UA77709C2 - Urea-substituted imidazopyridine compounds - Google Patents
Urea-substituted imidazopyridine compounds Download PDFInfo
- Publication number
- UA77709C2 UA77709C2 UA20040604339A UA20040604339A UA77709C2 UA 77709 C2 UA77709 C2 UA 77709C2 UA 20040604339 A UA20040604339 A UA 20040604339A UA 20040604339 A UA20040604339 A UA 20040604339A UA 77709 C2 UA77709 C2 UA 77709C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amino
- ipyridin
- imidazo
- ethoxymethyl
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 163
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 91
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 35
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 68
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 45
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 4-(dimethylamino)phenyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 claims description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 9
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 2
- USZKOIUIZMUMSE-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CN1 USZKOIUIZMUMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 1
- YKPKXMAVLXBQDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(carbamoylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(N)=O YKPKXMAVLXBQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UERQMZVFUXRQOD-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbothioamide Chemical compound NC(=S)N1CCCCC1 UERQMZVFUXRQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 55
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 14
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003607 modifier Substances 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 235
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 106
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 78
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 description 74
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 65
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 65
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 43
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 43
- 239000000463 material Substances 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 38
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 31
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 13
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 12
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 10
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Chemical class 0.000 description 9
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- CEGLXJGCOGYSFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1C CEGLXJGCOGYSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- DYUXVJAFBUZREW-VHSXEESVSA-N [(1s,2r)-2-isocyanatocyclopropyl]benzene Chemical compound O=C=N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 DYUXVJAFBUZREW-VHSXEESVSA-N 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 6
- ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetyl chloride Chemical compound CCOCC(Cl)=O ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- ILQPDHJLKUOZTC-UHFFFAOYSA-N furan-2-carbonyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CO1 ILQPDHJLKUOZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCN ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGHUDFKJBIXWMP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5,6-dimethyl-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=NC(O)=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1C ZGHUDFKJBIXWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 3
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CN=C1Cl RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PICAKMRTGIZBJB-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dibenzyl-3-nitropyridine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O PICAKMRTGIZBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- FHVMNJDMDQKUFK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitropyridine-2-sulfonic acid Chemical compound NC1=CC=NC(S(O)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O FHVMNJDMDQKUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- HGGYAQHDNDUIIQ-UHFFFAOYSA-L dichloronickel;hydrate Chemical compound O.Cl[Ni]Cl HGGYAQHDNDUIIQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxypentane Chemical compound CCCCC(OC)(OC)OC XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZPOJEMKSPPRCT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-4-amine Chemical class NN1C=CC=C2NCN=C12 HZPOJEMKSPPRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTGIKTMXZFIZLS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 MTGIKTMXZFIZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYRPOHWEJUTCQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethanamine Chemical compound C1CC(CCN)CCN1CC1=CC=CC=C1 OUYRPOHWEJUTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYFTZMADDQMCNB-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl carbamate Chemical compound NCCOC(N)=O ZYFTZMADDQMCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPCGNFDXMQTLC-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dibenzylpyridine-2,3,4-triamine Chemical compound NC1=CC=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1N LZPCGNFDXMQTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GITFEFNVRNPOHX-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=CC=C1 GITFEFNVRNPOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUUZDNBBAQOFQR-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2-phenoxypyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1OC1=CC=CC=C1 SUUZDNBBAQOFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEFJGAKOVQXTCP-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridine-2,4-disulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=NC(S(O)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O ZEFJGAKOVQXTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDBJCDWTNCKRTF-UHFFFAOYSA-N 6'-hydroxyspiro[2-benzofuran-3,9'-9ah-xanthene]-1,3'-dione Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1C=CC(=O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 VDBJCDWTNCKRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 208000006081 Cryptococcal meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 241000410074 Festuca ovina Species 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 206010027209 Meningitis cryptococcal Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N N-ethylacetamide Chemical compound CCNC(C)=O PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 206010006060 bowenoid papulosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 208000007951 cervical intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- IRUNKQSGDBYUDC-UHFFFAOYSA-N diethoxymethyl acetate Chemical compound CCOC(OCC)OC(C)=O IRUNKQSGDBYUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- HBNYTKRPHOSTCA-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-b]pyridin-4-amine Chemical class NN1C=CC=C2N=CN=C12 HBNYTKRPHOSTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- 208000008588 molluscum contagiosum Diseases 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHNEFRSZMRSQP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(2-chloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-yl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(NCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C1C KJHNEFRSZMRSQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJONJXXBRNYRMD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2-chloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-yl)butyl]carbamate Chemical compound CC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C1C NJONJXXBRNYRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується імідазопіридинових сполук, що мають карбамідну або тіокарбамідну групу в положенні 2 1, та фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. Додатковий аспект цього винаходу стосується використання цих сполук як імуномодуляторів для індукції синтезу цитокінів у тварин, та при лікуванні захворювань, включаючи вірусні та неопластичні захворювання. Винахід також стосується способів одержання сполук і проміжних сполук, що використовуються для їх синтезу.
Перший достовірний звіт стосовно 1Н-імідазо|4,5-сЇхінолінової кільцевої системи, |ВасКтап еї аї., у). Ога. 70 Спет. 15, 1278-1284 (1950) описує синтез 1-(6б-метокси-8-хінолініл)-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хіноліну для можливого застосування як антималярійного агенту. Згідно з цим, були описані синтези різноманітних заміщених 1Н-імідазо|4,5-с|хінолінів. Наприклад, (|Уаїпй ей аїЇ, 9. Мей. Спет. 11, рр.87-92 (1968))| синтезували 1-(-2-(4-піперидил)етиліІ-1Н-імідазо|4,5-с|Їхінолін як можливий протисудомний та кардіоваскулярний агент.
Також, |Вагапом еї аІ., Спет. Арз. 85, 94362 (1976)| повідомили про декілька 2-оксоімідазо|4,5-с|хінолінів, а 12 ІВегепуі еї аїЇ, 9. Нейїегосусіс Спет. 18, 1537-1540 (1981)) повідомили про декілька окремих 2-оксоіїмідазої|4,5-с|хінолінів.
Пізніше були знайдені деякі 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміни та 1- та 2-заміщені похідні, що є корисними як антивірусні агенти, бронходилатори та імуномодулятори. Вони описані в, іпіег айа, в патентах США Мо 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; 5,389,640.
Заміщені 1Н-імідазопіридин-4-аміни корисні як модифікаторій імунної відповіді описані в патентах 5 5,446,153; 5,494,916 і 5,644,063. Сполуки описані в цих патентах не мають амінвмісного замісника в 1-положенні. Деякі 1Н-імідазо|4,5-сЇхінолін-4-аміни, що мають амідний, сульфонамідний і карбамідний замісники в 1-положенні описані в публікаціях РСТ МУСО 00/76505, МУО 00/76518 і патенті ОБ 6,331,539. Описи всіх вищезгаданих патентів і публікацій включені сюди як посилання. с
Не дивлячись на спроби по ідентифікуванню сполук, що є корисними як модифікатори імунної відповіді все (9 ще існує потреба у сполуках, що мають здатність модулювати імунну відповідь, шляхом індукції біосинтезу цитокінів або інших механізмів.
Нами було виявлено новий клас сполук, які є корисними для індукції біосинтезу цитокінів у тварин. Згідно з цим, винахід забезпечує імідазопіридин-4-аміни, що мають карбамідний або тіокарбамідний замісник у Ме. положенні 1. Знайдені сполуки, що є корисними як індуктори біосинтезу цитокіну, визначаються Формулою (І), ав яка визначена більш детально нижче. Формула (І) є наступною:
МН, - м я ї- д Ї М ї- 3 я, Хв
І я-В, я « (0) шв
Гані в якій Х, У, 27, Кч, К», Кз, К. і К5 є такими як тут визначено.
Сполуки Формул (І) є корисними як модифікатори імунної відповіді завдяки своїй здатності індукувати )» біосинтез цитокінів і, таким чином, модулювати імунну відповідь при введенні тваринам. Це робить ці сполуки корисними при лікуванні різних станів, таких, як вірусні захворювання та пухлини, що є чутливими до таких
ЗМін в імунній відповіді. -І Винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, що містять сполуки, що модифікують імунну відповідь, та способи індукції біосинтезу цитокінів у тварини, лікування вірусної інфекції у тварини і/або лікування 7 неопластичного захворювання у тварини шляхом введення тварині сполуки Формули (1). -і Крім того, винахід забезпечує способи синтезу сполук згідно з винаходом і нові проміжні сполуки, що
Корисні в синтезі цих сполук. о Як було зазначено раніше, ми виявили деякі сполуки, що індукують біосинтез цитокінів та модифікують
Ге) імунну відповідь у тварин. Такі сполуки представлені Формулою (І), нижче.
МН.
ЗМ о Га в ї з В, ра и ти-а-В, 60 в, (0) в якій
Х є алкіленом або алкеніленом;
М є -СО- або -С5-; бо 7 є -МАв, -МВв-СО-; -МВ-30»- або -МЕ»;
Ку є арилом, гетероарилом, гетероциклілом, алкілом або алкенілом, кожен з яких може бути незаміщеним або заміщеним одним або більшою кількістю замісників, які незалежно вибирають з групи, що містить: -алкіл; -алкеніл; -арил; -гетероарил; -гетероцикліл; -заміщений цилоалкіл; 70 -заміщений арил; -заміщений гетероарил; заміщеного гетероцикліл; -О-алкіл; -О-(алкіл)о 1-арил; -О-(алкіл)о.4-заміщений арил; -О-(алкіл)о.4-гетероарил; -О-(алкіл)о.4-заміщений гетероарил; -О-(алкіл)о.4-гетероцикліл; -О-(алкіл)о.4-заміщений гетероцикліл; -бсоон; -бОо-О-алкіл; -СО-алкіл; -8(О)0.2о-алкіл; -5(0)0-2-(алкіл)о.1-арил; сч -5(0)0-2-(алкіл)о-4-заміщений арил; -8(О)0.2-(алкіл)о 4-гетероарил; (Фо) -8(0)0.2-(алкіл)о 1-заміщений гетерсоарил; -5(0)0-2-(алкіл)о-4-гетероцикліл; -5(0)0-2-(алкіл)о-4-заміщений гетероцикліл; Ге! «алкіл)о.4-М(Кв)2; -(алкіл)о.4-МК-СО-О-алкіл; о -(алкіл)о 4-МК'-СО-алкіл; М -(алкіл)о 4-МКа-СО-арил; -(алкіл)о 4-МК-СО-заміщений арил; ї- -(алкіл)о 4-МК-СО-гетероарил; ї- -(алкіл)о 4-МК-СО-заміщений гетерсоарил;
Р(ОХОалкіл)»; -Мз; -галоген; « -галогеналкіл; шв с -галогеналкокси; -СО-галогеналкіл; 3 » -СО-галогеналкокси; -МО»; -См; -І -ОН; -ЗН; і у випадку алкілу, алкенілу і гетероциклілу, оксо; 7 В2 вибирають з групи, що містить: -І -водень; -алкіл; о -алкеніл; іЧе) -арил; -заміщений арил; -гетероарил; -заміщений гетероарил; -алкіл-О-алкіл; іФ) -алкіл-5-алкіл; ко -алкіл-О-арил; -алкіл-5-арил: во -алкіл-О-алкеніл; -алкіл-5-алкеніл; і -алкіл або алкеніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, які вибирають з групи, що містить: -ОН; -галоген; 65 -ЖКе)»; -СО-МЩ(Ко)2;
-С8-МК(Ве)»; -502-МЩ(Кв)»; -МКг-СО-С. зралкіл; -МКеК-С5-С. 1оралкіл; -МКеК-505-С.1. 1оралкіл; -бО-С. зоалкіл; -60-0-С. зоалкіл; -Мз; 70 -арил; -заміщений арил; -гетероарил; -заміщений гетероарил; -гетероцикліл; -заміщений гетероцикліл; -СО-арил; -бО-(заміщений арил); -СО-гетероарил; і -бО-(заміщений гетероарил);
Кз ії Ку), незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, апкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо;
Кб є Н або С. зралкілом, або К;5 може зв'язаний з Х утворюючи кільце, що містить один або два гетероатоми; кожен ЕК є, незалежно, Н або С. зралкілом;
К7 є Н або С..далкілом, який може перериватись одним або більшою кількість гетероатомів або, коли Кі є сч ов алкілом, К; і Кі можуть зв'язані утворювати кільце; або її фармацевтично прийнятна сіль. о);
Сполуки винаходу можна одержати згідно з Схемою реакцій І, де Кі, Ко, Кз, Ка, К5 Х, М і 7 є такими як визначено вище, Вп є бензилом і К' є алкілом з 1-4 атомами вуглецю, перфторалкілом з 1-4 атомами вуглецю, фенілом або фенілом заміщеним галогеном або алкілом з 1-4 атомами вуглецю. Ге! зо На стадії (1) Схеми реакції І, З-нітропіридин-2,4-дисульфонат Формули Х реагує з аміном Формули
К-2-Х-М(К5)-Хх-МНо з утворенням З-нітро-4-амінопіридин-2-сульфонату Формули ХІ. Завдяки присутності двох о сульфонатних груп, що можуть в принципі замінюватись, реакція може давати суміш продуктів, які можна легко ч- розділити використовуючи загальновідомі методики, такі як колонкова хроматографія. Реакцію переважно проводять шляхом додавання аміну до розчину сполуки Формули Х в придатному розчиннику, такому як -
Зз5 дихлорметан в присутності третинного аміну, такого як триетиламін. Оскільки сульфонатна група є відносно ч- легкою групою, що відходить, реакцію можна проводити при пониженій температурі (02С) для того щоб зменшити кількість небажаних 2-амінованих і 2,4-діамінованих сторонніх продуктів. З-Нітропіридин-2,4-дисульфонати відомі і можна легко одержати використовуючи відомі методики синтезу, дивіться наприклад, ( іпавіот еї аї., патент 05 5,446,153 і посилання приведені туті. «
На стадії (2) Схеми реакції І, З-нітро-4-амінопіридин-2-сульфонат Формули Х!І реагує з дибензиламіном з. :Щ с утворенням 2-дибензиламіно-3-нітропіридин-4-аміну Формули ХІІ. Реакцію проводять об'єднуючи сполуку Формули
ХІ, дибензиламін і третинний амін, такий як триетиламін, в розчиннику, такому як бензол, толуол або ксилен і )» нагріваючи одержану суміш.
На стадії (3) Схеми реакції І, нітрогрупу 2-дибензиламіно-3-нітропіридин-4-аміну Формули ХІ!Ї відновлюють до аміногрупи. Відновлення переважно проводять використовуючи Мі 2В, який одержують іп зіш з боргідриду -І натрію і гідрату хлориду нікелю в метанолі. Реакцію переважно проводять при кімнатній температурі.
На стадії (4) Схеми реакції І, 2-дибензиламінопіридин-3,4-діамін Формули Хі реагує з карбоновою 7 кислотою або її еквівалентом з утворенням 4-дибензиламіно-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридину Формули ХМ. Придатними -І еквівалентами карбонової кислоти є ортоестери і 1,1-діалкоксиалкілалканоати. Карбонову кислоту або еквівалент вибирають так, що б забезпечувався бажаний К» замісник в сполуці Формули ХМ. Наприклад, триетилортоформіат о буде давати сполуку, в якій Ко є воднем, і триетилортоацетат буде давати сполуку, де Ко є метилом. Реакцію (Че) можна проводити у відсутності розчинника або в інертному розчиннику, такому як толуол. Реакцію проводять при достатньому нагріванні для видалення спирту або води, що утворюються як біпродукт реакції. Необов'язково, може бути доданий каталізатор, такий як гідрохлорид піридину.
Альтернативно, сполуку Формули ХМ можна одержати в дві стадії (а) взаємодією діаміну Формули ХІЇ з ацилгалоїдом Формули К»С(О)СІ або К»С(О)Вг з утворенням сполуки Формули ХІМ і потім (б) циклізацією. На о стадії (4а) ацилгалоїд додають до розчину діаміну в інертному розчиннику, такому як ацетонітрил, піридин або ко дихлорметан. Реакцію проводять при кімнатній температурі. На стадії (46) продукт стадії (4а) нагрівають в спиртовому розчиннику в присутності основи. Переважно продукт стадії (4а) кип'ятять в етанолі в присутності бо надлишку триетиламіну або нагрівають метанольний аміак. Альтернативно, стадію (46) проводять шляхом нагрівання продукт стадії (4а) в піридині. Якщо стадію (4а) проводили в піридині, стадію (46) проводять при нагріванні реакційної суміші після аналізу показала, що стадія (4а) закінчилась.
На стадії (5) Схеми реакції І, 4-дибензиламіно-1Н-імідазо|(4,5-с|І|піридин Формули ХМ гідрують одержуючи 4-аміно-1Н-імідазоІ(4,5-с|Іпіридин Формули І. Переважно сполуку Формули ХМ нагрівають в мурашиній кислоті в 65 присутності гідроксиду паладію на вугіллі. Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи 9 загальновідомі способи.
: В со шк 70 В, віч Вр о Не х 1 Ву т (в о иваг ою І Я гі зад В, . Ко дії и дити Зк дай Кеш ї Ж. Й інв ля о у / Як де. ве ! Е в М ме о де. ї- м ВИШУ .: че л но) с і й М
І» . Т. - 75 Сполуки винаходу можна одержати згідно з Схемою реакцій ІІ, де Кі, Ко, Кз, Ка, Кб» і Х є такими як визначено вище, Вп є бензилом, ВОС є трет-бутоксикарбонілом і Му є О або 5. -і На стадії (1) Схеми реакції ІІ, амінозахисні групи 1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридину Формули ХМІ видаляють з - утворенням 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину Формули ІЇ. Переважно розчин сполуки Формули ХМІ в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, обробляють трифторметансульфоновою кислотою при кімнатній температурі. (ав) 50 Сполуки Формули ХМІ можна одержати використовуючи способи синтезу описані на Схемі реакцій І. На стадії (1) с 2,4-дисульфонат Формули Х реагує з аміном Формули ВОС-МКо-Х-МН». Стадії 2-4 потім проводять як описано вище з утворенням сполуки Формули ХМ, яка є підвидом Формули ХУ.
На стадії (2а) Схеми реакції ІІ, 1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин Формули ІІ реагує з хлоридом кислоти Формули
КІ-Ф(О)СІ або ангідридом кислоти Формули К.--С(0)ОС(0)-Кі з утворенням 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іламіду
Формули ХМІЇ, який є підвидом Формули І. Реакцію переважно проводять додаючи хлорид кислоти або ангідрид гФ) кислоти до розчину сполуки Формули ІІ в придатному розчиннику, такому як дихлорметан або ацетонітрил, в
ГФ присутності основи, такої як триетиламін. Реакцію можна провести при пониженій температурі (02С) або при кімнатній температурі. Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи во загальновідомі способи.
На стадії (26) Схеми реакції ІІ, 1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин Формули ІІ реагує з ізоціанатом Формули Кі.М-С-О або з ізотіоціанатом Формули К.--М-С-5 з утворенням 1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-ілсечовини або тіосечовини Формули
ХМ. Реакцію переважно проводять додаючи ізоціанат або ізотіоціанат до розчину сполуки Формули ІІ в придатному розчиннику, такому як дихлорметан. Необов'язково, реакцію можна провести при пониженій 65 температурі (022). Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи загальновідомі способи.
На стадії (2в) Схеми реакції ІІ, 1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин Формули ІІ реагує з сульфонілхлоридом Формули
К-5(0)2СІ або сульфоновим ангідридом Формули К-5(0)205(0)25-К, Кк) утворенням 1Н-імідазо(4,5-с|піридин-1-ілсульфонаміду Формули ХІХ. Реакцію переважно проводять додаючи сульфонілхлорид або сульфоновий ангідрид до розчину сполуки Формули ІІ в придатному розчиннику, такому як дихлорметан в присутності основи, такої як триетиламін. Реакцію можна провести при пониженій температурі (02) або при кімнатній температурі. Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи загальновідомі способи.
Схема реакції І!
Мп (вт), чн, ми (1) ЗМ
ОЗ» -- "Гу я; й ВХ 4 М х й й воює одн хм в, Ї в, / а | Мен
Ми; чн, Мн, с: Ге: «а би М
І Зв І з-в, І 5У-в, с де М що М г хе ї о й в М о п коло й. мм я. к-ф га І-й у ,К т з) 5 п Д
ХМ З Іс хи ня ХІхХ з вв, а, ме) о
Сполуки винаходу можна одержати згідно з Схемою реакції ІП, де К., Ко, Кз, Ку, Кв, Кв і Х, є такими як визначено вище. -
На стадії (1) Схеми реакції І, 1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин Формули ІІ реагує з сульфамоїлхлоридом Формули
В-М(Ке)5(0)2С!І з утворенням / 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-ілсульфамідом Формули ХХІ. Переважно - сульфамоїлхлорид додають до розчину сполуки Формули ІІ в придатному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретанв присутності основи, такої як триетиламін. Реакцію можна провести при підвищеній температурі. Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи загальновідомі способи.
