JP7206252B2 - Rockの阻害剤としての5員および二環式のヘテロ環アミド - Google Patents
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Description
本願は、2017年7月12日付け出願の米国仮特許出願番号62/531,563について、35 U.S.C. §119(e)の規定に従って優先権を主張するものであり、その内容をすべて本明細書に組み込むものとする。
本発明は、一般に、Rhoキナーゼの阻害剤である、新規な5員のまたは二環式のヘテロ環アミドおよびそのアナログに、それらを含有する組成物に、例えばRhoキナーゼの異常活性に付随する障害の治療または予防のためにそれらを使用する方法に関する。
本発明は、本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
本発明の化合物は、ROCKの異常活性に付随した症状の治療および/または予防用の医薬を製造するのに使用されてもよい。
本発明の化合物は、単独で、本発明の別の化合物と組み合わせて、あるいは1または複数の、好ましくは1ないし2個の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
本発明のこれらのおよび他の特徴は、開示が進むにつれて、拡充された形態で記載されるであろう。
1の態様において、本発明は、とりわけ、式(I):
環Aは、5員のヘテロアリール(炭素原子と、N、OおよびSより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)および二環式ヘテロ環より選択され;
R1は、HおよびC1-4アルキルより選択され;
R1aはC(O)R4であるか;またはR1およびR1aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって式(Ia);
R2は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、-(CR10R10)nC3-10カルボサイクル、および-(CR10R10)n-4ないし15員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは1-4個のR7で置換され;
R3は、各々、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、-CO(C1-4アルキル)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHSO2(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R4は、-(CR10R10)nC3-10カルボサイクルおよび-(CR10R10)n-4ないし15員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは1-4個のR7で置換され;
R5はHであるか;またはR2およびR5は一緒になって=Oを形成するか;あるいはR2およびR5はそれらの両方が結合する炭素原子と一緒になってカルボサイクルまたはヘテロサイクルを形成し、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは1-4個のR7で置換され;
R6は、H、C1-4アルキル、(CR10R10)nC3-10カルボサイクルおよび-(CR10R10)n-4ないし15員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは1-4個のR7で置換される;ただし、R2、R5およびR6のすべてがHであることはなく;
R7は、各々、H、=O、NO2、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4アルキル)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4アルキル)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4アルキル)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)p(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4アルキル)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-カルボサイクル、-O(CH2)n-ヘテロサイクル、-NHCOカルボサイクル、-NHCO-ヘテロサイクル、-(CH2)n-カルボサイクル、および-(CH2)n-ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R8は、各々、H、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)カルボサイクル、-(CH2)n-C(O)ヘテロサイクル、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)O-カルボサイクル、-(CH2)n-C(O)O-ヘテロサイクル、-(CH2)n-SO2アルキル、-(CH2)n-SO2カルボサイクル、-(CH2)n-SO2ヘテロサイクル、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-カルボサイクル、および-(CH2)n-ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換されるか;
あるいはまた、R8およびR8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクル(0-4個のR9で置換される)を形成し;
R9は、各々、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CO(C1-4アルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4アルキル)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4アルキル)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4アルキル、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n-カルボサイクル、-O(CHR10)nヘテロサイクル、-O(CHR10)nNRaRa、および-(CR10R10)n-4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;
R10は、各々、HおよびC1-4アルキルより独立して選択され;
R11は、HおよびC1-3アルキル(ハロゲン、C1-4アルコキシ、OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、-CO(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、および-CON(C1-4アルキル)2で所望により置換されてもよく)より独立して選択され;
R12およびR13は、H、OH、-OC1-3アルキル(0-4個のRdで置換される)、C1-3アルキル(0-4個のRdで置換される)より独立して選択され;
Raは、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)nOH、CO(C1-4アルキル)、COCF3、CO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH-C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、Rc、CO2Rc、およびCONHRcより独立して選択されるか;あるいはまた、RaおよびRaはそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキル、アルキレン、およびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;
Rbは、各々、=O、OH、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OCF3、OC(O)C1-4アルキル、NH2、NO2、N(C1-4アルキル)2、CO(C1-4アルキル)、CO(C1-4ハロアルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-CONH-C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-NH(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-N(C1-4アルキル)2、-C1-4アルキレン-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4アルキル)、-Rc、CORc、CO2Rc、およびCONHRcより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシはRdで置換され;
Rcは、各々、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-フェニル、および-(CH2)n-5ないし6員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NH、N(C1-4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群より選択される1-4個のヘテロ原子とを含有するヘテロサイクル)より独立して選択され;ここで各環部分は0-2個のRdで置換され;
Rdは、各々、=O、ハロゲン、OH、C1-4アルキル、NH2、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルコキシ、および-NHCO(C1-4アルキル)より独立して選択され;
nは、各々、0、1、2、3、および4より独立して選択され;および
pは、各々、0、1、および2より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R3は、各々、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、-CO(C1-4アルキル)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHSO2(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R4は、C3-10カルボサイクルおよび4ないし15員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より選択され;ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは1-4個のR7で置換され;
R7は、各々、H、=O、NO2、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4アルキル)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4アルキル)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4アルキル)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)p(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4アルキル)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-カルボサイクル、-O(CH2)n-ヘテロサイクル、-NHCOカルボサイクル、-NHCO-ヘテロサイクル、-(CH2)n-カルボサイクル、および-(CH2)n-ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R8は、各々、H、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)カルボサイクル、-(CH2)n-C(O)ヘテロサイクル、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)O-カルボサイクル、-(CH2)n-C(O)O-ヘテロサイクル、-(CH2)n-SO2アルキル、-(CH2)n-SO2カルボサイクル、-(CH2)n-SO2ヘテロサイクル、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-カルボサイクル、および-(CH2)n-ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換されるか;
あるいはまた、R8およびR8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクル(0-4個のR9で置換される)を形成し;
R9は、各々、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CO(C1-4アルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4アルキル)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4アルキル)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4アルキル、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n-カルボサイクル、-O(CHR10)nヘテロサイクル、-O(CHR10)nNRaRa、および-(CR10R10)n-4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;
R10は、各々、HおよびC1-4アルキルより独立して選択され;
R11は、H、およびC1-3アルキル(ハロゲン、C1-4アルコキシ、OH、およびCNで所望により置換されてもよく)より独立して選択され;
Raは、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)nOH、CO(C1-4アルキル)、COCF3、CO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH-C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、Rc、CO2Rc、および-CONHRcより独立して選択されるか;あるいはまた、RaおよびRaはそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキル、アルキレン、およびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;
