CN112805066A - 作为pad4抑制剂的经取代的苯并咪唑 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可用作PAD4抑制剂的式(I)的化合物：

Description

作为PAD4抑制剂的经取代的苯并咪唑
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年8月8日提交的美国临时申请序列号62/715858的权益，将其以其整体并入本文。
背景技术
PAD4是能够在肽序列中催化精氨酸瓜氨酸化成瓜氨酸的酶的肽酰精氨酸脱亚胺酶(PAD)酶家族的成员。PAD4负责体外和体内将多种蛋白质脱亚胺化或瓜氨酸化，结果导致多种疾病中多样的功能反应(Jones J.E.等人,Curr.Opin.Drug Discov.Devel.,12(5),(2009),616-627)。除肿瘤学适应症之外，示例性疾病的例子还包括类风湿性关节炎、嗜中性粒细胞促成发病机理的疾病(例如血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎)。通过表观遗传机制，PAD4抑制剂作为人类疾病的工具和治疗剂也具有较广泛的适用性。
PAD4的抑制剂可用于对抗类风湿性关节炎(RA)。RA是一种影响大约1％的群体的自身免疫性疾病(Wegner N.等人,Immunol.Rev.,233(1)(2010),34-54)。它的特征在于关节的炎症，导致对骨骼和软骨的衰弱性破坏。尽管不一致，但是在许多群体研究中已经提出PAD4多态性与对RA的易感性之间存在弱的遗传相关性(Kochi Y.等人,Ann.Rheum.Dis.,70,(2011),512-515)。已经在滑膜组织中检测到PAD4(连同家族成员PAD2)，在滑膜组织中所述PAD4负责多种关节蛋白的脱亚胺化。据推测，在RA关节中，此过程导致破坏对瓜氨酸化底物(诸如纤维蛋白原、波形蛋白和胶原)的耐受性和对它们的免疫应答的开始。这些抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)促成疾病的发病机理，并且也可以用作针对RA的诊断测试(例如，可商购获得的CCP2或环状瓜氨酸化蛋白2测试)。另外，增强的瓜氨酸化还可以通过其直接影响若干种关节和炎性介质(例如纤维蛋白原、抗凝血酶、多种趋化因子)的能力而对疾病发病机理而提供另外的直接贡献。在较小子集的RA患者中，可以测量抗PAD4抗体并且可以将所述抗PAD4抗体与疾病的更易侵蚀形式相关。
PAD4抑制剂还可用于降低多种疾病中的病理性嗜中性粒细胞活性。研究表明，嗜中性粒细胞细胞外陷阱(Trap)(NET)形成的过程(先天防御机制，通过所述先天防御机制，中性粒细胞能够固定和杀死病原体)与组蛋白瓜氨酸化相关并且在PAD4基因敲除小鼠中缺乏(Neeli I.等人,J.Immunol.,180,(2008),1895-1902和Li P.等人,J.Exp.Med.,207(9),(2010),1853-1862)。因此，PAD4抑制剂可以适用于其中在组织中NET形成促成局部损伤和疾病病理的疾病。此类疾病包括但不限于小血管血管炎(Kessenbrock K.等人,Nat.Med.,15(6),(2009),623-625)、系统性红斑狼疮(Hakkim A.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,107(21),(2010),9813-9818和Villanueva E.等人,J.Immunol.,187(1),(2011),538-52)、溃疡性结肠炎(Savchenko A.等人,Pathol.Int.,61(5),(2011),290-7)、囊性纤维化、哮喘(Dworski R.等人,J.Allergy Clin.Immunol.,127(5),(2011),1260-6)、深静脉血栓形成(Fuchs T.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,107(36),(2010),15880-5)、牙周炎(Vitkov L.等人,Ultrastructural Pathol.,34(1),(2010),25-30)、脓毒症(Clark S.R.等人,Nat.Med.,13(4),(2007),463-9)、阑尾炎(Brinkmann V.等人,Science,303,(2004),1532-5)和中风。另外，有证据证明，NET可能促成影响皮肤的疾病中(例如在皮肤红斑狼疮(Villanueva E.等人,J.Immunol.,187(1),(2011),538-52)和银屑病(Lin A.M.等人,J.Immunol.,187(1),(2011),490-500)中)的病理，因此当通过全身或皮肤途径施用时，PAD4抑制剂可能显示出解决NET皮肤疾病的益处。PAD4抑制剂可能影响嗜中性粒细胞内的其他功能并且对嗜中性粒细胞疾病具有更广泛的适用性。
研究证明工具PAD抑制剂(例如氯-脒)在多种疾病动物模型中的功效，所述疾病包括胶原诱导性关节炎(Willis V.C.等人,J.Immunol.,186(7),(2011),4396-4404)、葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导性实验性结肠炎(Chumanevich A.A.等人,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.,300(6),(2011),G929-G938)、脊髓修复(Lange S.等人,Dev.Biol.,355(2),(2011),205-14)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。DSS结肠炎报告还证明了氯-脒在体外和体内均驱使炎性细胞的细胞凋亡，这表明PAD4抑制剂在广泛的炎性疾病中可能更普遍地有效。
PAD4抑制剂还可用于治疗癌症(Slack J.L.等人,Cell.Mol.Life Sci.,68(4),(2011),709-720)。在许多癌症中已经证明了PAD4的过度表达(Chang X.等人,BMC Cancer,9,(2009),40)。通过观察到在参与细胞周期停滞和凋亡诱导的p53靶基因(诸如p21)的启动子处PAD4将组蛋白中的精氨酸残基瓜氨酸化，已表明PAD4抑制剂的抗增殖作用(Li P.等人,Mol.Cell Biol.,28(15),(2008),4745-4758)。
PAD4在将组蛋白中的精氨酸残基脱亚胺中的上述作用可能表明PAD4在基因表达的表观遗传调控中的作用。PAD4是观察到驻留在细胞核以及细胞质中的主要PAD家族成员。PAD4可以充当组蛋白脱甲基亚胺酶以及脱亚胺酶的早期证据不一致并且未被证明。然而，它可能经由通过转化为瓜氨酸来耗尽可用的精氨酸残基而间接减少组蛋白精氨酸甲基化(并且因此降低与此标记相关的表观遗传调控)。PAD4抑制剂可用作表观遗传工具或治疗剂，用于在其他疾病环境中影响不同靶基因的表达。通过这样的机制，PAD4抑制剂也可以有效控制干细胞中的瓜氨酸化水平，并且因此可以在治疗上影响多样干细胞的多能性状态和分化潜能，所述干细胞包括但不限于胚胎干细胞、神经干细胞、造血干细胞和癌症干细胞。因此，鉴定和开发用于治疗PAD4介导的障碍的PAD4抑制剂需求的仍然未被满足。
发明内容
现已发现，式(I)的化合物可用作PAD4的抑制剂：
Figure BDA0003002556890000031
或其药学上可接受的盐，其中环A、L、R1、R2、R3、R4、R7和R8连同其他变量各自是如本文所定义的。
在一些实施方案中，提供的化合物证明了相对于PAD2对PAD4的选择性。本发明还提供了包含提供的化合物的药学上可接受的组合物。提供的化合物可用于治疗与PAD4相关的多种障碍。此类障碍在本文中详细描述，并且包括例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮、和银屑病。
具体实施方式
1.本发明某些方面的一般描述
在一些实施方案中，此类化合物包括本文所述的式的那些化合物或其药学上可接受的盐，其中每个变量是如本文所定义和在实施方案中所描述的。此类化合物具有式(I)的结构：
Figure BDA0003002556890000041
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是被1-4个R7取代的4至15元杂环基；
R1选自-CH3和-CD3；
R2选自H和被0-5个Re取代的C1-3烷基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基；
R3选自H、F、Cl、Br、和-ORb；
L不存在或选自-NRa-、-S(O)p-、-O-、和-C(＝O)-；
R4选自-(CRdRd)1-7-R5a、被1-5个R5取代的C2-6烯基、和被1-5个R5取代的C2-6炔基、被1-5个R5取代的-(CRdRd)r-芳基、被1-5个R5取代的-(CRdRd)r-C3-12环烷基、包含碳原子和1-3个选自N、NR6、O和S的杂原子并且被1-5个R5取代的-(CRdRd)r-杂环基；
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-5个Re取代的C1-4烷基、被0-5个Re取代的C2-4烯基、被0-5个Re取代的C2-4炔基、硝基、-(CH2)rORb、-CN、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-P(＝O)(OC1-4烷基)2、-P(＝O)(C1-4烷基)2、被0-4个Re取代的C3-6环烷基、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
R5a在每次出现时独立地选自-ORb、CN、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-S(＝O)pRc和-NRaS(＝O)pRc；
R6选自H、被0-4个Re取代的C1-3烷基、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、被0-4个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、被0-4个Re取代的-(CH2)r-芳基、和被0-4个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7选自H、F、Cl、CN、C1-3烷基、＝N-ORb、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(＝NH)C1-3烷基、-NRaC(＝O)ORb、碳环、和杂环；可替代地，两个R7基团一起形成碳环或杂环；
R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、被0-5个Rf取代的C2-6烯基、被0-5个Rf取代的C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、Si(C1-4烷基)3、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、C(＝O)Rf、C(＝O)ORf、-(CH2)rORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、S(O)pNRfRf、和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、和苯基，或Rf和Rf与它们均附接的氮原子一起形成任选地被C1-4烷基取代的杂环的环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；并且
条件是L-R4不是
Figure BDA0003002556890000051
Figure BDA0003002556890000052
Figure BDA0003002556890000061
Figure BDA0003002556890000062
-O-C3-6环烷基、苯并[d][1,2,3]三唑-5-基、6-乙酰胺基-正己-1-基、和(3-(羟基甲基)氧杂环丁-3-基)甲基。
2.定义
在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应包括其所有立体和光学异构体和外消旋体，在存在此类异构体的情况下。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式都在本发明的范围内。在化合物中也可以存在C＝C双键、C＝N双键、环系统等的许多几何异构体，并且所有此类稳定的异构体都考虑在本发明中。描述了本发明化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，并且可以被分离为异构体的混合物或分离的异构形式。本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式来分离。光学活性形式可以通过拆分外消旋形式或通过由光学活性起始材料合成来制备。用于制备本发明化合物的所有方法和在其中制备的中间体都被认为是本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，它们可以通过常规方法(例如通过色谱法或分级结晶)来分离。取决于方法条件，本发明的最终产物以游离(中性)或盐形式获得。这些最终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。如果希望这样的话，可以将一种形式的化合物转化成另一种形式。可以将游离碱或酸转化成盐；可以将盐转化成游离化合物或另一种盐；可以将本发明的异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明的化合物(游离形式及其盐)可以以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置到分子的其他部分，并且因此分子的原子之间的化学键得以重排。应当理解，所有互变异构体形式只要它们可存在都包括在本发明内。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基团两者。例如，“C1至C12烷基”或“C1-12烷基”(或亚烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12烷基；“C4至C18烷基”或“C4-18烷基”(或亚烷基)旨在包括C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、和C18烷基。另外，例如，“C1至C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未经取代的或其中至少一个氢被另一个化学基团替代而取代的。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其旨在表示直接键。
“烯基”或“亚烯基”旨在包括具有指定数量的碳原子和一个或多个、优选一至二个可以在沿链的任何稳定点处出现的碳-碳双键的直链或支链构型的烃链。例如，“C2至C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)旨在包括C2、C3、C4、C5、和C6烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”旨在包括具有一个或多个(优选一个至三个)碳-碳三键的直链或支链构型的烃链，所述碳-碳三键可以出现在沿着链的任何稳定点处。例如，“C2至C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如，“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、和叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示其中指示数量的碳原子通过硫桥附接的如上所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤基”或“卤素”包括氟、氯、溴、和碘。“卤基烷基”旨在包括被一个或多个卤素取代的具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基两者。卤代烷基的例子包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基、和七氯丙基。卤代烷基的例子还包括“氟烷基”，所述氟烷基旨在包括被一个或多个氟原子取代的具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基团两者。
术语“环烷基”是指环化烷基，包括单环、双环或多环的环系统。例如，“C3至C6环烷基”或“C3-6环烷基”旨在包括C3、C4、C5、和C6环烷基。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰基。支链环烷基(诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)包括在“环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环化的烯基。C4-6环烯基旨在包括C4、C5、和C6环烯基。示例性环烯基包括但不限于环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
如本文所用，“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”旨在意指任何稳定的3、4、5、6、7或8元单环或双环烃环或7、8、9、10、11、12或13元双环或三环烃环，其中任一个可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。此类碳环的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢化萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基、和四氢萘基(四氢化萘)。如上所示，桥接环也包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]双环辛烷)。除非另有指定，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚满基、和四氢萘基。当使用术语“碳环”时，它旨在包括“芳基”。当一个或多个、优选一至三个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，桥环出现。优选的桥是一个或两个碳原子。应当注意，桥总是将单环的环转化成三环的环。在环经桥接时，针对所述环所列举的取代基也可以存在于桥上。
如本文所用，术语“双环碳环”或“双环碳环基团”旨在意指含有两个稠环并且由碳原子组成的稳定的9或10元碳环的环系统。在两个稠环中，一个环是与第二个环稠合的苯并环；并且第二个环是饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元碳环。双环碳环基团可以在任何碳原子处与其侧基附接，这产生稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的双环碳环基团可以在任何碳上被取代。双环碳环基团的例子是但不限于萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、和茚满基。“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”也可以指螺环化合物，例如螺[3.3]庚烷。
“芳基”是指单环或双环芳族烃，包括例如苯基和萘基。芳基部分是熟知的并且描述于例如Lewis,R.J.编辑,Hawley's Condensed Chemical Dictionary,第15版,JohnWiley&Sons,Inc.,纽约(2007)中。“C6-10芳基”是指苯基和萘基。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”旨在意指稳定的3、4、5、6、或7元单环或双环或7、8、9、10、11、12、13、或14元多环杂环，所述杂环是饱和的、部分不饱和或完全不饱和的并且含有碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S中的杂原子；并且包括其中以上定义的任何杂环的环与苯环稠合的任何多环基团。氮和硫杂原子可以任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p是0、1或2)。氮原子可以是经取代的或未经取代的(即，N或NR，其中R是H或另一个取代基，如果定义的话)。杂环的环可以在任何杂原子或碳原子处与其侧基附接，这产生稳定的结构。如果所得的化合物是稳定的，则本文所述的杂环的环可以在碳上或在氮原子上被取代。杂环中的氮可以任选地被季铵化。优选的是当杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选的是杂环中的S和O原子的总数不大于1。当使用术语“杂环”时，它旨在包括杂芳基。
杂环的例子包括但不限于吖啶基、吖丁啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基咟啶基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡唑并噁唑基、吡唑并咪唑基、吡唑并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻唑并噻唑基、噻唑并噁唑基、噻唑并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、和呫吨基。还包括稠环和螺化合物，其含有例如以上杂环。
5至10元杂环的例子包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、氧化吲哚、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、和吡唑并吡啶基。
5至6元杂环的例子包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、和三唑基。还包括稠环和螺化合物，其含有例如以上杂环。
如本文所用，术语“双环杂环”或“双环杂环基团”旨在意指稳定的9或10元杂环的环系统，其含有两个稠环并且由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。在两个稠环中，一个环是5或6元单环芳族环，其包括5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，各自与第二个环稠合。第二个环是5或6元单环的环，所述单环的环是饱和的、部分不饱和的或不饱和的并且包括5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二个环是碳环时，第一个环不是苯)。
双环杂环基团可以在任何杂原子或碳原子上与其侧基附接，这产生稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的双环杂环基团可以在碳上或在氮原子上被取代。优选的是当杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选的是杂环中的S和O原子的总数不大于1。
双环杂环基团的例子是但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基、和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”旨在意指稳定的单环和多环芳族烃，所述烃包含至少一个杂原子环成员，诸如硫、氧或氮。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧戊环基、和苯并二噁烷。杂芳基是经取代或未经取代的。氮原子是经取代的或未经取代的(即，N或NR，其中R是H或另一个取代基，如果定义的话)。氮和硫杂原子可以任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p是0、1或2)。
5至6元杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、和三唑基。
桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个、优选一至三个原子(即，C、O、N、或S)连接两个不相邻的碳或氮原子时，桥环出现。桥环的例子包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子、和碳-氮基团。应当注意，桥总是将单环的环转化成三环的环。在环经桥接时，针对所述环所列举的取代基也可以存在于桥上。
术语“抗衡离子”用于表示带负电荷的物种，诸如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、和硫酸根；或带正电荷的物种，诸如钠(Na+)、钾(K+)、铵(RnNHm+，其中n＝0-4且m＝0-4)等。
当在环结构内使用虚线环时，这表明所述环结构可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。
如本文所用，术语“胺保护基团”意指有机合成领域中已知用于保护胺基的任何基团，其对酯还原剂、经二取代的肼、R4-M和R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、受阻胺碱和环化剂是稳定的。符合这些标准的此类胺保护基团包括在Wuts,P.G.M.等人,Protecting Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley(2007)和The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology,第3卷,Academic Press,纽约(1981)中列出的那些，将其公开内容通过引用特此并入。胺保护基团的例子包括但不限于以下：(1)酰基类型，诸如甲酰基、三氟乙酰基、酞酰基和对甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类型，诸如苄基氧基羰基(Cbz)和经取代的苄基氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙基氧基羰基、和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂肪族氨基甲酸酯类型，诸如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧羰基、二异丙基甲氧基羰基、和烷基氧基羰基；(4)环烷基氨基甲酸酯类型，诸如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；(5)烷基类型，诸如三苯基甲基和苄基；(6)三烷基硅烷，诸如三甲基硅烷；(7)含硫醇的类型，诸如苯基硫代羰基和二噻琥珀酰基(dithiasuccinoyl)；和(8)烷基类型，诸如三苯基甲基、甲基和苄基；和经取代的烷基类型，诸如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基、和叔丁基；和三烷基硅烷类型，诸如三甲基硅烷。
如本文所提及的，术语“经取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团取代，条件是保持正常的价态并且所述取代产生稳定的化合物。如本文所用的环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明的化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，这些氮原子可以通过用氧化剂(例如，MCPBA和/或过氧化氢)处理而转化为N-氧化物，以得到本发明的其他化合物。因此，所示出和要求保护的氮原子被认为涵盖所示出的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何成分或式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义与其在每次其他出现时的定义无关。因此，例如，如果示出了基团被0-3个R取代，则所述基团可以任选地被最多三个R基团取代，并且R在每次出现时独立地选自R的定义。
在示出了到取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则此类取代基可以键合至环上的任何原子。当列出取代基而没有指示此类取代基与给定式的化合物的其余部分键合的原子时，则此类取代基可以经由在此类取代基中的任何原子键合。
