CZ20002158A3 - Imidazonaftyridiny a jejich použití při indukci biosyntézy cytokinu - Google Patents

Abstract

Imidazonaftyridinové sloučeniny obecného vzorce I a tetrahydroimidazonaftyridinové sloučeniny obecného vzorce II indikují biosyntézu cytokinů, jako je interferon a faktor nekrózy nádorů. Sloučeniny vykazují protivirovou a protirakovinovou účinnost. Jsou popsány rovněž způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu a jejich meziprodukty. Rj a R2 a A mají význam uvedený v popise.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká imidazonaftyridinových a tetrahydroimidazonaftyridinových sloučenin, způsobů jejich přípravy a meziproduktů používaných k jejich přípravě.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících imidazonaftyridinové a tetrahydroimidazonaftyridinové sloučeniny. Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití těchto sloučenin jako imunomodulátorů a pro indukci biosyntézy cytokinů v živočiších.

Dosavadní stav techniky

První spolehlivá zpráva o lH-imidazo[4,5-c]chinolinovém kruhovém systému, Backman a kol., J. Org. Chem., 15, 1278 až 1284 (1950) popisuje syntézu 1-(6-methoxy-8-chinolinyl)-2methyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]chinolinu a jeho možné použití jako antimalarického činidla. Později byly oznámeny syntézy různě substituovaných lH-imidazo-[4,5-c]chinolinů. Tak například Jain a kol., J. Med. Chem. 11, str. 87 až 92 (1968) syntetizovali 1- [2-(4-piperidyl)-ethyl]-lH-imidazo[4,5c]chinolin jakožto potenciální antikonvulsivní a kardiovaskulární činidlo. Také Baranov a kol., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) oznámili syntézu několika 2-oximidazo[4,5-c]chinolinů a Berenyi a kol., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537 až 1540 (1981) rovněž oznámili syntézu určitých

2-oxoimidazo[4,5-c]chinolinů.

O určitých lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminech a 1a jejich 2-substituovaných derivátech bylo zjištěno, že jsou užitečné jako protivirová činidla, bronchodilatátory a imunomodulátory. Tyto sloučeniny jsou popsány v US patentech

689 338; 4 698 348; 4 929 624; 5 037 986; 5 268 376; 5 346 • · • ·

905; a 5 389 640, které jsou zde uváděny jako odkaz. Ačkoliv je stále zájem o sloučeniny s imidazochinolinovým kruhovým systémem, jak vyplývá například z WO 98/30562, pokračuje potřeba sloučenin, které mají schopnost modulovat imunitní odezvu indukcí biosyntézy cytokinu nebo jinými mechanizmy.

Podstata vynálezu

Nyní jsme nalezli novou třídu sloučenin, které jsou užitečné v indukování biosyntézy cytokinu v živočiších. Podle toho předkládaný vynález poskytuje imidazonaftyridinové sloučeniny vzorce I

NH.

I kde A, a R₂ mají význam definovaný dále.

Vynález také poskytuje tetrahydroimidazonaftyridinové

Sloučeniny vzorce II:

nh₂

kde B, R-j_ a R₂ mají význam definovaný dále.

Sloučeniny vzorce I a vzorce II jsou užitečné jako modifikátory imunitní odezvy v důsledku své schopnosti indukovat biosyntézu cytokinů a jinak modulovat imunitní odezvu, když jsou podány živočichům. Tato schopnost činí tyto sloučeniny užitečné při léčbě různých stavů, například virových nemocí a nádorů, které jsou citlivé na takové změnz v imunitní odezvě.

Vynález dále poskytuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu vzorce I nebo vzorce II a způsob a způsob indukce biosyntézy v živočiších a/nebo virální infekce v živočiších, který spočívá v tom, že se podá živočichovi sloučenina vzorce I nebo vzorce II.

Dále vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin vzorce I nebo vzorce II a meziproduktů užitečných při přípravě těchto sloučenin.

Dále vynález poskytuje způsob indukování biosyntézy interferonu u živočicha, zahrnující podání uvedenému živočichovi sloučeniny vzorce I nebo vzorce II v množství, které je schopné indukovat uvedenou biosyntézu interferonu a způsob ošetření virových nemocí u živočichů, zahrnující podání uvedenému živočichovi sloučeniny vzorce I nebo vzorce II v množství, které je dostatečné k inhibici virové infekce.

Jak bylo uvedeno shora, vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I:

kde

A znamená =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR=; nebo =CR-CR=CR-N=;

^R1 ]θ vybráno ze souboru, který zahrnuje:

- vodík;

- ^cl-20 ^alky^{1 ne}b° ^C2-20 alkenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje:

- aryl;

- heteroaryl;

- heterocyklyl;

-0-C₁_2o alkyl;

-o-(C₁_₂₀ alkyl)g_₁-aryl;

-0-(C₁_₂₀ alkyl)₀_₁-heteroaryl;

-0-(C₁_2q alkyl)Q_₁-heterocyklyl;

^_<“l-20 alkoxykarbonyl;

-S (0) q_₂ ^__₂q alkyl;

-S(O)Q_₂-(C₁_₂₀ alkyl)₀_₁-aryl;

-S (0) q_₂- (^ci_20 alkyl) θ ^-heteroaryl ;

-S(0)q_2“^1-20 alkyl)₀_₁-heterocyklyl; -N(R₃)₂;

-N₃;

OXO ;

-halogen,·

-N0₂;

-OH; a ^_cl-20 alkyl-NR₃-Q-X-R₄ nebo C₂_₂o alkenyl-NR₃~Q-X-R₄ kde Q je -CO- nebo -SO₂-; X je vazba, -O- nebo -NR₃- a R₄ je aryl; heteroaryl; heterocyklyl; nebo -C₁_₂₀ alkyl nebo C₂_₂₀ alkenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnující:

-SH; a

- aryl;

- heteroaryl;

- heterocyklyl;

-O-C₄_₂q alkyl;

-0-(C₁_₂₀ alkyl)₀_₁-aryl;

alkyl) Q_₄-heteroaryl;

-0-(0₄_₂₀ alkyl) q_-|_-heterocyklyl ;

-Ci_2o alkoxykarbonyl;

-S(O)q_₂-C_x_₂q alkyl;

-S(O)Q_₂-(C₁_₂Q alkyl)₀_₁-aryl; -S(O)q_₂-(C₁_₂q alkyl) Q^-heteroaryl;

-S (0) 0_₂~ (C₄_₂Q alkyl) _Q^-heterocyklyl; -N(R₃)₂;

-NR₃-CO-O-C₁_₂₀ alkyl

-N₃;

oxo ;

-halogen;

-N0₂;

-OH; a

-SH; nebo R₄ je

N(Rj)2 kde Y je -N- nebo -CR-;

• · • 0

R₂ je vybráno ze souboru, který zahrnuje:

-vodík;

~^cl-10 alkyl;

^-<“2-10 alkenyl;

-aryl;

^_Cl-10 alkyl-O-C₁_₁Q-alkyl;

^-Cl-10 alkyl-O-C₂-i₀ alkenyl; a

-Cl_iq alkyl nebo C₂_₁₀ alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, která zahrnuj e:

-OH;

-halogen;

-n(r₃)₂;

-CO-N(R₃)₂; -ΟΟ-Ο_χ_₁₀ alkyl; -N₃;

-aryl;

-heteroaryl;

-heterocyklyl;

-CO-aryl; a -CO-heteroaryl;

každé R₃ je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík a 0_χ__χο alkyl; a každé R je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, 0_χ__χο alkyl, 0_χ_₁₀ alkoxy, halogen a trifluormethyl nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

Předkládaný vynález také poskytuje sloučeniny obecného vzorce II

kde

Β je -NR-C(R)₂-C(R)₂-C(R)₂-_; -C(R)₂-NR-C(R)₂-C(R)₂-C(R)₂-C(R)₂-NR-C(R)₂- nebo -C(R)₂-C(R)₂~C(R)₂-NR-;

^R1 je vybráno ze souboru, který zahrnuje:

- vodík;

- C₁_₂₀ alkyl nebo C₂_₂₀ alkenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje:

- aryl;

- heteroaryl;

- heterocyklyl;

-°-^cl_20 alkyl;

-0-(C₁_₂₀ alkyl)_Q_₁-aryl;

-0-(C₁_₂q alkyl)Q_₁-heteroaryl;

-0-(C₁__2Q alkyl)₀_₁-heterocyklyl;

-Ci_ 2 o alkoxykarbonyl;

-S (O) q_₂“Ci_₂q a.1 ky 1 ;

-S(O)q_₂-(C!_₂q alkyl)₀_!-aryl;

-S (0) q_₂- (^..20 alkyl)Q_i~heteroaryl;

-S(O)q_2(^ci_2q alkyl)₀_i-heterocyklyl;

-N(R₃)₂;

-N₃ ;

oxo ;

-halogen;

-N0₂ ;

·· ··

-OH; a -SH; a

-^cl-20 alkyl-NR₃-Q-X-R₄ nebo C₂_₂₀ alkenyl-NR₃~Q-X-R₄ kde Q je -CO- nebo -SO₂-; X je vazba, -O- nebo -NR₃- a R₄ je aryl; heteroaryl; heterocyklyl; nebo -Ο_1-20 alkyl nebo C₂__2Q alkenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnující:

- aryl;

- heteroaryl;

- heterocyklyl;

“O-C₁_₂₀ alkyl;

-0-(C₁_₂₀ alkyl)₀_₁-aryl;

-0- (C-_l_₂q alkyl) ₀_₁-heteroaryl;

-0-(C₁_₂₀ alkylíg^-heterocyklyl·;

~ ^C1-2 0 alkoxykarbonyl;

-S (0) q_2~-20 alkyl;

-S(0)₀_₂-(C₁_₂q alkyl)₀_₁-aryl; -S(O)₀_₂-(C₁_₂q alkyl)₀_₁-heteroaryl ;

-S(0)₀_2(^ci-20 alkyl)θ_₁-heterocyklyl; -N(R₃)₂;

-NR₃-CO-O-C₁_₂₀ alkyl

-N₃;

OXO ;

-halogen;

-N0₂;

-OH; a

-SH; nebo R₄ je

• · •	•	• ·	•	♦ w	•	• ·	•	·· •	• · •	•
•	•	•	•		•	• ·	•	•	•	•
•										•
•	•	•	•		*	• ·	•	•	•	•
··		···		··		··		• ·	• ·

kde Y je -N- nebo -CR-; ^r2 3^θ vybráno zq souboru, který zahrnuje:

-vodík;

alkyl;

-C₂_io alkenyl;

-aryl;

^-C1-1O ^a-lkyl-O-C₁_₁Q-alkyl ;

-Ci_io alkyl-O-C₂_₁₀ alkenyl; a ^-Cl-10 ^alkyl nebo C₂__1Q alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, která zahrnuj e:

-OH;

-halogen;

-N(R₃)₂;

-CO-N(R₃)₂;

-CO-C₁_₁₀ alkyl;

-N3 ;

-aryl;

-heteroaryl;

-heterocyklyl;

-CO-aryl; a -CO-heteroaryl;

každé R₃ je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík a C₁_₁q alkyl; a každé R je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, 0₄_₁₀ alkyl, 0_1-10 alkoxy, halogen a trifluormethyl nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

Výrazy alkyl, alkenyl a předpona -alk zahrnují jak skupiny s rovným a rozvětveným řetězcem, tak cyklické skupiny, jako je cykloalkyl a cykloalkenyl. Tyto cyklické skupiny mohou být monocyklické nebo pólycyklické a výhodně mají 3 až 10 atomů v kruhu. Příklady cyklických skupin zahrnují cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a adamantyl.

• fc · fcfc fcfc fcfc fcfc fcfcfcfc fcfcfcfc · fc 9 · ·· · fcfcfcfc fcfcfcfc • fc · fcfc ·· · · fc fcfc fc • fc · fcfcfcfc fcfcfcfc • fc ··· fcfc fcfc fcfc fcfc

Výraz aryl, jak se zde používá zahrnuje karbocyklické aromatické kruhy nebo kruhové systémy. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl a indenyl. Výraz heteroaryl zahrnuje aromatické kruhy nebo kruhové systémy , které obsahují alespoň jeden kruhový heteroatom (například O, S, N). Vhodné heteroarylové skupiny zahrnují furyl, thienyl, pyridyl, chinolinyl, tetrazolyl, imidazo apod.

Heterocyklyl zahrnuje nearomatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují alespoň jeden heteroatom (například O, S, N). Příklady heterocyklických skupin zahrnují pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, thiazolidinyl a imidazolidinyl.

Aryl, heteroaryl a heterocyklylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující C₁_₂₀ alkyl, hydroxy, halogen, N(R₃)₂, N0₂, C₁_₂₀ alkoxy, C-_L_₂₀ alkylthio, trihalomethyl, C₁__2Q acyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, ^^Cl-10 alkyl)o-1“^arY¹' (^Cl-10 alkyl)_θ__χ-heteroaryl, nitril,

Čl_20 alkoxykarbonyl, oxo, arylalkyl, kde alkylová skupina má 1 až 10 atomů uhlíku a heteroarylalkyl, kde alkylová skupina má 1 až 10 atomů uhlíku.

Vynález zahrnuje také sloučeniny,které jsou zde popsané v kterékoliv farmaceuticky přijatelné formě, včetně izomerů, jako jsou diastereomery a enantiomery, soli, solváty, polymorfy apod.

Sloučeniny obecných vzorců I a II, kde A je =N-CR=CR-CR= nebo B je -NR-C(R)₂~C(R)₂~ a R, R-^ a R₂ mají význam definovaný shora se mohou připravit podle reakčního schématu I:

• Φ 9 94 94 94 »· • · 4 9 9 9 9 4 4 4 4 4

9 4 9 44 4944

9 9 9 4 9 9 4 9 4 9

494 44 44 44 44

Mnoho 2-aminonikotinových kyselin obecného vzorce III je známo (viz. například U.S. 3 917 624). Sloučenina, kde R je vodík je komerčně dostupná. Ve stupni 1 reakčního schématu I reaguje 2-aminonikotinová kyselina vzorce III s anhydridem kyseliny octové za zahřívání a poskytuje 2-methyl-4H-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin-4-on vzorce IV. Sloučenina vzorce IV, kde R je vodík je známá a její příprava je popsána v U.S. patentu č. 3 314 941 (Littell), uváděný zde jako odkaz.

Ve stupni 2 reakčního schématu I reaguje sloučenina vzorce IV s azidem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová za poskytnutí tetrazolylnikotinové kyseliny vzorce V. Reakce se konvenčně může provádět při teplotě okolí.

Ve stupni 3 reakčního schématu I se kyselina vzorce V esterifikuje za vzniku sloučeniny vzorce VI. Esterifikace se může provádět za konvenčních podmínek. Například kyselina se může esterifikovat v acetonu za použití uhličitanu draselného a ethyljodidu.

Ve stupni 4 reakčního schématu I se sloučenina vzorce VI cyklizuje za vzniku tetrazolo[1,5-a][1,8]naftyridin-5-olu • fl · flfl ·· ·· fl* • fl flfl «flflfl flfl·· flfl · flfl flfl fl··· • · · flfl flfl flflfl flfl · • fl · flflfl· ···· • fl flflfl flfl flfl flfl flfl vzorce VII. Reakce se může provádět reakcí sloučeniny vzorce

VI s alkoxyidem ve vhodném rozpouštědle, například ethoxidu draselném v Ν,N-dimethylformamidu při okolních podmínkách.

Ve stupni 5 reakčního schématu I se sloučenina vzorce

VII nitruje za použití vhodného nitračního činidla jako je kyselina dusičná a poskytuje 4-nitrotetrazolo[1,5-a] [1,8]naftyridin-5-ol vzorce VIII.

Ve stupni 6 reakčního schématu I se sloučenina vzorce VII konvertuje na triflát vzorce IX. Reakce se výhodně provádí spojením sloučeniny vzorce VIII s bází, výhodně s terč.aminem, jako je triethylamin, ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan a potom přidáním anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny. Přidávání se obvykle provádí kontrolovaným způsobem, například přidáním po kapkách při snížené teplotě, jako je například 0 °C. Produkt se může izolovat konvenčními způsoby nebo se může být nemusí izolovat, jak je popsáno dále ve stupni 7.

Ve stupni 7 reakčního schématu I reaguje sloučenina vzorce IX s aminem vzorce R-j_NH2, kde R^ má význam uvedený shora a poskytuje 4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naftyridin-5-amin vzorce X. Reakce se může provádět přidáním aminu k reakční směsi vznikající ve stupni 6. Reakce se také může provést přidáním aminu k roztoku sloučeniny vzorce IX a terciárního aminu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan.

Ve stupni 8 reakčního schématu I se sloučenina vzorce X redukuje za poskytnutí tetrazolo[1,5-a][1,8]naftyridin-4,5 -diaminu vzorce XI. Výhodně se redukce provádí za použití konvenčního heterogenního hydrogenačního katalyzátoru, jako je platina na uhlíku nebo palladium na uhlíku. Reakce se konvenčně provádí v Paarově aparatuře ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol. · · «V ·» *· «» • · · · · 4 · ·

4 · 9 · ·· · 4 4 4 * · 9 4 9 4 4 4 4 4 4

494 94 44 44 44

Ve stupni 9 reakčního schématu I reaguje sloučenina vzorce XI s karbocyklickou kyselinou nebo jejím ekvivalentem za poskytnutí IH-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][l,8]-naftyridinu vzorce XII. Vhodné ekvivalenty karboxylové kyseliny zahrnují halogenidy, ortoestery a 1,1-dialkoxyalkylalkanoáty. Karboxylová kyselina nebo ekvivalent jsou vybrány tak, aby poskytovaly žádaný substituent R₂ ve sloučenině vzorce XII. Například dimethoxyethylacetát bude poskytovat sloučeninu, kde R₂ je vodík a valerylchlorid bude poskytovat sloučeninu, kde R₂ je butyl. Reakce se může provádět v nepřítomnosti rozpouštědla, v karboxylové kyselině jako je kyselina octová nebo v inertním rozpouštědle v přítomnosti karboxylové kyseliny. Reakce se provádí za dostatečného zahřívání, aby se odstranil alkohol nebo voda vznikající jako vedlejší produkt při reakci.

Ve stupni 10 reakčního schématu I reaguje sloučenina vzorce XII s trifenylfosfinem a poskytuje N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c][1,8]naftyridin-4-amin vzorce XIII. Reakce se může provést kombinací sloučeniny vzorce XII s trifenylfosfinem ve vhodném rozpouštědle jako je

1,2-dichlorbenzen a za zahřívání.

Ve stupni 11 reakčního schématu I se sloučenina vzorce

XIII hydrolyzuje a poskytuje IH-imidazo[4,5-c][l,8]naftyridin-4-amin vzorce XIV, který je podskupinou vzorce I. Hydrolýza se může provést konvenčními způsoby, jako je zahřívání v nižším alkanolu v přítomnosti kyseliny. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se mohou izolovat konvenčními způsoby.

Ve stupni 12 reakčního schématu I se sloučenina vzorce

XIV redukuje za poskytnutí 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c] [1,8]naftyridin-4-aminu vzorce XV, který je podskupinou vzorce II. Redukce se provádí suspendováním nebo

	• v	•	··		**		··
•	•	• ·	• ·	fc ·	• ·	•		•
•	•	*	0 ·	··	• ·	Φ		•
								•
•	•	•	• ·	• ·	• ·	•		•
	··	*··	··	*»	»·

rozpuštěním sloučeniny vzorce XIV v kyselině trifluoroctové, přidáním katalytického množství oxidu platičitého a potom zpracováním směsi vodíkem pod tlakem.· Reakce se konvenčně provádí v Parrově aparatuře. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se může izolovat za použití konvenčních metod.

Alternativně, jak je uvedeno ve stupni 13 reakčního schématu I, se může připravit 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c] [1,8]naftyridin-4-amin vzorce XV redukcí sloučeniny vzorce XII. Redukce se provádí suspendováním nebo rozpuštěním sloučeniny vzorce XII v kyselině trifluoroctové, přidáním katalytického množství oxidu platičitého a potom zpracováním směsi vodíkem pod tlakem. Reakce se konvenčně provádí v Parrově aparatuře. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se může izolovat za použití konvenčních metod.

Sloučeniny vzorců I a II, kde A je =CR-N=CR-CR= nebo B je -C(R)2~NR-C(R)₂~C(R)₂-; R» R^ a R2 mají význam uvedený shora se mohou připravit podle reakčního schématu II.

Reakční schéma II

• · · • · • · • flflfl · · · » flfl flfl · · · · · ·

(6) (5) R

XX

N=n

(7) R

N=n

XXIII

R

(9)

(13)

In step (1) of Reaction Scheme II a 3-aminoisonicotinic acid of Formula XVI is reacted with acetic anhydride by heating to provide a 2-methyl-4//-pyrido[3,417

Ve stupni 1 reakčního schématu II reaguje 3-aminoisonikotinová kyselina vzorce XVI s anhydridem kyseliny octové za zahřívání a získá se 2-methyl-4H-pyrido[3,4-d][1,3]oxazin-4-on vzorce XVII. Sloučenina vzorce XVII, kde R je vodík je známá a její příprava je popsána Littell-em citovaným shora.

Ve stupni 2 reakčního schématu II reaguje sloučenina vzorce XVII s azidem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová za vzniku tetrazolylisonikotinové kyseliny vzorce XVIII. Reakce se konvenčně může provést při okolních podmínkách.

Ve stupni 3 reakčního schématu II se esterifikuje sloučenina vzorce XVIII za vzniku sloučeniny vzorce XIX. Reakce se může provést za použití konvenčních způsobů. Například kyselina se může esterifikovat v acetonu za použití uhličitanu draselného a ethyljodidu nebo reakcí s diethylacetalem dimethylformamidu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan.

Ve stupni 4 reakčního schématu II se sloučenina vzorce

XIX cyklizuje za poskytnutí tetrazolo[1,5-a] [1,7]naftyridin-5-olu vzorce XX. Reakce se může provést reakcí sloučeniny vzorce XIX s alkoxidem ve vhodném rozpouštědle, například ethoxidu draselném v N,N-dimethylformamidu při okolních podmínkách.

Ve stupni 5 reakčního schématu II se sloučenina vzorce

XX chloruje za použití vhodného chloračního činidla, jako je thionylchlorid, oxalylchlorid, chlorid fosforečný nebo výhodně oxychlorid fosforečný a poskytuje 5-chlortetrazolo[1,5-a] [1,7] naftyridin vzorce XXI. Reakce se může provést v inertním rozpouštědle nebo je-li to vhodné, v čistém chloračním činidle. Výhodné reakční podmínky zahrnují čistý oxychlorid fosforečný za zahřívání na teplotu okolo 90 °C.

Ve stupni 6 reakčního schématu II reaguje sloučenina vzorce XXI s aminem vzorce R₄NH₂, kde R má význam definovaný shora a poskytuje tetrazolo[1,5-a] [1,7]naftyridin-5-amin vzorce XXII. Reakce se může provést zahříváním s přebytkem aminu.

Ve stupni 7 reakčního schématu II se sloučenina vzorce XXII nitruje za použití vhodného nitračního činidla, jako je kyselina dusičná a poskytuje 4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,7]naftyridin-5-amin vzorce XXIII. Výhodně se reakce provádí v kyselině octové za mírného zahřívání a s přebytkem kyseliny dusičné.

Ve stupni 8 reakčního schématu II se sloučenina vzorce XXIII redukuje a poskytuje tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyridin-4,5-diamin vzorce XXIV. Redukce se výhodně provádí za použití přebytku hydrogensiřičitanu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová.

Ve stupni 9 reakčního schématu II reaguje sloučenina vzorce XXIV s karboxylovou kyselinou nebo s jejím ekvivalentem a poskytuje ΙΗ-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naftyridin vzorce XXV. Vhodné ekvivalenty kyseliny karboxylové zahrnují halogenidy kyselin, ortoestery a 1,1-dialkoxyalkyl alkanoáty. Karboxylová kyselina nebo její ekvivalent jsou vybrány tak, aby vznikl žádaný substituent R₂ ve sloučenině vzorce XXV. Například diethoxymethylacetát bude poskytovat sloučeninu, kde R₂ je atom vodíku a valerylchlorid bude poskytovat sloučeninu, kde R₂ je butyl. Reakce se může provádět v nepřítomnosti rozpouštědla, v karboxylové kyselině, jako je kyselina octová nebo v inertním rozpouštědle v přítomnosti karboxylové kyseliny. Reakce se provádí za dostatečného zahřívání, aby se odstraňoval alkohol nebo voda tvořené jako vedlejší produkty reakce.

Ve stupni 10 reakčního schématu reaguje sloučenina vzorce XXV s trifenylfosfinem a poskytuje N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,7]naftyridin-4-amin vzorce XXVI.

Reakce se může provést kombinací sloučeniny vzorce XXV s trifenylfosfinem ve vhodném rozpouštědle, jako je

1,2-dichlorbenzen a za zahřívání.

Ve stupni 11 reakčního schématu II se sloučenina vzorce

XXVI hydrolyzuje a poskytuje lH-imidazo[4,5-c] [l,7]naftyridin-4-amin vzorce XXVII, který je podskupinou vzorce I. Hydrolýza se může provést konvenčními způsoby, jako je zahřívání v nižším alkanolů v přítomnosti kyseliny. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se mohou izolovat konvenčními způsoby.

Ve stupni 12 reakčního schématu II se sloučenina vzorce

XXVII redukuje za poskytnutí 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c] [1,7] naftyridin-4-aminu vzorce XXVIII, který je podskupinou vzorce II. Redukce se provádí suspendováním nebo rozpuštěním sloučeniny vzorce XXVII v kyselině trifluoroctové, přidáním katalytického množství oxidu platičitého a potom zpracováním směsi vodíkem pod tlakem. Reakce se konvenčně provádí v Parrově aparatuře. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se může izolovat za použití konvenčních metod.

Alternativně, jak je uvedeno ve stupni 13 reakčního schématu II, se může připravit 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c] [1,7] naftyridin-4-amin vzorce XXVII redukcí sloučeniny vzorce XXV. Redukce se provádí suspendováním nebo rozpuštěním sloučeniny vzorce XXV v kyselině trifluoroctové, přidáním katalytického množství oxidu platičitého a potom zpracováním směsi vodíkem pod tlakem. Reakce se konvenčně provádí v Parrově aparatuře. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se může izolovat za použití konvenčních metod.

Sloučeniny vzorců I a II, kde A je =CR-CR=CR-N= nebo B

je -C (R) 2^_C (R) 2~C (R) 2^-NR-; a R, R-^ a R₂ mají význam uvedený shora se mohou připravit podle reakčního schématu III.

Reakční schéma III

Ve stupni 1 reakčního schématu III se chloruje

3-nitro[1,5]naftyridin-4-ol vzorce XXIX za použití vhodného chloračního činidla, jako je oxychlorid fosforečný a poskytuje 4-chlor-3-nitro[1,5]naftyridin vzorce XXX. Reakce

se může provést reakcí sloučeniny vzorce XXIX s oxychloridem fosforečným ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid za mírného zahřívání (cca 55 °C). Sloučenina se může izolovat konvenčními způsoby nebo se použít bez izolace, jak je popsáno dále ve spojení se stupněm 2. Sloučenina vzorce XXIX, kde R je vodík je známá a její příprava je popsána Hart-em v Journal of the Chemical Society, str. 212-214 (1956).

Ve stupni 2 reakčního schématu III reaguje 4-chlor-3-nitro[1,5]naftyridin vzorce XXX s aminem vzorce R^H^, kde R₄ má význam definovaný shora a poskytuje 3-nitro[1,5]naftyridin-4-amin vzorce XXXI. Reakce se může provádět přidáním vody a potom přebytku aminu k reakční směsi vznikající ve stupni 1 a potom zahříváním v parní lázni. Reakce se také může provést přidáním přebytku aminu k roztoku sloučeniny XXX ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan a případně za zahřívání. Sloučenina vzorce XXXI, kde R₄ je známá a může se připravit jak je popsáno Wozniak-em a kol.,

J. R. Neth. Chem. Soc. 102 (12), str. 511-13 (1993).

Ve stupni 3 reakčního schématu III se redukuje 3-nitro[1,5]naftyridin-4-amin vzorce XXXI a poskytuje [1,5]naftyridin-3,4-diamin vzorce XXXII. Reakce se výhodně provádí za použití konvenčního heterogenního hydrogenačního katalyzátoru, jako je platina na uhlíku nebo palladium na uhlíku. Reakce se konvenčně provádí v Parrově aparatuře ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát.

Ve stupni 4 reakčního schématu III reaguje sloučenina vzorce XXXII s karboxylovou kyselinou nebo s jejím ekvivalentem a poskytuje lH-imidazo[4,5-c][1,7]naftyridin vzorce XXXIII. Vhodné ekvivalenty kyseliny karboxylové zahrnují halogenidy kyselin, ortoestery a 1,1-dialkoxyalkyl alkanoáty. Karboxylová kyselina nebo její ekvivalent jsou vybrány tak, aby vznikl žádaný substituent R₂ ve sloučenině • fc fcfc • · · · fc fcfc ·

vzorce XXXIII. Například diethoxymethylacetát bude poskytovat sloučeninu, kde R₂ je atom vodíku a trimethylorthovalerát bude poskytovat sloučeninu, kde R₂ je butyl. Reakce se může provádět v nepřítomnosti rozpouštědla, v karboxylové kyselině, jako je kyselina octová nebo v inertním rozpouštědle v přítomnosti karboxylové kyseliny. Reakce se provádí za dostatečného zahřívání, aby se odstraňoval alkohol nebo voda tvořené jako vedlejší produkty reakce.

Alternativně, stupeň 4 se může provést (i) reakcí sloučeniny vzorce XXXII acylačním činidlem; a potom (ii) cyklizací produktu. Část (i) zahrnuje reakci sloučeniny vzorce XXXII s acylhalogenidem vzorce R₂C(O)X, kde R₂ má význam uvedený shora a X je chlor nebo brom. Reakce se může provést přidáním acylhalogenidu regulovaným způsobem (například po kapkách) k roztoku sloučeniny vzorce XXXII ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan při snížené teplotě (například 0 °C) . Vzniklý amidový meziprodukt se může izolovat odstraněním rozpouštědla. Část (ii) zahrnuje cyklizaci produktu z části (ii) jeho reakcí s methanolickým amoniakem za zvýšené teploty (například 150 °C) a tlaku.

Ve stupni 5 reakčního schématu III se sloučenina vzorce XXXIII oxiduje a poskytuje lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-5N-oxid vzorce XXXIV za použití konvenčního oxidačního činidla, které je schopné tvořit N-oxidy. Výhodné reakční podmínky zahrnují reakci roztoku sloučeniny vzorce XXXIII v chloroformu s 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou při okolních podmínkách.

Ve stupni 6 reakčního schématu III se sloučenina vzorce XXXIV aminuje a poskytuje IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-4-amin vzorce XXXV, který je podskupinou vzorce I. Stupeň 6 zahrnuje (i) reakci sloučeniny vzorce XXXIV s acylačním činidlem,· a potom (ii) reakci produktu s aminačním činidlem. Část (i) stupně 6 zahrnuje reakci N-oxidu s

acylačním činidlem. Vhodná acylační činidla zahrnují alkylnebo arylsulfonylchloridy (například benzensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid). Výhodné jsou arylsulfonylchloridy, nejvýhodnější je p-toluensulfonylchlorid Část (ii) stupně 6 zahrnuje reakci produktu z části (i) s přebytkem aminačního činidla. Vhodná aminační činidla zahrnují amoniak (například ve formě hydroxidu amonného) a amonné soli (například uhličitan amonný, hydrogenuhličitan amonný, fosforečnan amonný). Výhodný je hydroxid amonný.

Reakce se výhodně provádí rozpuštěním N-oxidu vzorce XXXIV v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, přidáním aminačního činidla k roztoku a potom přidáním acylačního činidla. Výhodné podmínky zahrnují chlazení na teplotu okolo 0 °C až okolo 5 °C během přidávání acylačního činidla. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se mohou izolovat konvenčními způsoby.

•

Alternativně se stupeň 6 může připravit (i) reakcí sloučeniny vzorce XXXIV s isokyanátem; a potom (ii) hydrolýzou produktu. Část (i) zahrnuje reakci N-oxidu s isokyanátem, kde isokyanátová skupina je vázána ke karbonylové skupině. Výhodné isokyanáty zahrnují trihalogenisokyanát a aroylisokyanáty, jako je benzoylisokyanát. Reakce isokyanátu s N-oxidem se provádí v podstatě při bezvodých podmínkách přidáním isokyanátu k roztoku N-oxidu v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan. Vzniklý produkt se může izolovat odstraněním rozpouštědla. Část (ii) zahrnuje hydrolýzu produktu z části (i). Reakce se může provést konvenčními způsoby, jako je zahřívání v přítomnosti vody nebo nižšího alkanolu, případně v přítomnosti katalyzátoru, jako je hydroxid alkalického kovu nebo nižší alkoxid.

Ve stupni 7 reakčního schématu III se sloučenina vzorce XXXV redukuje za poskytnutí 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-4-aminu vzorce XXXVI, který je ··

9 9 9

9 99

9 9 9

99

9» 99 »9 9

9 9 9

9 9 9

99 podskupinou vzorce II. Redukce se provádí suspendováním nebo rozpuštěním sloučeniny vzorce XXXV v kyselině trifluoroctové, přidáním katalytického množství oxidu platičitého a potom zpracováním směsi vodíkem pod tlakem. Reakce se konvenčně provádí v Parrově aparatuře. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se může izolovat za použití konvenčních metod.

Některé funkční skupiny uváděné ve spojení s R-j^ a R₂ nemusí být kompatibilní s některými reakčními složkami reakčních schémat I, II a III. Sloučeniny obsahující takové funkční skupiny se mohou připravit způsoby, které jsou odborníkům dobře známé za použití známých metod ochrany funkčních skupin. Například aminové skupiny mohou být, pokud to je žádoucí, chráněny derivátizací s di-terc.butyldikarbonátem

Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo vzorce II obsahující určité funkční skupiny se mohou snadno připravit z jiných sloučenin vzorce I nebo vzorce II. Například, sloučeniny, kde substituent R-^ obsahuje amidovou skupinu se mohou konvenčně připravit reakcí chloridu kyseliny se sloučeninou vzorce I nebo vzorce II, kde substituent Robsahuje primární amin. Podobně, sloučeniny, kde substituent R-L obsahuje močovinovou skupinu se mohou připravit reakcí isokyanátu se sloučeninou vzorce I nebo vzorce II, kde substituent R-j_ obsahuje primární amin. Dále, sloučeniny, kde substituent R-^ obsahuje karbonátovou skupinu se mohou připravit reakcí chlorformiátu se sloučeninou vzorce I nebo vzorce II, kde substituent R^ obsahuje primární amin.

