{3-[4-Amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-2-metilpropanamid
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 19, 1-(3-aminopropil)-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin (1.00 g, 3.6 mmol) je reagirao s izobutiril-kloridom (0.42 mL, 40 mmol) i dobiveno je 0.74 g dobiveno je 10.81 g N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-2-metilpropanamida u obliku bjelkaste krutine, talište 179.1-179.7 °C.
Analiza: izračunato za C18H29N5O2: %C, 62.22; %H, 8.41; %N, 20.16;
Nađeno: %C, 62.35; %H, 8.50; %N, 20.28,
1H NMR (Bruker 300 MHz, DMSO-d6) δ�7.83 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.26 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.51 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.16 (q, J=6.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (hept, J=6.9 Hz, IH), 2.30 (s, 3H), 1.85 (p, J=8.1 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 6 H).
MS (CI) m/e 348 (M+H).
Primjer 23
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}acetamid
[image]
Dio A
Otopina 2,4-diklor-5,6-dimetil-3-nitropiridina (60 g, 271 mmol) u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (600 mL) je ohlađena na 0 °C. Dokapan je trietilamin (44.8 mL, 326 mmol) a zatim tert-butil-2-aminoetilkarbamat (52.2 g, 326 mmol). Nakon 30 minuta je uklonjena ledena kupelj i reakcijska smjesa je zagrijavana na 60 °C. Reakcija je zagrijavana na 60 °C preko noći te je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je narančasto ulje. Ulje je otopljeno u etil-acetatu (1 L), prano vodom (3x500 mL), sušeno iznad magnezijeva sulfata te je upareno pod sniženim tlakom i dobiveno je žuto ulje. Ulje je razmuljeno s metanolom (~100 mL). Nastala krutina je izolirana filtracijom i prana hladnim metanolom i dobiveno je 72.3 g tert-butil-2-[(2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)amino]etilkarbamata u obliku krutine.
Dio B
Fenol (1.19 g, 12.6 mmol) je dodan u ohlađenu (0 °C) suspenziju natrijeva hidrida (0.52 g 60%, 13.1 mmol) u diglimu (4 mL). Reakcijska smjesa je miješana 30 minuta. Reakcijskoj smjesi je dodana je vruća otopina tert-butil-2-[(2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)amino]etilkarbamata (3.0 g, 8.70 mmol) u diglimu (6 mL) i reakcijska smjesa je zagrijavana preko noći pri 90 °C. Reakcijska smjesa je ohlađena te je polako izlivena u vodu (100 mL). Nastala obojena krutina je izolirana filtracijom, prana vodom, sušena te je prekristalizirana iz izopropanola (25 mL) i dobiveno je 2.07 g tert-butil-2-[(2,3-dimetil-5-nitro-6-fenoksipiridin-4-il)amino]-etilkarbamata u obliku bijelih iglica, talište 158-160 °C.
Dio C
Katalizator (5 g 5% paladij na ugljenu) je dodan u vruću otopinu tert-butil-2-[(2,3-dimetil-5-nitro-6-fenoksipiridin-4-il)amino]etilkarbamata (50.4 g) u smjesu toluena (500 mL) i metanola (40 mL). Smjesa je smještena pod tlak vodika (50 psi, 3.4 x105 Pa). Nakon 2 sata dodano je još katalizatora (4 g) i hidriranje je nastavljeno preko noći. Reakcijska smjesa je filtrirana preko sloja Celita® i kolač od filtriranja je pran vrućim toluenom (1 L). Filtrat je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je 45.1 g tert-butil-2-[(3-amino-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-4-il)amino]-etilkarbamata u obliku bijele krutine.
Dio D
Smjesa tert-butil-2-[(3-amino-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-4-il)amino]etilkar-bamata (43.7 g, 117 mmol), trieti-ortoacetata (22.6 mL, 123 mmol) piridinijevog hidroklorida (4.4 g) u toluenu (440 mL) je zagrijavana uz refluksiranje 30 minuta. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženoim tlakom i dobiveno je smeđe ulje. Ulje je otopljeno u etil-acetatu (1 L) i prano vodom (2x500 mL). Vodeni dijelovi su spojeni i ekstrahirani etil-acetatom (2x500 mL). Spojeni orgnski dijelovi su prani otopinom soli, sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobivneo je 46.4 g tert-butil-2-(2,6,7-trimetil-4-fenoksipiridin-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etilkarbamata u obliku bijele krutine, talište 180-182 °C.
Dio E
Smjesa amonijeva acetat (95 g) i tert-butil-2-(2,6,7-trimetil-4-fenoksipiridin-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etilkarbamata (9.5 g) je zagijravana pri 160 °C u zatvorenoj epruveti kroz 24 sata. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature te je razdijeljena između vode i kloroforma. Vodeni sloj je zalužen (pH 13) 50% natijevim hidroksidom te je ekstrahiran kloroformom (10x400 mL). Spojeni organski dijelovi su sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobivena je smeđa krutina. Krutina je otopljena u vućem propanolu (80 mL) te je dodana 1M klorovodična kiselina u dietil-eteru (23.7 mL). Nastali talog je izoliran filtracijom, pran hladnim izopropanolom i dietil-eterom te je sušen u vakuum-sušioniku pri 80 °C preko noći dobiveno je 5.0 g N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]acetamid hidroklorida u obliku bijele krutine, talište >250 °C.
Analiza: izračunato za C13H19N5O•1.00 HCl: %C, 52.43; %H, 6.77; %N, 23.52;
Nađeno: %C, 52.25; %H, 6.81; %N, 23.41.
Reakcija je ponovljena upotrebom 3 g polaznog materijala i dobiveno je 18 g acetamid hidroklorida u obliku svjetlo obojene krutine.
Primjer 24
1-(2-aminoetil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin
[image]
N-[2-(4-Amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]acetamid hidroklorid (18 g), klorovodična kiselina (231 mL) i etanol (350 mL) su pomiješani i zagrijavani pri 90 °C preko noći. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu te je razrijeđena dietil-eterom (200 mL). Nastali talog je izoliran filtracijom, pran hladnim etanolom i dietil-eterom te je sušen u vakuum-sušioniku preko noći pri 80 °C i dobiveno je 17.3 g 1-(2-aminoetil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina u obliku bijelih iglica.
Analiza: izračunato za C11H17N5•2.8 HCl: %C, 40.32; %H, 6.26; %N, 30.83;
Nađeno: %C, 40.54; %H, 6.15; %N, 30.87,
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.91 (s,2H), 4.34 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.39 (kvartet, J=6.4 Hz, 2H), 2.56 (8, 3H), 2.43 (d, J=8.1 Hz, 6 H), 1.77 (8,3 H);
MS (CI) m/e 262 (M+H).
Primjer 25
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-2-metilpropanamid
[image]
Izobutiril-klorid (1.3 mL, 12.2 mmol) je dokapan u otopinu 1-(2-aminoetil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin hidroklorida (4.0 g materijala iz Primjera 24, 12.2 mmol), trietilamina (85 mL, 610 mmol) i diklormetana (00 mL). Nakon 15 minuta analiza tekućinskom kromatografijom je pokazala da je reakcija završena. Otapala su uklonjena pod sniženim tlakom. Ostatak je razdijeljen između kloroforma (250 mL) i vode (250 mL) koja sadrži 10 g natrijeva karbonata (pH 12). Smjesa je smještena u aparaturu za kontinuiranu ekstrakciju i ekstrahirana u kloroform kroz 24 sata. Ekstrakt je sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je svjetložuto ulje. Ulje je čišćeno kromatografijom (silikagel eluiran 85/15 diklormetan/metanolom) i dobiveno je 2.63 g N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-2-metilpropanamida u obliku bijelog praška, talište 220-222 °C.