Rbは、各々、=O、OH、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OCF3、OC(O)C1-4アルキル、NH2、NO2、N(C1-4アルキル)2、CO(C1-4アルキル)、CO(C1-4ハロアルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-CONH-C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-N(C1-4アルキル)2、-NHCO2(C1-4アルキル)、-Rc、CORc、CO2Rc、およびCONHRcより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシはRdで置換され;
Rcは、各々、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-フェニル、および-(CH2)n-5ないし6員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NH、N(C1-4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群より選択される1-4個のヘテロ原子とを含有するヘテロサイクル)より独立して選択され;ここで各環部分は0-2個のRdで置換され;
Rdは、各々、=O、ハロゲン、OH、C1-4アルキル、NH2、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルコキシ、および-NHCO(C1-4アルキル)より独立して選択され;
nは、各々、0、1、2、3、および4より独立して選択され;および
pは、各々、0、1、および2より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R3が、各々、H、C1-4アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルが0-4個のR9で置換され;
R4が
R7が、各々、H、=O、NO2、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4アルキル)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4アルキル)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4アルキル)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)2(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4アルキル)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-カルボサイクル、-O(CH2)n-ヘテロサイクル、-NHCOカルボサイクル、-NHCO-ヘテロサイクル、-SO2N(C1-4アルキル)2カルボサイクル 、-SO2N(C1-4アルキル)ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)、-(CH2)n-カルボサイクル、および-(CH2)n-ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R8が、各々、H、C1-4アルキル、C(O)C1-4アルキル、C(O)カルボサイクル、C(O)ヘテロサイクル、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4アルキル、C(O)O-カルボサイクル、C(O)O-ヘテロサイクル、SO2アルキル、SO2カルボサイクル、SO2ヘテロサイクル、SO2NRaRa、-(CH2)n-カルボサイクル、および-(CH2)n-ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換されるか;
あるいはまた、R8およびR8がそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクル(0-4個のR9で置換される)を形成し;
R9が、各々、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4アルキル)、-S(O)2(C1-4アルキル)、-S(O)2(C1-4アルキル)、-O(CH2)nヘテロサイクル、-O(CH2)2-4NRaRa、および-(CH2)n-4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;
Raが、各々、HおよびC1-4アルキルより独立して選択されるか;あるいはまた、RaおよびRaがそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキル、アルキレン、およびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;および
Rbが、各々、=O、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4アルキル)2、CO(C1-4アルキル)、CO(C1-4ハロアルキル)、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-CONH-C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-N(C1-4アルキル)2、および-NHCO2(C1-4アルキル)より独立して選択され;
他の可変基は上記した式(II)にて定義されるとおりである、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R3が、各々、H、C1-4アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、フェニル、シクロアルキル、およびヘテロサイクルが0-4個のR9で置換され;
R4が
R7が、各々、H、ハロゲン、C1-7アルキル、C1-7アルコキシアルコキシ、-NR8R8、C3-6シクロアルキル、フェニル、および-(CH2)n-ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルが0-4個のR9で置換され;
R8が、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-フェニル、および-(CH2)n-ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルが0-4個のR9で置換されるか;
あるいはまた、R8およびR8がそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R9が、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、C3-6シクロアルキル、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルが0-4個のRbで置換され;
Raが、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)nOH、CO(C1-4アルキル)、COCF3、CO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH-C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、およびC1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)より独立して選択され;および
Rbが、各々、ハロゲン、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4アルキル)2、CO(C1-4アルキル)、CO(C1-4ハロアルキル)、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-CONH-C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-N(C1-4アルキル)2、および-NHCO2(C1-4アルキル)より独立して選択され;
他の可変基は上記した式(II)にて定義されるとおりである、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R3が、各々、H、C1-4アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、フェニル、シクロアルキル、およびヘテロサイクルが0-4個のR9で置換され;
R4が
R7が、各々、H、ハロゲン、CN、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、-NR8R8、C3-6シクロアルキル、フェニル、および-(CH2)n-ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルが0-4個のR9で置換され;
R8が、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-フェニル、および-(CH2)n-ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルが0-4個のR9で置換されるか;
あるいはまた、R8およびR8がそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R9が、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、C3-6シクロアルキル、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルが0-4個のRbで置換され;
Raが、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)nOH、CO(C1-4アルキル)、COCF3、CO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH-C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、およびC1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)より独立して選択され;および
Rbが、各々、ハロゲン、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4アルキル)2、CO(C1-4アルキル)、CO(C1-4ハロアルキル)、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-CONH-C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-N(C1-4アルキル)2、および-NHCO2(C1-4アルキル)より独立して選択され;
他の可変基が上記した式(II)にて定義されるとおりである、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R3が、各々、HおよびC1-4アルキルより独立して選択され;
R4が
R7が、各々、H、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-NR8R8、C3-6シクロアルキル、フェニル、および-(CH2)n-ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R8が、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)n-フェニル、および-(CH2)n-ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R9が、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、C3-6シクロアルキル、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;
Raが、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)nOH、CO(C1-4アルキル)、COCF3、CO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH-C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、およびC1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)より独立して選択され;および
Rbが、各々、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、およびN(C1-4アルキル)2より独立して選択され;
他の可変基が上記した式(II)にて定義されるとおりである、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R4が
R7が、各々、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-NR8R8、C3-6シクロアルキル、フェニル、および-(CH2)n-ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R8が、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-フェニル、および-(CH2)n-ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R9が、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、C3-6シクロアルキル、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;
Raが、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)nOH、CO(C1-4アルキル)、COCF3、CO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH-C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、およびC1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)より独立して選択され;および