Určité meziprodukty používané k přípravě sloučenin vzorce I a vzorce II nebyly dosud popsány. Vynález tak také poskytuje meziproduktové sloučeniny, které jsou užitečné k přípravě sloučenin vzorce I a vzorce II. Strukturní vzorce těchto nových meziproduktů jsou uvedeny dále. Tyto sloučeniny mají následující strukturní vzorce:

Meziproduktová sloučenina 1

·* ·· • · · · • φφφ • φ φ φ ΦΦ 44

44 • 9 4 9

4 4 4

9 9 Φ

Φ 9 4 Φ

9 49 kde Rj, R₂ a A mají stejný význam jak je definováno pro sloučeniny vzorce I a vzorce II.

Meziproduktová sloučenina 2

kde R, Rj a R₂ mají stejný význam jak je vzorci I a vzorci II.

definováno ve

Meziproduktová sloučenina 3

kde R, Rj a R₂ mají stejný význam jak je vzorci I a vzorci II.

definováno ve

Meziproduktová sloučenina 4 ·♦ · flfl fl· • flflfl · · · · • · · flfl·· • * flflfl flfl · · o r ·· · · · · ·

- Z o - · · ··· ·· · ·

kde R₇ je OH, halogen, NHR-l (a A a R-^ mají stejný význam jak je uvedeno shora pro sloučeniny vzorce I) a Rg je H, N0₂ nebo NH₂.

Meziproduktová sloučenina 5

kde A má stejný význam jak je uvedeno shora pro sloučeniny vzorce I a Rg je vodík nebo alkyl.

Meziproduktová sloučenina 6

Farmaceutické prostředky a biologická aktivita kde R a R-l mají stejný význam jak je uvedeno shora pro sloučeniny vzorce I a vzorce II s tím, že R^ je jiné než vodík a R₁₀ je N0₂ nebo NH₂.

9· 99 • ·

9 9 9

9 9 · · 9 9 *· 99 ♦ 9 • 9

Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo vzorce II jak jsou definovány shora v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Výraz terapeuticky účinné množství jak se zde používá zahrnuje množství sloučeniny, které je dostatečné k indukci terapeutického účinku, jako je indukce cytokinu a protivirová účinnost. Ačkoliv přesné množství aktivní sloučeniny použité ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu bude závislé na faktorech známých ve stavu techniky, jako je fyzikální a chemická povaha sloučeniny a rovněž povaha nosiče a předpokládaný dávkový režim, předpokládá se, že kompozice podle vynálezu poskytovat dostatečné množství aktivní složky, jestliže poskytne dávku subjektu od okolo 100 /zg/kg do okolo 50 mg/kg, výhodně od okolo 10 /zg/kg do okolo 5 mg/kg sloučeniny. Jako dávkové formy se mohou použít jakékoliv konvenční dávkové formy, jako jsou například tablety, pastilky, parenterální formulace, sirupy, krémy, masti, aerosolové formulace, transdermální náplasti a transmukosální náplasti apod.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují schopnost produkovat určité cytokiny v experimentech prováděných podle zkušebních metod popsaných dále. Tato schopnost indikuje, že tyto sloučeniny jsou užitečné jako modifikátory imunitní odezvy, které mohou modulovat imunitní odezvu v řadě různých způsobů, což je činí schopnými v léčbě řady chorob.

Cytokiny, které jsou indukovány podáním sloučenin podle vynálezu obecně zahrnují interferon (IFN) a faktor nekrózy nádorů (TNF) a rovněž některé interleukiny (IL). Zejména sloučeniny podle vynálezu indukují IFN-α, TNF-a,

IL-1, 6, 10 a 12 a řadu jiných cytokinů. Mezi další účinky patří schopnost cytokinů inhibovat produkci virů a růst nádorových buněk, což činí tyto sloučeniny užitečné při léčbě

• ·· ·· 99 «· ·· 4 4 4 4 4 4 4 · • 4 4 44 9 4 4 9 • ·· ·· · · · ·· « • 4 4 4 4 9 · 4 4

994 49 44 ·· ?· nádorových a virových nemocí.

Vedle své schopnosti indukovat produkci cytokinů, sloučeniny podle vynálezu ovlivňují další aspekty přirozené imunitní odezvy. Například může být stimulována přirozená ničivá buněčná aktivita což je účinek, ke kterému dochází v důsledku indukce cytokinu. Sloučeniny podle vynálezu mohou také aktivovat makrofágy, což zase stimuluje vylučování oxidu dusičného a produkci dalších cytokinů. Dále, sloučeniny podle vynálezu mohou způsobovat proliferací a diferenciaci B-lymfocytů

Sloučeniny podle vynálezu mají také účinek na získanou imunitní odezvu. Například, ačkoliv se má za to, že nemají jakýkoliv přímý účinek na buňky T nebo na přímou indukci cytokinů T buněk, produkce Thi (T helper type 1) cytokinu IFN-gama je indukována nepřímo a produkce Th2 IL-5 je inhibována po podání sloučenin. Tato účinnost znamená, že sloučeniny jsou účinné při léčbě nemocí, kde je požadována regulace Thi odezvy směrem nahoru a/nebo regulace Th2 odezvy směrem dolů. S ohledem na schopnost sloučenin vzorce I a vzorce II inhibovat Th2 imunitní odezvu, očekává se, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečné při léčbě atopie, například atopické dermatitidy, astma, alergie, alergické rinitidy; jako vakcinové adjuvans pro imunitu zprostředkovanou buňkou; a jako možná léčba pro recidivující fungální choroby a chlamydii

Modifikující účinky sloučenin podle vynálezu na imunitní odezvu je činí užitečnými při léčbě řady stavů.

Vzhledem ke své schopnosti indukovat cytokiny, jako je IFN-a TNF-α jsou sloučeniny podle vynálezu zejména užitečné při léčbě virových nemocí a nádorů. Imunomodulační účinnost předpokládá, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčbě nemocí, jako jsou, nikoliv však s omezením na virové nemoci, například bradavice na genitáliích, na chodidlech, bradavice obecně, Hepatitis B, Hepatitis C, Herpes Simplex Typ I a Typ II, moluskum kontagiózní, HIV, CMV, VZV, *· *

• ♦ ·· *« ·· ·· ·» • · · · · · » • ·· · · · 9 • · 9 9 9 9 9 9 • · · · · · · ·» it 9 9 99 cervikální intraepiteliální neoplasie, lidský papileomavirus a spojené neoplazie; fungální nemoci, například kandida aspergillus, kryptokokální meningitida; neoplastické nemoci, jako je například bazální buněčný karcinom; buněčná leukemie, Kaposiův sarkom, reneální buněčný karcinom, plochý buněčný karcinom, myelogenózní leukemie, násobný myelom, melanom, ne-Hodgkinův lymfom, kožní T-buněčný lymfom a ostatní rakoviny; parasitické nemoci, například pneumocystis carnii, cryptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, trypanosová infekce, leishmaniaóza; bakteriální infekce, například tuberkulóza, mykobakterium avium. Další nemoci a choroby které mohou být ošetřeny za použití sloučenin podle vynálezu zahrnují ekzém, eosinofilii, esenciální thrombocythaemii, malomocenství, násobnou sklerózu, Ommenův syndrom, revmatickou artritida, systemický lupus erythematosis, diskoidní lupus, Bowenovu nemoc a Bowenoidní papulosis.

Podle toho vynález poskytuje způsob indukování biosyntézy cytokinu u živočichů, který spočívá v tom, že se živočichovi podá účinné množství sloučeniny vzorce I nebo vzorce II. Množství sloučeniny účiné k indukování biosyntézy cytokinu je množství dostatečné k tomu, aby způsobilo u jedné nebo více buněčných typů, jako jsou monocyty, makrofágy, dendritické buňky a B-buňky produkovat množství jednoho nebo více cytokinů, například INF-a, TNF-α, IL-1, 6, 10 a 12, které je zvýšeno nad předpokládanou úroveň takových cytokinů. Přesné množství se bude lišit v závislosti na faktorech známých ve stavu techniky, ale dá se očekávat že dávka bude obsahovat okolo od 100 ng/kg až do okolo 50 mg/kg, výhodně od 10 gg/kg až okolo 5 mg/kg. Vynález dále posyktuje způsob ošetření virové infekce u živočichů, které spočívá v tom, že se podá živočichovi účinné množství sloučeniny vzorce I a vzorce II. Účinné množství k léčbě nebo k inhibici virové infekce je množství, které způsobí redukci jednoho nebo více projevů virové infekce, jako jsou virové léze, virové zatížení, rychlost tvorby virů a mortality, ve srovnání

9 9 * • · ·* • · · · 9 9

9 9 9 • 9 · s neošetřenými kontrolními zvířaty. Přesné množství bude závislé na faktorech známých ve stavu techniky, ale lze očekávat, že dávka bude obsahovat od 100 ng/kg do okolo 50 mg/kg, výhodně od okolo 10 gg/kg až okolo 5 mg/kg.

9 9 « 9 99

Předkládaný vynález je dále popsán následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Sloučenina vzorce V

2-(5-Methyl-lH-tetrazol-l-yl)nikotinová kyselina

Část A:

2-Aminonikotinová kyselina (5 g, 36 mmol) se suspenduje v anhydridu kyseliny octové (25 ml) a potom se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozmíchá na kaši s ethylacetátem a potom se filtruje a získá se 5 g 2-methyl-4H-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin-4-onu.

Část B:

Materiál z části A se překryje kyselinou octovou (75 ml) a přidá se azid sodný (2 g) a reakční směs se míchá při teplotě okolí přes víkend. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací a sušením se získá 5,6 g 2-(5-methyl-lH-tetrazol-lyl)nikotinová kyselina jako bílá pevná látka, teploty tání 178 až 180 °C (vývoj plynu). Analýza: Vypočteno pro CgH₇N₅O₂: %C, 46,83; %H, 3,44; %N, 34,13; Nalezeno: %C, 46,38; %H,

3,36; %N, 34,01.

Příklad 2 • · · · • · · « * · ·· fc ·

Sloučenina vzorce VI

Ethyl 2-(5-methyl-lH-tetrazol-l-yl)nikotinát

2-(5-Methyl-ΙΗ-tetrazol-1-yl)nikotinová kyselina (5,6 g, 27 mmol) se suspenduje v acetonu (250 ml) a přidá se uhličitan draselný (5 g) a ethyljodid (5 ml) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Aceton se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Dichlormethanová vrstva se oddělí, suší se a potom se koncentruje ve vakuu a získá se 6,3 g ethyl 2-(5-methyl-1H-tetrazol-l-yl)nikotinátu.

Příklad 3

Sloučenina vzorce VII

Tetrazolo[1,5-a][1,8]naftyridin-5-ol

Ethyl 2-(5-methyl-lH-tetrazol-l-yl)nikotinát (6,3 g, mmol) se překryje N,N-dimethylformamidem (50 ml) a přidá se ethoxid draselný (4,5 g, 54 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční směs se vlije do ledové vody obsahující 17 ml kyseliny octové. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací, promyje se vodou a sušením se získá 4,5 g tetrazolo[1,5-a][1,8]naftyridin-5-olu jako ne zcela bílá pevná látka, teploty 236 °C (rozklad). Analýza: Vypočteno pro C₈H₅N₅O: %C, 51,34; %H, 2,69; %N, 37,42; Nalezeno: %C,

51,23; %H, 2,77; %N, 37,25.

Příklad 4

5-Chlortetrazolo[1,5-a][1,8]naftyridin

Tetrazolo[1,5-a][1,8]naftyridin-5-ol (0,5 g, 2,67 mmol) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (10 ml) a zahřívá se při zpětném toku 4 hodiny. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se vlije do vody. Přidá se • · • · dichlormethan a vodná vrstva se alkalizuje hydrogenuhličitaném sodným. Dichlormethanová vrstva se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a potom se koncentruje ve vakuu. Vzniklá pevná látka se rekrystalizuje toluenu a získá se 0,3 g 5-chlortetrazolo[1,5-a][1,8]naftyridinu jako pevná látka teploty tání 229 až 230 °C (rozklad) Analýza: Vypočteno pro CgH₄ClN₅: %C, 46,73; %H, 1,96; %N, 34,06; Nalezeno: %C, 46,87; %H, 1,54; %N, 33,93.

Příklad 5

Sloučenina vzorce VIII

4-Nitrotetrazolo [1,5-a] [1,8]naftyridin-5-ol

Kyselina dusičná (1,33 ml, 16M) se přidá k suspenzi tetrazolo[1,5-a] [1,8]naftyridin-5-olu (4 g, 21 mmol) v kyselině octové (50 ml). Reakční směs se zahřívá na vodní lázni 5 minut a potom se ochladí na teplotu okolí. K reakční směsi se přidá octan sodný (0,3 ekv.) v malém množství vody. Vzniklá pevná látka se izoluje filtrací a sušením se získá 5 g nitrotetrazolo [1,5-a] [1,8]naftyridin-5-olu jako pevná látka, teploty tání 278 °C (rozklad). Analýza: Vypočteno pro C₈H₄N₆O₃ +1,1 H₂O: %C, 38,12; %H, 2,48; %N, 33,35; Nalezeno %C, 37,99; %H, 2,41; %N, 32,82.

Příklad 6

Sloučenina vzorce X

N⁵-(2-Methylpropyl)-4-nitrotetrazolo[1,5-a] [1,8]naftyridin-5 amin

4-Nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naftyridin-5-ol (3 g, 13 mmol) se suspenduje v dichlormethanu (3,8 ml) a přidá se triethylamin (1,8 ml) a reakční směs se ochladí v ledové lázni. Potom se po kapkách přidá anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (2,2 ml). Přidá se isobutylamin (3,8 ·« ·· » · · « • · ·· • · · « • · · ’ ml) jako jeden podíl a reakce je exotermní. Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodný hydrogenuhličitan sodný.

Dichlořmethanová vrstva se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým a filtruje se přes vrstvu silikagelu. Silikagel se eluuje nejprve dichlormethanem a potom 5% methanolem v dichlormethanu. Eluent se odpaří a získá se N⁵-(2-methylpropyl) -4-nitrotetrazolo [1, 5-a] [1,8]naftyridin-5-amin jako žlutá pevná látka, teploty tání 171 °C (rozklad). Analýza: Vypočteno pro ^ci2^H13^N7°2^: %C, 50,17; %H, 4,56; %N, 34,13; Nalezeno: %C, 49,84; %H, 4,51; %N, 33,88.

Příklad 7

Sloučenina vzorce XI

N⁵-(2-Methylpropyl)tetrazolo[1,5-a] [1,8]naftyridin-4,5-diamin

Katalytické množství 5% platiny na uhlíku se přidá k suspenzi N⁵-(2-methylpropyl)-4-nitrotetrazolo[1,5-a] [1,8]naftyridin-5-aminu (2,45 g, 8,5 mmol) v ethanolu (120 ml). Reakční směs se redukuje na Paarově aparatuře při 0,35 MPa vodíku po dobu 2 hodin. Reakční směs se filtruje k odstranění katalyzátoru. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se N⁵-(2-methylpropyl)tetrazolo[1,5-a] [1,8]naftyridin-4,5-diamin jako olej.

Příklad 8

Sloučenina vzorce XII

1-(2-Methylpropyl)-ΙΗ-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c] [1,8]naftyridin

N⁵-(2-methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,8]naftyridin-4,5-diamin z příkladu 7 se kombinuje s dimethoxymethylacetátem (2 ml) a zahřívá se v parní lázni po dobu 3 hodin. Reakční směs se nechá stát při okolní teplotě přes noc a potom se zředí s dichlormethanem a methanolem. Vzniklý roztok se

- 34 zahřívá k odstranění dichlormethanu a redukuje na objem methanolu 50 ml a potom se ochladí. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací a získá se 1,2 g 1-(2-methylpropyl)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c] [1,8]naftyridinu jako pevná látka, teploty tání 248 až 250 °C (rozklad). Analýza: Vypočteno pro ^ci3^H]_3^N7 ^: %C, 58,42; %H, 4,90; %N, 36,68; Nalezeno: %C, 58,04; %H, 4,79; %N, 36,23.

Příklad 9

Sloučenina vzorce I

Hydrát 1-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,8]naftyridin-4-aminu

Část A:

Trifenylfosfin (1,0 g, 3,7mmol) se přidá k roztoku

1-(2-methylpropyl)-ΙΗ-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8]naftyridinu (0,5 g, 1,87 mmol) v dichlorbenzenu (15 ml), reakční směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny a potom se koncentruje ve vakuu k odstranění hlavní části

1,2-dichlorbenzenu. Zbytek se míchá na kaši s hexany po dobu 30 minut. Vzniklý pevný 1-(2-methylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c] [1,8]naftyridin-4-amin se izoluje filtrací a čistí.

Část B:

1-(2-Methylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo [4,5-c] [1,8]naftyridin-4-amin z části A se rozpustí v methanolu (15 • · · · ·

- 35 ml). Přidá se kyselina chlorovodíková (10 ml 0,6N) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí vodou a alkalizuje se hydrogenuhličitanem sodným. Vzniklá pevná látka se izoluje filtrací, rozmíchá se na kaši s etherem a izoluje se filtrací. Pevná látka se suspenduje v toluenu (25 ml). Suspenze se zahřívá při zpětném toku a potom se zředí v methanolu (10 ml) a pevná látka se rozpustí. Roztok se zahřívá při zpětném toku k odstranění methanolu a potom se ochladí na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací a přenese se na silikagel. Silikagel se eluuje

10-20% methanolem v ethylacetátu. Eluent se koncentruje do sucha. Vzniklý materiál se rekrystaluje z methanolu a vody a získá se 0,35 g hydrátu 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftyridin-4-aminu jako pevná látka, teploty tání 325 až 330 °C (rozklad).

Analýza: Vypočteno pro C_X3H₁₅N₅ + 1/4 H₂0: %C, 63,52; %H, 6,35; %N, 28,49; Nalezeno: %C, 64,02; %H, 5,87; %N, 28,23.

Příklad 10

Sloučenina vzorce II

6,7,8,9-Tetrahydro-1-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,8]naftyridin-4-amin

Katalyzátor oxid platičitý se přidá k roztoku

1-(2-methylpropyl)-ΙΗ-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c] [1,8]naftyridinu v kyselině trifluoroctové (30 ml). Reakční směs • · • ·

- 36 se redukuje v Paarově aparatuře při 0,35 MPa vodíku po dobu 5 hodin. Reakční směs se filtruje k odstranění katalyzátoru. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přidá k vodě a hydrogenuhličitanu sodnému. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací. Pevná látka se rozpustí v 1 N kyselině chlorovodíkové a aktivní uhlí se odfiltruje. Filtrát se zpracuje 10% hydroxidem sodným. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací a potom se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/methanol. Rekrystalizovaný materiál se rozpustí ve směsi dichlorethan/methanol a vloží se do silikagelové kolony. Kolona se eluuje 10% methanolem v ethalacetátu.

Eluent se koncentruje ve vakuu a zbytek se rekrystalizuje ze směsi methanol/voda a získá se 0,9 g 6,7,8,9-tetrahydro-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,8]naftyridin-4-aminu jako pevná látka, teploty tání 231 až 233 °C. Analýza: Vypočteno pro ^ci3^Hi9^N5^: 63,65; %H, 7,81; %N, 28,55;

Nalezeno: %C, 62,99; %H, 7,74; %N, 28,33.

Příklad 11

Sloučenina vzorce XII

2-Butyl-l-(2-methylpropyl)-ΙΗ-tetrazolo[1,5-a] [1,8]imidazo[4,5-c]naftyridin

Katalytické množství 5% platiny na uhlíku se přidá k suspenzi N⁵-(2-methylpropyl)-4-nitrotetrazolo[1,5-a] [1,8]naftyridin-5-aminu (5 g, 17,4 mmol) v ethanolu (300 ml). Reakční směs se redukuje v Paarově aparatuře při 0,35 MPa tlaku vodíku po dobu 2 hodin. Reakční směs se filtruje k odstranění katalyzátoru. Filtrtát se koncentruje ve vakuu a získá se N⁵-(2-methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,8]naftyridin-4,5-diamin jako olej.

Olej se překryje kyselinou octovou (300 ml) , přidá se valerylchlorid (2,1 ml, 17,4 mmol) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Vzniklý zbytek se přenese do dichlormethanu, promyje

··

se uhličitanem sodným, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí za použití mžikové chromatografie (silikagel; eluování 2-3% methanolem v dichlormethanu). Izolovaný produkt se čistí dále za použití preparátivní vysoce účinné kapalinové chromatografie eluováním s 2% methanolem v dichlormethanu a získá se

2-butyl-l-(2-methylpropyl)-ΙΗ-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c] [1,8]naftyridin jako pevná látka, teploty tání 182 až 184 °C. Analýza: Vypočteno pro C₁₇H₂₁N₇: %C, 63,14; %H, 6,55; %N 30,32; Nalezeno: %C, 63,45; %H, 6,60; %N, 30,40.

Příklad 12

Sloučenina vzorce I

2-Butyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,8]naftyridin-4-amin

Trifenylfosfin (0,9 g, 3,7 mmol) se přidá k roztoku

2-butyl-l-(2-methylpropyl)-IH-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c] [1,8]naftyridinu (0,6 g, 1,8 mmol) v 1,2-dichlorbenzenu (15 ml). Vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny a potom se koncentruje ve vakuu k odstranění většiny

1,2-dichlorbenzenu. Zbytek se rozetře na kaši s hexany a přenese se do dichlormethanu a filtruje se přes vrstvu silikagelu. Silikagel se eluuje ihned dichlormethanem k odstranění 1,2-dichlorbenzenu a potom 10% methanolem v dichlorbenzenu a získá se 2-butyl-l-(2-methylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo [4,5-c] [1,8]naftyridin-4-amin.

» «

9

• 9

2-Butyl-l-(2-methylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c][1,8]naftyridin-4-amin se přenese do methanolu (15 ml), spojí se s kyselinou chlorovodíkovou (10 ml, 0,6N) a potom se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Methanol se odstraní ve vakuu. Zbytek se spojí s vodou a s 10% kyselinou chlorovodíkovou a potom se filtruje. Filtrát se neutralizuje 10% hydroxidem sodný. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací a suší se. Vzniklá pevná látka se zahřívá při zpětném toku v toluenu. Objem toluenu se sníží a produkt se nechá krystalizovat pod atmosférou argonu a získá se 0,25 g hemihydrátu 2-butyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,8]naftyridin-4-aminu, teploty tání 237 až 240 °C. Analýza: Vypočteno pro ^ci7^H23^N5 + 1/2 H₂0: %C, 68,66; %H, 7,79; %N, 23,55; Nalezeno: %C, 66,80; %H, 7,62; %N, 23,46.

Příklad 13

Sloučenina vzorce II

2-Butyl-6,7,8,9-tetrahydro-1-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,8]naftyridin-4-amin

Katalytické množství oxidu platičitého se přidá k roztoku 2-butyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,8]naftyridin-4-aminu (2,0 g, 6,2 mmol) v kyselině trifluoroctové (30 ml). Reakční směs se redukuje v Paarově aparatuře při 0,35 MPa vodíku. Reakční směs se filtruje k odstranění katalyzátoru. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přidá k vodě, hydrogenuhličitanu sodnému a 10% hydroxidu sodnému. Olej se odstraní a čistí se za použití vysokoúčinné kapalinové chromatografie s reverzní fází eluováním pufrern 30:70 (7,68 g fosforečnanu draselného, monobázický; 1,69 g hydroxidu sodného, 1 1 vody): methanolu a získá se hemihydrát 2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-l-(2- methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,8]naftyridin-4-aminu jako pevná látka, teploty tání 81 až 84 °C. Vypočteno pro C_X7^H27^N5 + 1/2 H₂O: %C, 65,77; %H, 9,09; %N, 22,56; Nalezeno: %C,

65,57; %H, 9,15; %N, 22,53.

Příklad 14

Sloučenina vzorce XVIII

3-(5-Methyl-lH-tetrazol-l-yl)pyridin-4-karboxylová kyselina

3-Aminopyridin-4-karboxylová kyselina (50,0 g, 0,36 mol) se suspenduje v anhydridu kyseliny octové (250 ml) a potom se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Pevný zbytek se rozmíchá na kaši s heptanem a potom se koncentruje ve vakuu. Vzniklá pevná látka se překryje kyselinou octovou (300 ml) a přidá se azid sodný (23,5 g, 0,36 mol). Reakce je exotermní při 50 °C. Reakční směs se míchá při teplotě okolí přes noc. Sraženina se izoluje filtrací a potom se rozetře na kaši s methanolem a filtruje se. Pevná látka se rozpustí v 10% hydroxidu sodného. Roztok se zahřívá v parní lázni 30 minut a potom se ochladí na teplotu místnosti a neutralizuje se 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací, promyje se vodou a suší se a získá se 64,5 g

3-(5-methyl-lH-tetrazol-l-yl)pyridin-4-karboxylové kyseliny jako bílá pevná látka, teploty tání 214-215 °C (rozklad)

Příklad 15

Sloučenina vzorce XIX

Ethyl 3-(5-methyl-ΙΗ-tetrazol-1-yl)pyridin-4-karboxylát

ΦΦ ·· « · · · φ * *· • · φ · φ ♦ * · φ · · » ·· φφ φ * · · φ · · * • φ · φ · • φ ♦ · φ ♦ φ φ

Diethylacetal dimethylformamidu (46 ml) se přidá k suspenzi 3-(5-methyl-ÍH-tetrazol-1-yl)pyridin-4-karboxylové kyseliny (36 g) v dichlormethanu (800 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí přes noc, potom se promyje šestkrát vodou (500 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/hexany a získá se 40 g ethyl 3-(5-methyl-1H-tetrazol-l-yl)pyridin-4-karboxylátu jako pevná látka.

Příklad 16

Sloučenina vzorce XX

Hydrát tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyridin-5-olu

Ethoxid draselný (20,2 g) se přidá ke směsi ethyl

3-(5-methyl-lH-tetrazol-l-yl)pyridin-4-karboxylátu (28 g) a dimethylformamidu (280 ml). Reakční směs se nechá míchat při teplotě místnosti přes noc a potom se vlije do ledové zředěné kyseliny octové. Vzniklá sraženina se sebere, promyje se vodou a sušením se získá 22,4 g hydrátu tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyridin-5-olu jako pevná látka, teploty tání 247 až 248 °C (rozklad). Analýza: Vypočteno pro CgHgNgO: %C, 46,83; %H,

3,44; %N, 34,13; Nalezeno: %C, 46,48; %H, 3,42; %N, 34,03.

Příklad 17

Sloučenina vzorce XXI

5-Chlortetrazolo[1,5-a] [1,7]naftyridin

Suspenze tetrazolo[1,5-a] [1,7]naftyridin-5-olu (3,5 g) v oxychloridu fosforečném (15 ml) se zahřívá na 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se vlije do ledové vody, přidá se dichlormethan a potom 10% vodný hydroxid sodný do neutrálního pH. Produkt se rozdělí do dichlormethanu. Dichlormethanová vrstva se oddělí, suší se ··

9 9 9

9 9 9

9 9 « • 9 · ·

99 • · • ·* nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu a získá se

3,8 g 5-chlortetrazolo[1,5-a][1,7]naftyridinu jako pevná látka, teploty tání 176 až 177 °C. Analýza: Vypočteno pro

C₈H₄C1N₅: %C, 46,73; %H, 1,96; %N, 34,06; Nalezeno: %C,

46,80; %H, 2,16; %N, 34,45.

»· • 9

9

9 • « ·» • e * · > 9 99

9 9 9 • 9 9 9

99

Příklad 18

Sloučenina vzorce XXII

N⁵-(2-Methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyridin-5-amin

Suspenze 5-chlortetrazolo[1,5-a][1,7]naftyridinu (20 g) v isobutylaminu (100 ml) se zahřívá při zpětném toku několik hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se převede do dichlormethanu, promyje se vodou, suší se nad síranem hořečnatým a potom se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rekrystalizuje z toluenu a získá se materiál, který je podle chromatografie na tenké vrstvě směs. Materiál se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním dichlormethanem, 5-20% ethylacetátem v dichlorethanu a 10% methanolem v dichlormethanu. Pomalejší frakce se koncentrují a získá se N⁵-(2-methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyridin -5-amin jako pevná látka teploty tání 220 až 221°C. Analýza: vypočteno pro C₁₂H₁₄Ng: %C, 59,49; %H, 5,82; %N, 34,69; Nalezeno: %C, 59,35; %H, 5,89; %N, 34,88.

Příklad 19

Sloučenina vzorce XXIII

N⁵-(2-Methylpropyl)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,7]naftyridin-5-amin

Kyselina dusičná (2 ekvivalenty 16M) se přidá k roztoku N⁵-(2-methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyridin-5-aminu (2,0 g, 8,26 mmol) v kyselině octové. Reakční směs se zahřívá v parní lázni po dobu 1 hodiny a potom se * · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · ·· · · · · · • · · · · · · koncentruje ve vakuu. Zbytek se vlije do ledové vody a vzniklá směs se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným. Vzniklá sraženina se extrahuje dichlormethanem. Dichloremthanové extrakty se spojí, promyjí se a suší se nad síranem hořečnatým. Chromatografie na tenké vrstvě indikuje směs, materiál se filtruje na silikageiu a eluuje se 5% ethylacetátem v dichlormethanu. Reakce se nechá proběhnout znova se 4 g výchozího materiálu, ale použije se pouze ekvivalentní množství kyseliny dusičně. Vzniklý materiál je rovněž směs. Materiál z obou reakcí se spojí a potom se čistí mžikovou chromatografíí eluováním směsí hexany/ethylacetát. Frakce obsahující pomaleji se pohybující materiál se spojí a získá se 0,3 g N³-(2-methylpropyl)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,7]naftyridin-5-amin jako žlutá pevná látka, teploty tání 173 až 174 °C. Analýza: Vypočteno pro Ci2^H13^N7°2^: 50,17;

%H, 4,56; %N, 34,13; Nalezeno: %C, 49,85; %H, 4,53; %N,

34,26.

Příklad 20

Sloučenina vzorce XXIV

N⁵-(2-Methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyridin-4,5-diamin

N⁵-(2-Methylpropyl)-4-nitrotetrazolo[1,5-a] [1,7]naftyridin-5-amin (1,5 g, 5,22 mmol) se suspenduje v kyselině octové (75 ml). Přebytek hydrogensulfidu sodného se rozpustí v minimálním množství vody a přidá se k suspenzi. Reakční směs se zbarví do červena a veškerý materiál přejde do roztoku. Reakční směs se extrahuje dvakrát dichlormethanem (150 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrací ve vakuu se získá 1,22 g N⁵-(2-methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyridin-4,5-diaminu jako světle žlutá látka, teploty tání 203 až

204,5 °C. Analýza: Vypočteno pro ^ci2^Hi5^N7^: 56,02; %H,

5,88; %N, 38,11; Nalezeno: %C, 55,68; %H, 5,81; %N, 37,74.

·· ·· ·· ·· • ·· · · · · · • ··· · · · · • · · · · · ·· · • · · · · · · · • · · * ·· ··

Sloučenina příkladu XXV

1-(2-Methylpropyl)-ΙΗ-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c]naftyridin

Příklad 21

N⁵-(2-Methylpropyl)tetrazolo[1,5-a] [1,7]naftyridin-4,5-diamin (1,1 g, 4,3 mmol) se spojí s diethoxymethylacetátem (2 ml) a zahřívá se v parní lázni přes noc. Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan a hydroxid amonný. Dichlormethanová vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan a získá se 0,85 g 1-(2-methylpropyl)-ΙΗ-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naftyridinu jako pevná látka, teploty tání 181 až

182,5 °C. Analýza: Vypočteno pro ^ci3^Hi3^N7: %C, 58,42; %H, 4,90; N, 36,68; Nalezeno: %C, 58,87; %H, 5,04; %N, 36,13.

Příklad 22

Sloučenina vzorce I

1-(2-Methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,7] naftyridin-4-amin

Část A:

Trifenylfosfin (0,49 g, 1,8 mmol) se přidá k suspenzi 1-(2-methylpropyl)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naftyridinu (0,24 g, 0,9 mmol) v dichlorbenzenu (15 ml) . Reakční směs se zahřívá při zpětném toku přes noc a potom se • · • · • · • ·

- 44 koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozmíchá na kaši s hexanem a vzniklý pevný l-(2-methylpropyl)-N-trifenylfosfin-lH-imidazo[4,5-c][1,7]naftyridin-4-amin se izoluje filtrací.

Část B:

1-(2-Methylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,7]naftyridin-4-amin z části A se rozpustí v methanolu (30 ml). K roztoku se přidá kyselina chlorovodíková (3 ml, 3N) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku přes noc a potom se koncentruje ve vakuu k odstranění methanolu. Vodný zbytek se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a potom se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, eluováním s 5-10% methanolem v dichlormethanu) a získá se 0,15 g 1-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,7]naftyridin-4-aminu jako pevná látka, teploty tání 306 až 307 °C. Analýza: Vypočteno pro C₁₃H₁₅N₅: %C, 64,71; %H, 6,27; %N, 29,02; Nalezeno: %C, 65,10; %H, 6,28; %N, 28,70.

Příklad 23

Sloučenina vzorce II

6,7,8,9-Tetrahydro-l- (2-methylpropyl) -lH-imidazo [4,5-c] [1,7] -. naftyridin-4-amin

Katalytické množství oxidu platičitého se přidá k

roztoku 1-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,7]naftyridin-4-aminu (0,4 g, 1,66 mmol)) v kyselině trifluoroctové.

Reakční směs se redukuje na Paarově aparatuře při tlaku vodíku 0,35 MPa přes noc. Reakční směs se filtruje a promyje se methanolem k odstranění katalyzátoru. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se spojí s dichlormethanem a přidá se vodný hydrogenuhličitan sodný dokud není směs bázická. Dichlormethanová vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje pětkrát dichlormethanem (100 ml) . Dichlormethanové extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu. Vzniklý zbytek se rekrystalizuje z toluenu a získá se 0,34 g 6,7,8,9-tetrahydro-l-(2-methylpropyl) -lH-imidazo [4,5-c] [1,7]naftyridin-4-aminu jako pevná látka, teploty tání 220 až 230 °C. Analýza: Vypočteno pro ^C13^H19^N5 ⁺ 1/4 H₂O: %C, 62,50; %H, 7,87; %N, 28,03; Nalezeno: %C, 62,50; %H, 7,72; %N, 27,46.

Příklad 24

Sloučenina vzorce XXV

2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-IH-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naftyridin

Anhydrid kyseliny octové (2-3 ml) se přidá k roztoku N-(2-methylpropyl)tetrazolo [1,5-a] [1,7]naftyridin-4,5-diaminu (0,8 g, 3,1 mmol) v kyselině octové. Směs se zahřívá v parní lázni po několik hodin a potom se koncentruje ve vakuu.

Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vodná vrstva se alkalizuje 10% hydroxidem sodným, dichlormethanová vrstva se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, eluováno 2-5% methanolem v dichlormethanu) a získá se 0,25 g 2-methyl-l-(2-methylpropyl)-IH-tetrazolo[1,5-a] imidazo[4,5-c][l,7]naftyridinu jako pevná látka, teploty tání 157 až 158 °C. Analýza: Vypočteno pro C₁₄H₁₅N₇: %C, 59,77; %H, 5,37;

34,85; Nalezeno: %C, 59,64; %H, 5,48; %N, 34,98.

%N,

Příklad 25

Sloučenina vzorce I

2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,7]naftyridin-4-amin • ·

Část A:

Trifenylfosfin (2,5 g, 9,6 mmol) se přidá k suspenzi 2-methyl-l-(2-methylpropyl)-ΙΗ-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naftyridinu (1 g, 4 mmol) v dichlorbenzenu. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku přes noc a potom se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozmíchá na kaši s hexanem a vzniklý pevný 2-methyl-l-(2-methylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c][1,7]naftyridin-4-amin se izoluje filtrací.

Část B:

2-Methyl-l-(2-methylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-lH-imidazol[4,5-c] [1,7]naftyridin-4-amin z části A se rozpustí v methanolu (100 ml). K roztoku se přidá kyselina chlorovodíková (10 ml, 3N) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku přes noc a koncentruje se ve vakuu k odstranění methanolu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, eluování dichlormethanem, postupně zvyšování polarity na 5% methanol v dichlorethanu) a získá se 2-methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,7]naftyridin-4-amin jako pevná látka, teploty tání 322 až 324 °C.' Analýza: Vypočteno pro C₁₄H₁₇N₅: %C, 65,86; %H, 6,71; %N, 27,43; Nalezeno: %C, 65,81; %H, 6,64; %N, 27,41.

Příklad 26

Sloučenina vzorce II

6,7,8,9-Tetrahydro-2-methyl-1- (2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,7]naftyridin-4-amin

Katalytické množství oxidu platičitého se přidá k roztoku 2-methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,7]naftyridin-4-aminu (0,1 g, 0,4 mol) v kyselině trifluoroctové. Reakční směs se redukuje v Paarově aparatuře při tlaku vodíku 0,35 MPa přes noc. Reakční směs se filtruje a promyje se methanolem k odstranění katalyzátoru a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se spojí s dichlormethanem a přidá se vodný hydrogenuhličitan sodný, dokud není směs bázická. Dichlormethanová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třikrát s dichlormethanem (100 ml) . Spojené dichlořmethanové extrakty se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu. Vzniklý zbytek se rekrystalizuje z toluenu a získá se 6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-1-(2-methylpropyl ) -1H- imidazo [4, 5-c] [1,7]naftyridin-4-amin jako bílá pevná látka, teploty tání 226 až 230 °C. Analýza: Vypočteno pro C₁₄H₂₁N₅ + 1,75 H₂O: %C, 57,81; %H, 8,49; %N, 24,07; Nalezeno: %C, 57,89; %H, 8,04; %N, 23,45.

Příklad 27

Sloučenina vzorce I

2-Butyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,7]naftyridin-4-amin

9

Část A:

Valerylchlorid (0,76 ml, 6,4 mmol) se přidá k roztoku N⁵-(2-methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyridin-4,5-diaminu (1,5 g, 5,8 mmol) v acetonitrilu (15 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu několika hodin. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací. Chromatografie na tenké vrstvě indikuje, že materiál obsahuje dvě složky. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanový extrakt se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu a získá se směs 2-butyl-l-(2-methylpropyl)-ΙΗ-tetrazolo[1,5-a] imidazo[4,5-c][1,7]naftyridin a acylovaný, ale necyklizovaný meziprodukt.

Část B

Trifenylfosfin (2,4 g) se přidá k suspenzi materiálu z části A v dichlorbenzenu. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku přes noc a potom se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozetře na kaši hexanem a vzniklý pevný

2-butyl-l-(2-methylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-IH-[4,5-c] [1,7]naftyridin-4-amin se izoluje filtrací.

Část C:

2-Butyl-l-(2-methylpropyl)-N-trifenylfosfinyl-lH-imidazo[4,5-c][1,7]naftyridin-4-amin z části B se rozpustí v methanolu. K roztoku se přidá kyselina chlorovodíková a reakční směs se zahřívá při zpětném toku přes noc a potom se koncentruje ve vakuu k odstranění methanolu. Dichlormethanová vrstva se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou

·· « ·· ·· ·· ·· • · ·· »··· ··»· • · · «··· ···· • · ·♦· ·· ·· chromatografií (silikagel, eluování s dichlormethanem a postupně se zvyšující polaritou 5% methanolu v dichlormethanu) a získá se 2-butyl-l-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyridin-4-amin jako pevná látka, teploty tání 213 až 214 °C. Analýza: Vypočteno pro C₁₇H₂₃N₅: %C, 68,66; %H, 7,80; %N, 23,55; Nalezeno: %C, 68,26; %H, 7,69; %N, 23,41.

Příklad 28

Sloučenina vzorce II

2-Butyl-,7,8,9-tetrahydro-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,7]naftyridin-4-amin

Katalytické množství oxidu platičitého se přidá k roztoku 2-butyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,7]naftyridin-4-aminu (0,5 g, 1,68 mol)) v kyselině trifluoroctové (20 ml). Reakční směs se redukuje v Paarově aparatuře při tlaku vodíku 0,35 MPa přes noc. Reakční směs se filtruje a promyje se methanolem k odstranění katalyzátoru a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se spojí s dichlormethanem a přidá se vodný hydrogenuhličitan sodný, dokud není směs bázická. Dichlormethanové vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třikrát s dichlormethanem (100 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu. Vzniklý zbytek se rekrystalizuje z toluenu a získá a čistí se mžikovou chromatografií (silikagel, eluování 20% methanolem v dichlorethanu se stopami hydroxidu amonného) a získá se

6,7,8,9-tetrahydro-2-butyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo fcfc fcfc l fcfc « » fcfc ’ » fcfc 1 » ·« i • · ·· « fc

fc · [4,5-c] [1,7]naftyridin-4-amin jako bílá pevná látka, teploty tání 164 až 166 °C. Analýza: Vypočteno pro C₁₇H₂₇N₅ + 0,5

H₂0: %C, 65,77; %H, 9,09; %N, 22,56; Nalezeno: %C, 65,99; %H,

8,71; %N, 22,23.

Příklad 29

Sloučenina vzorce XXXI

N⁴-(2-Methylpropyl)-3-nitro[1,5]naftyridin-4-amin

Oxychlorid fosforečný (0,6 ml, 6,44 mmol) reaguje s N,N-dimethylformamidem a potom se přidá k roztoku 3-nitro[1,5]naftyridin-4-olu (1,0 g, 5,23 mmol) v

N,N-dimethylformamidu (20 ml) . Reakční směs se zahřeje za použití v nádobě s pláštěm s refluxujícím acetonem jako zdrojem tepla. Po 3 hodinách se reakční směs vlije do vody, přidá se isobutylamin (2,0 ml, 20,1 mmol) a směs se zahřívá v parní lázni. Po několika hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, filtruje se a promyje se vodou. Vodná vrstva se extrahuje dichlořmethanem. Dichlormethanový extrakt se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným, promyje se vodou, suší se nad síranem hořečnatým a umístí se vrstvu silikagelu. Silikagel se ihned eluuje dichlormethanem k odstranění nečistot a potom 5% methanolem v dichlormethanu k získání produktu. Eluent se koncentruje do sucha a získá se N⁴-(2-methylpropyl)-3-nitro[1,5]naftyridin-4-amin jako pevná látka, teploty tání 97 až 99 °C.

Příklad 30

Sloučenina vzorce XXXIII

1-(2-Methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin

Část A:

Katalytické množství 5% platiny na uhlíku se přidá k roztoku N⁴-(2-methylpropyl)-3-nitro[1,5]naftyridin-4-aminu

- '51 • · • fl flfl flfl • flfl fl • flfl fl • · · · fl flfl fl • · flfl (1,0 g, 4,1 mmol) v ethylacetátu (50 ml). Reakční směs se redukuje na Paarově aparatuře při tlaku vodíku 0,35 MPa po dobu 4 hodin. Reakční směs se filtruje k odstranění katalyzátoru a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se N⁴-(2-methylpropyl) [1,5]naftyridin-3,4-diamin jako surová pevná látka.

Část B:

Surová pevná látka z části B se spojí s dimethoxymethylacetátem (2 ml) a zahřívá se přes noc v parní lázni. Reakční směs se přenese do dichlormethanu, promyje se vodou, suší se nad síranem hořečnatým a potom se filtruje přes vrstvu silikagelu. Silikagelová vrstva se eluuje dichlormethanem k odstranění přebytku diethoxymethylacetátu a potom 5% methanolem v dichlormethanu a získá se produkt.

Eluent se koncentruje a získá se olej, který se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, eluování 50% směsí ethylacetát/hexan a potom ethylacetátem) a získá se 0,25 g

1-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridinu jako pevná látka, teploty tání 82 až 84 °C. Analýza: Vypočteno pro ^c13^h14ⁿ4^{: %C}' ⁶⁹'⁰⁰'· ^%H' θ/²⁴'· %N, 24,76; Nalezeno: %C,

68,79; %H, 6,44; % N, 24,73.

Příklad 31

Sloučenina vzorce XXXIV

1-(2-Methylpropyl)-IH-imidazo[4,5-c] [1,5] naftyridin-5N-oxid

3-Chlorperoxybenzoová kyselina (3,7 g 50%) se přidá v malých dávkách v průběhu 30 minut k roztoku 1-(2-methylpropyl) -lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridinu (1,5 g) v chloroformu při teplotě okolí. Po 3 hodinách se reakční směs zředí chloroformem, promyje se dvakrát hydroxidem sodným a jednou vodou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan a získá se 1,2 g 1-(2-methylpropyl)-IH-imidazo[4,5-c][1,5]·« ·· ·♦ ·· • · * * * · · . · • · · · « · · * • · · · · · ·· · • · · · · · · · ·· ·· · # ·· • ·

naftyridin-5N-oxidu jako pevná látka, teploty tání 183 až 185 °C. Analýza: Vypočteno pro C₁₃H₁₄N₄O: %C, 64,45; %H, 5,82; %N, 23,12; Nalezeno: %C, 64,15; %H, 5,92;%N, 23,02.

Příklad 32

Sloučenina vzorce I

1-(2-Methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-4-amin

Hydroxid amonný (10 ml) se přidá k roztoku 1-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,5] naftyridin-5N-oxidu (0,6 g) v dichlormethanu (30 ml). Reakční směs se ochladí v ledové lázni a potom se přidá tosylchlorid (0,5 g) v dichlormethanu, přičemž se reakční směs intenzivně míchá. Reakční směs se míchá při teplotě okolí přes noc.

Dichlormethanová vrstva se oddělí, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan a získá se 0,2 g 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-4-aminu jako pevná látka, teploty tání 230 až 231,5 °C. Analýza: Vypočteno pro ^C13^H15^N5^{: %C}' ⁶⁴'⁷¹'· ^%H' ⁶/27; %N, 29,02; Nalezeno: %C,

64,70; %H, 6,01; %N, 29,08.

Příklad 33

Sloučenina vzorce II

6,7,8,9-Tetrahydro-l-(2-methylpropyl)-IH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-4-amin

Katalytické množství oxidu platičitého se přidá k roztoku 1-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-4-aminu (0,6 g) v kyselině trifluoroctové (10 ml). Reakční směs se redukuje v Paarově aparatuře při tlaku vodíku 0,35 MPa po dobu 4 hodin. Reakční směs se filtruje k odstranění katalyzátoru a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se spojí s vodným hydrogenuhličitanem sodným a přidá se malé množství 10% hydroxidu sodného. Vzniklá sraženina se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanový extrakt se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistí mžikovou chromatografíí (silikagel, eluování 5% methanolem v dichlorethanu obsahující 0,5 % hydroxidu amonného). Eluent se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu a získá se

6,7,8,9-tetrahydro-1-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,7] naftyridin-4-amin jako pevná látka, teploty tání 222 až 226 °C. Analýza: Vypočteno pro ^ci3^Hi9^N5^: ^C, 63,65;

%H, 7,81; %N, 28,55; Nalezeno: %C, 63,07; %H, 7,51; %N,

28,00.

Příklad 34

Sloučenina vzorce XXXIII

2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin

Část A:

Síran hořečnatý (3 g) a katalytické množství 5% platiny na uhlíku se přidá k roztoku N⁴-(2-methylpropyl)-399 99 «·

♦

99

9

9 ♦ • 9 99

-nitro[1,5]naftyridin-4-aminu (4,0 g, 16,2 mmol) v ethylacetátu (250 ml). Reakční směs se redukuje na Paarově aparatuře při 0,35 MPa tlaku vodíku po dobu 4 hodin. Reakční směs se filtruje k odstranění katalyzátoru a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se N⁴-(2-methylpropyl)[1,5]naftyridin-3,4-diamin jako surová pevná látka.

Část B:

Surová pevná látka z části A se přenese do kyseliny octové, smísí se s anhydridem kyseliny octové a zahřívá se při zpětném toku přes noc. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Vzniklý zbytek se smísí s methanolem za účelem rozkladu přebytku anhydridu kyseliny octové a potom se koncentruje ve vakuu. Vzniklý zbytek se smísí s cyklohexanem a potom se koncentruje ve vakuu k odstranění kyseliny octové. Vzniklý zbytek se rekrystaluje z hexanů a získá se 2,2 g

2-methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridinu jako ne zcela bílé jehličky, teploty tání 118 až 119 °C. Analýza: Vypočteno pro C₁₄H₁₆N₄: %C, 69,97; %H, 6,71; %N, 23,31; Nalezeno: %C, 69,24; %H, 6,67; %N, 23,23.

Příklad 35

Sloučenina vzorce XXXIV

2-Methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-5N-oxid

3-Chlorperoxybenzoová kyselina (4,5 g, 50%, 13,1 mmol) se přidá v malých dávkách v průběhu 30 minut při teplotě místnosti k roztoku 2-methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridinu (2,1 g, 8,7 mmol). Po 3 hodinách se reakční směs zředí chloroformem, promyje se dvakrát 2,0 M hydroxidem sodným, jedenkrát vodou a jedenkrát solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií (silikagel, eluování 5% methanolem v dichlormethanu) a získá se 2-methyl-l-(2-methylpropyl)-IH99 ··

9 4 • 99 • · 1

• «

-imidazo[4,5-c]naftyridin-5N-oxid jako pevná látka, teploty tání 228 až 230 °C. Analýza: Vypočteno pro C₁₄H₁₆N₄0: %C,

65,61; %H, 6,29; %N, 21,86; Nalezeno: %C, 65,73; %H, 6,31;

%N, 21,95.

Příklad 36

Sloučenina vzorce I

2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin -4-amin ·« • 9 *9

9 9 9

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

9 9 9

Hydroxid amonný (10 ml) se přidá k roztoku 2-methyl-l-(2-methylpropyl)-IH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin -5N-oxidu (1,1 g, 4,29 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se ochladí v ledové lázni a potom se přidá tosylchlorid (0,82 g, 4,29 mmol) v dichlormethanu. Reakční směs se ohřeje na přibližně 30 °C, přičemž se intenzivně míchá. Reakční směs se míchá při teplotě okolí přes noc. Dichlormethanová vrstva se oddělí, promyje se 10% hydroxidem sodným, vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu a získá se 0,8 g 2-methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-4-aminu jako pevná látka, teploty tání 228 až 230 °C. Analýza: Vypočteno pro ^ci4^H-j_₇N₅: %C, 65,86; %H, 6,71; %N, 27,43; Nalezeno: %C, 65,65; %H, 6,69; %N, 27,59.

Příklad 37

9 ·♦ «9 9

9 9 9 • 9 9 9 «

9 9 9 « « 99

9

C «

«

99* • 9 9· • «9 9 « · 9· t 9 · 9 9

9 9 9

9* 99

Sloučenina vzorce XXXIII

2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin

Část A:

Síran hořečnatý (3 g) a katalytické množství 5% platiny na uhlíku se přidá k roztoku N⁴-(2-methylpropyl)-3-nitro[1,5]naftyridin-4-aminu (3,0 g, 12,2 mmol) v ethylacetátu (150 ml). Reakční směs se redukuje na Paarově aparatuře při tlaku vodíku 0,35 MPa po dobu 4 hodin. Reakční směs se filtruje k odstranění katalyzátoru a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se N⁴-(2-methylpropyl) [1,5]naftyridin-3,4-diamin jako surová pevná látka.

Část B:

Surová pevná látka z části A se přenese do acetonitrilu a smísí se s valerylchloridem (1,5 ml, 12,2 mmol) . Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací, promyje se malým množstvím acetonitrilu a sušením na vzduchu se získá 2,75 g hydrochloridu N-(4-(2-methylpropylamino)[1,5]naftyridin-3-yl)valeramidu jako pevná látka.

Část C:

Pevná látka z části B se suspenduje v kyselině octové a zahřívá se při zpětném toku přes noc. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu a získají se 2,3 g 2-butyl-l-(2-methylpropyl)-IH-imidazo[4,5-c] [1,5] naftyridinu jako olej.

Příklad 38

Sloučenina vzorce XXXIV

2-Butyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin«0 0 • · ·· • · ·

5N-oxid

3-Chlorperoxybenzoová kyselina (5,3 g, 50%, 15,2 mmol) se přidá po malých dávkách v průběhu 30 minut při teplotě místnosti k roztoku 2-butyl-l-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridinu (2,3 g, 10,2 mmol) v chloroformu. Po 3 hodinách se reakční směs zředí chloroformem, promyje se dvakrát 2,0 M hydroxidem sodným, jednou vodou, jednou solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, eluování s 5% methanolem v dichlormethanu) a získá se 2-butyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-5N-oxid. Analýza: Vypočteno pro ^ci7^H22^N4^0: %C, 68,43; %H, 7,43; %N, 18,78; Nalezeno: %C, 67,67; %H, 6,73; %N, 18,13.

Příklad 39

Sloučenina vzorce I

2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-4 -amin

Hydroxid amonný (25 ml) se přidá k roztoku 2-butyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-5N-oxidu (2,0 g, 6,7 mmol) v dichlormethanu (100 ml).

Reakční směs se ochladí v ledové lázni a přidá se tosylchlorid (1,3 g, 6,7 mmol) v dichlormethanu. Reakční směs se zahřeje za intenzivního míchání na okolo 30 °C. Reakční směs se míchá při teplotě okolí přes noc. Dichlormethanová vrstva se oddělí, promyje se 10% hydroxidem sodným, vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rekrystaluje z hexanu a získá se 1,55 g

2-butyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-4-aminu jako pevná látka, teploty tání 115 až 116 °C. Analýza:

Vypočteno pro ^ci₇ ^H23^N5^: 7,80; %N, 23,55;

Nalezeno: %C, 69,52; %H, 7,72; %N, 21,72.

Příklad 40

Sloučenina vzorce II

6,7,8,9-Tetrahydro-2-butyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-4-amin

Katalytické množství oxidu platičitého se přidá k roztoku 2-butyl-l-(2-methylpropyl)-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-4-aminu (0,5 g) v kyselině trifluoroctové (15 ml) . Reakční směs se redukuje v Paarově aparatuře při tlaku vodíku 0,35 MPa přes noc. Reakční směs se filtruje k odstranění katalyzátoru a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se spojí s vodným hydrogenuhličitanem sodným a přidá se malé množství 10% hydroxidu sodného. Vzniklá sraženina se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanový extrakt se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, eluování 1-5% methanolem v dichlorethanu obsahující 0,5 % hydroxidu amonného). Eluent se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi hexan/ethylacetát a získá se

6,7,8,9-tetrahydro-2-butyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,7]naftyridin-4-amin jako pevná látka, teploty tání 143 až 147 °C. Analýza: Vypočteno pro C₁₇H₂₇N₅: %C, 67,74;

%H, 9,03; %N, 23,23; Nalezeno: %C, 61,90; %H, 7,51; %N, • · ► <

19,91.

Příklad 41

Sloučenina vzorce XXXI

1,l-Dimethylethyl N-{4-[(3-nitro[1,5]naftyridin-4-yl)amino]butyl]}karbamát

Oxychlorid fosforečný (4 ml, 0,31 mol) se smísí za chlazení v ledové lázni s Ν,N-dimethylformamidem (100 ml). Vzniklá směs se přidá k roztoku 3-nitro[1,5]naftyridin-4-olu (50 g, 0,26 mol) v N,N-dimethylformamidu (500 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí 6 hodin. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se dichlormethanem (1800 ml). Organická vrstva se oddělí a smíchá se s triethylaminem (45 ml). Potom se přidá terč.butyl N-(4-aminobutyl)karbamát a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se zpracuje vodou (cca 1500 ml). Vzniklá pevná látka se izoluje filtrací, promyje se vodou a sušením se získá 76 g 1,1-dimethylethyl N-{4-[ (3-nitro[1,5]naftyridin-4-yl)amino]butyl}karbamát jako pevná látka. Malý vzorek rekrystaluje z isopropylalkoholu a získá se čistý vzorek, teploty tání 137 až 138 °C. analýza: Vypočteno pro ^C17^H23^N5°4^{: %C}' ⁵⁶'⁵°; 6,41; %N, 19,38; Nalezeno: %C,

56,26; %H, 6,30; %N, 19,53.

Příklad 42

Sloučenina vzorce XXXII

1,l-Dimethylethyl N-{4-[(3-amino[1,5]naftyridin-4-yl)amino]butyl}karbamát

1,1-Dimethyl N-{4-[(3-nitro[1,5]naftyridin-4-yl)amino]butyl}karbamát (42,7 g, 0,12 mol), platina na uhlíku (2

g) a ethylacetát (500 ml) se smísí a potom se hydrogenuje na

Parrově aparatuře při tlaku vodíku 0,21 MPa po dobu 1 hodiny.

Katalyzátor se odstraní filtrací a propláchne se • ·

ethylacetátem. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se 1,1-dimethyl N-{4-[(3-amino[1,5]naftyridin-4-yl)amino]butyl}kařbamát jako světlá žlutooranžová pevná látka.

Příklad 43

Sloučenina vzorce XXXIII

1,1-Dimethylethyl N-[4-(2-butyl-1H-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-1 -yl )butyl]karbamát

Čerstvě destilovaný orthovalerát (41 ml, 0,24 mol) se přidá ke směsi 1,1-dimethyl N-{4-[(3-amino[1,5]naftyridin-4-yl)amino]butyl}karbamátu (39 g, 0,12 mol) v horkém xylenu (500 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Chroamtografie na tenké vrstvě ukazuje, že alespoň polovina výchozího materiálu dosud nezreagovala. Přidá se monohydrát anhydridu kyseliny p-toluensulfonové (6 g). Po krátkém čase chromatografie na tenké vrstvě ukazuje kompletní průběh reakce. Reakční směs se nechá ochladit na okolní teplotu a potom se zředí ethylacetátem a promyje se vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se koncentruje ve vakuu a získá se olejovitý zbytek. Zbytek se rozetře s hexanem a získá se tmavě růžová pevná látka. Pevná látka se rekrystalizuje z acetonitrilu a získá se 1,1-dimethyl N-[4-(2-butyl-1H-imidazo [4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butyl]karbamát jako světle broskvová pevná látka, teploty tání 96,0 až 98,0 °C. Analýza: Vypočteno pro C₂₂H₃₁N₅O₂: ^^c, 66/47; %H, 7,86; %N, 17,62; Nalezeno: %C, 66,29; %H, 7,78; %N, 17,76.

Příklad 44

Sloučenina vzorce XXXIV

1-{4-[(1,1-Dimethylethylkarbonyl)amino]butyl}-2-butyl-1Himidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-5N-oxid

3-Chlorperbenzoová kyselina (1 ekv. 57%) se přidá po dávkách k roztoku 1,1-dimethylethyl N-[4-(2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butyl]karbamátu v chloroformu (50 ml). Reakční směs se nechá míchat při okolní teplotě 2 hodiny a v této době provedená chromatografie na tenké vrstvě ukazuje, že žádný výchozí materiál nezbývá. Reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje se dvakrát IM hydroxidem sodným. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se koncentruje ve vakuu a získá se l-{4- [ (1,l-dimethylethylkarbonyl)amino]butyl}-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]naftyridin-5N-oxid jako oranžový olej, který stáním tuhne.

Příkld 45

Sloučenina vzorce I

1,1-Dimethylethyl N-[4-(4-(amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butyl]karbamát

Hydroxid amonný (20 ml) se přidá k roztoku l-{4-[(l,l-dimethylethylkarbonyl)amino]butyl}-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-5N-oxidu (19,4 g) v chloroformu. Pomalu se přidá tosylchlorid (9 g). Chromatografie na tenké vrstvě ukazuje, že reakce probíhá pomalu. Přidá se dvakrát další tosylchlorid. Jakmile chromatografie na tenké vrstvě prokáže, že reakce proběhla úplně, vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje zředěným vodným uhličitanem sodným, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se překryje methylacetátem (10 ml), přidá se hexan (5 ml) a

směs se nechá stát přes noc. Výsledná krystalická pevná látka se izoluje filtrací, promyje se a sušením se získá 15,1 g

1,1-dimethyl N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-1-yl)butyl]karbamátu, teploty tání 148,5 až 149,5 °C. Analýza: Vypočteno pro C₂2^H32^N6°2^{: 64}·⁰⁵ > 7/82;

%N, 20,37; Nalezeno: %C, 64,15; %H, 7,82; %N, 20,55.

Příklad 46

Sloučenina vzorce I

4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-1-yl)butanamin

Suspenze 1,1-dimethylethyl N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butyl]karbamátu (13,8 g) v v IN kyselině chlorovodíkové (140 ml) se zahřívá v parní lázni po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se nechá ochladit na okolní teplotu a potom se alkalizuje (pH>ll) 50% hydroxidem sodným. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací, promyje se vodou a sušením se získá 9,5 g 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butanaminu jako bílá pevná látka, teploty tání 212 až 213°C. Analýza: Vypočteno pro ^ci7^H24^N6^: %C, 65,36; %H, 7,74; %N, 26,90; Nalezeno: %C, 65,16; %H,

7,65; %N, 27,29.

Příklad 47

Sloučenina vzorce I

N-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)• 9 · ·· ·· 99 99 * · · · 9 9 9 · φ *9 «

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 butyl]-Ν'-fenylmočovina

Pod atmosférou dusíku se přidá fenylisokyanát (52 μΐ, 0,48 mmol) k suspenzi 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-1-yl)butanaminu (0,15 g, 0,48 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml). Reakční směs se míchá 20 minut, a v této době se směs stává homogenní a chromatografie na tenké vrstvě neindikuje žádný -výchozí materiál. K reakční směsi se přidá aminomethylová pryskyřice (280 mg, 1 % síťovaných vazeb, 100-200 mesh, dostupná od fy BACHEM, Torrance, Kalifornie) a směs se míchá 0,5 hodiny. Přidá se silikagel (0,4 g) a směs se koncentruje ve vakuu a získá se pevná látka. Pevná látka se čistí mžikovou chromatografií eluováním směsí 95/5 dichlormethanu a methanolu a získá se bílá pevná látka, která se suší ve vakuu při 60 °C a získá se 0,12 g N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butyl]-Ν'-fenylmočoviny. Analýza: Vypočteno pro C₂₄H₂₉N₇O + 1/5 H₂0: %C, 66,25; %H, 6,81; %N, 22,53; Nalezeno: %C, 66,27; %H, 6,63; %N, 22,83.

Příklad 48

Sloučenina vzorce I

N-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butyl-Ν'-cyklohexylmočovina

NH₂

Za použití obecné metody příkladu 47 reaguje cyklohexylisokyanát (61 μ.1, 0,48 mmol) s 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butanaminem (0,15 g,

0,48 mmol) a získá se 0,14 g N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butyl]-Ν'-cyklohexylmočoviny jako bílá pevná látka. Analýza: Vypočteno pro ^C24^H35^N7^{O: %Cř 65}'⁸⁸'· ^%H' ⁸/θδ; %N, 22,41; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,60 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, IH), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1 Η), 7,44 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1 Η), 5,55 (br s, 2 Η), 4,92 (t, J = 5,8 Hz, 1 Η), 4,82 (patrně t, J = 7,8 Hz, 2 Η), 4,13 (d, J = 8,6 Hz, 1 Η), 3,48 (m, 1 Η), 3,35 (patrně q, J = 6,4

Hz, 2 Η), 2,93 (patrně t, J = 7,8 Hz, 2 Η), 1,80-2,05 (m, 4 Η), 1,45 - 1,75 (m, 6 Η), 1,2 - 1,4 (m, 2 Η), 1,0 - 1,2 (m, 2

Η), 1,03 (t, 7,4 Hz, 3H); HRMS (EI) vypočteno pro 0₂₄Η₃₅Ν_?0 (M⁺) 437,2903, nalezeno 437,2903.

Příklad 49

Sloučenina vzorce I

N- [4- (4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butyl]-Ν'-butylmočovina

NK₂

9 · · 9 99 99 99

999 9 99 9 9 99 9

9 99 99 9999

9 9 99 99 999 99 9

9 9999 9999

999 99 99 99 99

Za použiti obecné metody příkladu 47 reaguje butylisokyanát (54 μΐ, 0,48 mmol) s 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo [4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butanaminem (0,15 g, 0,48 mmol) a získá se 0,13 g N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butyl]-Ν'-butylmočoviny jako bílá pevná látka. Analýza: Vypočteno pro ^C22^H33^N7^{O: %C}' ⁶⁴'²¹'* ^%H' θ/Οθ; %N, 23,82; Nalezeno: %C, 64,05; %H, 7,97; %N, 24,00.

Příklad 50

Sloučenina vzorce I

Fenyl N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin -1-yl)butyl]karbamát

Za použití obecné metody příkladu 47 reaguje fenylchlorformiát (61 μΐ, 0,48 mmol) s 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butanaminem (0,15 g, 0,48 mmol) a získá se 0,12 g fenyl N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butyl] karbamátů jako bílá pevná látka. Analýza: Vypočteno pro ^C24^H28^N6°2^{: %C} 66,65; %H, 6,53; %N, 19,43; Nalezeno: %C, 66,49; %H, 6,59; %N, 19,32.

Příklad 51

Sloučenina vzorce I

N-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-1-yl) butyl]-2-furamid ·· ·· · · I • · ♦ « • · · « • · · <

Za použití obecné metody příkladu 47 reaguje furoylchlorid (15,8 μΐ, 0,16 mmol) s 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butanaminem (0,05 g, 0,16 mmol) a získá se 0,019 g N-[4-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butyl]-2-furamidu jako bílá pevná látka. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,58 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1 Η), 8,06 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1 Η) , 7,33 (m, 1 Η) , 7,08 (dd, J = 3,5, 0,6 Hz, 1 Η), 6,84 (m, 1H), 6,47 (dd, J = 3,5, 1,7 Hz, 1 Η), 4,86 (patrně t, J = 7,7 Hz, 2 Η), 3,59 (patrně q, J = 6,5 Hz, 2 Η), 2,92 (patrně t, J = 7,8 Hz, 2 Η) , 1,7 - 2,1 (m, 6 Η) , 1,51 (m, 2 H) ; 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) ; HRMS (El) vypočteno pro C₂2^H26^N6°2 406,2117, nalezeno 406,2121.

Příklad 52

Sloučenina vzorce I

N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c] [, 5] naftyridin-l-yl) butyl]benzamid • * · 99 99 9 9 9 9 • · » · · ·· · V · φ « • * · 9 · ·· · · 9 ·

6Ί • · 9 9 9 9 9 9 9

999 99 ·· ·φ

Za použiti obecné metody příkladu 47 reaguje benzoylchlorid (56 μΐ, 0,48 mmol) s 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butanaminem (0,15 g, 0,48 mmol) a získá se 0,11 g N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-1-yl)butyl]benzamidu jako bílá pevná látka. Analýza: Vypočteno pro ^C24^H28^N6° + 1/4 H₂O: %C, 68,47; %H, 6,82; %N, 19,96; Nalezeno: %C, 68,24; %H, 6,76; %N,

19,90.

Příklad 53

Sloučenina vzorce I

N- [4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butyl]-Ν'-benzylmočovina

Ν'

• 9 · • · · · • · Φ	« «1 • ·	·· • · « ·	• · • · ·
·· ···	• «	* ·	• ·

Benzylisokyanát (59 μΐ, 0,48 mmol) se přidá při teplotě okolí k suspenzi 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5] naftyridin-l-yl)butanaminu (0,15 g, 0,48 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml). Roztok získaný v méně než 30 minutách vykazuje chromatografií na tenké vrstvě (9:1 dichlormethan:methanolu) jeden hlavní nový bod s vyšším R_f a pouze stopy výchozího materiálu. Přidá se aminomethylová pryskyřice (280 mg) a reakční směs se míchá 15 minut. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií a získá se 0,16 g N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo [4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butyl]-Ν' -benzylmočoviny jako bílá pevná látka. Analýza: Vypočteno pro ^C25^H31^N7^{O: %C}' ⁶⁷'³⁹'· ^%H' 7,01; %N, 22,00; Nalezeno: %C, 67,43; %H, 6,92; %N, 22,02.

Příklad 54

Sloučenina vzorce I

N³-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5] naftyridin-l-yl) butyl]nikotinamid

4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5] naftyridin-1-yl)butanamin (0,050 g, 0,16 mmol) se suspenduje v tetrahydrofuranu (30 ml). K suspenzi se přidá

N,N-diisopropylethylamin (28 μΐ, 0,16 mmol) a hydrochlorid nikotinoylchloridu (0,028 g, 0,16 mmol). Reakční směs se

*· ·	tftf tf tf	tftf • tf ·	tftf < •	««tf • · tf • tf ·
• •	• •	• · •
•	• tf
e		•	•	tf	tf ·	•	•	• ·
	• tf	tftftf	• tf		tf «	• tf		*·

míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny a získá se roztok. Chromatografie na tenké vrstvě (9:1 dichlormethan:methanol) vykazuje jeden hlavní nový bod s vyšším Rf a pouze stopy výchozího materiálu. Přidá se aminomethylová pryskyřice (100 mg) a reakční směs se míchá 5 minut. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a umístí se na vrstvu silikageiu. Silikagel se eluuje nejprve dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1. Nej čistší frakce se spojí a koncentrují ve vakuu a získá se N³-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-1-yl)butyl]nikotinamid jako bílý prášek. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,91 (m, IH) , 8,68 (d, J = 4,5 Hz, IH) ,

8,45 (d, J = 4,3 Hz, IH), 8,03 (m, 2 Η), 7,30-7,40 (m, 2 Η), 6,98 (s, 2 Η), 5,51 (s, 1 Η), 4,86 (patrně t, J = 7,9 Hz, 2 Η) , 3,66 (q, J = 6,5 Hz, 2 Η), 2,92 (patrně t, J = 7,7 Hz), 2 Η) , 2,05 (m, 2 Η) , 1,75-1,95 (m, 4H) , 1,51 (m, 2H) , 1,00 (t,

J = 7,3 Hz, 3 H); HRMS (El) vypočteno pro C₂₃H₂₇N₇O (M⁺) 417,2277, nalezeno'417,2276.