Analiza: izračunato za C15H23N5O: %C, 62.26, %H, 8.01, %N, 24.20,
Nađeno: %C, 61.92, %H, 7.97, %N, 24.38.
Primjer 26
1-(4-aminobutil)-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin
[image]
Dio A
Propranonitril (120 mL) je dodan malonil-kloridu (100 g) i reakcijska smjesa je miješana u atmosferu dušika 24 sata. Dodan je dioksan (200 mL). Nastala krutina je izolirana filtracijom prana vodom i sušena odsisavanjam. Otopljena je u metanolu (~75 mL) te je dodan dioksan (300 mL). Volumen reakcije je smanjen pod sniženim tlakom do stvaranja gustog taloga. Nastali talog je izoliran filtracijom, pran dioksanom i sušen na zraku pri čemu je dobiveno 64.4 g 6-klor-4-hidroksi-5-metil-1H-piridin-2-on hidroklorida u obiku bijele krutine.
Dio B
6-Klor-4-hidroski-5-metil-1H-piridin-2-on hidroklorid (64 g) je otopljen u sumpornoj kiselini (325 mL) uz hlađenje u ledenoj kupelji. Dokapana je dušična kiselina u periodu od 90 minuta. Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanja još 30 minuta te je izlivena u ledenu vodu (2 L). Nastali talog je izoliran filtracijom, pran vodom te je sušen i dobiveno je 42.5 g 6-klor-4-hidroksi-5-metil-3-nitro-1H-piridin-2-ona u obliku svjetložute krutine.
Dio C
Trietilamin (102 mL, 742 mmol) je dodan u ohlađenu (ledena kupelj) smjesu 6-klor-4-hidroski-5-metil-3-nitro-1H-piridin-2-ona (50.6 g, 247 mmol) i bezvodnog diklormetana (1800 mL). Dokapan je anhidrid trifluormetansulfonske kiseline (83.2 mL, 495 mmol) u periodu od 45 minuta. Nakon 1 sata dodan je tert-butil-4-aminokarbamat (51.2 g, 272 mmol) u periodu od 20 minuta. Reakcija je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu preko noći. Reakcijska smjesa je prana vodom (4x1 L), sušena iznad magnezijeva sulfata, te je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je narančasto ulje. Ulje je čišćčeno kromatografijom (1100 mL silikagela eluira s 50/50 etil-acetat/heksanom i dobiveno je 93.5 g 4-({4-[(tert-butoksi-karbonil)amino]butil}amino)-6-klor-5-metil-3-nitropiridin-2-il trifluormetansulfonata u obliku žutog ulja.
Dio D
Sirovi produkt iz Dijela C je pomiješan s toluenom (2L), trieltiaminom (25.4 mL) i dibenzilaminom (35.5 mL) i zagrijavano je uz refluksiranje 1 sat. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, prana vodom (4x1 L) i otpinom soli (200 mL), sušena iznad magnezijeva sulfata te je uparena pod sniženim tlakom i dobivneo je 100 g narančastog ulja. Obrok ulja (70 g) je čisćen kolonskom kromatografijom (1200 mL silikagela eluirano s 20/80 etil-acetat/heksanom) i dobivneo je 52 g tert-butil-4-{[2-klor-6-(dibenzilamino)-3-metil-5-nitropiridin-4-il]amino]butilkarbamata u obliku svjetložutog ulja.
Dio E
Natrijev borhidrid (0.40 g, 10.6 mmol) je polako dodavan u otopinu niklovog(II) klorid heksahidrata (0.70 g, 2.93 mmol) u metanolu (75 mL). Nakon 15 minuta u reakcijska smjesu je dodan tert-butil-4-{[2-klor-6-(dibenzilamino)-3-metil-5-nitropiridin-4-il]amino}butilkarbamat otopljen u smjesi metanola (25 mL) i diklormetana (20 mL). Natrijev borhidrid je polako dodan. Nakon 30 minuta analiza tekućinskom kromatografijom je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je izvedena ponovo s 48.7 g polaznog materijala pod istim uvjetima. Velika i mala skala reakcije su spojene i filtriran preko Celita®. Filtrat je prošak kroz umetak silikagela i umetak je pran s 50/50 diklormetan/metanolom. 3-amino-6-klor-4-(dibenzilamino)-3-metilpiridin-4-il]amino}butilkarbamata u obliku svjetlosmeđeg ulja.
Dio F
Trietilamin (12.2 mL) je dodan u ohlađenu (0 °C) otopinu materijala iz Dijela E u diklormetanu (300 mL). Dodana je otopina etoksiacetil-klorida (10.8 g) u diklormetanu (100 mL) preko lijevka za dodavanje. Reakcija je ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Analiza je pokazala da je ostalo nešto polaznog materijala pa je dodano 0.2 ekviv. kiselinskog klorida. Nakon 1 sat je reakcijska smjesa prana vodom (3x500 mL), sušena iznad magnezijeva sulfata te je uparena pod sniženim tlakom i dobiven je tert-butil-4-{[2-klor-6-(dibenzilamino)-5-(2-etoksiacetilamino)-3- 3-metilpiridin-4-il]amino}butilkarbamat u obliku smeđeg ulja. Ulje je otpljeno u pridinu (300 mL). Dodan je piridinijev hidroklorid (40 g) i reakcijska smjesa je zagrijavana uz refkulsiranje 4 sata. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature te je upareno pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u etil-acetatu (500 mL) i pran vodom (500 mL). Nastala emulzija je postala bistra nakon dodatka natrijeva klorida u vodeni sloj. Organski sloj je sušen iznad magnezijeva sulfata i uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je 52.1 g tamnosmeđeg ulja. To ulje je čišćeno kromatografijom (silikagel eluiran 30/70 etil-acetat/heksanom) i dobiveno je 24.8 g tert-butil-4-[6-klor-4-(dibenzilamino)-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butilkarbamata u obliku svjetlo-žutog ulja.
Dio G
Trifluorocena kiselina (160 mL) je dodana u periodu od 15 minuta u ohlađenu (0 °C) otopinu materijala iz Dijela G u diklormetanu (500 mL). Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje preko noći te je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je razdijeljen između diklormetana (500 mL) i 10% natrijeva hidroksida (500 mL). Bazni sloj je ekstrahiran diklormetanom (2x). Spojeni organski dijelovi su sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je smeđe ulje. Ulje je otopljeno u izopropanolu (100 mL) i pomiješano s 41 mL 1M klorovodične kiseline u dietil-eteru. U smjesu je polako dodan dietil-eter (200 mL). Nastali talog je izoliran filtracijom, pran eterom i sušen u vakuum-sušioniku pri 80 °C preko noći i dobiveno je 11.25 g hidroklorida željenog produkta u obliku bijele krutine. Krutina je otopljena u vodi (200 mL), dodan je natrijev karbonat (15 g) te je ekstrahirano diklrometanom (3x500 mL). Spojeni ekstrakti su sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 10.2 g 1-(4-aminobutil)-N,N-dimenzil-6-klor-)-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina u obliku bistrog ulja.
Dio H
U atmosferi dušika je amonijev formijat (13.7 g) dodan u smjesu 10% paladija na ugljenu (10 g) i etanola (200 mL). Materijal iz Dijela H je otopljen u smjesi vrućeg etanola (600 mL) i metanola (400 mL) te je dodan reakcijskoj smjesi. Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje 4 sata te je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Analiza je pokazala da je reakcija samo do pola završena po je dodan katalizator (5 g) i natrijev formijat (5 g) i reakcijska smjesa je zagrijavana uz relfuskiranje 4 sata. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature te je filtrirana preko sloja Celita®. Kolač od filtriranja je pra 50/50 etanol/metanolom (1 L). Otapala su uklonjena pod sniženim tlakom i dobiveno je bistro ulje. Ulje je razdijeljeno između diklormetana (500 mL) i 10% natrijeva hidroksida (200 mL). Vodeni sloj je ekstrahiran diklormetanom. Spojeni organski slojevi su sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 4.30 g 1-(4-aminobutil)-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina u obliku bistrog ulja koje djelomično očvrsne stajanjem.