仅在取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才是允许的。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指代在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应和/或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于诸如胺的碱性基团的矿物酸盐或有机酸盐；和诸如羧酸的酸性基团的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐包括常规无毒盐或例如从无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的例子是氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中使用的其他方法(诸如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当时，另外的药学上可接受的盐包括使用抗衡离子诸如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在水与有机溶剂的混合物中反应来制备；通常，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质是优选的。合适的盐的列表可在Allen,Jr.,L.V.编辑,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第22版,PharmaceuticalPress,英国伦敦(2012)中找到，将其公开内容通过引用特此并入。
此外，式I的化合物可具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂的任何化合物(即式I的化合物)是在本发明的范围和精神内的前药。各种形式的前药在本领域中是熟知的。有关此类前药衍生物的例子，参见：
a)Bundgaard,H.编辑,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，和Widder,K.等人编辑,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.,第5章,“Design and Application of Prodrugs”,Krosgaard-Larsen,P.等人编辑,A Textbook of Drug Design and Development,第113-191页,Harwood Academic Publishers(1991)；
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.等人,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；
e)Kakeya,N.等人,Chem.Pharm.Bull.,t32:692(1984)；和
f)Rautio,J.编辑,Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principlesin Medicinal Chemistry),第47卷,Wiley-VCH(2011)。
含有羧基的化合物可以形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解以产出式I的化合物本身而用作前药。此类前药优选口服施用，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。在酯本身具有活性的情况下或在水解发生在血液中的那些情况下，可以使用肠胃外施用。式I的化合物的生理学上可水解的酯的例子包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、酞酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)以及用于例如青霉素和头孢菌素领域的其他熟知的生理学上可水解的酯类。此类酯可以通过本领域已知的常规技术来制备。
前药的制备是本领域中熟知的，并且描述于例如King,F.D.编辑,MedicinalChemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,英国剑桥(第2版，重制(2006))；Testa,B.等人,Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,瑞士苏黎世(2003)；Wermuth,C.G.编辑,The Practice of Medicinal Chemistry,第3版,AcademicPress,加利福尼亚州圣地亚哥(2008)。
本发明旨在包括本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘(符号D或2H)和氚(符号T或3H)。例如，甲基可以由CH3或CD3表示。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替原本采用的未经标记的试剂来制备。
术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合物。这种物理缔合物包含氢键。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。溶剂化物中的溶剂分子可以以规则排列和/或无序排列而存在。溶剂化物可以包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法是本领域通常已知的。
如本文所用，术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”意指包含本发明化合物或其组合物和PAD4的样品与在没有所述化合物或其组合物的情况下包含PAD4的等效样品之间PAD4活性的可测量变化。
将如本文所用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度，“M”表示摩尔，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓缩的，“aq”表示“水性”，“sat”或“sat'd”表示饱和的，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱法，“LCMS”表示液相色谱质谱法，“HPLC”表示高压液相色谱法，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“nOe”表示核欧弗豪塞(Overhauser)效应光谱，“1H”表示质子，“δ”表示德尔塔，“s”代表单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，并且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”、“Z”和“ee”是本领域技术人员熟悉的立体化学名称。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。
AcOH或HOAc 乙酸
ACN 乙腈
Alk 烷基
AlMe3 三甲基铝
BBr3 三溴化硼
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
BOP试剂 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
t-BuOH 叔丁醇
Cbz 苄氧羰基
CDCl3 氘代-氯仿
CD3OD 氘代-甲醇
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN 乙腈
CHCl3 氯仿
DCM 二氯甲烷
DIEA、DIPEA或 二异丙基乙胺
Hunig氏碱
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Et 乙基
Et3N或TEA 三乙胺
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱法
K2CO3 碳酸钾
K2HPO4 磷酸氢钾
LCMS 液相色谱质谱法
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LG 离去基团
Me 甲基
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsOH或MSA 甲磺酸
NaCl 氯化钠
Na2CO3 碳酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OAc 乙酸铵
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)合钯(0)
PG 保护基团
Ph 苯基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
i-PrOH或IPA 异丙醇
Rt 保留时间
SiO2 二氧化硅
SFC 超临界流体色谱法
TBAI 四丁基碘化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TiCl4 四氯化钛
T3P 1-丙烷膦酸环酐
示例性化合物的描述
在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0003002556890000181
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是被1-4个R7取代的4至15元杂环基；
R1选自-CH3和-CD3；
R2选自H和被0-5个Re取代的C1-3烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基；
R3选自H、F、Cl、Br、和-ORb；
L不存在或选自-NRa-、-S(O)p-、-O-、和-C(＝O)-；
R4选自-(CRdRd)rR5a、被1-5个R5取代的C2-6烯基、和被1-5个R5取代的C2-6炔基、被1-5个R5取代的-(CRdRd)r-芳基、被1-5个R5取代的-(CRdRd)r-C3-12环烷基、包含碳原子和1-3个选自N、NR6、O和S的杂原子并且被1-5个R5取代的-(CRdRd)r-杂环基；
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-5个Re取代的C1-4烷基、被0-5个Re取代的C2-4烯基、被0-5个Re取代的C2-4炔基、硝基、-(CH2)rORb、-CN、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、P(＝O)(OC1-4烷基)2、P(＝O)(C1-4烷基)2、被0-4个Re取代的C3-6环烷基、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
R5a在每次出现时独立地选自-ORb、CN、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-S(＝O)pRc和-NRaS(＝O)pRc；
R6选自H、被0-4个Re取代的C1-3烷基、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、被0-4个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、被0-4个Re取代的-(CH2)r-芳基、和被0-4个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7选自H、F、Cl、CN、C1-3烷基、＝N-ORb、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(＝NH)C1-3烷基、-NRaC(＝O)ORb、碳环、和杂环；可替代地，两个R7基团一起形成碳环或杂环；
R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、被0-5个Rf取代的C2-6烯基、被0-5个Rf取代的C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、Si(C1-4烷基)3、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、C(＝O)Rf、C(＝O)ORf、-(CH2)rORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、S(O)pNRfRf、和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、和苯基，或Rf和Rf与它们均附接的氮原子一起形成任选地被C1-4烷基取代的杂环的环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；并且
条件是L-R4不是
Figure BDA0003002556890000201
Figure BDA0003002556890000202
Figure BDA0003002556890000203
-O-C3-6环烷基、苯并[d][1,2,3]三唑-5-基、6-乙酰胺基-正己-1-基、和(3-(羟基甲基)氧杂环丁-3-基)甲基。
在第二方面，本发明提供了一种式(II)的化合物：
Figure BDA0003002556890000204
或其药学上可接受的盐，其在第一方面的范围内，其中：
环A选自
Figure BDA0003002556890000205
Figure BDA0003002556890000206
R1选自-CH3和-CD3；
R2选自甲基、乙基、和被0-3个Re取代的-CH2-环丙基；
R3选自H、F、Cl、Br、和-OC1-4烷基；
R4选自
Figure BDA0003002556890000211
Figure BDA0003002556890000212
Figure BDA0003002556890000221
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-5个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、-ORb、-CN、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-P(＝O)(C1-4烷基)2、被0-4个Re取代的C3-6环烷基、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、被0-4个Re取代的C1-3烷基、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、被0-4个Re取代的-(CH2)r-芳基、和被0-4个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在第三方面，本发明提供了一种式(III)的化合物：
Figure BDA0003002556890000231
或其药学上可接受的盐，其在第一和第二方面的范围内，其中：
环A选自
Figure BDA0003002556890000232
Figure BDA0003002556890000233
R1选自-CH3和-CD3；
R2选自-CH3和-CH2-环丙基；
R3选自H、F、和-OC1-4烷基；
R4选自
Figure BDA0003002556890000234
Figure BDA0003002556890000235
Figure BDA0003002556890000241
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、C1-4烷基、-ORb、-CN、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、被0-4个Re取代的C3-6环烷基、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-3烷基、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在第四方面，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其在第一、第二和第三方面的范围内，其中：
R1是-CH3；
R2选自-CH3和-CH2-环丙基；
R3是-OC1-4烷基；
R4选自
Figure BDA0003002556890000251
R6选自H、C1-6烷基、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、和-C(＝O)CH2NRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地是被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在第五方面，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其在第一、第二和第三方面的范围内，其中：
R4选自
Figure BDA0003002556890000261
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-5个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、-ORb、-CN、-NRaRa、-(CH2)r-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、C3-6环烷基、杂环基、芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基或芳基被0-4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在第六方面，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其在第五方面的范围内，其中：
R4是
Figure BDA0003002556890000271
R5选自-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb、和-C(＝O)ORb；
Ra在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基，或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成选自
Figure BDA0003002556890000272
Figure BDA0003002556890000273
的杂环的环；
Rb选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基；并且
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基。
在第七方面，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其在第一、第二和第三方面的范围内，其中：
R4选自
Figure BDA0003002556890000274
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-5个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、-(CH2)0-1ORb、-CN、-NRaRa、-(CH2)0-1-NHC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、C3-6环烷基、杂环基、和芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基或芳基被0-4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在第八方面，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其在第一、第二和第三方面的范围内，其中：
R2选自-CH3和被0-2个F或Cl取代的-CH2-环丙基；
R4在每次出现时选自
Figure BDA0003002556890000281
Figure BDA0003002556890000282
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-5个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、-ORb、-CN、-NRaRa、-(CH2)r-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、P(＝O)(OC1-4烷基)2、被0-4个Re取代的C3-6环烷基、被0-4个Re取代的芳基、被0-4个Re取代的杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-3烷基、和被0-4个Re取代的杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基、-(CH2)rOC2-4烯基、-(CH2)rOC2-4炔基、和NH2；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在第九方面，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其在第八方面的范围内，其中：
R2选自-CH3和被0-2个F和Cl取代的-CH2-环丙基；
R4是
Figure BDA0003002556890000291
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、C1-4烷基、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-3烷基、和被0-4个Re取代的杂环基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、-OH、和-(CH2)rOC2-4炔基；并且
r在每次出现时独立地选自0、1和2。
在第十方面，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其在第一、第二和第三方面的范围内，其中：
R4选自
Figure BDA0003002556890000301
Figure BDA0003002556890000302
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、和被0-5个Re取代的C1-4烷基、ORb、-CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa；
R6选自H和C1-3烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Rb在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基，
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基；
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在第十一方面，本发明提供了一种式(IV)的化合物：
Figure BDA0003002556890000303
或其药学上可接受的盐，其在第一方面的范围内，其中：
R4选自被OH取代的C1-6烷基、NH2、CN、C(＝O)NH2、SO2C1-4烷基、C(＝O)OH、和C(＝O)OC1-4烷基、
Figure BDA0003002556890000311
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-5个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-CN、-NRaRa、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、P(＝O)(OC1-4烷基)2、P(＝O)(C1-4烷基)2、被0-4个Re取代的C3-6环烷基、被0-4个Re取代的芳基、被0-4个Re取代的杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-3烷基、被0-4个Re取代的苯基、和被0-4个Re取代的杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基，
Rb在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基，
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基F、Cl、Br、CN、和-(CH2)rOH；并且
r在每次出现时独立地选自0、1和2。
在第十二方面，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其在第三方面的范围内，其中：
L不存在；
R4是-(CHRd)1-7-R5a；并且
R5a选自OH、NH2、CN、C(＝O)NH2、SO2C1-4烷基、C(＝O)OH、和C(＝O)OC1-4烷基。
在第十三方面，本发明提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003002556890000312
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是被1-7个R7取代的4至15元杂环基；
R1选自-CH3、-CD3、和包含碳原子和1-3个选自N、NH和NC1-3烷基的杂原子的-CH2-5-6元杂环基；
R2选自H和被0-5个Re取代的C1-3烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基；
R3选自H、F、Cl、Br、和-ORb；
L不存在或选自-NRa-、-S(O)p-、和-C(＝O)-；
R4选自-C(＝O)NRaRa、-(CRdRd)1-7-R5a、被1-5个R5取代的-(CRdRd)r-芳基、被1-5个R5b取代的-(CRdRd)r-C3-12环烷基、被1-5个R5b取代的-(CRdRd)r-C4-6环烯基、和包含碳原子和1-3个选自N、NR6、O和S的杂原子并且被1-5个R5取代的-(CRdRd)r-杂环基；
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、硝基、-(CH2)rORb、-CN、被0-5个Re取代的C1-4烷基、被0-5个Re取代的C2-4烯基、被0-5个Re取代的C2-4炔基、-NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、-P(＝O)(OC1-4烷基)2、-P(＝O)(C1-4烷基)2、被0-4个Re取代的C3-6环烷基、被0-个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
R5a在每次出现时独立地选自CN、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-S(＝O)pRc和-NRaS(＝O)pRc；
R5b在每次出现时独立地选自ORb、CN、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-S(＝O)pRc和-NRaS(＝O)pRc；
R6选自H、被0-4个Re取代的C1-3烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)(CH2)rORb、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、被0-4个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、被0-4个Re取代的-(CH2)r-芳基、和被0-4个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7选自H、F、Cl、CN、C1-3烷基、＝N-ORb、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(＝NH)C1-3烷基、-NRaC(＝O)ORb、碳环基、和杂环基；可替代地，两个R7基团一起形成碳环基或杂环基；