Rbが、各々、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4アルキル)2、CO(C1-4アルキル)、CO(C1-4ハロアルキル)、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-CONH-C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-N(C1-4アルキル)2、および-NHCO2(C1-4アルキル)より独立して選択され;
他の可変基が上記した式(II)にて定義されるとおりである、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R2は、C1-4アルキル、-(CH2)0-1-フェニル、および-(CH2)-4-6員のヘテロアリール(炭素原子、ならびにN、OおよびS(O)pより選択される1-2個のヘテロ原子を含む)より選択され、ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロアリールは1-4個のR7で置換され;
R3は、各々、H、C1-4アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され;および
R7は、各々、H、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、およびCF3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R3は、各々、H、C1-4アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され;および
R6は、C1-4アルキル、-(CH2)0-1-フェニルおよび-(CH2)-4-6員のヘテロアリール(炭素原子、ならびにN、OおよびS(O)pより選択される1-2個のヘテロ原子を含む)より選択される]
で示される化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R3がC1-4アルコキシであり;
R4が
R7が、各々、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、およびOHより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシは0-4個のR9で置換され;
R8が、6員のアリールおよび6員のヘテロサイクルより選択され、ここで該アリールおよびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R9が、各々、ハロゲン、OH、CN、CHF2、およびCF3より独立して選択される、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R3が、各々、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R4が
R7が、各々、H、C1-3アルキル、C1-4アルコキシ、NHR8、およびカルボサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、およびカルボサイクルは0-4個のR9で置換され;
R8が、各々、H、C1-6アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R9が、各々、ハロゲン、OH、CN、C1-4アルキル、S(O)pC1-4アルキル、4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキルおよびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;
Raが、各々、HおよびC1-4アルキル(0-4個のRbで置換されるアルキル)より独立して選択され;
Rbが、各々、ハロゲンおよびC1-4アルキル(0-2個のRdで置換されるアルキル)より独立して選択され;
Rdがハロゲンであり;および
pが、各々、0、1、および2より独立して選択される、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R2が1-4個のR7で置換されるC1-4アルキルであり;
R7が、各々、H、OH、CHF2、およびCF3より独立して選択される、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R3は、H、C1-4アルキル、シクロプロピル、およびフェニルより選択され;R7は、各々、H、ハロゲン、CN、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、-NR8R8、C3-6シクロアルキル、フェニル、および-(CH2)n-ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;R8は、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-フェニル、および-(CH2)n-ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;R9は、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、C3-6シクロアルキル、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換される。
R7はHおよびC1-7アルキルより選択され;R8はフェニルおよびピリジルより選択され、各々、所望によりF、Cl、OH、CN、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシで置換されてもよい。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、そのROCK IC50値が<1μMである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、そのROCK IC50値が<0.1μMである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、そのROCK IC50値が<0.05μMである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、そのROCK IC50値が<0.01μMである。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
本明細書で使用される場合の「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトでの病態の治療に及び、(a)病態を阻害すること、すなわちその進行を阻むこと;および/または(b)病態を緩和すること、すなわちその病態の退行を惹起することを含む。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物中に存在し得、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス-およびトランス-(あるいはE-およびZ-)幾何異性体が記載されており、それは異性体の混合物としてあるいは別個の異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法、およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。プロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、一の形態の化合物を別の形態に変換してもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよい;本発明の異性化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がその結果として再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
点線を付した環が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。
a)Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard、H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard, H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
d)Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);および
e)Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)
インビトロアッセイ
本発明の化合物のROCK阻害剤としての有効性は、20mM HEPES(pH7.5)、20mM MgCl2、0.015% Brij-35、4mM DTT、5μM ATPおよび1.5μMペプチド基質(FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH)(配列番号:1)を含有する30μLのアッセイで測定され得る。DMSOの最終濃度が<2%であるように化合物をDMSOに溶かし、変異型Rhoキナーゼを用いて反応を開始させた。インキュベートさせた後、EDTAを添加することで反応を停止させ、LABCHIP(登録商標)3000リーダー(Caliper Life Sciences)を用いてリン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドを分離した。対照は化合物を含有しないアッセイで構成され、バックグラウンドは酵素および基質を含有するアッセイで構成されるが、キナーゼ活性を阻害するのに反応の最初からEDTAを含めた。化合物を用量-応答形式で試験し、各濃度の化合物でキナーゼ活性の阻害を算定した。阻害データを曲線適合プログラムを用いて当てはめ、そのIC50;すなわち、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要とされる化合物の濃度を測定した。
インビトロアッセイ
本発明の化合物のROCK阻害剤としての効能は、20mM HEPES(pH7.5)、20mM MgCl2、0.015%Brij-35、4mM DTT、5μM ATPおよび1.5μMペプチド基質(FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH)(配列番号1)をが有する、30μLのアッセイにおいて測定され得る。DMSOの最終濃度が<2%であるように化合物をDMSOに溶かし、Rhoキナーゼ変種で反応を開始させた。インキュベーションの後、EDTAを添加することで反応を終わらせ、LABCHIP(登録商標)3000リーダー(Capiper life Sciences)を用いてリン酸化および非リン酸化ペプチドを分離した。対照は化合物を含まないアッセイからなり、バックグラウンドは酵素と基質を含有するが、キナーゼ活性を阻害するために反応の開始からEDTAを有するアッセイで構成された。化合物を用量-応答フォーマットにて試験し、キナーゼ活性の阻害を各濃度の化合物で算定した。阻害データをカーブフィッティングプログラムを用いて当て嵌め、IC50、すなわち、キナーゼ活性を50%阻害するのに必要とされる化合物の濃度を測定した。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル(それぞれ、徐放性または持続放出性製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳剤といった経口用剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の、全て製剤学分野の当業者に周知である剤形を用いて投与することができる。それらはそれ単独で投与されてもよいが、通常、選択される投与経路および標準的な薬務に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
経口投与用の液体剤形は患者の服薬の向上のため、着色料および矯味矯臭剤を含み得る。
本発明の化合物は、有機化学の分野における当業者に利用可能な方法により合成され得る(Maffrand, J.P.ら、Heterocycles, 16(1): 35-37 (1981))。本発明の化合物を調製するための一般的な合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いてもよい可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
方法A:ウォーターズ・アクイティ(Waters Acquity)UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0-100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分
中間体3. ベンジル((aS)-6-ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバメートの製造
中間体6B(0.050g、0.215ミリモル)をMeCN(2.0mL)に懸濁させ、次に2,2-ジメチルオキシラン(0.288mL、3.23ミリモル)、K2CO3(0.119g、0.861ミリモル)および水(0.133mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射の下で120℃で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(1mL)/THF(1mL)に溶かし、LiOH(1M水溶液)(0.646mL、0.646ミリモル)を添加した。該反応混合物をマイクロ波照射の下で120℃で15分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLCに付して精製し、中間体6(0.037g、収率59%)を白色の固体として得た。MS(ESI) m/z:291.0(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.34(s,1H)、7.90(d,J=9.6Hz,1H)、7.57(d,J=9.6Hz,1H)、3.81(s,2H)、2.63(tt,J=8.8、5.6Hz,1H)、1.55-1.49(m,2H)、1.25(s,6H)、1.11-1.02(m,2H)
中間体11A(0.128g、0.529ミリモル)のCH3CN(3mL)/水(0.2mL)中溶液をK2CO3(0.292g、2.11ミリモル)および2,2-ジメチルオキシラン(1.408mL、15.86ミリモル)で処理し、マイクロ波反応器にて120℃で35分間照射した。該反応混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。得られた水層を1.0N HCl溶液で酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体11(0.063g、収率40%)を得た。MS(ESI) m/z:300.9(M+H)+