Primjer 27
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]acetamid
[image]
Dio A
Koristeći metodi iz Primjera 12, Dio E, tert-butil-4-[(3-amino-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-4-il)amino]butilkarbamat (3.41 g, 8.51 mmol) je reagirao s trimetilortobutiratom (1.50 mL, 9.37 mmol) i dobiveno je 3.2 g sirovog tert-butil-(6,7-dimetil-4-fenoksi-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butilkarbamata u obliku crvenskaste polukrutine.
Dio B
Smjesa materijala iz Dijela A je amonijev acetat (32 g) su zagrijavani u zataljenoj epruveti pri 150 °C preko noći. Dodano je još amonijevog acetata (10 g), posuda je ponovo zataljena i smjesa je zagrijavana 20 sati pri 160 °C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature te je razrijeđena vodom, zalužena amonijevim hidroksidom, zasićena krutim natrijevim kloridom te je ekstrahirana kloroformom (4x). Ekstrakti su spojeni, prani otopinom soli, sušeni iznad magnezijeva sulfata i uparenipod sniženim tlakom pri čemu je dobivena žuta krutina. Ta krutina je otopljena u kloroformu, prana 2% natrijevim hidroksidom, sušena iznad magnezijeva sulfata te je uparena pod sniženim tlakom i dobivena je žutonarančasta krutina. Ta krutina je prekristalizirana iz izoropanola i dobiven je N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]acetamid u obliku rutine, talište 200.1-202.4 °C.
Analiza: izračunato za C17H27N5O: %C, 64.32; %H, 8.57; %N, 22.06;
Nađeno: %C, 64.21; %H, 8.49; %N, 21.96.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (t, J=5.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.18 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.06 (pojavljuje se q, J=6.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s,3H), 1.78 (sekstet, J=7.4 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.7-1.5 (m, 2H), 1.5-1.35 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3 H);
MS (CI) m/e 318.2299 (318.2294 izračunato za C17H27N5O, M+H).
Primjeri 28-41
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom sljedeće metode. Odgovarajući kiselinski klorid (1.1 ekviv.) je dodan u epruvetu koja sadrži otopinu 1-(4-aminobutil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (25 mg, vidi Primjer 13) u kloroformu (5 mL). Epruvete su začepljene i smještene u aparat za potresanje pri sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo je uklonjeno vakuum centrifugiranjem. Ostatak je čišćen preparativnom HPLC upotrebom gore opisane metode i dobivena je trifluoracetatna sol željenog spoja. Strukture su potvrđene 1H NMR spektroskopijom. Donja tablica prikazuje strukturu slobodne baze i opaženu točnu masu (m+H).
[image]
Primjer 42
(1R*,2R*)-N-[3-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-2-fenilciklopropankabroksamid
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 28-41, trans-2-fenil-1-ciklopropankarbonil-klorid je reagirao s 1-(4-aminobutil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 378.2294.
Primjeri 43-59
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom sljedeće metode. Odgovarajući kiselinski klorid (1.1 ekviv.) je dodan u epruvetu koja sadrži otopinu 1-(4-aminobutil)-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (25 mg, vidi Primjer 10) u kloroformu (5 mL). Epruvete su začepljene i smještene u aparat za potresanje pri sobnoj temperaturi 16 sati. Otapalo je uklonjeno vakuum centrifugiranjem. Ostatak je čišćen preparativnom HPLC upotrebom gore opisane metode i dobivena je trifluoracetatna sol željenog spoja. Strukture su potvrđene 1H NMR spektroskopijom. Donja tablica prikazuje strukturu slobodne baze i opaženu točnu masu (m+H).
[image]
Primjer 60
(1R*,2R*)-N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-2-fenilciklopropankabroksamid
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 43-59, trans-2-fenil-1-ciklopropankarbonil-klorid je reagirao s 1-(4-aminobutil)-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 422.2578.
Primjeri 61-75
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom sljedeće metode. Odgovarajući kiselinski klorid (1.1 ekviv.) je dodan u epruvetu koja sadrži otopinu 2-(2-etoksimetil)-6,7-dimetil-(2-piperidin-4-iletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (25 mg, vidi Primjer 10) u kloroformu (5 mL). Epruvete su začepljene i smještene u aparat za potresanje pri sobnoj temperaturi 16 sati. Otapalo je uklonjeno vakuum centrifugiranjem. Ostatak je čišćen preparativnom HPLC upotrebom gore opisane metode i dobivena je trifluoracetatna sol željenog spoja. Strukture su potvrđene 1H NMR spektroskopijom. Donja tablica prikazuje strukturu slobodne baze i opaženu točnu masu (m+H).
[image]
Primjer 76
2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-[2-(1-{[(1R*,2R*)-2-fenilciklopropil]karbonil}piperidin-4-il)etil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 61-75, trans-2-fenil-1-ciklopropankarbonil-klorid je reagirao s 1-(3-aminopropil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 378.2298.
Primjeri 61-75
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom sljedeće metode. Odgovarajući kiselinski klorid (1.1 ekviv.) je dodan u epruvetu koja sadrži otopinu 1-(3-aminopropil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (25 mg, vidi Primjer 18) u kloroformu (5 mL). Epruvete su začepljene, zarotirane i smještene u aparat za potresanje pri sobnoj temperaturi 16 sati. Otapalo je uklonjeno vakuum centrifugiranjem. Ostatak je čišćen preparativnom HPLC upotrebom gore opisane metode i dobivena je trifluoracetatna sol željenog spoja. Donja tablica prikazuje strukturu slobodne baze i opaženu točnu masu (m+H).
[image]
Primjer 93
(1R*,2R*)-N-{3-[4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-2-fenilciklopropankabroksamid
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 78-92, trans-2-fenil-1-ciklopropankarbonil-klorid je reagirao s 2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-(2-piperidin-4-iletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 476.3039.
Primjeri 94-111
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom sljedeće metode. Odgovarajući kiselinski klorid (1.1 ekviv.) je dodan u epruvetu koja sadrži otopinu 1-(3-aminopropil)-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (25 mg, vidi Primjer 21) u kloroformu (5 mL). Epruvete su začepljene, zarotirane i smještene u aparat za potresanje pri sobnoj temperaturi ~17 sati. Otapalo je uklonjeno vakuum centrifugiranjem. Ostatak je čišćen preparativnom HPLC upotrebom gore opisane metode i dobivna je trifluoracetatna sol željenog spoja. Donja tablica prikazuje strukturu slobodne baze i opaženu točnu masu (m+H).
[image]
Primjer 112
(1R*,2R*)-N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-2-fenilciklopropankabroksamid
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 94-111, trans-2-fenil-1-ciklopropankarbonil-klorid je reagirao s 1-(3-aminopropil)-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 422.2564.
Primjeri 113-134
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom sljedeće metode. Odgovarajući kiselinski klorid (1.1 ekviv.) je dodan u epruvetu koja sadrži otopinu 1-(2-aminoetil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (20 mg, vidi Primjer 24) u kloroformu (5 mL). Epruvete su začepljene, zarotirane i smještene u aparat za potresanje pri sobnoj temperaturi 4 sata. Otapalo je uklonjeno vakuum centrifugiranjem. Ostatak je čišćen preparativnom HPLC upotrebom gore opisane metode i dobivena je trifluoracetatna sol željenog spoja. Donja tablica prikazuje strukturu slobodne baze i opaženu točnu masu (m+H).