R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、被0-5个Rf取代的C2-6烯基、被0-5个Rf取代的C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、Si(C1-4烷基)3、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、C(＝O)Rf、C(＝O)ORf、-(CH2)rORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、S(O)pNRfRf、和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、和苯基，或Rf和Rf与它们均附接的氮原子一起形成任选地被C1-4烷基取代的杂环的环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；
条件是
1)当L不存在时，R4不是
Figure BDA0003002556890000331
并且
2)当L是NRa时，-L-R4不是
Figure BDA0003002556890000332
Figure BDA0003002556890000333
在第十四方面，本发明提供了一种式(III)的化合物：
Figure BDA0003002556890000334
或其药学上可接受的盐，其在第十三方面的范围内，其中：
Figure BDA0003002556890000341
选自
Figure BDA0003002556890000342
Figure BDA0003002556890000343
R1选自-CH3、-CD3、和包含碳原子和1-3个选自N、NH和NC1-3烷基的杂原子的-CH2-5-6元杂环基；
R2选自CH3、CH3CH2和被0-3个Re取代的-CH2-环丙基；
R3选自H、F、Cl、Br、和-OC1-4烷基；
R4选自
Figure BDA0003002556890000344
Figure BDA0003002556890000345
Figure BDA0003002556890000351
Figure BDA0003002556890000361
Figure BDA0003002556890000371
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-5个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CH2)rORb、-CN、-NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-P(＝O)(C1-4烷基)2、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、被0-4个Re取代的-C3-6环烷基、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
R5b在每次出现时独立地选自ORb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-S(＝O)pRc、和-NRaS(＝O)pRc；
R6在每次出现时独立地选自H、被0-4个Re取代的C1-3烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)(CH2)rORb、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、被0-4个Re取代的-(CH2)r-芳基、和被0-4个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-4烷基、-(CH2)rOC2-4烯基-(CH2)rOC2-4炔基、和NH2；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在第十五方面，本发明提供了一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其在第十四方面的范围内，其中：
Figure BDA0003002556890000381
选自
Figure BDA0003002556890000382
Figure BDA0003002556890000383
R1选自-CH3和-CD3；
R2选自-CH3和被0-2个F或Cl取代的-CH2-环丙基；
R3选自H、F和-OC1-4烷基；
R4选自
Figure BDA0003002556890000384
Figure BDA0003002556890000385
Figure BDA0003002556890000391
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、C1-4烷基、-(CH2)rORb、-CN、-NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、被0-4个Re取代的C3-6环烷基、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
R5b在每次出现时独立地选自OH、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、和-NRaC(＝O)ORb；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-3烷基、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、-S(O)pNRaRa、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-4烷基、-(CH2)rOC2-4烯基-(CH2)rOC2-4炔基、和NH2；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在第十六方面，本发明提供了一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其在第十四方面的范围内，其中：
R1是-CH3；
R2选自-CH3和-CH2-环丙基；
R3是-OC1-4烷基；
R4选自
Figure BDA0003002556890000401
R6选自H、C1-3烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、和-C(＝O)CH2NRaRa、和-S(O)pRc；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地是被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在第十七方面，本发明提供了一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其在第十四方面的范围内，其中：
R4选自
Figure BDA0003002556890000411
R5b在每次出现时独立地选自OH、-C(＝O)ORb和-C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在第十八方面，本发明提供了一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其在第十七方面的范围内，其中：
R4是
Figure BDA0003002556890000412
R5b选自-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、和-NHC(＝O)Rb；
Ra在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基，或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成选自
Figure BDA0003002556890000413
Figure BDA0003002556890000421
的杂环的环；
Rb选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基；并且
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基。
在第十九方面，本发明提供了一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其在第十四方面的范围内，其中：
R4选自
Figure BDA0003002556890000422
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-5个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)0-1ORb、-CN、-NRaRa、-(CH2)0-1-NHC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、C3-6环烷基、杂环基、和芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基或芳基被0-4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在第二十方面，本发明提供了一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其在第十四方面的范围内，其中：
R2选自-CH3和被0-2个F或Cl取代的-CH2-环丙基；
R4在每次出现时选自
Figure BDA0003002556890000431
Figure BDA0003002556890000432
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-5个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-ORb、-CN、-NRaRa、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、-(CH2)r-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、P(＝O)(OC1-4烷基)2、被0-4个Re取代的C3-6环烷基、被0-4个Re取代的芳基、被0-4个Re取代的杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-3烷基、和被0-4个Re取代的杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-4烷基、-(CH2)rOC2-4烯基-(CH2)rOC2-4炔基、和NH2；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在第二十一方面，本发明提供了一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其在第二十方面的范围内，其中：
R2选自-CH3和被0-2个F和Cl取代的-CH2-环丙基；
R4是
Figure BDA0003002556890000441
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、C1-4烷基、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-3烷基、和被0-4个Re取代的杂环基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、-OH、和-(CH2)rOC2-4炔基；并且
r在每次出现时独立地选自0、1和2。
在第二十二方面，本发明提供了一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其在第十四方面的范围内，其中：
R4选自
Figure BDA0003002556890000442
Figure BDA0003002556890000451
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、和被0-5个Re取代的C1-4烷基、ORb、-CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa；
R6选自H和C1-3烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Rb在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；并且
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基。
在第二十三方面，本发明提供了一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其在第十四方面的范围内，其中：
Figure BDA0003002556890000452
选自
Figure BDA0003002556890000453
R1是被0-1个5-6元杂环基取代的C1-2烷基，所述5-6元杂环基包含碳原子和1-3个选自N、NH和NC1-3烷基的杂原子；
R2是被0-1个C3-6环烷基取代的C1-2烷基；
R3选自H、F、Cl、和-OC1-4烷基；
R4选自
Figure BDA0003002556890000454
Figure BDA0003002556890000455
Figure BDA0003002556890000461
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-ORb、-CN、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、被0-4个Re取代的C3-6环烷基、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
R5b在每次出现时独立地选自OH、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、和-NRaC(＝O)Rb；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-3烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)(CH2)rORb、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被0-5个Rf取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、被0-5个Rf取代的-(CH2)r-芳基、被0-5个Rf取代的-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-4烷基、和-NHC(＝O)OC1-3烷基；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在第二十四方面，本发明提供了一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其在第十四方面的范围内，其中：
Figure BDA0003002556890000471
选自
Figure BDA0003002556890000472
R1选自-CH3、-CD3、和包含碳原子和1-3个选自N、NH和NC1-3烷基的杂原子的-CH2-5-6元杂环基；
R2选自-CH3和-CH2-环丙基；
R3选自H、F、和-OC1-4烷基；
R4选自
Figure BDA0003002556890000473
Figure BDA0003002556890000474
Figure BDA0003002556890000481
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-ORb、-CN、-NRaRa；
R5b在每次出现时独立地选自OH、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、和-NRaC(＝O)Rb；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-3烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)(CH2)rORb、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被0-4个Rf取代的C2-6炔基、被0-4个Rf取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、被0-4个Rf取代的-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-4烷基、和-NHC(＝O)OC1-3烷基；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在第二十五方面，本发明提供了一种式(V)的化合物：
Figure BDA0003002556890000491
或其药学上可接受的盐，其在第十四方面的范围内，其中：
Figure BDA0003002556890000492
选自
Figure BDA0003002556890000493
和
Figure BDA0003002556890000494
R1选自-CH3和
Figure BDA0003002556890000495
R4选自
Figure BDA0003002556890000496
R6在每次出现时独立地选自-C(＝O)Rb-C(＝O)(CH2)1-3ORb、和-C(＝O)NRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、被0-3个Re取代的苯基、和吡啶基；
Rb选自H和被0-3个Re取代的C1-3烷基；并且
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、-OH、-OC1-4烷基、苯基和杂环基。
在第二十六方面，本发明提供了一种式(VI)的化合物：
Figure BDA0003002556890000501
或其药学上可接受的盐，其中：
R4选自
Figure BDA0003002556890000502
并且
R6在每次出现时独立地选自-C(＝O)CH3、C(＝O)(CH2)1-2OH、-C(＝O)CH2OCH2CF3、-C(＝O)(CH2)1-3OCH3、-C(＝O)(CH2)1-3-苯基、-C(＝O)(CH2)1-3-吡啶基、-C(＝O)(CH2)1-3-四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-3烷基、-C(＝O)NH-吡啶基、-C(＝O)NH-环丙基、和被0-1个F、Cl、C1-2烷基和OC1-2烷基取代的-C(＝O)NH-苯基。
在第二十七方面，本发明提供了一种式(VII)的化合物：
Figure BDA0003002556890000503
或其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0003002556890000504
选自
Figure BDA0003002556890000505
R1选自-CH3和
Figure BDA0003002556890000506
R6选自-C(＝O)Rb和-C(＝O)NRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、被0-3个Re取代的苯基、和吡啶基；
Rb是被0-3个Re取代的C1-3烷基；并且
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、-OH、-OC1-4烷基、苯基、吡啶基、和四唑基。
在第二十八方面，本发明提供了一种式(VIII)的化合物：
Figure BDA0003002556890000511
或其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0003002556890000512
选自
Figure BDA0003002556890000513
R1选自-CH3和
Figure BDA0003002556890000514
R6在每次出现时独立地选自-C(＝O)Rb和-C(＝O)NRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、被0-3个Re取代的苯基、和吡啶基；
Rb是被0-3个Re取代的C1-3烷基；并且
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、-OH、被0-3个F和Cl取代的-OC1-4烷基、苯基、吡啶基、四唑基、和杂环基。
在第二十九方面，本发明提供了一种式(IX)的化合物：
Figure BDA0003002556890000521
或其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0003002556890000522
选自
Figure BDA0003002556890000523
R1选自-CH3和
Figure BDA0003002556890000524
R5b选自OH、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、NHC(＝O)Rb、和NH2，
Ra在每次出现时独立地选自H、CH3、和CD3；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-2个OH取代的杂环的环；并且
Rb选自H、CH3、和CD3。
在第三十方面，本发明提供了一种式(X)的化合物：
Figure BDA0003002556890000525
或其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0003002556890000526
选自
Figure BDA0003002556890000527
R1选自-CH3和
Figure BDA0003002556890000531
R5在每次出现时独立地选自H、F、被0-3个Re取代的C1-4烷基、和-ORb；
Rb是H和C1-2烷基；并且
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、和-OH。
在第三十一方面，本发明提供了一种式(XI)的化合物：
Figure BDA0003002556890000532
或其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0003002556890000533
选自
Figure BDA0003002556890000534
R1选自-CH3和
Figure BDA0003002556890000535
并且
R5b选自-OH、-NH2、和CONH2。
如上文所定义的和本文所述的，R1选自-CH3、-CD3、和包含碳原子和1-3个选自N、NH和NC1-3烷基的杂原子的-CH2-5-6元杂环基。在一些实施方案中，R1是-CH3。在一些实施方案中，R1是-CD3。在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003002556890000536
如上文所定义的和本文所述的，R2是氢、被0-5个Re取代的C1-3烷基、或被0-5个Re取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2是被C3-6环烷基取代的C1-2烷基。在一些实施方案中，R2是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R2是甲基。在一些实施方案中，R2是乙基。在一些实施方案中，R2是环丙基。在一些实施方案中，R2是环丁基。在一些实施方案中，R2是环戊基。在一些实施方案中，R2是环己基。在一些实施方案中，R2是环丙基甲基。在一些实施方案中，R2是环丁基甲基。在一些实施方案中，R2是环戊基甲基。在一些实施方案中，R2是环己基甲基。在一些实施方案中，R2是环丙基乙基。在一些实施方案中，R2是环丁基乙基。在一些实施方案中，R2是环戊基乙基。在一些实施方案中，R2是环己基乙基。在一些实施方案中，R2是-CH2-环丙基或-CH2-环丁基。在一些实施方案中，R2是任选地被甲基和-OH取代的-CH2-环丁基。在某些实施方案中，R2选自以下实施例中所描绘的那些官能团。
如上文所定义的和本文所述的，R3选自H、F、Cl、Br、-ORb、和被0-5个Re取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R3是H、F、Cl、Br。在一些实施方案中，R3是F。在一些实施方案中，R3是H。在一些实施方案中，R3是C1-3烷基。在一些实施方案中，R3是甲基。在一些实施方案中，R3是乙基。在一些实施方案中，R3是丙基。在一些实施方案中，R3是ORb。在一些实施方案中，R3是-OCH3。在一些实施方案中，R3是-OCH2CH3。在一些实施方案中，R3是-OCH2CH2CH3。在某些实施方案中，R3是-OCH(F)2。在某些实施方案中，R3选自以下实施例中所描绘的那些官能团。
如上文所定义的和本文所述的，L不存在、是-NRa-、-O-、-C(＝O)NRd-、或-S(O)p-；在一些实施方案中，L不存在。在一些实施方案中，L是-NRa-，Ra是H或C1-3烷基。在一些实施方案中，L是-O-。在一些实施方案中，L是-C(＝O)NH-。在一些实施方案中，L是-S(O)2-。在一些实施方案中，L是-S-。在某些实施方案中，L选自以下实施例中所描绘的那些官能团。
如上文所定义的和本文所述的，每个R4是
Figure BDA0003002556890000541
Figure BDA0003002556890000542
Figure BDA0003002556890000551
Figure BDA0003002556890000561
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0003002556890000562
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0003002556890000563
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0003002556890000564
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0003002556890000565
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0003002556890000566
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0003002556890000567
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0003002556890000568
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0003002556890000569
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA00030025568900005610
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA00030025568900005611
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA00030025568900005612
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA00030025568900005613
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA00030025568900005614
Figure BDA0003002556890000571
Figure BDA0003002556890000572
在某些实施方案中，R4选自以下实施例中所描绘的那些官能团。
如上文所定义的和本文所述的，R5是H、F、Cl、Br、CN、被0-5个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(＝O)Rb、NRaC(＝O)ORb-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、C(＝O)NRaRa、-OC(＝O)Rb、被0-4个Re取代的C3-6环烷基、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基