エチル 6-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-カルボキシレート(1.4g、4.2ミリモル)をMeOH(50mL)に溶かし、水(10mL)に溶かしたNaOH(0.166g、4.15ミリモル)を注意して添加した。室温で1時間経過した後、反応は完了しており、固体が沈殿していた。該反応混合物を減圧下で最初の容量の約半分に濃縮して濾過した。該固体を真空下で乾燥させて中間体13(1.1g、収率86%)を白色の固体として得た。MS(ESI) m/z:310.8(M+H)+
中間体18A(61mg、0.21ミリモル)のDCM(2.5mL)中溶液に、TFA(0.487mL、6.32ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で4.5時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮して中間体18(59mg、80%)を得た。(ESI)m/z:234.0(M+H)+
実施例4は、実施例2の記載と同様の操作に従って、実施例4Aより製造された。MS(ESI) m/z:507.2;1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.52(s,1H)、8.44(s,1H)、8.30(d,J=7.3Hz,1H)、8.08(d,J=9.5Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.31-7.19(m,1H)、7.06(brs,1H)、6.55(brs,1H)、4.87(t,J=7.0Hz,1H)、4.42-4.32(m,1H)、4.28(t,J=5.6Hz,2H)、3.67(s,3H)、2.86-2.76(m,2H)、2.65-2.58(m,1H)、2.47-2.37(m,2H)、2.36-2.28(m,1H)、2.26-2.09(m,4H)
実施例12C(60mg、0.198ミリモル)および6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(49.5mg、0.198ミリモル)のDMF(2mL)中の撹拌した溶液に、HATU(75mg、0.198ミリモル)を、つづいてDIPEA(0.104mL、0.593ミリモル)を添加した。該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を分取性HPLCに付して精製し、実施例12(11.2mg、収率11%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.43(s,2H)、8.24(d,J=7.6Hz,1H)、8.07(d,J=9.8Hz,1H)、7.91(s,1H)、7.66(brs,1H)、7.54(brs,1H)、7.27(d,J=9.5Hz,1H)、5.24-5.18(m,1H)、4.69(s,1H)、4.66(brs,2H)、4.42-4.33(m,1H)、3.94(brs,2H)、3.79(s,2H)、2.80(brs,2H)、2.29-2.10(m,4H)、1.21(s,6H)MS(ESI) m/z:536.3(M+H)+;分析性HPLC RT=1.37分(方法A)および1.37分(方法B)
実施例118~138は実施例6に記載されるように製造された。
実施例142~145は実施例12に記載されるように製造された。
5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(2.5g、20ミリモル)のシアノ酢酸エチル(4.52g、40.0ミリモル)中溶液を185℃で6時間加熱した。室温まで冷却させた後、該反応混合物を酢酸エチル(50mL)でトリチュレートして褐色の固体を得、それを二塩化フェニルホスホン酸(24.36ml、172ミリモル)と合わせ、150℃で18時間加熱した。室温に冷却させた後、残渣を水(100mL)と酢酸エチル(150mL)との間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して6-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボニトリル(500mg、2.47ミリモル、収率14.3%)を黄色の固体として得た。
0℃に冷却した、ベンジル (6-ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバメート(1080mg、4.15ミリモル)のTHF(15mL)中の撹拌した溶液に、NaH(415mg、10.4ミリモル)を10分間にわたって少しずつ添加した。10分後、実施例146a(800mg、4.15ミリモル)を添加し、該反応混合物を室温で12時間撹拌した。該反応混合物を0℃に冷却し、MeOH(5mL)で10分間にわたって滴下して処理した。5分後、該反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、水(100mL)を添加した。沈殿した固体を濾過し、真空下で16時間乾燥させ、実施例14b(1.2g、収率69%)を得た。
実施例146c(30mg、0.10ミリモル)および5-メチル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(26.9mg、0.100ミリモル)のDMF(1mL)中の撹拌した溶液に、HATU(37.9mg、0.100ミリモル)を、つづいてDIPEA(0.052mL、0.30ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物をMeOHで希釈し、分取性HPLCに付して精製し、実施例146を得た。MS(ESI) m/z:554.3;1H MS(ESI) m/z:426.3;1H NMR(500MHz、メタノール-d4)δ 8.44(d,J=6.9Hz,1H)、8.09(d,J=8.8Hz,1H)、7.45(t,J=7.8Hz,1H)、6.97(td,J=6.9、1.1Hz,1H)、5.19(t,J=7.0Hz,1H)、4.49(t,J=8.8Hz,1H)、4.03(dd,J=8.9、4.5Hz,1H)、3.00(dt,J=10.2、5.1Hz,2H)、2.83(dt,J=11.6、5.9Hz,1H)、2.69(dt,J=12.0、6.1Hz,1H)、2.50-2.21(m,4H)、1.90-1.73(m,1H)、1.67(ddd,J=13.6、8.9、4.4Hz,1H)、1.50(ddd,J=14.0、8.9、5.5Hz,1H)、0.98(d,J=6.6Hz,6H)
実施例181~182は実施例95に記載されるように製造された。
Claims (18)
- 式(I):
環Aは、5員のヘテロアリール(炭素原子と、N、OおよびSより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)および二環式ヘテロ環より選択され;
R1は、HおよびC1-4アルキルより選択され;
R1aはC(O)R4であるか;またはR1とR1aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって式(Ia);
R2は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、-(CR10R10)nC3-10カルボサイクル、および-(CR10R10)n-4ないし15員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは1-4個のR7で置換され;
R3は、各々、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、-CO(C1-4アルキル)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHSO2(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R4は、-(CR10R10)nC3-10カルボサイクルおよび-(CR10R10)n-4ないし15員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは1-4個のR7で置換され;
R5はHであるか;またはR2およびR5は一緒になって=Oを形成するか;あるいはR2およびR5はそれらの両方が結合する炭素原子と一緒になってカルボサイクルまたはヘテロサイクルを形成し、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは1-4個のR7で置換され;
R6は、H、C1-4アルキル、(CR10R10)nC3-10カルボサイクルおよび-(CR10R10)n-4ないし15員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは1-4個のR7で置換される;ただし、R2、R5およびR6のすべてがHであることはなく;
R7は、各々、H、=O、NO2、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4アルキル)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4アルキル)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4アルキル)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)p(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4アルキル)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-カルボサイクル、-O(CH2)n-ヘテロサイクル、-NHCOカルボサイクル、-NHCO-ヘテロサイクル、-(CH2)n-カルボサイクル、および-(CH2)n-ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R8は、各々、H、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)カルボサイクル、-(CH2)n-C(O)ヘテロサイクル、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)O-カルボサイクル、-(CH2)n-C(O)O-ヘテロサイクル、-(CH2)n-SO2アルキル、-(CH2)n-SO2カルボサイクル、-(CH2)n-SO2ヘテロサイクル、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-カルボサイクル、および-(CH2)n-ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換されるか;
あるいはまた、R8およびR8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクル(0-4個のR9で置換される)を形成し;
R9は、各々、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CO(C1-4アルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4アルキル)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4アルキル)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4アルキル、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n-カルボサイクル、-O(CHR10)nヘテロサイクル、-O(CHR10)nNRaRa、および-(CR10R10)n-4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;
R10は、各々、HおよびC1-4アルキルより独立して選択され;
R11は、HおよびC1-3アルキル(ハロゲン、C1-4アルコキシ、OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、-CO(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、および-CON(C1-4アルキル)2で置換されてもよく)より独立して選択され;
R12およびR13は、H、OH、-OC1-3アルキル(0-4個のRdで置換される)、C1-3アルキル(0-4個のRdで置換される)より独立して選択され;
Raは、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)nOH、CO(C1-4アルキル)、COCF3、CO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH-C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、Rc、CO2Rc、およびCONHRcより独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaはそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキル、アルキレン、およびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;
Rbは、各々、=O、OH、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OCF3、OC(O)C1-4アルキル、NH2、NO2、N(C1-4アルキル)2、CO(C1-4アルキル)、CO(C1-4ハロアルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-CONH-C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-NH(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-N(C1-4アルキル)2、-C1-4アルキレン-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4アルキル)、-Rc、CORc、CO2Rc、およびCONHRcより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシは0-2個のRdで置換され;
Rcは、各々、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-フェニル、および-(CH2)n-5ないし6員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NH、N(C1-4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群より選択される1-4個のヘテロ原子とを含有する)より独立して選択され、ここで各環部分は0-2個のRdで置換され;