[image] [image]
Primjer 135
(1R*,2R*)-N-{3-[4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-2-fenilciklopropankabroksamid
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 113-134, trans-2-fenil-1-ciklopropankarbonil-klorid je reagirao s 1-(2-aminoetil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 364.2125.
Primjeri 136-156
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom sljedeće metode. Odgovarajući kiselinski klorid (1.1 ekviv.) je dodan u epruvetu koja sadrži otopinu 1-(4-aminobutil)-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (23.5 mg, vidi Primjer 24) u kloroformu (5 mL). Epruvete su začepljene, zarotirane i smještene u aparat za potresanje pri sobnoj temperaturi 4 sata. Otapalo je uklonjeno vakuum centrifugiranjem. Ostatak je čišćen preparativnom HPLC upotrebom gore opisane metode i dobivena je trifluoracetatna sol željenog spoja. Donja tablica prikazuje strukturu slobodne baze i opaženu točnu masu (m+H).
[image] [image]
Primjer 157
(1R*,2R*)-N-{3-[4-amino-2-(etoksifenil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-2-fenilciklopropankabroksamid
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 136-156, trans-2-fenil-1-ciklopropankarbonil-klorid je reagirao s 1-(4-aminoetil)-2-(etoksifenil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 422.2543.
Primjer 158
N-{2-[4-Amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-1,1-dimetiletil}acetamid
[image]
Dio A
Otopini 2,4-diklor-5,6-dimetil-3-nitropiridina (4.42 g, 20.0 mmol) u 50 mL bezvodnog DMF je uz miješanje u atmasferi N2 dodan trietilamin (5.58 mL, 40.0mmol) i 1,2-diamino-2-metilpropan (2.10 mL, 20.0 mmol). Nakon miješanja 24 sata reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom. Nastalom ulju je dodan CH2Cl2 (200 mL) i H2O (100 mL). Vodeni sloj je zalužen (pH~12) dodatkom koncentrirane otopine NH4OH. Slojevi su odijeljeni i vodeni dio je ekstrahiran s još 100 mL CH2Cl2. Spojeni organski dijelovi su prani vodom (2x) i otopinom soli. Organski dio je sušen s Na2SO4 i upareni i dobiveno je narančasto ulje koje očvrsne stajanjem. Kolonskom kromatografijom (SiO2, 2% MeOH/CHCl3) je dobiven N'-(2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)-2-metilpropan-1,2-diamin (3.14 g) u obliku žute krutine.
Dio B
Otopina N'-(2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)-2-metilpropan-1,2-diamina (3.14 g, 10.9 mmol) u 50 mL CH2Cl2 je ohlađena na 0 °C u atmosferi dušika i dodan je trietilamin (2.84 mL, 20.4 mmol) i acetanhidridu (1.01 mL, 10.7 mmol). Nakon stajanje 2 sata, reakcija je prekinuta dodatkom zasićene vodene otopine NaHCO3. Dodan je CH2Cl2 (100 mL) i organski sloj je odijeljen. Organski sloj je zatim pran hladnom vodom (2x) i otopinom soli. Organski dio je sušen s Na2SO4 te je uparen i dobiven je N'-{2-[(2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)amino]-1,1-dimetiletil}acetamid (2.80 g) u obliku žute pjene.
Dio C
U tikvicu od 250 mL s ogruglim dnom je dodan NaH (60^ disperzija u ulju, 534 mg, 13.3 mmol) u atmosferi dušika. NaH je pran s tri obroka heksana i sušen u struji dušika. U tikvicu je dodan dimetoksietan (10 mL) a zatim fenol (1.25 g, 13.3 mmol). Nakon miješanja 10 minuta, u reakcijsku smjesu je preko kanile dokapana otopina N'-{2-[(2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)amino]-1,1-dimetiletil}acetamida (2.80 g, 8.89 mmol) u 15 mL dimetoksietana. Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje 24 sata. Ohlađenoj otopini je zatim dodano 0100 mL EtOAc i prana je vodom, zatim 1% otopinom Na2CO3 (2x), vodom te otopinom soli. Organski dio je sušen s Na2SO4 te je uparen i dobiveno je smeđe ulje. Kolonskom kromatografijom (SiO2, 50% EtOAc/heksan) je dobiven N-{2-[(2,3-dimetil-5-nitro-6-fenoksipiridin-4-il)amino]-1,1-dimetiletil}acetamid (2.40 g) u obliku žutog ulja.
Dio D
N-{2-[(2,3-dimetil-5-nitro-6-fenoksipiridin-4-il)amino]-1,1-dimetiletil}acetamid (2.40 g, 6.45 mmol) je otopljen u 20 mL toluena i dodano je 0.2 g Pt (5% na ugljenu). Reakcijska smjesa je zatim potresana u atmosferi H2 (2 atm) 2 h. Reakcijskoj smjesi je dodano još 1.5 g Pt (5% na ugljenu) i potresano je još 8 h. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana preko Celita, isprana je toluenom i uparena pri čemu je dobiven N-{2-[(3-amino-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-4-il)amino]-1,1-dimetiletil}acetamid (1.80 g) u obliku bezbojnog ulja.
Dio E
Otopina N-{2-[(3-amino-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-4-il)amino]-1,1-dimetilet-il}acetamida (1.80 g, 5.23 mmol) u 50 mL CH2Cl2 je ohlađena na 0 °C i pod atmosferom dušika je dodan trietilamin (728 μL, 5.23 mmol) i etoksiacetil-klorid (574 μL, 5.23 mmol). Nakon miješanja preko noći, reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom. Nstali sirup je obrađen 50 mL EtOH i dodano je 3 mL trietilamina. Otopina je zagrijavana uz refluksiranje 4 dana. Reakcijska msjesa je zatim uparena i ponovo otopljena u 50 mL ksilena i dodan je piridinijev hidroklroid (0.5 g) i smjesa je zagrijavana uz refluksiranje 4 dana. Reakcijska smjesa je uparena i obrađena s 100 mL EtOAc i prana zasićenom otopinom NaHCO3, vodom (2x) i otopinom soli. Organski sloj je sušen iznad Na2SO4 i uparen. Nastali sirup je čišćen kolonskom kromatografijom (SiO2, 80% EtOAc/heksan) i dobiveno je N-{2-[2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-1,1-dimetiletil}acetamida (980 mg) u obliku ojene boje senfa.
Dio E
U tikvicu koja podnosi povišeni tlak je dodan N-{2-[2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-1,1-dimetiletil}acetamid (980 mg, 2.39 mmol) i amonijev acetat (1.25 mg). Tikvica je zatvorena i zagirjavana pri 160 °C. Krutina se brzo rastali u viskozno ulje i zagrijavanje je nastavljeno 24 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i dodana je voda i otopina NH4OH do pH ~12.Smjesa je ekstahirana kloroformom (3x). Spojeni organski dijelovi su prani otopinom soli, sušeni iznad Na2SO4 i upareni. kolonskom kromatografijom (SiO2, 5% MeOH/CHCl3 zasićen NH4OH) dobiven je N-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-1,1-dimetiletil}acetamid (584 mg) u obliku obojene pjene.
MS m/z 334 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.57 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.71 (širok s, 2H), 3.62 (q, J-7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.24 (t, J-7.0 Hz, 3H).