在一些实施方案中，R5是H、F、Cl、CN、C1-4烷基、C1-4烷基(被OH、NH2和COOH取代)、SC1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、S(O)2NH-环丙基、-(CH2)0-1NHS(O)2C1-4烷基、N(Rd)S(O)2C2-4烯基、-(CH2)0-1OH、OC1-4烷基、-(CH2)0-1NH2、-(CH2)0-1NHC(＝O)C1-4烷基、-NRdC(＝O)C2-4烯基、-NHC(＝O)C2-4炔基、-(CH2)0-1C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)O(CH2)2OC1-4烷基、-NHC(＝O)OCH2-环丙基、-NHC(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-4烷基、CONH(CH2)1-2C(＝O)OH、-(CH2)0-1C(＝O)NH2、-(CH2)0-1C(＝O)NHC1-4烷基、C(＝O)NH-吡啶、-C(＝O)NH(CH2)2N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH(CH2)2OH、-C(＝O)NH(CH2)2S(O)2C1-4烷基、和-OC(＝O)C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0003002556890000573
Figure BDA0003002556890000574
在一些实施方案中，R5是F。在一些实施方案中，R5是C1-4烷基。在一些实施方案中，R5是-OH或-OC1-3烷基。在一些实施方案中，R5是-NHS(O)2C2-4烯基。在某些实施方案中，R5选自以下实施例中所描绘的那些官能团。
如上文所定义的和本文所述的，R6是H、被0-4个Re取代的C1-3烷基、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CH2)r-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、被0-4个Re取代的芳基、或被0-4个Re取代的杂环基。
在一些实施方案中，R6是H。在一些实施方案中，R6是甲基或异丙基。在一些实施方案中，R6是-(CH2)2C(＝O)NH2。在一些实施方案中，R6是-(CH2)2OH。在一些实施方案中，R6是C(＝O)C1-4烷基。在某些实施方案中，R6选自以下实施例中所描绘的那些官能团。
如上文所定义的和本文所述的，R7是H、F、Cl、C1-3烷基、-NRaRa、或-NRaC(＝O)ORb。在一些实施方案中，R7是NH2。在一些实施方案中，R7是F。
如上文所定义的和本文所述的，R8是H、F、Cl、Br、或被0-5个Re取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R8是H。在一些实施方案中，R8是C1-3烷基。
如上文所定义的，包含其取代基R7的环A是
Figure BDA0003002556890000581
Figure BDA0003002556890000582
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000583
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000584
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000585
Figure BDA0003002556890000586
Figure BDA0003002556890000591
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000592
Figure BDA0003002556890000593
Figure BDA0003002556890000594
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000595
Figure BDA0003002556890000596
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000597
Figure BDA0003002556890000598
Figure BDA0003002556890000601
Figure BDA0003002556890000602
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000603
Figure BDA0003002556890000604
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000605
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000606
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000607
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000611
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000612
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000613
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000614
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000615
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000616
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000617
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000618
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000619
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006110
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006111
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006112
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006113
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006114
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006115
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006116
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000621
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000622
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000623
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000624
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000625
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000626
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000627
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000628
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000629
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006210
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006211
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006212
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006213
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006214
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006215
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006216
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000631
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000632
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000633
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000634
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000635
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000636
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000637
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000638
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000639
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006310
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006311
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006312
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006313
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006314
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000641
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000642
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000643
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000644
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000645
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000646
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000647
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000648
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000649
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006410
在某些实施方案中，R4选自以下实施例中所描绘的那些官能团。
如上文所定义的和本文所述的，r是0-4。在一些实施方案中，r是0。在一些实施方案中，r是1。在一些实施方案中，r是2。在一些实施方案中，r是3。在一些实施方案中，r是4。
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006411
R1是-CH3，R2是环丙基甲基，R3是H、F或-OCH3，R4是
Figure BDA0003002556890000651
并且R5是H、F、Cl、CN、C1-4烷基、被OH、NH2和COOH取代的C1-4烷基、SC1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、S(O)2NH-环丙基、-(CH2)0-1NHS(O)2C1-4烷基、N(Rd)S(O)2C2-4烯基、-(CH2)0-1OH、OC1-4烷基、-(CH2)0-1NH2、-(CH2)0-1NHC(＝O)C1-4烷基、-NRdC(＝O)C2-4烯基、-NHC(＝O)C2-4炔基、-(CH2)0-1C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)O(CH2)2OC1-4烷基、-NHC(＝O)OCH2-环丙基、-NHC(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-4烷基、CONH(CH2)1-2C(＝O)OH、-(CH2)0-1C(＝O)NH2、-(CH2)0-1C(＝O)NHC1-4烷基、C(＝O)NH-吡啶、-C(＝O)NH(CH2)2N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH(CH2)2OH、-C(＝O)NH(CH2)2S(O)2C1-4烷基、和-OC(＝O)C1-4烷基、
Figure BDA0003002556890000652
Figure BDA0003002556890000653
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000654
R1是-CH3，R2是环丙基甲基，R3是H、F或-OCH3，R5是
Figure BDA0003002556890000655
并且R5是H、F、Cl、CN、C1-4烷基、被OH、NH2和COOH取代的C1-4烷基、SC1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、S(O)2NH-环丙基、-(CH2)0-1NHS(O)2C1-4烷基、N(Rd)S(O)2C2-4烯基、-(CH2)0-1OH、OC1-4烷基、-(CH2)0-1NH2、-(CH2)0-1NHC(＝O)C1-4烷基、-NRdC(＝O)C2-4烯基、-NHC(＝O)C2-4炔基、-(CH2)0-1C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)O(CH2)2OC1-4烷基、-NHC(＝O)OCH2-环丙基、-NHC(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-4烷基、CONH(CH2)1-2C(＝O)OH、-(CH2)0-1C(＝O)NH2、-(CH2)0-1C(＝O)NHC1-4烷基、C(＝O)NH-吡啶、-C(＝O)NH(CH2)2N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH(CH2)2OH、-C(＝O)NH(CH2)2S(O)2C1-4烷基、和-OC(＝O)C1-4烷基、
Figure BDA0003002556890000661
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000662
R1是-CH3，R2是环丙基甲基，R3是H、F或-OCH3，R4是
Figure BDA0003002556890000663
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000664
R1是-CH3，R2是环丙基甲基，R3是H、F或-OCH3，R4是
Figure BDA0003002556890000665
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000666
R1是-CH3，R2是环丙基甲基，R3是H、F或-OCH3，R4是
Figure BDA0003002556890000667
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003002556890000668
R1是-CH3，R2是环丙基甲基，R3是H、F或-OCH3，R4是
Figure BDA0003002556890000669
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006610
R1是-CH3，R2是环丙基甲基，R3是H、F或-OCH3，R4是
Figure BDA00030025568900006611
Figure BDA00030025568900006612
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA00030025568900006613
R1是-CH3，R2是环丙基甲基，R3是H、F或-OCH3，R4是
Figure BDA0003002556890000671
Figure BDA0003002556890000672
Figure BDA0003002556890000673
并且R5是H、F，R5是C1-4烷基、-OH、-OC1-3烷基并且是-NHS(O)2C2-4烯基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物选自以下描绘的实施例。在某些实施方案中，本发明提供了以上和本文所述的任何化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明以分离形式提供了以上和本文所述的任何化合物。
4.用途、配制品和施用
药学上可接受的组合物
根据另一个实施方案，本发明提供了一种组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。本发明组合物中化合物的量使得有效地可测量地抑制生物样品或患者中的PAD4。在某些实施方案中，本发明组合物中化合物的量使得有效地可测量地抑制生物样品或患者中的PAD4。在某些实施方案中，将本发明的组合物配制用于施用于需要此类组合物的患者。在一些实施方案中，将本发明的组合物配制用于口服施用于患者。
如本文所用，术语“受试者”与术语“患者”可互换使用，并且意指动物，优选哺乳动物。在一些实施方案中，受试者或患者是人。在其他实施方案中，受试者(或患者)是兽医受试者(或患者)。在一些实施方案中，兽医受试者(或患者)是犬、猫或马受试者。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可以在本发明组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入储药器来施用。如本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，口服、腹膜内或静脉内施用组合物。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制这些悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规地将无菌的固定油用作溶剂或悬浮介质。
为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(诸如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备注射剂，它们是天然药学上可接受的油，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。为了配制的目的，也可以使用其他通常使用的表面活性剂，诸如Tween、Span和通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他乳化剂或生物利用度增强剂。
本发明的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型来口服施用，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果希望，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
可替代地，本发明的药学上可接受的组合物可以以用于直肠施用的栓剂的形式来施用。它们可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，并且因此将在直肠中融化以释放所述药剂。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部施用，尤其是当治疗目标包括局部施用容易达到的区域或器官(包括眼、皮肤或下肠道的疾病)时。容易针对这些区域或器官中的每一个制备合适的局部配制品。
针对下肠道的外用应用可以以直肠栓剂配制品(参见上文)或以合适的灌肠剂配制品来进行。也可以使用外用透皮贴剂。
对于外用应用，可以在含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分的合适的软膏中配制提供的药学上可接受的组合物。用于本发明化合物的外用施用的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，可以在含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分的合适的洗剂或乳膏中配制提供的药学上可接受的组合物。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼科用途，可以将提供的药学上可接受的组合物配制为在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或优选配制为在具有或不具有防腐剂(诸如苄基氯化铵)的等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液。可替代地，对于眼科用途，可以在软膏(诸如凡士林)中配制药学上可接受的组合物。
本发明的药学上可接受的组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入施用。此类组合物是根据药物配制领域中熟知的技术制备的，并且可以采用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸附促进剂、氟碳化合物和/或其他常规稳定剂或分散剂制备成在盐水中的溶液。
最优选地，将本发明的药学上可接受的组合物配制用于口服施用。此类配制品可以与食物一起或不与食物一起施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其他实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
取决于所治疗的感染的严重程度，本发明的药学上可接受的组合物可以口服、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(诸如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊、作为口服或鼻喷雾剂等施用于人和其他动物。在某些实施方案中，本发明的化合物可以以每天约0.01mg/kg至约50mg/kg并且优选地从约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平每天一次或多次口服或肠胃外施用，以获得所希望的治疗效果。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、和脱水山梨糖醇脂肪酸酯、及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可以使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂根据已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规地将无菌的固定油用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(诸如油酸)用于制备注射剂。
可注射配制品可以例如通过以下方式来灭菌：经细菌截留过滤器过滤，或掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的效果，通常希望减缓从皮下或肌内注射的化合物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率进而可以取决于晶体大小和晶形。可替代地，通过将化合物溶解或悬浮在油性媒介物中来实现胃肠外施用的化合物形式的延迟吸收。通过形成化合物在可生物降解聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微囊基质来制造可注射的储库(depot)形式。取决于化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。其他可生物降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射配制品。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，所述栓剂可以通过以下方式制备：将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并且因此在直肠或阴道腔内融化并且释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，例如像鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可以作为填充剂用于使用赋形剂(诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等)的软和硬填充明胶胶囊中。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳制备，所述包衣和外壳诸如肠溶包衣和药物配制领域中熟知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以具有这样的组成，即它们仅释放一种或多种活性成分，或优先在肠道的某一部分中，优选以延迟的方式。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物物质和蜡。类似类型的固体组合物也可以作为填充剂用于使用赋形剂(诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等)的软和硬填充明胶胶囊中。
活性化合物也可以呈具有如上所指的一种或多种赋形剂的微囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳制备，所述包衣和外壳诸如肠溶包衣、释放控制包衣和药物配制领域中熟知的其他包衣。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。此类剂型还可以包含(如在普通实践中)除惰性稀释剂之外的另外物质(例如压片润滑剂)和其他压片助剂(诸如硬脂酸镁和微晶纤维素)。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以具有这样的组成，即它们仅释放一种或多种活性成分，或优先在肠道的某一部分中，优选以延迟的方式。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物物质和蜡。
用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体和如可能需要的任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼科配制品、滴耳剂和滴眼剂也考虑在本发明的范围内。另外，本发明考虑使用透皮贴剂，透皮贴剂具有向身体提供化合物控制递送的附加优点。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。吸收促进剂也可以用于增加化合物跨越皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