Альтернативно, сульфамід Формули ХХІ можна одержати в дві стадії (а) взаємодією 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину «
Формули ІІ з сульфурилхлоридом з утворенням іп зіш сульфамоїлхлориду Формули ХХ і потім (б) взаємодією сульфамоїлхлоридом з аміном Формули К.--М(Ке)Н. На стадії (та) реакцію проводять додаючи розчин ше с сульфурилхлориду в дихлорметані до розчину сполуки Формули | в присутності 1 еквіваленту 4-(диметиламіно)піридину. Реакцію переважно проводять при пониженій температурі (-78 22). Необов'язково, і» після завершення додавання реакційну суміш залишають нагріватись до кімнатної температури. На стадії (16) розчин, що містить 2 еквіваленти К.-М(К)Н і 2 еквіваленти триетиламіну в дихлорметані додають до реакційної суміші з стадії (Та). Реакцію переважно проводять при пониженій температурі (-78 С). Продукт або його -і фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи загальновідомі способи. -І -І о 50 іЧе)
Ф) іме) 60 б5
Схема реакції Ії
Мн мн, й ми па) зам іду и ГУв ву М в; 4 М в. х с. в ' ви" вив | хх ос о) ре
Мн, М ех
ХХ ув, я М х т
МА, хх т
МА с | о
В,
Сполуки винаходу можна одержати згідно з Схемою реакції ІМ, де Кі, Ко», Кз, К/, Кв, і Х є такими як визначено вище і ВОС є трет-бутоксикарбонілом. (о)
На стадії (1) Схеми реакції ІМ, 2,4-дигідрокси-З-нітропіридин Формули ХХІ! хлорують використовуючи загальновідомі хлорувальні агенти з утворенням 2,4-дихлор-3-нітропіридину Формули ХХІЇЇ. Переважно, сполуку о
Формули ХХІЇ об'єднують з оксихлоридом фосфору і нагрівають. Багато 2,4-дигідрокси-З-нітропіридинів Формули -їЇч«ж
ХХІ! відомі, а інші можна легко одержати використовуючи відомі методики синтезу, дивіться наприклад,
Шіпазют егї аі!., патент О5 5,446,153 і посилання приведені туті.
На стадії (2) Схеми реакції ІМ, 2,4-дихлор-З-нітропіридин Формули ХХІ реагує з аміном Формули їх вОоС-МКБ-Х-МН» з утворенням 2-хлор-3-нітропіридину Формули ХХІМ. Реакцію переважно проводять додаючи амін до розчину сполуки Формули ХХІ в придатному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід в присутності третинного аміну, такого як триетиламін, і, необов'язково, нагрівають. «
На стадії (3) Схеми реакції ІМ, 2-хлор-З-нітропіридин Формули ХХІМ реагує з фенолом з утворенням
З-нітро-2-феноксипіридину Формули ХХУ. Фенол реагує з гідридом натрію в придатному розчиннику, такому як - с диглім або тетрагідрофуран з утворенням феноксиду. Феноксид потім реагує при кімнатній температурі або, необов'язково, при підвищеній температурі, з сполукою Формули ХХІМ. )» На стадії (4) Схеми реакції ІМ, З-нітро-2-феноксипіридин Формули ХХМ відновлюють з утворенням
З-аміно-2-феноксипіридину Формули ХХМІ. Переважно, відновлення проводять використовуючи загальновідомий гетерогенний каталізатор, такий як платина на вугіллі або паладій на вугіллі. Реакцію зручно проводити в -і апараті Парра в придатному розчиннику, такому як ізопропіловий спирт, толуол або їх суміші. - На стадії (5) Схеми реакції ІМ, 3-аміно-2-феноксипіридин Формули ХХМІ реагує з карбоновою кислотою або її еквівалентом з утворенням 4-фенокси-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридину Формули ІМ. Придатними еквівалентами -і карбонової кислоти є ортоестери і 1,1-діалкоксиалкілалканоати. Карбонову кислоту або еквівалент вибирають, о 50 так щоб одержати бажаний Ко замісник в сполуці Формули ІМ. Наприклад, триетилортоформіат буде давати сполуку, де ЕК» є воднем, і триметилортовалерат буде давати сполуку, де Ко» є бутилом. Реакцію можна провести у 3е) відсутності розчинника або в інертному розчиннику, такому як толуол. Реакцію проводять при достатньому нагріванні для видалення спирту або води з утворенням біпродукту реакції. Необов'язково, може бути включений каталізатор, такий як гідрохлорид піридину.
Альтернативно, стадію (5) проводять шляхом (ії) взаємодії сполуки Формули ХХМІ з ацилгалоїдом Формули о К»С(ОСІ або КоС(О)ВГг і потім (ії) циклізували. В частині (ії) ацилгалоїд додають до розчину сполуки Формули
ХХМ в інертному розчиннику, такому як ацетонітрил, піридин або дихлорметан. Реакцію проводять при кімнатній їмо) температурі. Необов'язково, може бути доданий каталізатор, такий як гідрохлорид піридину. В частині (ії) продукт частини (ї) нагрівають в піридині. Якщо стадію (ї) проводять в піридині, потім дві стадії об'єднують 60о водну стадію.
На стадії (б) Схеми реакції ІМ, ВОС групу видаляють з сполуки Формули ІМ з утворенням 4-фенокси-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридину Формули МУ. Переважно розчин сполуки Формули ІМ в придатному розчиннику, такому як дихлорметан обробляють трифтороцтовою кислотою або хлорводневою кислотою при пониженій температурі. 65 На стадії (7) Схеми реакції ІМ, 4-фенокси-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин Формули М перетворюють у 4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-ілсульфонамід Формули МІ використовуючи спосіб стадії (2в) Схеми реакції
І.
На стадії (8) Схеми реакції ІМ, 4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-ілсульфонамід Формули МІ амінують з утворенням 4-аміно-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-ілсульфонаміду Формули ХІХ. Реакцію проводять об'єднуючи сполуку Формули МІ з ацетатом амонію в закритій колбі і нагрівають (-1502С). Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи загальновідомі способи. я Ето В ке: й а щк че Сай зм я
Дт ває Шк ше вн І 0 сей ся шен. ши Й в Я ге ні В Є й ї "7 Х - Б що "ве й п х ки Я сч зей Й. зт ке ТЕ Шо и (туя га, сне ри щ : М НИ: як й НН: лк ШИ - ши в киш м
Сполуки винаходу можна одержати згідно з Схемою реакції М, де Кі, Ко, Кз, Ку, Кб і Х є такими як визначено вище і ВОС є трет-бутоксикарбонілом. «
На стадії (1) Схеми реакції М, 4-фенокси-7Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин Формули ІМ амінують з утворенням 40. М-(4-аміно-1Н-імідазо|4,5-с|піридин-1-іл)уацетаміду Формули ХХМІЇІ, який є підвидом Формули І. Переважно, ш
Гані сполуку Формули ІМ об'єднують з ацетататом амонію при підвищеній температурі (140-1602С). Необов'язково, реакцію можна провести в колбі під тиском. і» На стадії (2) Схеми реакції М, М-(4-аміно-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)л'ацетамід Формули ХХМЇ гідролізують в кислому середовищі з утворенням 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну Формули ІІ. Переважно, сполуку Формули ХХМІЇІ об'єднують з сумішшю водна хлорводнева кислота/етанол і нагрівають. - І На стадії (3) Схеми реакції М, 1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-амін Формули ІЇ перетворюють використовуючи -1 загальновідомі способи у сечовини або тіосечовини Формули І. Наприклад, сполука Формули ІІ може реагувати з ізоціанатом Формули КІ.М-С-О. Реакцію можна проводити додаючи ізоціанат до розчину сполуки Формули ЇЇ в -І придатному розчиннику, такому як хлороформ, необов'язково, в присутності основи, такої як триетиламін, при о 50 Ккімнатній температурі. Альтернативно, сполука Формули ІІ може реагувати з ізотіоцианатом Формули КіМ-С-5, сульфонілізоцианатом Формули К45(02)М-С-0О або карбамоїлхлоридом Формули К.КеМС(ОСІ. Продукт або його (Че) фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи загальновідомі способи.
Ф) іме) 60 б5
Схема реакції У й З МА, Мн, йо: я, -- гу г) о» в М -- Ї я 2
З х А; , в ри
Вк в т йо ку во вос в/ х я им м хе |! (3)
Мн че М он я; ! п, Є ро ба-в,
Винахід також забезпечує нові сполуки корисні як проміжні продукти в синтезі сполук Формули І. Ці проміжні продукти мають структурні Формули (1І)-(МІ), описані більш детально нижче. с
Один з класів проміжних сполук має Формулу (11): о
Мн,
М с,
М Ге) зо М
В, 1 о
МН я - а) - в якій: ї-
Х є алкіленом або алкеніленом; 22 вибирають з групи, що містить: -водень; « -алкіл; -алкеніл; З с -алкіл-О-алкіл; ; » -алкіл-5-алкіл; -алкіл-О-арил; -алкіл-5-арил; -алкіл-О-алкеніл; -і -алкіл-З-алкеніл; і - -алкіл або алкеніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, які вибирають з групи, що містить: -ОН; -і -галоген; свв); -ЄО-М(Ве)»; ср -С8-МК(Ве)»; -502-МЩ(Кв)»; -МКв-СО-С. 1ралкіл; -МКеК-С5-С. 1оралкіл;
ГФ) -МКеК-505-С.1. 1оралкіл; -бО-С. зоалкіл; ко -60-0-С. зоалкіл; -Мз; 60 -арил; -гетероарил; -гетероцикліл; -СО-арил; і -СО-гетероарил; 65 Кз ії Ку), незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; і
Кб є Н або С. зралкілом, або К;5 може зв'язаний з Х утворюючи кільце, що містить один або два гетероатоми; кожен ЕК є, незалежно, Н або С. зралкілом; або її фармацевтично прийнятна сіль
Інший клас проміжних сполук має Формулу ІІ: і (9) її йо: о ря
В Мн р4 "м
В Звос (Пп) в якій:
О є МО» або МН»;
Х є алкіленом або алкеніленом;
Кз ії Ку), незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; і
Кб є Н або С. зралкілом, або К;5 може зв'язаний з Х утворюючи кільце, що містить один або два гетероатоми; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Інший клас проміжних сполук має Формулу (ІМ): сч
Фі о о
М ме
У-вВ -д б ? Ге) зо й ! х (ав) «й в/ "вос - го в сн, м. в якій:
Х є алкіленом або алкеніленом;
В2 вибирають з групи, що містить: -водень; « 20 -алкіл; шо! -алкеніл; с -алкіл-О-алкіл; 1» -алкіл-З-алкіл; -алкіл-О-арил; -алкіл-5-арил; - -алкіл-О-алкеніл; -алкіл-5-алкеніл; і - -алкіл або алкеніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, які вибирають з групи, що містить: - -ОН; -галоген; ' о -ЩеКв)2; с -СО-М(Вв)»; -С5-М(Кв)2; -302-М(Кв)»; -МКе-СО-С. зралкіл; -МКеК-С5-С. 1оралкіл; (Ф, -МА6-805-С. здалкіл;
ГІ -бО-С. зоалкіл; -60-0-С. зоалкіл; 60 "Ма; -арил; -гетероарил; -гетероцикліл; -СО-арил; і 65 -СО-гетероарил;
Кз ії Ку), незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно,
алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо;
Кб є Н або С. зралкілом, або К5 може зв'язаний з Х утворюючи кільце, що містить один або два гетероатоми; і кожен ЕК є, незалежно, Н або С. зралкілом; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Інший клас проміжних сполук має Формулу (М): і о
М
У-в,
ОМ в; у
Із) ! " /н
В; (У в якій:
Х є алкіленом або алкеніленом; В? вибирають з групи, що містить: "водень; -алкіл; -алкеніл; -алкіл-О-алкіл; -алкіл-5-алкіл; . ! с -алкіл-О-арил; -алкіл-5-арил; (о, -алкіл-О-алкеніл; -алкіл-5-алкеніл; і -алкіл або алкеніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, які вибирають з групи, що містить: Фо -ОН; -галоген; | «в) -ЖКе)»; їм -ЄО-М(Ве)»; -С8-МК(Ве)»; ї- -502-МЩ(Кв)2; | їм -МКг-СО-С. зралкіл; -МКеК-С5-С. 1оралкіл; -МКеК-505-С.1. 1оралкіл; -СО-С. зралкіл; « 20 мо біловлко шо! -Ма; с -арил; 1» -гетероарил; -гетероцикліл; -СО-арил; і - -СО-гетероарил;
Кз ії Ку), незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, -і алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; і - Кб є Н або С. зралкілом, або Кб і Х можуть зв'язані утворювати кільце, що містить один або два гетероатоми; кожен ЕК є, незалежно, Н або С. зралкілом; («в або її фармацевтично прийнятна сіль.
Ге) Інший клас проміжних сполук має Формулу (МІ): о мМ о І ГУв, са іме) в; І р я, 7 во вих що са о в, слу в якій: бо Х є алкіленом або алкеніленом;
Ку є арилом, гетероарилом, гетероциклілом, Сі. оралкілом або Со оралкенілом, кожен з яких може бути незаміщеним або заміщеним одним або більшою кількістю замісників, які незалежно вибирають з групи, що містить:
-алкіл;
-алкеніл;
-арил;
-гетероарил;
-гетероцикліл;
70 -заміщений цилоалкіл;
-О-алкіл;
-О-(алкіл)о.1-арил;
-О-(алкіл)о.4-гетероарил;
-О-(алкіл)о лгетероцикліл;
-бсоон;
-бОо-О-алкіл;
-СО-алкіл;
-8(О)0.2о-алкіл;
-5(0)0-2-(алкіл)о.1-арил;
-5(0)0-2-(алкіл)о-4-гетероарил;
-8(О)0.2-(алкіл)о згетероцикліл;
«алкіл)о.4-М(Кв)2;
-(алкіл)о 4-МК:-СО-О-алкіл;
-(алкіл)о 4-МК'-СО-алкіл; сч
-(алкіл)о 4-МКа-СО-арил;
-(алкіл)о 4-МК-СО-гетероарил; о);
-Мз;
-галоген;
-галогеналкіл; Ге!
зо -галогеналкокси;
-СО-галогеналкіл; о
-СО-галогеналкокси; М
-МО»;
-сМ; і -
"Он; ї-
-ЗН; і у випадку алкілу, алкенілу і гетероциклілу, оксо;
22 вибирають з групи, що містить:
-водень;
-алкіл; «
-алкеніл; ш с -алкіл-О-алкіл;
-алкіл-5-алкіл;
; » -алкіл-О-арил;
-алкіл-5-арил;
-алкіл-О-алкеніл; -І -алкіл-5-алкеніл; і -алкіл або алкеніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, які вибирають з групи, що містить: - -он; -І -галоген; о -МЩко)2; -ЄО-М(Ве)»; со -С8-МК(Ве)»; -502-МЩ(Кв)2; -МКг-СО-С. зралкіл; -МКеК-С5-С. 1оралкіл; -МКеК-505-С.1. 1оралкіл; о -бО-С. зоалкіл; ко -60-0-С. зоалкіл; -Мз; 60 -арил;
-гетероарил;
-гетероцикліл;
-СО-арил; і
-СО-гетероарил;
65 Кз ії Ку), незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; і
Кб є Н або С. зралкілом, або Кб і Х можуть зв'язані утворювати кільце, що містить один або два гетероатоми; кожен ЕК є, незалежно, Н або С. зралкілом; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Як тут використовується, терміни "алкіл", "алкеніл" і префікс "алкь-- включають як нерозгалужені, так і розгалужені ланцюгові групи і циклічні групи, тобто циклоалкільні і циклоалкенільні. Якщо не вказано інше, ці групи містять від 1 до 20 атомів вуглецю, причому алкенільні групи містять від 2 до 20 атомів вуглецю.
Переважні групи взагалі мають до 10 атомів вуглецю. Циклічні групи можуть бути моноциклічними або поліциклічними і переважно мають від З до 10 атомів вуглецю в кільці. Прикладами циклічних груп є 7/0 циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклопропілметил і адамантил.
Термін "галоалкіл" включає групи, що є заміщеними одним або більшою кількістю атомів галогену, включно з перфторованими групами. Це також стосується груп, які містять префікс "гало-". Прикладами придатних галоалкільних груп є хлорметил, трифторметил і т.і.
Термін "арил", як тут використовується, включає карбоциклічні ароматичні кільця або циклічні системи. /5 Прикладами арильних груп є феніл, нафтил, біфеніл, флуореніл і інденіл. Термін "гетероарил" включає ароматичні кільця або циклічні системи, що містять, принаймні, один гетероатом в кільці (наприклад, о, 5, М).
Придатними гетероарильними групами є фурил, тієніл, піридил, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, ізоіндоліл, триазоліл, піроліл, тетразоліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, тіазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, карбазоліл, бензоксазоліл, піримідиніл, бензоімідазоліл, хіноксалініл, бензотіазоліл, нафтиридиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, пуриніл, хінозолініл і так далі. "Гетероцикліл" включає неароматичні кільця або циклічні системи, які містять принаймні один гетероатом в кільці (наприклад, О, 5, М) і включають всі повністю насичені і частково ненасичені похідні згаданих вище гетероарильних груп. Прикладами гетероциклічних груп ЕЕ піролідиніл, тетрагідрофураніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, імідазолідиніл. сч
Арильні, гетероарильні і гетероциклільні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більшою кількістю замісників, що незалежно вибирають з групи, яка містить алкіл, алкокси, метилендіокси, іо) етилендіокси, алкілтіо, галогеналкіл, галогеналкокси, галогеналкілтіо, галоген, нітро, гідрокси, меркапто, ціано, карбокси, форміл, арил, арилокси, арилтіо, арилалкокси, арилалкілтіо, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилтіо, сгетероарил алкокси, гетероарилалкілтіо, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероцикліл, Ге! зо Гетероциклоалкіл, алкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, алкоксикарбоніл, галогеналкілкарбоніл, галогеналкоксикарбоніл, алкілтіокарбоніл, арилкарбоніл, гетероарилкарбоніл, арилоксикарбоніл, о гетероарилоксикарбоніл, арилтіокарбоніл, гетероарилтіокарбоніл, алканоїлокси, алканоїлтіо, алканоїламіно, М арилкарбонілокси, арилсагропутіо, алкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилдіазиніл, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніламіно, алкілкарбоніламіно, ї- алкенілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, арилалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, ї- гетероарилалкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкенілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніламіно, гетероарилсульфоніламіно, гетероарилалкілсульфоніламіно, алкіламінокарбоніламіно, алкеніламінокарбоніламіно, ариламінокарбоніламіно, арилалкіламінокарбоніламіно, гетероариламінокарбоніламіно, гетероарилалкіламінокарбоніламіно і, у випадку гетероциклілу, оксо. Якщо для « будь-яких інших груп вказано, що є "заміщеними" або "необов'язково заміщеними", тоді ці групи також можуть шв с бути заміщені одним або більшою кількістю згаданих вище замісників.
Деякі замісники є особливо переважними. Наприклад, У є переважно -СО-; 7 є переважно -МК -; і Кі є )» переважно С.і.лалкілом, арилом або заміщеним арилом. Переважними Ко групами є алкільні групи, що мають 1-4 атоми вуглецю (тобто, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, і трет-бутил), Метоксиетил, етоксиметил і циклопропілметил. Кз і Ку; є, переважно, метилами. Один або більша кількість цих -І переважних замісників, якщо присутні, можуть бути присутні в сполуці винаходу в будь-якій комбінації.
Винахід включає сполуки описані тут у будь-якій їх фармацевтично прийнятній формі, включаючи ізомери,
Ш- такі як діастереомери та енантіомери, солі, сольвати, поліморфні форми, тощо. Зокрема, якщо сполука є оптично -І активною, винахід особливо включає кожний з енантіомерів сполуки, а також рацемічні суміші енантіомерів.
Фармацевтичні композиції та біологічна активність о Фармацевтичні композиції згідно з винаходом містять терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу, як
Ге) описано вище, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.
Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, достатню для викликання терапевтичного ефекту, такого як індукція цитокінів, протипухлинна активність і/або антивірусна активність. дв Незважаючи на те, що точна кількість активної сполуки, яка використовується у фармацевтичній композиції згідно з винаходом буде змінюватись в залежності від факторів, що відомі спеціалісту у цій галузі, такі як іФ, фізична та хімічна природа сполуки, природа носія, прописаний режим дозування, передбачається, що композиції ка згідно з винаходом будуть містити достатню кількість активного інгредієнту для забезпечення дози від приблизно 1ООнг/кг до приблизно 5Омг/кг, переважно від приблизно 1Омкг/кг до приблизно Б5мг/кг сполуки для во суб'єкта. Можуть використовуватися будь-які традиційні дозовані форми, такі як таблетки, лозенги, парентеральні композиції, сиропи, креми, мазі, аерозольні композиції, трансдермальні пластирі, трансмукозальні пластирі, тощо.
Сполуки згідно з винаходом можуть вводитися як окремий терапевтичний агент в режимі лікування, або сполуки згідно з винаходом можуть вводитися у комбінації ще з одним іншим або з іншими активними агентами, б5 Включаючи додаткові модифікатори імунної відповіді, антивірусні агенти, антибіотики, антитіла, протеїни, пептиди, олігонуклеотиди, тощо.
Показано, що сполуки згідно з винаходом індукують продукування певних цитокінів в експериментах, проведених згідно з набором тестів, що представлені нижче. Ці результати показують, що сполуки є корисними як модифікатори імунної відповіді, які модулюють імунну відповідь багатьма різними шляхами, і це робить їх
Корисними при лікуванні цілого ряду розладів.
Цитокіни, продукування яких може індукуватися шляхом введення сполук згідно з винаходом, в загальному випадку включають інтерферон-о, (ІЕМ-о) і/або фактор некрозу пухлин-о (ТМЕ-о), а також деякі інтерлейкіни (13. Цитокіни, біосинтез яких може індукуватися сполуками за винаходом включають ІБЕМ- у, ТМЕ-о, 1-1, 1-6,
ІЇ-10 та 1-12, та різноманітність інших цитокінів. Серед інших впливів ці та інші цитокіни можуть інгубувати 70 продукування вірусу та ріст клітин пухлини, що робить ці сполуки корисними при лікуванні вірусних захворювань та пухлин. Відповідно, винахід забезпечує спосіб індукції біосинтезу цитокінів у тварин, що передбачає введення тварині ефективної кількості сполуки або композиції за винаходом.
Було встановлено, що деякі сполуки винаходу переважно індукують експресію ІБМ- о; в популяції гематопоетичних клітин, таких, як РВМС (мононуклеарні клітини периферійної крові), що містять рОС2 клітини 75 (попередники дендритних клітин типу 2) без супутнього продукування значних рівнів цитокінів запалення.
У доповнення до здатності індукувати продукування цитокінів сполуки згідно з винаходом викликають інші аспекти природженої імунної відповіді. Наприклад, може бути стимульована активність природних клітин-кілерів, ефект, який може виникати завдяки індукуванню цитокінів. Сполуки також можуть активувати макрофаги, які в свою чергу стимулюють секрецію оксиду азоту і продукування додаткових цитокінів. Крім того, сполуки можуть викликати проліферацію та диференціацію В-лімфоцитів.
Сполуки винаходу також можуть мати вплив на набуту імунну відповідь. Наприклад, незважаючи на те, що не передбачається існування будь-якого безпосереднього впливу на Т-клітини або безпосередню індукцію цитокінів
Т-клітин, продукування цитокіну ІЕМ-у Т-хелперами типу 1 (ТП) індукується опосередковано і продукування цитокінів 1-4, 1/-5 та І/-13 хелперами типу 2 (ТН2) інгібується при введенні сполук згідно з винаходом. Ця с активність означає, що сполуки є корисними при лікуванні захворювань, при яких є бажаним підвищення Тп1 о відповіді талабо зниження Тп2 відповіді. З огляду на здатність сполук винаходу інгібувати Тй2 імунну відповідь, сполуки, як очікується, будуть корисними при лікуванні атопічних захворювань, наприклад, атопічного дерматиту, астми, алергії, алергічного риніту; системної еритематозної вовчанки; як вакцинний ад'ювант для імунітету, опосередкованого клітинами; та можливі як засіб для лікування рецидивуючих грибкових 9) захворювань та хламідій. о
Модифікуючий вплив сполук на імунну відповідь робить їх корисними при лікуванні широкого переліку станів.
Завдяки їх здатності індукувати продукування цитокінів, таких як ІЕМ-о; та ТМЕ-у, сполуки є особливо корисними Ге при лікуванні вірусних захворювань та раку. Ця імуномодулююча активність передбачає, що сполуки згідно з М винаходом є корисними при лікуванні захворювань, таких як, але не обмежується, вірусні захворювання, 32 включаючи генітальні бородавки, звичайні бородавки, підошвенні бородавки, гепатит В, гепатит С, вірус в. звичайного герпесу типу 1 та типу 2, контагіозний молюск, віспа, особливо віспа голови, ВІЧ, ЦМВ, М2М, риновірус, аденовірус, вірус грипу та парагрипу, інтраепітеліальні неоплазії, такі, як цервікальна інтраепітеліальна неоплазія, папіломавірус людини (НРУ) та асоційовані неоплазії, грибкові захворювання, « наприклад, кандидоз, аспергільоз та криптококовий менінгіт, неопластичні захворювання, наприклад, карцинома базальних клітин, лейкемія ворсинчатих клітин, саркома Капоші, карцинома ниркових клітин, карцинома лускатих З с клітин, мієлогенна лейкемія, множинна мієлома, лімфома не-Ходжкіна, шкірна Т-клітин на лімфома, та інші види у» раку, паразитарні захворювання, наприклад, пневмоцистіс карнії, криптоспорідіоз, гістоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомна інфекція та лешманіоз, бактеріальні інфекції, наприклад, туберкульоз та мікобактеріум авіум.
Додатковими захворювання або станами, які можуть лікуватися при використанні сполук винаходу є актинічний Кератоз, екзема, еозинофілія, есенціальна тромбоцитемія, проказа, розсіяний склероз, синдром Оммена, - дисковидна вовчанка, захворювання Бовена, бовеноїдний папульоз, алопеція ареата, інгібування утворення -І келоїдів після хірургічного втручання та інших типів шрамів після хірургічного втручання. Крім того, ці сполуки можуть покращувати або стимулювати заживления ран, включаючи хронічні рани. Сполуки можуть бути
Ш- корисними при лікуванні опортуністичних інфекцій та пухлин, що виникають після пригнічення імунітету, о 250 опосередкованого клітинами у, наприклад, пацієнтів, яким вживлюють трансплантат, ракових хворих та пацієнтів, хворих на ВІЧ. ср Кількістю сполуки, ефективною для індукції біосинтезу цитокінів є кількість, що достатня для того, щоб викликати продукування певної кількості однієї або більшої кількості типів клітин, таких як моноцити, макрофаги, дентритичні клітини і В-клітини, продукуючи такі кількості одного або більшої кількості цитокінів, 22 таких як, наприклад, ІЄМ-о, ТМЕ-о, 1-1, 1-6, 1-10 та 1-12, що збільшують понад вихідного рівня рівень цих
ГФ) цитокінів. Точна кількість буде варіюватися в залежності від факторів, що відомі у цій галузі, але очікується, що це буде доза від приблизно 1О0Онг/кг до приблизно 5Омг/кг, переважно від приблизно 1Омкг/кг до о приблизно 5мг/кг. Винахід також забезпечує спосіб лікування вірусної інфекції у тварини та спосіб лікування неопластичного захворювання у тварин, що передбачає введення тварині ефективної кількості сполуки або 60 композиції винаходу. Кількістю, що є ефективною для лікування або інгібування вірусної інфекції, є кількість, яка буде спричиняти зменшення одного або більшої кількості проявів вірусної інфекції, таких як вірусні ушкодження, вірусне навантаження, швидкість продукування вірусу та смертність у порівнянні з необробленими контрольними тваринами. Точна кількість буде варіюватись в залежності від факторів, що відомі у цій галузі техніки, але очікується, що доза становить від приблизно 1ООнг/кг до приблизно 5Омг/кг, бажано від приблизно 62 АОмкг/кг до приблизно 5мг/кг. Кількістю сполуки, ефективною для лікування неопластичного стану, є кількість,
що буде спричиняти зменшення розміру пухлини або кількості пухлинних локусів. З іншого боку, точна кількість буде варіюватись в залежності від факторів, що відомі у даній галузі, але очікується, що доза буде складати від приблизно 10Онг/кг до приблизно Б5омг/кг, переважно від приблизно 1Омкг/кг до приблизно 5мг/кг.
Винахід також описується наступними прикладами, які призначені тільки для ілюстрації і не призначені для обмеження винаходу будь-яким чином.
В прикладах приведених нижче деякі сполуки очищали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії використовуючи автоматизовану систему очищення УУаїеге Егасіоп І упх. Одержані фракції ВЕРХ аналізували використовуючи Місготазз І С-ТОРМС і прийнятні фракції об'єднували і центрифугували випаровуванням 7/0 одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. Рпепотепех І па С18(2), 21,2х50мм, розмір часточок 10 мікрон, розмір пор 100А; швидкість потоку: 25мл/хв; нелінійний градієнт елюювання від 5-9595 В протягом 12х8в, потім витримували 9590 В протягом 2хв, де А є 0,0595 трифтороцтова кислота/вода і В є 0,0595 трифтороцтова кислота/ацетонітрил; фракції збирали за допомогою масселективного тригерування.
Приклад 1
М-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|бензамід мн, осв ск вч й н с 29 Частина А о
Триетиламін (16б,86мл, 123,8ммоль) додавали до суспензії 4-гідрокси-5,6-диметил-З-нітро-2(1Н)-піридону (7,бг, 41,2ммоль) в дихлорметані (200мл). Одержану суміш охолоджували на бані з льодом. Додавали ангідрид трифторметилсульфонової кислоти (13,7мл, 82,5ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин.
Однією порцією додавали моно-трет-бутоксикарбоніл-1,4-бутилдіамін (7,бг, 41,2ммоль) і реакційну суміш б» залишали нагріватись до кімнатної температури. Через 1 годину реакційну суміш промивали 195 водним розчином о карбонату натрію (2х10О0мл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт. Цей матеріал розчиняли в дихлорметані і переносили на шар силікагелю. -
Силікагель елюювали спочатку дихлорметаном до видалення деяких домішок і потім 2-595 етилацетату в че дихлорметані для видалення бажаного продукту. Фракції, що містять продукт, об'єднували і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 122 ї- 4-(14-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|бутил)аміно)-5,6-диметил-З-нітропіридин-2-ілу трифторметансульфонату як світло-жовте масло.
Частина В «
Матеріал з Частини А об'єднували з триетиламіном (2,5г, 24,7ммоль), дибензиламіном (4,8г, 24,7ммоль) і толуолом (15Омл) і потім кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш промивали 195 но) с водним розчином карбонату натрію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт.
І» Цей матеріал розчиняли в дихлорметані і переносили на силікагель. Силікагель елюювали 2-2095 етилацетату в дихлорметані. Фракції, що містять продукт, об'єднували і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи -44Зг трет-бутил 4-(2-(дибензиламіно)-5,6-диметил-3-нітропіридин-4-ілІаміно)дбутилкарбамату.
Частина С - Боргідрид натрію (1,4г, Збммоль) повільно додавали до розчину гідрату хлориду нікелю (2,9г, 12,3ммоль) в -і метанолі і одержану суміш перемішували протягом 30 хвилин. Розчин матеріалу з Частини В в метанолі додавали однією порцією. Боргідрид натрію повільно додавали до утворення безбарвної піни. Реакційну суміш фільтрували. - Фільтрат концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок об'єднували з дихлорметаном і суміш о 20 фільтрували видаляючи сіль. Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи «12г трет-бутил 4-(3-аміно-2-(дибензиламіно)-5,6-диметилпіридин-4-іліаміноббутилкарбамату. с Частина О
Валерилхлорид (Змл, 24,7ммоль) додавали до розчину матеріалу з Частини С в ацетонітрилі (200мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску. 52 Залишок об'єднували з етанолом і триетиламіном (5г, 4У9ммоль.). Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім
ГФ) холодильником протягом ночі і потім концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок розділяли між дихлорметаном і водою. Дихлорметановий шар відокремлювали і потім переносили на колонку з силікагелем. ді Колонку елюювали 9:90:1 етилацетат:дихлорметан:метанол. Фракції, що містять продукт, об'єднували і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи б,5г трет-бутил 60 4А-(2-бутил-4-(дибензиламіно)-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутилкарбамату як масло.
Частина Е
Трифторметансульфонову кислоту (1бг, 107ммоль) додавали до розчину матеріалу з Частини ОО (6б,5г, 11, 4ммоль) в дихлорметані (25О0мл). Одержану суміш перемішували протягом ночі. Додавали гідроксид амонію (5Омл) і воду (10Омл) і одержану суміш перемішували протягом ЗО хвилин. Шари розділяли і водну фракцію бо екстрагували дихлорметаном (100мл). Органічні фракції об'єднували, промивали 195 водним розчином карбонату натрію, промивали розсолом і концентрували при пониженому тиску. Залишок об'єднували з метанолом (ЗОмл), перемішували протягом ЗО хвилин і фільтрували. Фільтрат концентрували при пониженому тиску і одержаний залишок об'єднували з 1956 водним розчином карбонату натрію і перемішували. Суміш екстрагували гексаном видаляючи органічні домішки. Водний шар, що містить нерозчинне масло, екстрагували дихлорметаном.
Органічний шар об'єднували з сульфатом магнію, перемішували протягом 5 хвилин і фільтрували. Фільтрат концентрували при пониженому тиску з утворенням твердої речовини, яку перекристалізували з толуолу одержуючи 1г 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-аміну.
Частина ГЕ 70 Триетиламін (0,07мл, О,5ммоль) додавали до розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (150мг, 0О,бммоль) в дихлорметані (15О0мл). Реакційну суміш охолоджували на бані з льодом. Додавали бензоїлхлорид (0,07мл, 0,5ммоль) і реакційну суміш прибирали з бані з льодом. Реакційну суміш двічі промивали водою і потім концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою флеш хроматографії використовуючи як елюент 1095 метанол в /5 дихлорметані з утворенням маслянистого коричневого матеріалу. Цей матеріал розчиняли в мінімальній кількості ізопропанолу і потім при перемішуванні додавали етансульфонову кислоту (55мг, 0,бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі на -1 години і потім недовго нагрівали на піщаній бані до гомогенізації суміші. Розчин залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім охолоджували на бані з льодом. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрування одержуючи 111мг
ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|Ібензаміду як кристалічну тверду речовину, Тпл. 127,8-128,826.
Аналіз: Розраховано для С»23Нз31МБО: 95, 70,20; 95Н, 7,94; 95М, 17,80. Знайдено: 90, 69,82; 95Н, 7,70; 9оМ, 17,68.
Приклад 2 с
М-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метансульфонамід 5)
Мн зи М 0 (22) не о
НМ. до 03 те . -
Триетиламін (0,07мл, О,5ммоль) додавали до розчину 3з5 1-(д-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (15Омг, 0О,Б5ммоль) в дихлорметані ї- (160мл). Реакційну суміш охолоджували на бані з льодом. Додавали метансульфоновий ангідрид (9Омг, О,5ммоль) і реакційну суміш прибирали з бані з льодом. Реакційну суміш перемішували протягом 35 хвилин. Реакційну суміш три рази промивали водою, концентрували при пониженому тиску і розтирали з мінімальною кількістю « метилацетату. Одержану кристалічну тверду речовину виділяли за допомогою фільтрування і потім сушили в апараті Абдерхалдена одержуючи Фімг - с М-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метансульфонаміду, Тпл. 130-130,52С0. у» Аналіз: Розраховано для С.47НооМ5О»: 90, 55,56; 95Н, 7,95; 90М, 19,06. Знайдено: 90, 55,37; 9оН, 7,89; 90М, 18,03.
Приклад З
М-І4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-4-фторбензолсульфонаміду гідрат -і мн, -| М» М - рун о 50 х іе) НМ. ш2О ої й з;
Е
Ф) !
Триетиламін (0,07мл, О,5ммоль) додавали до розчину о 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (150мг, 0О,бммоль) в дихлорметані (150мл). Реакційну суміш охолоджували на бані з льодом. Додавали 4-фторбензолсульфонілхлорид (113ЗмгГг, 60 0,Бммоль) і реакційну суміш прибирали з бані з льодом. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі на 48 годин. Реакційну суміш промивали водою (2х150мл) і потім концентрували при пониженому тиску.
Одержаний залишок перекристалізували з метилацетату і потім сушили в апараті для висушування Абдерхалдена одержуючи 50мг
ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-4-фторбензолсульфонаміду гідрату як бо білу кристалічну речовину, Тпл. 133,1-133,720.
Аналіз: Розраховано для С »22НзоЕМ5О25.НьО: 90, 56,75; 90Н, 6,93; 90М, 15,04. Знайдено: 90, 56,99; 95Н, 6,58; 90М, 15,24.
Приклад 4
М-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М'-фенілсечовина мн,
Ма, ро лак 70 я
НК уго
НМ
З
Фенілізоціанат (0,05бмл, О,5ммоль) додавали до охолодженого розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (150мг, 0О,бммоль) в дихлорметані (150мл). Баню з льодом прибирали. Через 5 хвилин утворювався білий осад. Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 30 хвилин і потім її концентрували при пониженому тиску з утворенням майже-білої кристалічної речовини. Цей матеріал виділяли за допомогою фільтрування використовуючи маленьку кількість діетилового етеру для переносу матеріалу на фільтр і потім сушили в апараті для висушування Абдерхалдена одержуючи 185мг М-І(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил)|-М'-фенілсечовини, Тпл. 195,8-196,8 20.
Аналіз: Розраховано для С»23Нз2МеО: 95С, 67,62; 9оН, 7,89; 95М, 20,57. Знайдено: 90, 66,84; 95Н, 7,71; 9оМ, сч 20,54. іо)
Приклад 5
М-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М'-фенілтіосечовини гідрат
Мн, б ме,
Дитя о
М не ча "М ржв ї- нм і -
Використовували спосіб Прикладу 4, 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-амін « (10Омг, О,ЗбБммоль) реагував з фенілізотіоціанатом (0,041мл, О,ЗбБммоль) даючи З/мг З
Гані ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М'-фенілтіосечовини гідрату як білу кристалічну речовину, Тпл. 160,0-160,820. )» Аналіз: Розраховано для С »23НзоМе5.НьЬО: 90С, 62,41; 95Н, 7,74; 90М, 18,99. Знайдено: 95, 62,39; 9оН, 7,47; оо М, 18,52.
Приклад 6 -І М'-І4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил)|-М-,М-диметилсульфамід - ій мин й ХХ У
М о 50 не « о нн. до -5 о м и Диннн 25 Триетиламін (0,031мл, О,2Зммоль) додавали до розчину гФ) 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (б7мг, 0,2Зммоль) в дихлорметані юю (45мл). Реакційну суміш охолоджували на бані з льодом. Додавали диметилсульфамоїлхлорид (0,025мл, 0,2Зммоль). Реакційну суміш прибирали з бані з льодом. Реакційну суміш залишали перемішуватись при кімнатній температурі на --113 годин. Аналіз за допомогою ВЕРХ показав, що реакція не завершилась. Дихлорметан 60 видаляли при пониженому тиску. Додавали 1,2-дихлоретан (5Омл) і реакційну суміш нагрівали при 602С. Через З години, додавали ще диметилсульфамоїлхлорид (2,5мкл) і продовжували нагрівання. Через 22 години температуру реакції піднімали до температури кипіння і реакційну суміш кип'ятили протягом 100 годин.
Реакційну суміш двічі екстрагували водою. Водні фракції об'єднували і концентрували при пониженому тиску.
Одержаний залишок перекристалізували Кк! метилацетату одержуючи 10мг бо М'-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М,М-диметилсульфаміду як майже-білу кристалічну речовину, Тпл. 129,5-1312С. М/2-397,1 (МАН).
Приклад 7
М-(4-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)/бутил|метансульфонамід мн, м г 70 ме кн 0-55:0 х
Частина А
Суміш 5,6-диметил-З-нітропіридин-2,4-діолу (60,0г, 32бммоль) і оксихлориду фосфору (бООмл) кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок об'єднували з етилацетатом (З0Омл) і потім фільтрували. Фільтрат промивали водним розчином бікарбонату натрію. Шари розділяли і водний шар двічі екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднували, сушили сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневої твердої ор речовини. Цей матеріал очищали за допомогою хроматографії (силікагель використовуючи як елюент 60/40 етилацетат/гексани) одержуючи 55г 2,4-дихлор-5,6-диметил-З-нітропіридину.