Primjer 159
N-[4-(4-Amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-4-[[2-(dimetilamino)etoksi](fenil)metil]benzamid
[image]
4-[[2-(dimetilamino)etoksi](fenil)metil]benzoil-klorid (1 ekvivalent) je dokapan u suspenziju je 4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butan-1-amina (0.22 g u N,N-dimetilformamidu (7 mL). Nakon 1 sata dodan je trietilamin (2 ekvivalenta) a nakon 2 sata je dodan mali obrok (približno 10 mol %) 4-dimetilaminopiridina. Reakcija je održavana pri sobnoj temperaturi preko noći. Nastala smjesa je izlivena u vodu i pH je podešen na 13. Vodena frakcija je ekstrahirana kloroformom (3x). Spojene organske frakcije su ati prane vodom i otopinom soli, sušene (magnezijev sulfat), filtrirane i uparene i dobiveno je žuto ulje. Sirovi produkt je podvrgnut flash kolonskoj kromatografiji [30 g silikagel, gradijent eluiranja/diklormetan/metanol/trietilamin (100:0:0 do 92:7:1). konačni čišćenjem HPLC upotrebom gore opisane metode dobiveno je 83 g N-[4-(4-Amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-4-[[2-(dimetilamino)etoksi](fenil)metil]benzamida u obliku trifluoracetat.
MS (CI): 515.3132 (515.3134 izračunato za C30H38N6O2, M+H).
INDUKCIJA CITOKINA U HUMANIM STANICAMA
Humane krvne stanice su korištene in vitro da se procjeni indukcija citokina spojevima iz izuma. Aktivnost je zasnovana na mjerenju interferona i faktora (α) tumorne nekroze (IFN odnosno TFN) izlučenih u medij, kao što je opisano od Testerman et al., u "Cytokine Induction by the Imunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (rujan, 1995).
Priprava krvnih stanica za kulturu
Krv izvađena iz vene zdravih ljudi je smještena u “EDTA epruvete”. Mononuklearne stanice periferne krvi (PBMC, engl. peripheral blood mononuclear cells) su izdvojene centrifugiranjem gradijenta gustoće korištenjem Histopaque®-1077. Krv je razrijeđena 1:1 Dullbeccovom fizilološkom otopinom puferirane fosfatom (DPBS, Dullbecco's Phospgfate Buffered Saline) ili Hankovom balasiranom otopinom soli (HBSS) PMBC sloj je sakupljen i pran dva puta s DPBS ili HBSS i ponovo su suspendirane pri 4 x 106 stanica/mL u RPMI kompletnom mediju. Suspenzija PCMB je dodana na sterilnu ploču za kulturu s 48 jažica ravnog dna (Costar, Cambridge, MA ili Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) koji sadrži jednaki volumen RPMI kompletnog medija koji sadrži testirani spoj.
Priprava spojeva
Spojevi su otopoljeni u dimetlsulfoksidu (DMSO). Koncentracija u DMSO ne treba prelaziti konačnu koncentraciju od 1% za dodatak u jažice za kulturu. Spojevi su općenito testirani pri koncetracijama koje se kreću od 30-0.014 μM.
Inkubacija
Otopina testiranog spoja je dodana pri 60 μM u prvu jažicu koja sadrži RPMI komplet, te su izvedena serijska trostruka razrjeđenja u jažicama. Zatim je dodana suspenzija PBMC u jažice u jednakom volumenu, čime se dobivaju koncentracije testiranog spoja u željenom rasponu (30-0.014 μM). Konačna koncentracija PBMC suspenzije je 2x106 stanica/mL. Ploče su prekrivene sterilnim plastičnim poklopcima, blago su pomiješane i inkubirane su 18 do 24 sata pri 37 °C i atmosferi 5% ugljičnog dioksida.
Odvajanje
Nakon inkubacije, ploče su centrifugirane su 10 minuta pri 1000 rpm (~200xg) pri 4 °C. Supernatant kulture bez stanica je uklonjen sterilnom polipropilenskom pipetom i prenešen je u sterilne polipropilenske epruvetice. Uzorci su održavani pri -30 do -70 °C do analize. Uzorci su analizirani na interferon (α) i na faktor tumorske nekroze (α) pomoću ELISA te za faktor tumorske nekroze (α) pomoću ELISA ili IGEN testa.
Analiza pomoću ELISA testa interferona (α) i faktora tumorske nekroze (α)
Koncentracija interferon (α) je određena s ELISA korištenjem "Human Muti-Species" dijagnostičkog paketa od PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Rezultati su izraženi u pg/mL.
Koncentracija faktora tumorske nekroze (α) (TFN) je određena s ELISA korištenjem dijagnostičkog paketa koji se mogu pribaviti od Biosource International, Camarillo, CA, Laterativno se koncentracija TNF može odrediti M-Seriak Immunoessay od Origen® i očitati na IGEN M-8 analiztoru od IGEN International, Gathersburg, MD. Imunotest koristi hvatanje humanih TNF i detekciju para antitijela od Biosource International, Camatillo, CA. Rezultati su izraženi u pg/mL.
Donja tablica prikazuje najnižu koncetraciju za koju je nađeno da inducira interferon i najnižu koncentraciju za koju je nađeno da inducira faktor tumorske nekroze za svaki spoj. "*” pokazuje da nije zamjećena indukcija pri bilo kojoj testiranoj koncentraciji.
[image] [image] [image]
Ovaj izum je opisan uz navod nekoliko cjelina. Prethodni detaljni opis i primjeri su prikazani samo da bi bili jasniji i iz njih ne proizlaze nepotrebna ograničenja. Bit će jasno stručnjacima da se mogu unijeti mnoge promjene u opisane cjeline bez da se odstupi od duha i obujma izuma. Stoga obujam izuma ne treba biti ograničen na određene detalje pripravaka i ovdje opisanih struktura, nego prema tvrdnjama sljedećih zahtjeva.
Claims (17)
1. Spoj formule (I):
[image]
(I)
naznačeno time da
X jeste alkilen ili alkenilen,
Y jeste -CO- ili -CS-,
Z jeste veza, -O- ill -S-,
R1 jeste aril, heteroaril, heterociklil, alkil ili alkenil od koji svaki može biti nesupstituirani ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani iz skupine koju čine:
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-heteraril,
-heterociklil,
-supstituirani cikloalkil,
-supstituirani aril,
supstituirani heteroaril,
-supstituirani heterociklil,
-O-alkil,
-O-(alkil)0-1-aril,
-O-(alkil)0-1-supstituirani aril,
-O-(alkil)0-1-heteroaril,
-O-(alkil)0-1-supstituirani heteroaril,
-O-(alkil)0-1-heterociklil,
-O-(alkil)0-1-supstituirani heterociklil,
-alkil-Y-alkenil,
-COOH,
-CO-O-alkil,
-CO-alkil,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-aril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-supstituirani aril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-heteroaril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-supstituirani heteroaril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-heterociklil,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-supstituirani heterociklil,
-(alkil)0-1-N(R6)2,
-(alkil)0-1-NR6-CO-O-alkil,
-(alkil)0-1-NR6-CO-aril,
-(alkil)0-1-NR6-CO-supstituirani aril,
-(alkil)0-1-NR6-CO-heteroaril,
-(alkil)0-1-NR6-CO-supstituirani heteroaril,
-P(O)(O-alkil)2,
-N3,
-halogen,
-haloalkil,
-haloalkoksi,
-CO-haloalkil,
-CO-haloalkoksi,
-NO2,
-CN,
-OH,
-SH, te u slučaju alkila, alkenila i heterociklila okso;
R2 je odabran iz sljedeće skupine:
-vodik
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-supstituirani aril,
-heteroaril,
-supstituirani heteroaril,
-alkil-O-alkil,
-alkil-S-alkil,
-alkil-O-aril,
-alkil-S-aril,
-alkil-O-alkenil,
-alkil-S-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen,
-N(R6)2,
-CO-N(R6)2,
-CS-N(R6)2,
-SO2-N(R6)2,
-NR6-CO-C1-10 alkil,
-NR6-CS-C1-10 alkil,
-NR6-SO2-C1-10 alkil,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-supstituirani aril,
-heteroaril,
-supstituirani heteroaril,
-heterociklil,
-supstituirani heterociklil,
-CO-aril,
-CO-(supstituirani aril),
-CO-heteroaril, te
-CO-(supstituirani heteroaril),
R3 i R4 neovisno jesu odabrani iz skupine koju čine: vodik, alkil, alkenil, halogen, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i alkiltio,
svaki R5 neovisno jeste H ili C1-10alkil, ili R5 može biti spojen s X i tvoriti prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma, ili kada R1 jeste alkil, R5 i R1 mogu biti spojeni i tvoriti prsten,
svaki R6 neovisno H ili C1-10alkil,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da Y jeste -CO-.
3. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da Y jeste -CS-.
4. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, 2 ili 3, naznačeno time da R2 jeste H.
5. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, 2 ili 3, naznačeno time da Z jeste veza.
6. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 2 ili 3, naznačeno time da R1 jeste alkil, aril ili supstituirani aril.
7. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 6, naznačeno time da R1 jeste alkil.
8. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da R5 jeste alkil i R1 jeste alkil.
9. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da R2 jeste H, alkil ili alkil-O-alkil.
10. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da X jeste -(CH2)2-4-.
11. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da R3 i R4 neovisno jesu H ili alkil.
12. Spoj, naznačeno time da je odabran iz sljedeće skupine:
N-[4-(4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]benzamid;
N-[4-(4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-4-[[2-(dimetilamino)etoksi](fenil)metil]benzamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-2-metilpropanamid;
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]acetamid;
2-(etoksimetil)-1-[2-(1-izobutirilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5c]piridin-4-amin;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]acetamid;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-2-metilpropanamid; N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-acetamid;
N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-I-il]propil}-2-metilpropanamid;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]acetamid;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-2-metilpropanamid;
N-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-1,1-dimetil-etil}acetamid;
N-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-1,1-dimetil-etil}benzamid;
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-4-[[2-(dimetilamino)-etoksi](fenil)metil]benzamid;
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]acetamid;
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]ciklopropankarboks-amid;
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]pentanamid;
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]ciklopentankarboks-amid;
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]benzamid;
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-2-fenilacetamid;
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-4-fluorbenzamid;
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-I-il)butil]-2-tien-2-ilacetamid;
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-I-il)butil]-3-cijanobenzamid;
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-I-il)butil]-3-fenilpropanamid;
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-I-il)butil]-3-metoksibenzamid;
(1R*,2R*)-N-[3-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-I-il)butil]-2-fenilciklo-propankarboksamid;
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-I-il)butil]-2-(benziloksi)acetamid;
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-I-il)butil]-2-naftamid;
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-I-il)butil]-3-(trifluormetil)benz-amid;
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-I-il)butil]-4-(trifluormetoksi)benz-amid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}ciklopropan-karboksamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}pentanamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}benzamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}cikloheksan-karboksamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-2-fenilacet-amid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-I-il]butil}-4-fluorbenz-amid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-I-il]butil}-2-tien-2-il-acetamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-3-fenil-propanamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-I-il]butil}-3-metoksi-benzamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-4-metoksi-benzamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-6-klor-nikotinamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}nikotinamid;
(1R*,2R*)-N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-2-fenilciklopropankarboksamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-2-(benzil-oksi)acetamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-2-naftamid; N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-3-(trifluor-metil)benzamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-4-(trifluor-metil)benzamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-4-(trifluor-metoksi)benzamid;
1-{2-[1-(ciklopropilkarbonil)piperidin-4-il]etil}-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo-[4,5-c]piridin-4-amin;
2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-[2-(I-pentanoilpiperidin-4-il)etil]-1H-imidazo[4,5c]piridin-4-amin;
1-[2-(1-benzoilpiperidin-4-il)etil]-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5c]piridin-4-amin;
1-{2-[1-(cikloheksilkarbonil)piperidin-4-il]etil}-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo-[4,5-c]piridin-4-amin;
2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-{2-[1-(fenilacetil)piperidin-4-il]etil}-1H-imidazo[4,5-c]-piridin-4-amin;
2-(etoksimetil)-1-{2-[1-(4-fluorbenzoil)piperidin-4-il] etil}-6,7-dimetil-1H-imidazo-[4,5-c]piridin-4-amin;
2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-{2-[1-(tien-2-ilacetil)piperidin-4-il]etil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin;
2-(etoksimetil)-1-{2-[1-(3-cijanobenzoil)piperidin-4-il]etil}-6,7-dimetil-1H-imidazo-[4,5-c]piridin-4-amin;
2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-{2-[1-(3-fenilpropanoil)piperidin-4-il]etil}-1H-imidazo-[4,5-c]piridin-4-amin;
1-(2-{1-[(6-klorpiridin-3-il)karbonil]piperidin-4-il}etil)-2-(etoksimetil)-6,7dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin;
2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-[2-(I-{[(1R,2R)-2-fenilciklopropil]karbonil}piperidin-4-il)etil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin;
1-(2-{1-[(benziloksi)acetil]piperidin-4-il}etil)-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin;
2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-{2-[1-(2-naftoil)piperidin-4-il]etil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin;
2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-(2-{1-[3-(trifluormetil)benzoil]piperidin-4-il}etil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin;
2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-I-(2-{1-[4-(trifluormetil)benzoil]piperidin-4-il}etil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin;
2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-(2-{1-[4-(trifluormetoksi)benzoil]piperidin-4il}etil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]ciklopropan-karboksamid;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]pentanamid;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]cikloheksan-karboksamid;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-2-fenilacetamid;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-4-fluorbenzanmide;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-2-tien-2-ilacetamid;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-4-cijanobenzamid;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-cijanobenzamid;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,S-c]piridin-1-il)propil]-3-fenilpropanamid;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-metoksibenz-amid;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-4-metoksibenz-amid;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-6klornikotinamid;
(1R*,2R*)-N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-I-il)propil]-2-fenil-ciklopropankarboksamid;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-2-naftamid;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-(trifluormetil)-benzamid;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-I-il)propil]-4-(trifluormetil)-benzamid;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-I-il)propil]-4-(trifluormetoksi)-benzamid;
N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}ciklo-propankarboksamid;
N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}pentan-amid;
N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}benz-amid;
N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}ciklo-heksankarboksamid;
N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-I-il]propil}-2-fenil acetamid;
N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-4-fluorbenzamid;
N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-2-tien-2-ilacetamid;
N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-4-cijanobenzamid;
N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-3-cijanobenzamid;
N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-3-fenilpropanamid;
N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-3-metoksibenzamid;
N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-4-metoksibenzamid;
N-{3-(4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-6-klornikotinamid;
(lR*,2R*)-N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-2-fenilciklopropankarboksamid;
N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-2-(benziloksi)acetamid;
N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo(4,5-c]piridin-l'-il]propil}-2-naftamid;
N-{3-(4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo(4,5-c]piridin-1-il]propil}-3-(trifluormetil)benzamid;
N-{3-(4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo(4,5-c]piridin-1-il]propil}-4-(trifluormetil)benzamid;
N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-4-(trifluormetoksi)benzamid;
N-(2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo(4,5-c]piridin-1-il)etil]ciklopropankarboks-amid;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo(4,5-c]piridin-1-il)etil]pentanamid;
N-(2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo(4,5-c]piridin-1-il)etil]benzamid;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]cikloheksankarboks-amid;
N-(2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-I-il)etil]-2-fenilacetamid;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-4-fluorbenzamid;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-2-tien-2-ilacetamid;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-4-cijanobenzamid;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-cijanobenzamid;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-fenilpropanamid;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-metoksibenzamid;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-4-metoksibenzamid;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-6-klornikotinamid;
(1R*,2R*)-N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-2-fenilciklo-propankarboksamid;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-2-(benziloksi)acet-amid;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-2-naftamid;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-(trifluormetil)-benzamid;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-4-(trifluormetil)-benzamid;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-4-(trifluormetoksi)-benzamid;
2-{[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]a.mino}-2-oksoetil
acetate;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-1,3-benzodioksol-5-karboksamid;
metil-4-({[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]amino}karbonil)-benzoat;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]adamantan-1-karboks-amid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}ciklopropan-karboksamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}benzamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}cikloheksan-karboksamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-2-fenilacet-amid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-4-fluorbenz-amid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-2-tien-2-ilacetamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-4-cijano-benzamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-3-cijano-benzamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-3-fenil-propanamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-3-metoksi-benzamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-4-metoksi-benzamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-6-klor-nikotinamid;
(1R*,2R*)-N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-2-fenilciklopropankarboksamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-2-(benzil-oksi)acetamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-2-naftamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-3-(trifluor-metil)benzamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-4-(trifluor-metil)benzamid;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-4-(trifluor-metoksi)benzamid;
metil-6-({4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-amino)-6-oksoheksanoat;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-1,3-benzodioksol-5-karboksamid;
metil-4-[({4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-amino)karbonil]benzoat;
N-{4-[4-amino~2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-adamantane-1-karboksamid;
1-(4-aminobutil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin;
2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-(2-piperidin-4-iletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin;
1-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5c]piridin-4-amin;
1-(3-aminopropil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin;
1-(3-aminopropil)-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin;
1-(2-aminoetil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin;
1-(4-aminobutil)-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin; te
1-(4-aminobutil)-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin;
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
13. Farmaceutski pripravak, naznačeno time da sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja ili soli iz patentnih zahtjeva 1-12 u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
14. Farmaceutski pripravak prema patentnom zahtjevu 13, naznačeno time da je za indukciju biosinteze citokina u životinji.