可以与载体材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将根据所治疗的宿主、特定施用模式而变化。优选地，应将提供的组合物配制使得可以向接受这些组合物的患者施用在0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量的抑制剂。
本发明的化合物可以单独施用或与一种或多种其他治疗性化合物组合施用，可能的组合疗法采用以下形式：固定组合、或本发明化合物和一种或多种其他治疗性化合物交错施用或彼此独立给予、或固定组合和一种或多种其他治疗性化合物的组合施用。此类其他治疗剂的例子包括皮质类固醇、咯利普兰、卡弗他丁、细胞因子抑制性消炎药(CSAID)、白介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮和其他免疫抑制剂；核转位抑制剂，诸如脱氧精胍菌素(DSG)；非类固醇消炎药(NSAID)，诸如布洛芬、塞来昔布和罗非昔布；类固醇，诸如泼尼松或地塞米松；抗病毒剂，诸如阿巴卡韦；抗增殖剂，诸如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司，普乐可复(Prograf))；细胞毒类药物，诸如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，诸如替尼达普、抗TNF抗体或可溶TNF受体和雷帕霉素(西罗莫司或雷帕鸣(Rapamune))或其衍生物。此外或另外，本发明的化合物可以与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光线疗法、手术干预或其组合进行组合而施用，尤其用于肿瘤疗法。如上所述，在其他治疗策略的上下文中，长期疗法与辅助疗法同样可能。其他可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至化学预防疗法(例如在处于风险中的患者中)。
那些另外的药剂可以作为多剂量方案的一部分与含本发明化合物的组合物分开施用。可替代地，那些药剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明的化合物混合在一起。如果作为多剂量方案的一部分施用，则可以将两种活性剂同时地、顺序地或在彼此间隔的一段时间内(通常在彼此间隔五小时内)服用。
如本文所用，术语“组合”、“组合的”及相关术语是指根据本发明的治疗剂的同时或顺序施用。例如，可以将本发明的化合物与另一种治疗剂以独立单位剂型同时地或顺序地施用或在单一单位剂型中一起施用。因此，本发明提供了一种单一单位剂型，所述单一单位剂型包含当前发明的化合物，另外的治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的本发明化合物和另外的治疗剂(在如上所述包含另外的治疗剂的那些组合物中)两者的量将根据所治疗的宿主和具体的施用方式而变化。优选地，应配制本发明的组合物使得可以施用在0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量的本发明化合物。
在包含另外的治疗剂的那些组合物中，另外的治疗剂和本发明的化合物可以协同作用。因此，此类组合物中另外的治疗剂的量将小于仅使用所述治疗剂的单药疗法中所需的量。
在本发明的组合物中存在的另外的治疗剂的量将不超过通常在包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。优选地，在本发明公开的组合物中另外的治疗剂的量将在包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％的范围内。
还应当理解，针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、以及治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。组合物中的本发明化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文所述的化合物和组合物总体上可用于抑制PAD4。
可以在体外、在体内或在细胞系中测定在本发明中用作PAD4抑制剂的化合物的活性。体外测定包括确定PAD4的抑制的测定。在以下实施例中阐述了测定在本发明中用作PAD4抑制剂的化合物的详细条件。在一些实施方案中，提供的化合物与PAD2相比选择性地抑制PAD4。
如本文所用，术语“治疗”(treatment、treat和treating)是指逆转、缓解、延迟疾病或障碍或其一种或多种症状的发作或抑制其进展，如本文所述。在一些实施方案中，可以在出现一种或多种症状之后施用治疗。在其他实施方案中，可以在没有症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前(例如，鉴于症状病史和/或鉴于遗传或其他易感因素)向易感个体施用治疗。也可以在症状消退之后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
所提供的化合物是PAD4抑制剂，并且因此可用于治疗与PAD4活性相关的一种或多种障碍。因此，在某些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗PAD4介导的障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
在一个实施方案中，PAD4介导的障碍是由不适当的PAD4活性介导的疾病、病症或障碍。在一些实施方案中，PAD4介导的障碍类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮、和银屑病。在其他实施方案中，由不适当的PAD4活性介导的障碍是类风湿性关节炎。在其他实施方案中，由不适当的PAD4活性介导的障碍是系统性狼疮。在其他实施方案中，由不适当的PAD4活性介导的障碍是血管炎。在其他实施方案中，由不适当的PAD4活性介导的障碍是皮肤红斑狼疮。在其他实施方案中，由不适当的PAD4活性介导的障碍是银屑病。
在一个实施方案中，提供了一种治疗类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮或银屑病的方法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用治疗有效量的提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了一种治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用治疗有效量的所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，提供了一种治疗系统性狼疮的方法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用治疗有效量的所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，提供了一种治疗血管炎的方法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用治疗有效量的所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，提供了一种治疗皮肤红斑狼疮的方法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用治疗有效量的所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，提供了一种治疗银屑病的方法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用治疗有效量的所提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，PAD4介导的障碍选自酸诱导性肺损伤、痤疮(PAPA)、急性淋巴细胞性白血病、急性呼吸窘迫综合征、艾迪生氏病(Addison’s disease)、肾上腺增生、肾上腺皮质功能不全、衰老、艾滋病、酒精性肝炎、酒精性肝炎、酒精性肝病、过敏原诱导性哮喘、过敏性支气管肺、曲霉病、过敏性结膜炎、脱发症、阿尔茨海默病、淀粉样变性、肌萎缩性侧索硬化症、和体重减轻、心绞痛、血管性水肿、免疫缺陷性无汗性外胚层发育不良、强直性脊柱炎、前段炎症、抗磷脂综合征、口疮性口炎、阑尾炎、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、蜜蜂蜇伤诱导性炎症、白塞病(Behcet'sdisease)、贝赫切特综合征(Behcet’s syndrome)、贝尔麻痹(Bells Palsey)、铍中毒、布劳综合征(Blau syndrome)、骨痛、细支气管炎、烧伤、滑囊炎、癌症、心脏肥大、腕管综合症、分解代谢障碍、白内障、脑动脉瘤、化学刺激物诱导性炎症、脉络膜视网膜炎、慢性心力衰竭、早产儿慢性肺病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性阻塞性肺病、结肠炎、复杂的局部疼痛综合征、结缔组织病、角膜溃疡、克罗恩病、cryopyrin相关周期性综合征、隐球菌病、囊性纤维化、白介素-1-受体拮抗剂缺乏(DIRA)、皮炎、皮炎内毒素血症、皮肌炎、弥漫性内因性桥脑神经胶细胞瘤、子宫内膜异位症、内毒素血症、上髁炎、成红细胞减少症、家族性淀粉样变性多神经病、家族性寒冷性荨麻疹、家族性地中海热、胎儿生长迟缓、青光眼、肾小球疾病、肾小球肾炎、痛风、痛风性关节炎、移植物抗宿主病、肠道疾病、头部损伤、头痛、听力丧失、心脏病、溶血性贫血、过敏性紫癜、肝炎、遗传性周期性发热综合征、单纯带状疱疹、HIV-1、霍奇金病、亨廷顿病、透明膜病、高氨血症、高钙血症、高胆固醇血症、伴有回归热的高免疫球蛋白血症D(HIDS)、发育不良和其他贫血、发育不全性贫血、特发性血小板减少性紫癜、色素失调症、传染性单核细胞增多症、炎性肠病、炎性肺病、炎性神经病、炎性疼痛、昆虫咬伤诱导性炎症、虹膜炎、刺激物诱导性炎症、缺血/再灌注、幼年类风湿性关节炎、角膜炎、肾病、由寄生生物感染引起的肾损伤、由寄生生物感染引起的肾损伤、肾移植排斥反应预防、钩端螺旋体病、白血病、吕弗勒氏综合征(Loeffler's syndrome)、肺损伤、肺损伤、狼疮、狼疮、狼疮性肾炎、淋巴瘤、脑膜炎、间皮瘤、混合性结缔组织病、穆-韦综合征二氏综合征(Muckle-Wells syndrome)(荨麻疹耳聋淀粉样变性)、多发性硬化症、肌肉耗损、肌肉萎缩、重症肌无力、心肌炎、蕈样霉菌病、蕈样霉菌病、骨髓增生异常综合征、肌炎、鼻窦炎、坏死性小肠结肠炎、新生儿发作多系统炎性疾病(NOMID)、肾病综合征、神经炎、神经病理疾病、非过敏原诱导性哮喘、肥胖、眼部过敏、视神经炎、器官移植、骨关节炎、中耳炎、佩吉特病(Paget's disease)、疼痛、胰腺炎、帕金森病(Parkinson's disease)、天疱疮、心包炎、周期性发热、牙周炎、腹膜子宫内膜异位症、百日咳、咽炎和腺炎(PFAPA综合征)、植物刺激诱导性炎症、肺炎(pneumonia)、肺炎(pneumonitis)、肺孢子虫感染、毒常春藤/漆酚油诱导性炎症、结节性多动脉炎、多软骨炎、多囊肾病、多肌炎、银屑病、银屑病、银屑病、银屑病、心理应激性疾病、肺病、肺动脉高压、肺纤维化、坏疽性脓皮病、化脓性无菌性关节炎、肾病、视网膜疾病、风湿性心脏炎、风湿性疾病、类风湿性关节炎、结节病、皮脂溢、败血症、剧痛、镰状细胞、镰状细胞性贫血、二氧化硅诱导性疾病、舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、皮肤病、睡眠呼吸暂停、实体瘤、脊髓损伤、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnsonsyndrome)、中风、蛛网膜下腔出血、晒伤、颞动脉炎、腱鞘炎、血小板减少症、甲状腺炎、组织移植、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、弓形体病、移植、创伤性脑损伤、肺结核、1型糖尿病、2型糖尿病、溃疡性结肠炎、荨麻疹、葡萄膜炎、和韦格纳肉芽肿(Wegener’sgranulomatosis)。
在一个实施方案中，本发明提供了所提供的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法。在另一个实施方案中，本发明提供了所提供的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由不适当的PAD4活性介导的障碍。在另一个实施方案中，本发明提供了所提供的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮或银屑病。在另一个实施方案中，本发明提供了所提供的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗类风湿性关节炎。在另一个实施方案中，本发明提供了所提供的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗系统性狼疮。在另一个实施方案中，本发明提供了所提供的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗血管炎。在另一个实施方案中，本发明提供了所提供的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗皮肤红斑狼疮。在另一个实施方案中，本发明提供了所提供的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗银屑病。在另一个实施方案中，本发明提供了所提供的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗由不适当的PAD4活性介导的障碍的药剂中的用途。在另一个实施方案中，本发明提供了所提供的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮或银屑病的药剂中的用途。在另一个实施方案中，本发明提供了所提供的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗类风湿性关节炎的药剂中的用途。在另一个实施方案中，本发明提供了所提供的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗系统性狼疮的药剂中的用途。在另一个实施方案中，本发明提供了所提供的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗血管炎的药剂中的用途。在另一个实施方案中，本发明提供了所提供的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗皮肤红斑狼疮的药剂中的用途。在另一个实施方案中，本发明提供了所提供的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗银屑病的药剂中的用途。在其他实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防由不适当的PAD4活性介导的障碍的药物组合物，所述药物组合物包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮或银屑病的药物组合物，所述药物组合物包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防类风湿性关节炎的药物组合物，所述药物组合物包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防系统性狼疮的药物组合物，所述药物组合物包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防血管炎的药物组合物，所述药物组合物包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防皮肤红斑狼疮的药物组合物，所述药物组合物包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防银屑病的药物组合物，所述药物组合物包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐
本发明每个方面的所有特征在细节上作必要修改后均适用于所有其他方面。
为了可以更充分地理解本文描述的发明，阐述以下实施例。应当理解，这些实施例仅用于说明目的，并且不应以任何方式解释为限制本发明。
如下面实施例中所描绘的，在某些实施方案中，根据以下一般程序制备化合物。应当理解，尽管通用方法描绘了本发明某些化合物的合成，但是可以将以下通用方法和本领域普通技术人员已知的其他方法应用于所有化合物和这些化合物中的每一种的亚类和种类，如本文所述。
合成方案
以下方案阐明了本申请中体现的实施例化合物的合成。
对于涉及光氧化还原化学的化合物的合成，参见方案6。
方案6
Figure BDA0003002556890000781
对于涉及环、双环或三环的受保护的胺的光氧化还原化学、然后进行脱保护和随后的偶联的化合物合成，参见方案7。注意，在光氧化还原步骤中使用的环胺也可以呈完全精制的形式，其不需要随后的脱保护和偶联步骤。
方案7
Figure BDA0003002556890000791
对于涉及环、双环或三环的受保护的羧酸(例如酯)的光氧化还原化学、然后进行脱保护和随后的偶联的化合物合成，参见方案8。注意，在光氧化还原步骤中使用的环状羧酸也可以呈完全精制的形式，其不需要随后的脱保护和偶联步骤。
方案8
Figure BDA0003002556890000792
涉及铃木(Suzuki)、Stille或其他芳族交叉偶联反应的化合物合成，参见方案9。
方案9
Figure BDA0003002556890000801
对于1，2，3-三唑的合成，参见方案10。
方案10
Figure BDA0003002556890000802
对于Buchwald反应型偶联产物的合成，参见方案11。
方案11
Figure BDA0003002556890000811
并且同样：
Figure BDA0003002556890000812
对于腈偶联产物的合成，参见方案12。随后可以将腈转化为本领域技术人员熟悉的许多其他不同的官能团。
方案12
Figure BDA0003002556890000813
VI.实施例
提供以下实施例作为说明，作为本发明的部分范围和特定实施方案，并且不意在限制本发明的范围。除非另外指明，否则缩写和化学符号具有其通常和惯常的含义。除非另外指明，否则本文所述的化合物已使用本文所公开的方案和其他方法制备、分离和表征，或者可以使用其制备。
AcOH或HOAc 乙酸
ACN 乙腈
Alk 烷基
AlMe3 三甲基铝
BBr3 三溴化硼
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
BOP试剂 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
t-BuOH 叔丁醇
Cbz 苄氧羰基
CDCl3 氘代-氯仿
CD3OD 氘代-甲醇
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN 乙腈
CHCl3 氯仿
DCM 二氯甲烷
DIEA、DIPEA或Hunig氏碱 二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Et 乙基
Et3N或TEA 三乙胺
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱法
Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶)双[3,5-二氟-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基-kN)苯基-kC]铱(III)六氟磷酸盐
K2CO3 碳酸钾
K2HPO4 磷酸氢钾
K3PO4 磷酸三钾
LCMS 液相色谱质谱法
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LG 离去基团
Me 甲基
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsOH或MSA 甲磺酸
NaCl 氯化钠
Na2CO3 碳酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OAc 乙酸铵
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)合钯(0)
PG 保护基团
Ph 苯基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
i-PrOH或IPA 异丙醇
Rt 保留时间
SiO2 二氧化硅
Si-吡啶
Figure BDA0003002556890000841
吡啶
SFC 超临界流体色谱法
TBAI 四丁基碘化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TiCl4 四氯化钛
T3P 1-丙烷膦酸环酐
分析型LCMS方法的描述：
方法1：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流量：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。
方法2：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流量：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。
方法A：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95ACN:含10mM NH4OAc的水；流动相B：95:5ACN:含10mM NH4OAc的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流量：1.11mL/min；检测：在220nm处的UV。
方法B：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95ACN:含0.1％TFA的水；流动相B：95:5ACN:含0.1％TFA的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流量：1.11mL/min；检测：在220nm处的UV。
方法C：柱：
Figure BDA0003002556890000842
Luna 3μm C18(2.0x30mm)；流动相A：10:90MeOH:含0.1％TFA的水；流动相B：90:10MeOH:含0.1％TFA的水；梯度：经2分钟0-100％B，然后在100％B下保持1分钟；流量：1mL/min；检测：在220nm处的UV。
方法D：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：含0.05％TFA的水；流动相B：含0.05％TFA的ACN；梯度：经1分钟2％-98％B，然后在98％B下保持0.5分钟；流量：0.8mL/min；检测：在220或254nm处的UV。
实施例1
((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)- 1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure BDA0003002556890000851
中间体1A：7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003002556890000852
将7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.8g，10.44mmol)和碳酸钾(4.33g，31.3mmol)在DMF(20mL)中的搅拌混合物用(溴甲基)环丙烷(2.026mL，20.89mmol)处理。将反应加热至60℃并且在氮气气氛下搅拌4小时，此时通过LCMS判断反应完成。将反应混合物倒入乙酸乙酯(200mL)中，并且将浑浊的溶液用10％氯化锂洗涤3次和用盐水洗涤一次，然后经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物在高真空下干燥以产出7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.36g，10.43mmol，100％产率)。将材料无需进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.65(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.54(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.00(t,J＝7.7Hz,1H),5.12(d,J＝6.9Hz,2H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.38-1.26(m,1H),0.42(d,J＝6.6Hz,4H)。MS ESI m/z＝322(M+H)。
中间体1B：7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0003002556890000861
将7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5.2g，16.14mmol)在甲醇/THF(2:1)(75mL)中的搅拌溶液用1M氢氧化钠(48.4mL，48.4mmol)处理。将反应在50℃下搅拌18小时，此时通过LCMS判断反应完成。将有机溶剂蒸发，并且将剩余的水溶液用乙醚洗涤两次，然后用1M HCl(50mL)处理。将浑浊的混合物用乙酸乙酯萃取4次，然后将合并的有机相用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩以产出呈无色固体的7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(4.64g，15.77mmol，98％产率)，将其无需进一步纯化用于下一步骤。1HNMR(499MHz,DMSO-d6)δ13.17(br s,1H),7.74(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.57(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.05(t,J＝7.7Hz,1H),5.03(d,J＝7.0Hz,2H),1.29-1.11(m,1H),0.45-0.35(m,2H),0.34-0.30(m,2H)。MS ESI m/z＝294(M+H)。
中间体1C：2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并 [d]咪唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003002556890000862