Частина В
Трет-бутил 4-амінобутилкарбамат (бог, ЗЗ9мМмоль) повільно додавали до суміші 2,4-дихлор-5,6-диметил-З-нітропіридину (50г, 22бммоль), безводного М,М-диметилформаміду (50Омл) і сч триетиламіну (5Омл, З3Оммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом ночі і потім її концентрували при пониженому тиску з утворенням масла. Масло розчиняли в етилацетаті і потім промивали водою. Органічний (о, шар сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням темного масла. Цей матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, використовуючи як елюент 40/60 етилацетат/гексани) одержуючи 64,5г трет-бутил 4-(2-хлор-5,6-диметил-З3-нітропіридин-4-іл)бутилкарбамату як Фо прозоре оранжеве масло, яке тверділо при стоянні.
Частина С о
Розчин фенолу (18,50г, 19бммоль) в диглімі (ббмл) повільно по краплям додавали охолоджену (0 2) їч- суспензію гідриду натрію (8,28г 6095 в мінеральному маслі, 207ммоль) в диглімі (ЗОмл). Через 0,1г виділення газу закінчувалось. Повільно по краплям до реакційної суміші додавали розчин трет-бутил - 4-(2-хлор-5,6-диметил-З-нітропіридин-4-іл)/бутилкарбамату (68,95г, 185Бммоль) в диглімі (20Омл). Після ча завершення додавання реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4г. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску з утворенням чорного масла. Масло розчиняли в етилацетаті і потім екстрагували 1М гідроксидом натрію для видалення надлишку фенолу. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії (силікагель «
Використовуючи як елюент з0/70 етилацетат/гексани) одержуючи 40,67г трет-бутил шо с 4-(2,3-диметил-5-нітро-6-феноксипіридин-4-іл)аміно|Їбутилкарбамату як оранжеве масло.
Частина О )» Трет-бутил. 4-(2,3-диметил-5-нітро-б-феноксипіридин-4-іл)аміно|Їбутилкарбамат (9,17г, 21,3ммоль), толуол (5Омл), ізопропанол (бмл) і 590 платинна на вугіллі (7,0г) об'єднували і витримували при тиску водню (5Опсі, 3,Бкг/см?) протягом ночі в апараті пара. Каталізатор видаляли фільтруванням і фільтрат концентрували при -і пониженому тиску. Одержане коричневе масло сушили у високому вакуумі одержуючи 7,47г трет-бутил 4-(3-аміно-5,6-диметил-2-фенокси- піридин-4-іл)аміно|Їбутилкарбамату. 7 Частина Е -і Суміш матеріалу з Частини О, триетилортоацетат (3,5Омл, 19,58ммоль), безводний толуол (75мл) і гідрохлорид піридину (0,75г) кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 1 години і потім концентрували при о пониженому тиску з утворенням коричневого масла. Масло розчиняли в етилацетаті і потім промивали водою (х2),
Ге) промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 6,74г трет-бутил 4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)/бутилкарбамату як коричневого масла.
Частина ГЕ
Розчин трет-бутил 4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилкарбамату (6,7Ог, 15,8ммоль) в дихлорметані (5ХОмл) повільно додавали до охолодженої (022) суміші трифтороцтової кислоти о (бОмл) і дихлорметану (100Омл). Реакційну суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і потім залишали іме) на ніч. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневого масла. Масло розчиняли в дихлорметані і розчин робили основним (рН 14) 595 водним гідроксидом натрію. Шари розділяли і водний шар 60 екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 4,50г 4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутиламіну як коричневе масло.
Частина С
Суміш матеріалу з Частини Е, триетиламін (2,Омл, 14,бммоль) і безводний ацетонітрил (45Омл) нагрівали до 65 утворення гомогенного розчину. До реакційної суміші повільно додавали метансульфоновий ангідрид (2,54г, 14,бммоль). Реакція закінчувалась за 10 хвилин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневого масла. Масло розчиняли в дихлорметані і промивали 595 водним гідроксидом натрію.
Водний шар відокремлювали і потім екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневої твердої речовини. Цей матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель використовуючи як елюент 95/5 дихлорметан/метанол) одержуючи 4,49г
ІМ-І4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метансульфонаміду як світло-коричневу тверду речовину.
Частина Н 70 ІМ-І4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метансульфонамід (4,20г, 104ммоль) і ацетат амонію (42г) об'єднували і потім нагрівали в закритій колбі при 15092 протягом Збг. Реакційну суміш залишали охолоджуватись і потім її розчиняли в хлороформі. Розчин екстрагували 1095 водним розчином гідроксиду натрію. Водний шар відокремлювали і потім декілька разів екстрагували хлороформом. Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням жовтого 7/5 масла. Масло розчиняли в метанолі і об'єднували з 1М хлорводневою кислотою в діетиловому етері (10,4мл).
Одержаний білий осад виділяли за допомогою фільтрування і сушили. Тверду речовину розчиняли у воді і розчин доводили до рН 10 твердим карбонатом натрію. Одержаний білий осад виділяли за допомогою фільтрування, промивали діетиловим етером і потім сушили у вакуумній печі 809 одержуючи /-2,00г
М-(4-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метансульфонаміду, Тпл. 228-23020.
Аналіз: Розраховано для С44НозМ5О»: 90, 51,67; УоН, 7,12; 9оМ, 21,52. Знайдено: 95, 51,48; 9оН, 6,95; 95М, 21,51.
Приклад 8
М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|-бутилуметансульфонамід
Мн, с дру о
М х. я чн то о-в-о о ча
Частина А
Триетиламін (3,Змл, 23,7ммМоль) додавали до охолодженої (02) суміші трет-бутил - 4А-КЗ-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)іаміно|Їбутилкарбамату (8,6Ог, 21,5ммоль) і безводного /-|я« дихлорметану (200мл). Додавали етоксиацетилхлорид (2,76бг, 22,5ммоль). Через одну годину реакційну суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску одержуючи трет-бутил « 4-(13-Кетоксиацетил)аміно|-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іліаміно)бутилкарбамат як коричневе масло. Масло об'єднували з піридином (13Омл) і кип'ятили протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску 223 с з утворенням коричневого масла. Масло розчиняли в дихлорметані і промивали водою. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в діетиловому етері і )» потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 8,21г трет-бутил 4-(2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ісутилкарбамату.
Частина В -І Використовували спосіб Частини Е Прикладу 7, матеріал з Частини А гідролізували одержуючи 5,76бг 4-(2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутан-1-аміну як коричневе масло. - Частина С -І Використовували спосіб Частини о Прикладу 7, 4-(2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутан-1-амін (5,52г, 15,О0ммоль) о реагував з метансульфоновим ангідридом (2,74г, 15,7ммоль) одержуючи 6,26г (Че) М-(4-(2-(«етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутиліуметансульфонамід як коричневу тверду речовину.
Частина О
Використовували загальний спосіб Частини н Прикладу 7,
М-14--2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібсутиліуметансульфонамід (5,86Гг, іФ) 13,Тммоль) амінували одержуючи 1,58г ко М-(4-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|ІсСутилуметансульфонамід як білу тверду речовину, Тпл. 165-16720. 60 Аналіз: Розраховано для С16Но7М5Оз8: 90, 52,01; 9оН, 7,37; 90М, 18,95. Знайдено: 95С, 51,83; 9оН, 7,39; 95М, 18,88.
Приклад 9
М-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил)-4-(2-(диметиламіно)етокси)(феніл)м етил|бензамід б5
Мн, зве ло гав н мо н й В, й лвя
Частина А
В атмосфері азоту, 4-(2-бутил-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутан-1-амін (122мг, 0О,З3Зммоль) розчиняли в дихлорметані і триетиламіні (0,09Змл, 0,67ммоль). Розчин охолоджували на бані лід-вода і по краплям додавали 4-(2-(диметиламіно)етокси)(феніл)метил|бензоїлхлорид (10бмг, 0,3Зммоль) розчиняли/суспендували в дихлорметані. Баню з льодом прибирали і реакцію перемішували протягом ще 16 годин. Реакцію гасили 1095 водним карбонатом натрію. Фази розділяли і водну фракцію екстрагували дихлорметаном. Органічні фракції об'єднували, промивали водою після чого розсолом, сушили (Ма 250,4), декантували і випарювали одержуючи жовте масло. Очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 92:8 дихлорметан/метанол градієнт до 95:5 дихлорметан/метанол) одержуючи 101мг
М-(4-(2-бутил-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1-4-(2-(диметиламіно)етокси)(феніл)мет с илі|бензаміду як блідо-жовту тверду речовину. Продукт мав 97-95 чистоту за ВЕРХ. о
МС (ХІ): 648 (М.Н).
Частина В
М-(4-(2-Бутил-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил/1-4-(2-«(диметиламіно)етокси)(феніл )метиліІбензамід (101мг, 0,1бммоль) і ацетат амонію (1,1г) поміщали в колбу під тиском разом з перемішуванням. с Колбу закривали і нагрівали при 15023 протягом 16 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури і о розводили водою. Одержану мутну водну суміш робили основною 1095 водним гідроксидом натрію і екстрагували хлороформом (З3х25мл). Об'єднані органічні фракції промивали водою після чого розсолом, сушили (Ма»5О)), - декантували і випарювали з утворенням жовтого масла. Очищали за допомогою колонкової хроматографії їм (силікагель, 95:5 дихлорметан/метанол градієнт до 9:11 дихлорметан/метанол і на кінець 94:5:1 дихлорметан/метанол/триетиламін) одержуючи 14мг ї-
М-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1-4-(2-(диметиламіно)етокси)(феніл)метил
Ібензаміду як жовте масло.
ТНА-ЯМР (5О00МГЦ, ДМСО-дв) 5 8,41 (т, 9У-5,5ГЦ, ІН), 7,76 (д, 9У-83ГЦ, 2Н); 743 (д, 9-83, 2Н), « 7,37-7,31 (м, 4Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 5,84 (шс, 2Н), 5,52 (с, 1Н), 4,22 (т, 9-7,7ГЦ, 2Н), 3,49 (т, 9У-5,8Гц, 2н), 3,29 (дд, У-64, 12,4Гц, 2Н), 2,76 (т, У-7,7ГЦ, 2Н), 2,58 (т, 9-5,7ГЦ, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), З с 2,22 (с, 6Н), 1,73-1,65 (м, 4Н), 1,61-1,55 (м, 2Н), 1,35 (сектет, У-7,4Гу, 2Н), 0,86 (т, 9У-7,4Гц, ЗН);
Із» 1ЗС-ЯМР (125МГц, ДМСО-йв) 5 165,9, 153,0, 148,1, 145,4, 142,0, 138,6, 133,5, 128,23, 127,4, 127,3, 127,1, 126,4, 126,1, 124,5, 103,0, 82,0, 66,3, 58,0, 45,2, 43,6, 38,4, 29,3, 28,8, 26,1, 26,0, 21,7, 21,0, 13,6, 12,2. 15 ВРМС (ХІ) п/е 571,3763 (М.Н), (571,3761 розраховано для Сз/НА7МеО», М'-Н). -1 Приклад 10
М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Ннмідазо|4,5-с|Іпіридин-1-ілІбутилуморфолін-4-ілкарбоксамід 7 Мн,
М
Зю Де о 20 М с З у о що ко Частина А
Суміш б-метил-З-нітропіридин-2,4-діолу (50г, 0,29моль) і оксихлориду фосфору (500мл) нагрівали при 9020 бо протягом ночі. Надлишок оксихлориду фосфору видаляли при пониженому тиску. Одержане чорне масла виливали у воду (1,8л) і лід. Цю суміш екстрагували хлороформом (х8, загалом Зл) і фільтрували видаляючи чорні часточки і розбивали емульсію. Об'єднані органічні розчини промивали 1095 карбонатом натрію (х2) і розсолом, сушили і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 52г бурштинового масла. Це масло перекристалізували з гептану (115мл) одержуючи 43,5г 2,4-дихлор-6-метил-З-нітропіридину як великі кристали 65 бурштинового кольору.
Частина В
Розчин трет-бутил 4-амінобутилкарбамату (32,12г, 170,бммоль) в М,М-диметилформаміді (200мл) додавали протягом 90 хвилин до розчину 2,4-дихлор-б-метил-З-нітропіридину (35,09г, 169,5ммоль) в М,М-диметилформаміді (500мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі на ніч. Розчинник видаляли вакуумною перегонкою використовуючи 24/40 коротку дистиляційну насадку і гарячу воду. Залишок розчиняли в етилацетаті (700мл), промивали водою (3х100мл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (50х450мм силікагелю використовуючи як елюент 11 гексан:'етилацетат) одержуючи 59,90г трет-бутил 4-(2-хлор-6-метил-3-нітропіридин-4-іл)аміно|бутилкарбамату. 70 Частина С
Фенол (9,45г, 100ммоль) додавали протягом 10 хвилин до охолодженої (0 20.) суспензії гідриду натрію (4,24г 6095, 10бммоль) в безводному тетрагідрофурані (100мл). Реакційну суміш залишали перемішуватись при 02С протягом ЗО хвилин, протягом 50 хвилин підтримуючи температуру реакційної суміші на позначці 0 єс додавали розчин трет-бутил 4-Ї(2-хлор-6-метил-З-нітропіридин-4-ілліаміно|Їбутилкарбамату (33,92г, 94,5ммоль) в 75 безводному тетрагідрофурані (25О0мл). Реакційну суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом ночі і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (50Омл), промивали 1М гідроксидом натрію (З0Омл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували до суха.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (400г силікагелю використовуючи як елюент 7:З гексани:етилацетат одержуючи 25,4г трет-бутил 4-Мв-метил-3-нітро-2-феноксипіридин-4-іл)аміно|бутилкарбамату.
Частина О
Розчин матеріалу з Частини С в суміші толуолу (ЗООмл) і ізопропанолу (ЗЗмл) об'єднували з каталізатором (16,68г 595 РУС) і поміщали в атмосферу водню (ЗОпсі, 2,1кг/см"; перезаряджали один раз) в апараті Парра на 5 годин. Реакційну суміш фільтрували видаляючи каталізатор і потім концентрували при пониженому тиску с одержуючи 23,4г трет-бутил 4-((3-аміно-б-метил-2-феноксипіридин-4-іл)яаміно|Їбутилкарбамату як темне масло. о
Частина Е
Матеріал з Частини О розчиняли в дихлорметані (50Омл) і потім охолоджували в атмосфері азоту до 0260. протягом 40 хвилин підтримуючи температуру реакційної суміші на позначці 0 С додавали розчин етоксиацетилхлориду (7,9г, 63,5ммоль) в дихлорметані (200мл). Реакційну суміш залишали нагріватись до б кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш промивали водою (2х1ООмл) і розсолом ав! (100мл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 26,4г трет-бутил 4-(13-Кетоксиацетил)аміно|-6-метил-2-феноксипіридин-4-іліаміно)бутилкарбамату. -
Частина ЕР -
Матеріал з Частини Е об'єднували з піридином (250мл) і гідрохлоридом піридину (20,85г, 180ммоль) і кип'ятили в атмосфері азоту протягом ночі. Киплячий піридин видаляли вакуумною перегонкою. Залишок - розділяли між етилацетатом (ббОмл) і водою (З0Омл). Шари розділяли. Органічний шар промивали водою (2х300мл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 8,17г трет-бутил 4-(2-(-етоксиметил)-6-метил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ісутилкарбамату, як темне масло. « рН водного шару доводили до 11 використовуючи 1595 гідроксид натрію і потім його екстрагували етилацетатом З 70 (5х25Омл). Екстракти об'єднували, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску с одержуючи 9,46г 4-(2--етоксиметил)-6-метил-4-фенокси-1Н-імідазої(4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутан-1-аміну. у» Частина С
Бензилхлорформіат (2,2мл) додавали протягом 2 хвилин до розчину 4-(2--етоксиметил)-6-метил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутан-1-аміну (4,96г, 14ммоль) і триетиламіну (2,бмл) в хлороформі (100мл). Реакційну суміш залишали перемішуватись при кімнатній температурі і на 2,5 годин; її промивали 1М гідроксидом натрію (5Омл), сушили над сульфатом магнію і концентрували при -І пониженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (208г силікагелю, використовуючи як елюент 295 метанолу в хлороформі) одержуючи дві фракції (2,2г і 3,12г) бензил 7 4-(2-етоксиметил)-6-метил-4-фенокси-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилкарбамату. ав | 250 Частина Н
Першу фракцію (2,2г) з Частини с і ацетат амонію (20,3г) об'єднували в колбі під тиском (7бмл). Колбу с закривали і потім нагрівали при 15023 протягом 21,5 годин. Реакційну суміш розводили хлороформом (20Омл) і промивали 10905 гідроксидом натрію (3х7Омл). Водний шар екстрагували хлороформом (бх1ООмл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Аналіз за допомогою 59 РХМС показав, що неочищений продукт був 50/50 сумішшю гФ) М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібсутил)іацетамід/бензил 7 4-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазої(4,5-с|-піридин-1-іл|Ібсутилкарбамат.
Частина
Розчин матеріалу з Частини Н в етанолі (28мл) об'єднували з концентрованою хлорводневою кислотою бо (18,3мл) в колбі під тиском (150мл). Колбу закривали і потім нагрівали при 902С протягом 21 годин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10Омл) і потім промивали хлороформом (3х5Омл). Водний шар доводили до рН»11, насиченим хлоридом натрію і потім екстрагували хлороформом (8х100мл). Екстракти об'єднували, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. б Неочищений продукт об'єднували з неочищеним продуктом з іншого завантаження і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (25г силікагелю елюювали послідовно 295 метанолу в дихлорметані з 0,595 триетиламіну
(1л)у;) 496 метанолу в хлороформі (80О0мл); і бю метанолу в хлороформі (800мл) одержуючи 1,Зг 1-(4-амінобутил)-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-аміну як тверду речовину, Тпл. 108-1112С.
Аналіз: Розраховано для С 145НозМ5О3.0,05НСЇ: 90, 60,23; 90Н, 8,32; 90М, 25,08; Знайдено: 90, 59,92; 9оН, 8,26; 90М, 24,81.
Частина 4-Морфолінкарбонілхлорид (202мкл, 1,7Зммоль) додавали до розчину 1-4-амінобутил)-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (0,435, 1,57ммоль) в суміші триетиламіну (280мкл, 2,04ммоль) і хлороформу (8мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 70 на 4 годин, потім її розводили хлороформом (20мл) і промивали насиченим бікарбонатом натрію (1Омл).
Органічний шар сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (З0г силікагелю, використовуючи як елюент Тл 2906 метанолу в хлороформі, що містить 0,595 триетиламіну). Одержану склоподібну тверду речовину розтирали з ацетонітрилом одержуючи 0,417г.М-4-І4-аміно-2-(етоксиметил)-б6-метил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутилуморфолін-4-карбоксаміду як 75 майже білий порошок, Тпл. 156,5-159,526.
Аналіз: СіоНзоМеОз.0,20НСІ: бос, 57,37; он, 7,65; 90СІ, 1,78; 90М, 21,13; Знайдено: 90, 57,19; 95Н, 7,56; оС, 1,84; 90М, 21,14.
ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 5 6,51 (с, 1Н), 5,46 (шс, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 4,45 (шс, 1Н), 4,17 (т, 9-7,5ГЦ, 2Н), 3,68 (т, У-4,9ГЦ, 4Н), 3,57 (квартет, У-7,1ГЦц, 2Н), 3,32 (м, 6Н), 2,49 (с, ЗН), 1,86 (квінтет, 9У-7,5ГцЦ, 2Н), 1,58 (квінтет, 9У-7,3Гц, 2Н), 1,22 (т, 9-7,2Гуц, ЗН);
МС (ХІ) т/е 391 (МАН)
Приклад 11
М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|Іморфолін-4-ілкарбоксамід сч
ММ, ко (о, сах поло й зо ни о о їм
Частина А їч-
Суспензію 5,6-диметил-З-нітропіридин-2,4-діолу (14,87г) в оксихлориді фосфору (15О0мл) кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2 годин. Надлишок оксихлориду фосфору видаляли перегонкою. Залишок і - розчиняли у воді, нейтралізували гідроксидом амонію і двічі екстрагували етилацетатом. Органічні розчини об'єднували, промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували при пониженому тиску.