15. Farmaceutski pripravak prema patentnom zahtjevu 13, naznačeno time da je za tretman virusne bolesti u životinji.
16. Farmaceutski pripravak prema patentnom zahtjevu 13, naznačeno time da je za tretman neoplastične bolesti u životinji.
17. Spoj formule (II):
[image]
(II)
naznačeno time da
X jeste alkilen ili alkenilen,
R2 je odabran iz sljedeće skupine:
-vodik
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-supstituirani aril,
-heteroaril,
-supstituirani heteroaril,
-alkil-O-alkil,
-alkil-S-alkil,
-alkil-O-aril,
-alkil-S-aril,
-alkil-O-alkenil,
-alkil-S-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen,
-N(R6)2,
-CO-N(R6)2,
-CS-N(R6)2,
-SO2-N(R6)2,
-NR6-CO-C1-10 alkil,
-NR6-CS-C1-10 alkil,
-NR6-SO2-C1-10 alkil,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-supstituirani aril,
-heteroaril,
-supstituirani heteroaril,
-heterociklil,
-supstituirani heterociklil.
-CO-aril,
-CO-(supstituirani aril),
-CO-heteroaril, te
-CO-(supstituirani heteroaril),
R3 i R4 neovisno jesu odabrani iz skupine koju čine: vodik, alkil, alkenil, halogen, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i alkiltio,
svaki R5 neovisno jeste H ili C1-10alkil, ili R5 može biti spojen s X i tvoriti prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma,
svaki R6 neovisno H ili C1-10alkil,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/016,073 US20020107262A1 (en) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Substituted imidazopyridines |
PCT/US2002/018282 WO2003050118A1 (en) | 2001-12-06 | 2002-06-07 | Amide substituted imidazopyridines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20040503A2 true HRP20040503A2 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=21775232
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HRP20040503 HRP20040503A2 (en) | 2001-12-06 | 2004-06-04 | Amide supstituted imidazopyridines |
HRP20040504 HRP20040504A2 (en) | 2001-12-06 | 2004-06-04 | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
HRP20040506 HRP20040506A2 (en) | 2001-12-06 | 2004-06-04 | Urea substituted imidazopyridines |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HRP20040504 HRP20040504A2 (en) | 2001-12-06 | 2004-06-04 | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
HRP20040506 HRP20040506A2 (en) | 2001-12-06 | 2004-06-04 | Urea substituted imidazopyridines |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20020107262A1 (hr) |
EP (3) | EP1451186A2 (hr) |
JP (3) | JP2005511745A (hr) |
KR (3) | KR20040105695A (hr) |
CN (4) | CN101220028A (hr) |
AU (3) | AU2002315006B2 (hr) |
BR (3) | BR0214749A (hr) |
CA (3) | CA2468164A1 (hr) |
HR (3) | HRP20040503A2 (hr) |
IL (3) | IL161945A0 (hr) |
MX (3) | MXPA04005331A (hr) |
NO (3) | NO20042621L (hr) |
NZ (3) | NZ532926A (hr) |
PL (3) | PL370738A1 (hr) |
RU (3) | RU2004117159A (hr) |
UA (3) | UA77710C2 (hr) |
WO (3) | WO2003050118A1 (hr) |
ZA (3) | ZA200405337B (hr) |
Families Citing this family (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ537054A (en) | 2002-06-07 | 2006-10-27 | 3M Innovative Properties Co | Ether substituted imidazopyridines |
NZ540612A (en) | 2003-01-14 | 2008-02-29 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
AU2004244962A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
US20040265351A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
MXPA06001669A (es) | 2003-08-12 | 2006-04-28 | 3M Innovative Properties Co | Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos. |
CA2535338C (en) * | 2003-08-14 | 2013-05-28 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers |
US7897597B2 (en) | 2003-08-27 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
WO2005023190A2 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
US8871782B2 (en) | 2003-10-03 | 2014-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
CA2540598C (en) | 2003-10-03 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
EP1678137A1 (en) * | 2003-10-15 | 2006-07-12 | Chiron Corporation | Compositions and methods for viral inhibition |
CA2545774A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo ring compounds |
CA2545825A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
WO2005051324A2 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
AU2004293078B2 (en) | 2003-11-25 | 2012-01-19 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
AU2004315771A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-08-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
CA2552101A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
EP1701955A1 (en) | 2003-12-29 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
CA2551399A1 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
EP1730143A2 (en) | 2004-03-24 | 2006-12-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
WO2005123079A2 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
US7884207B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-02-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US7915281B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
EP1784180A4 (en) | 2004-09-02 | 2009-07-22 | 3M Innovative Properties Co | 2-AMINO-1H-IMIDAZO RING SYSTEMS AND METHOD |
CA2578741C (en) * | 2004-09-02 | 2014-01-14 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods |
EP1804583A4 (en) * | 2004-10-08 | 2009-05-20 | 3M Innovative Properties Co | ADJUVANT FOR DNA VACCINE |
US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
AU2005322898B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-11-24 | 3M Innovative Properties Company | Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds |
JP5313502B2 (ja) | 2004-12-30 | 2013-10-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換キラル縮合[1,2]イミダゾ[4,5−c]環状化合物 |
JP2008526751A (ja) * | 2004-12-30 | 2008-07-24 | 武田薬品工業株式会社 | 1−(2−メチルプロピル)−1h−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンエタンスルホナート及び1−(2−メチルプロピル)−1h−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンメタンスルホナート |
EP1830876B1 (en) * | 2004-12-30 | 2015-04-08 | Meda AB | Use of imiquimod for the treatment of cutaneous metastases derived from a breast cancer tumor |
AU2006210392A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
CA2597324C (en) | 2005-02-09 | 2015-06-30 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
JP2008530252A (ja) | 2005-02-09 | 2008-08-07 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ[4,5−c]環化合物ならびに方法 |
EP1845988A2 (en) | 2005-02-11 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
JP2008530113A (ja) | 2005-02-11 | 2008-08-07 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ[4,5−c]環化合物および方法 |
AU2006223634A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
JP2008538203A (ja) | 2005-02-23 | 2008-10-16 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法 |
JP2008531567A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法 |
EP1851220A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
WO2006107851A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
AU2006232377A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
JP2008539252A (ja) * | 2005-04-25 | 2008-11-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫活性化組成物 |
ZA200803029B (en) | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
US8476292B2 (en) | 2005-09-09 | 2013-07-02 | 3M Innovative Properties Company | Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-Yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods |
CN100344325C (zh) * | 2005-10-17 | 2007-10-24 | 华南师范大学 | 一种治疗宫颈癌的药物及其制备方法与应用 |
EP1948173B1 (en) | 2005-11-04 | 2013-07-17 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods |
US8951528B2 (en) | 2006-02-22 | 2015-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
WO2007106854A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
US7906506B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