Rdは、各々、=O、ハロゲン、OH、C1-4アルキル、NH2、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルコキシ、および-NHCO(C1-4アルキル)より独立して選択され;
nは、各々、0、1、2、3、および4より独立して選択され;および
pは、各々、0、1、および2より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。 - 式(II):
R3は、各々、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、-CO(C1-4アルキル)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHSO2(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R4は、-(CR 10 R 10 ) n C3-10カルボサイクルおよび-(CR 10 R 10 ) n -4ないし15員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは1-4個のR7で置換され;
R7は、各々、H、=O、NO2、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4アルキル)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4アルキル)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4アルキル)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)p(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4アルキル)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-カルボサイクル、-O(CH2)n-ヘテロサイクル、-NHCOカルボサイクル、-NHCO-ヘテロサイクル、-(CH2)n-カルボサイクル、および-(CH2)n-ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R8は、各々、H、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)カルボサイクル、-(CH2)n-C(O)ヘテロサイクル、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)O-カルボサイクル、-(CH2)n-C(O)O-ヘテロサイクル、-(CH2)n-SO2アルキル、-(CH2)n-SO2カルボサイクル、-(CH2)n-SO2ヘテロサイクル、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-カルボサイクル、および-(CH2)n-ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換されるか;
あるいはまた、R8およびR8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクル(0-4個のR9で置換される)を形成し;
R9は、各々、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CO(C1-4アルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4アルキル)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4アルキル)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4アルキル、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n-カルボサイクル、-O(CHR10)nヘテロサイクル、-O(CHR10)nNRaRa、および-(CR10R10)n-4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;
R10は、各々、HおよびC1-4アルキルより独立して選択され;
R11は、HおよびC1-3アルキル(ハロゲン、C1-4アルコキシ、OHおよびCNで置換されてもよく)より独立して選択され;
Raは、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)nOH、CO(C1-4アルキル)、COCF3、CO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH-C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、Rc、CO2Rc、およびCONHRcより独立して選択されるか;あるいはまた、RaおよびRaはそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキル、アルキレンおよびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;
Rbは、各々、=O、OH、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OCF3、OC(O)C1-4アルキル、NH2、NO2、N(C1-4アルキル)2、CO(C1-4アルキル)、CO(C1-4ハロアルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-CONH-C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-N(C1-4アルキル)2、-NHCO2(C1-4アルキル)、-Rc、CORc、CO2Rc、およびCONHRcより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシは0-2個のRdで置換され;
Rcは、各々、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-フェニル、および-(CH2)n-5ないし6員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NH、N(C1-4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群より選択される1-4個のヘテロ原子とを含有する)より独立して選択され、ここで各環部分は0-2個のRdで置換され;
Rdは、各々、=O、ハロゲン、OH、C1-4アルキル、NH2、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルコキシ、および-NHCO(C1-4アルキル)より独立して選択され;
nは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択され;および
pは、各々、0、1および2より独立して選択される]
で示される請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。 -
R3が、各々、H、C1-4アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルが0-4個のR9で置換され;
R4が
R7が、各々、H、=O、NO2、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4アルキル)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4アルキル)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4アルキル)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)2(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4アルキル)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-カルボサイクル、-O(CH2)n-ヘテロサイクル、-NHCOカルボサイクル、-NHCO-ヘテロサイクル、-(CH2)n-カルボサイクル、および-(CH2)n-ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R8が、各々、H、C1-4アルキル、C(O)C1-4アルキル、C(O)カルボサイクル、C(O)ヘテロサイクル、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4アルキル、C(O)O-カルボサイクル、C(O)O-ヘテロサイクル、SO2アルキル、SO2カルボサイクル、SO2ヘテロサイクル、SO2NRaRa、-(CH2)n-カルボサイクル、および-(CH2)n-ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換されるか;
あるいはまた、R8およびR8がそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクル(0-4個のR9で置換される)を形成し;
R9が、各々、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4アルキル)、-S(O)2(C1-4アルキル)、-S(O)2(C1-4アルキル)、-O(CH2)nヘテロサイクル、-O(CH2)2-4NRaRa、および-(CH2)n-4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、およびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;
Raが、各々、H、C 1-4アルキル、-(CH 2 ) n OHおよび-CONH-C 1-4 アルキレン-CO 2 (C 1-4 アルキル)より独立して選択されるか;あるいはまた、RaおよびRaがそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキル、アルキレン、およびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;および
Rbが、各々、=O、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4アルキル)2、CO(C1-4アルキル)、CO(C1-4ハロアルキル)、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-CONH-C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-N(C1-4アルキル)2、および-NHCO2(C1-4アルキル)より独立して選択される、
ところの請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。 - R3が、各々、H、C1-4アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、フェニル、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R4が
R7が、各々、H、ハロゲン、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、-NR8R8、C3-6シクロアルキル、フェニル、および-(CH2)n-ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R8が、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-フェニル、および-(CH2)n-ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換されるか;
あるいはまた、R8およびR8がそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R9が、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、およびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;
Raが、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)nOH、CO(C1-4アルキル)、COCF3、CO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH-C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、およびC1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)より独立して選択され;および
Rbが、各々、ハロゲン、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4アルキル)2、CO(C1-4アルキル)、CO(C1-4ハロアルキル)、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-CONH-C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-N(C1-4アルキル)2、および-NHCO2(C1-4アルキル)より独立して選択される
ところの請求項3に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。 - R3が、各々、H、C1-4アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、フェニル、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R4が
R7が、各々、H、ハロゲン、CN、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、-NR8R8、C3-6シクロアルキル、フェニル、および-(CH2)n-ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R8が、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-フェニル、および-(CH2)n-ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換されるか;
あるいはまた、R8およびR8がそれらが結合する窒素原子と一緒になって
R9が、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、およびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;