Příklad 55

Sloučenina vzorce I

N-[4-(4-Amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-1yl)butyl]fenylacetamid

Fenylacetylchlorid (21 μΐ, 0,16 mmol) se přidá k Suspenzi 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-1-yl)butanamnu (0,050 g, 0,16 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny a získá se roztok. Chromatografie na tenké vrstvě (9:1 dichlormethan:methanol) vykazuje jeden hlavní nový bod s vyšším R_f a pouze stopy výchozího materiálu. Přidá se aminomethylová pryskyřice (100 mg) a reakční směs se míchá 5 minut. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se bílý prášek. Tento materiál se umístí se na krátkou kolonu silikagelu a čistí se elucí nejprve dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1. Nej čistší frakce se spojí a koncentrují ve vakuu a získá se bezbarvý olej. Olej se rozpustí v dichlormethanu, přidá se hexan dokud se roztok nezakalí a potom se odstraní rozpouštědlo a získá se N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-1-yl)butyl]fenylacetamid jako bílý prášek. Analýza: Vypočteno pro C₂₅H₃₀N₆O₂: %C, 67,24; %H, 6,77; %N, 18,82; Nalezeno: %C, 67,52; %H, 6,85; %N, 18,38; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,51 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, IH), 8,11 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1 Η), 7,43 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, IH) , 7,10-7,20 (m, 5 Η) , 6,30 (br s, 2 Η), 5,83 (m, 1 Η), 4,72 (patrně t, J = 7,8 Hz, 2 Η),

3,54 (s, 2 Η), 3,35 (patrně q, J = 6,5 Hz, 2 Η), 2,88 (patrně t, J = 7,8 Hz, 2 Η), 1,80-1,90 (m, 4 Η), 1,45-1,65 (m, 4 Η), 1,00 (t, J - 7,3 Hz, 3 H); HRMS (El) vypočteno pro ^C25^H30^N6° (M⁺) 430,2481, nalezeno 430,2490.

Příklad 56

Sloučenina vzorce I

Benzyl N-[4-(4-Amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-1-yl)butyl]karbamát

Za použití obecné metody příkladu 55 reaguje benzylchlorformiát (83 μΐ, 0,58 mmol) s 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-1-yl)butanaminem (0,15 g, 0,48 mmol) a získá se 0,18 g benzyl N-[4-(4-amino-2-butyl-l-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-1-yl)butyl]karbamátu jako bílý prášek.

Příklad 57

Sloučenina vzorce I

9H-9-Fluorfenylmethyl N-[4-(4-(amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-1-yl)butyl]karbamát

Za použití obecné metody příkladu 55 reaguje 9-fluorfenylmethylchlorformiát (0,085 g, 0,33 mmol) s 4-(4amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-1-yl)butanaminem (0,105 g, 0,33 mmol) a získá se 0,125 g 9H-9-fluorfenyl N-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butyl]karbamátu jako bílý prášek. Analýza: Vypočteno pro ^C32^H34^N6°2 ^{+ 4}/^{4 H}2^{0: %C}' ⁷¹'²⁹'· ^%H' ⁶,⁴⁵; %N, 15,59;

Nalezeno: %C, 70,99; %H, 6,35; %N, 15,55.

Příklad 58

Sloučenina vzorce I

Ethyl N-[4-(4-amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-1-yl)butyl]karbamát

Za použití obecné metody příkladu 55 reaguje ethylchlorformiát (46 μΐ, 0,48 mmol) s 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butanaminem (0,15 g, 0,48 mmol) a získá se 0,15 g ethyl N-[4-(4-amino-2-butyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-1-yl)butyl]karbamátu jako bílý prášek. Analýza: Vypočteno pro C^QH^gNgC^: %C, 62,48; %H, 7,34; %N, 21,86; Nalezeno: %C, 61,73; %H, 7,28;

%N, 21,62.

Příklad 59

Sloučenina vzorce XXXI

1, l-Dimethyl-2-[(3-nitro[1,5]naftyridin-4-yl)amino]ethanol

Oxychlorid fosforečný (4 ml, 43 mmol) reaguje za chlazení v ledové lázni s N,N-dimethylformamidem (15 ml) . Vzniklá směs se přidá k roztoku 3-nitro[1,5]naftyridin-4-olu (6,9 g, 36,1 mmol) v Ν,N-dimethylformamidu (60 ml). Reakční směs se ohřeje v olejové lázni na 60 °C. Po 3 hodinách se reakční směs vlije do ledové vody. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací a promyje se vodou. Vlhký surový

5-chlor-3-nitro[1,5]naftyridin se suspenduje v dichlormethanu (150 ml). Přidá se diisopropylethylamin a potom se pomalu přidá hydroxyisobutylamin (3,4 g, 40 mmol). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny a potom se spoj i s vodou (cca 100 ml). Vzniklá sraženina se izoluje filtrací a získá se 7,2 g 1,l-dimethyl-2-[(3-nitro[1,5]naftyridin-4-yl)amino] 73 ethanolu. Rekrystalizací malého vzorku z isopropanolu se získá čistý vzorek, teploty tání 184,5 až 186 °C. Analýza:

Vypočteno pro ^ci2^Hi4^N4°3^: %C, 54,96; %H, 5,38; %N, 21,36;

Nalezeno: %C, 54,63; %H, 5,36; %N, 21,51.

Příklad 60

Sloučenina vzorce XXXIII

1,l-Dimethyl-2-(2-butyl[1,5]naftyridin-l-yl)ethanol

Část A

Katalytické množství 5% platiny na uhlíku se přidá k suspenzi 1,l-dimethyl-2-[(3-nitro[1,5]naftyridin-4-yl)amino]ethanolu (7 g, 26 mmol) v isopropanolu (300 ml). Směs se hydrogenuje na Parrově aparatuře při tlaku vodíku 0,35 MPa po dobu 3 hodin. Reakční směs se filtruje k odstranění katalyzátoru. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Ke zbytku se přidá toluen a směs se koncentruje ve vakuu k odstranění veškerého alkoholu a získá se surový 1,l-dimethyl-2-[(3-amino[1,5]naftyridin-4-yl)amino]ethanol.

Část B

Trimethylorthovalerát (3,6 ml, 20 mmol) se přidá k suspenzi 1,l-dimethyl-2-[(3-amino[1,5]naftyridin-4-yl)amino]ethanolu (3,5 g, 13 mmol) v xylenu (100 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 2 dny. Směs se zředí methanolickým amoniakem, vloží se do Parrovy nádoby a potom se zahřívá na 110 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu a získá se olej. Olej se rekrystalizuje ze směsi methylacetátu a benzenu a získá se 2,8 g 1,l-dimethyl-2-(2-butyl[1,5]naftyridin-l-yl)ethanolu jako pevná látka, teploty tání 85 až 88,5 °C. Analýza: Vypočteno pro C₁₇H₂₂N₄O: %C, 68,43; %H, 7,43; %N, 18,78; Nalezeno: %C, 68,04; %H, 7,18; %N, 19,09.

Příklad 61

Sloučenina vzorce XXXIV

2-Butyl-l-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-5N-oxid

3-Chlorperbenzoová kyselina (2,6 g, 9,5 mmol) se přidá ve třech částech k roztoku 1,l-dimethyl-2-(2-butyl[1,5]naftyridin-1-yl)ethanolu (2,6 g, 8,7 mmol) v chloroformu (50 ml) v nádobě překryté hliníkovou fólií. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin; potom se promyje dvakrát zředěným vodným hydrogenuhličitanem sodným, promyje se solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rekrystalizuje z methylacetátu a získá se 2,25 g 2-butyl-l-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,5] naftyridin-5N-oxidu, teploty tání 156 až 158 °C. Analýza: Vypočteno pro ^ci7^H22^NO2 ⁺ 4/^{4 H}2^0: ^^{C/ 64},θ3; %H, 7,11; %N, 17,57; Nalezeno: %C, 63,96; %H, 6,84; %N, 17,71.

Příklad 62

Sloučenina vzorce I

1, l-Dimethyl-2-(4-amino-2-butyl[1,5]naftyridin-l-yl)ethanol

NH₂

Hydroxid amonný (15 ml) se přidá k roztoku 2-butyl-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-5N-oxidu (1,9 g, 6,0 mmol) v dichlormethanu (40 ml). Pomalu se přidá tosylchlorid (1,2 g, 6,4 mmol). Chromatografie na

tenké vrstvě ukazuje, že reakce probíhá pomalu. Pomalu

Se přidá dvakrát další tosylchlorid. Jakmile chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je kompletní, vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje zředěným vodným uhličitanem sodným, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se překryje ethylacetátem (10 ml) přidá se hexan (5 ml) a směs se nechá stát přes noc. Vzniklá krystalická pevná látka se izoluje filtrací a získá se 0,9 g

1.1- dimethyl-2-(4-amino-2-butyl[1,5]naftyridin-l-yl)ethanol, teploty tání 177 až 179 °C. Analýza: Vypočteno pro ^17^23^5^ %C, 65,15; %H, 7,40; %N, 22,35; Nalezeno: %C, 64,97; %H,

7,33; %N, 22,71.

Příklad 63

Sloučenina vzorce XXXIII

1.1- Dimethyl-2-(2-fenylmethyl[1,5]naftyridin-l-yl)ethanol

Část A

Fenylacetylchlorid (2,0 ml, 20 mmol) se přidá k suspenzi 1,l-dimethyl-2-[(3-amino[1,5]naftyridin-4-yl)amino]ethanolu (3,5 g, 13 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku dokud chromatografie na tenké vrstvě neukazuje kompletní průběh reakce. Reakční směs se převede do příštího stupně.

Část B

Materiál z části A se smíchá se 7% amoniakem v methanolu (100 ml), vloží se do utěsněné nádoby a zahřívá se na 150 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se smíchá s vodou (100 ml) a potom se extrahuje dichlormethanem (2 x 75 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se rekrystaluje z methylacetátu a získá se 2,1 g 1,l-dimethyl-2-(2-fenylmethyl[1,5]naftyridin-l-yl)ethanolu jako pevná látka, teploty tání 150 až 152 °C.

· · 9 · · 9 ·· · · • · ·· · · fl · ·««· ·· · · · ·· 9 9 9 9 ♦ 9 9 · · ·· 9 · · 9 9 · ·· · 9 9 9 · 9 · 9 9 ·· 999 99 99 9· 99

Analýza: Vypočteno pro ^C20^H20^N4^O: %C, 72,27; %H, 6,06; %N,

16,85; Nalezeno: %C, 72,11; %H, 6,01; %N, 17,00.

Příklad 64

Sloučenina vzorce XXXIV

2-Fenylmethyl-l-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-5N-oxid

3-Chlorperbenzoová kyselina (1,8 g, 6,6 mmol) se přidá ve třech částech k roztoku 1,l-dimethyl-2-(2-fenylmethyl[1,5]naftyridin-l-yl)ethanolu (2 g, 6 mmol) v chloroformu (50 ml) v nádobě překryté hliníkovou fólií. Reakční směs se míchá při teplotě okolí přes noc; potom se promyje dvakrát zředěným vodným hydrogenuhličitaném sodným, promyje se solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rekrystalizuje z isopropanolu a získá se 2,25 g 2-fenylmethyl-l-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-5N-oxidu, teploty tání 204 až 206 °C. Analýza: Vypočteno pro ^C20^H20^N4°2 + 1/2 H₂O: %C, 67,21; %H,

5,92; %N, 15,68; Nalezeno: %C, 67,05; %H, 5,65; %N, 15,39.

Příklad 65

Sloučenina vzorce I

1,l-Dimethyl-2-(4-amino-2-fenylmethyl[1,5]naftyridin-l-yl)ethanol

Hydroxid amonný (15 ml) se přidá k roztoku 2-fenylmethyl1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin77

-5N-oxidu (1,5 g, 4,3 mmol) v dichlormethanu (40 ml). Pomalu se přidá tosylchlorid (0,8 g, 4,3 mmol). Chromatografie na tenké vrstvě indikuje, že reakce probíhá pomalu. Dvakrát se přidá další tosylchlorid. Jakmile chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je kompletní, vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje zřděným vodným uhličitanem sodným, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se překryje ethylacetátem (10 ml) přidá se hexan (5 ml) a směs se nechá stát přes noc. Vzniklá krystalická pevná látka se izoluje filtrací a získá se 1,l-dimethyl-2-(4-amino-2-fenylmethyl[1,5]naftyridin-l-yl)ethanol, teploty tání 211 až 213 °C. Analýza: Vypočteno pro ^c20^H21^N5^{O: 69} z¹⁴»' %H,

6,09; %N, 20,16; Nalezeno: %C, 69,10; %H, 6,12; %N, 20,48.

Příklad 66

Sloučenina vzorce XXXI

N-Fenylmethyl-3-nitro[1,5]naftyridin-4-amin

Oxychlorid fosforečný (3,5 ml, 37,7 mmol) reaguje za chlazení v ledové lázni s N,N-dimethylformamidem (15 ml) .

Vzniklá směs se přidá k roztoku 3-nitro[1,5]naftyridin-4-olu (6,0 g, 31,4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (60 ml). Reakční směs se zahřívá v olejové lázni na 60 °C. Po 3 hodinách se reakční směs vlije do ledové vody. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací a promyje se vodou. Vlhký surový

5-chlor-3-nitro[1,5]naftyridin se suspenduje v dichlormethanu (150 ml). Přidá se diisopropylethylamin (1,2 ekv.) a potom se pomalu přidá benzylamin (4,7 ml, 40 mmol). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny a potom se spojí s vodou (cca 100 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se koncentruje ve vakuu a získá se 5,5 g N-fenylmethyl-3-nitro[1,5]naftyridin-4-aminu. Rekrystalizací malého vzorku z isopropanolu se získá čistý vzorek, teploty tání 127 až 129 °C. Analýza: Vypočteno pro ^ΐ5^Ηχ2^Ν4θ2^: θ⁴/28; %H,

4,32; %N, 19,99; Nalezeno: %C, 63,89; %H, 4,40; %N, 20,35.

·· ♦ 99 ·* 99 99

9999 9999 9999

9 9999 9999

9 9 99 99 999 99 9

Příklad 67

Hydrochlorid N-(4-fenylmethylamino[1,5]naftyridin-3-yl)ethoxyacetamidu

Katalytické množství platiny na uhlíku se přidá k suspenzi N-fenylmethyl-3-nitro[1,5]naftyridin-4-aminu (5,1 g, 18,2 mmol) v toluenu (300 ml). Reakční směs se hydrogenuje na Parrově aparatuře pod tlakem vodíku 0,35 MPa po dobu 1 hodiny. Reakční směs se filtruje k odstranění katalyzátoru. Filtrát se koncentruje ve vakuu na objem okolo 200 ml a potom reaguje s ethoxyacetylchloridem (2,5 g, 20 mmol). Vzniklá žlutá sraženina se izoluje filtrací, suspenduje se v diethyletheru a potom se izoluje filtrací a získá se 5,8 g hydrochloridu N-(4-fenylmethylamino[1,5]naftyridin-3-yl)ethoxyacetamidu, teploty tání 205 až 212 °C. Analýza:

Vypočteno pro C₁₉H_2QN₄O₂ HCI: %C, 61,21; %H, 5,68; %N, 15,03; Nalezeno: %C, 60,90; %H, 5,38; %N, 15,38.

Příklad 68

Sloučenina vzorce XXXIII

2-Ethoxymethyl-1-fenylmethyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin

Hydrochlorid N-(4-fenylmethylamino[1,5]naftyridin-3-yl) ethoxyacetamidu (5,8 g, 15,5 mmol) se smíchá se 7% roztokem amoniaku v methanolu (100 ml), umístí do Parrovy nádoby a potom se zahřívá na 150 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Dichlormethanová vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rekrystaluje z methylacetátu a získá se 4,3 g 2-ethoxymethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridinu, teploty tání 118 až 119 °C. Analýza: Vypočteno pro ^C19^H18^N4^{O: %C}' ⁷¹'⁶⁸'· ^%H' ⁵/⁷°; 17,60; Nalezeno: %C,

Φ· φ φφ φφ • φφφ · φ φ · φ * φ φ • · φ · φ φφ φφφφ φ φ φ φφ φφ φφφ φφ φ φφ φ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφ φφ φφ

71,44; %Η, 5,60; %Ν, 17,66.

Příklad 69

Sloučenina vzorce XXXIV

2-Ethoxymethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5] naftyridin-5N-oxid

3-Chlorpeřbenzoová kyselina (3,7 g, 13,4 mmol) se přidá ve třech částech k roztoku 2-ethoxymethyl-l-f enylmethyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)ethanolu (3,9 g, 12,2 mmol) v chloroformu (100 ml) v nádobě překryté hliníkovou fólií. Reakční směs se míchá při teplotě okolí přes noc; potom se prornyje dvakrát zředěným vodným hydrogenuhličitanem sodným a jednou solankou. Chloroformová vrstva se rozdělí na dvě části. Jedna část se použije v příkladu dále. Druhá část se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rekrystalizuje z isopropanolu a získá se 2-ethoxymethyl-1-fenylmethyi-1Himidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-5N-oxid, teploty tání 187,5 až 189 °C. Analýza: Vypočteno pro C_igH₁₈N₄O₂ + 1/4 H₂O: %C,

67,52; %H, 5,49; %N, 16,58; Nalezeno: %C, 67,56; %H, 5,36;

%N, 16,77.

Příklad 70

Sloučenina vzorce I

2-Ethoxymethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-4-amin

• ·	• • · •	• tf	tftf • · 49	• tf • •	• tf • tf 4 4 4 4
• •	• 4	• •	• •
•	•	•	•	•	4 ·	•	4	tf ·
tftf		• tf ·	•	*	tf ·	• ·		• tf

Hydroxid amonný (20 ml) se přidá k chloroformovému roztoku 2-ethoxymethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazó[4,5-c] [1,5]naftyridin-5N-oxidu z příkladu shora. Pomalu se tosylchlorid. Chromatografie na tenké indikuje, že reakce probíhá pomalu. Dvakrát se přidá další tosylchlorid. Jakmile chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je kompletní, vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje zředěným vodným uhličitanem sodným, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se překryje ethylacetátem (10 ml) přidá se hexan (5 ml) a směs se nechá stát přes noc. Vzniklá krystalická pevná látka se izoluje filtrací a získá se 2-ethoxymethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-4-amin, teploty tání 173 až 176 °C. Analýza: Vypočteno pro C₁gH₁gN₅O: %C, 68,45; %H, 5,74; %N, 21,01; Nalezeno: %C, 68,35; %H, 5,83; %N, 21,27.

Příklad 71

Sloučenina vzorce XXXI

N⁴-(3-Isopropoxypropyl)-3-nitro[1,5] naftyridin-4-amin

Část A

Oxychlorid fosforečný (3,4 ml, 30 mmol) se přidá ke studenému (ledová lázeň) Ν,N-dimethylformamidu (15 ml).

Vzniklý roztok se přidá po kapkách k roztoku 3-nitro[1,5]naftyridin-4-olu (5,73 g, 30 mmol) v Ν,N-dimethylformamidu (35 ml). Reakční směs se udržuje při teplotě okolí 5 hodin a potom se vlije do ledu. Vzniklá žlutá sraženina se izoluje filtrací a potom se rozdělí mezi dichlormethan (200 ml) a vodu (150 ml). Organická vrstva se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se

4,2 g surového 4-chlor-3-nitro[1,5]naftyridinu.

Část B

4-Chlor-3-nitro[1,5]naftyridin (4,1 g), dichlormethan (150 ml), triethylamin (4,1 ml, 29,5 mmol) a 3-isopropoxyφφ φφ φ φ · · φ · φ φ φ φ φ « *« φ φφ Φ· • · φ φ · · φ · « * · » φ φ · φ « φφφ φ φ φφ φ« φφ propylamin (3,3 ml, 23,8 mmol)se smíchají. Reakční směs se udržuje při teplotě okolí přes noc a ochladí se vodou (100 ml). Fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a koncentrací ve vakuu se získá žlutý olej. Olej se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, eluování směsí ethalacetátu a hexanů 1:1) a získá se N⁴-(3-isopropoxypropyl)-3-nitro [1,5]naftyridin-4-amin jako žlutý prášek, teploty tání 62,5 až 63,5 °C. Analýza:

Vypočteno pro C₁₄H_igN₄O₃: %C, 57,92; %H, 6,25; %N, 19,30; Nalezeno: %C, 57,96; %H, 6,19; %N, 19,51. NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 10,08 (široký s, IH), 9,38 (široký s, IH), 8,78 (m, IH) , 8,21 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, IH) , 7,64 (dd, J=8,4, 4,1 Hz, IH), 4,57 (široký s, 2H), 3,65-3,57 (m, 3H), 2,05 (t, J=5,6 Hz, 2H), 1,19 (d, J=6,0 Hz, 6H); MS (El): 290,1366 (290,1378 vypočteno pro ^C14^H18^N4°3⁾·

Příklad 72

Sloučenina vzorce XXXII

N⁴-(3-Isopropoxypropyl) [1,5]naftyridin-3,4-diamin

N⁴-(3-Isopropoxypropyl)-3-nitro[1,5]naftyridin-4-amin (4,2 g, 14,5 mmol), platina na uhlíku (1,1 g 5%) a ethylacetát (100 ml) se vloží do hydrogenační nádoby. Směs se třepe pod tlakem vodíku 0,35 MPa po dobu 2,5 hodin. Reakční směs se filtruje a katalyzátor se promyje ethylacetátem. Filtrát se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentrací ve vakuu se získá 3,6 g N⁴-(3-isopropoxypropyl)[1,5]naftyridin-3,4-diaminu jako světle žlutý olej. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,70 (dd, J=4,l, 1,6 Hz, IH), 8,39 (s,

IH) , 8,17 (dd, J=8,4, 1,6Hz, IH) , 7,37 (dd, J=8,4, 4,1 Hz,

IH) , 5,99 (široký s, IH) , 3,98 (široký s, 2H) , 3,63-3,55 (m,

5H), 1,87 (pentet, J=6,2 Hz, 2H), 1,17 (d, J=6,l Hz, 6H); MS (El): m/e 260,1630 (260,1637 vypočteno pro C₁₄H₂qN₄O).

• ·

f. « ti · • · fc fc <44 *· ·· 94 94

4 9 4 4 4 4 4 4 r 4 9 99 9 9 4 9

4 4 4 9 4 9 9 9 9 »

4 4 4 4 9 4 4 9

499 49 44 44 94

Příklad 73

Sloučenina vzorce XXXIII

2-Butyl-l-(3-isopropoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin

Část A

Valerylchlorid (1,53 ml, 12,9 mmol) se přidá po kapkách během 15 minut ke studenému (ledová lázeň) roztoku N⁴-(3-isopropoxypropyl) [1,5]naftyridin-3,4-diaminu (3,2 g, 12,3 mmol) v dichlormethanu (40 ml) . Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se udržuje při teplotě okolí 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se tmavohnědá pevná látka.

Část B

Materiál z části A a 7,5% roztok amoniaku v methanolu (100 ml) se umístí do tlakové nádoby. Nádoba se utěsní a potom se zahřívá na 150 °C po dobu 6 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (150 ml) a vodu (150 ml). Frakce se oddělí a vodná frakce se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Organické frakce se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se hnědý olej. Olej se čistí mžikovou chromatografii (silikagel, eluování ethylacetátem) a získá se 3,1 g 2-butyl-1-(3-isopropoxypropyl) -lH-imidazo [4, 5-c] [1,5]naftyridinu jako bezbarvý olej. ¹H NMR (300 MHz, CDClg): δ 9,32 (s, 1H), 8,90 (dd, 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,49 (dd, J=8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,5, 4,3 Hz, 1H) , 4,94 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,56 (pentet, J=6,l Hz, 1H) ,

3,44 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,05 (t, J=7,9Hz, 2H), 2,29-2,20 (m,

2H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,15 (d, J=6,l Hz,

6H), 1,03 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; MS (El): m/e 326,2104 (326,2106 vypočteno pro C₁gH₂gN₄O).

Příklad 74 • · * · · • · · · · · · • ·· · · · · · • · · · · · · • · · · · · • ·

Sloučenina vzorce XXXIV

2-Butyl-l-(3-isopropoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-5N-oxid

3-Chlorperbenzoová kyselina (1,2 g 57-86%) se přidá ve čtyřech dávkách v průběhu 50 minut k 2-butyl-l-(3-isopropoxypropyl)lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridinu (1,4 g, 4,3 mmol) v chloroformu (20 ml). Reakční směs se udržuje při teplotě okolí 2 hodiny a potom se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 15 ml) a vodou (20 ml). Organické frakce se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a koncentrací ve vakuu se získá žlutý olej. Olej se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluováním směsí ethylacetátu a methanolu 95:5) se získá 0,95 g 2-butyl-l-(3-isopropoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-5N-oxidu jako žlutá pevná látka, teploty tání 92,0 až 93,0 °C. Analýza: Vypočteno pro ^C19^H26^N4°2^{: %C}' 66,64; %H, 7,65; %N, 16,36; Nalezeno: %C,

66,18; %H, 7,39; %N, 16,26. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,24 (dd, J=8,8, 1,6 Hz, ÍH), 9,05 (s, ÍH), 8,98 (dd, J=4,3, 1,6 Hz, ÍH) , 7,65 (dd, J=8,8, 4,3 Hz, ÍH), 4,89 (t, J=7,0Hz, 2H) , 3,56 (pentet, J=6,l Hz, ÍH), 3,44 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,02 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,27-2,18 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 2H),

1,59-1,47 (m, 2H), 1,15 (d, J=6,l Hz, 6H), 1,02 (t, J=7,3 Hz,

3H) .

Příklad 75

Sloučenina vzorce I

2-Butyl-1-(3-isopropoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-4-amin • · • ·

Pod atmosférou dusíku se trichloracetylisokyanát (0,42 ml, 3,5 mmol) přidá po kapkách k roztoku 2-butyl-l-(3-isopropoxypropyl)-lH-imidazo [4,5-c] [1,5]naftyridin-5N-oxidu (0,8 g, 2,3 mmol) v dichlormethanu (25 ml). Reakční směs se udržuje při teplotě okolí po dobu 2 hodin a potom se koncentruje ve vakuu a získá se žlutý olej. Olej se rozpustí v methanolu (15 ml) a potom se pomalu přidá methoxid sodný (0,8 ml 25% roztoku v methanolu, 3,5 mmol). Reakce se udržuje při okolní teplotě přes noc. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací a rekrystalizuje se z methylacetátu a získá se 0,47 g 2-butyl-1-(3-isopropoxypropyl)-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-4-aminu jako bílá krystalická pevná látka, teploty tání 174 až 175 °C. Analýza: Vypočteno pro ^ci9^H27^N5^O: %C,

66,83; %H, 7,97; %N, 20,51; Nalezeno: %C, 66,70; %H, 7,81;

%N, 20,75. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,50 (dd, J=4,3, 1,5 Hz, IH) , 7,90 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, IH), 7,42 (dd, J=8,4, 4,3 Hz, IH), 6,75 (s, 2H) , 4,77 (t, J=6,8 Hz, 2H) , 3,50 (pentet, J=6,l Hz, IH) , 3,35 (m, 2H), 2,95 (t, J=7,8 Hz, 2H) ,

2,13-2,04 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 2H), 1,05 (d, J=6,l Hz, 6H), 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H) .

Příklad 76

Sloučenina vzorce XXXI

N⁴-(3-Butoxypropyl)-3-nitro[1,5]naftyridin-4-amin

Pod atmosférou dusíku se přidá 3-butoxypropylamin (4,0 ml, 26 mmol) po kapkách během 10 minut k roztoku 4-chlor-3• · • ·

- 85 -nitro[1,5]naftyridinu (4,6 g, 22 mmol) a triethylaminu (4,6 ml, 33 mmol) v dichlormethanu (150 ml). Reakční směs se udržuje přes noc při teplotě okolí. Přidá se voda (100 ml) a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrací ve vakuu se získá žlutý olej. Olej se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, eluování směsí ethylacetátu a hexanů 1:1) a získá se 5,3 g N⁴-(3-butoxypropyl)-3-nitrotí, 5] naf tyridin-4-aminu jako bezbarvý olej. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 10,08 (široký s, IH), 9,38 (široký s, IH), 8,78 (m, IH), 8,78 (m, IH), 8,22 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, IH), 7,64 (dd, J=8,4, 4,1 Hz, IH), 4,57 (široký s, 2H), 3,63 (t, J=5,8 Hz,

2H), 3,46 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,10-2,03 (m, 2H) , 1,65-1,55 (m, 2H) , 1,44-1,32 (m, 2H) , 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3H) ; MS (El): m/e 304,1535 (304,1535 vypočteno pro C₁₅H₂qN₄O₃).

Příklad 77

Sloučenina vzorce XXXII

N⁴-(3-Butoxypropyl)[1,5]naftyridin-3,4-diamin

Za použití způsobu příkladu 72 se N⁴-(3-butoxypropyl)-3-nitro[1,5]naftyridin-4-amin (4,9 g, 16 mmol) redukuje a získá se 4,3 g N⁴-(3-butoxypropyl)[1,5]naftyridin-3,4-diaminu jako světle žlutý olej. Analýza: Vypočteno pro ^ci5^H22^N4^0: %C, 65,67; %H, 8,08; %N, 20,42; Nalezeno: %C, 65,48; %H,

8,07; %N, 20,41. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,70 (dd, J=4,l, 1,6 Hz, IH), 8,39 (s, IH), 8,18 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, IH),

7,37 (dd, J=8,4, 4,1 Hz, IH), 5,97 (široký s, IH), 3,96 (široký s, 2H), 3,63-3,56 (m, 4H), 3,44 (t, J=6,7 Hz, 2H),

1,89 (pentet, J=6,2 Hz, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,44-1,32 (m,

2H), 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3H); MS (El): m/e 274,1799 (274,1793 vypočteno pro ^C15^H22^N4^O)·

Příklad 78 • ·

Sloučenina vzorce XXXIII

1-(3-Butoxypropyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin

Za použití obecného způsobu příkladu 73, část A a část B, reaguje N⁴-(3-butoxypropyl)[1,5]naftyridin-3,4-diamin (3,7 g, 13,5 mmol) s valerylchloridem (1,7 ml, 14,3 mmol) a vzniklý amidový meziprodukt se cyklizuje a získá se 2,9 g 1-(3-butoxypropyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridinu jako bezbarvý olej. Malá část se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, eluování ethylacetátem) a získá čistý vzorek jako bílý prášek, teploty tání 56,5 až 57,5 °C. Analýza: Vypočteno pro C2QH2gN4O: %C, 70,56; %H, 8,29; %N, 16,46; Nalezeno: %C, 70,48; %H, 8,25; %N, 16,61. ¹H NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,32 (s, 1H), 8,90 (dd, J=4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,49 (dd, J=8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,5, 4,3 Hz, 1H), 4,94 (t, J=7,0 Hz,

2H), 3,45-3,39 (m, 4H), 3,04 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,26 (pentet, J=6,l Hz, 2H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,62-1,48 (m, 4H),

1,45-1,33 (m, 2H), 1,03 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,94 (t, J=7,3 Hz,

3H) .

Příklad 79

Sloučenina vzorce XXXIV

1-(3-Butoxypropyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-5N-oxid

Za použití obecného způsobu příkladu 74 se l-(3-butoxypropyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin (2,2 g, 6,47 mmol) oxiduje a získá se 1,6 g 1-(3-butoxypropyl)-2-butyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-5N-oxidu jako žlutý prášek, teploty tání 126,5 až 127,5 °C. Analýza: Vypočteno pro C₂₀H₂₈N₄O₂: %C, 67,39; %H, 7,92; %N, 15,72; Nalezeno: %C, 67,13; %H, 7,69; %N, 15,82. ⁴H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,22 (dd, J=8,8, 1,5 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,99 (dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,8, 4,3 Hz, 1H), 4,89 (t, J=7,0 Hz,

2H), 3,46-3,39 (m, 4H), 3,01 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,28-2,20 (m,

2H) , 1,97-1,87 (m, 2Η) , 1,62-1,46 (m, 4Η) , 1,45-1,33 (m, 2Η) , 1,03 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3H).

Příklad 80

Sloučenina vzorce I

1-(3-Butoxypropyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-4-amin

Za použití obecného způsob příkladu 75 reaguje l-(3-butoxypropyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-5N-oxid (1,2 g, 3,4 mmol) s trichloracetylisokyanátem (0,6 ml, 5,0 mmol) a vzniklý meziprodukt se hydrolyzuje a získá se 0,86 g 1-(3-butoxypropyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-4-aminu jako bílý prášek, teploty tání 101,0 až 101,5 °C. Analýza: Vypočteno pro C₂₀H_2gN₅O: %C, 67,58; %H, 8,22; %N, 19,70; Nalezeno: %C, 67,55; %H, 7,96; %N, 20,10. ¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8,50 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, IH), 7,91 (dd, J=8,4,

1,6 Hz, IH) ,	7,42 (dd, J=8,4, 4,4 Hz, IH),	6,77	(s,	2H) ,	4,78
(t, J=6,9 Hz,	2H) , 3,38-3,30 (m, 4H), 2,93	(t,	J=7,8	Hz,	2H) ,
2,11 (pentet,	J=6,l Hz, 2H), 1,82 (pentet,	J=7,	6 Hz,	2H)	/
1,51-1,39 (m,	4H), 1,37-1,25 (m, 2H), 0,96	(t,	J=7,3	Hz,	3H) ,

0,88 (t, J=7,2 Hz, 3H).