将3-氨基-5-甲氧基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯盐酸盐(4.0g，16.21mmol)、7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(4.64g，15.77mmol)和Hunig氏碱(6.89mL，39.4mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液用HATU(7.20g，18.93mmol)处理。将反应在室温下在氮气气氛下搅拌18小时，此时基于起始材料的消失和具有m/z＝487(对于中间体甲酰胺的M+H)的单一产物峰的形成，通过LCMS判断反应完成。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物吸收于乙酸乙酯(350mL)和水(100mL)中。将浑浊的混合物搅拌15分钟，并且将所得的固体通过过滤收集，用乙酸乙酯和水彻底冲洗并且在真空下干燥以产出2.7g无色固体。此材料的LCMS检测出具有m/z＝487的单一峰。将合并的滤液和冲洗液转移到分液漏斗中，分离各层，并且将乙酸乙酯相用10％氯化锂洗涤两次和用盐水洗涤一次，然后经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物和来自过滤的固体悬浮于乙酸(30mL)中。将混合物加热至75℃，得到均一的溶液，并且将反应搅拌90分钟，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物吸收于乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)中。将磁力搅拌棒添加到烧瓶中，并且将搅拌混合物用半饱和碳酸钠小心处理，直到气体释放停止。将混合物再搅拌10分钟，在这段时间沉淀出无色固体。通过过滤收集固体，将其用水、乙酸乙酯和甲醇彻底冲洗，并且然后在真空下干燥以产出4.42g呈无色固体的标题化合物。将合并的滤液和冲洗液转移到分液漏斗中，并且分离各层。将水相用乙酸乙酯(75mL)萃取两次，然后将有机相合并，用饱和碳酸钠洗涤一次，用水洗涤一次，并且用盐水洗涤一次，然后经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物吸收于沸腾的甲醇(100mL)中，并且将混合物搅拌10分钟，然后允许冷却至室温。通过过滤收集所得的固体，将其用甲醇冲洗3次，并且在真空下干燥以产出1.50g呈浅琥珀色固体的标题化合物。将两种收获物合并，产出2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(5.9g，12.60mmol，80％产率)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝1.2Hz,1H),7.75(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),7.55(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),7.17(s,1H),7.09(t,J＝7.7Hz,1H),4.76(d,J＝7.0Hz,2H),4.09(s,3H),4.04(s,3H),3.90(s,3H),1.09-0.99(m,1H),0.30-0.22(m,2H),-0.14--0.21(m,2H)。MS ESI m/z＝468(M+H)。
中间体1D：2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并 [d]咪唑-5-甲酸
Figure BDA0003002556890000871
将2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(1.47g，3.14mmol)在1:1甲醇/THF(10mL)中的搅拌溶液用1M氢氧化钠(9.42mL，9.42mmol)处理。将反应在50℃下搅拌三小时，此时通过LCMS判断反应完成。在旋转蒸发器上去除有机溶剂，并且将剩余的水性悬浮液用1M HCl调节至pH 5。将不均一的混合物剧烈搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩，以产出呈灰白色固体的2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(1.34g，2.95mmol，94％产率)，将其无需进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.94(d,J＝1.2Hz,1H),7.74(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),7.54(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.40(d,J＝1.1Hz,1H),7.15(s,1H),7.08(t,J＝7.7Hz,1H),4.75(d,J＝6.9Hz,2H),4.08(s,3H),4.02(s,3H),1.07-0.98(m,1H),0.29-0.21(m,2H),-0.16--0.22(m,2H)。MS ESI m/z＝454(M+H)。
中间体1E：((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧 基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003002556890000881
将((1R,4R,7R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(0.689g，3.24mmol)、2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(1.34g，2.95mmol)和三乙胺(1.233mL，8.85mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液用BOP(1.370g，3.10mmol)处理。将反应在室温下搅拌4小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物吸收于乙酸乙酯(150mL)中。将浑浊的溶液用水洗涤3次，用1M氢氧化钠洗涤3次和用盐水洗涤一次，然后经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物经由MPLC在120g硅胶柱上用0％至10％甲醇/二氯甲烷梯度以85mL/min经15个柱体积洗脱、在洗脱产物时保持在4％甲醇来进行色谱分离。将含有所希望的产物的级分收集并且在真空中浓缩以产出呈白色固体的((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(1.86g，2.87mmol，97％产率)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.70-7.62(m,1H),7.57-7.47(m,2H),7.08-6.99(m,2H),6.88-6.80(m,1H),4.87-4.70(m,2H),4.68-4.46(m,1H),4.36(br s,1H),4.16-4.09(m,3H),4.04(s,3H),3.90-3.72(m,2H),3.31-3.20(m,1H),2.54(br s,1H),2.11-1.83(m,3H),1.77-1.68(m,1H),1.52-1.35(m,9H),1.20-1.07(m,1H),0.37-0.23(m,2H),-0.02--0.25(m,2H)。MS ESI m/z＝648(M+H)。
实施例1：((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(2-(7-溴-1-(环丙 基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
将((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，2.467mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液用在二噁烷(10mL)中的4M HCl处理。将反应在室温下搅拌1小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物吸收于水(15mL)中。将溶液用饱和碳酸钠仔细处理，直到进一步添加未能产生气体释放。将浑浊的溶液用乙酸乙酯萃取3次，然后将合并的有机相用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩以产出呈无色固体的((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(1.23g，2.243mmol，91％产率)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.70-7.62(m,1H),7.58-7.49(m,2H),7.08-7.00(m,2H),6.88-6.80(m,1H),4.87-4.71(m,2H),4.17-4.10(m,3H),4.08-4.00(m,4H),3.81-3.67(m,1H),3.52-3.34(m,1H),3.33-3.17(m,1H),2.39-2.24(m,1H),2.16-1.90(m,3H),1.69-1.59(m,1H),1.20-1.09(m,1H),0.35-0.24(m,2H),-0.08--0.21(m,2H)。MS ESI m/z 548(M+H)。分析型HPLC保留时间：0.82分钟，方法D。
实施例2
((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-(3- 羟丙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure BDA0003002556890000891
在2打兰小瓶中，将3-溴-1-丙醇(10.05μl，0.116mmol)、(2-(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.077mmol)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.036mL，0.116mmol)、Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6(4.32mg，3.85μmol)和碳酸钠(32.7mg，0.308mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌混合物用鼓泡氮气脱气10分钟。在第二小瓶中，将氯化镍(II)乙二醇二甲醚复合物(4.23mg，0.019mmol)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-二吡啶(6.21mg，0.023mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的搅拌混合物用氮气脱气20分钟。将镍复合物经由注射器转移到第一小瓶中，并且将混合物用鼓泡氮气脱气另外的5分钟。将小瓶密封，并且在两个蓝色Kessil灯下在室温下将反应搅拌18小时，此时基于起始材料的消失通过LCMS判断反应完成。将反应混合物用二氯甲烷(3mL)稀释。将固体通过过滤去除并且用二氯甲烷冲洗，并且将合并的滤液和冲洗液用在二噁烷(2mL)中的4M HCl处理。将反应在室温下搅拌1小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物在真空中浓缩。将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在20％B下保持0分钟，经20分钟20％-60％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得的混合物过滤并且经由离心蒸发干燥以产出((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-(3-羟丙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(19.9mg，0.036mmol，47.0％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.34(br d,J＝7.0Hz,1H),7.26-7.12(m,1H),6.92-6.85(m,2H),6.82(s,1H),6.77-6.68(m,1H),4.26(br d,J＝5.8Hz,2H),3.92-3.84(m,3H),3.78(s,3H),3.59-3.45(m,3H),3.34(br t,J＝6.0Hz,2H),2.94-2.82(m,3H),2.15-1.97(m,1H),1.87-1.44(m,6H),1.39-1.14(m,1H),0.71-0.52(m,1H),0.01(br d,J＝7.6Hz,2H),-0.43--0.69(m,2H)。MS ESI m/z 528(M+H)。分析型HPLC保留时间：1.56分钟，方法1。
以下表1中的化合物可以通过实施例2中所述的程序制造，用适当的烷基卤化物替代3-溴-1-丙醇。例如，在吲哚7-位的取代基含有碱性胺的情况下，使用适当的Boc保护的氨基烷基卤化物，并且在最终的脱保护步骤过程中裂解Boc基团。
表1
Figure BDA0003002556890000901
Figure BDA0003002556890000911
Figure BDA0003002556890000921
Figure BDA0003002556890000931
Figure BDA0003002556890000941
Figure BDA0003002556890000951
Figure BDA0003002556890000961
Figure BDA0003002556890000971
Figure BDA0003002556890000981
实施例37
1-(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基- 1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1- 酮
Figure BDA0003002556890000982
中间体37A：2-(7-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003002556890000991
在1打兰小瓶中，将氯化镍(II)乙二醇二甲醚复合物(10.31mg，0.047mmol)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-二吡啶(15.11mg，0.056mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌混合物用鼓泡氮气脱气20分钟。在单独的20mL闪烁小瓶中，将2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(293mg，0.626mmol)、3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(354mg，1.251mmol)、Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6(10.53mg，9.38μmol)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.290mL，0.938mmol)和碳酸钠(265mg，2.502mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌混合物用氮气脱气10分钟。将镍复合物转移到含有反应混合物的小瓶中，将小瓶密封并且在蓝色Kessil灯下在室温下将反应搅拌60小时，此时基于起始材料的消失通过LCMS判断反应完成。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释。通过过滤将固体去除并且用二氯甲烷冲洗，并且将合并的滤液和冲洗液在真空中浓缩。将残余物经由MPLC在40g硅胶柱上用0％至5％甲醇/二氯甲烷梯度以40mL/min经20个柱体积洗脱进行色谱分离。将含有主要峰的级分合并并且在真空中浓缩以产出呈无色固体的2-(7-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(278mg，0.510mmol，82％产率)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ8.18(d,J＝1.2Hz,1H),7.65(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),6.90(s,1H),4.68-4.56(m,1H),4.50-4.41(m,4H),4.27(br s,2H),4.17(s,3H),4.07(s,3H),3.98(s,3H),3.73(s,2H),1.50(s,9H),1.47-1.43(m,2H),0.88-0.79(m,1H),0.30-0.24(m,2H),-0.26(br s,2H)。MS ESI m/z＝545(M+H)。
中间体37B：2-(7-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2- 基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003002556890001001
将2-(7-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(0.39g，0.716mmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液用TFA(0.4mL，5.19mmol)处理。将反应在室温下搅拌1小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物吸收于二氯甲烷中。将混合物用三乙胺(0.399mL，2.86mmol)处理并且搅拌5分钟，然后用乙酸酐(0.068mL，0.716mmol)处理。将反应在室温下搅拌1小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物用甲醇处理并且在真空中浓缩，并且将残余物经由MPLC在40g硅胶柱上用0％至2％甲醇/二氯甲烷梯度以40mL/min经5个柱体积洗脱，然后在洗脱杂质时用2％甲醇/二氯甲烷进行7个柱体积，然后2％-3.5％甲醇/二氯甲烷梯度经3个柱体积，然后用3.5％甲醇/二氯甲烷洗脱以完全洗脱所希望的产物来进行色谱分离。将含有所希望的产物的级分合并并且在真空中浓缩以产出呈无色固体的2-(7-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(270mg，0.555mmol，77％产率)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ8.18(d,J＝1.2Hz,1H),7.67(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.48(d,J＝1.2Hz,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),6.91(s,1H),4.74-4.63(m,2H),4.61-4.31(m,5H),4.18(s,3H),4.07(s,3H),3.99(s,3H),1.97(s,3H),0.88-0.79(m,1H),0.36-0.21(m,2H),-0.16(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H),-0.35(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H)。MS ESI m/z＝487(M+H)。
中间体37C：2-(7-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2- 基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
Figure BDA0003002556890001002
将2-(7-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(105mg，0.216mmol)在甲醇(2mL)中的搅拌溶液用1M氢氧化钠(0.259mL，0.259mmol)处理，并且将反应在室温下搅拌18小时，此时通过LCMS判断反应完成。将甲醇蒸发，并且将剩余的混合物水溶液用水(4mL)稀释并且用1M HCl(0.26mL)处理。将不均一的混合物用二氯甲烷萃取5次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩以产出呈无色固体的2-(7-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(70mg，0.148mmol，68.6％产率)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ13.12-12.21(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.48(d,J＝7.0Hz,1H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(s,1H),4.72-4.60(m,2H),4.50-4.33(m,4H),4.15-4.06(m,4H),4.03(s,3H),1.85(s,3H),0.86-0.73(m,1H),0.28-0.16(m,2H),-0.24--0.41(m,2H)。MS ESI m/z＝473(M+H)。
中间体37D：((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-(环丙基甲 基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚- 7-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003002556890001011
将((1R,4R,7R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(47.2mg，0.222mmol)、2-(7-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(70mg，0.148mmol)和三乙胺(0.062mL，0.444mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液用BOP(79mg，0.178mmol)处理。将反应在室温下搅拌18小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，并且将溶液用1M HCl洗涤两次，用1M NaOH洗涤两次并且用盐水洗涤一次，然后经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物经由MPLC在24g硅胶柱上用0％至7％甲醇/二氯甲烷梯度以40mL/min经13个柱体积洗脱进行色谱分离。将含有所希望的产物的级分合并并且在真空中浓缩以产出((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),7.44(d,J＝7.4Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.06-6.98(m,1H),6.93-6.87(m,1H),4.75-4.62(m,2H),4.59-4.29(m,7H),4.16(s,3H),4.04(d,J＝1.0Hz,3H),3.92-3.72(m,2H),3.28(dd,J＝11.3,1.9Hz,1H),2.54(br s,1H),1.97(d,J＝2.6Hz,5H),1.61-1.35(m,10H),0.96-0.76(m,2H),0.38-0.18(m,2H),-0.06--0.46(m,2H)。MS ESI m/z＝667(M+H)。
实施例37：1-(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)- 7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)氮杂环丁烷- 1-基)乙-1-酮
将((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(79mg，0.118mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液用TFA(0.5mL)处理。将反应在室温下搅拌3小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物吸收于水(3mL)中。将溶液用饱和碳酸氢钠(5mL)处理，并且将均一的溶液搅拌10分钟。将混合物用乙酸乙酯(5mL)萃取4次(未能完全萃取产物)，然后用9:1二氯甲烷/甲醇萃取3次(完全萃取产物)。将所有有机相合并并且经硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。将残余物通过MPLC在24g硅胶柱上用3％至10％甲醇/二氯甲烷梯度以40mL/min经10个柱体积洗脱，然后用10％甲醇/二氯甲烷洗脱以完全洗脱产物来进行色谱分离。将含有所希望的产物的级分合并并且在真空中浓缩。将残余物吸收于5:1二氯甲烷/甲醇中，并且用Si-吡啶树脂处理。将混合物振荡4小时，从而树脂可以去除任何痕量金属污染物，然后将树脂通过过滤去除并且用5:1二氯甲烷/甲醇冲洗。将合并的滤液和冲洗液在真空中浓缩，并且将残余物吸收于2:1乙腈/水中。将溶液冷冻干燥以产出呈无色固体的1-(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(51mg，0.088mmol，74.4％产率)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.44(d,J＝7.4Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.92-6.87(m,1H),4.74-4.62(m,2H),4.54(br t,J＝8.8Hz,1H),4.50-4.33(m,4H),4.19-4.15(m,3H),4.04(s,4H),3.79-3.66(m,1H),3.52-3.34(m,1H),3.31-3.16(m,1H),2.41-2.25(m,1H),2.14-1.89(m,6H),1.76-1.62(m,2H),1.31-0.76(m,2H),0.37-0.20(m,2H),-0.11--0.24(m,1H),-0.28--0.44(m,1H)。MS ESI m/z＝567.2(M+H)。HPLC保留时间0.66分钟，方法D。
以下表2中的化合物可以通过实施例37中所述的程序制造，在步骤1中用3-碘哌啶-1-甲酸叔丁酯替代3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，并且在步骤2中用适当的酸酐或异氰酸酯替代乙酸酐。
表2
Figure BDA0003002556890001031
实施例40
3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1- 甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003002556890001041
经由与制备实施例37使用的相同的程序制备标题化合物，在步骤2中用氯甲酸甲酯替代乙酸酐。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),7.05-6.99(m,1H),6.90-6.85(m,1H),4.68(五重峰,J＝7.4Hz,1H),4.52(t,J＝8.5Hz,2H),4.46-4.40(m,2H),4.32(br d,J＝4.4Hz,2H),4.18-4.13(m,3H),4.06-3.98(m,4H),3.79-3.65(m,4H),3.50-3.34(m,1H),3.31-3.16(m,1H),2.40-2.23(m,1H),2.14-1.88(m,3H),1.70-1.60(m,2H),0.92-0.77(m,1H),0.33-0.22(m,2H),-0.17--0.37(m,2H)。MS ESI m/z＝583.6(M+H)。HPLC保留时间0.80分钟，方法D。
实施例41
1-[3-(2-{5-[(3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯 并二唑-2-基}-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)氮杂环丁烷-1-基]乙-1-酮
Figure BDA0003002556890001042
经由与制备实施例37使用的相同的程序制备标题化合物，在步骤4中用((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,4R,7R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(s,1H),6.61(s,1H),4.77-4.57(m,1H),4.49-4.35(m,2H),4.23-4.06(m,4H),3.84(s,4H),3.74(s,3H),3.17(br s,6H),2.80(br t,J＝10.8Hz,1H),1.95(br t,J＝11.1Hz,1H),1.61(s,3H),1.42-1.21(m,1H),0.62-0.50(m,1H),-0.01(brd,J＝8.1Hz,2H),-0.51(br dd,J＝8.8,4.7Hz,2H)。MS ESI m/z＝572.9(M+H)。HPLC保留时间1.48分钟，方法1。