Raが、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)nOH、CO(C1-4アルキル)、COCF3、CO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH-C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、およびC1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)より独立して選択され;および
Rbが、各々、ハロゲン、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4アルキル)2、CO(C1-4アルキル)、CO(C1-4ハロアルキル)、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-CONH-C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-N(C1-4アルキル)2、および-NHCO2(C1-4アルキル)より独立して選択される
ところの請求項4に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。 -
R3が、各々、HおよびC1-4アルキルより独立して選択され;
R4が
R7が、各々、H、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-NR8R8、C3-6シクロアルキル、フェニル、および-(CH2)n-ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R8が、各々、H、C1-4アルキル、-(CH 2 ) n -C 3-6 シクロアルキル、-(CH2)n-フェニル、および-(CH2)n-ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R9が、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、およびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;
Raが、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)nOH、CO(C1-4アルキル)、COCF3、CO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH-C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、およびC1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)より独立して選択され;および
Rbが、各々、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、およびN(C1-4アルキル)2より独立して選択される
ところの請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。 - R4が
R7が、各々、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-NR8R8、C3-6シクロアルキル、フェニル、および-(CH2)n-ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1-4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R8が、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-フェニル、および-(CH2)n-ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R9が、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、およびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;
Raが、各々、H、C1-4アルキル、-(CH2)nOH、CO(C1-4アルキル)、COCF3、CO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH-C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、およびC1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)より独立して選択され;および
Rbが、各々、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、およびN(C1-4アルキル)2 より独立して選択される
ところの請求項6に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。 - 式(III):
R2は、C1-4アルキル、-(CH2)0-1-フェニル、および-(CH2)-4-6員のヘテロアリール(炭素原子、ならびにN、OおよびSより選択される1-2個のヘテロ原子を含む)より選択され、ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロアリールは1-4個のR7で置換され;
R3は、各々、H、C1-4アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され;および
R7は、各々、H、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、およびCF3より独立して選択される]
で示される請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。 -
R3が、各々、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R4が
R7が、各々、H、C1-3アルキル、C1-4アルコキシ、NHR8、およびカルボサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、およびカルボサイクルは0-4個のR9で置換され;
R8が、各々、H、C1-6アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0-4個のR9で置換され;
R9が、各々、ハロゲン、OH、CN、C1-4アルキル、S(O)pC1-4アルキル、-4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキルおよびヘテロサイクルは0-4個のRbで置換され;
R bが、各々、ハロゲンおよびC1-4アルキル(0-2個のRdで置換される)より独立して選択され;
Rdがハロゲンであり;および
pが、各々、0、1および2より独立して選択される
ところの請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。 - 4-(((aR)-6-(1-(4-クロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)-2-メチルチアゾール-5-カルボキシアミド;
N-((aR)-6-((2-カルバモイルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-シクロプロピル-4-(((aR)-6-(6-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-カルボキシアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)チアゾール-5-カルボキシアミド;
N-((aR)-6-((4-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド;
N-((aR)-6-((4-カルバモイル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド;
N-((aR)-6-((3-カルバモイルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-(((aR)-6-(7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシアミド;
2-(((aR)-6-(7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシアミド;
5-((6-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド;
1-シクロプロピル-3-(((aR)-6-(4-イソブチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
2-シクロプロピル-4-(((aR)-6-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)チアゾール-5-カルボキシアミド;
6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-N-[(aR)-6-({3-カルバモイル-5H,7H,8H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-(((aR)-6-(4-ベンジル-2,6-ジオキソピペラジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキシアミド;
3-({(aR)-6-[7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
3-({(aR)-6-[7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-フェニル-3-({(aR)-6-[6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
4-({(aR)-6-[6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-2-フェニル-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
4-({(aR)-6-[7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-2-フェニル-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
3-({(aR)-6-[7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
3-({(aR)-6-[7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1-[(ピペリジン-4-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
4-({(aR)-6-[6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
4-({(aR)-6-[7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
3-({(aR)-6-[7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
5-({(aR)-6-[7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
N-{(aR)-6-[(5-カルバモイル-2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)オキシ]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}-1-(ジフルオロメチル)-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
5-({(aR)-6-[7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-(3-アミノプロピル)-3-({(aR)-6-[7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-(3-アミノプロピル)-5-({(aR)-6-[7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-(2-アミノエチル)-3-({(aR)-6-[7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
3-({(aR)-6-[7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-(2-シアノフェニル)-3-({(aR)-6-[7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-メチル-3-({(aR)-6-[6-(モルホリン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-メチル-3-{[(aR)-6-(6-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
4-[((aR)-6-{6-[3-(クロロメチル)-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ]-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
1-メチル-3-({(aR)-6-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
N-{(aR)-6-[(4-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)オキソ]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}-1-(ジフルオロメチル)-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
3-({(aR)-6-[7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
3-({(aR)-6-[1-(4-シアノフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