Залишок суспендували з киплячому гексані і потім фільтрували гарячим. Фільтрат охолоджували. Одержаний осад « виділяли за допомогою фільтрування і сушили на повітрі одержуючи 6,8г 2,4-дихлор-5,6-диметил-З-нітропіридину як білий порошок. но с Частина В у» Розчин трет-бутил 4-амінобутилкарбамату (8,52г, 45,24ммоль) в М,М-диметилформаміді додавали до розчину 2,4-дихлор-5,6-диметил-З-нітропіридину (10,00г, 45,24ммоль) і триетиламіну (12,бмл, 90,Бммоль) в
М,М-диметилформаміді (320мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розділяли між водою і етилацетатом. Шари розділяли і водний шар екстрагували - етилацетатом. Органічні розчини об'єднували, промивали розсолом і потім концентрували при пониженому тиску з - утворенням коричневого масла. Цей матеріал очищали за допомогою флеш хроматографії (400мл силікагелю, елюювали спочатку 10905 етилацетату в гексані і потім збільшували градієнт до 1595 і потім до 2595) одержуючи - 8,1г трет-бутил 4-((2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин-4-іл)іаміно|Їбутилкарбамату як жовту тверду речовину. о 50 Частина С
Фенол (2,164г, 23,00ммоль) додавали, як тверду речовину, протягом 10 хвилин до суспензії гідриду натрію
Ме) (0,972г, 24,3ммоль) в диглімі (24мл). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом ЗО хвилин потім додавали як тверду речовину матеріал з Частини В. Реакційну суміш перемішували при 802С протягом 2,5 днів і потім залишали охолоджуватись до кімнатної температури протягом ночі. Диглім видаляли при пониженому тиску 22 з утворенням маслянистого залишку. Залишок об'єднували з холодною водою і залишали перемішуватись
Ф! протягом ночі. Додавали етилацетат і шари розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні розчини об'єднували, промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували при пониженому о тиску з утворенням чорного масла. Цей матеріал очищали за допомогою флеш хроматографії (400мл силікагелю, використовуючи як елюент 2595 етилацетату в гексанах) одержуючи 7,1готрет-бутил 60 4-((2,3-диметил-5-нітро-6-феноксипіридин-4-іл)аміно|Їбутилкарбамату як оранжеве масло, яке потім тверділо.
Частина О
Розчин трет-бутил 4-((2,3-диметил-5-нітро-6-феноксипіридин-4-ілліаміно|Їбутилкарбамату (7,32г, 17,0О0ммоль) в суміші толуолу (150мл) і ізопропанолу (1Омл) об'єднували з суспензією 1095 паладію на вугіллі в толуолі.
Суміш поміщали під тиск водню в апараті Парра на 24 годин. Додавали ще каталізатор через 1,5 годин (2,2г) і З бо години (Зг). Реакційну суміш фільтрували крізь шар фільтрувального агенту Целіттм видаляючи каталізатор. Шар фільтрувального агенту промивали етанолом (1л), етанол/метанол (1л) і метанолом (Тл). Фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок об'єднували з дихлорметаном і гептаном і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 6,17г трет-бутил 4-((З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)аміно|бутилкарбамату як забруднене коричнево-жовте масло.
Частина Е
Діетоксиметилацетат (2,7бмл, 16,9Зммоль) і гідрохлорид піридину (0,037г, 0,323ммоль) додавали до розчину матеріалу з Частини О в толуолі (72мл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2 годин і потім залишали охолоджуватись до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при 7/0 пониженому тиску і потім залишок двічі об'єднували з толуолом і концентрували. Одержане масло розчиняли в хлороформі; промивали насиченим бікарбонатом натрію, водою і розсолом; сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 5,37г трет-бутил 4-(6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилкарбамату як дуже густе коричневе масло/тверду речовину.
Частина ГЕ
Матеріал з Частини Е об'єднували з ацетатом амонію (47г) в пробірці. Пробірку закривали і нагрівали при 15022 протягом 20 годин. Реакційну суміш виливали у воду і доводили рН до 10 використовуючи 1095 гідроксид натрію. Основний розчин екстрагували хлороформом (х9). Основний шар обробляли твердим хлоридом натрію і потім екстрагували хлороформом. Органічні розчини об'єднували, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням жовтуватої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли в суміші хлороформу і метанолу і потім об'єднували з 5бмл 1М хлорводневої кислоти в діетиловому етері.
Розчинники видаляли і одержане масло розчиняли у воді. Цей розчин екстрагували дихлорметаном (х3), робили основним (рН 10) використовуючи 5090 гідроксид натрію і потім екстрагували хлороформом (х3). До водного розчину додавали хлорид натрію і його екстрагували хлороформом (х3). Органічні розчини об'єднували, сушили су над сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску з утворенням жовтої твердої речовини. Цю тверду речовину перекристалізували з етанолу одержуючи 2,62г твердої речовини. Порцію (50Омг) розчиняли в метанолі, о концентрували при пониженому тиску і потім сушили у вакуумній печі 702 протягом вікенду одержуючи 0,46бг
М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|ацетаміду як тверду речовину, Тпл. 217-21926.
Аналіз: Розраховано для С 45Н21МБО: 96, 61,07; 9оН, 7,69; 95М, 25,43; Знайдено: 95С, 60,87; 95Н, 7,75; 9оМ, (є) 25,43. | «в)
Частина С
Розчин М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл/бутиліацетаміду (72,1г) в 6М хлорводневій ї- кислоті (ЗОмл) запечатували в колбі і потім нагрівали при 1002 протягом приблизно 30 годин. Реакційну суміш чн залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім фільтрували видаляючи будь-які часточки. Фільтрат 32 робили основним (рН 14) використовуючи 2595 гідроксид натрію і потім екстрагували хлороформом (х2). Водний - шар об'єднували з хлоридом натрію (20г) і потім екстрагували хлороформом (х3). Органічні розчини об'єднували, промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 1,44г. 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-аміну. «
Частина Н 4-Морфолінекарбонілхлорид (0,25Омл, 2,14ммоль) додавали по краплям до суспензії З с 1-4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (0,500г, 2,14ммоль) в хлороформі (1Омл). Через у» 1 годину, аналіз за допомогою високоефективної рідинної хроматографії показав завершення реакції на приблизно 6095. Додавали 4-морфолінекарбонілхлорид (0,200мл) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш виливали у 595 гідроксид натрію і перемішували протягом 10 хвилин. Шари розділяли. Водний шар екстрагували хлороформом (х2). Об'єднані органічні розчини промивали водою і розсолом потім сушили над - сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску з утворенням жовтого масла. Водний шар насичували -І хлоридом натрію і потім екстрагували дихлорметаном (х3). Екстракти об'єднували, сушили і потім об'єднували з жовтим маслом і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії
Ш- (43г силікагель використовуючи як елюент 295 метанолу в дихлорметані, що містить 195 триетиламіну і потім 590 о 20 метанолу в дихлорметані, що містить 195 триетиламіну). Залишок розчиняли в дихлорметані і розчин розводили гексанами. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрування і потім двічі перекристалізували з ацетонітрилу ср одержуючи 0,283г М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)убутил|Іморфолін-4-карбоксаміду як блідо-жовтий порошок, Тпл. 163,7-167,096.
Аналіз: Розраховано для С.7НобМеО»: 95, 58,94; 9оН, 7,56; 90М, 24,26; Знайдено: 90С, 58,66; 90Н, 7,69; 95М, 25 24,22. гФ) ТН яЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв) 5 7,91 (с, 1Н), 6,51 (т, 9-5,5Гц, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,29 (т, У-7,1гц, 2Н), г) 3,51 (т, 9У-4,8ГЦ, 4Н), 3,20 (т, 9У-48ГЦц, 4Н), 3,04 (к, 9-68ГЦ, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 1,70 (квінтет, У-7,4Гц, 2Н), 1,35 (квінтет, 9У-7,4Гц, 2Н); во МС (ХІ) т/е 347,2197 (347,2195 розраховано для С47НовМекО», М.Н).
Приклад 12 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-12-11-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-4-іл|етил)-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-4 -амін б5
Мн,
Мои
ХХ те са! а
М до
С
Частина А
Розчин 4-(2-аміноетил)-1-бензилпіперидину (9,88г, 45,2ммоль) в М,М-диметилформаміді додавали по краплям 7/5 до розчину 2,4-дихлор-5,6-диметил-З-нітропіридину (10,00г, 45,2ммоль) і триетиламіну (12,бмл, 90,5ммоль) в
М,М-диметилформаміді (32О0мл). Реакційну суміш залишали перемішуватись при кімнатній температурі на приблизно 20 годин і потім її концентрували при пониженому тиску. Залишок розділяли між етилацетатом і водою.
Шари розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні розчини об'єднували, промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням оранжевого масла.
Масло очищали за допомогою флеш хроматографії (400мл силікагелю елюювали спочатку 1095 етилацетату в гексані, потім 1595 етилацетату в сгексані і на кінець 4095 етилацетату в гексані) одержуючи 11,00г
М-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил|-2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин-4-аміну.
Частина В
Гідрид натрію (1,196г 60956, 29,9ммоль) додавали до розчину фенолу (2,81г, 29, 9моль) в диглімі (4Омл). сч ов Суміш перемішували протягом 15 хвилин після завершення виділення газу. Розчин
М-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил|-2-хлор-5,6-диметил-З-нітропіридин-4-аміну (10,9г, 27,2ммоль) в гарячому іо) диглім додавали до суміші феноксиду. Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 1,5 годин, охолоджували до кімнатної температури, і потім концентрували видаляючи диглім (602С баня, 21Па). Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи як елюент спочатку 195 метанолу в Ге»! дихлорметані видаляючи залишковий диглім і потім 590 метанолу в дихлорметані для елюювання продукту.
Фракції концентрували одержуючи 5,91г о
ІМ-(2-«1-бензилпіперидин-4-іл)етилІ|-2,3-диметил-5-нітро-б-феноксипіридин-4-аміну як оранжево-коричневе масло, ча яке тверділо при стоянні.
Частина С -
Боргідрид натрію (0,727г, 19,2ммоль) додавали порціями протягом 20 хвилин до розчину гексагідрату хлориду нікелю (ІІ) (1,52г, б6,4О0ммоль) в метанолі. Розчин матеріалу з Частини В в метанолі додавали по краплям протягом 15 хвилин. Додавали ще боргідрид натрію (5Омг). Реакційну суміш фільтрували крізь шар фільтрувального агенту і шар агенту промивали метанолом. Фільтрат концентрували при пониженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії (шар силікагелю використовуючи як елюент 295 метанолу в « дихлорметані) одержуючи 4,бг /М7-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил|-5,6-диметил-2-феноксипіридин-3,4-діаміну - с як оранжево-коричневе масло, яке тверділо при стоянні.
Частина О і» Етоксиацетилхлорид (1,31г, 10,7ммоль) додавали по краплям до розчину матеріал з Частини С і триетиламіну (1,64мл, 1Зммоль) в дихлорметані (бОмл). Реакцію перемішували протягом приблизно 20 годин і потім
Кконцентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений -і М-(4-Щ2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил|аміно)-5,6-диметил-2-феноксипіридин-3-іл)-2-етоксиацетамід. Ацетамід -1 розчиняли в піридині (бОмл), додавали гідрохлорид піридину (1,17г) і реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім -| піридин видаляли при пониженому тиску. Залишок розводили 595 карбонатом натрію (1О0Омл) і водою (5Омл) потім о 50 розділяли дихлорметаном (З0Омл). Органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії іЧе) використовуючи як елюент 290 метанолу в дихлорметані одержуючи 5,1г 1-2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил|-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|піридин як оранжево-червону тверду речовину.
Частина Е
Матеріал з Частини О і ацетат амонію (51г) об'єднували в колбі під тиском (З5Омл). Колбу закривали і о потім нагрівали при 1502 протягом 24 годин після цього нагрівали при 1702 протягом ночі. Реакційну суміш ко охолоджували і потім виливали у воду. Одержаний розчин робили основним гідроксидом амонію і потім екстрагували хлороформом (х2). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію 60 і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в ізопропанолі (5Омл). По краплям додавали етансульфонову кислоту (21ммоль) і суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 30 хвилин. Реакцію залишали охолоджуватись до кімнатної температури протягом ночі і потім її концентрували при пониженому тиску.
Одержаний маслянистий залишок розчиняли у воді (200мл), екстрагували дихлорметаном (х3) і потім робили основним (рН 14) використовуючи 1095 гідроксид натрію. Водний шар екстрагували хлороформом (х3). Об'єднані 65 органічні розчини промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували з утворенням коричневого масла, яке тверділо. Тверду речовину перекристалізували з ацетонітрилу одержуючи 2,54г жовто-коричневої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли в 2905 метанолу в дихлорметані і переносили на колонку з силікагелем (130г). Колонку елюювали 290 метанолу в дихлорметані з 195 триетиламіну. Фракції концентрували одержуючи 2,4г 1-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил|-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну як майже-білу тверду речовину.
Частина ГЕ
Матеріал з Частини Е розчиняли в суміші, що кипить, 50/50 етанол/метанол. Розчин залишали трохи охолодитись і потім її додавали до колби Парра, що містить паладій на вугіллі (0,60г), що був зволожений /о етанолом. Колбу поміщали в атмосферу водню на приблизно 40 годин і протягом цього часу додавали ще 1,7г каталізатору. Реакційну суміш фільтрували крізь шар фільтрувального агенту і залишок на фільтрі промивали метанолом. Фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок об'єднували з дихлорметаном і потім концентрували. Одержану тверду речовину сушили у високому вакуумі одержуючи /-1,5г 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-4-аміну.
Частина С
Використовували загальний спосіб Прикладу 11 Частина Н, 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-амін (0,304г, 0,917ммоль) реагував з 4-морфолінкарбонілхлоридом (0,107мл, 0,917ммоль) одержуючи 0,250г 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-12-11-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-4-іл|іетил)-1 Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-амі
НУ як жовту-оранжеву тверду речовину, Гпл. 158,1-160,52С.
Аналіз: Розраховано для СозНзеМеОз: 95, 62,14; 9оН, 8,16; 90М, 18,90; Знайдено: 90С, 62,02; 90Н, 7,94; 95М, 18,99.
ТН яЯМР (З00МГц, ДМСО-йв) 5 5,82 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,34-4,29 (м, 2Н), 3,62-3,54 (м, 6Н), 3,50 (Кк,
У-7,0ГЦ, 2Н), 3,1 (т, 9У-4,4ГцЦ, 4Н), 2,74 (т, 9-11,8ГЦ, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 1,67-1,55 (м, 5Н), Є 1,21-1,1 (м, 2Н), 1,14 (т, 9-7,0 Гц, ЗН); (5)
МС (ХІ) т/е 445,2935 (445,2927 розраховано для СозНзеМеОз, М'-Н).
Приклад 13
М-І3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)іпропіл|морфолін-4-ілкарбоксамід це» ій
М о о
М - дея к отут і -
Хо
Частина А «
Розчин трет-бутил 3-амінопропілкарбамату (121,39г, 697ммоль) в М,М-диметилформаміді (200мл) повільно додавали до розчину 2,4-дихлор-5,6-диметил-З-нітропіридину (110г, 498ммоль) і триетиламіну (104мл, 74бммоль) З с в М,М-диметилформаміді (90Омл). Після перемішування при кімнатній температурі на 20 годин реакційну суміш
І» нагрівали при 559С. На 24 годині додавали 0,1 еквівалент карбамату. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури протягом ночі і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (Зл). Розчин розділяли на З аліквоти (Тл кожна). Кожну аліквоту промивали водою (2х1л). рН водних 15 промивних розчинів доводили до 10 карбонатом калію і потім їх екстрагували етилацетатом. Всі етилацетатні - шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 181г -І неочищеного продукту. Цей матеріал перекристалізували з ацетонітрилу одержуючи 138г трет-бутил -І 3-(2-хлор-5,6-диметил-З-нітропіридин-4-іл)аміно|Іпропілкарбамату як жовту тверду речовину.
Частина В о 20 Гідрид натрію (17,23г 6095) промивали гексанами видаляючи мінеральне масло і потім об'єднували з диглімом (БОмл). В атмосфері азоту суміш охолоджували. По краплям додавали розчин фенолу (35,82г, 408ммоль) в диглімі с (15Омл). реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин після завершення виділення газу. Додавали матеріал з Частини А. Реакційну суміш нагрівали при 622С протягом декількох днів, потім температуру збільшували до 1202С і реакцію перемішували протягом ночі. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної 25 температури, потім її об'єднували з водою (4л), перемішували протягом приблизно 4,5 годин і потім залишали (Ф) стояти протягом ночі. Тверді речовини розчиняли в етилацетаті і потім фільтрували видаляючи осад. Фільтрат г концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (-72л), промивали насиченим карбонатом калію (Зх2л), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 152,3г во трет-бутил 3-(2,3-диметил-5-нітро-б6-феноксипіридин-4-іл)аміно|пропіл карбамату.
Частина С
Суміш 595 РУС (85г) і толуол (5Омл) додавали до розчину матеріал з Частини В в суміші толуолу (1850мл) і ізопропанолу (125мл) в колбі для гідрування. Колбу поміщали в атмосферу водню на ніч. Додавали ще 22,5г каталізатору і колбу поміщали назад в гідрогенатор. Через 6 годин додавали каталізатор (40г) і ізопропанол 65 (5Омл). Колбу поміщали назад в гідрогенатор на ніч. Реакційну суміш фільтрували видаляючи каталізатор.
Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи трет-бутил
3-(З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)яаміно|пропілкарбамат як масло. Масло розчиняли в піридині (130Омл).
Частина О
Порцію (6б5Омл) розчину піридину з Частини С охолоджували на бані з льодом 10 хвилин, повільно протягом 5 хвилин додавали ацетилхлорид (12,65ммоль, 0,1779ммоль). Реакційну суміш прибирали з бані з льодом і кип'ятили із зворотнім холодильником. Температуру підвищували до 11029 і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Видаляли піридин при пониженому тиску. Залишок суспендували з гептану і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок об'єднували з етилацетатом (1л) і водою (Тл). рН доводили до 12 використовуючи 70. 5095 гідроксид натрію і шари розділяли. Органічний шар фільтрували видаляючи осад і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою етил ацетатної суспензії одержуючи 39,8г трет-бутил 3-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)упропілкарбамату як світло-кюричневу пухку тверду речовину.
Частина Е
Матеріал з Частини О об'єднували з ацетатом амонію (410г) в 2л колбі. Жмут паперових рушників вставляли в горло колби. Реакційну суміш нагрівали з перемішуванням при 1452 протягом 20,5 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, рН доводили до 11 використовуючи гідроксид амонію і суміш екстрагували хлороформом. Екстракт промивали 195 карбонатом натрію (7х1л). Оригінальну водну фазу і перші три промивні розчини об'єднували, фільтрували видаляючи осад і потім концентрували до об'єму приблизно 1л.
Цей розчин проганяли протягом ночі через екстракційний апарат з хлороформом. Хлороформний екстракт концентрували при пониженому тиску одержуючи 27,1г майже-білої твердої речовини. Цей матеріал суспендували в метилацетаті з утворенням приблизно 16,5г
ІМ-ІЗ-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)упропіл|іацетаміду. Порцію (0,5г) перекристалізували з ацетонітрилу одержуючи приблизно 0,3г чистого ацетаміду як білої твердої речовини, Тпл. 181,4-182,1 26. Ге
Аналіз: Розраховано для С415Н24М5О.0,50НьО: 90, 59,13; 95Н, 7,80; 90М, 24,63; Знайдено: 90, 59,08; 95Н, 8,00; о оо М, 24,73.
Частина ГЕ
Концентровану хлорводневу кислоту (Бмл) повільно додавали до розчину
М-ІЗ-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл)іацетаміду (15,94г, 57,9ммоль) в абсолютному 9 етанолі (10Омл). Негайно утворювався осад і суміш густіла. Додавали етанол (5Омл) після чого додавали о концентровану хлорводневу кислоту (119,5мл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2 днів. Розчинники видаляли при пониженому тиску. До залишку додавали воду (250мл), додавали твердий і - карбонат калію до збільшення рН до 7 і потім додавали хлороформ (250мл). Додавали карбонат натрію до чн досягнення рН 10, потім додавали 5095 гідроксид натрію до рН 14. Суміш розводили ще хлороформом (500Омл) і потім перемішували при кімнатній температурі на 2 днів. Органічний шар відокремлювали, сушили сульфатом Її магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з ацетонітрилу одержуючи 8,42г 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну як майже-білу кристалічну речовину, Тпл. 191,5-191,990. Аналіз: Розраховано для С 12НіоМь5.0,25НЬО: 90, 60,61; 95Н, 8,26; 90М, 29,45; Знайдено: 95С, « 60,50; УоН, 8,28; 90М, 29,57.
Частина С З с Триетиламін (0,7в8мл, 5,бммоль) додавали до розчину у» 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (1,00г, 4,Зммоль) в хлороформі (5Омл).