BRPI0716583A2 (pt) * | 2006-08-24 | 2013-10-01 | Australian Nuclear Science Tec | ligandos fluorados para marcar recptores de benzodiazepina perifÉricos |
WO2008030511A2 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
GB0625827D0 (en) * | 2006-12-22 | 2007-02-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
CN101679409B (zh) | 2006-12-22 | 2014-11-26 | Astex治疗学有限公司 | 双环杂环衍生化合物、其医药组合物和其用途 |
US8895745B2 (en) | 2006-12-22 | 2014-11-25 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors |
US20080149123A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
GB0720041D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New Compounds |
GB0720038D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
CN101239978A (zh) * | 2008-03-05 | 2008-08-13 | 南方医科大学 | 一种咪唑并吡啶类化合物 |
GB0810902D0 (en) | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906470D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906472D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
KR20120105041A (ko) * | 2009-12-21 | 2012-09-24 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 시클로필린의 신규 억제제 및 이의 용도 |
EP3222621B1 (en) | 2010-08-17 | 2023-03-08 | 3M Innovative Properties Company | Lipidated immune response modifier compound and its medical use |
EP2619198A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-07-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
JP6415979B2 (ja) | 2011-06-03 | 2018-10-31 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ヒドラジノ1h−イミダゾキノリン−4−アミン及びこれから調製された複合体 |
MX347240B (es) | 2011-06-03 | 2017-04-20 | 3M Innovative Properties Co | Ligadores heterobifuncionales con segmentos polietilenglicol y conjugados modificadores de la respuesta inmunitaria elaborados a partir de los mismos. |
WO2015023958A1 (en) * | 2013-08-15 | 2015-02-19 | The University Of Kansas | Toll-like receptor agonists |
EP4445956A2 (en) | 2015-01-06 | 2024-10-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor |
WO2016209809A1 (en) | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders |
WO2018107173A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Vanderbilt University | Glutamine transport inhibitors and methods for treating cancer |
WO2018151873A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
CN111511740B (zh) | 2017-12-20 | 2023-05-16 | 3M创新有限公司 | 用作免疫应答调节剂的带有支链连接基团的酰胺取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0708772B1 (en) * | 1993-07-15 | 2000-08-23 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
KR100518903B1 (ko) * | 1996-10-25 | 2005-10-06 | 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 | Th2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물 |
US6541485B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
US6451810B1 (en) * | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6376669B1 (en) * | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
UA74593C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
-
2001
- 2001-12-06 US US10/016,073 patent/US20020107262A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-06-07 MX MXPA04005331A patent/MXPA04005331A/es unknown
- 2002-06-07 RU RU2004117159/04A patent/RU2004117159A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 MX MXPA04005363A patent/MXPA04005363A/es unknown
- 2002-06-07 JP JP2003551142A patent/JP2005511745A/ja active Pending
- 2002-06-07 KR KR10-2004-7008676A patent/KR20040105695A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 JP JP2003551141A patent/JP2005513052A/ja active Pending
- 2002-06-07 KR KR10-2004-7008686A patent/KR20040105696A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 AU AU2002315006A patent/AU2002315006B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 AU AU2002312414A patent/AU2002312414B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 IL IL16194502A patent/IL161945A0/xx unknown
- 2002-06-07 CN CNA2008100030374A patent/CN101220028A/zh active Pending
- 2002-06-07 BR BR0214749-1A patent/BR0214749A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 CA CA002468164A patent/CA2468164A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-07 WO PCT/US2002/018282 patent/WO2003050118A1/en active Application Filing
- 2002-06-07 KR KR10-2004-7008644A patent/KR20040105694A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 EP EP02741939A patent/EP1451186A2/en not_active Withdrawn
- 2002-06-07 EP EP02744260A patent/EP1451187A1/en not_active Withdrawn
- 2002-06-07 CA CA002468174A patent/CA2468174A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-07 IL IL16178702A patent/IL161787A0/xx unknown
- 2002-06-07 EP EP02739783A patent/EP1453829A1/en not_active Withdrawn
- 2002-06-07 BR BR0214999-0A patent/BR0214999A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 PL PL02370738A patent/PL370738A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 CA CA002468659A patent/CA2468659A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-07 NZ NZ532926A patent/NZ532926A/en unknown
- 2002-06-07 IL IL16194602A patent/IL161946A0/xx unknown
- 2002-06-07 AU AU2002345615A patent/AU2002345615B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 NZ NZ532927A patent/NZ532927A/en unknown
- 2002-06-07 NZ NZ532770A patent/NZ532770A/en unknown
- 2002-06-07 JP JP2003551143A patent/JP2005511746A/ja active Pending
- 2002-06-07 CN CNB028242866A patent/CN100372846C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 CN CNB028242874A patent/CN100387597C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 CN CNB028242858A patent/CN100402528C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 MX MXPA04005412A patent/MXPA04005412A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 RU RU2004117161/04A patent/RU2004117161A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 WO PCT/US2002/018220 patent/WO2003050117A1/en active Application Filing
- 2002-06-07 WO PCT/US2002/018284 patent/WO2003050119A2/en active Application Filing
- 2002-06-07 PL PL02370702A patent/PL370702A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 RU RU2004117156/04A patent/RU2004117156A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 PL PL02374260A patent/PL374260A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 BR BR0214752-1A patent/BR0214752A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-06 UA UA20040604342A patent/UA77710C2/uk unknown
- 2002-07-06 UA UA20040604339A patent/UA77709C2/uk unknown
- 2002-07-06 UA UA20040604343A patent/UA77711C2/uk unknown
-
2004
- 2004-06-04 HR HRP20040503 patent/HRP20040503A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-04 HR HRP20040504 patent/HRP20040504A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-04 HR HRP20040506 patent/HRP20040506A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-22 NO NO20042621A patent/NO20042621L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-06-24 NO NO20042661A patent/NO20042661L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-06-29 NO NO20042755A patent/NO20042755L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-07-05 ZA ZA200405337A patent/ZA200405337B/en unknown
- 2004-07-05 ZA ZA200405336A patent/ZA200405336B/en unknown
- 2004-07-05 ZA ZA200405334A patent/ZA200405334B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20040503A2 (en) | Amide supstituted imidazopyridines | |
US6720333B2 (en) | Amide substituted imidazopyridines | |
US6720334B2 (en) | Urea substituted imidazopyridines | |
AU2002239547B2 (en) | Substituted imidazopyridines | |
US6878719B2 (en) | Sulfonamido substituted imidazopyridines | |
AU773113B2 (en) | Amide substituted imidazoquinolines | |
HRP20010890A2 (en) | Sulfonamides and sulfonamide substituted imidazoquinolines | |
HRP20030461A2 (en) | Amido ether substituted imidazoquinolines | |
HRP20010889A2 (en) | Urea substituted imidazoquinolines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20080521 Year of fee payment: 7 |
|
OBST | Application withdrawn |