Příklad 81

Sloučenina vzorce XXXI

N⁴-(2-Fenoxyethyl)-3-nitro[1,5]naftyridin-4-amin

Φ Φ ·

Φ Φ ·

Φ Φ Φ • ·

Za použití obecného způsobu 76 reaguje 4-chlor-3-nitro[1,5]naftyridin (5,0 g, 24 mmol) s 2-fenoxyethylaminem (3,5 mmol) a získá se 6,6 g N⁴-(2-fenoxyethyl)-3-nitro[1,5] ·· ·· ·· • ♦ Φ · Φ φ Φ ΦΦ Φ • Φ · · Φ Φ • · 4· • Φ ΦΦ naftyridin-4-aminu jako žlutá pevná látka, teploty tání 107 až 108 °C. Analýza: Vypočteno pro Ci6^Hi4N₄O₃: %C, 61,93; %H, 4,55; %N, 18,05; Nalezeno: %C, 61,99; %, 4,58; %N, 18,42. ¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,25 (široký s, ÍH), 9,39 (široký s, ÍH), 8,81 (dd, J=4,l, 1,7 Hz, ÍH), 8,25 (dd, J=8,5, 1,7 Hz, ÍH), 7,67 (dd, J=8,5, 4,1 Hz, ÍH), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 3H), 4,89 (široký s, 2H), 4,35 (t, J=5,l Hz, 2H); MS (El): m/e 310,1065 (310,1065 vypočteno pro ^C16^H14^N4°3>·

Příklad 82

Sloučenina vzorce XXXII

N⁴-(2-Fenoxyethyl)[1,5]naftyridin-3,4-diamin

Za použití obecného způsobu příkladu 77 se redukuje N⁴-(2-fenoxyethyl)-3-nitro[1,5]naftyridin-4-amin (5,4 g, 17,4 mmol) a získá se 4,6 g N⁴-(2-fenoxyethyl)[1,5]naftyridin-3,4-diaminu jako světležlutý olej. ¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8,68 (dd, J=4,l, 1,7 Hz, ÍH), 8,40 (s, ÍH) , 8,10 (dd, J=8,4, 1,7 Hz, ÍH), 7,39 (dd, J=8,4, 4,1 Hz, ÍH), 7,28-7,22 (m, 2H) , 6,94-6,90 (m, 3H) , 6,12 (t, J=7,0 Hz, ÍH) , 5,15 (s, 2H), 4,13 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,93-3,87 (m, 2H); MS (Cl): m/e 281 (M+H).

Příklad 83

Sloučenina vzorce XXXIII

2-(2-Butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethyl fenylether

Za použití obecného způsobu příkladu 73 část A a část B reaguje N⁴-(2-fenoxyethyl) [1,5]naftyridin-3,4-diamin (4,4 g, 15,7 mmol) s valerylchloridem (1,95 ml, 16,4 mmol) a vzniklý amidový meziprodukt se cyklizuje a získá se 4,0 g

2-(2-butyl-IH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-1-yl)ethyl

fenyletheru jako bílá pevná látka, teploty tání 150 až 150,5 °C. Analýza: Vypočteno pro C₂₁H₂₂N₄O: %C, 72,81; %H, 6,40;

%N, 16,17; Nalezeno: %C, 72,78; %H, 6,40; %N, 16,31. ^ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO): δ 9,25 (s, IH), 9,00 (dd, J=4,3, 1,7 Hz,

IH), 8,52 (dd, J=8,4, 1,7 Hz, IH), 7,74 (dd, J=8,4, 4,3 Hz, IH) , 7,25-7,20 (m, 2H) , 6,91-6,84 (m, 3H) , 5,22 (t, J=5,2 Hz,

2H, 4,53 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,09 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,91 (pentet, J=7,6 Hz, 2H), 1,55-1,43 (m, 2H), 0,97 (t, J=7,3 Hz,

3H); MS (El): m/e 346,1794 (346,1793 vypočteno pro ^C21^H22^N4°)·

Příklad 84

Sloučenina vzorce XXXIV

2-Butyl-l-(2-fenoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-5N-oxid

Za použití obecného způsobu příkladu 74 se 2-(2-butyl-1H-imidazo[4,5-c] [1,5] naftyridin-l-yl)ethyl fenylether (0,6 g, 1,7 mmol) oxiduje a získá se 0,44 g 2-butyl-1-(2-fenoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-5N-oxidu jako žlutý prášek. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,10-9,03 (m, 3H), 7,81 (dd, J=8,7, 4,3 Hz, IH), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,92-6,83 (m,

3H) , 5,16 (t, J=4,9 Hz, 2H), 4,51 (t, J=4,9 Hz, 2H), 3,06 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H); MS (Cl): m/e 363 (M+H).

Příklad 85

Sloučenina vzorce I

2-Butyl-l-(2-fenoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-4-amin

♦ φ • · φ φ φ φ

Za použití obecného způsobu příkladu 75 reaguje 2-butyl-1-(2-fenoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-5N-oxid (0,38 g, 1,05 mmol) s trichloracetylisokyanátem (0,19 ml, 1,6 mmol) a vzniklý meziprodukt se hydrolýzuje a získá se 0,23 g 2-butyl-l-(2-fenoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-4-aminu jako bílý prášek, teploty tání 159,0 až 159,2 °C. -^H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8,52 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, IH), 7,92 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, IH), 7,45 (dd, J=8,4, 4,4 Hz, IH),

7,26-7,21 (m, 2H), 6,92-6,86 (m, 3H), 6,79 (s, 2H), 5,13 (t, J=5,2 Hz, 2H), 4,48 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,00 (t, J=7,8 Hz,

2H) , 1,91-1,81 (pentet, J=7,4 Hz, 2H), 1,52-1,40 (m, 2H) ,

0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H); MS (El): m/e 361,1899 (361,1902 vypočteno pro ^C21^H23^N5°)·

Příklad 86

Sloučenina vzorce XXXI

1,1-Dimethylethyl N-{2-[(3-nitro[1,5]naftyridin-4-yl)amino]ethyl}karbamát

Roztok diisopropylethylaminu (13,47 g, 0,10 mol) v dichlormethanu (25 ml) se přidá k roztoku 5-chlor-3-nitro[1,5]naftyridinu (18,2 g, 0,086 mol) v dichlormethanu (250 ml). K reakční směsi se pomalu přidá roztok terč.butyl N- (2-aminoethyl)karbamátů (16,7 g, 0,10 mol) v dichlormethanu (75 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. K reakční směsi se přidá další terč.butyl N-(2-aminoethyl)karbamát (1 g) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku další 3

9 ·

9 ·

9 9

9 9

9

· hodiny. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a zředí se dalším dichlormethanem, promyje se vodou, solankou, suší a koncentruje se ve vakuu a získá se tmavá pevná látka. Tato pevná látka se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, eluování dichlormethanem) a získá se 24,8 g 1,1-dimethylethyl N-{2-[(3-nitro[l,5]naftyridin-4-yl)amino]ethylJkarbamátu jako kanárkově žlutá pevná látka.

Část (0,3 g) se rekrystalizuje z toluenu (10 ml) a heptanu (10 ml) a získá se 0,2 g kanárkově žlutých jehliček, teploty tání 149 až 151 °C. Analýza: Vypočteno pro ^C15^H19^N5°4^{: %C}'

54,05; %H, 5,75; %N, 21,01; Nalezeno: %C, 54,17; %H, 5,73;

%N, 20,90.

Příklad 87

Sloučenina vzorce XXXII

1.1- Dimethylethyl N-{2-[(3-amino[1,5]naftyridin-4-yl)amino]ethyl}karbamát

1,1-Dimethylethyl N-{2-[(3-nitro[1,5]naftyridin-4-yl)amino]ethyl}karbamát (10 g, 0,03 mol), ethylacetát (800 ml) a katalyzátor platina na uhlíku se smíchají v Parrově nádobě a potom se směs hydrogenuje přes noc. Reakční směs se filtruje k odstranění katalyzátoru. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se 9,1 g 1,1-dimethylethyl N-{2-[(3-amino[1,5]naftyridin-4-yl)amino]ethyl}karbamátu jako žlutý sirup. Analýza:

Vypočteno pro C₁₅H₂₁N₅O₂ + 0,1 CH₃CO₂C₂H₅: %C, 59,25; %H,

7,04; %N, 22,43; Nalezeno: %C, 58,96; %H, 6,87; %N, 22,46.

Příklad 88

Sloučenina vzorce XXXIII

1.1- Dimethylethyl N- [2-(2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin -1-yl)ethyl]karbamát

1,l-Dimethylethyl N-{2-[(3-amino[1,5]naftyridin-4-yl)• · • fcfc fcfc • fc · fc · ♦ • fcfcfcfc • fcfc · · * · fc fcfc·· •fcfc ·· ·· • · fc fc fc · fcfc •

fc fc amino]ethyl}karbamát (0,6 g, 2 mmol), trimethylorthovalerát (0,35 g, 2,1 mmol) a toluen (25 ml) se smíchají a směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Přidá se další orthovalerát (1 ekv.) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Přidá se xylen a toluen se oddestiluje. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku dalších 8 hodin. Převážná část xylenu se oddestiluje na zbytek 5 ml. Reakční směs se nechá ochladit. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací, promyje se heptanem a sušením se získá 0,35 g 1,1-dimethylethyl N-[2-(2-butyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]karbamátu jako prášek barvy slonoviny, teploty tání 198 až 199 °C. Analýza: Vypočteno pro ^c20^H27^N5°2^: %C, 65,01; %H, 7,36; %N, 18,95; Nalezeno: %C, 64,75; %N, 7,57; %N, 19,09.

Příklad 89

Sloučenina vzorce XXXIII

1-{2-[(1,1-Dimethylethoxykarbonyl)amino]ethyl}-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-5N-oxid

Kyselina 3-chlorperbenzoová (0,7 g 57-86%) se rozpustí v chloroformu (10 ml). Jedna polovina tohoto roztoku se přidá k roztoku 1,1-dimethylethyl N-[2-(2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]karbamátu (1,0 g, 2,7 mmol) v chloroformu (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut a potom se k reakční směsi přidá po kapkách zbývající polovina kyseliny chlorbenzoové. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu celkem 2,5 hodin a potom se zředí chloroformem (50 ml); směs se promyje uhličitanem sodným, 10% hydroxidem sodným, vodou a solankou; potom se suší a koncentruje ve vakuu a získá se 1,1 g žluté pevné látky. Tento materiál se rekrystalizuje z acetonitrilu a získá se 1,0 g 1-{2-[(1,1-dimethylethoxykarbonyl)amino]ethyl} -2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-5N-oxidu. Analýza: Vypočteno pro C₂qH₂₇N₅O₃: %C, 62,32; %H, 7,06; %N, 18,17; Nalezeno: %C, 62,03; %H, 6,73; %N, 18,10.

9

Příklad 90

Sloučenina vzorce I

1,1-Dimethylethyl N- [2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5] naftyridin-l-yl)ethyl]karbamát *· • ·

9 9 *9 ·* • 9 9 ·

9 99

9 9 9

9 9 ·

99 • 9

9 9 9

9 9 ·

9 · · ·

9 9 9

99

Trichloracetylisokyanát (4,8 ml, 40 mmol) se přidá injekční stříkačkou k roztoku 1-{2-[(1,1-dimethylethoxykarbonyl)amino]ethyl}-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin -5N-oxidu (10,4 g, 27 mmol) v dichlormethanu (75 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Přidá se methoxid sodný (9 ml 25% methoxidu sodného v methanolu) a reakční směs se míchá při teplotě okolí přes noc. Chromatografie na tenké vrstvě indikuje, že reakce není kompletní a tak se přidá dvakrát další methoxid sodný, přičemž po každém přidání následuje míchání po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se zředí dichlormethanem, promyje se uhličitanem sodným, vodou a solankou, suší se a koncentruje ve vakuu a získá se 10,4 g žluté pevné látky. Tento materiál se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluování dichlormethanem) a získá se 8,5 g pevné látky. Tato pevná látka se rekrystalizuje z toluenu (20 ml) a získá se 6,0 g 1,1-dimethylethyl N-[2-(4amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]karbamátu jako krystaly slonové barvy, teploty tání 118 až 120 °C. Analýza: Vypočteno pro ^20^28^6^2¹ %C, 62,48; %H,

7,34; %N, 21,85; Nalezeno: %C, 62,31; %H, 7,23; %N, 22,13.

HRMS (El) vypočteno pro C₂o^H28^N6°2 (^M+) 384,2273, nalezeno 384,2273.

Příklad 91

Sloučenina vzorce I

2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethanamin

NH₂

Kyselina trifluoroctové (5 ml) se přidá k roztoku 1,1dimethylethyl N-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-1-yl)ethyl]karbamátu (5,7 g, 15 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Reakční směs se zředí dichlormethanem a potom se extrahuje 10% kyselinou chlorovodíkovou. Extrakt kyseliny chlorovodíkové se promyje dvakrát dichlormethanem a potom se alkalizuje hydroxidem amonným. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací a sušením se získá 3,7 g 2 -(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethanaminu jako bílý prášek, teploty tání 175 až 176 °C. Analýza: Vypočteno pro ^C15^H20^N6^{: %C}' ⁶³'³⁶'· ^%H' 7/09; %N, 29,55; Nalezeno: %C,

62,98; %H, 6,92; %N, 29,89. HRMS (El) vypočteno pro ^c15H₂qN₆ (M+) 284,1749, nalezeno 284,1748.

Příklad 92

Sloučenina vzorce I

N¹-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-1-yl)ethyl]acetamid

9

94 ► · 4 9

I 4 4 4

Β · · ·

Β · · 4

4 9 4

Pod atmosférou dusíku se přidá acetylchlorid (50 μΐ, 0,7 mmol) v dichlormethanu (25 ml) po kapkách ke chladnému (ledová lázeň) roztoku 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c](1,5]naftyridin-l-yl)ethanaminu (0,2 g, 0,7 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Jakmile je reakce kompletní, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 30 minutách chromatografie na tenké vrstvě indikuje kompletní průběh reakce. Reakční směs se promyje 10% hydroxidem sodným, vodou a solankou, suší se a koncentrací ve vakuu se získá 0,25 g surového produktu. Tento materiál se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluování dichlormethanem). a získá se 0,2 g pevné látky. Tato pevná látka se rekrystalizuje z acetonitrilu (30 ml) a získá se 0,18 g N¹-[2-(4-amino-2-butyl lH-imidazo[4,5-c] [1,5] naftyridin-l-yl)ethyl]acetamidu jako bílý prášek, teploty tání 228 až 230 °C. Analýza: Vypočteno pro C₁₇H₂₂N₆O: %C, 62,56; %H, 6,79; %N, 25,75; Nalezeno: %C, 62,50; %H, 6,59; %N, 26,04. HRMS (El) vypočteno pro ^22^Η26^Ν6θ2 326,1855, nalezeno 326,1846.

Příklad 93

Sloučenina vzorce I

N¹-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-1-yl)ethyl]-(E)-2-butenamid

·· *· • · · • · ·* • · · · ·9

99

9 9

9 9

9 · ·

9 9

9

Za použití obecného způsobu příkladu 92 reaguje krotonylchlorid (68 μΐ, 0,87 mmol) s 2-(4-amino-2-butyl·-1H-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethanaminem (0,2 g, 0,7 mmol) a získá se 0,2 g N¹- [2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5] naftyridin-l-yl)ethyl]-(E)-2-butenamidu jako bílý prášek, teploty tání 198 až 200 °C. Analýza: Vypočteno pro ^C19^H24^N6^{O: %C}' ⁶⁴z⁷⁵; ^%h< 6,86; %N, 23,85; Nalezeno: %C, 64,25; %H, 6,68; %N, 23,99. HRMS (El) vypočteno pro C₁₉H₂₄N_gO (M+) 352,2011 nalezeno 352,1996.

Příklad 94

Sloučenina vzorce I

N¹-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl) ethyl] -1-cyklohexankarboxamid

Za použití obecného způsobu příkladu 92 reaguje cyklohexankarbonylchlorid (94 μΐ, 0,7 mmol) s 2-(4-amino-2-butyl-ΙΗ-imidazo [4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethanaminem (0,2 g, 0,7 mmol) a získá se 0,2 g N¹-[2-(4-amino-2-butyl-lH• φ • · • 99 • ’ φ 9 • 9 imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]-1-cyklohexankarboxamidu jako bílý prášek, teploty tání 188 až 190 °C. Analýza:

Vypočteno pro ^C22^H30^N6^{O: %C}' ⁶⁶'⁹⁸»' 7,66; %N, 21,30;

Nalezeno: %C, 66,72; %H, 7,57; %N, 21,48. HRMS (El) vypočteno pro C₂₂H₃₀NgO 394,2481 nalezeno 394,2475.

Příklad 95

Sloučenina vzorce I

N¹-[2-(4-Amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)ethyl] -3,5-di-(1,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzamid

99 φ 9 • 9 9 • · * • · ··

9 9

9

Za použití obecného způsobu příkladu 92 reaguje

3,5-di-(1,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoylchlorid (0,47 g,

1,7 mmol) s 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridinl-yl )ethanaminem (0,5 g, 1,7 mmol) a získá se 0,5 g N¹-[2-(4- amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]-3,5-di-(1,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzamidu jako bílý prášek, teploty tání 248 až 250 °C. Analýza: Vypočteno pro ^C30^H40^N6°2^{: %C}' ⁶⁹'⁷⁴'· ^%H' 7,80; %N, 16,27; Nalezeno: %C,

69,65; %H, 7,69; %N, 16,42. HRMS (El) vypočteno pro ^C30^H40^N6°2 ^(M+) 516,3212 nalezeno 516, 3226.

Příklad 96 • * • · • · • · ·♦ ♦ ·* * · « ♦ ♦

Sloučenina vzorce I

Hydrochlorid N¹-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]-3-fenylpropanamidu

Za použití obecného způsobu příkladu 92 reaguje hydrocinamoylchlorid (0,1 g, 0,7 mmol) s 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)ethanaminem (0,2 g, 0,7 mmol). Po jedné hodině se reakční směs vlije přímo na silikagelovou kolonu a eluuje se nejprve dichlormethanem a potom 15% methanolem v dichlormethanu a získá se 0,2 g pevné látky. Tato pevná látka se rekrystalizuje z toluenu a získá se 0,2 g hydrochloridu N¹-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]-3-fenylpropanamidu jako bílý prášek, teploty tání 183 °C až 185 °C. Analýza: vypočteno pro ^C24^H28^N6° HČ1: %C, 63,64; %H, 6,45; %N, 18,55; Nalezeno: %C, 63,68; %H, 6,43; %N, 18,55.

Příklad 97

Sloučenina vzorce I

N-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-1-yl)ethyl]-5-oxotetrahydro-2-furankarboxamid

O

O

• · • 0 • 0

Roztok (S)-(+)-5-oxo-2-tetrahydrofurankarboxylové kyseliny (0,23 g, 1,7 mmol v bezvodém dichlormethanu (30 ml)) se pomalu přidá k roztoku 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)ethanaminu (0,5 g, 1,7 mmol) v bezvodém dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí 30 minut a potom se přidá po kapkách roztok hydrochloridu 1-[3-(dimethoxyamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (0,37 g, 1,9 mmol) v bezvodém dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí přes noc a potom se filtruje k odstranění tuhých látek. Filtrát se promyje dvakrát 10% hydroxidem sodným a potom solankou, suší se a koncentrací ve vakuu se získá 0,3 g surového produktu. Tento materiál se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluování dichlormethanem) a následuje rekrystalizace z acetonitrilu a získá se 0,1 g N-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]-5-oxotetrahydro-2-furankarboxamidu jako bílý prášek, teploty tání 153 až 154 °C. Analýza·. Vypočteno pro C₂₀H₂₄N_gO₃: %C, 60,59; %H, 6,10; %N, 21,19; Nalezeno: %C, 60,34; %H, 6,14; %N, 21,13; HRMS (El) vypočteno pro C₂₀H₂₄N_gO₃ (M+) 396,1909 nalezeno 396,1905.

Příklad 98

Sloučenina vzorce I

N¹-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-1-yl)ethyl]-2-(3-hydroxyfenyl)acetamid

NH₂

OH

Za použití obecného způsobu příkladu 97 reaguje • · • « • · c

100

3-hydroxyfenyloctová kyselina (0,26 g, 1,7 mmol) s 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethanaminem (0,5 g, 1,7 mmol) a vzniku 0,13 g N¹-[2-(4-amino-2-butyl -lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]-2-(3-hydroxyfenyl)acetamidu jako bílý prášek, teploty tání 208 až 210 °C. Analýza: Vypočteno pro ^C23^H26^N6°2^{: %C}' ⁶⁶'⁰¹; 6,26; %N,

20,08; Nalezeno: %C, 65,63; %H, 6,11; %N, 20,30. HRMS (El) vypočteno pro ^C23^H26^N6°2 418,2117 nalezeno 418,2109.

Příklad 99

Sloučenina vzorce I

N-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo [4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]- 6-hydroxy-2-pyridinkarboxamid

NH₂

OH

O

Za použití obecného způsobu příkladu 97 reaguje 3-hydroxypikolinová kyselina (0,24 g, 1,7 mmol) s 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethanaminem (0,5 g, 1,7 mmol) a získá se 0,15 g N-[2-(4-amino-2butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]-6-hydroxy-2-pyridinkarboxamidu jako bílý prášek, teploty tání 258 až 260 °C. Analýza: Vypočteno pro C₂₁H₂₃N₇O₂ + 1/2 CH₃CN: %C, 62,03; %H, 5,80; %N, 24,66; Nalezeno: %C, 61,87; %H, 5,70; %N,

24,60.

Příklad 100

Sloučenina vzorce I

Ν¹-[2-(4-Amino-2-butyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl) ethyl]-3,7-dimethyl-6-oktenamid

101

NH₂

Za použití obecného způsobu příkladu 97 reaguje citronellová kyselina (0,3 g, 1,7 mmol) s 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-1-yl)ethanaminem (0,5 g,

1,7 mmol) a získá se 0,5 g N¹-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]-3,7-dimethyl-6oktenamidu jako bílá pevná látka, teploty tání 163 až 164 °C. Analýza: Vypočteno pro C25^H36^N6^O: ^^C' ⁶⁸,⁷⁷,' %H, 8,31; %N, 19,25; Nalezeno: %C, 68,84; %H, 8,14; %N, 19,58. HRMS (El) vypočteno pro ^C25^H36^N6^O: (M+) 436,2950 nalezeno 436,2952.

Příklad 101

Sloučenina vzorce I

1,1-Dimethylethyl N- [1-({ [2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethyl] amino}karbonyl)-3-methylbutyl]karbamát

Za použití obecného způsobu příkladu 97 reaguje

102

N-terc.-BOC-L-leucin (0,41 g, 1,7 mmol) s 2-(4-amino-2-butyl -IH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)ethanaminem (0,5 g,

1,7 mmol) a získá se 0,5 g 1,1-dimethylethyl N-[1-({[2-(4amino-2-butyl-IH-imidazo [4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]amino}karbonyl)-3-methylbutyl] karbamátu jako bílá pevná látka, teploty tání 184 až 185 °C. HRMS (El) vypočteno pro ^C26^H39^N7°3 ^(M+) 497,3114 nalezeno 497,3093.

Příklad 102

Sloučenina vzorce I

N¹-[2-(4-Amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl) ethyl]-2 -amino-4-methylpentanamid

1,1-Dimethylethyl N-[1-({[2-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]amino}karbonyl)-3methylbutyl]karbamát (0,35 g, 0,7 mmol) se smíchá s 1 N kyselinou chlorovodíkovou (40 ml) a zahřívá se v parní lázni po dobu 30 minut. Reakční směs se nechá ochladit a potom se alkalizuje 10% hydroxidem sodným. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací a sušením se získá 0,15 g N¹-[2-(4-amino-2butyl-ΙΗ-imidazo [4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]-2-amino-4methylpentanamidu jako bílá pevná látka, teploty tání 60 až 65 °C. Analýza: Vypočteno pro C₂₁H₃₁N₇O: %C, 63,27; %H, 7,86; %N, 24,66; Nalezeno: %C, 62,27; %H, 7,67; %N, 24,77. HRMS (El) vypočteno pro C₂₁H₃₁N₇O (M+) 397,2590 nalezeno 397,2582.

Příklad 103

103 • ·

Sloučenina vzorce I

N-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-1-yl)ethyl]-3,5-dimethyl-4-isoxazolkarboxamid

NH₂

Za použití obecného způsobu příkladu 97 reaguje

3,5-dimethylisoxazol-4-karboxylová kyselina (0,25 g, 1,7 mmol) s 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-1 -yl)ethanaminem (0,5 g, 1,7 mmol) a získá se 0,23 g N-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]-3,5-dimethyl-4-isoxazolkarboxamidu jako bílý prášek, teploty tání 188 až 189 °C. Analýza: Vypočteno pro ^c2i^H25^N7°2^:

61,90; %H, 6,18; %N, 24,06; Nalezeno: %C, 61,92; %H, 6,15;

%N, 24,28. HRMS (El) vypočteno pro C21^H25^N7°2 407,2069 nalezeno 407,2068.

Příklad 104

Sloučenina vzorce II

N¹-[2-(4-Amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c][1,5] naftyridin-l-yl)ethyl]-3,5-di-(1,1-dimethylethyl)-4hydroxybenzamid

104

nh₂

Roztok N¹-[2 -(4-amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c] [1,5] naftyridin-1-yl)ethyl]-3,5-di-(1,1-dimethylethyl)-4hydroxybenzamidu (0,1 g, 0,19 mmol) v kyselině trifluoroctové (15 ml) a oxid platičitý (0,1 g) se smíchají a směs se hydrogenuje přes noc v Parrově aparatuře. Reakční směs se filtruje k odstranění katalyzátoru. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se promyje dvakrát 10% hydroxidem sodným a solankou, suší se a koncentruje se ve vakuu a získá se surový produkt. Tento materiál se čistí chromatografií eluováním 10% methanolem v dichlormethanu. Vzniklý olej se trituruje s acetonitrilem a získá se 0,5 g N¹-[2-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9tetrahydro-ΙΗ-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-1-yl)ethyl] -3,5-di -(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzamidu jako bílý prášek, teploty tání 208 až 210 °C. Analýza: Vypočteno pro C₃₀H₄₄NgO₂ +0,1 CF₃CO₂H: %C, 68,17; %H, 8,35; %N, 15,79; Nalezeno: %C, 68,48; %H, 8,29; %N, 16,08.

Příklad 105

Sloučenina vzorce I

N¹-[4-(4-Amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butyl]-5-(1,3-dimethyl-2,6-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-ΙΗ-purinyl)pentamid

105

4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-1-yl)butanamin (0,2 g) , 5-(l,3-dimethyl-2,6-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purinyl)pentanová kyselina (0,18 g) a dichlormethan (100 ml) se smísí a míchají se při teplotě okolí po dobu 30 minut. Přidá se 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3 -ethylkarbodiimid (0,12 g) a reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční směs se filtruje přes kolonu silikagelu a eluuje se 10% methanolem v dichlormethanu a získá se 0,2 g N¹-[4-(4-amino-2-butyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-1-yl)butyl]-5-(1,3-dimethyl-2,6-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purinyl)pentamidu, teploty tání 153,5 až 155 °C. Analýza: Vypočteno pro C_2gH₃₈N₁₀O₃: %C, 60,61; %H, 6,66; %N, 24,37; Nalezeno: %C, 60,65; %H, 6,66; %N, 24,32.

Příklad 106

Sloučenina vzorce I

N¹-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butyl]-6-morfolinonikotinamid

106

Za použití obecného způsobu příkladu 105 reaguje

6-morfolinonikotinová kyselina (0,12 g, 64 mmol) s 4-(4-amino 2-butyl-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butanaminem (0,2 g, 0,64 mmol) a získá se N¹-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butyl]-6-morfolinonikotinamid jako bílá pevná látka, teploty tání 95 až 100 °C. Vypočteno pro C₂₇H₃₄N₈O₂ + 1/2 H₂0: %C, 63,39; %H, 6,90; %N, 21,90; Nalezeno: %C, 63,69; %H, 6,95; %N, 21,52.

Příklad 107

Sloučenina vzorce I

N¹-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl) butyl]-6-chinolinkarboxamid

Za použití obecného způsobu příkladu 105 reaguje

6-chinolinkarboxylová kyselina (0,11 g, 64 mmol) s 4-(4-amino

107

2-butyl-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butanaminem (0,2 g, 0,64 mmol) a získá se N¹-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butyl]-6-chinolinkarboxamid jako bílá pevná látka, teploty tání 190 až 191 °C. Analýza: Vypočteno pro C₂₇H₂gN₇O + 1/4 H₂O: %C, 68,70; %H, 6,30; %N, 20,77; Nalezeno: %C, 68,54; %H, 6,21; %N, 20,93.

Příklad 108

Sloučenina vzorce I

N¹- [4- (4-Amino-2-butyl-IH-imidazo [4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butyl] -2- (4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-l-pyrimidinyl) acetamid

Za použití obecného způsobu příkladu 105 reaguje 2- (4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-l-pyrimidinyl)octová kyselina (0,12 g, 64 mmol) s 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butanaminem (0,2 g, 0,64 mmol) a získá se 0,06 g N¹-[4-(4-amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c] [1,5] naftyridin-l-yl)butyl]-2-(4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyrimidinyl)acetamidu jako pevná látka, teploty tání 242 až 244 °C.

Příklad 109

Sloučenina vzorce I

N¹- [4-(4-Amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butyl] -2-(2-pyrimidinylsulfanyl)acetamid • 0 * 00 89 · 0 · 0 0 0

0 0000

00

0 0 ·

9 9 0

0 0 0

108 — · · 0 0 0 0 • 0 000 00 00

00

Za použití obecného způsobu příkladu 105 reaguje (2-pyrimidinylthio)octová kyselina (0,11 g, 64 mmol) s 4-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butanaminem (0,2 g, 0,64 mmol) a získá se N¹-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butyl]-2- (2pyrimidinylsulfanyl)acetamid jako bílá pevná látka, teploty tání 156 až 160 °C (rozklad).

Příklad 110

Sloučenina vzorce I

N¹- [4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl) butyl]-2-(4-pyridylsulfanyl)acetamid

Za použití obecného způsobu příkladu 105 reaguje (4-pyridylthio)octová kyselina (0,11 g, 64 mmol) s 4-(4-amino

-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butanaminem (0,2 g, 0,64 mmol) a získá se 0,1 g N¹-[4-(4-amino-2-butyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butyl]-2-(4109 * ··> ·* ·♦ φφ • Φ * · » β Φ * 9 9 9 9

9 · · * « ♦ · « 9 « • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 _ ΦΦ ·»· ΦΦ Φ· 99 99 pyridylsulfanyl)acetamidu jako bílá pevná látka, teploty tání

127,5 až 129 °C.

Příklad 111

Sloučenina vzorce I

4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butanamin

Část A

Triethylorthoformiát (2,8 ml, 16,6 mmol) se přidá k roztoku 1,1-dimethyiethyl N-{4-[(3-amino[1,5]naftyridin-4-yl)amino]butyl}karbamátu (5,0 g, 15,1 mmol) v toluenu (150 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku s ethanolem přes noc a sbírá se v Dean Stárkově zachycovači. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku dalších 6 hodin a potom se přidá kyselina p-toluensulfonová (1,4 g, 7,5 mmol) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Vznikne tmavě oranžovohnědý olej. Toluenový supematant se dekantuje a koncentrací ve vakuu se získá 1,1 g 1,1-dimethyiethyl N-[4-(lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butyl]karbamátu. Olej se identifikuje jako 4-(lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-1-yl)butanamin. Tento materiál reaguje s 1,1-dimethylethyldikarbonátem a získá se další 1 g 1,1-dimethylethyl N-[4-(lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butyl]karbamátu. Dvě dávky se spojí a převedou se do dalšího stupně.

Část B

3-Chlorperbenzoová kyselina (1,86 g 60%) se přidá v malýcfr dávkách k roztoku materiálu části A v chloroformu » * ·· 4 • « ·· • tftf • · tf • · ·

- 110 -.....

tf* tf* ·· tf* • * · * « * · • tf* tf ♦ · · • · » · · tftf · tf tftf · · tftf tf tftf tftf tftf tftf (25 ml). Reakce se udržuje při teplotě okolí a potom se zředí 5% roztokem uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí. Organická vrstva se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozmíchá na kaši s horkým methylacetátem, ochladí se a filtrací se získá 2,0 g 1-{4-[(1,l-dimethylethylkarbonyl)amino]butyl}-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-5N-oxid.

Část C

Tosylchlorid (0,64 g, 3,37 mmol) se přidá pomalu v malých dávkách k roztoku materiálu z části B (1,2 g, 3,37 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Po 4 hodinách se přidá dalších 100 mg tosylchloridu, aby došlo k úplnému průběhu reakce. Reakční směs se ochladí koncentrovaným hydroxidem amonným (5 ml) a vodou (10 ml) a míchá se při teplotě místnosti přes víkend. Vrstvy se oddělí. Organická vrstva se koncentruje ve vakuu a získá se pevná látka. Tato pevná látka se rozmíchá na kaši s horkým methylacetátem, ochladí se a filtruje a získá se 0,9 g 1,1-dimethylethyl N-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butyl]karbamátu.

Část D

Směs materiálu z části C a 1 N kyselina chlorovodíková (25 ml) se zahřívají při zpětném toku dokud chromatografie na tenké vrstvě neindikuje kompletní průběh reakce. Potom se upraví pH směsi pomocí 6 N hydroxidu sodného na 14. Vzniklá sraženina se izoluje filtrací a získá se 0,2 g 4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butanaminu jako žlutá pevná látka, teploty tání 161 až 163 °C. Hmotnostní spektrum (M+l) = 257,09.

Příklad 112

Sloučenina vzorce I

N¹- [4-(4-Amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl) butyl]-4-{[2-(dimethylamino)ethoxy(fenyl)methyl}benzamid

- 111 -

Část A

Pod atmosférou dusíku se přidá fenylmagnesiumbromid (39 ml 3 M v etheru) injekční stříkačkou v průběhu 30 minut k roztoku 4-formylbenzoátu (19,2 g, 117 mmol). Reakční směs se míchá dalších 10 minut a potom se ochladí přidáním další 1 M kyseliny chlorovodíkové (125 ml). Reakční směs se extrahuje diethyletherem (2 x 200 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrací ve vakuu se získá žlutý olej. Tento materiál se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, eluování směsí hexanů a ethylacetátu 6:1) a získá se 6,9 g methyl

5-(α-hydroxybenzyl)benzoátu jako čirý olej.

Pod atmosférou dusíku se zahřívá při zpětném toku suspenze monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (10,7 g, 56 mmol) v toluenu (70 ml). Voda (cca 1 ml) se zachytí v Dean Stárkově zachycovači. Zahřívací pláštS se odstraní. K horké směsi se přidá roztok methyl 4-(α-hydroxybenzyl)benzoátu (3,47 g, 14 mmol) Ν,N-dimethylethanolaminu (2,9 ml, 28 mmol) v minimálním množství toluenu. Směs se zahřívá při zpětném toku 20 minut a potom se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se rozdělí mezi diethylether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (vodná vrstva je bázická). Vodná vrstva se extrahuje dalšími 100 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se suší a potom se koncentrují ve vakuu.