Розчин охолоджували на бані з льодом і потім додавали 4-морфолінкарбонілхлорид (0,55мл, 4,7ммоль). Через 15 хвилин реакційну суміш прибирали з бані з льодом і залишали перемішуватись при кімнатній температурі на 2 днів. Реакційну суміш розводили водою (ЗОмл) і рН доводили до 11 карбонатом калію. Одержаний осад виділяли ш- за допомогою фільтрування і потім перекристалізували з ізопропанол/вода одержуючи 0,6б1г -І ІМ-ІЗ-(4-аміно-2,6,7-триметил-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)упропіл|їіморфолін-4-карбоксаміду як білу тверду речовину, Тпл. 128,9-129,796. це. Аналіз: Розраховано для С 47Нов6МеО».1,00Н20: 90, 56,03; 90Н, 7,74; 90М, 23,06; Знайдено: 90, 56,10; 95Н,
ФО 7,92; 90М, 23,31. с "ІН ЯМР (Вгикег ЗООМГц, ДМСО-4в) 5 6,63 (т, 9-4,9Гц, 71Н), 5,56 (с, 2Н), 4,19 (т, У-8,1Гц, 2Н), 3,53 (т,
У-44ГЦц, 4Н), 3,25 (т, 9У-4,9Гц, 4Н), 3,14 (к, 9-6,2ГцЦ, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 1,81 (п, 9-7,4ГуЦ, 2Н). МС (ХІ) т/е 347 (М.Н).
Приклад 14
М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропілуморфолін-4-ілкарбоксамід о щі ко М
Хе 60 чу н
М о: бо Частина А
Використовували загальний спосіб Прикладу 13 Частина ОО, опіридиновий розчин трет-бутил
3-(З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)аміно|пропілкарбамату (дивіться Приклад 13 Частина С) обробляли етоксиацетилхлоридом (21,81г, 178ммоль). Неочищений продукт об'єднували з дихлорметаном (2л) і водою (2л). рН доводили до 12 використовуючи 5095 гідроксид натрію і суміш перемішували протягом ЗО хвилин. Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розводили гептаном і потім концентрували для видалення залишкового піридину. Цю процедуру повторювали декілька разів одержуючи 64,вг трет-бутил 3-(2-(«етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропілкарбамат як коричневу смолу.
Частина В 70 Ацетат амонію (500г) і трет-бутил 3-(2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропілкарбамат (35,09г, 7Т7ммоль) об'єднували в 2л колбі. Горло колби закривали жмутом паперових рушників. Реакційну суміш нагрівали з перемішуванням при 150 9С протягом 27 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім її поміщали на баню з льодом. Гідроксид амонію додавали до збільшення рН до 11. Додавали 75 гідроксид натрію (5095) до рН 14. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрування і потім розчиняли в хлороформі (4л). Хлороформний розчин розділяли на дві порції і кожну промивали насиченим карбонатом калію (2х2л). Органічні розчини об'єднували, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 30,3г неочищеного продукту. Цей матеріал суспендували з метилацетаті одержуючи 13,7г
М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|пропілдїацетаміду як сіру тверду речовину, Тпл. 161,8-162,320.
Аналіз: Розраховано для С.6НобМь:кО»: 95, 60,17; 9оН, 7,89; 90М, 21,93; Знайдено: 90С, 59,97; 9оН, 7,70; 95М, 22,19.
Частина С
Використовували загальний спосіб Прикладу 13 Частина Е,
М-(3-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл)іацетамід (13,14г, 4, ммоль) гідролізували і очищали одержуючи 10,81г о 1-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну як коричневу тверду речовину,
Тпл. 126,8-127,296.
Аналіз: Розраховано для С .445НозМБО: 96, 60,62; 9оН, 8,36; 95М, 25,25; Знайдено: 95С, 60,49; 95Н, 8,38; ФМ, Ге) 25,33.
Частина О о
Використовували загальний спосіб Прикладу 13 Частина с, ї"- 1-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-амін (1,00г, З,бммоль) реагував з м 4-морфолінілкарбонілхлоридом (0,4бмл, дОммоль) даючи 1,05г
М-(3-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропілуморфолін-4-карбоксаміду як - майже-білу тверду речовину, Тпл. 140,5-142,296.
Аналіз: Розраховано для С 19Нзо0Ме6Оз3.1,00Н20: 95С, 55,86; 90Н, 7,90; 95М, 20,57; Знайдено: 95, 55,60; 9оН, 7,87; 9оМ, 20,59. « "ІН ЯМР (Вгикег ЗООМГц, ДМСО-4в) 5 6,64 (т, 9-5,6Гц, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,28 (т, У-8и1ГЦ, З 70 2Н), 3,54 (т, 9У-4,9ГЦ, 4Н), 3,51 (к, 9У-6,9ГЦ, 2Н), 3,25 (т, 9У-4,9ГцЦ, 4Н), 3,15 (к, 9У-5,6ГЦ, 2Н), 2,36 (с, с ЗН), 2,30 (с, ЗН), 1,87 (п, У-8,1ГуЦ, 2Н), 1,13 (т, 9-7,5Гц, ЗН). МС (ХІ) т/е 276 (М.Н). 1» Приклад 15
М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|Іморфолін-4-ілкарбоксамід і м са о -І ч З со и (Че) Би
Частина А
Розчин 2,4-дихлор-5,6-диметил-3-нітропіридину (бОг, 271ммоль) в безводному М,М-диметилформаміді (б0Омл) 22 охолоджували до 09С. По краплям додавали триетиламін (44,8мл, 32бммоль) після цього трет-бутил
ГФ) 2-аміноетилкарбамат (52,2г, 32бммоль). Через 30 хвилин баню з льодом прибирали і реакційну суміш нагрівали при 602С. Реакцію нагрівали при 602С протягом ночі і потім її концентрували при пониженому тиску з утворенням т оранжевого масла. Масло розчиняли в етилацетаті (1л), промивали водою (З3х500мл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням жовтого масла. Масло розтирали з метанолом 60 («"10Омл). Одержану тверду речовину виділяли за допомогою фільтрування і промивали холодним метанолом одержуючи 72,3г трет-бутил 2-((2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин-4-іл)аміно)етилкарбамату як тверду речовину.
Частина В
Фенол (1,19г, 12,6ммоль) додавали в порціями до охолодженої (02) суспензії гідриду натрію (0,52г 6090, 13,1ммоль) в диглімі (4мл). Реакційну суміш потім перемішували протягом 30 хвилин. Додавали нагрітий розчин 65 трет-бутил. 2-|((2-хлор-5,6-диметил-З-нітропіридин-4-іл)уаміно|детилкарбамату (3,0г, 8,7О0ммоль) в диглімі (бмл) і реакційну суміш нагрівали при 902 протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і повільно виливали у воду (10Омл). Одержану жовто-коричневу тверду речовину виділяли за допомогою фільтрування, промивали водою, сушили і потім перекристалізували з ізопропанолу /(25мл) одержуючи 2,07г трет-бутил 2-(2,3-диметил-5-нітро-б-феноксипіридин-4-іл)аміно)їетилкарбамат як білі голки. Реакцію повторювали використовуючи 66,5г вихідного матеріалу одержуючи 50,4г продукту як білі голки, Тпл. 158-160260.
Частина С
Каталізатор (б5г 595 платинна на вугіллі) додавали до нагрітого розчину /трет-бутил 2-(2,3-диметил-5-нітро-б-феноксипіридин-4-іл)іаміно|етилкарбамату (50,4г) в суміші толуолу (500мл) і метанолу 70. (40мл). Суміш поміщали в атмосферу водню (5Опсі, 3,4х10УРа). Через 2 години додавали ще каталізатор (4г) і гідрування продовжували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували крізь шар Целіту тм і залишок на фільтрі промивали гарячим толуолом (1л). Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи 45,1г трет-бутил 2-КЗ-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)аміно|етилкарбамату як білу тверду речовину.
Частина О
Суміш трет-бутил и 2-((3З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)уамінодоетилкарбамату (43,7г, 117ммоль), триетилортоацетату (22,бмл, 12З3ммоль), гідрохлориду піридину (4,4г) і толуолу (440Омл) кип'ятили із зворотнім холодильником протягом ЗО хвилин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневого масла. Масло розчиняли в етилацетаті (1л) і промивали водою (2х500Омл). Водні промивні розчини об'єднували і екстрагували етилацетатом (2х500мл). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 46,4г трет-бутил 2-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етилкарбамату як білу тверду речовину, Тпл. 180-182.
Частина Е
Суміш ацетату амонію (95г) і трет-бутил 2-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етилкарбамату (9,5г) нагрівали при 1609С в закритій с пробірці протягом 24 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім її ге) розділяли між водою і хлороформом. Водний шар робили основним (рН 13) використовуючи 5095 гідроксид натрію і потім екстрагували хлороформом (10х40Омл). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли в гарячому ізопропанолі (8Омл) і потім об'єднували з 1М хлорводневою кислотою в діетиловому етері (23,7мл). б
Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрування, промивали холодним ізопропанолом і діетиловим етером, і ав! потім сушили у вакуумній печі 80гС протягом ночі одержуючи 5,0г гідрохлориду
ІМ-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)летиліацетаміду як білу тверду речовину, Тпл. 225096. -
Аналіз: Розраховано для: О 13Н19М5О.1,00НСІ: 90, 52,43; 90Н, 6,77; 90М, 23,52; Знайдено: 90, 52,25; 9оН, 6,81 -
ОМ, 23,41. Кк
Реакцію повторювали використовуючи З3З4г вихідного матеріалу одержуючи 18г гідрохлориду ацетаміду як світло-жовто-коричневу тверду речовину.
Частина ГЕ
Гідрохлорид ІМ-(2-(4-Аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етиліацетаміду (18г), «
КХонцентровану хлорводневу кислоту (231мл) і етанол (З5Омл) об'єднували і нагрівали при 90 «С протягом ночі. шв
Гаші Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім її розводили діетиловим етером (200мл). Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрування, промивали холодним етанолом і діетиловим )» етером і потім сушили у вакуумі при 809 протягом ночі одержуючи 17,3г гідрохлориду 1--2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-аміну як білі голки. Аналіз: Розраховано для
С14Н17Ме5.2,8НСІ 0.25Н20: 95С, 40,32; УоН, 6,26; 90М, 30,83; Знайдено: 95С, 40,54; 90Н, 6,15; 95М, 30,87. -і Частина С -1 4-Морфолінкарбонілхлорид (1,42мл, 12,2ммоль) додавали до суміші гідрохлориду 1-(-2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (4,0г Частина Р, 12,2ммоль), триетиламіну -і (8бмл, 6б10ммоль) і дихлорметану (400мл) і реакційну суміш залишали перемішуватись протягом ночі. На о 50 наступний день додавали ще 4-морфолінекарбонілхлорид (0,25ек) і реакційну суміш залишали перемішуватись протягом ночі. Розчинники видаляли при пониженому тиску з утворенням білої твердої речовини. Цей матеріал і3е) розчиняли у воді (200мл), обробляли карбонатом натрію (5г) і потім екстрагували хлороформом (5х50Омл).
Об'єднані екстракти сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням білої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли в гарячому ізопропанолі, охолоджували і потім об'єднували з 12,2мл 1М хлорводневої кислоти в діетиловому етері. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрування, о промивали ізопропанолом і діетиловим етером, і сушили одержуючи гідрохлоридну сіль бажаного продукту. Сіль розчиняли у воді (5Омл) і потім об'єднували з надлишком карбонату натрію (4г). Одержаний осад виділяли за ко допомогою фільтрування, промивали водою і потім сушили у вакуумній печі 902С протягом ночі одержуючи 2,3г
ІМ-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|Іморфолін-4-карбоксаміду як білу тверду 60 речовину, Тпл. 219-22126.
Аналіз: Розраховано для С./6НоМеО»: 95С, 57,81; 95Н, 7,28; 95М, 25,28; Знайдено: 905, 58,13; 9оН, 7,14; 9оМ, 25,56.
Приклади 16-26
Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Прийнятний ізоціанат б5 (1Лек) додавали до пробірки, що містить розчин
1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (25мг, дивіться Приклад 11, Частина б) в хлороформі (мл). Пробірку закривали і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на ніч. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (тн). Структури підтверджували за допомогою "Н ЯМР спектроскопії. 70 | р ми як сч о
Ф
Приклад 27 о
М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|Іморфолін-4-ілкарбоксамід че
МН, м ми, о їм
НК ро « с - с Що )» Використовували спосіб Прикладів 16-26, 4-морфолінекарбонілхлорид реагував з 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 3472214. - і Приклад 28 -1 М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)ібутил|-М'-КТКУ,257)-2-фенілциклопропіл|сечовина
Мн, -І т («в дек 3е) не
Но
НМ,
Ф) іме) 60 Використовували спосіб Прикладів 16-26, транс-2-фенілциклопропілізоціанат реагував з 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 393,2425.
Приклади 29-31
Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи спосіб Прикладів 16-26. Прийнятний 65 сульфонілізоціанат реагував з 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку.
з аз я я Ж
Бе Що, сп с
ОО
70 НЕ ше
Номер Прикладу
АБЗ
Приклади 32-35
Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи спосіб Прикладів 16-26. Прийнятний тіоізоціанат реагував з 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. ни. ;Ш сч а ай у о й. й, о 389.1994
Приклади 36-45 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. «
Прийнятний ізоціанат (1,Тек.) додавали до пробірки, що містить розчин 40. 1-«(4-амінобутил)-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-аміну (25мг; дивіться Приклад 10, Частина - с І) в хлороформі (бмл). Пробірку закривали і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на 16 годин.
Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи і» способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. Структури підтверджували за допомогою "НН ЯМР спектроскопії. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (тн). -і - жі Ж ж (Че) ве бо зттовт б5 0048 | ідиметиламіно)феніл 440,2787
А З-(метилтіо)феніл 443,2253
Приклад 46 п-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутилі-пА-К1К",257)-2-фенілциклопропі лісечовина чн, р-н
Дорет св 70 не
НМ шо т
НМ,
Використовували спосіб Прикладів 36-45, транс-2-фенілциклопропілізоціанат реагував з 1-(4-амінобутил)-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо|4,5-с|піридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 437,2666.
Приклади 47-48
Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи спосіб Прикладів 36-45. Прийнятний сульфонілізоціанат реагував з 1-(4-амінобутил)-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи с бажану сполуку. іо)
Мн, мий,
Ду Ф не о
НМ шо ї- ва що - п м 1 « но с Приклади 49-52 у» Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи спосіб Прикладів 36-45. Прийнятний ізотіоціанат реагував з 1-(4-амінобутил)-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. йно ї р Прчдйн о й с в. ей о з бо
Приклад 53
М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-М'-(2-фуроїл)тіосечовина б5 чн,
М ди снаи М Й й й КЕ ек 4 70 ее
Використовували спосіб Прикладів 36-45, 2-фуроїлізотіоціанат реагував з 1-(4-амінобутил)-2-етоксиметил-б6-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 431,887.
Приклади 54-65
Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Прийнятний ізоціанат (1,Тек.) додавали до пробірки, що містить розчин 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (25мг; дивіться Приклад 12 Частина Е) в хлороформі (мл). Пробірку закривали і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на 16 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. Структури підтверджували за допомогою "Н ЯМР спектроскопії. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (тн). с свв тв, о ї Бо « б дн ву ї- зв ї- їй 2 з с щ 0 щення 00006 4 - - -і Приклад 66 о 50 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-2-11-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-4-іл|етил)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 4-амін їх Мк М, але
Ф) іме)
М га 6о о хх,
Використовували спосіб Прикладів 54-65, 4-морфолінкарбонілхлорид реагував З 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку.
Точна маса, що спостерігалась, 445,2929. в5 Приклад 67 4-2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|іетил)-М-(1Е257)-2-фенілциклопро піл|піперидин-1-карбоксамід тА,
І Ме: М ол гу їв) 70 5 -
Використовували спосіб Прикладів 54-65, транс-2-фенілциклопропілізоціанат реагував з 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку.
Точна маса, що спостерігалась, 491,3139.
Приклад 68 4-2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іліетил)-М-метил-М-фенілпіперидин-1-к арбоксамід мА,
Ме М ал 5 сч й й
Х-к о о 1
Використовували спосіб Прикладів 54-65, М-метил-М-фенілкарбамоїлхлорид реагував з 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Ф)
Точна маса, що спостерігалась, 465,3006. о
Приклади 69-70
Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи спосіб Прикладів 54-65. Прийнятний - сульфонілізоціанат реагував з м 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. і - т0 ши - с ; в я, в - вв фе000овівомю -І о 20 Приклади 71-73
Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи спосіб Прикладів 54-65. Прийнятний с ізотіоціанат реагував з 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. мн, о ми - і ут ко са и а 5 В, о 71 феніл 467,2610
Приклад 74
М-К4-(2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|іетиліпіперидин-1-іл)карбонотіо
ТлІ-2-фурамід
МН,
ММ чо 70 су іє
НН о й м у-А о
Використовували спосіб Прикладів 54-65, 2-фуроїлізотіоціанат реагував з 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку.
Точна маса, що спостерігалась, 485,2357.
Приклади 75-85
Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Прийнятний ізоціанат (1,Тек.) додавали до пробірки, що містить розчин і-(З-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-амін (25мг; дивіться Приклад 13 Частина БЕ) в сч ре хлороформі (5мл). Пробірку закривали, струшували і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на 16 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ (о) використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (тн). (22)
МН.
М ч М о йо
Її пли ча ще м н в. ої
Х в, 4 но) с і» во Вщенюфеня 0000 зво - щі їв о Приклад 86 іЧе) (4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-М'ЄКТК"257)-2-фенілциклопропіл|сечовина
Мн, с
ХХ У-- сві
Ф) о т я 4 бо о М
Використовували способи Прикладів 75-85, транс-2-фенілциклопропілізоціанат реагував з 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що бо спостерігалась, 393,2393.
Приклад 87
М'-І3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-М-метил-М-фенілсечовина
Мн, м» М х о- зн
А
70 о У,
Використовували способи Прикладів 75-85, М-метил-М-фенілкарбамоїлхлорид реагував з 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що 72 спостерігалась, 367,2263.
Приклади 88-89
Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи спосіб Прикладів 75-85, прийнятний сульфонілізоціанат реагував з 1-(З-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку.
ДЖ сч
ТЕ о «ав
Бе в, о м ве бхлорфенл | БТМЗІВ М
Приклади 90-92 че
Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи спосіб Прикладів 75-85, прийнятний ізотіоціанат реагував з 1-(3З-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. «
Мн, -
М
У її - с ува )» о н
М
2-й 5 хв -і ' - вен 000010зволев в. г ШИ
Ме) Приклад 93
М-І(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|піридин-1-іл)пропіл|-М'-(2-фуроїл)тіосечовина
МН, ме У (Ф) щ М т тн є бо 5 МД;
Ф о
Використовували способи Прикладів 75-85, 2-фуроїлізотіоціанат реагував з 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що 65 спостерігалась, 387,1608.
Приклади 94-106
Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Прийнятний ізоціанат (1,Тек.) додавали до пробірки, що містить розчин 1-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (25мг; дивіться Приклад 14
Частина С) в хлороформі (бмл). Пробірку закривали, струшували і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на «17 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (т--Н).
Мн, мий
М
Ан ів) ча, ю вв зов вв цит 0 лозою? сч ве (ноюжероониметит 3072392 о
Ф зо о ча
Приклад 106
І(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|пропіл)-М, М-диметилсечовина в.
МН, м- мим
Ддие ак ше
А - с ж і» Використовували спосіб Прикладів 94-105, диметилкарбамілхлорид реагував з 1-(3-амінопропіл)-2-"етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна
Маса, що спостерігалась, 349,2340. -І Приклад 107
М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|-пропілуморфолін-4-ілкарбоксамід -І
МН, -| з М
М їх
УтТотх о зве 3») тн
Х па м
Со
ГФ) Використовували спосіб Прикладів 94-105, 4-морфолінекарбонілхлорид реагував з 1-(3-амінопропіл)-2-"-етоксиметил)-6,7-диійетил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна ю маса, що спостерігалась, 391,2465.
Приклад 108 бо М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл|-пропіл)-М'-К1 КК" 25)-2-фенілцикло пропіл|сечовина б5
Мн, мим фа:
М в
М он б с
Використовували спосіб Прикладів 94-105, транс-2-фенілциклопропілізоціанат реагував з 1-(3-амінопропіл)-2-"етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна /5 маса, що спостерігалась, 437,2674.
Приклад 109
М'-І3-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-М-метил-М-фенілсечовина
МН.
Дос» ше
А о сч о о
Використовували спосіб Прикладів 94-105, М-метил-М-фенілкарбамоїлхлорид реагував з 1-(3-амінопропіл)-2-"етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна б» зо маса, що спостерігалась, 411,2513.