实施例42
1-(3-(2-(5-((2S,5R)-5-氨基-2-甲基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003002556890001051
经由与制备实施例37使用的相同的方法制备标题化合物，在步骤4中用((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,4R,7R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(br d,J＝7.6Hz,1H),7.06(s,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(s,1H),6.61(s,1H),4.50-4.38(m,2H),4.25-4.10(m,4H),3.87(s,4H),3.78(s,3H),3.37-3.21(m,1H),2.63-2.43(m,2H),1.68(s,3H),1.64(s,3H),1.58-1.41(m,2H),1.32(br d,J＝8.2Hz,2H),1.00(br d,J＝6.7Hz,3H),0.57(br d,J＝5.8Hz,1H),0.01(br d,J＝7.9Hz,2H),-0.44--0.59(m,2H)。MS ESI m/z＝569.1(M+H)。HPLC保留时间1.49分钟，方法1。
实施例43和44
3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1- 甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺， 异构体1，和3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基- 1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-N-甲基环丁烷-1-甲酰 胺，异构体2。
Figure BDA0003002556890001061
中间体43/44A：3-(甲苯磺酰氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003002556890001062
在40mL闪烁小瓶中，将3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯(834mg，6.41mmol)、Ts-Cl(1833mg，9.61mmol)和三乙胺(1.786mL，12.82mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液用DMAP(78mg，0.641mmol)处理。将小瓶密封，并且将反应在室温下搅拌18小时。TLC(50％EtOAc/己烷，UV，KMnO4)指示反应完成。将反应混合物浓缩在硅藻土上并且经由MPLC在80g硅胶柱上，用0％至50％丙酮/己烷梯度以60mL/min经15个柱体积洗脱进行色谱分离。将含有所希望的产物的级分合并并且在真空中浓缩以产出呈无色油状物的3-(甲苯磺酰氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯(1.55g，5.45mmol，85％产率)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.83-7.75(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),4.81-4.72(m,1H),3.68(s,3H),2.69-2.59(m,1H),2.56-2.39(m,7H)。
中间体43/44B：3-碘环丁烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003002556890001063
将3-(甲苯磺酰氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯(1.1g，3.87mmol)和碘化钠(2.320g，15.48mmol)在2-丁酮(4mL)中的混合物在100℃下搅拌18小时。允许将混合物达到室温并且用二氯甲烷(25mL)稀释，并且通过过滤去除所得固体。将残余物经由MPLC在24g硅胶柱上，用0％至70％乙酸乙酯/己烷梯度以40mL/min经15个柱体积洗脱进行色谱分离。将顺式和反式异构体在柱上进行部分分离，但是将所有的级分合并以产出呈无色油状物的3-碘环丁烷-1-甲酸甲酯(805mg，3.35mmol，87％产率)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ4.73-4.34(m,1H),3.76-3.65(m,3H),3.49-3.10(m,1H),3.02-2.89(m,3H),2.89-2.73(m,1H)。
中间体43/44C：3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氮杂双环 [2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲 哚-7-基)环丁烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003002556890001071
使用实施例37步骤1中所述的程序，从3-碘环丁烷-1-甲酸甲酯和((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS ESI m/z＝682.3(M+H)。HPLC保留时间0.94和0.95分钟，方法D。
中间体43/44D：3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰 基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)环丁烷- 1-甲酸
Figure BDA0003002556890001072
在2打兰小瓶中，将3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(213mg，0.312mmol)的溶液用1M氢氧化钠(0.937mL，0.937mmol)处理。将小瓶密封，并且将反应在60℃下搅拌18小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物用水(3mL)稀释，并且将甲醇蒸发。将剩余的混浊的溶液用乙酸乙酯洗涤3次(非常慢地分离各相，因此这一过程需要两天)。合并的洗涤液的LCMS检测到一些所希望的产物。将洗涤液用1M NaOH(2mL)萃取3次，在第一次萃取过程中，黄色无定形材料沉降到小瓶底部，将其去除并且与来自初始后处理的合并的水相和这些合并的氢氧化钠萃取液合并。将所有的水相合并并且将混合物用1M HCl酸化至pH 3。将混合物用pH 7缓冲液(5mL)处理，并且用乙酸乙酯萃取5次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩以产出呈琥珀色固体的3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)环丁烷-1-甲酸(103mg，0.154mmol，49.4％产率)，将其无需进一步纯化用于下一步骤。MS ESI m/z＝668.3(M+H)。HPLC保留时间0.86和0.87分钟，方法D。
实施例43和44：3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰 基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-N-甲基 环丁烷-1-甲酰胺，异构体1，和3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2- 羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-N-甲 基环丁烷-1-甲酰胺，异构体2。
将3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)环丁烷-1-甲酸(30mg，0.045mmol)、甲胺盐酸盐(6.07mg，0.090mmol)和三乙胺(0.025mL，0.180mmol)在DMF(2mL)中的搅拌混合物用BOP(23.84mg，0.054mmol)处理。将反应在室温下搅拌18小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物吸收于二氯甲烷(2mL)中。将混合物用在二噁烷(2mL)中的4M HCl处理，并且将反应在室温下搅拌1小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物在真空中浓缩，并且将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在19％B下保持0分钟，经35分钟19％-45％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将两种异构体分离，并且在剩余过程中分开处理每种异构体。将级分经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得的混合物过滤并且经由离心蒸发干燥，以产出：
第一洗脱：3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺，异构体1(8.2mg，0.014mmol，31.4％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.60(br d,J＝4.3Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.13(m,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),7.02-6.94(m,1H),6.86(s,1H),6.79-6.71(m,1H),4.29(br d,J＝6.4Hz,2H),3.97-3.55(m,7H),3.31-2.95(m,1H),2.93-2.79(m,2H),2.41(d,J＝4.3Hz,3H),2.36(s,4H),2.27-2.16(m,2H),2.06-1.92(m,1H),1.86-1.72(m,2H),1.60-1.44(m,1H),1.30-1.11(m,1H),0.65-0.50(m,1H),0.01(br d,J＝7.6Hz,2H),-0.48--0.63(m,2H)。MS ESI m/z＝581.1(M+H)。HPLC保留时间1.31分钟，方法2。
第二洗脱：3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺，异构体2(5.9mg，9.84μmol，21.91％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.63-7.53(m,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.14(m,2H),6.99(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.81-6.72(m,1H),4.23(br d,J＝6.7Hz,2H),4.16-4.06(m,1H),3.96-3.87(m,3H),3.83-3.69(m,3H),3.62-3.31(m,1H),3.04-2.82(m,2H),2.51-2.41(m,4H),2.36(s,3H),2.29-2.17(m,2H),2.08-1.93(m,1H),1.87-1.73(m,2H),1.65-1.51(m,1H),1.33-1.14(m,1H),0.64-0.47(m,1H),0.01(br d,J＝7.6Hz,2H),-0.45--0.59(m,2H)。MS ESI m/z＝581.0(M+H)。HPLC保留时间1.34分钟，方法2。
以下表3中的化合物可以通过实施例43中所述的程序制造，在步骤2中用适当的胺替代甲胺盐酸盐。实施例55和56由来自步骤5的未反应的起始材料在反应中产生，所述反应分别给出携带到后续脱保护步骤的实施例45和46。
表3
Figure BDA0003002556890001101
Figure BDA0003002556890001111
Figure BDA0003002556890001121
Figure BDA0003002556890001131
实施例57、58和59
N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基- 1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)环丁基]乙酰胺(顺式/ 反式混合物，异构体1，异构体2)
Figure BDA0003002556890001141
步骤1：4-甲基苯磺酸3-乙酰胺基环丁酯
Figure BDA0003002556890001142
将3-氨基环丁-1-醇(170mg，1.951mmol)和三乙胺(0.816mL，5.85mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌混合物冷却至0℃，并且用乙酸酐(0.184mL，1.951mmol)处理。允许将反应达到室温并且搅拌7天。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物吸收于二氯甲烷(5mL)中。将浑浊的溶液用甲苯磺酰基-Cl(409mg，2.145mmol)和三乙胺(0.544mL，3.90mmol)处理，然后用DMAP(11.91mg，0.098mmol)处理。将反应在室温下搅拌18小时。将反应混合物注射到24g硅胶柱上，并且经由MPLC用0％至10％甲醇/二氯甲烷梯度以40mL/min经14个柱体积进行色谱分离。将含有所希望的产物的级分合并并且在真空中浓缩以产出呈无色固体的4-甲基苯磺酸3-乙酰胺基环丁酯(226mg，0.798mmol，40.9％产率)，将其无需进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.83-7.76(m,2H),7.39-7.34(m,2H),5.71(br d,J＝4.9Hz,1H),4.51(五重峰,J＝7.2Hz,1H),4.07-3.97(m,1H),2.81-2.69(m,2H),2.47(s,3H),2.12-2.02(m,2H),1.95(s,3H)。MS ESI m/z＝284.0(M+H)。HPLC保留时间0.74分钟，方法D。
步骤2：N-(3-碘环丁基)乙酰胺
Figure BDA0003002556890001151
经由实施例43步骤2中所用的程序制备标题化合物，用4-甲基苯磺酸3-乙酰胺基环丁酯替代3-(甲苯磺酰氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯。1H NMR(500MHz,氯仿-d)(NMR指示异构体的混合物)δ6.00-5.77(m,0.6H),5.76-5.59(m,0.4H),4.87-4.76(m,0.3H),4.56-4.32(m,1H),4.11(tt,J＝9.2,7.3Hz,0.7H),3.27-3.07(m,1.3H),2.94-2.75(m,0.7H),2.71-2.58(m,0.7H),2.56-2.40(m,1.3H),1.99-1.97(m,3H)。
实施例57：N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]- 7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)环丁基]乙酰 胺，顺式/反式混合物
经由实施例2中所述的程序，从N-(3-碘环丁基)乙酰胺和((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮制备标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)(由于在数据处理过程中使用的水抑制算法，质子计数低)δ8.11-7.86(m,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.12(m,1H),7.08-6.92(m,1H),6.81(d,J＝5.0Hz,1H),6.71(br s,1H),4.26(br d,J＝6.3Hz,1H),4.18(br d,J＝6.1Hz,1H),4.15-4.05(m,1H),3.96(br dd,J＝8.8,4.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.78(s,2H),3.63-3.51(m,1H),3.44-3.27(m,2H),2.77(br d,J＝6.3Hz,1H),2.54(br d,J＝7.9Hz,1H),2.36(br d,J＝6.1Hz,1H),2.05-1.90(m,2H),1.85-1.71(m,2H),1.65-1.48(m,4H),1.30-1.10(m,1H),0.62-0.44(m,1H),0.06--0.09(m,2H),-0.46--0.62(m,2H)。MS ESI m/z＝581.2(M+H)。HPLC保留时间1.42分钟，方法2。
实施例58和59：使用以下条件拆分实施例57的两种异构体：
制备型色谱条件：仪器： Waters 100 Prep SFC
柱： Chiral OD，30x 250mm。5微米
流动相： 75％CO2/含0.1％DEA的25％MeOH
流动条件： 100mL/min
检测器波长： 220nm
注射细节： 1300μL 13.5mg溶解于2mL MeOH中
异构体1(第一洗脱)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00(br d,J＝7.6Hz,1H),7.37(br d,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.15(m,1H),7.06(br d,J＝7.3Hz,1H),6.98(br t,J＝7.3Hz,1H),6.86(s,1H),6.80-6.72(m,1H),4.31(br d,J＝6.1Hz,2H),4.23-4.10(m,1H),3.90(brs,3H),3.81(s,3H),3.67-3.57(m,1H),3.53-3.15(m,1H),3.04-2.85(m,1H),2.81(s,1H),2.55(br d,J＝6.7Hz,2H),2.12-1.92(m,3H),1.87-1.74(m,2H),1.62(s,3H),1.28(br s,1H),1.05(br s,3H),0.72-0.51(m,2H),0.01(br d,J＝7.6Hz,2H),-0.42--0.70(m,2H)。MSESI m/z＝581.2(M+H)。HPLC保留时间1.41分钟，方法2。
异构体2(第二洗脱)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.15(br d,J＝7.0Hz,1H),7.40(br d,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.15(m,2H),6.99(br t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),6.81-6.72(m,1H),4.22(br d,J＝6.1Hz,2H),4.17-4.09(m,1H),4.07-3.95(m,1H),3.91(br s,3H),3.81(s,3H),3.69-3.48(m,1H),3.42-3.31(m,1H),2.90(br d,J＝10.7Hz,1H),2.82(s,1H),2.37-2.24(m,1H),2.14-2.04(m,1H),1.89-1.74(m,2H),1.68-1.54(m,4H),1.29(br d,J＝7.6Hz,1H),1.06(br s,4H),0.73-0.52(m,2H),0.01(br d,J＝7.6Hz,2H),-0.56(br d,J＝4.0Hz,2H)。MS ESI m/z＝581.2(M+H)。HPLC保留时间1.41分钟，方法2。
实施例60
4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1- 甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)丁酸
Figure BDA0003002556890001161
中间体60A：4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1] 庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7- 基)丁酸甲酯
Figure BDA0003002556890001171
使用实施例37步骤1中所述的程序，从((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯和4-溴丁酸甲酯制备标题化合物。MS ESI m/z＝670.4(M+H)。HPLC保留时间0.95分钟，方法D。
实施例60：4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7- 甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)丁酸
将4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)丁酸甲酯(100mg，0.15mmol)在甲醇(2mL)中的搅拌溶液用1M氢氧化钠(0.750ml，0.750mmol)处理。将反应在60℃下搅拌3小时，此时通过LCMS判断反应完成。允许将甲醇蒸发，并且将剩余的混合物水溶液用乙醚洗涤两次。将水相用1M HCl调节至pH 4，并且用乙酸乙酯萃取5次。将合并的有机相用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物吸收于二氯甲烷中，并且将溶液用在二噁烷(2ml，8.00mmol)中的4M HCl处理。将反应在室温下搅拌18小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物在真空中浓缩，并且将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在9％B下保持0分钟，经20分钟9％-49％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。
然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得混合物过滤并且经由离心蒸发干燥，以产出标题化合物(26.4mg，0.048mmol，31.7％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.33(br t,J＝4.5Hz,1H),7.23-7.10(m,1H),6.86(br d,J＝4.5Hz,2H),6.78(s,1H),6.70(br s,1H),4.26(br d,J＝5.7Hz,2H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),3.31-3.22(m,5H),2.93-2.80(m,3H),2.14(br t,J＝6.7Hz,2H),2.09-1.94(m,1H),1.84-1.65(m,5H),1.61-1.47(m,1H),1.29-1.08(m,1H),0.60(br s,1H),-0.01(br d,J＝7.8Hz,2H),-0.52(br s,2H)。MS ESI m/z＝556.4(M+H)。HPLC保留时间1.30分钟，方法1。
实施例61
(1R,4R,7R)-2-[2-(7-{2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2- 基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-胺
Figure BDA0003002556890001181
中间体61A：6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003002556890001182
使用实施例43步骤1和2中所述的程序，从6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ4.31(五重峰,J＝7.8Hz,1H),3.96(d,J＝15.1Hz,4H),2.99-2.89(m,2H),2.77-2.68(m,2H),1.45(s,9H)。
中间体61B：6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1] 庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7- 基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003002556890001191
使用实施例37步骤1中所述的程序，从6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯和((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例61：(1R,4R,7R)-2-[2-(7-{2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}-1-(环丙基甲基)-1H- 吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-胺
将6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(27mg，0.035mmol)溶解于10％TFA/二氯甲烷(1mL)中，并且将反应在室温下搅拌3小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物从二氯甲烷中浓缩3次以去除残余的TFA。将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：在7％B下保持0分钟，经20分钟7％-47％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS信号触发级分收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得混合物过滤并且经由离心蒸发干燥，以产出标题化合物(19.3mg，0.034mmol，97％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.15(m,1H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),6.98-6.91(m,1H),6.83(s,1H),6.76(br s,1H),4.23(br d,J＝6.4Hz,2H),3.99(s,2H),3.88(s,3H),3.87-3.82(m,1H),3.80(s,3H),3.75(s,2H),3.54-3.23(m,2H),2.59(br t,J＝10.4Hz,2H),2.53-2.38(m,1H),1.74(br s,3H),1.45(br s,1H),1.15-0.68(m,1H),0.61-0.46(m,1H),-0.01(br d,J＝7.9Hz,2H),-0.52(br s,2H)。(由于数据处理过程中使用的水抑制算法，质子计数低)。MS ESI m/z＝565.4(M+H)。HPLC保留时间1.02分钟，方法2。
实施例62
1-[6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基- 1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2- 基]乙-1-酮
Figure BDA0003002556890001201