- 112 • ·

Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, eluování 5% a potom 10% methanolem v dichlormethanu) a získá se 2,49 g methyl 4-[α-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)benzyl]benzoátu jako bezbarvý olej.

N hydroxid sodný (2,54 ml) se přidá k roztoku methyl 4-[α-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)benzyl]benzoátu (0,53 g, 1,7 mmol) v methanolu (10 ml). Roztok se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti a neutralizuje se (pH 5-6) s 1 N kyselinou chlorovodíkovou (2,54 ml) . Směs se koncentruje ve vakuu (lázeň při 45 °C) . Vzniklý zbytek se extrahuje do směsi dichlormethanu (15 ml) a methanolu (3 ml). Extrakt se filtruje a filtrát se koncentruje a získá se viskózní zbytek. Triturací s několika částmi diethyletheru se získá 0,39 g 4-[a-(2-N,N-dimethylaminoethoxy) benzyl] benzoové kyseliny jako bílý prášek.

Část B

4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-1-yl)butanamin (0,130 g, 0,4175 mmol) a 4-[σ-(2-N,N-dimethylaminoethoxy) benzyl] benzoová kyselina (0,125 g, 0,4175 mmol) se smíchá v dichlormethanu (150 ml) a míchá se dokud se nezíská čirý roztok. Přidá se hydrochlorid 1-[3-(dimethylamino) propyl]-3-etyhlkarbodiimidu (0,088 g, 0,46 mmol) a reakční směs se udržuje při okolní teplotě po dobu 2 dnů. Objem dichlormethanu se sníží a koncentrát se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, eluování 10% methanolem v dichlormethanu) a získá se 0,085 g N¹-[4-(4-amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)butyl]-4-{ [2(dimethylamino)ethoxy(fenyl)methyl}benzamidu jako pevná látka, teploty tání 105 až 108 °C. Hmotové spektrum (M+l) = 594,30.

Příklad 113

Sloučenina vzorce I

N¹-[4-(4-Amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)- 113 butyl] -4-benzoylbenzamid

Za použití obecného způsobu příkladu 112, část B, reaguje 4-benzoylbenzoová kyselina (72 mg, 0,32 mmol) s 4-(4-amino-2-butyl-ÍH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-1-yl)butanaminem (100 mg, 0,32 mmol) a získá se 30 mg N¹-[4-(4 amino-2-butyl-ÍH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)butyl]-4benzoylbenzamidu jako bílá pevná látka. Hmotové spektrum (M+l = 521,31).

Příklad 114

Sloučenina vzorce I

N¹- [4-(4-Amino-2-butyl-ÍH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]-2-(5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-1-pyrimidinyl)acetamid

Za použití obecného způsobu příkladu 112, část B, reaguje thymin-1-octová kyselina (130 mg, 0,70 mmol) s • 9

9 ·

9 • 9

9

- 114 4- (4-amino-2-butyl-lH-imidazo [4,5-c] [1,5] naftyridin-1-yl) ethanaminem (200 mg, 0,70 mmol) a získá se 68 mg ^-(4-(4 amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]-2-(5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-1-pyrimidinyl)acetamidu jako bílá pevná látka, teploty tání 241 až 242 °C. Hmotové spektrum (M+l = 451,24).

Příklad 115

Sloučenina vzorce I

N¹-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethyl] - 6- (5-methyl-2-oxo-4-imidazolidinyl) hexamid

Za použití obecného způsobu příkladu 112, část B, reaguje D-desthiobiotin (151 mg, 0,70 mmol) s 4-(4-amino-2-butyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethanaminem (200 mg, 0,70 mmol) a získá se 231 mg N¹-[4-(4-amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethyl] - 6-(5-methyl-2-oxo-4-imidazolidinyl)hexamidu jako bílá pevná látka, teploty tání 184 až 186 °C. Hmotové spektrum (M+l = 481,35) .

Příklad 116

Sloučenina vzorce I

N¹-[4-(4-Amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]methansulfonamid • φ

- 115

Ο

Za použití způsobu příkladů dále reaguje 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)ethanamin (14 mg, 50 μτηοΐ) s methansulfonylchloridem (4 μΐ, 50 μηιοί) a získá se 5,3 mg N¹-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo [4,5-c][1,5] naf tyridin-l-yl) ethyl] methansulf onamidu. NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ = 8,49 (dd, J=4,3; 1,5 Hz, 1 Η), 7,92 (dd, J=8,0; 1,5 Hz, 1 Η), 7,44 (dd, J=8,0; 4,3 Hz, 1 Η), 7,30 (t, J=6 Hz, 1 Η), 6,76 (s, 2H), 4,77 (t, J=6 Hz, 2 Η), 3,50 (q,

J=6 Hz, 2 Η), 2,98 (t, J=7 Hz, 2 Η), 2,85 (s, 3 Η), 1,82 (kvintet, J=7 Hz, 2 Η) , 1,46 (m, 2 Η) , 0,96 (t, J=7 Hz, 3 H) .

Hmotové spektrum APC (+/-) jehlovou injekcí poskytuje žádané mikrovlny.

Příklad 117

Sloučenina vzorce I

N¹-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-1-yl)ethyl]benzensulfonamid

- 116

00 > · 0 « I 0 00 » 0 0 <

► 0 0 4

00

Za použití způsobu příkladů 118 až 152 dále reaguje 4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethanamin (14 mg, 50 μπιοί) s benzensui fonyl chloridem (6 μΐ, 50 μπιοί) a získá se 10,9 mg N¹-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]benzensulfonamidu. ^ΧΗ NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ = 8,43 (dd, J=4,4; 1,5 Hz, 1 Η), 7,94 (t, J=6 Hz, 1 Η), 7,89 (dd, J = 8,4; 1,5 Hz, 1 Η) , 7,68 (d, J=8 Hz, 2 Η), 7,58 (t, J=8 Hz, 1 Η), 7,50 (t, J=H Hz, 2 Η), 7,41 (dd, J=8,4; 4,4 Hz, 1 Η), 4,72 (t, J=6 Hz, 2 Η), 3,34 (m, 2 Η), 2,97 (t, J=7 Hz, 2 Η), 1,81 (kvintet, J=7 Hz, 2 Η) , 1,45 (sextet, J=7 Hz, 2 Η), 0,97 (t, J=7 Hz, 3 H) . Hmotové spektrum APC (+/-) jehlovou injekcí poskytuje žádané mikrovlny.

Příklady 118 - 152

Sloučeniny vzorce I

Sloučeniny příkladů 118 - 152 uvedené v tabulce dále se připraví podle následujícího způsobu. 4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo [4,5-c] [1,5] naftyridin-l-yl) ethanamin (50 μπιοί) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) ve zkušební zkumavce opatřené šroubovým uzávěrem a roztok se ochladí v ledové lázni. Potom se přidá chlorid kyseliny (50 μπιοί) vzorce R^COCl jako roztok ve 100 μΐ dichlormethanu (chloridy kyselin, které jsou tuhé se

9

- 117

99

9 9 9 ·· 9

9 9 9 buď rozpustí nebo suspendují v cca 400 μΐ dichlormethanu a potom se přidají). Směs se víří 15 vteřin až 1 minutu, zakalí se a potom se přidá cca 80 mg aminomethyl polystyrénové pryskyřice (0,62 mekv./g, 100-200 mesh, 1% síťování, Bachem #D-2100, lot # FM507) a směs se víří dalších 30 vteřin. Směs se aplikuje do krátké kolony (3x1 cm) silikagelu upraveném dichlormethanem. Produkt se eluuje směsí dichlormethanu a methanolu 10:1 a sbírají se 2 ml frakce. Provede se chromatografie na tenké vrstvě a frakce s produktem se spojí á stripují se do sucha v systému Savant SpeedVac. Čistota se kontroluje chromatografií s reverzní fází (HPLC užívající Hewlett Packard HP 1090 systém, opatřený kolonou C18 Rainin Microsorb MV, 4,6 x 50 mm, velikost částic 3 mikrony, velikost pórů 100 A. Gradientově eluce: lineární gradient od 100 % vody + 0,1 % kyseliny trifluoroctové do 100 % acetonitrilu + 0,1 % kyseliny trifluoroctové během 5 minut při 1 ml za minutu. Detekce je při 220 nm a 254 nm).

APCI-hmotová spektrální data potvrzují přítomnost očekávaného molekulového ionu a protonová nmr data podporují očekávanou strukturu.

44

9 9 9

4 4 9

4 4 4

4 4 · • Φ 44

-118ΦΦ » φφ ·· • · · φ · Φ· • · 9 · · · · • 9 4 4 4 9

494 94 94

Ra

Příklad #	Ra Fragment	’HNMR (500 MHz, indikované rozpouštědlo)
118	Ah H	(de-DMSO) 8 8,51 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8„3,1,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J=6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,3,4,4 Hz, 1H), 6,73 (br s, 2H), 4,80 (t, J=6 Hz, 2H), 3,60 (q, J=6 Hz, 2H), 2,87 (t, J=7 Hz, 2H), 2,0-1,8 (m, 17H), 1,43 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H)
119	Cl	(de-DMSO) δ 8.49 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8 Hz, 1H), 7,65 (t, J=6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=4,5, 8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8 Hz, 2H), 7,17 (d, J=8 Hz, 2H), 6,92 (br s, 2H), 4,69 (t, J=6 Hz, 2H), 3,59 (q, J=6 Hz, 2H), 2,60 (t, J=7 Hz, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,5-1,3 (m, 6H), 0,92 (t, J=7 Hz, 3H)
120	Cl	(de-DMSO) δ 8,96 (t, J=6 Hz, 1H), 8,49 (dd, J=4,0,1,5, 1H), 7,92 (dd, J=8,1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8 Hz, 2H), 7,44 (dd, J=8,4,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J=8 Hz, 1H), 6,76 (s, 2H), 4,85 (t, J=6 Hz, 2H), 3,88 (q, J=6 Hz, 2H), 3,03 (t, J=7 Hz, 2H), 1,80 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,45 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H)
121		(de-DMSO) δ 8,52 (dd, J=4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (t, J=6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=8,5,1,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=8,5,4,2 Hz, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 7,00 (br s, 2H), 4,84 (t, J=6 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,65 (q, J=6 Hz, 2H), 2,87 (t, J=7 Hz, 2H), 1,77 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,40 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,94 (t, J=7 Hz, 3H)

- 119• · ·· flfl • flfl · • « · * • flfl · fl flfl · flfl flfl

122	CHj	(ds-DMSO) δ 8,50 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (t, J=6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=8,4,1,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=8,4,1,5 Hz, 1H), 6,75 (br s, 2H), 4,762 (t, J=6 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,88 (t, J=7 Hz, 2H), 2,27 (t, J=7 Hz, 4H), 2,18 (t, J=7 Hz, 2H), 1,93 (t, J=7 Hz, 2H), 1,80 (quintet, J=7 Hz, 2H), 2,6-1,1 (m, 12H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H)
123		(d6-DMSO) δ 8,52 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (t, J=6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=8,3,1,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=8,3,4,4 Hz, 1H), 6,88 (br s, 2H), 5,79 (m, 1H), 4,98 (d, J=15 Hz, 1H), 4,91 (d, J=13 Hz, 1H), 4,76 (t, J=6 Hz, 2H), 3 57 (q, J=6 Hz, 2H), 2,88 (t, J=7 Hz, 2H), 2,00 (q, J=7 Hz, 2H), 1,93 (t, J=6 Hz, 2H), 1,80 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,44 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,5-1,1 (m, 12H), 0,96 (t, J=6 Hz, 3H)
124	T>	(de-DMSO) δ 8,51 (dd, J=4,4, 1,7 Hz, 1H), 7,96 (t, J=6Hz, 1H), 7,92 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,3,4,4 Hz, 1H), 6,81 (br s, 2H), 3,76 (t, J=6 Hz, 2H), 3,59 (q, J=6 Hz, 2H), 2,90 (t, J-7 Hz, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,80 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,551,40 (m,6H), 0,96 (m, 5H)
125	F. F -4 )r-F F F	(de-DMSO) δ 9,32 (t, J=6 Hz, 1H), 8,51 (dd, J=4,4,1,5 Hz, 1H), 8,29 (br s, 1H), 8.26 (br s, 2H), 7,97 (d, J=8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8, 4,4 Hz, 1H), 7,42 (br s, 2H), 4,97 (t, J=6 Hz, 2H), 3,88 (q, J=6 Hz, 2H), 2,86 (t, J=7 Hz, 2H), 1,73 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,30 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,80 (t, J=7 Hz, 3H)
126	Φ Cl	(d6-DMSO) δ 8,68 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,61 (t, J=6 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8 Hz, 1H), 8,1 (br s, 2H), 7,62 (dd, J=8,0,4,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=7,5, 2 Hz, 1H), 7,41 (dt, J=7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (dt, J=7,5,2,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=7 5, 2 Hz, 1H), 4,91 (t, J=6 Hz, 2H), 3,83 (q, J=6 Hz, 2H), 3,00 (t, J=7 Hz, 2H), 1,83 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,44 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,94 (t, J=7 Hz, 3H)

Φ 9 * ·

9 » · • *

9 9

- 1209 9

9«

9

9 *

9

127	—Cl Cl	(de-DMSO) δ 8,69 (t, J=6 Hz, 1H), 8,63 (dd, J=4, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,80 (br s, 2H), 7,65 (d, J=2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,5, 4,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8 Hz, 1H), 4,91 (t, J=6 Hz, 2H), 3,82 (q, J=6 Hz, 2H), 2,98 (t, J=7 Hz, 2H), 1,82 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1/4 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,94 (t, J=7 Hz, 3H)
128	h3c-o q ch3	(de-DMSO) δ 8,48 (dd, J=4,3,1,5 Hz, 1H), 8,25 (t, J=6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,25 (t, J=8 Hz, 1H), 6,74 (br s, 2H), 6,61 (d, J=8 Hz, 2H), 4,80 (t, J=6 Hz, 2H), 3,76 (q, J=6 Hz, 2H), 3,33 (s, 6H), 3,00 (t, J=7 Hz, 2H), 1,79 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,44 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H)
129	AL-	(de-DMSO) δ 8,66 (t, J=6 Hz, 1H), 8,57 (dd, J=4,3, 1,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=8,5,1,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=9, 5,8 Hz, 2H), 7,50 (dd, J=8,4,4,3 Hz, 1H), 7,30 (br s, 2H), 7,25 (t, J=9 Hz, 2H), 4,91 (t, J=6 Hz, 2H), 3,81 (q, J=6 Hz, 2H), 2,81 (t, J=7 Hz, 2H), 1,70 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,29 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,81 (t, J=7 Hz, 3H)
130	-f)~Cl	(de-DMSO) δ 8,72 (t, J=6 Hz, 1H), 8,52 (dd, J=4,3,1,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=8,0,1,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8 Hz, 2H), 7,44 (dd, J=8,4,3 Hz, 1H), 6,80 (br s, 2H), 4,90 (t, J=6 Hz, 2H), 3,81 (q, J=6 Hz, 2H), 2,79 (t, J=7 Hz, 2H), 1,70 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,29 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,81 (t, J=7 Hz, 3H)
131	^ryocH>	(de-DMSO) δ 8,55 (dd, J=4,3,1,5 Hz, 1H), 8,49 (t, J=6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=8,4,1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8 Hz, 2H), 7,46 (dd, J=8,4, 4,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8 Hz, 2H), 6,91 (brs, 2H), 4,90 (t, J=6 Hz, 2H), 3,8 (q, J«6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,79 (t, J=7 Hz, 2H), 1,69 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,29 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,80 (t, J=7 Hz, 3H)
132		(de-DMSO) δ 8,76 (t, J=6 Hz, 1H), 8,53 (dd, J=4,3,1,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=8,5,1,5 Hz, 1H), 7,67 (brs, 1H), 7,65 (d, J=8 Hz, 1H),

** • fc

- 121 • fc ·· • · · · fc » ·· • fcfc · • · · fc • fc ·· fcfc ·· • · · * · · • · fcfc • fcfc fcfc fcfc fc

		7,57 (m, 1H), 7,48-7/3 (m, 2H), 7,02 (br s, ' 2H), 4,91 (t, J=6 Hz, 2H), 3,82 (q, J=6 Hz, 2H), 2,81 (t, J=7 Hz, 2H), 1,71 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,31 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,82 (t, J=7 Hz, 3H)
133		(ds-DMSO) δ 8,69 (dd, J=4 4,1,2 Hz, 1H), 8,57 (t, J=6 Hz, 1H), 8,22 (br s, 2H), 8,12 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,41 (d, J=9 Hz, 2H), 4,92 (t, J=6 Hz, 2H), 3,82 (q, J=6 Hz, 2H), 2,84 (t, J=7 Hz, 2H), 1,68 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1 ,27 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,27 (s, 9H), 0,78 (t, J=7 Hz, 3H)
134	—Ο-CH.	(ds-DMSO) δ 8,55 (t, J=6 Hz, 1H), 8,54 (dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=8,5,1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8 Hz, 2H), 7,46 (dd, J=8,2, 4,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8 Hz, 2H), 6,87 (brs, 2H), 4,90 (t, J=6 Hz, 2H), 3,80 (q, J=6 Hz, 2H), 2,80 (t, J=7 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,69 (quintet J=7 Hz, 2H), 1,29 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,81 (t, J=7 Hz, 3H)
135	h3c ch3	(de-DMSO) δ 8,58 (dd, J=4,4,1,5 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=8,4,1,5 Hz, 1H), 7,97 (t, J=6 Hz, 1H), 7 52 (dd, J=8,4,4,4 Hz, 1H), 7,35 (br s, 2H), 4,77 (t, J=6 Hz, 2H), 3,58 (q, J=6 Hz, 2H), 2,93 (t, J=7 Hz, 2H), 1,85 (s, 2H), 1,81 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,45 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H)
136	-<	(CDCb at 60°C) δ 8,56 (dd, J=4,0, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=8,5,1,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=8,8, 4,0 Hz, 1H), 6,80 (brs, 1H), 5,70 (br s, 2H), 4,94 (t, J=6 Hz, 2H), 3,82 (q, J=6 Hz, 2H), 2,91 (t, J=7 Hz, 2H), 1,90 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,51 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,99 (m, 1H), 0,99 (t, J=7 Hz, 3H), 0,79 (m, 2H), 0,54 (m, 2H)
137	-o	(CDCb) δ 8,59 (dd, J=4,5,1,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=8,3,1,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8,5,4,5 Hz, 1H), 6,79 (br s, 1H), 6,02 (br s, 2H), 4,96 (t, J=6 Hz, 2H), 3,82 (q, J=6 Hz, 2H), 2,93 (t, J=7 Hz, 2H), 2,18 (quintet, J=7 Hz, 1H), 1,90 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,65-1,35 (m, 10H), 1,00 (t, J=7 Hz, 3H)
138		(CDCb) δ 8,58 (dd, J=44,1,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J=8,0,1,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8,3,4,4 Hz, 1H), 7,00 (br s, 1H), 5,85 (br s, 2H),

• · · · • · · ·

-122-

		4,96 (t, J=6 Hz, 2H), 3,81 (q, J=6 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 1,88 (m, 3H), 1,52 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 1;49 (m, 2H), 1,291 (q, 2H), 1,01 (t, J=7 Hz, 3H), 0,85 (m, 2H)
139		(CDCh) δ 8,52 {dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,26 (brt, 1H), 8,09 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8 Hz, 2H), 7,46 (dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8 Hz, 2H), 5,92 (brs, 2H), 5,12 (t, J=6 Hz, 2H), 4,04 (q, J=6 Hz, 2H), 2,93 (t, J=7 Hz, 2H), 1,92 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,52 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,00 (t, J=7 Hz, 3H)
140		(CDCI3) δ 8 65 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (brt, 1H), 7,45 (dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=5,1,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J=3 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=5, 3 Hz, 1H), 6,32 (br s, 2H), 5,08 (t, J=6 Hz, 2H), 4,02 (q, J=6 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 1,88 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,47 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H)
141		(CDCI3) δ 8,45 (dd, J=4,4,1,5 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=5,1,6 Hz, 1H), 6,84 ( br t, 1H), 6,78 (dd, J=5, 3,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J=3, 1 Hz, 1H), 6,05 (br s, 2H), 4,94 (t, J=6 Hz, 2H), 3,82 (q, J=6 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,89 (t, J=7 Hz, 2H), 1,88 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,50 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,00 (t, J=7 Hz, 3H)
142		(CDCb) δ 8,52 (dd, J=4.4, 1.5 Hz, 1H), 8,42 (brt, 1H), 8,08 (dd, J=8,3,1,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J=9 Hz, 2H), 7,48 (dd, J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J=9 Hz, 2H), 5,80 (br s, 2H), 5,12 (t, J=6 Hz, 2H), 4.05 (q, J=6 Hz, 2H), 2,94 (t, J=7 Hz, 2H), 1,93 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,52 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,01 (t, J=7 Hz, 3H)
143	h3c -0-CH3 HjC	(CDCI3) δ 8,21 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (brt, 1H), 7,28 (dd, J=8,3, 4,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 6,23 (br s, 2H), 5,02 (t, J=6 Hz, 2H), 4,00 (q, J=6 Hz, 2H), 3,03 (t, J=7 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,94 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,59 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,03 (t, J=7 Hz, 3H)

• · · · • · · · • · · ·

- 123

144	ch3	(CDC13 at 29°C) 5 8,59 (dd, J=4,0,1,5 Hz, 1H), 8,14 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J=8, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (t, J=6 Hz, 1H), 7,42 (t, J=8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,0,4,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J=8 Hz, 1H), 6,87 (d, J=8 Hz, 1H), 6,19 (br s, 2H), 5,07 (t, J=6 Hz, 2H), 4,04 (q, J=6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,89 (t, J=7 Hz, 2H), 1,80 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,39 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,88 (t, J=7 Hz, 3H)
145	O-CHj	(CDCb) δ 8,60 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,11 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,01 (brt, 1H), 6,43 (brs, 2H), 4,95 (t, J=6 Hz, 2H), 3,81 (q, J=6 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,93 (t, J=7 Hz, 2H), 2,19 (t, J=7 Hz, 2H), 1,92 (m, 4H), 1,51 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,42 (m, 4H), 1,00 (t, J=7 Hz, 3H)
146	O^NO, LJ ‘	(CDCI3) δ 8,23 (dd, J=4,4,1,5 Hz, 1H), 8,52 (br s, 1H), 8,10 (dd, J=8,5,1,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J=4 Hz, 1H), 7,06 (d, J=4 Hz, 1H), 6,1 (brs, 2H), 5,11 (t, J=6 Hz, 2H), 4,04 (q, J=6 Hz, 2H), 2,94 (t, J=7 Hz, 2H), 1,93 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,53 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,01 (t, J=7 Hz, 3H)
147	4)	(CDCI3) δ 8,39 (dd, J=4,4,1,5 Hz, 1H), 8,31 (dd, J=5,0, 2 Hz, 1H), 8,21 (brt, J=6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=8,4,1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=5, 8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=8Z5, 4,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=8, 5 Hz, 1H), 5.84 (br s, 2H), 5,06 (t, J=6 Hz, 2H), 4,05 (q, J=6 Hz, 2H), 2,97 (t, J=7 Hz, 2H), 1,93 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,53 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,01 (t, J=7 Hz, 3H)
148	/=N “Á_7“C1	(CDCI3 at 60°C) δ 8,54 (dd, J=4,4,1,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J=2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (brs, 1H), 7,56 (dd, 8,5, 2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8 Hz, 1H), 5,72 (br s, 2H), 5,08 (t, J=6

• ·

-124·· · · · · · ···

		Hz, 2H), 4,03 (q, J=6 Hz, 2H), 2,93 (t, J=7 Hz, 2H), 1,93 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,52 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,00 (t, J=7 Hz, 3H)
149	-O“°\ HjC—'	(CDCla) δ 8,61 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J=6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,3,4,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8 Hz, 2H), 6,73 (d, J=8 Hz, 2H), 6,45 (br s, 2H), 5,06 (t, J=6 Hz, 2H), 4,00 (q, J=6 Hz, 2H), 3,90 (t, J=7 Hz, 2H), 2,90 (t, J=7 Hz, 2H), 1,84 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,74 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,42, m, 4H), 1,28 (m, 6H), 0,93 (t, J=7 Hz, 3H), 0,87 (t, 3H)
150	“O^0 HjC	(CDCb) δ 8,61 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J=8 Hz, 2H), 7,84 (br s, 1H), 7,48 (dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8 Hz, 2H), 6,4 (br s, 2H), 5,12 (t, J=6 Hz, 2H), 3,94 (t, J=7 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,94 (t, J=7 Hz, 2H), 1,91 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,50 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,99 (t, J=7 Hz, 3H)
151	-O^cl Cl	(CDCla) δ 8,48 (br s, 1H), 8,22 (dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,30 (dd, J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 5,96 (br s, 2H), 5,00 (t, J=6 Hz, 2H), 4,03 (q, J=6 Hz, 2H), 2,99 (t, J=7 Hz, 2H), 1,93 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,54 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,03 (t, J=7 Hz, 3H)
152	o-ch,	(CDCla) δ 8,41 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=8,3,1,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=8,5,4,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8 Hz, 2H), 6,64 (d, J=8 Hz, 2H), 6,60 (br t, 1H), 6,02 (br s, 2H), 4,92 (t, J=6 Hz, 2H), 3,80 (q, J=4,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 2,88 (t, J=7 Hz, 2H), 1,87 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,50 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,00 (t, J=7 Hz, 3H)

125

Příklady 153 - 190

Sloučeniny vzorce I

Sloučeniny příkladů 153 - 190 uvedené v tabulce dále se připraví podle následujícího způsobu. 4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo [4,5-c] [1,5] naftyridin-l-yl) ethanamin (25 μηιοί) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) ve zkušební zkumavce opatřené šroubovým uzávěrem a roztok se ochladí v ledové lázni. Potom se přidá chlorid kyseliny (25 μπιοί) vzorce R_ACOC1 jako roztok ve 100 μΐ dichlormethanu (chloridy kyselin, které jsou tuhé se přidají přímo). Směs se víří 15 vteřin až 1 minutu, zakalí se a potom se přidá cca 80 mg aminomethyl polystyrénové pryskyřice (0,62 mekv./g, 100-200 mesh, 1% síťování, Bachem #D-2100, lot # FM507) a směs se víří dalších 30 vteřin. Směs se aplikuje do krátké kolony (3x1 cm) silikagelu upraveném dichlormethanem. Produkt se eluuje směsí dichlormethanu a methanolu 10:1 a sbírají se 2 ml frakce. Provede se chromatografie na tenké vrstvě a frakce s produktem se spojí a stripují se do sucha v systému Savant SpeedVac. Čistota se kontroluje chromatografií s reverzní fází (HPLC užívající Hewlett Packard HP 1090 systém, opatřený kolonou C18 Rainin Microsorb MV, 4,6 x 50 mm, velikost částic 3 mikrony, velikost pórů 100 A. Gradientová eluce: lineární gradient od 100 % vody + 0,1 % kyseliny trifluoroctové do 100 % acetonitrilu + 0,1 % kyseliny trifluoroctové během 5 minut při 1 ml za minutu. Detekce je při 220 nm a 254 nm).

APCI-hmotová spektrální data potvrzují přítomnost očekávaného molekulového ionu a protonová nmr data podporují očekávanou strukturu.

0 • * · 9 «0 · • ·

0 0

0 • 0

- 126-

Příklad # .	Ra Fragment	'H NMR (500 MHz, indikované rozpouštědlo)
153	Br	(CDCIs při 29θΟ> δ 8,53 (dd, J=4,.4, 1,5 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,83 (t, J=2 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,5,4,4 Hz, 1H), 7,23 (t, J=8 Hz, 1H), 6,73 (t, J=6 Hz, 1H), 6,50 (br s, 2H), 4,84 (t, J=6 Hz, 2H), 3,60 (q, J=6 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 2,04 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,88 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,80 (m, J=7 Hz, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,99 (t, J=7 Hz, 3H)
154	H	(CDCIs při 29°C)I δ 8,60 (dd, J=4,4,1,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 6,32 (br s, 2H), 5,75 (t, J=6 Hz, 1H), 4,81 (t, J=6 Hz, 2H), 3,35 (q, J=6 Hz, 2H), 2,91 (t, J=7 Hz, 2H), 2,1-1,6 (m, ca. 21H), 1,51 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,01 (t, J=7 Hz, 3H)
155	Cl	(CDCbpři 60°C) δ 8,44 (dd, J=4,4,1,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, j=8,5, 1,5 Hz, 1H) 7,43 (dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,10 (s, 4H), 6,00 (brs, 2H), 5,60 (t, J=6 Hz, 1H), 4,63 (t, J=6 Hz, 2H), 3,30 (q, J=6 Hz, 2H), 2,86 (t, J=7 Hz, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,0-1,4 (m, 14H), 1,01 (t, J=7 Hz, 3H)
156	A Cl	(CDCIs při 60°C) δ 8,33 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=8,5,1,5 Hz, 1H), 7,5-7,0 (m, 4H), 6,70 (br s, 1H), 6,25 (br s, 2H), 4,85 (t, J=6 Hz, 2H), 3,67 (q, J=6 Hz, 2H), 2,93 (t, J=7 Hz, 2H), 2,08 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,89 (m, 4H), 1,53 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,02 (t, J=7

φ · φ φ ► φ ♦ « » · Φ <

Φ φ » « φ φ

- 127-

		Hz, 3H) -
157	b	(CDCh při 60°C) δ 8,59 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 6,84 (t, J=6 Hz, 1H), 6,4 (br s, 2H), 4,81 (t, J=6 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,42 (q, J=6 Hz, 2H), 2,91 (t, J=7 Hz, 2H), 1,95 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,90 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,69 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,51 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,01 (t, J=7 Hz, 3H)
158	θ CHj	(d6-DMSO při 29°C) δ 8,50 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J=6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 6,80 (br s, 2H), 4,79 (t, J=6 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,05 (q, J=6 Hz, 2H), 2,28 (q, J=7 Hz, 4H), 2,20 (t, J=7 Hz, 2H), 1,98 (t, J=7 Hz, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,6-1,1 (m, 14H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H)
159		(de-DMSO při 29°C)' δ 8,51 (dd, J=4,4,1,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,72 (t, J=6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 6,86 (br s, 2H), 5,77 (m, 1H), 4,98 (dd, J=2 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,79 (t, J=6 Hz, 2H), 3,08 (q, J=6 Hz, 2H), 2,94 (t, J=7 Hz, 2H), 1,98 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,55-1,1 (m, 20 H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H)
160		(de-DMSO při 29°C) δ 8,49 (dd, J=4,4,1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J=6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,2, 4,4 Hz, 1H), 6,74 (br s, 2H), 4,79 (t, J=6 Hz, 2H), 3,06 (q, J=6 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,6-1,3 (m, 10H), 1,04 (m, 2H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H)
161	ξ F 4 F F	(de-DMSO při 29°C)i δ 8,95 (t, J=6 Hz, 1H), 8,44 (m, 3H), 8,31 (s, 1H), 7,88 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=8,5,4,4 Hz, 1H), 6,76 (s, 2H), 4,82 (t, J=6 Hz, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,91 (t, J=7 Hz, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,86 (t, J=7 Hz, 3H)
162	h3c 0 /=<_ZCH3 -γ/-° o-ch3	,(d6-DMSO při 29°C) δ 8,44 (dd, J=4,4,1,5 Hz, 1H), 8,39 (t, J=6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=8,2,1,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,2, 4,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,75 (br s, 2H), 4,81 (t, J=6 Hz, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,91 (t, J-7

9 9 9 ♦ * 9 ·

- 128• 9 99

		Hz, 3H)
163	F F Ύ F F	(d6-DMSO při 29°C)> δ 8,89 (t, J=6 Hz, 1H), 8,51 (dd, J=4,4,1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 6,95 (br s, 2H), 4,83 (t, J=6 Hz, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,95 (t, J=7 Hz, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 1,60 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H)
164	Cl	(d6-DMSO při 29°C) ’ δ 8,50 (dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (t, J=6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,1 Hz, 1H), 7,39 (dt, J=8, 1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,4,4,3 Hz, 1H), 7,31 (dt (J=8,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8, 1 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 4,83 (t, J=6 Hz, 2H), 3,26 (q, J=6 Hz, 2H), 2,94 (t, J=7 Hz, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,60 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H)
165	^ρ>-α Cl	(d6-DMSO při 29°C) δ 8,49 (dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,44 (t, J=6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J=2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,2, 4,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8 Hz, 1H), 6,75 (br s, 2H), 4,82 (t, J=6 Hz, 2H), 3,25 (q, J=6 Hz, 2H), 2,93 (t, J=7 Hz, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,45 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H)
166		(dg-DMSO při 29°C) δ 8 46 (dd, J=4,3,1,5 Hz, 1H), 8,46 (m, 1H), 7,89 (dd, J=8,5,1,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=8, 5 Hz, 2H), 7,40 (dd, J=8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,26 (t, J=9 Hz, 2H), 6,74 (br s, 2H), 4.81 (t, J=6 Hz, 2H), 3,31 (q, J=6 Hz, 2H), 2,91 (t, J=7 Hz, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,60 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,91 (t, J=7 Hz, 3H)
167	-0“°	(d6-DMSO při 29°C) δ 8,53 (t, J=6 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=8Z5, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,40 (dd, J=8,5,4,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 4,81 (t, J=6 Hz, 2H), 3,30 (q, J=6 Hz, 2H), 2,91 (t, J=7 Hz, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,78 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,60 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,40 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,90 (t, J=7 Hz, 3H)

φφ ·· ·· • φ · · « φ φ φφφ φ · · · «φ φ • φ φ · φφφ

-129φ φ φφφ

168	_hQ-o'CH>	(de-DMSO při 29°C) δ 8,47 (dd, J=4r3, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (t, J=6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=8,5,1,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8 Hz, 2H), 7,40 (dd, J=8,5,4,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8 Hz, 2H), 6,74 (s, 2H), 4,81 (t, J=6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,39 (q, J=6 Hz, 2H), 2,91 (t, J=7 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,79 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,60 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,41 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,91 (t, J=7 Hz, 3H)
169		(d6-DMS0 při 29°C) δ 8,67 (t, J=6 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=4,0,1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8 Hz, 2H), 7,89 (dd, J=8, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,1,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8 Hz, 2H), 6,74 (s, 2H), 4,82 (t, J=6 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,91 (t, J=7 Hz, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,78 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,62 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,40 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,89 (t, J=7 Hz, 3H)
170	^==7 CH3	(d6-DMS0 při 29°C) δ 8,46 (dd, J=4,0, 1,5 Hz, 1H), 8,35 (t, J=6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=8,5,1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8 Hz, 2H), 7,40 (dd, J=8,4,0 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 4,80 (t, J=6 Hz, 2H), 3,30 (q, J=6 Hz, 2H), 2,91 (t, J=7 Hz, 2H), 1,88 (quintet, J=7 Hz, 2H), 2,80 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,39 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,29 (s, 9H), 0,90 (t, J=7 Hz, 3H)
171	—ch3	(de-DMSO při 29°C) δ 8,47 (dd, J=4,0, 1,5 Hz, 1H), 8,35 (t, J=6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=8,0,1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8 Hz, 2H), 7,40 (dd, J=8,0,4,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8 Hz, 2H), 6,74 (s, 2H), 4,81 (t, J=6 Hz, 2H), 3,28 (q, J=6 Hz, 2H), 2,91 (t, J=7 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 1,79 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,60 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,41 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,91 (t, J=7 Hz, 3H)