Приклади 110-112 (ав)
Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи спосіб Прикладів 94-105. Прийнятний м сульфонілізоціанат реагував з 1-(3З-амінопропіл)-2--етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. - м.
МН,
М о
М « ше но с о7М о 7 » ої ; ча, 47 їх - Приклади 113-116 (ав) 50 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи спосіб Прикладів 94-105. Прийнятний с ізотіоціанат реагував з 1-(3-амінопропіл)-2-"-етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку.
Мн, зни о до утос сві ко) й н і н 60 вк 5 115 2-морфоліноетил 450,2658
Приклад 117
М-І3-(4-аміно-2-етоксиметил-6, 7-диметил-1Н-імідазої(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-М'(2-фуроїл)тіосечовина мн, пе, --
І Уто са ші
М
Ак о
Ге) 75 Використовували спосіб Прикладів 94-105, 2-фуроїлізотіоціанат реагував з 1-(3-амінопропіл)-2-"етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 431,1846.
Приклади 118-132
Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Прийнятний ізоціанат 20 (1,Тек.) додавали до пробірки, що містить розчин 1-(-2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (2Омг; дивіться Приклад 15 Частина РЕ) в хлороформі (бмл). Пробірку закривали, струшували і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на 4 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. В таблиці нижче сч ря показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (тн). іо)
Мн, мМ, о- Ф 30 в о о
ЩІ тя в ха, ча 35 р прі У 1 ( ) М « 4 З є
І» - й - о 50 ф фі
Ге) Приклад 133
М'-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл)етил|-М, М-диметилсечовина
Мн, мМ
У-
Ф) ак ко Ш о
М з. во рану
Використовували спосіб Прикладів 118-133, диметилкарбамілхлорид реагував з 1--2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 291,1929.
Приклад 134 65 М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|морфолін-4-ілкарбоксамід
Мн, зни М
Со
Ів о я--
З
9)
Використовували спосіб Прикладів 118-133, 4-морфолінекарбонілхлорид реагував з 1--2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 333,2025.
Приклад 135
М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-М-К1К,25)-2-фенілциклопропіл|сечовина
МН мий, д0- що (в) й 4 о с о
Використовували спосіб Прикладів 118-133, транс-2-фенілциклопропілізоціанат реагував з 1--2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 379,2235.
Приклад 136 Ме)
М'-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл)етил|-М-метил-М-феніл сечовина о мн, м" ї- х
І й "а в о і - я- що «
Використовували спосіб Прикладів 118-133, М-метил-М-фенткарбамотхлорид реагував з 1-(2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що З спостерігалась, ,; . с і 353,2073 у» Приклад 137
Діетил. 12-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етиліамінодкарбоніламідофосфат мн, мим -І х
І вл з 5 о з Кт о 50 тво ре 3е)
Використовували спосіб Прикладів 118-133, діетоксифосфонілізоціанат реагував з 1--2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 399,1926.
Приклади 138-139 іФ, Приклади в таблиці нижче одержували використовуючи спосіб Прикладів 118-133. Прийнятний ка сульфонілізоціанат реагував з 1-(2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. 60 б5 сн: ЗЕ Й вс, 70 і
Приклади 140-146
Приклади в таблиці нижче одержували використовуючи спосіб Прикладів 118-133. Прийнятний ізотіоціанат реагував з 1-(2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. мн, мМ г щщ
З й сч
ЗА, о
Ф зо о
Ро їм 3о Приклади 147-164 в
Частина А
Пропаннітрил (120мл) додавали до дихлориду малонілу (100г) і реакційну суміш перемішували під азотом протягом 24 годин. Додавали діоксан (200мл). Одержану тверду речовину виділяли за допомогою фільтрування, « промивали водою і сушили з відсмоктуванням, її розчиняли в метанолі (75мл) і потім об'єднували з діоксаном З т0 (З0Омл). Об'єм зменшували при пониженому тиску до утворення густого білого осаду. Одержаний осад виділяли за с допомогою // фільтрування, промивали діоксаном і сушили одержуючи 644г гідрохлориду у» б-хлор-4-гідрокси-5-метил-1Н-піридин-2-ону як білу тверду речовину.
Частина В
Гідрохлорид б-хлор-4-гідрокси-5-метил-1 Н-піридин-2-ону (64г) розчиняли в сірчаній кислоті (325мл) охолоджуючи на бані з льодом. По краплям протягом 90 хвилин додавали азотну кислоту. Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом ще 30 хвилин і потім її виливали на лід з водою (2л). Одержаний осад -І виділяли за допомогою фільтрування, промивали водою і потім сушили одержуючи 42,5г б-хлор-4-гідрокси-5-метил-3-нітро-1Н-піридин-2-ону як світло-жовту тверду речовину.
Частина С ав | 20 Триетиламін (30,2мл, 220ммоль) додавали до охолодженої (баня з льодом) суспензії б-хлор-4-гідрокси-5-метил-З-нітро-1Н-піридин-2-ону (5,0г, 24,4ммоль) в безводному дихлорметані і вихідний со матеріал переходив в розчин. По краплям додавали ангідрид трифторметилсульфонової кислоти (8,Змл, 48,0ммоль). Через 1 годину додавали трет-бутил 4-амінобутилкарбамат. Через 1 годину реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури і потім залишали на ніч. Розчинники видаляли при пониженому тиску і 22 залишок хроматографували одержуючи неочищений гФ) 4-(14-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|бутил)аміно)-6-хлор-5-метил-З-нітропіридин-2-ілтрифторметансульфонат як чорне масло. о Частина О
Неочищений продукт з Частини С об'єднували з толуолом (2л), триетиламіном (25,4мл) і дибензиламіном 60 (35,5мл) і кип'ятили протягом 1 години. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, промивали водою (4х1л) і розсолом (200мл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 100г оранжевого масла. Частину (70г) очищали за допомогою колонкової хроматографії (1200мл силікагелю, використовуючи як елюент 20/80 етилацетат/гексани) одержуючи 52г трет-бутил 4-Щ2-хлор-6-(дибензиламіно)-3-метил-5-нітропіридин-4-іліаміноббутилкарбамату як світло-жовте масло. бо Частина Е
Боргідрид натрію (0,40г, 10,бммоль) повільно додавали до розчину гексагідрату хлориду нікелю (Ії) (0,70Ог, 2,9З3ммоль) в метанолі (75мл). Через 15 хвилин до реакційної суміші додавали розчин трет-бутил 4-Ц2-хлор-6-(дибензиламіно)-3-метил-5-нітропіридин-4-іліаміно)бутилкарбамату (3,25г, 5,87ммоль) розчиненого
В суміші метанолу (25мл) і дихлорметану (20мл). Повільно додавали боргідрид натрію (0,93г). Через 30 хвилин аналіз за допомогою високоефективної рідинної хроматографії показав, що реакція завершилась. Реакцію збільшували до 48,7г вихідного матеріалу використовуючи тіж самі умови. Маленьку і велику порції реакційних сумішей об'єднували і фільтрували крізь шар Целітутм, Фільтрат пропускали крізь шар силікагелю і шар промивали 50/50 дихлорметан/метанол. Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи 46,3Зг 70 трет-бутил 4-1|З-аміно-6-хлор-4-(дибензиламіно)-5-метилпіридин-4-іл)аміно)бутилкарбамату як світло-коричневе масло.
Частина ГЕ
Триетиламін (12,2мл) додавали до охолодженого (022) розчину матеріалу з Частини Е в дихлорметані (З0Омл). Розчин етоксиацетилхлориду (10,8г) в дихлорметані (100мл) додавали через воронку. Реакцію залишали 75 нагріватись до кімнатної температури протягом ночі. Аналіз показав, що залишилась деяка кількість вихідного матеріалу, тому додавали 0,2ек хлориду кислоти. Через 1 годину реакційну суміш промивали водою (Зх5ООмл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи трет-бутил 4-(2-хлор-6-(дибензиламіно)-5-(2-етоксиацетиламіно)-3-метилпіридин-4-іліамінодбутилкарбамат як коричневе масло. Масло розчиняли в піридині (ЗООмл). Додавали гідрохлорид піридину (40г) і реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім її концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (500мл) і промивали водою (500мл). Утворювалась емульсія і її очищали додаючи хлорид натрію до водного шару. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи 52,1г темно-коричневого масла. Це масло очищали за допомогою хроматографії (силікагель, використовуючи як елюент 30/70 етилацетат/гексани) Ге одержуючи 24,8г трет-бутил 4-(б-хлор-4-(дибензиламіно)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|ісутилкарбамат, як о світло-жовте масло.
Частина С
Трифтороцтову кислоту (1б0мл) додавали протягом 15 хвилин до охолодженого (022) розчину матеріалуз «Ф)
Частини Е в дихлорметані (50О0мл). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом ночі і потім її о концентрували при пониженому тиску. Залишок розділяли між дихлорметаном (500Омл) і 1095 гідроксидом натрію (50О0мл). Основний шар екстрагували дихлорметаном (х2). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом їх» магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневого масла. Масло розчиняли в м ізопропанолі (10Омл) і потім об'єднували з 4їмл 1М хлорводневої кислоти в діетилового етеру. До суміш повільно додавали діетиловий етер (200мл). Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрування, промивали - етером і сушили у вакуумній печі 802 протягом ночі одержуючи 11,25г гідрохлоридної солі бажаного продукту як білу тверду речовину. Тверду речовину розчиняли у воді (200 мл), об'єднували з карбонатом натрію (15Гг) і потім екстрагували дихлорметаном (Зх50Омл). Об'єднані екстракти сушили над сульфатом магнію і потім « концентрували при пониженому тиску одержуючи 10,2г 1-(4-амінобутил)-М,М-дибензил-6б-хлор-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-аміну як прозоре масло. но с Частина Н у» В атмосфері азоту, форміат амонію (13,7г) додавали до суміші 1095 паладію на вугіллі (10г) і етанолу (200мл). Матеріал з Частини Н розчиняли в суміші гарячого етанолу (б0Омл) і метанолу (40Омл) і потім додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4 годин і потім залишали охолоджуватись до кімнатної температури протягом ночі. Аналіз показав, що реакція пройшла тільки приблизно на - половину, тому додавали каталізатор (5г) і форміат амонію (5г) і реакційну суміш кип'ятили із зворотнім -І холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім її фільтрували крізь шар Целітутм. Залишок на фільтрі промивали 50/50 етанол/метанол (1л). Розчинники видаляли
Ш- при пониженому тиску з утворенням прозорого масла. Масло розділяли між дихлорметаном (500мл) і 1090 о 20 гідроксидом натрію (200мл). Водний шар екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 4,30г ср 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-аміну як прозоре масло, яке частково тверділо при стоянні.
Частина 59 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Прийнятний ізоціанат
ГФ) (1,Тек.) додавали до пробірки, що містить розчин 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (23,5мг) в хлороформі (Бмл). де Пробірку закривали і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на 4 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані 60 нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (тн). б5 чн, мМ,
Я тот
М не , - ня, ів сч о
Ф
3о о
Приклад 165 ч-
М'-4-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутилі)-М, М-диметилсечовина м
Мн, і - ми
С Ме
М ве о « м- З щ- с ий 1» Використовували спосіб Прикладів 147-164, диметилкарбамілхлорид реагував з 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 349,2334. -1 15 Приклад 166
М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-1л|бутил)-М'-КІ1К,25)-2-фенілциклопропіл|сеч -| овина -і Мн, чи о 50 ві тат сви 3е) -ї
Н МН о 4 з Об 60 Використовували спосіб Прикладів 147-164, транс-2-фенілциклопропілізоціанат реагував з 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 437,2668.
Приклад 167
М'-4-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бсутилІ)-М-метил-М-фентсечовина б5
Мн, мМ ві УтТотя
М вч о --ОУ 7
Використовували спосіб Прикладів 147-164, М-метил-М-фенілкарбамоІлхлорид реагував з 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 411,2532.
Приклади 168-175
Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовували спосіб Прикладів 147-164. Прийнятний 72 ізотіоціанат реагував з 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажану сполуку. ще с
Ф зо о в ча -
Індукування цитокіну в клітинах людини
Для визначення індукування цитокінів була використана система клітин крові людини іп міїго. Активність « базується на вимірюванні інтерферону та фактору некрозу пухлини (0) (ІЕМ і ТМЕ, відповідно), які секретуються в культуральному середовищі як описано у |ТГевієптап еї. а. в "СуюКіпе Іпдисіоп Бу Ше З с Ітітипотоаціайгз Ітідцітоса апа С-27609", доигпаї ої І енКосуїе Віоіоду, 58, 365-372 (Зеріетрег, 1995)). у» Одержання культури клітин крові
Всю кров збирали шляхом пункції з вени в пробірки вакуумного контейнера ЕОТА у здорових людей - донорів крові. Мононуклеарні клітини периферійної крові (РВМС) відділяли з усієї крові шляхом центрифугування за градієнтом густини використовуючи Нізвіорадце?-1077. Кров розводили 1:1 саліном забуференим саліном - Дульбекко (ОРВ5) або збалансованим сольовим розчином Ханка (НВЗ5). РВМС шар збирали і двічі промивали -І ОРВ5 або НВ5З5 і суспендували до 4Х105 клітини/мл в ЕРМІ повний. Додавали суспензію РВМС до 48 луночних планшетів із пласким дном та з стерильною культурою тканини |Совзіаг, Сатрбгідде, МА або Весіоп Біскіпзоп
Ше І армжаге, Гіпсоїп Рагк, М), які містили однаковий об'єм повних середовищ КРМІ, які містили тестуєму сполуку. о 20 Приготування сполуки
Сполуки розчиняли в диметилсульфоксид і (ДМСО). Концентрація ДМСО не повинна перевищувати кінцеву с концентрацію 195 для додавання в лунок з культурою. Сполуки зазвичай тестували в концентраціях в інтервалі від
ЗО до 0,014мкМ.
Інкубування
Розчин тестуємої сполуки додавали до першої лунки, яка містила повний КРМІ, в кількості бОмкМ і в лунках
ГФ) робили ряд З-кратних розведень. Суспензію РВМС додавали до лунок в еквівалентних кількостях, доводячи т концентрації тестуємої сполуки до бажаного рівня (30-0,014мкМ). Кінцевою концентрацією РВМС суспензії є 2х10бклітин/мл. Планшети накривали стерильними кришками з пластику, обережно перемішували, а потім во інкубували від 18 до 24 годин при 372С в 595 атмосфері діоксиду вуглецю.
Відділення
Після інкубації, планшети центрифугували протягом 10 хвилин при 100боб/хв. (7200х49) при 42С. Надосадкову рідину вільну від культуральних клітин виділяли стерильною поліпропіленовою піпеткою і переносили до стерильних поліпропіленових пробірок. Зразки зберігали при -30 до -702С до аналізу. Зразки аналізувалися на 65 інтерферон-о, за допомогою ЕЇГ ІЗА і на фактор некрозу пухлини (о) за допомогою ЕГІЗА або дослідження ІСЕМ.
Аналіз на інтерферон (о) та фактор некрозу пухлин (о) за допомогою ЕГІЗА
Концентрація інтерферону (о) визначалась за допомогою ЕЇГГІЗА використовуючи набір Нитап Мийі-Зресієз від
РВІ. Віотеадісаї! І арогагіез, Мем/ ВгипзулісК, М). Результати виражали в пг/мл.
Концентрація фактору некрозу пухлини (с) (ТМЕ) визначалась за допомогою наборів ЕГІЗА, які одержували
Від Віозошгсе Іпіегпайопа!, Сатагйо, СА. Альтернативно, концентрацію ТМЕ можна визначити за допомогою
Огідепе М-Зегіез Іттипоаззау і зчитували на ІСЕМ М-8 аналізаторі від ІСЕМ Іпіегпайопаї!, Сайпегерего, МО.
Імінодослідження використовуються ТМЕ захоплення людини і детектування пари антитіла від Віозошгсе
Іпіегпайопаї!, Сатагійо, СА. Результати виражали в пг/мл.
Наведена нижче таблиця дає найнижчі концентрації, при яких індукується інтерферон, та найнижчі 70 концентрації, при яких індукується фактор некрозу пухлини, для кожної сполуки. Позначка "" вказує на те, що не виявлено індукції при концентраціях, які проходили тестування. вв вт 8 1ом 17711111 сч о шин ии Ф зо о т т щі - « 7 З с
І» -1 - 7 с з в. 11 о о во б5 58 0,37 3,33 нити ние ли НЕ ЕНИ шити Ек ПО о то шити гл ЕЕ вав і
Представлений винахід описаний з посиланням на декілька його втілень. Приведений вище детальний опис і приклади приведені тільки для полегшення розуміння винаходу і не призначені для його обмеження. Для спеціаліста в цій галузі очевидно, що багато змін можуть бути зроблені згідно з описом, втіленнями без відходу від духу і рамок винаходу. Таким чином, рамки винаходу не повинні обмежуватись точними деталями композицій і структурами описаними тут, але скоріше мовою пунктами формул, що приведені далі. с
Claims (5)
1. Похідне імідазопіридину, яке вибирають з групи наступних сполук: М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-ілІбутилуморфолін-4-ілкарбоксамід; Ге») М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|морфолін-4-ілкарбоксамід; 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-12-11-(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-4-іл|етил)-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-4 - -амін; ї- М-І3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)іпропіл|морфолін-4-ілкарбоксамід; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропілуморфолін-4-ілкарбоксамід; - М-22-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|-1,1-диметилетил)-М'-фенілсечовина; ї- М-412-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|-1,1-диметилетиліморфолін-4-ілкарб оксамід; М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|морфолін-4-ілкарбоксамід; 1-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил/)|-3-(1-метилетил)сечовина; « 1-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил/|-3-(1,1-диметилетил)сечовина; ш с 1-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-3-бутилсечовина; 1-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил)|-3-фенілсечовина; )» 1-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил)|-3-циклогексилсечовина; 1-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил/)-3-(3-ціанофеніл)сечовина; 1-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил/)|-3-(3-метоксифеніл)сечовина; -і 1-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-3-К18",257)-2-фенілциклопропіл|сечовина; 1--3-ацетилфеніл)-3-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилі|сечовина; Ше 1-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил/)-3-І(4--диметиламіно)фенілі|сечовина; -І 1-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил/|-3-ІЗ-(метилтіо)феніл|сечовина; 1-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил/)-3-(2,4-диметоксифеніл)сечовина; о М-(14-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)ібутилІаміно)жарбоніл)бензолсульфонамід; Ге) М-(14-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилІаміно)карбоніл)-4-метилбензолсульфонамід; М-(14-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилІаміно)жкарбоніл)-4-хлорбензолсульфонамід; 1-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил)|-3-метилтіосечовина; 1-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил)|-3-фенілтіосечовина; 1-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил/)|-3-(2-фенілетил)тіосечовина; іФ) 1-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил/)|-3-(4-метоксифеніл)тіосечовина; ко 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1|-3-(1-метилетил)сечовина; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1|-3-(1,1-диметилетил)сечовина; во 1-(4--4-аміно-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-3-бутилсечовина; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-3-фенілсечовина; 13-І4-(4-аміно-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутиліуреїдоюцтової кислоти етиловий естер; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1-3-(3-ціанофеніл)сечовина; 65 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилІ-3-К1К",257)-2-фенілциклопропіл|с ечовина; -БО0-
1-"3-ацетилфеніл)-3-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|сечовина; 1-(4-«4-аміно-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1-3-(4--(диметиламіно)феніл|сечовина; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1І-3-(3-«(метилтіо)феніл|сечовина;
1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1-3-(2,4-диметоксифеніл)сечовина; М-(С44-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6б-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|ібутил)аміно)карбоніл|бензолсульфонамід; М-(44-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутиліаміно)карбоніл)|-4-метилбензолс ульфонамід; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-3-метилтіосечовина;
70 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-3-фенілтіосечовина; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилі|-3-(2-фуроїл)тіосечовина; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилі|-3-(2-фенілетил)тіосечовина; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-3--4-метоксифеніл)тіосечовина; 4-2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1 Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|іетил)-М-(1-метилетил)піперидин-1-к арбоксамід; 4-2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|іетил)-М-(1,1-диметилетил)піперидин
-1-карбоксамід; 4-(2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|іетилі-М-бутилпіперидин-1-карбоксамід; 4-(2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|іетилІ-М-фенілпіперидин-1-карбоксамід;
4-2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іліетил)-М-циклогексилпіперидин-1-кар боксамід;
етил-М-(4-12-І(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іліетил)піперидин-1-іл)карбо ніл|гліцинат;
4-2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|іетил)-М-(3-ціанофеніл)піперидин-1- сч карбоксамід;
4-2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1 Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іліетил)-М-(3-метоксифеніл)піперидин- о); 1-карбоксамід;
4-2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|іетил)-М-(1Е257)-2-фенілциклопро піл|піперидин-1-карбоксамід; Ге!