5-({(aR)-6-[7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-フェニル-3-{[(aR)-6-[6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-フェニル-3-{[(aR)-6-{3-シアノ-5-[1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンズアミド}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-(ジフルオロメチル)-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-N-[(aR)-6-[(4-カルバモイル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
2-メチル-4-{[(aR)-6-[1-(4-シアノフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
2-シクロプロピル-4-{[(aR)-6-[1-(4-シアノフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
2-シクロプロピル-4-{[(aR)-6-[1-(4-クロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
1-(4-シアノフェニル)-5-メチル-N-[(aR)-6-[(4-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-(4-クロロフェニル)-5-メチル-N-[(aR)-6-[(4-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチル-N-[(aR)-6-[(4-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-フェニル-3-{[(aR)-6-[1-(4-クロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-シクロプロピル-3-{[(aR)-6-[1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-シクロプロピル-3-{[(aR)-6-[1-(4-クロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-(ジフルオロメチル)-3-{[(aR)-6-{6-[3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロポキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-(ジフルオロメチル)-3-{[(aR)-6-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-(4-シアノフェニル)-5-メチル-N-[(aR)-6-{[4-カルバモイル-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-(4-クロロフェニル)-5-メチル-N-[(aR)-6-{[4-カルバモイル-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-シクロプロピル-3-{[(aR)-6-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-シクロプロピル-3-{[(aR)-6-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-シクロプロピル-3-{[(aR)-6-[3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-シクロプロピル-3-{[(aR)-6-[6-(6-フルオロピリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-シクロプロピル-3-{[(aR)-6-[6-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
2-シクロプロピル-4-{[(aR)-6-{6-[3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロポキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
2-シクロプロピル-4-{[(aR)-6-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
2-シクロプロピル-4-{[(aR)-6-[6-(6-フルオロピリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
2-シクロプロピル-4-{[(aR)-6-[3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
1-シクロプロピル-3-{[(aR)-6-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-アミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-シクロプロピル-3-{[(aR)-6-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
2-シクロプロピル-4-{[(aR)-6-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
2-シクロプロピル-4-{[(aR)-6-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-アミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
1-シクロプロピル-3-({(aR)-6-[7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
2-メチル-4-{[(aR)-6-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
2-(((aR)-6-(7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)キノリン-3-カルボキシアミド;
N-[6-({5-カルバモイル-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-2-(ピリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド;
6-({6-[6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシアミド;
1,3-ジメチル-6-[(6-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシアミド;
5-[(6-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ]チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド;
5-({6-[6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド;
5-{[6-(4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド;
N-[6-({6-カルバモイルチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1-[(4-クロロフェニル)メチル]-5-オキソピロリジン-3-カルボキシアミド;
5-{[6-(3-シアノベンズアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド;
2-[(6-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ]-5H,7H,8H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキシアミド;
N-[6-({3-カルバモイル-5H,7H,8H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド;
5-{[(aR)-6-(3-シアノベンズアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド;
6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-N-[(aR)-6-({6-カルバモイルチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(aR)-6-(3-シアノベンズアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-5H,7H,8H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキシアミド;
5-{[(aR)-6-(4-ベンジル-2,6-ジオキソピペラジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド;
2-{[(aR)-6-(3-シアノ-4-フルオロベンズアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-5H,7H,8H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(aR)-6-[3-(シアノメチル)ベンズアミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-5H,7H,8H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(aR)-6-(5-シアノ-2-フルオロベンズアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-5H,7H,8H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(aR)-6-(3-シアノ-4-メトキシベンズアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-5H,7H,8H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキシアミド;
N-[(aR)-6-({3-カルバモイル-5H,7H,8H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-インダゾール-5-カルボキシアミド;
2-{[(aR)-6-(4-ブロモ-3-シアノベンズアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-5H,7H,8H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(aR)-6-(4-シアノ-3-フルオロベンズアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-5H,7H,8H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキシアミド;
2,3-ジメチル-5-{[(aR)-6-[6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド;
2,3-ジメチル-5-{[(aR)-6-(3-シアノベンズアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド;
6-フルオロ-N-[(aR)-6-({6-カルバモイル-2,3-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]キノリン-3-カルボキシアミド;
3-メチル-5-{[(aR)-6-[6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド;
3-メチル-5-{[(aR)-6-(3-シアノベンズアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド;
6-フルオロ-N-[(aR)-6-({6-カルバモイル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]キノリン-3-カルボキシアミド;
6-フルオロ-N-[(aR)-6-({3-カルバモイル-5H,7H,8H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]キノリン-3-カルボキシアミド;
1-メチル-6-{[(aR)-6-[6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシアミド;
1-メチル-6-{[(aR)-6-(3-シアノベンズアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシアミド;
6-フルオロ-N-[(aR)-6-({5-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]キノリン-3-カルボキシアミド;
1-シクロプロピル-3-{[(aR)-6-(4-ベンジル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-シクロプロピル-3-{[(aR)-6-[4-(2-メチルプロピル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
2-シクロプロピル-4-{[(aR)-6-[2,5-ジオキソ-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
2-シクロプロピル-4-{[(aR)-6-{2,5-ジオキソ-4-[(ピリジン-3-イル)メチル]イミダゾリジン-1-イル}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
2-シクロプロピル-4-{[(aR)-6-(4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
2-シクロプロピル-4-{[(aR)-6-{4-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
2-シクロプロピル-4-{[(aR)-6-[4-(2-メチルプロピル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
4-(((2S,4s,6S)-6-(1-(4-シアノフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)-2-メトキシチアゾール-5-カルボキシアミド;