φφ φφ φ· φφ • φ φ φφ • * φφφ • ·

- 130 φ φ φφφ φ · φφ

172	>cCH3 H3C CH3	(de-DMSO při 29°C) δ 8,49 (dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (t, J=6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,5, 4,5 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 4,79 (t, J=6 Hz, 2H), 3,06 (q, J=6 Hz, 2H), 2,91 (t, J=7 Hz 2H), 1,87 (s, 2H), 1,82 (quintet, J=7 Hz, 4H), 1,46 (sextet, J=7 Hz, 4H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H), 0,86 (s, 9H)
173	-«	(dó-DMSO při 29°C) δ 8,50 (dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,00 (t, J=6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,5, 4,5 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 4,79 (t, J=6 Hz, 2H), 3,10 (q, J=6 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,45 (m, 5H), 0,94 (t, J=7 Hz, 3H), 0,60 (m, 4H)
174		(de-DMSO při 29°C) δ 8,49 (dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (t, J=6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,4, 4,3 Hz, 1H), 6,73 (br s, 2H), 4,80 (t, J=6 Hz, 2H), 3,06 (q, J=6 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,81 (m, 4H), 1,70-1,30 (m, 12H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H)
175	_λΌ	(de-DMSO při 29°C) δ 8,50 (dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (t, J=6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,0,4,5 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 4,78 (t, J=6 Hz, 2H), 3,06 (q, J=6 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 1,99 (t, J=7 Hz, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,63 (m, 3H), 1,6-1,3 (m, 10H), 1,00 (m, 2H), 0,97 (t, J=7 Hz, 3H)
176	~O=n	(de-DMSO při 29°C) δ 8,69 (t, J=6 Hz, 1H), 8,45 (dd, J=4,3,1,5 Hz, 1H), 7,91 (m, 4H), 7,89 (dd, J=8,3,1,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8,3, 4,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 4,81 (t, J=6 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,91 (t, J=7 Hz, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,79 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,90 (t, J=7 Hz, 3H)

- 131 ΦΦ φ ·· φφ ·· φφ

Φ · · Φ 4 ΦΦ Φ ♦ φφ Φ •Φ Φ Φ · ·Φ ΦΦΦΦ

Φ Φ Φ · · ΦΦ Φ · φ ΦΦ Φ

ΦΦ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ •Φ φφΦ ΦΦ ·Φ Φ* ΦΦ

177	Ú	(dé-DMSO při 29°C) i δ 8,46 (dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (t, J=6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=8,4,1,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=5, 1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=3,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8,4, 4,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=5, 3 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 4,82 (t, J=6 Hz, 2H), 3,28 (q, J=6 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,79 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,60 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,42 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,91 (t, J=7 Hz, 3H)
178		(d6-DMSO při 29°C)| δ 8,49 (dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,05 (t, J=6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8,2,1,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,2, 4,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=5,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=5, 3 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=3, 1 Hz, 1H), 6,77 (br s, 2H), 4,79 (t, J=6 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,09 (q, J=6 Hz, 2H), 2,90 (t, J=7 Hz, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,45 (m, 4H), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H)
179	-Ο^	(dg-DMSO při 29°C)( δ 8,77 (t, J=6 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=4,4, 1.5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 2H), 8,00 (dd, J=8,5 2,5 Hz, 2H), 7,89 (dd, J=8,3,1,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,3, 4,4 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 4,82 (t, J=6 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 1 90 (m, 2H), 1,79 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,42 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,91 (t, J=7 Hz, 3H)
180	κ,ς. —y~)-CH> h3c	(d6-DMSO při 29°C)I δ 8,48 (dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,14 (t, J=6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8,4,1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,4, 4,3 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,75 (br s, 2H), 4,82 (t, J=6 Hz, 2H), 3,22 (q, J=6 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,90 (m, 2H), 1,85 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,45 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,96 (t, J=7 Hz. 3H)

• fl flfl fl flfl fl • flfl · • flfl fl • fl flfl* • ·

- 132♦ · flfl • flfl • · flfl • fl flflfl • · flfl ·· flfl

181	F F f\~4~f / F F /[VF F F F	(de-DMSO při 29°C)i δ 9,48 (t, J=6 Hz, 1H), 8,52 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=8,0, 4,3 Hz, 1H), 7,09 (br s, 2H), 4,80 (t, J=6 Hz, 2H), 3,25 (q, J=6 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,45 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H)
182	O ch3	(d6-DMSO při 29°C) δ 8,50 (dd, J=4,3,1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,75 (t, J=6 Hz, 1H), 7/12 (dd, J=8,0, 4,3 Hz, 1H), 6,77 (br s, 2H), 4,78 (t, J=6 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,06 (q, J=6 Hz, 2H), 2,90 (t, J=7 Hz, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,44 (m, 8H), 0,96 (t. J=7 Hz, 3H)
183	c\ -Ó	(dó-DMSO při 29°C) δ 8,55 (t, J=6 Hz, 1H), 8,50 (dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,43 (dd, J=5, 2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,0, 2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,4,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8, 5 Hz, 1H), 6,75 (brs, 2H), 4,83 (t, J=6 Hz, 2H), 3,27 (q, J=6 Hz, 2H), 2,94 (t, J=7 Hz, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,83 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,46 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H)
184	/=N “v/cl	i(d6-DMSO při 29°C)| δ 8,77 (dd, J=2,5, 0,5 Hz, 1H), 8,70 (t, J=6 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=4,3,1,5 Hz, 1H), 8,16 (dd, J=8, 3 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8,4,1,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8, 0,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 6,76 (brs, 2H), 4,81 (t, J=6 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,79 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,61 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,40 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,91 (t, J=7 Hz, 3H)
185	F F /=\ y-*	(d6-DMSO při 29°C)i δ 8,55 (t, J=6 Hz, 1H), 8,45 (dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J=8 Hz, 2H), 7,89 (dd, J=8,1,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8 Hz, 2H), 7,39 (dd, J=8, 4,3 Hz, 1H), 6,74 (br s, 2H), 4,81 (t, J=6 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,91 (t, J=7 Hz, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,78 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,34 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,89 (t, J=7 Hz, 3H)
186	Cl	(d6-DMSO při 29°C) δ 8,64 (t, J=6 Hz, IH), 8,49 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,42 (dd, J=8,5, 4,3 Hz, 1H), 6 74 (s, 2H), 4,84 (t, J=6 Hz, 2H),

- 133 ·· * ·* ·· ·« ·· • · · · β « · · « · ♦ *

4 4 4 4 44 4 4 4 4 · 4 · · 4 4 4 4 4 4

4· 494 ·4 49 44 44

		3,26 (q, J=6 Hz, 2H), 2,93 (t, J=7 Hz, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,83 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,46 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H)
187	o-ch3	(de-DMSO při 29°C)» δ 8,49 (dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,92 (t, J=6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8 Hz, 2H), 6,76 (d, J=8 Hz, 2H), 6,74 (br s, 2H), 4,79 (t, J=6 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,08 (q, J=6 Hz, 2H), 2,89 (t, J=7 Hz, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,46 (m, 2H), 1,44 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H)
188	5 θν ch3	(de-DMSO při 29°C)| δ 8,47 (dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,15 (t, J=6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,4,1,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7,41 (dt, J=8,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8,4,4,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8 Hz, 1H), 6,98 (dt, J=8,2 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 4,82 (t, J=6 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,80 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,43 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,92 (t, J=7 Hz, 3H)
189		(de-DMSO při 29°C) δ 8,56 (t, J=6 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=4,4,1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (t, J=2 Hz, 1H), 7,74 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 7,58 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 7,47 (t, J=8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,4,4,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 4,81 (t, J=6 Hz, 2H), 3,31 (q, J=6 Hz, 2H), 2,91 (t, J=7 Hz, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,79 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,36 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,90 (t, J=7 Hz, 3H)
190	Η3<ζ	(de-DMSO při 29°C) δ 8,46 (dd, J=4,3,1,5 Hz, 1H), 8,27 (t, J=6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=8,5,1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8 Hz, 2H), 7,40 (dd, J=8,5,4,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8 Hz, 2H), 6,73 (s, 2H), 4,81 <t, J=6 Hz, 2H), 4,00 (t, J=7 Hz, 2H), 3,28 (q, J=6 Hz, 2H), 2,91 (t, J=7 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,78 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,71 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,38 (sextet, J=7 Hz, 4H), 1,32 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 0,91 (t, J=7 Hz, 3H), 0 87 (t, J=7 Hz, 3H)

134 »· · 0· 00 ·· 00 • 0 00 0·0· «000 00 0 0 « 00 · · · ·

00« 0000 0000 00 000 00 0· ·» ·«

Příklady 191 - 212

Sloučeniny vzorce I

Sloučeniny příkladů 191 - 212 uvedené v tabulce dále se připraví podle následujícího způsobu. 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo [4,5-c] [1,5] naftyridin-l-yl) ethanamin (50 μπιοί) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) ve zkušební zkumavce opatřené šroubovým uzávěrem a při teplotě okolí se přidá kyselina karboxylová (50 μπιοί) vzorce R_ACOOH. V průběhu 3 minut se vytvoří světlá suspenze. Přidá se kopulační činidlo, hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (cca 10,5 mg, 55 μπιοί) a směs se víří při 400 ot./min po dobu 1 až 2 hodin při teplotě okolí, přičemž v mnoha případech se získá čirý roztok. Směs se aplikuje do krátké kolony (3x1 cm) silikagelu upraveném dichlormethanem. Produkt se eluuje směsí dichlormethanu a methanolu 10:1 a sbírají se 2 ml frakce. Provede se chromatografie na tenké vrstvě a frakce s produktem se spojí a stripují se do sucha v systému Savant SpeedVac. Čistota se kontroluje chromatografií s reverzní fází (HPLC užívající Hewlett Packard HP 1090 systém, opatřený kolonou C18 Rainin Microsorb MV, 4,6 x 50 mm, velikost částic 3 mikrony, velikost pórů 100 A. Gradientová eluce: lineární gradient od 100 % vody + 0,1 % kyseliny trifluoroctové do 100 % acetonitrilu + 0,1 % kyseliny trifluoroctové během 5 minut při 1 ml za minutu. Detekce je při 220 nm a 254 nm) .

APCI-hmotová spektrální data potvrzují přítomnost očekávaného molekulového ionu a protonová nmr data podporují očekávanou strukturu.

-135 tftf tf tf* tftf tftf tftf *··· tftftftf tftftftf • tf · tftf tftf tftftftf tf · tf tftf tftf tftftf tftf · • tf · tftftftf tftftftf • tf tftftf tftf tftf tftf ··

Příklad#	Ra Fragment	lHNMR (500 MHz. indikované rozpouštědlo)
191		(CDCI3) δ 8,47 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=8,5,4,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=5,0, 3,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J=3 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=5,0,1,2 Hz, 1H), 6,61 (br t, 1H), 6,3 (br s, 2H), 4,94 (t, J=6 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 2£1 (q, J=6 Hz, 2H), 2,89 (t, J=7 Hz, 2H), 1,88 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,50 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1/)0 (t, J=7 Hz, 3H)
192	75	(CDCl3) δ 8,41 (dd, J=4,4,1,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=8.5, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8,5,4,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,1,2 Hz, 1H), 7,07 (dt, J=8, 2 Hz, 1H), 7,00 (dt, J=8, 2 Hz, 1H), 6,96 (dt, J=8,2 Hz, 1H), 6,78 (brt, 1H), 5,72 (br s, 2H), 4,95 (t, J=6 Hz, 2H), 3,85 (q, J=6 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,89 (t, J=7 Hz, 2H), 1,83 (quintet, J=7 Η, 2H), 1,50 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,00 (t, J=7 Hz, 3H)
193	Cl	(CDCI3) δ 8,40 (dd, J=4,4,1,5 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,5,4,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J=2 Hz, 1H), 7,06 (brt, 1H), 6,98 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8 Hz, 1H), 5,75 (br s, 2H), 4,96 (t, J=6 Hz, 2H), 3,86 (q, J=6 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,89 (t, J=7 Hz, 2H), 1,89 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,50 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,00 (t, J=7 Hz, 3H)

- 136• 9 9 99 99 99 99

99 9999 9999

9 99 99 9999

9 9 99 99 999 *9 ·

9 9999 9999

999 99 99 99 99

194	Cl	(CDCI3) δ 8,59 (dd, J=4,5,1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J=8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,5,4,5 Hz, 1H), 7,19 (bt, 1H), 5,79 (bs, 2H), 4,96 (t, J=6 Hz, 2H), 3,82 (q, J=6 Hz, 2H), 3,36 (t, J=6 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 1,91 (q, J=7 Hz, 2H), 1,87 (q, J=7 Hz, 2H), 1,50 (m, 6H), 1,01 (t, J=7Hz, 3H)
195	no2	(CDCI3) δ 8,51 (dd, J=4,5,1,8 Hz, 1H), 8,07 (m, 3H), 7,42 (dd, J=4,5, 8.5), 1H), 7,31 (br t, 1H), 7,14 (d, J=8 Hz, 2H), 5,8 (s, 2H), 4,95 (t, J=6 Hz, 2H), 4,257 (t, J=7 Hz, 2H), 3,80 (q, J=6 Hz, 2H), 2,94 (t, J=7 Hz, 2H), 1,90 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,83 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,50 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1.34 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,01 (t, J=7 Hz, 3H)
196	\o.	(CDCb) δ 8,60 (dd, J=4,5,1,5 Hz, 1H), 8,11 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,5,4,5 Hz, 1H), 7,24 (br s, 1H), 6,0 (br s, 2H), 4,95 (t, J=6 Hz, 2H), 4,26 (t, J=7 Hz, 2H), 3,82 (q, J=6 Hz, 2H), 2,93 (t, J=7Hz, 2H), 1,91 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,50 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,35 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,05 (m, 2H), 1,01 (t, J=7 Hz, 3H)
197	S-CH3	(CDCI3) δ 8,60 (dd, J=4,5,1,5, 1H), 8,11 (dd, J=8,5, 1,5,1H), 7,49 (dd, J=8,5, 4,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8 Hz, 2H), 6,76 (d, J=8 Hz, 2H), 6,59 (br s, 1H), 5,69 (br s, 2H), 4,93 (t, J=6 Hz, 2H), 3 80 (q, J=6 Hz, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,89 (t, J=7 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,90 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1.51 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,01 (t, J=7 Hz, 3H)
198	X 0	(CDCIs) δ 8,58 (dd, J=4,4,1,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,30 (brt, 1H), 5,69 (br s, 2H), 5,01 (m, 3H), 3,85 (q, J=6 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 1,91 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,52 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,38 (d, J=9 Hz, 1H), 1,27 (t, J=6 Hz, 1H), 1,00 (t, J=7 Hz, 3H)
199	F	(CDCI3) δ 8,59 (dd, J=4,5,15 Hz, 1H), 8,11 (dd, J=8,5,1,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 6,11 (br s, 2H), 4.94 (t, J=6 Hz, 2H), 3,83 (q, J=6 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,08 (t, J=7 Hz, 2H), 1,90 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,52 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1 01 (t, J=7 Hz, 3H)

• fc fcfc » fcfc « » fcfc « fc »

- 137-

200	XÁ0	(CDCI3) δ 8,54 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=8,4,1,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8,4,4,4 Hz, 1H), 7,19 (brt, 1H), 7,12 (d, J=8 Hz, 2H), 6 88 (d, J=8 Hz, 2H), 5,94 (br s, 2H), 4,91 (t, J=6 Hz, 2H), 3.78 (q, J=6 Hz, 2H), 2,90 (t, J=7 Hz, 2H), 2,65 (t, J=7 Hz, 2H), 2,12 (t, J=7 Hz, 2H), 1,86 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,52 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,02 (t, J=7 Hz, 3H)
201		(CDCb) δ 8,60 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=8, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,0,4,4 Hz, 1H), 6,86 (brs, 1H), 6,20 (brs, 2H), 4,96 (t, J=6 Hz, 2H), 3,81 (q, J=6 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,51 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,33 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,23 (m, 16H), 1,01 (t, J=7 Hz, 3H), 0/7 (t, J=7 Hz, 3H)
202		(CDCb) δ 8,58 (dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (brs, 1H), 7,43 (dd, J=8,0, 4,3 Hz, 1H), 5,84 (brs, 2H), 4,94 (t, J=6 Hz, 2H), 4,89 (br s, 1H), 3,85 (q, J=6 Hz, 2H), 3,54 (d, J=6 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 1,89 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,51 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,00 (t, J=7 Hz, 3H)
203	1 i Γ	(CDCb) δ 8,60 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,45 (dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 5,88 (br s, 2H), 4,94 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,84 (m. 2H), 2,94 (t, J=7 Hz, 2H), 1,89 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,52 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1/0 (s, 9H), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H), 0,99 (t, J=7 Hz, 3H)
204	YrBr	(d6-DMSO při; 80°C) δ 8,53 (dd, J=4,4,1)5 Hz, 1H), 8,53 (t, J=6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=8,3,1,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=8,3,4/ Hz, 1H), 7,32 (d, J=4 Hz, 1H), 7,16 (d, J=4 Hz, 1H), 6,81 (br s, 2H), 4,91 (t, J=6 Hz, 2H), 3,78 (q, J=6 Hz, 2H), 2,85 (t, J=7 Hz, 2H), 1,77 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,37 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,87 (t, J=7 Hz, 3H)
205	-O^-N	(CDCb) δ 9,16 (d, J=1/ Hz, 1H), 8,66 (dd, J=4 4,15 Hz, 1H), 8/4 (t, J=6 Hz, 1H), 8/1 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8/9 (dd, J=8,4,1,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 6,10

φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φφ • φ · φ φ · φφ • · ·

- 138φ φ # φφφ

		(br s, 2Η), 5,11 (t, J=6 Hz, 2H), 4,05 (q, J=6 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,87 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1.46 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H)
206		(CDCI3) δ 8,73 (dd, J=4.4,1,5 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (brs, 1H), 7,52 (dd, J=8,4,4,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,31 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,04 (brs, 2H), 5,07 (t, J=6 Hz, 2H), 3,99 (q, J=6 Hz, 2H), 2,93 (t, J=7 Hz, 2H), 1,91 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,50 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,99 (t, J=7 Hz, 3H)
207		(CDCb) δ 8.50 (dd, J=4,4,1,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J=4 Hz, 1H), 8,19 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J=8,2,1,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,3,4,4 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.23 (d, J=8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=8,5, 5 Hz, 1H), 6,06 (brs, 2H), 3,95 (t, J=6 Hz, 2H), 3,84 (q, J=6 Hz, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,87 (t, J=7 Hz, 2H), 1,88 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,50 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,00 (t, J=7 Hz, 3H)
208		(CDCb) δ 8,54 (dd, J=4,4,1,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J=4Hz, 1H), 8,24 (br s, 1H), 8,09 (dd, J=8.5,1,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8,5,4,4 Hz, 1H). 7,35 (br t, 1H), 7,27 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=8, 5 Hz, 1H), 5,98 (br s, 2H), 4,91 (t, J=6 Hz, 2H), 3,79 (q, J=6 Hz, 2H), 2,90 (t, J=7 Hz, 2H), 2,69 (t, J=7 Hz, 2H), 2,14 (t, J=7 Hz, 2H), 1,90 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,52 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,01 (t, J=7 Hz, 3H)
209	-''Ί ZN,S-CHí κ NOf	(de-DMSO) δ 8,52 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,37 (m, 2H), 7,96 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,3, 4,5 Hz, 1H), 7,14 (br s, 2H), 4,72 (t, J=6 Hz, 2H), 4,12 (t, J=6 Hz, 2H), 3,56 (q, J=6 Hz, 2H), 2,81 (t, J=7 Hz, 2H), 2,52 (rp, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,75 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,40 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,94 (t, J=7 Hz,

• · ·

-139• « · · ·

994 ·· ·· 44 »9

9 4 9 4 9 4 4 · ·« 4 4 4 * • 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 9 4 4 4 4

49 » · *·

		3H)
210	Cl	(CDCI3) δ 8,52 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,76 (t, J=6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,5,4,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8 Hz, 2H), 7,06 (d, J=8 Hz, 2H), 5,82 (br s, 2H), 5,06 & 4,83 (m, 2H), 3,88 & 3,79 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,89 (t, J=7 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,5 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,90 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,51 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,00 (t, J=7 Hz, 3H)
211	A OíA\>O O	(d6-DMSO) δ 8,53 (dd, J=4,4, 1.5 Hz, 1H), 8,24 (t, J=6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=8,4,1,5 Hz, 1H), 7,84 (m, 4H), 7,48 (dd, J=4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,18 (br s, 2H), 4,75 (t, J=6 Hz, 2H), 3,73 (t, J=7 Hz, 2H), 3,52 (q, J=6 Hz, 2H), 2,86 (t, J=7 Hz, 2H), 2,34 (t, J=7 Hz, 2H), 1,79 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,40 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,92 (t, J=7 Hz, 3H)
212	0	(CDCb) δ 8,60 (dd, J=4.4,1.5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=3,5,1,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=3,5,1,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,39 (t, J=6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=5, 3,5 Hz, 1H), 5,79 (br s, 2H), 4,93 (t, J=6 Hz, 2H), 3,82 (q, J=6 Hz, 2H), 3,12 (t, J=7 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7 Hz, 2H), 2,32 (t, J=7 Hz, 2H), 1,89 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1,49 (sextet, J=7 Hz, 2H), 0,99 (t, J=7 Hz, 3H)

Příklad 213

Sloučenina vzorce II

N-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]-5 -oxo-2-pyrrolidinkarboxamid

140

··		•	··			·♦		·*'
•	•	··	•	•	t	•	•	•	•	6
•	•	9	•	•	• 0	•	•	• ♦
•	•	•	•	•	•	•	ě	•	•	•
··		·»·	• i		**	»·		*·

Za použití způsobu příkladu 97 reaguje L-pyroglutamová kyselina (0,23 g, 1,7 mmol) s 2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin-l-yl)ethanaminem (0,5 g, 1,7 mmol) a získá se 0,10 g N-[2-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin-l-yl)ethyl]-5-oxo-2-pyrrolidinkarboxamidu jako bílý prášek, teploty tání 135 až 138 °C. Analýza: Vypočteno pro C₂₀H₂₅N₇O₂ 1/2 CH₃CN: %C, 60,63; %H, 6,42; %N, 25,25; Nalezeno: %C, 60,14; %H, 6,41; %N, 25,20. HRMS (El) vypočteno pro ^20^5^7^2 396,2103 nalezeno 396,2112.

Zkušební metody

Indukce cytokinu v humánních buňkách

Pro stanovení indukce cytokinu sloučeninami podle vynálezu.se používá in vitro systému humánních krvinek. Účinnost sloučenin se měří na základě měření množství interferonu a faktoru nekrózy nádorů (a) (IFN, respektive TNF), vyloučených do kultivačního média jak popsali Testerman a kol. v Cytokine Induction by Immunomodulators Imiquimid and S-27609, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (září 1995) .

141

Krvinkový přípravek pro kultivaci

Úplná krev se odebere zdravým dárcům venipunkturou do zkumavek EDTA vacutainer. Periferní krevní mononukleární buňky (PBM) se oddělí od celkové krve pomocí Histopaque^R-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) odstředěním. PMMC se suspendují při 1,5-2 χ 10⁶ buněk/ml v mediu RPMI 1640 obsahující 10% fetálního hovězího séra, 2 mM L-glutamin a 1% roztok penicilín-streptomycínový roztok (RPMI kompletní). Do 24 jamek s plochým dnem kultivačních desek pro kultivaci tkání se přidá 1 ml dávky suspenze PBMC.

Výroba přípravků na bázi sloučenin podle vynálezu

Sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO).

Koncentrace v DMSO pro přidání do kulturních jamek by neměla překročit finální koncentraci 1 %. Sloučeniny jsou obvykle testovány v koncentracích v rozsahu od 0,1 do 100 μΜ.

Inkubace

Roztok testované sloučeniny se přidá do jamek obsahujících 1 ml PBMC v médiu. Desky se zakryjí plastovými víčky, jemně se promíchají a potom se inkubují při 37 °C v atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého po dobu 18-14 hod.

Separace

Po inkubaci se desky odstřeďují 5 až 10 minut při 1000 otáčkách za minutu (cca 200xg) při teplotě 4 °C. Buněčný kulturní supernatant se odstraní sterilní polypropylenovou pipetou a převede se do 2 ml sterilní kryozkumavky. Vzorky se udržují při teplotě -70 °C do analýzy.

Analýza/výpočet na interferon

Interferon se stanovuje biologickým stanovením za použití buněk z humánního plicního karcinomu A5.49, které byly vyprovokovány pomocí viru encephalomyocarditis. Podrobnosti tohoto biologického stanovení jsou uvedeny v G. L. Brennan a

L. H. Kronenberg Automated Bioassay of Interferons in

142

Micro-test Plates, Biotecniques, červen/červenec, 78, 1983, uváděné zde jako odkaz. Tento postup lze v krátkosti popsat takto. Buňky A549 se inkubují se vzorky a standardními zředěnými interferonovými vzorky při 37 °C po dobu 24 hodin. Inkubované buňky se infikují inokulem viru encephalomyocarditis. Infikované buňky se inkubují další období při 37 °C a potom se kvantitativně vyhodnotí virový cytopatoický účinek. Virový cytopatoický účinek se kvantifikuje obarvením vzorku a následným vizuálním hodnocením desek. Výsledky jsou vyjádřeny v hodnotách referenční jednotky interferonu (a) na mililitr a jsou vztaženy na hodnotu pro standard NIH HL IFN.

Analýza faktoru nekrózy nádorů (ce) • Koncentrace faktoru nekrózy nádorů (ce) (TNF) se stanoví za použití soupravy ELISA, která je dostupná od fy Genzyme, Cambridge, MA. Výsledky jsou vyjádřeny v pg/ml.

V tabulce uvedené dále + indikuje, že sloučenina indukovala indikovaný cytokin v této koncentraci, indikuje, že sloučenina neindukovala indikovaný cytokin v této koncentraci a + indikuje, že výsledky byly stejné při této koncentraci.

143

Indukce cytokinu v lidských buňkách
	IFN	TNF
Příklad #	Koncentrace dávky (μΜ)	Koncentrace dávky (μΜ)
	0,1	1,0	10,0	100,0	0,1	1,0	10,0	100,0
9	±	-	+	-	-	-	-	-
10	+	+	+	+	-	-	-	+
12	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	+	+	+
13	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	+	+	+
22	neprovedeno	-	-	-	neprovedeno	-	±	+
23	neprovedeno	+	+	-	neprovedeno	-	+	-
25	neprovedeno	-	+	+	neprovedeno	-	+	-
26	neprovedeno	+	-	+	neprovedeno	+	+	-
27	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	+	+	+
28	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	-	+	+
32 .	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	-	-	-
33	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	-	-	-
36	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	-	+	-
39	neprovedeno	+	+	-	neprovedeno	+	+	-
40	neprovedeno	+	+	±	neprovedeno	+	+	+
45	neprovedeno	+	+	-	-	+	+	-
46	+	+	+	+	+	+	+	+
46	neprovedeno	+	+	±	neprovedeno	+	+	+
47	-	+	+	+	-	+	+	+
48	+	+	+	-	-	+	+	-
49	+	+	+	+	-	+	+	+
50	neprovedeno	+	+	-	neprovedeno	+	+	-
51	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	+		-
52	neprovedeno	+	+	-	neprovedeno	+	+	-

144

Indukce cytokinu v lidských buňkách
	IFN	TNF
Příklad#	Koncentrace c	ávky (μΜ)	Koncentrace c	ávky (μΜ)
	0,1	1,0	10,0	100,0	0,1	1,0	10,0	100,0
53	+	+	+	+	-	+	+	-
54	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	+	+	+
55	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	+	+	-
56	-	+	+	-	-	-	+	-
57	-	+	+	+	-	-	+	+
58	+	+	+	-	-	+	+	-
62	+	+	+	+	+	+	+	+
65	+	+	+	+	-	+	+	+
70	+	+	+	-	-	+	+	-
75	-	+	+	+	-	-	+	-
80	-	+	+	-	-	-	+	-
85	+	+	+	-	-	+	+	-
90	+	+	+	+	-	-	+	+
91	+	+	+	+	+	+	+	+
92	±	+	+	+	-	+	+	+
93	-	+	+	+	-	+	+	+
94	-	+	+	+	-	+	+	+
95	±	+	+	+	-	-	+	+
96	-	±	+	+	-	-	+	+
97	-	-	+	+	-	-	+	+
98	-	+	+	+	-	+	+	+
99	-	-	+	+	-	-	+	+
100	-	-	+	+	-	-	+	+
101	-	-	+	+	-	- ·	+	+
101	-	-	+	+	-	-	-	+
102	+	+	+	+	+		+	+

145

Indukce cytokinu v lidských buňkách
	IFN	TNF
Příklad	Koncentrace dávky (μΜ)	Koncentrace dávky (μΜ)
	0,1	1,0	10,0	100,0	0,1	1,0	10,0	100,0
103	-	-	+	+	-	-	+	+
104	-	+	+	-	-	-	4-	-
105	+	+	+	+	-	-	+	+
106	+	+	+	-	-	+	+	-
107	+	+	+	-	-	+	+	-
108	+	+	+	+	+	-	+	+
109	+	+	+	+	-	±	+	+
110	+	+	+	+	-	+	+	+
111	-	-	+	+	-	-	+	+
112	+	+	+	+	+	+	-	-
113	-	+	+	+	-	+	+	+
114	-	-	+	+	-	-	+	+
115	-	-	+	+	-	-	+	+
116	-	+	+	+	-	+	+	+
117	-	-	+	+	-	-	+	+

146 • · · * · · · · · ·· • «·· · · · · · * ♦ · ·· · 9 4»· 9 4 4 4

4 · · 4 4 9 9 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 9 9

4 44 4 4 ·4 4 4 44

Indukce cytokinu v lidských buňkách
	IFN	TFN
Příklad	Koncentrace dávky (μΜ)	Koncentrace dávky (μΜ)
	0,1	1,0	10,0	100,0	0,1	1,0	10,0	100,0
118	neprovedeno	-	+	+	neprovedeno	-	+	+
119	neprovedeno	-	-	-	neprovedeno	-	-	-
120	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	-	+	+
121	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	+	+	+
122	neprovedeno	-	+	+	neprovedeno	-	+	+
123	neprovedeno	+	-	-	neprovedeno	-	+	-
124	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	-	+	+
125	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	-	+	+
126	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	-	+	+
127	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	-	+	+
128	neprovedeno	±	+	+	neprovedeno	-	±	+
129	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	+	+	+
130	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	+	+	+
131	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	+	+	+
132	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	+	+	+
133	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	+	+	+
134	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	+	+	+
135	neprovedeno	-	+	+	neprovedeno	-	+	+
136	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	-	+	+
137	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	-	±	+
138	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	+	+	+
139	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	-	+	+
140	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	+	+	+
141	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	-	+	+

• · • ·

147

Indukce cytokinu v lidských buňkách
	IFN	TNF
Příklad	Koncentrace dávky (μΜ)	Koncentrace dávky (μΜ)
	0,1	1,0	10,0	100,0	0,1	1,0	10,0	100,0
142	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	-	+	+
143	neprovedeno	-	+	+	neprovedeno	-	±	-
144	+	+	+	+	-	+	+	+
145	-	-	+	+	-	+	+	+
146	+	+	+	-	+	+	+	+
147	-	+	+	+	-	-	+	+
148	-	+	+	+	-	-	+	+
149	-	-	-	-	-	-	-	-
150	-	-	+	+	-	-	+	+
151	-	-	+	+	-	-	+	+
152	-	-	+	+	-	-	+	+
153	-	+	+	-	-	+	+	-
155	-	+	+	+	-	-	+	+
156	+	+	+	+	-	+	+	-
157	+	+	+	-	-	-	+	-
158	-	+	+	+	-	-	+	-
159	+	+	+	-	+	+	+	+
160	+	+	+	-	-	+	+	-
161	±	+	+	+	-	-	+	+
162	+	+	+	+	-	+	+	+
163	+	+	+	+	-	+	+	-
164	+	+	+	-	-	+	+	-
165	+	+	+	+	-	+	+	+
166	-	+	+	-	-	+	+	-
167	-	+	+	-	-	-	+	-

• · · • · • · • · • *

148

Indukce cytokinu v lidských buňkách
	IFN	TNF
Příklad	Koncentrace dávky (μΜ)	Koncentrace dávky (μΜ)
	0,1	1,0	10,0	100,0	0,1	1,0	10,0	100,0
168	-	+	+	+	-	+	+	-
169	-	+	+	+	-	-	+	+
170	-	+	+	+	-	-	+	+
171	+	+	+	±	-	+	+	-
172	+	+	+	+	-	+	+	+
173	+	+	+	+	-	+	+	+
174	+	+	+	+	+	+	+	-
175'	-	+	+	-	-	+	+	-
176	-	+	+	+	-	-	+	+
177	-	-	+	-	-	-	+	-
178	+	+	+	+	+	-	+	-
179	-	+	+	+	-	+	+	-
180	+	+	+	+	+	+	+	+
181	-	-	±	+	-	-	-	+
182	-	+	+	+	-	+	+	-
183	-	-	-	-	-	-	-	-
183					+	+	+	-
184	+	+	+	-	+	+	+	-
185	-	+	+	±	-	+	+	-
186	+	+	+	+	-	+	+	+
187	-	+	+	+	-	+	+	-
188	+	+	+	-	-	+	+	-
189	-	+	+	-	-	±	+	-
190	+	+	+	-	-	+	+	-
191	neprovedeno	+	+	+	neprovedeno	-	+	+

» • «

149

Indukce cytokinu v lidských buňkách
	IFN	TNF
Příklad	Koncentrace dávky (μΜ)	Koncentrace dávky (μΜ)
	0,1	1,0	10,0	100,0	0,1	1,0	10,0	100,0
192	-	-	+	+	-	-	+	+
193	-	-	+	+	-	-	+	+
194	-	+	+	+	-	+	+	+
195	-	-	+	-	-	+	4-	+
196	-	-	+	+	-	-	+	+
197	-	-	+	+	-	+	+	+
198	-	-	+	+	-	+	+	+
199	+	-	+	+	-	-	+	+
200	-	-	+	+	-	-	+	+
201	-	-	-	-	-	-	-	+
202	-	-	+	+	-	-	+	+
203	-	-	+	4	-	-	+	+
204	+	+	+	+	-	+	+	+
205	+	+	+	+	-	+	+	+
206	+	+	+	+'	-	+	+	+
207	-	-	+	+	-	-	+	+
208	-	-	+	+	-	-	-	-
208					-	±	+	+
209	-	-	+	+	-	-	+	+
210	-	-	+	+	+	+	+	+
211	-	-	+	+	-	-	+	+
212	-	+	+	+	-	+	+	+

• 9 9 ♦ · 99 99 99 • · 9 9 9 ♦ 9 9 9 9·· «· · · · · 9 9 9 9 9

150 • 9 9 99·· 9 9 9 · ··· 99 99 99 99

Indukce interferonu (a) v lidských buňkách

Ke stanovení indukce interferonu u sloučenin podle vynálezu byl použit systém lidských krvinek in vitro.