зо М-(З-ацетилфеніл)-4-2-(4-аміно-2-(«етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іетил)піперидин-1
-карбоксамід; о
4-2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іліетил)-М-І(4--(диметиламіно)феніл|піп М еридин-1-карбоксамід;
4-2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|іетил)-М-(3-(метилтіо)феніл|піперид ї-
ин-1-карбоксамід; ча
4-2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іліетил)-М-метил-М-фенілпіперидин-1-к арбоксамід;
4-2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|іетил)-м-(2,4-диметоксифеніл)піпери дин-1-карбоксамід; «
М-К4-(2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іетиліпіперидин-1-іл)карбоніл/)|б шв с ензолсульфонамід; М-К4-(2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|іетиліпіперидин-1-іл)карбоніл|-
)» 4-хлорбензолсульфонамід; 4-(2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)|іетилі-М-фенілпіперидин-1-карботіоамід;
М-К4-(2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|іетиліпіперидин-1-іл)карбонотіо
-І їл|-2-фурамід; 4-2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|іетил)-М-(2-фенілетил)піперидин-1-к
- арботіоамід;
-І 4-2-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1 Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|іетил)-М-(4-метоксифеніл)піперидин-
1-карботіоамід;
о 1-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-(1-метилетил)сечовина;
Ге) 1-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-бутилсечовина; 1-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-фенілсечовина; 1-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-циклогексилсечовина;
13-І(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл/'уреїдоюцтової кислоти етиловий естер; 1-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-(3-ціанофеніл)сечовина;
іФ, 1-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-(3-метоксифеніл)сечовина;
ка 1-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-К1К",257)-2-фенілциклопропіл|сечовина; 1-(3-ацетилфеніл)-3-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|сечовина;
во 1-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-І(4--диметиламіно)феніл|сечовина; 1-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл/|-3-(3-(метилтіо)феніл|сечовина; 3-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-1-метил-1-фенілсечовина; 1-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-(2,4-диметоксифеніл)сечовина; М-(113-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіліаміно)жкарбоніл)-4-метилбензолсульфонамід;
65 М-(113-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропілІаміножкарбоніл)-2-хлорбензолсульфонамід; 1-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-фенілтіосечовина;
1-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-(2-фуроїл)тіосечовина; 1-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-(2-фенілетил)тіосечовина; 1-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-(4-метоксифеніл)тіосечовина;
3-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-1,1-диметилсечовина; 1-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл)|-3-(1-метилетил)сечовина; 1-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл)|-3-(1,1-диметилетил)сечовина; 1-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-6б,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-бутилсечовина; 1-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-б, 7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-фенілсечовина;
70 1-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-циклогексилсечовина; 13-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-6, 7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)/пропіл)"уреїдо)цтової кислоти етиловий естер; 1-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл)|-3-(3-ціанофеніл)сечовина; 1-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-(З-метоксифеніл)сечовина;
1-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-1Е,257)-2-фенілциклопро піл|Ісечовина; 1-(3-ацетилфеніл)-3-І(3-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|сечовина; 1-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-(4-(диметиламіно)феніл|сеч овина;
1-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-б, 7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-(3-(метилтіо)феніл|сечовина; 3-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-1-метил-1-фенілсечовина; 1-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-(4--рифторметилфеніл)сечов ина; М-І(3-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл)іаміно)карбоніл|бензолсуль сч фонамід;
М-І(43-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл)іаміно)карбоніл|-4-метилбе о); нзолсульфонамід; М-І43-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл)іаміно)карбоніл|-2-хлорбен золсульфонамід; Ге! зо 1-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-(3-(діетиламіно)пропілтіо сечовина; о 1-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-фенілтіосечовина; М 1-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-(2-фуроїл)тіосечовина; 1-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-(2-морфолін-4-ілетил)тіосе ї-
Зв ЧОВИНа; ча 1-(3-(4-аміно-2-етоксиметил-6б, 7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-(4-метоксифеніл)тіосечовина; 3-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил/|-1,1-диметилсечовина; 1--2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-3-(1-метилетил)сечовина; 1-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил1-3-(1,1-диметилетил)сечовина; «
1-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-3-бутилсечовина; шв с 1--2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-3-фенілсечовина; 1-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-3-циклогексилсечовина;
)» Т3-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)летиліуреїдоюцтової кислоти етиловий естер; 1--2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-3-(3-ціанофеніл)сечовина;
1--2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-3-(З-метоксифеніл)сечовина;
-І 1--2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-3-К1К",257)-2-фенілциклопропіл|сечовина; 1--3-ацетилфеніл)-3-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|сечовина;
Ш- 1--2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил)|-3-(4-(диметиламіно)фенілі|сечовина;
-І 1-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил1-3-І3-(метилтіо)феніл|сечовина;
3-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-1-метил-1-фенілсечовина;
о 1--2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-3-(4-трифторметилфеніл)сечовина;
Ге) 1-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-3-бензоїлсечовина; 1-адамантан-1-іл-3-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|сечовина; діетиліТ2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етиліамінодкарбоніламідофосфат;
1--2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-3-(4-феноксифеніл)сечовина; М-(42-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)летиліаміножжарбоніл)бензолсульфонамід;
іФ, М-(42-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)летилІаміножкарбоніл)-2-хлорбензолсульфонамід;
ка 1--2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етилІ-3-(3-(діетиламіно)пропіл|тіосечовина; 1--2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-3-фенілтіосечовина;
во 1--2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-3-(2-фуроїл)тіосечовина; 1--2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-3-(2-морфолін-4-ілетил)тіосечовина; 1--2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-3-(4-метоксифеніл)тіосечовина; 1-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-3-бензоїлтіосечовина; 1-адамантан-1-іл-3-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл)етил|гіосечовина;
65 3-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутиліІ-1,1-диметилсечовина; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1|-3-(1-метилетил)сечовина;
1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1|-3-(1,1-диметилетил)сечовина; 1-(4--4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-3-бутилсечовина; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-3-фенілсечовина; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-3-циклогексилсечовина; 13-І4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутиліуреїдоюцтової кислоти етиловий естер; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1-3-(3-ціанофеніл)сечовина; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-3-(3-метоксифеніл)сечовина; 70 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилІ-3-К1К",257)-2-фенілциклопропіл|с ечовина; 1-"3-ацетилфеніл)-3-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|сечовина; 1-(4-«4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1-3-(4--(диметиламіно)феніл|сечовина; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1І-3-(3-«(метилтіо)феніл|сечовина; 3-І4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-1-метил-1-фенілсечовина; 1-(4--4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-3--4-трифторметилфеніл)сечовина; 1-адамантан-1-іл-3-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|сечовина; 3-13-І4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилІуреїдофбензойної кислоти етиловий естер; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1-3-(1-(1-нафтил)етилі|сечовина; 1-(4-«4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1-3-(4-феноксифеніл)сечовина; М-(44-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутиліаміно)карбоніл)|-4-метилбензолс ульфонамід; М-І(44-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутил)аміно)карбоніл|-2-хлорбензолсу сч льфонамід; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилі1-3-(3-(діетиламіно)пропіл|гіосечовина; о); 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-3-фенілтіосечовина; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилі|-3-(2-фуроїл)тіосечовина; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-3-(2-морфолін-4-ілетил)тіосечовина; Ге! зо 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-3--4-метоксифеніл)тіосечовина; 1-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилі|-3-бензоїлтіосечовина; о 1-адамантан-1-іл-3-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилігіосечовина; і М 4-(3-(4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутиліІтісуреїдо)бензолсульфонамід; або її фармацевтично прийнятна сіль. ї-
2. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки або солі згідно з п. 1, ї- в комбінації з Фрармацевтично прийнятним носієм.
3. Фармацевтична композиція згідно з п. 2, для індукування біосинтезу цитокіну у тварини.
4. Фармацевтична композиція згідно з п. 2, для лікування вірусної інфекції у тварини.
5. Фармацевтична композиція згідно з п. 2, для лікування неопластичного захворювання у тварини. « З с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 1, 15.01.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і )» науки України. -І -І -І о 50 3е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/016,073 US20020107262A1 (en) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Substituted imidazopyridines |
| PCT/US2002/018284 WO2003050119A2 (en) | 2001-12-06 | 2002-06-07 | Urea substituted imidazopyridines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77709C2 true UA77709C2 (en) | 2007-01-15 |
Family
ID=21775232
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040604339A UA77709C2 (en) | 2001-12-06 | 2002-07-06 | Urea-substituted imidazopyridine compounds |
| UA20040604342A UA77710C2 (en) | 2001-12-06 | 2002-07-06 | Amide-substituted imidazopyridine compounds |
| UA20040604343A UA77711C2 (en) | 2001-12-06 | 2002-07-06 | Sulfonamide-substituted imidazopyridine compounds |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040604342A UA77710C2 (en) | 2001-12-06 | 2002-07-06 | Amide-substituted imidazopyridine compounds |
| UA20040604343A UA77711C2 (en) | 2001-12-06 | 2002-07-06 | Sulfonamide-substituted imidazopyridine compounds |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020107262A1 (uk) |
| EP (3) | EP1451186A2 (uk) |
| JP (3) | JP2005513052A (uk) |
| KR (3) | KR20040105695A (uk) |
| CN (4) | CN100387597C (uk) |
| AU (3) | AU2002345615B2 (uk) |
| BR (3) | BR0214752A (uk) |
| CA (3) | CA2468659A1 (uk) |
| HR (3) | HRP20040504A2 (uk) |
| IL (3) | IL161946A0 (uk) |
| MX (3) | MXPA04005412A (uk) |
| NO (3) | NO20042621L (uk) |
| NZ (3) | NZ532927A (uk) |
| PL (3) | PL370738A1 (uk) |
| RU (3) | RU2004117156A (uk) |
| UA (3) | UA77709C2 (uk) |
| WO (3) | WO2003050118A1 (uk) |
| ZA (3) | ZA200405336B (uk) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2488801A1 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Ether substituted imidazopyridines |
| KR20110010824A (ko) | 2003-01-14 | 2011-02-07 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된 장애의 예방 및 치료 |
| US20040265351A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| JP2007500210A (ja) * | 2003-04-10 | 2007-01-11 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 金属含有微粒子担体材料を使用した免疫反応調節物質化合物の送達 |
| JP2007502293A (ja) * | 2003-08-12 | 2007-02-08 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ヒドロキシルアミン置換イミダゾ含有化合物 |
| EP2939693A1 (en) * | 2003-08-14 | 2015-11-04 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
| RU2006105101A (ru) | 2003-08-27 | 2007-10-10 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани (US) | Арилокси и арилалкиленокси замещенные имидазохинолины |
| CA2537763A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
| MY146124A (en) | 2003-10-03 | 2012-06-29 | 3M Innovative Properties Co | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| AU2004278014B2 (en) | 2003-10-03 | 2011-04-28 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| EP1678137A1 (en) * | 2003-10-15 | 2006-07-12 | Chiron Corporation | Compositions and methods for viral inhibition |
| JP2007511527A (ja) * | 2003-11-14 | 2007-05-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | オキシム置換イミダゾ環化合物 |
| US8598192B2 (en) | 2003-11-14 | 2013-12-03 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazoquinolines |
| CA2547085A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| WO2005051317A2 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
| JP2007513170A (ja) * | 2003-12-04 | 2007-05-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | スルホン置換イミダゾ環エーテル |
| AU2004312510A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
| WO2005066170A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| CA2551399A1 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| US8697873B2 (en) | 2004-03-24 | 2014-04-15 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| WO2005123079A2 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| US8017779B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| JP5128940B2 (ja) * | 2004-06-18 | 2013-01-23 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換イミダゾキノリン、イミダゾピリジン、およびイミダゾナフチリジン |
| US7897609B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| US7915281B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
| US8026366B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| WO2006029115A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1h imidazo ring systems and methods |
| ES2384390T3 (es) * | 2004-09-02 | 2012-07-04 | 3M Innovative Properties Company | Sistemas cíclicos 1-alcoxi-1H-imidazo y métodos asociados |
| US20070243215A1 (en) * | 2004-10-08 | 2007-10-18 | Miller Richard L | Adjuvant for Dna Vaccines |
| JP5543068B2 (ja) | 2004-12-30 | 2014-07-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 |
| PT1830876E (pt) * | 2004-12-30 | 2015-07-13 | Meda Ab | Utilização de imiquimod para o tratamento de metástases cutâneas derivadas de um tumor cancerígeno da mama |
| CA2592897A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| JP5313502B2 (ja) | 2004-12-30 | 2013-10-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 |
| JP2008530022A (ja) | 2005-02-04 | 2008-08-07 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | 免疫反応調節物質を含む水性ゲル処方物 |
| EP1846419B1 (en) | 2005-02-09 | 2014-04-16 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy-substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| JP2008530252A (ja) | 2005-02-09 | 2008-08-07 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物ならびに方法 |
| AU2006213746A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods |
| AU2006216997A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| CA2598656A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
| JP2008538203A (ja) | 2005-02-23 | 2008-10-16 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法 |
| AU2006223634A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
| JP2008531568A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン |
| WO2006107853A2 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| AU2006232375A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| US20080193474A1 (en) * | 2005-04-25 | 2008-08-14 | Griesgraber George W | Immunostimulatory Compositions |
| CA2621831A1 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Amide and carbamate derivatives of n-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods |
| ZA200803029B (en) | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| CN100344325C (zh) * | 2005-10-17 | 2007-10-24 | 华南师范大学 | 一种治疗宫颈癌的药物及其制备方法与应用 |
| KR20080083270A (ko) | 2005-11-04 | 2008-09-17 | 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 | 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법 |
| EP3085373A1 (en) | 2006-02-22 | 2016-10-26 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
| US8329721B2 (en) | 2006-03-15 | 2012-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods |
| WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
| EP2752415B8 (en) * | 2006-08-24 | 2017-11-15 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Fluorinated ligands for targeting peripheral benzodiazepine receptors |
| US8178539B2 (en) | 2006-09-06 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods |
| CN101679409B (zh) | 2006-12-22 | 2014-11-26 | Astex治疗学有限公司 | 双环杂环衍生化合物、其医药组合物和其用途 |
| GB0625827D0 (en) * | 2006-12-22 | 2007-02-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| CA2672172C (en) | 2006-12-22 | 2016-05-03 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors |
| US20080149123A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| GB0720038D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB0720041D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New Compounds |
| CN101239978A (zh) * | 2008-03-05 | 2008-08-13 | 南方医科大学 | 一种咪唑并吡啶类化合物 |
| GB0810902D0 (en) | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB0906470D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB0906472D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| US8802666B2 (en) * | 2009-12-21 | 2014-08-12 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Inhibitors of cyclophilins and uses thereof |
| ES2617451T3 (es) | 2010-08-17 | 2017-06-19 | 3M Innovative Properties Company | Composiciones lipidadas de compuestos modificadores de la respuesta inmunitaria, formulaciones, y métodos |
| US10894787B2 (en) | 2010-09-22 | 2021-01-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012167088A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
| EP3366311B1 (en) | 2011-06-03 | 2020-02-26 | 3M Innovative Properties Co. | Hydrazino-1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom |
| WO2015023958A1 (en) * | 2013-08-15 | 2015-02-19 | The University Of Kansas | Toll-like receptor agonists |
| MX2021011472A (es) | 2015-01-06 | 2022-08-17 | Arena Pharm Inc | Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1. |
| KR102603199B1 (ko) | 2015-06-22 | 2023-11-16 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염 |
| WO2018107173A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Vanderbilt University | Glutamine transport inhibitors and methods for treating cancer |
| WO2018151873A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
| JP7197244B2 (ja) | 2017-12-20 | 2022-12-27 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995002597A1 (en) * | 1993-07-15 | 1995-01-26 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
| KR100518903B1 (ko) * | 1996-10-25 | 2005-10-06 | 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 | Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물 |
| US6451810B1 (en) * | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6376669B1 (en) * | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| UA74593C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
-
2001
- 2001-12-06 US US10/016,073 patent/US20020107262A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-06-07 NZ NZ532927A patent/NZ532927A/en unknown
- 2002-06-07 KR KR10-2004-7008676A patent/KR20040105695A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 CN CNB028242874A patent/CN100387597C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 BR BR0214752-1A patent/BR0214752A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 CN CNA2008100030374A patent/CN101220028A/zh active Pending
- 2002-06-07 PL PL02370738A patent/PL370738A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 MX MXPA04005412A patent/MXPA04005412A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 PL PL02374260A patent/PL374260A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 IL IL16194602A patent/IL161946A0/xx unknown
- 2002-06-07 EP EP02741939A patent/EP1451186A2/en not_active Withdrawn
- 2002-06-07 JP JP2003551141A patent/JP2005513052A/ja active Pending
- 2002-06-07 RU RU2004117156/04A patent/RU2004117156A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 CA CA002468659A patent/CA2468659A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-07 BR BR0214749-1A patent/BR0214749A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 NZ NZ532770A patent/NZ532770A/en unknown
- 2002-06-07 WO PCT/US2002/018282 patent/WO2003050118A1/en active Application Filing
- 2002-06-07 BR BR0214999-0A patent/BR0214999A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 JP JP2003551143A patent/JP2005511746A/ja active Pending
- 2002-06-07 JP JP2003551142A patent/JP2005511745A/ja active Pending
- 2002-06-07 MX MXPA04005363A patent/MXPA04005363A/es unknown
- 2002-06-07 CN CNB028242866A patent/CN100372846C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 RU RU2004117159/04A patent/RU2004117159A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 AU AU2002345615A patent/AU2002345615B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 CA CA002468174A patent/CA2468174A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-07 KR KR10-2004-7008686A patent/KR20040105696A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 EP EP02744260A patent/EP1451187A1/en not_active Withdrawn
- 2002-06-07 CN CNB028242858A patent/CN100402528C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 WO PCT/US2002/018284 patent/WO2003050119A2/en active Application Filing
- 2002-06-07 AU AU2002315006A patent/AU2002315006B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 IL IL16178702A patent/IL161787A0/xx unknown
- 2002-06-07 CA CA002468164A patent/CA2468164A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-07 PL PL02370702A patent/PL370702A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 WO PCT/US2002/018220 patent/WO2003050117A1/en active Application Filing
- 2002-06-07 MX MXPA04005331A patent/MXPA04005331A/es unknown
- 2002-06-07 RU RU2004117161/04A patent/RU2004117161A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 IL IL16194502A patent/IL161945A0/xx unknown
- 2002-06-07 NZ NZ532926A patent/NZ532926A/en unknown
- 2002-06-07 AU AU2002312414A patent/AU2002312414B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 KR KR10-2004-7008644A patent/KR20040105694A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 EP EP02739783A patent/EP1453829A1/en not_active Withdrawn
- 2002-07-06 UA UA20040604339A patent/UA77709C2/uk unknown
- 2002-07-06 UA UA20040604342A patent/UA77710C2/uk unknown
- 2002-07-06 UA UA20040604343A patent/UA77711C2/uk unknown
-
2004
- 2004-06-04 HR HRP20040504 patent/HRP20040504A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-04 HR HRP20040503 patent/HRP20040503A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-04 HR HRP20040506 patent/HRP20040506A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-22 NO NO20042621A patent/NO20042621L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-06-24 NO NO20042661A patent/NO20042661L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-06-29 NO NO20042755A patent/NO20042755L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-07-05 ZA ZA200405336A patent/ZA200405336B/en unknown
- 2004-07-05 ZA ZA200405337A patent/ZA200405337B/en unknown
- 2004-07-05 ZA ZA200405334A patent/ZA200405334B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA77709C2 (en) | Urea-substituted imidazopyridine compounds | |
| CN108026092B (zh) | 胍取代的咪唑并[4,5-c]环化合物 | |
| UA74593C2 (en) | Substituted imidazopyridines | |
| US6716988B2 (en) | Urea substituted imidazopyridines | |
| US6720422B2 (en) | Amide substituted imidazopyridines | |
| JP4203067B2 (ja) | イミダゾナフチリジンおよびサイトカイン生合成の誘導にそれを使用すること | |
| EP3200790B1 (en) | Inhibitors of irak4 activity | |
| RU2302418C2 (ru) | Карбамидзамещенные имидазохинолиновые эфиры | |
| US20040019076A1 (en) | Sulfonamido substituted imidazopyridines | |
| JP2008538203A (ja) | インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法 | |
| JP2006513212A (ja) | アリール／ヘタリール置換されたイミダゾキノリン | |
| CA2598639A1 (en) | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines | |
| UA73504C2 (en) | Imidazoquinolines substituted by urea | |
| CZ20002158A3 (cs) | Imidazonaftyridiny a jejich použití při indukci biosyntézy cytokinu |