2-(((2S,4s,6S)-6-(4-イソブチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド;
1-メチル-6-(((2S,4s,6S)-6-(5-メチル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシアミド;
2-メトキシ-4-{[(4s)-6-[1-(4-クロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
2-メトキシ-4-{[(4s)-6-{5-メチル-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-アミド}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
2-メトキシ-4-{[(4s)-6-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
2-メトキシ-4-{[(4s)-6-{6-[3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロポキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
2-メトキシ-4-{[(4s)-6-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
1-(4-シアノフェニル)-5-メチル-N-[(4s)-6-({3-カルバモイルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-(4-クロロフェニル)-5-メチル-N-[(4s)-6-({3-カルバモイルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
5-メチル-N-[(4s)-6-({3-カルバモイルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-(ジフルオロメチル)-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-N-[(4s)-6-({3-カルバモイルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
2-{[(4s)-6-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(4s)-6-{6-[3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロポキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド;
1-(ジフルオロメチル)-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-N-[(4s)-6-({3-カルバモイル-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
6-メトキシ-2-{[(4s)-6-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド;
1-(ジフルオロメチル)-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-N-[(4s)-6-({3-カルバモイル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
6-フルオロ-2-{[(4s)-6-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド;
1-(ジフルオロメチル)-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-N-[(4s)-6-({3-カルバモイル-6-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
1-(4-シアノフェニル)-5-メチル-N-[(4s)-6-({3-カルバモイル-6-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-(ジフルオロメチル)-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-N-[(4s)-6-{[3-カルバモイル-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]オキシ}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
2-{[(4s)-6-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-6-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド;
1-(ジフルオロメチル)-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-N-[(4s)-6-({3-カルバモイル-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
1-(ジフルオロメチル)-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-N-[(4s)-6-({3-カルバモイル-7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
1-(ジフルオロメチル)-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-N-[(4s)-6-({3-カルバモイル-7-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
1-(ジフルオロメチル)-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-N-[(4s)-6-{[3-カルバモイル-6-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]オキシ}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
1-(ジフルオロメチル)-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-N-[(4s)-6-{[3-カルバモイル-5-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]オキシ}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
1-(ジフルオロメチル)-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-N-[(4s)-6-({3-カルバモイル-5-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
1-(ジフルオロメチル)-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-N-[(4s)-6-({3-カルバモイル-7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
2-{[(4s)-6-[2,5-ジオキソ-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)イミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(4s)-6-[2,5-ジオキソ-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)イミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド;
5-[(2-メチルプロピル)アミノ]-N-[(4s)-6-({3-カルバモイル-5H,7H,8H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシアミド;
2-{[(4s)-6-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-5H,7H,8H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-4-メチル-N-[(4s)-6-({3-カルバモイル-5H,7H,8H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
4-メチル-2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-N-[(4s)-6-({3-カルバモイル-5H,7H,8H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-2-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシアミド;
7-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-N-[(4s)-6-({5-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシアミド;
6-(ヒドロキシメチル)-N-[(4s)-6-({5-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]ピリジン-2-カルボキシアミド;
N-[(4s)-6-({5-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシアミド;
1-(4-メタンスルホニルフェニル)-5-メチル-N-[(4s)-6-({5-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
5-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(4s)-6-({5-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシアミド;
1-(4-シアノフェニル)-5-メチル-N-[(4s)-6-({5-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
5-メチル-1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-N-[(4s)-6-({5-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-(ジフルオロメチル)-5-(4-メタンスルホニルフェニル)-N-[(4s)-6-({5-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド;
5-(4-シアノフェニル)-1-(ジフルオロメチル)-N-[(4s)-6-({5-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド;
5-(3-メタンスルホニルフェニル)-N-[(4s)-6-({5-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシアミド;
1-メチル-6-{[(4s)-6-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミド]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシアミド;
1-{4-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}-5-メチル-N-[(4s)-6-({5-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;
1-(2,2-ジフルオロエチル)-6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-N-[(4s)-6-({5-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
1-(2,2-ジフルオロエチル)-6-(2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-N-[(4s)-6-({5-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド;
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-N-[(4s)-6-({6-カルバモイル-2,3-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド;または
5-[(2-メチルプロピル)アミノ]-N-[(4s)-6-({6-カルバモイル-2,3-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル}オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシアミド
から選択される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。 - 請求項1-13のいずれか一項に記載の1または複数の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 医薬として用いるための、請求項1-13のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。
- Rhoキナーゼの異常活性に付随する障害の予防および/または治療において用いるための、請求項1-13のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 障害が、心臓血管障害、平滑筋関連障害、線維症、炎症性疾患、神経障害、腫瘍性障害、および自己免疫障害からなる群より選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 心臓血管障害が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、発作、脳血管疾患、心不全、冠状動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、狭窄症、血管攣縮、高血圧症、および肺高血圧症からなる群より選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
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