Účinnost je měřena pomocí interferonu, vyloučeného do kultivačního prostředí. Interferon je měřen pomocí biozkoušky.

Příprava krvinek pro kultivaci

Veškerá krev se odebere venipunkturou do zkumavek EDTA vacutainer. Periferní krevní mononukleární buňky se (PBM) se získají pomocí separačních trubic pro buňky LeucoPREP^R Brand Cell Separation Tubes (od firmy Becton Dickinson) nebo Ficoll-Paque^R (použitelný z Pharmaci LKB Biotechnology Inc. Piscataway, NJ). PBM jsou suspendovány v ΙχΙΟθ/ml v RPMI 1640 médiu (dostupné z GIBCO, Grand Island, NY), obsahujícím 25 mM HEPES (N-2-hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonová kyselina a

L-glutamin (1% penicilín-streptomycinový roztok s 10% inaktivačním zahřátím (56 °C po dobu 30 minut) autologickým sérem, které bylo přidáno. 200 μΐ části PBM suspenze se přidají do 96 jamek (s plochým dnem) Mikrotestu III kultivačních misce se sterilní tkání.

Příprava sloučeniny

Sloučeniny jsou rozpuštěny v ethanolu, dimethylsulfoxidu nebo ve vodní tkáňové kultuře a poté zředěny vodní tkáňovou kulturou, 0,01 N hydroxidem sodným nebo 0,01 N kyselinou chlorovodíkovou (výběr rozpouštědla bude záviset na chemických charakteristikách sloučenin, které jsou testovány). Koncentrace ethanolu nebo DMSO by neměly překročit konečnou koncentraci 1 % po přidání do kultivačních jamek. Sloučeniny jsou nejprve testovány v koncentracích v rozmezí od okolo 0,1 pig/ml do okolo 5 ^g/ml. Sloučeniny, které vykazují indukci v koncentracích 0,5 ^g/ml jsou poté testovány v širším koncentračním rozmezí.

151 φ φ · · · φ φ φφ φφ • · · · φ ·· φ φ φφ φ φφ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φφ φφ φφφ φφ φ φφφ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφ φφ φ*

Inkubace

Roztok testované sloučeniny je přidán (méně než nebo rovno 50 μΐ) do jamek, které obsahují 200 μΐ zředěné zdravé krve nebo PBM média. Rozpouštědlo a/nebo médium je přidáno do kontrolních jamek (jamky bez testované sloučeniny) a dále podle potřeby upraven konečný objem každé jamky na 250 μΐ.

Misky jsou přikryty plastickými víčky, jemně vířeny a potom inkubovány po dobu 48 hodin při 37 C s 5% atmosférou oxidu uhličitého.

Separace

Následuje inkubace, misky jsou pokryty filmem parafinu a poté centrifugovány při 1000 otáčkách za minutu po dobu 10 až 15 minut při 4 °C v Damon IEC Model CRU-5000 centrifuze. Médium (okolo 200 μΐ) je odstraněno ze 4 až 8 misek a vloženo do 2 ml sterilních ledových nádob. Vzorky jsou udržovány při -70 ⁰ C do až analýzy.

Analyzovaný /vypočet na interferon

Interferon se stanovuje biologickým stanovením za použití buněk z humánního plicního karcinomu A549, které byly vyprovokovány pomocí viru encephalomyocarditis. Podrobnosti tohoto biologického stanovení jsou uvedeny v G. L. Brennan a L. H. Kronenberg, Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates, Biotechniques, červen/červenec; 78, 1983. Tento postup lze v krátkosti popsat takto. Zředěné interferonové vzorky a buňky A549 se inkubují 12 až 24 hodin při 37 °C. Inkubované buňky se infikují inokulem viru encephalomyocarditis. Infikované buňky se inkubují další období při 37 °C a potom se kvantitativné vyhodnotí virový cytopatoický účinek. Virový cytopatoický účinek se kvantifikuje obarvením vzorku a následným spektrofotometrickým měřením absorbance. Výsledky jsou vyjádřeny v hodnotách referenční hodnoty interferonu (a) na mililitr a jsou vztaženy na hodnotu získanou pro standard NIH

- 152

	9	9 9	99	99	99
• ·	9 9	9 9	9 9	9 9	9 9
• ·	9	9 9	99	9 9	9 ·
• ·	9	9 9	9 9	9 9	9 9
99	999	99	99	99	99

HU IF-L. Interferon se identifikuje v podstatě jako všechen interferon (a) pomocí šachovnicových neutralizačních stanovení proti králičímu anti-humánnímu interferonu (a) a kozímu anti-humánnímu interferonu (a) za použití monovrstev buněk A549, provokovaných virem encefalomyokarditis.

V tabulce uvedené dále + indikuje, že sloučenina indukovala indikovaný cytokin v přesné koncentraci, indikuje, že sloučenina neindukovala indikovaný cytokin v přesné koncentraci a + indikuje, že výsledky byly stejné při přesné koncentraci.

- 153 -

• ·		•	• fc		• fc		• fc	• fc
•	•	• ·	•	•	• ·	fc	fc	fc	fc
fc	•	•	fc	fc	fcfc	•	•	•	•
									fc
•	•	fc	*	fc	fc ·	•	•	•	•
• fc		fcfcfc	• fc		• fc		• fc	fcfc

Indukce interferonu (a) v lidských buňkách

1 s 4$ Ό U cž C <D O c o

o θ' v>

+

+

+

neprovedeno

neprovedeno

neprovedeno

neprovedeno

neprovedeno

neprovedeno

+

+

+

+

+

25,0

1

+

+

4-

+

1

+

+

+

+

+

+

+

+

+

10,0

»

+

4-

+

1

f

+

+

+

+

+

+

+

+

4-

5,0

1

+

+

+

1

1

+

+1

+

4-

+

+

+

+

+

O ·-»»

1

4-

+

+

1

I

1

1

+

+

+

<

+

+

+

0,50

1

1

+

+

neprovedeno

neprovedeno

1

1

+

+

1

1

+

+

+

0,10

1

1

+

+

neprovedeno

neprovedeno

I

1

+

+

1

1

+

+

+

0,05

1

1

I

+

neprovedeno

neprovedeno

1

1

1

-H

1

1

+

1

+

r· O θ'

1

1

1

1

neprovedeno

neprovedeno

1

1

1

t

1

•

1

1

t

Příklad

Ch

o

rS

rs rs

co Ol

Ol

o rs

O Ol

oo Ol

Ol m

co CO

ό co

Os co

o

• φ • φ

- 154 ·» ·« • · · φ φ φ φφ • φ φ φ φ φ φ φ φ ·« φφ

Φ 9 Φ Φ

Φ · · *

Φ Φ Φ Φ

Φ Φ · Φ

ΦΦ ΦΦ

Předkládaný vynález je popsán odkazy na některá jeho provedení. Shora uvedený podrobný popis a příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY • fl · flfl flfl flfl flfl • ••fl ···· · fl · · • fl · flflfl· · · · ·

   155 «· · ···· ···· flfl flflfl flfl flfl flfl flfl facc 1. Sloučenina obecného vzorce I:

   kde

   A znamená =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N~CR=; nebo =CR-CR=CR-N=;

   R-£ je vybráno ze souboru, který zahrnuje:

   - vodík;

   “ ^Cl-20 ^alkyl nebo C₂__2Q alkenyi, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje:

   - aryl;

   - heteroaryl;

   - heterocyklyl;

   -0-C₁_₂₀ alkyl;

   -0-(C₁_₂₀ alkyl) Q.jL-aryl;

   -0-(C₁_₂q alkyl)Q_₁-heteroaryl;

   -0-(C₁_₂₀ alkyl)_0-1-heterocyklyl;

   -Cl_₂0 alkoxykarbonyl;

   -S(0)q_₂-C₁_₂₀ alkyl;

   -S(0)₀_₂-(C₁_₂₀ alkyl)_Q_₁-aryl;

   -S(0)q_₂-(C₁_₂₀ alkyl)₀_₁-heteroaryl;

   -S(0)₀_₂-(C₁_₂₀ alkyl)₀_₁-heterocyklyl; -N(R₃)₂;

   -N₃;

   OXO;

   -halogen;

   156 • Φ ·· • * » « φ · φφ ·· *· ϊ φ « ·

   I Φ Φ Φ ι · φ Φ ι · φ φ • Φ ·φ

   -Ν0₂; -OH; a -SH; a “^Cl-20 ^alkyl-NR₃-Q-X-R₄ nebo C₂_₂₀ alkenyl-NR₃-Q-X-R₄, kde Q je -CO- nebo -SO₂~; X je vazba, -O- nebo -NR₃- a R₄ je aryl; heteroaryl; heterocyklyl; nebo -C-j^q alkyl nebo C₂_₂₀ alkenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnující:

   - aryl;

   - heteroaryl;

   - heterocyklyl;

   -O-C₁_₂q alkyl;

   -0-(C₁_₂₀ alkyl)₀_₁-aryl;

   -0-(C₁_₂₀ alkyl)₀_₄-heteroaryl;

   -0-(C₁_₂q alkyl)₀_₁-heterocyklyl;

   “Ci-20 alkoxykarbonyl;

   ^-S (O) o_₂-C-]__₂o alkyl;

   -S(O)₀_2“(C₁_₂₀ alkyl)o-!aryl;

   -s(o)₀_₂-(c₁_₂₀ alkyl)_Q_heteroaryl; -S(O)q_₂ - (C-]__₂o alkyl) ₀_₁-heterocyklyl ; -N(R₃)₂;

   -NR₃-CO-O-C₁_₂₀ alkyl

   -N₃;

   0X0 ;

   -halogen;

   -N0₂;

   -OH; a

   -SH; nebo R₄ je

   157 >· * *♦ ·» ·· ·· • · »· · · · · ··«· • * » · · ·· · · » · • « » ·« ·· « · · ·« t • · · · * · · · · * · ·· ··« ·· *· ·· ·· kde Y je -N- nebo -CR-;

   ^R2 ΐθ vybráno ze souboru, který zahrnuje:

   -vodík;

   ^Cl-10 alkyl;

   -C₂_io alkenyl;

   -aryl;

   -Ci-io alkyl-O-C₁__1Q-alkyl;

   -Ci-io ^alkyl-O-C₂_₁₀ alkenyl; a

   -Ci_io alkyl nebo C₂__1Q alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, která zahrnuje:

   -OH;

   -halogen;

   -N(R₃)₂;

   -CO-N(R₃)₂;

   -CO-C₁_₁₀ alkyl;

   -N₃;

   -aryl;

   -heteroaryl;

   -heterocyklyl;

   -CO-aryl; a -CO-heteroaryl;

   každé R₃ je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík a C-^-^q alkyl; a každé R je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, C₁_₁q alkyl, C₁_₁₀ alkoxy, halogen a trifluormethyl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

   2. Sloučenina podle nároku 1, kde R₃ je vybráno ze skupiny zahrnující C₁_g alkyl a C-j__g hydroxyalkyl.

   3. Sloučenina podle nároku 2, kde R₃ je vybráno ze skupiny zahrnující n-butyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl a

   2-methylpropyl.

   4Q

   4. Sloučenina podle nároku 1, kde Rj je vybráno ze skupiny zahrnující Cj__g alkyl s přímým řetězcem a alkoxyalkyl, kde alkoxylová část a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.

   158

   ΦΦ φ ·* »· φφφφ φφφ • · φ φ φ φφ • φ φ φφφ φφ φφφ φφ φφ «φ φφ φ · * · φ φ ♦ * φ φ φ φ φ φ φ ·

   5. Sloučenina podle nároku 4, kde R₂ je vybráno ze skupiny zahrnující methyl, n-butyl, benzyl, ethoxymethyl a methoxyethyl.

   6. Sloučenina podle nároku

   7. Sloučenina podle nároku -C₁_₂₀alkyl-NR₃-Q-X-R₄.

   8. Sloučenina podle nároku

   1, kde každé R je vodík.

   1, kde Rj je

   7, kde R₄ j e

   Sloučenina podle nároku 1, kde A je =CH-CH=CH-N=.

   10. Sloučenina obecného vzorce II

   II kde

   B je -NR-C(R)₂-C(R)₂-C(R)₂-; -C(R)₂-NR-C(R)₂-C(R)₂-;

   -C(R)₂-C(R)₂-NR-C(R)₂- nebo -C(R)₂-C(R)₂-C(R)₂-NR-;

   Rj je vybráno ze souboru, který zahrnuje:

   159

   «« » • 4 44 99 44 • • 4· • · • · 9 9 4 4 • • • • · 99 4 9 • 4 4 • • • • · • · 4 9 • 4 *· «· 4 *4 44 44 44

   - vodík;

   - ^1-20 alkyl nebo C₂-20 alkenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje:

   - aryl;

   - heteroaryl;

   - heterocyklyl;

   — O^-2q alkyl;

   -O(^ci-20 alkyl)θ _ -aryl;

   -O-(C₁_₂₀ alkyl)₀_₁-heteroaryl; -O-(C₁_₂₀ alkyl)₀_₁-heterocyklyl;

   ^-Cl-20 alkoxykarbonyl;

   ^_S(O)q_₂-C₁_₂q alkyl;

   -S(°)o_2~(^C1-2O ^alkyl)₀_₁-aryl;

   -S (O) ₀_₂- (C₁_₂₀ alkyl) θ_.^-heteroaryl ; -S(O)q_₂-(C₁_₂q alkyl) Q_-]_-heterocyklyl; -N(R₃)₂;

   -N₃;

   OXO ;

   -halogen;

   -N0₂;

   -OH; a -SH; a ^Cl-20 alkyl-NR₃-Q-X-R₄ nebo C₂_₂o alkenyl-NR₃-CO-X-R₄, kde Q je -CO- nebo -S0₂~; X je vazba, -O- nebo -NR₃- a R₄ je aryl; heteroaryl; heterocyklyl; nebo -C-|__₂₀ alkyl nebo C₂_₂₀ alkenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty -vybranými ze souboru zahrnující:

   - aryl;

   - heteroaryl;

   - heterocyklyl;

   °^ci-20 ^aikyi;

   '°-(0₁_₂₀ alkyl)₀_₁-aryl; -0-(0-^20 alkyl) Q_₁-heteroaryl;

   160

   -O- (Cf_₂₀ alkyDQ-f-heterocyklyl;

   -Οχ _ 2 o alkoxykarbonyl;

   -s(o)o-2^_ci-2o ^alky!;

   -s(O)θ_2 -(Cf_₂o alkyl)θ_₄-aryl;

   -S(O)₀_2(C₁_₂q alkyl)θ_₁-heteroaryl;

   -S(O)o_2~(^ci-20 ^alkyD o-l-heterocyklyl; -N(R₃)₂;

   -nr₃-co-o-c₁_₂₀ ^alkyi

   -N₃;

   OXO;

   -halogen;

   -N0₂;

   -OH; a kde Y je -N- nebo -CR-;

   R₂ je vybráno ze souboru, který zahrnuje:

   -vodík;

   alkyl;

   -C₂_iQ alkenyl;

   -aryl;

   ^-Cl-10 aTkyl-O-Cf.-LQ-alkyl;

   ~^cl_10 alkyl-O-C₂_₁₀ alkenyl; a ^cl-10 ^alky! nebo C₂_₁₀ alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, která zahrnuje:

   -OH;

   -halogen;

   -N(R₃)₂;

   -CO-N(R₃)₂,·

   161

   -CO-C-l.-lq alkyl; -N₃;

   -aryl;

   -heteroaryl;

   -heterocyklyl;

   -CO-aryl; a -CO-heteroaryl;

   každé R₃ je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík a Ο_χ_₁₀ alkyl; a každé R je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, 0_χ_₁₀ alkyl, C_x_₁₀ alkoxy, halogen a trifluormethyl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

   11. Sloučenina podle nároku 10, kde R_x je vybráno ze skupiny zahrnující C_x__g alkyl a C_x__g hydroxyalkyl.

   12. Sloučenina podle nároku 11, kde R_1X je vybráno ze skupiny zahrnující n-butyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl a

   2-methylpropyl.

   13. Sloučenina podle nároku 10, kde R₂ je vybráno ze skupiny zahrnující methyl, n-butyl, benzyl, ethoxymethyl a methoxyethyl.

   14. Sloučenina podle nároku 10, kde každé R je vodík.

   15. Farmaceutický prostředek vyznačuj íc tím, že zahrnuje farmaceuticky účinné množství podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.

   i se sloučeniny

   16. Farmaceutický prostředek vyznačuj íc tím, že zahrnuje farmaceuticky účinné množství i se sloučeniny podle nároku 10 a farmaceuticky přijatelný nosič.

   17. Způsob indukce biosyntézy cytokinu u živočichů,

   162 • · · · · · · · · · · · ·· · · · · · ···· • · · · · ·· · · · ·· · • · · ···· · · · · • · ··· ·· ♦· · · ·· vyznačující se tím, že se živočichovi podá účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

   18. Způsob indukce biosyntézy cytokinu u živočichů, vyznačující se tím, že se živočichovi podá účinné množství sloučeniny podle nároku 10.

   19. Způsob ošetření virové infekce u živočichů, vyznačující se tím, že se živočichovi podá účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

   20. Způsob ošetření virové infekce u živočichů, vyznačující se tím, že se živočichovi podá účinné množství sloučeniny podle nároku 10.

   21. Sloučenina obecného vzorce kde

   A znamená =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR=; nebo =CR-CR=CR-N=;

   Rl je vybráno ze souboru, který zahrnuje:

   - vodík;

   - Ci_20 alkyl nebo C₂_₂₀ alkenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje:

   - aryl;

   - heteroaryl;

   - heterocyklyl;

   ^{_O c}l-20 alkyl;

   -°-(^cl_20 alkyl)₀_!-aryl;

   163 ^-0-(C^_2q alkyl)θ_₃-heteroaryl;

   -0-(C₁_2q alkyl)_0-1-heterocyklyl;

   -Ci_ 2 o alkoxykarbonyl;

   -S (0) o-2~^Cl-2O alky¹»·

   -S (O) Q_2- (Ci-20 alkyl) Q^-aryl; -S(O)₀_₂-(C₁_2q alkyl)_Q_₁-heteroaryl;

   -S(O)q_2^_(^1-20 alkyl)q_^-heterocyklyl; -N(r₃)₂;

   -N₃ ;

   OXO;

   -halogen;

   -no₂;

   -OH; a

   -SH; a ^Cl-20 alkyl-NR₃-Q-X-R₄ nebo C₂_₂₀ alkenyl-NR₃-Q-X-R₄ kde Q je -CO- nebo -S0₂-; X je vazba, -O- nebo -NR₃- a R₄ je aryl; heteroaryl; heterocyklyl; nebo -C₁_₂o alkyl nebo C₂_₂o alkenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnující:

   - aryl;

   - heteroaryl;

   - heterocyklyl;

   -O-Ci_₂q alkyl;

   -O-(C₁_₂₀ alkyl)₀_₁-aryl;

   -O-(C-]__20 alkyl) ₀_₃-heteroaryl ;

   -O- (C-j__₂q alkyl) ₀_₁-heterocyklyl;

   -Cl-20 alkoxykarbonyl;

   -s(O)o_₂-q_2o alkyl;

   -S(O)₀_₂-(C₁_2₀ alkyl)_Q_₁-aryl; -S(O)₀_₂-(C₁_20 alkyl)_Q_₁-heteroaryl;

   -S (O) o_₂- (C₁ _2o alkyl) _Q_^heterocyklyl; -N(R₃)₂;

   -NR₃-CO-O-C₁_₂q alkyl

   164 • · · · · · · ·· · · • ··· · ·· · · *9 · • · · · · · · ···· • · · · · ·· · · · · · · • · · · · · · ····

   0X0;

   -halogen;

   -N0₂;

   -OH; a

   N(R₃)₂ kde Y je -N- nebo -CR-;

   R₂ je vybráno ze souboru, který zahrnuje:

   -vodík;

   ^_Cl-10 aiky¹;

   -C₂_io alkenyl;

   -aryl;

   ^-Cl-10 ^alkyl-O-C₁_₁Q-alkyl;

   ^_<“l-10 ^alkyl-O-C₂_₁Q alkenyl; a ^_Cl-10 ^alky! ^ηθ^ο C₂_₁₀ alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, která zahrnuj e:

   -OH;

   -halogen;

   -N(R₃)₂;

   -CO-N(R₃)₂;

   -CO-C₁_₁q alkyl;

   -N₃ ;

   -aryl;

   -heteroaryl;

   -heterocyklyl;

   -CO-aryl; a -CO-heteroaryl;

   každé R₃ je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík a C]_-10 ^alkyl; a • · 0 0 • 0 0 každé R je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, 0_χ_₁₀ alkyl, C₁_₁₀ alkoxy, halogen a trifluormethyl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

   165

   0 ·0

   22. Sloučenina obecného vzorce kde ^R1 je vybráno ze souboru, který zahrnuje:

   - vodík;

   - ^Cl-20 alkyl nebo C₂-20 alkenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje:

   - aryl;

   - heteroaryl;

   - heterocyklyl;

   -O^-Ci_₂0 alkyl;

   -0-(C_x_₂₀ alkyl)₀_₁-aryl;

   -0-(C_x_₂₀ alkyl)₀__x-heteroaryl;

   -0-(C_x_₂q alkyl)Q__x-heterocyklyl;

   ”^C1-2 0 alkoxykarbonyl;

   -S(0)q_₂-C_x_₂q alkyl;

   -S(0)q_₂-(0_χ_₂₀ alkyl)₀_₁-aryl;

   -s(o) o-2” (^ci-2o aikyi) o-i”^heteroaryi'

   -S (0) o_2“ (^C1-2O alkyl) ₀_-^heterocyklyl; -N(R₃)₂;

   -N₃;

   OXO;

   -halogen;

   166

   -N0₂; -OH; a -SH; a ^_cl-20 ^alkyl-NR₃-Q-X-R₄ nebo C₂_₂₀ alkenyl-NR₃-Q-X-R₄ kde Q je -CO- nebo -SO₂~; X je vazba, -O- nebo -NR₃- a R₄ je aryl; heteroaryl; heterocyklyl; nebo -C₁_₂₀ alkyl nebo C₂__2Q alkenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnující:

   - aryl;

   - heteroaryl;

   - heterocyklyl;

   -O-C₁_₂q alkyl;

   -0-(^-2,-) alkyl) _Q_₁-aryl;

   -0-(Ci_₂q alkyl)₀_₁-heteroaryl;

   -0- (C]__₂q alkyl) ₀_₁-heterocyklyl;

   -Ci_2o alkoxykarbonyl;

   ~S (0) θ_₂-C-l_₂θ alkyl;

   -S(0)₀_₂-(C₁_₂₀ alkyl)₀_₁-aryl; -S(0)₀_₂-(_Cl_2o alkyl)θ^-heteroaryl; -S(O)₀_₂ - (C₁__2o alkyl)-heterocyklyl; -N(R₃)₂;

   -NR₃-CO-O-C₁_₂₀ alkyl

   -N₃;

   OXO;

   -halogen;

   -no₂;

   -OH; a ^Ν^3)2 • · ·· • · • · • ·

   167 kde Y je -N- nebo -CRR₂ je vybráno ze souboru, který zahrnuje:

   -vodík;

   ^_ci-io aikyi;

   -C₂_io alkenyl;

   -aryl;

   ^_Cl-10 alkyl-O-Cj-jQ-alkyl;

   ^_cl-10 alkyl-O-C₂_₁₀ alkenyl; a ^cl-10 alkyl nebo C₂_₁₀ alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, která zahrnuje:

   -OH

   -halogen; -N(R₃)₂; -CO-N(R₃)₂; -CO-Cj.jq alkyl; -N₃;

   -aryl;

   -heteroaryl; -heterocyklyl; -CO-aryl; a -CO-heteroaryl;

   každé R₃ je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík a Cj_₁₀ alkyl; a každé R je nezávisle -vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, C₁_₁₀ alkyl, Cj.jq alkoxy, halogen a trifluormethyl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

   23. Sloučenina obecného vzorce • · fc fc • fcfc • fc

   168 • · • fc fcfc fcfc fc fcfc · • fcfc · • fcfc · • fcfc fc • fc fcfc kde

   Rj je vybráno ze souboru, který zahrnuje:

   - vodík;

   - C₁_2q alkyl nebo C₂-20 alkenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty -vybranými ze souboru, který zahrnuje:

   - aryl;

   - heteroaryl;

   - heterocyklyl;

   ^_O-C-l_₂q alkyl;

   -0-(C₁__2Q alkyl)_Q_₁-aryl;

   -0- (C-j__₂₀ alkyl) ₀_₁-heteroaryl;

   -0-(C₁_₂₀ alkyl)₀_₁-heterocyklyl;

   *“1 - 2 0 alkoxykarbonyl ;

   -s (0) θ_₂-C₁_₂q alkyl;

   -S(0)₀_₂-(C₁_₂₀ alkyl)₀_₁-aryl;

   -S(0)₀_₂-(C₁_₂₀ alkyl)_Q_₁-heteroaryl;

   -S(0)₀_₂-(C₁_₂₀ alkyl)_Q_₁-heterocyklyl; -N(R₃)₂;

   -N₃;

   OXO;

   -halogen;

   -N0₂;

   -OH; a -SH; a alkyl-NR₃-Q-X-R₄ nebo C₂_₂₀ alkenyl-NR₃-Q-X-R₄ kde Q je -CO- nebo -S0₂-; X je vazba, -O- nebo -NR₃- a R₄ je aryl; heteroaryl; heterocyklyl; nebo -C₁_₂₀ alkyl nebo C₂_₂₀ alkenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnující:

   - aryl;

   - heteroaryl;

   - heterocyklyl; -O-C₁_₂q alkyl;

   ΦΦ φ φφφφ φφ φφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φφ φφ φφφ φφ φ φφφ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφ φφ ·*

   169

   -0-(C₁_₂₀ alkyl)θ_₁-aryl;

   -Ο-(C-_L_2o alkyl) g^-heteroaryl;

   alkyl)q _ ₄-heterocyklyl;

   ^cl-20 alkoxykarbonyl;

   -S(O)q_₂-C₄_2o alkyl;

   -SÍOJ^-ÍC-^o alkyl) Q-i-aryl;

   -S(O)Q_2“(^Cl-20 alkyl)_Q^-heteroaryl;

   -S(O)o_2~(^ci-20 ^alkyD Q-i-heterocyklyl; -N(R₃)₂;

   -NR₃-CO-O-C₁_₂q alkyl

   -N₃ ;

   0X0;

   -halogen;

   -N0₂;

   -OH; a

   -SH; nebo R₄ je

   N(R₃)₂ kde Y je -N- nebo -CR-;

   R₂ je vybráno ze souboru, který zahrnuje:

   -vodík;

   “^Cl-10 ^alky¹'‘

   -C₂_io alkenyl;

   -aryl;

   ”^Cl-10 ^al^kyl^-0~C₁_₁o-alkyl;

   ^-Cl-10 alkyl-O-C₂_₁₀ alkenyl; a

   -Ci_io alkyl nebo C₂_iq alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, která zahrnuj e:

   -OH;

   -halogen;

   170 ·· · ·· ·· 99 ·· • · ·· · Φ ♦ · · · · · ·· · · · ·· · · · » • · · · · · · ··· · · · • · · 9 9 9 9 9 9 9 9

   999 99 99 99 99

   -N(R₃)2>

   -CO-N(R₃)₂;

   -CO-C₁_₁₀ alkyl;

   -N₃;

   -aryl;

   -heteroaryl;

   -heterocyklyl;

   -CO-aryl; a -CO-heteroaryl;

   každé R₃ je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík a alkyl; a každé R je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, C₁_₁₀ alkyl, 0_1-10 alkoxy, halogen a trifluormethyl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

   24. Sloučenina obecného vzorce

   XXXIV kde

   A znamená =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR=; nebo =CR-CR=CR-N=;

   R₇ je OH, halogen nebo NHR^,

   Rl je vybráno ze souboru, který zahrnuje:

   - vodík;

   - C₁_₂q alkyl nebo C₂.._2O alkenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje:

   - aryl;

   - heteroaryl;

   171 flfl · flfl · · flfl flfl • flflfl fl fl · ♦ · · * · • fl fl flfl flfl · · · · fl · · flfl flfl flflfl flfl fl • fl · flflflfl flfl·· flfl flflfl flfl flfl flfl flfl

   - heterocyklyl;

   ^_OC₁_2q alkyl;

   -°-(C₁_₂₀ alkyl)θ _₁-aryl;

   -0-(C₁_₂q alkyl)-heteroaryl;

   -°-(^ci-20 alkyl) Q^-heterocyklyl·;

   -Ci_ 2 o alkoxykarbonyl;

   -S (0) q_2~6-]__2q ^a 1ky 1 ;

   -S(0)₀_₂-(C₁_₂₀ alkyl)_Q_₁-aryl;

   -S(0)q_2~(^ci-20 ^alkyl)g-ι“heteroaryl;

   -S(0)0-2(^cl-20 ^alkyl)o-iketerocyklyl; -N(R₃)₂;

   -N₃ ;

   OXO;

   -halogen;

   -N0₂;

   -OH; a

   -SH; a

   -Ci_2o alkyl-NR₃-Q-X-R₄ nebo C₂_₂₀ alkenyi-NR₃-Q-X-R₄ kde Q je -CO- nebo -S0₂~; X je vazba, -O- nebo -NR₃- a R₄ je aryl; heteroaryl; heterocyklyl; nebo -C-_L_₂o alkyl nebo C₂_₂₀ alkenyi, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnující:

   - aryl;

   - heteroaryl;

   - heterocyklyl;

   -0-0₄_₂ο alkyl;

   -0-(C₁_₂₀ alkyl)₀_₁-aryl;

   -0-(0-^20 alkyl) Q.^-heteroaryl;

   -0- (C₁_₂₀ alkyl) _Q_^heterocyklyl ;

   -Ci_2o alkoxykarbonyl;

   -S(O)₀_₂-Ci_2₀ alkyl;

   -S (0) o_₂-(C-L-2Q alkyl) ₀_i-aryl;

   -S(0)q_2-(Ci_₂o alkyl)₀_i-heteroaryl;

   -S(0)o-2(^Cl-20 ^alkyl)o_i^_heterocyklyl;

   9« · 99 ·· ·9 99 • · · 9 9 9 · 9 * · · · ·· 9 99 99 99··

   172 • 9 9 9999 9999 • 9 999 99 99 99 99

   -n(r₃)₂;

   -NR₃-CO-O-C₁_₂₀ alkyl -N₃;

   0X0;

   -halogen;

   -no₂;

   -OH; a

   -SH; nebo R₄ je kde Y je -N- nebo -CR-;

   Rg je H, N0₂ nebo NH₂ a každé R je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, C₁_₁₀ alkyl, 0_1-10 alkoxy, halogen a trifluormethyl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

   25. Sloučenina obecného vzorce kde

   A znamená =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR=;

   nebo =CR-CR=CR-N=;

   Rg je H nebo 0_1-10 alkyl.

   26. Sloučenina obecného vzorce

   173 kde

   R_x je vybráno ze souboru, který zahrnuje:

   - C_x_20 alkyl nebo C₂__2Q alkenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje:

   - aryl;

   - heteroaryl;

   - heterocyklyl;

   °^cl-20 alkyl;

   -0-(C_X_₂₀ alkyl) ₀_₁-aryl;

   -°-(^ci-20 alkyl)₀__x-heteroaryl;

   -0-(C_χ_₂q alkyl)₀_₁-heterocyklyl;

   ^-Cl-20 alkoxykarbonyl;

   -S(O)o_₂-c_x_₂q alkyl;

   -S(0)₀_₂-(C₁_₂₀ alkyl)₀_₁-aryl;

   -S(0)Q_2“(^ci-20 alkyl)₀__x-heteroaryl; -S(O)₀_₂-(C₁_₂₀ alkyl)₀__χ-heterocyklyl; -N(R₃)₂;

   -N₃ ;

   OXO;

   -halogen;

   -no₂;

   -OH; a -SH; a ^-Ci-20 alkyl-NR₃~Q-X-R₄ nebo C₂_₂q alkenyl-NR₃-Q-X-R₄ kde Q je -CO- nebo -S0₂-; X je vazba, -O- nebo -NR₃- a R₄ je aryl; heteroaryl; heterocyklyl; nebo -C_x_₂q alkyl nebo C₂_₂₀ alkenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnující:

   174 ·> · ·· «· ·* »· ·>«· ···· ···· »· · ·« «· ···· • * · ·· ··· ·· ·

   -·· * ···< ·>·· ·· ··· ·· ·· ····

   - aryl;

   - heteroaryl;

   - heterocyklyl;

   °^ci-20 ^alkyi;

   -O-CC-l^q alkyl) Q.f-aryl;

   -0-(Cf_₂0 alkyl)₀_₁-heteroaryl;

   -0-(C₁_₂0 alkyl)Q-f-heterocyklyl;

   ^_(“l-20 ^al^koxy^karbonyl ;

   -s (o) o-2~^ci-2o ^alky^{1; -}S (0) 0_₂ - (C-^_20 alkyl) q_-aryl;

   -S(O)q_2(Cf_2q alkyl)_Q_₁-heteroaryl;

   -S (0) ₀_2 - (C-|__20 alkyl) ₀_₁-heterocyklyl ; -N(R₃)₂;

   -NR₃-CO-O-C₁_₂₀ alkyl

   -N₃;

   OXO;

   -halogen;

   -N0₂;

   -OH; a kde Y je -N- nebo -CR-;

   každé R₃ je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík a C₁_₁₀ alkyl;

   každé R je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje vodík, C₁__1Q alkyl, C₁_₁₀ alkoxy, halogen a trifluormethyl; a ^R10 ^-N<32 ^neb° NH₂ ;

   nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.