将6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(54mg，0.071mmol)溶解于10％TFA/二氯甲烷(1mL)中，并且将反应在室温下搅拌3小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并且在真空中浓缩，并且将残余物吸收于二氯甲烷(3mL)中。将混合物用1.5M磷酸钾(磷酸二钾)(3mL)处理，并且剧烈振荡10分钟。分离各层，并且将水相用二氯甲烷(2mL)萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩，并且将残余物吸收于二氯甲烷(2mL)中。添加三乙胺(0.013mL，0.096mmol)，并且将溶液冷却至0℃并且用乙酸酐(3.38μl，0.036mmol)处理。允许将反应缓慢达到室温并且搅拌1小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物用甲醇稀释以淬灭任何残余乙酸酐，然后在真空中浓缩。将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在18％B下保持0分钟，经20分钟18％-58％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得混合物过滤并且经由离心蒸发干燥，以产出标题化合物(22.9mg，0.038mmol，79％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.38(br d,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.14(m,1H),7.07(br d,J＝7.3Hz,1H),6.96(br t,J＝7.5Hz,1H),6.87(br s,1H),6.79-6.71(m,1H),4.27(br d,J＝4.9Hz,2H),4.14(s,1H),3.95-3.77(m,9H),3.69-3.52(m,2H),3.52-3.30(m,1H),3.02-2.80(m,1H),2.53(br d,J＝8.9Hz,2H),2.05-1.91(m,1H),1.87-1.51(m,6H),1.30-1.12(m,1H),0.56(br s,1H),0.01(br d,J＝7.9Hz,2H),-0.54(br d,J＝3.7Hz,2H)。(由于数据处理过程中使用的水抑制算法，质子计数低)。MS ESIm/z＝607.0(M+H)。HPLC保留时间1.69分钟，方法1。
实施例63
1-{3-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧 基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)甲基]氮杂环丁烷- 1-基}乙-1-酮
Figure BDA0003002556890001211
将((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(2-(7-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(实施例26)(68mg，0.126mmol)和三乙胺(0.070mL，0.505mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液冷却至0℃并且用乙酸酐(9.53μl，0.101mmol)处理。允许将反应缓慢达到室温并且搅拌1小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物用甲醇稀释以淬灭任何残余乙酸酐，然后在真空中浓缩。将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：在12％B下保持0分钟，经20分钟12％-52％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得混合物过滤并且经由离心蒸发干燥，以产出标题化合物(43mg，0.072mmol，57.3％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.34(br d,J＝7.8Hz,1H),7.26-7.11(m,1H),6.85(br d,J＝7.6Hz,1H),6.81(br d,J＝7.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.73(br s,1H),4.23(br d,J＝6.3Hz,2H),4.00(br t,J＝7.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.81-3.61(m,5H),3.40(br dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),3.27-3.07(m,2H),2.99-2.91(m,1H),2.89-2.76(m,1H),2.52-2.38(m,1H),1.70(br s,3H),1.51(s,3H),1.46-1.37(m,1H),0.63(br d,J＝5.0Hz,1H),-0.01(brd,J＝7.9Hz,2H),-0.53(br s,2H)。(由于数据处理过程中使用的水抑制算法，质子计数低)。MS ESI m/z＝581.0(M+H)。HPLC保留时间1.29分钟，方法2。
实施例64
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(环丙基甲基)-7-(1-甲烷磺酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲 哚-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-胺
Figure BDA0003002556890001221
中间体64A：3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1] 庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7- 基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
Figure BDA0003002556890001222
在40mL闪烁小瓶中，将3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(0.782g，2.467mmol)、((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.233mmol)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.571mL，1.850mmol)、Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6(0.042g，0.037mmol)和碳酸钠(0.523g，4.93mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌混合物用鼓泡氮气脱气10分钟。在单独的2打兰小瓶中，将氯化镍(II)乙二醇二甲醚复合物(0.041g，0.185mmol)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-二吡啶(0.056g，0.210mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌混合物用氮气脱气20分钟。将镍复合物转移到含有其他混合物的中，将小瓶密封并且在蓝色Kessil灯下在室温下将反应搅拌18小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释并且将固体通过过滤去除，并且用乙酸乙酯彻底冲洗。将合并的滤液和冲洗液在真空中浓缩并且将残余物从甲醇中浓缩3次以完全去除其他溶剂。将粗材料无需进一步纯化用于下一步骤。MS ESI m/z＝759.5(M+H)。HPLC保留时间0.98分钟，方法D。
中间体64B：((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲 哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基 甲酸叔丁酯
Figure BDA0003002556890001231
将3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(0.936g，1.233mmol)和10％Pd-C，Degussa型(1g，0.940mmol)在甲醇(15mL)中的搅拌混合物用氮气/真空脱气3次。将反应在大气压下氢化48小时，此时通过LCMS判断反应完成。将催化剂通过3层Whatman GF/A滤纸过滤去除，并且用甲醇和乙酸乙酯彻底冲洗，并且将合并的滤液和冲洗液在真空中浓缩。将残余物经由MPLC在40g硅胶柱上用0％至10％(在甲醇中的7M氨)/二氯甲烷梯度以40mL/min经15个柱体积洗脱进行色谱分离。将含有所希望的产物的级分合并并且在真空中浓缩，以产出呈黄色固体的标题化合物(407mg，0.651mmol，52.8％产率)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.06-6.97(m,1H),6.91-6.84(m,1H),4.77(五重峰,J＝8.0Hz,1H),4.60-4.42(m,3H),4.35(br s,1H),4.19-4.05(m,5H),4.05-3.97(m,5H),3.90-3.72(m,2H),3.32-3.19(m,1H),2.54(br s,1H),2.12-1.85(m,3H),1.75-1.67(m,1H),1.60-1.31(m,10H),0.89-0.78(m,1H),0.32-0.18(m,2H),-0.17--0.41(m,2H)。MS ESI m/z＝625.3(M+H)。HPLC保留时间0.75分钟，方法D。
实施例64：(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(环丙基甲基)-7-(1-甲烷磺酰基氮杂环丁烷-3- 基)-1H-吲哚-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮杂双环[2.2.1] 庚-7-胺
在2打兰小瓶中，将((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.024mmol)和三乙胺(5.02μl，0.036mmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌溶液用甲磺酰氯(1.777μl，0.023mmol)处理。将小瓶密封，并且将反应在室温下搅拌2小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物用TFA(100μl，1.298mmol)处理，并且将反应在室温下搅拌2小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，并且在真空中浓缩，并且将残余物从DCM中浓缩两次以去除残余的TFA。将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在17％B下保持0分钟，经20分钟17％-57％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得混合物过滤并且经由离心蒸发干燥，以产出标题化合物(7.2mg，0.011mmol，47.3％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.45(brd,J＝7.6Hz,1H),7.28(br d,J＝7.3Hz,1H),7.25-7.12(m,1H),7.03(br t,J＝7.5Hz,1H),6.87(br s,1H),6.77-6.68(m,1H),4.48-4.37(m,1H),4.21-4.11(m,4H),3.94(br s,2H),3.87(br s,3H),3.78(br s,3H),3.61-3.40(m,2H),3.00-2.83(m,5H),2.72-2.48(m,1H),2.10-1.94(m,1H),1.87-1.67(m,2H),1.61-1.47(m,1H),1.33-1.16(m,1H),1.02(br s,1H),0.57(br s,1H),0.01(br d,J＝7.6Hz,2H),-0.56(br d,J＝4.0Hz,2H)。MS ESI m/z＝603.1(M+H)。HPLC保留时间1.44分钟，方法2。
实施例65
2-氨基-1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7- 甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)氮杂环丁烷-1- 基]乙-1-酮
Figure BDA0003002556890001251
在2打兰小瓶中，将((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.024mmol)、(叔丁氧羰基)甘氨酸(4.63mg，0.026mmol)和三乙胺(8.37μl，0.060mmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌溶液用BOP(13mg，0.030mmol)处理。将小瓶密封，并且将反应在室温下搅拌2小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物用TFA(100μl，1.298mmol)处理，并且将反应在室温下搅拌2小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，并且在真空中浓缩，并且将残余物从DCM中浓缩两次以去除残余的TFA。将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在7％B下保持0分钟，经20分钟7％-47％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。将材料用以下条件经由制备型LC/MS进一步纯化：柱：XBridge C18，150mm x 30mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在8％B下保持0分钟，经20分钟8％-48％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：40mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得混合物过滤并且经由离心蒸发干燥，以产出标题化合物(3.8mg，5.25μmol，21.85％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.40(br d,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.18(m,1H),7.12(br s,1H),6.98(br t,J＝7.6Hz,1H),6.81(s,1H),6.70(br s,1H),4.45(br s,2H),4.30-4.07(m,3H),3.95-3.81(m,3H),3.78-3.48(m,3H),3.36-2.91(m,1H),2.09-1.87(m,1H),1.83-1.58(m,5H),1.56-1.39(m,1H),1.30-1.15(m,1H),1.10-0.95(m,2H),0.89-0.69(m,1H),0.56(br s,1H),-0.01(br d,J＝7.6Hz,2H),-0.12--0.35(m,1H),-0.51(br s,2H)。(由于数据处理过程中使用的水抑制算法，质子计数低)。MS ESI m/z＝582.6(M+H)。HPLC保留时间1.10分钟，方法1。
以下表4中的化合物可以使用实施例64和65中所述的程序制造，在实施例64的步骤2中用适当的酰氯、异氰酸酯、酸酐或磺酰氯替代甲磺酰氯，或在实施例65中用适当的羧酸替代(叔丁氧羰基)甘氨酸。
表4
Figure BDA0003002556890001261
Figure BDA0003002556890001271
Figure BDA0003002556890001281
Figure BDA0003002556890001291
Figure BDA0003002556890001301
Figure BDA0003002556890001311
实施例84
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(环丙基甲基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-2- 基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-胺
Figure BDA0003002556890001312
在2打兰小瓶中，将((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.077mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(28.6mg，0.093mmol)和2M磷酸三钾(0.116mL，0.231mmol)在二噁烷(2mL)中的搅拌混合物用鼓泡氮气脱气5分钟。将混合物用第2代XPhos预催化剂(2.96mg，3.85μmol)处理并且再脱气五分钟，然后将小瓶密封。将反应在50℃下加热4小时，此时通过LCMS判断反应完成。将大部分的二噁烷蒸发，并且将残余物吸收于乙酸乙酯(5mL)中。将浑浊的溶液用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次，然后经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物经由MPLC在12g硅胶柱上用0％至6％甲醇/二氯甲烷梯度以30mL/min经40个柱体积洗脱进行色谱分离。将含有所希望的产物的级分合并并且在真空中浓缩以产出呈无色固体的4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(46mg，0.061mmol，79％产率)。MS ESI m/z＝751.5(M+H)。HPLC保留时间1.03分钟，方法D。将材料吸收于二氯甲烷(2mL)中并且用在二噁烷(2ml，8.00mmol)中的4MHCl处理。将反应在室温下搅拌2小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物在真空中浓缩，并且将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在10％B下保持0分钟，经20分钟10％-50％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得的混合物过滤并且经由离心蒸发干燥，以产出标题化合物，
(3.7mg，5.85μmol，24.39％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.46(m,1H),7.36-7.20(m,1H),7.10-6.92(m,3H),6.90-6.74(m,2H),5.80-5.15(m,1H),3.99(br d,J＝6.7Hz,2H),3.87(br d,J＝3.4Hz,2H),3.29-2.83(m,4H),2.80-2.55(m,3H),2.22-2.05(m,1H),1.99-1.80(m,2H),1.71-1.29(m,2H),1.24-1.08(m,3H),1.03-0.71(m,2H),0.49(brs,1H),0.11--0.22(m,4H),-0.32--0.60(m,1H)。(由于数据处理过程中使用的水抑制算法，质子计数低)。MS ESI m/z＝551.4(M+H)。HPLC保留时间1.23分钟，方法1。
实施例85(异构体1)和86(异构体2)
3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1- 甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)环己烷-1-甲酰胺，异构体 1和2
Figure BDA0003002556890001331
将((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(3-氰基环己基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(33mg，0.049mmol)(使用实施例37步骤1所述的条件，从3-碘环己烷-1-甲腈和((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯制备)在1:1DMSO/水(1mL)中的搅拌溶液用碳酸钾(13.48mg，0.098mmol)和过氧化氢(4.98μl，0.049mmol)处理。将反应在室温下搅拌18小时。LCMS指示反应尚未完成。将混合物用碳酸钾(13.48mg，0.098mmol)和过氧化氢(4.98μl，0.049mmol)处理，并且将反应在50℃下搅拌18小时。每天重复以上添加/在50℃下的加热，持续五天，直到通过LCMS判断反应基本完成。将混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，并且将浑浊的溶液用水洗涤3次和用盐水洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物吸收于二氯甲烷(2mL)中，并且将溶液用4M HCl(2mL)处理。将反应搅拌1小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物在真空中浓缩，并且将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在30％B下保持0分钟，经30分钟30％-60％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS信号触发级分的收集。将顺式和反式异构体拆分。在剩余过程中，将两种异构体分开处理。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得的混合物过滤并且经由离心蒸发干燥。
实施例85，异构体1(第一洗脱)，(2.0mg，3.34μmol，6.85％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(br s,1H),7.01(d,J＝7.4Hz,1H),6.90-6.86(m,1H),6.76-6.67(m,2H),4.61-4.49(m,1H),4.20-4.11(m,1H),3.89-3.80(m,3H),3.77(s,3H),3.70-3.55(m,2H),3.39-3.06(m,4H),2.95-2.76(m,1H),2.47(br s,1H),2.03(br d,J＝10.4Hz,2H),1.88-1.69(m,5H),1.60-1.20(m,8H),0.70-0.60(m,2H),0.04--0.06(m,2H),-0.36--0.55(m,2H)。MS ESI m/z＝595.0(M+H)。HPLC保留时间1.75分钟，方法1。
实施例86，异构体2(第二洗脱)，(4.3mg，6.15μmol，12.60％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(br s,1H),7.44(br d,J＝7.4Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.24-7.18(m,1H),7.15(br s,1H),6.81-6.70(m,1H),4.78-4.57(m,2H),4.28(s,3H),4.21(s,3H),4.03-3.90(m,1H),3.86-3.72(m,2H),3.70-3.56(m,1H),3.36-3.23(m,1H),2.68-2.58(m,1H),2.50-2.36(m,1H),2.32-2.15(m,5H),2.11(br d,J＝2.9Hz,1H),2.01-1.61(m,6H),1.53-1.43(m,2H),1.19-1.10(m,1H),0.50(br d,J＝8.1Hz,2H),-0.01(br s,2H)。MS ESI m/z＝595.4(M+H)。HPLC保留时间1.37分钟，方法2。
实施例87
2-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1- 甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)苯酚
Figure BDA0003002556890001341
在2打兰小瓶中，将2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(15mg，0.068mmol)、((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(32mg，0.058mmol)、PdCl2(dppf)(4.27mg，5.83μmol)和2M磷酸三钾(0.117mL，0.233mmol)(预先脱气的)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌混合物用鼓泡氮气脱气10分钟。将小瓶密封，并且将反应在80℃下搅拌18小时，此时通过LCMS判断反应完成。将溶剂蒸发，并且将残余物吸收于DMF(2mL)中。将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：在16％B下保持0分钟，经20分钟16％-56％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。将材料用以下条件经由制备型LC/MS进一步纯化：柱：XBridgeShield RP18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在35％B下保持0分钟，经25分钟35％-57％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得混合物过滤并且经由离心蒸发干燥，以产出标题化合物(3.2mg，5.70μmol，9.76％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(br s,1H),7.75(br d,J＝7.0Hz,1H),7.51-7.21(m,4H),7.16(br s,1H),7.11-6.93(m,3H),4.16(br s,3H),4.10-3.92(m,4H),3.85-3.43(m,2H),3.28-3.05(m,1H),2.32-2.15(m,1H),2.13-1.92(m,3H),1.87-1.69(m,1H),1.51(br d,J＝9.8Hz,1H),0.93(br s,1H),0.52(br s,1H),0.27-0.06(m,2H),-0.38--0.75(m,2H)。MS ESI m/z＝562.2(M+H)。HPLC保留时间1.86分钟，方法1。
以下表5中的化合物可以通过实施例87中所述的程序制造，用适当的硼酸或硼酸酯替代2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚。
表5
Figure BDA0003002556890001351
Figure BDA0003002556890001361
Figure BDA0003002556890001371
Figure BDA0003002556890001381
Figure BDA0003002556890001391
Figure BDA0003002556890001401
Figure BDA0003002556890001411
实施例107
(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲 基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)磷酸二乙酯
Figure BDA0003002556890001412
在40mL小瓶中，将((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.154mmol)、亚磷酸二乙酯(0.070mL，0.540mmol)、三乙胺(0.071mL，0.509mmol)和PdCl2(dppf)(6mg，8.20μmol)在甲苯(2mL)中的混合物置于超声波仪中并且用鼓泡氮气脱气1分钟。将小瓶密封，并且将反应在100℃下搅拌18小时。LCMS检测到大部分起始材料，但是确实检测到痕量的所希望的产物。将混合物用亚磷酸二乙酯(0.070mL，0.540mmol)、三乙胺(0.071mL，0.509mmol)和PdCl2(dppf)(6mg，8.20μmol)处理，并且用鼓泡氮气脱气10分钟。将小瓶密封，并且将反应在120℃下搅拌18小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物过滤并且在真空中浓缩，并且将残余物吸收于二氯甲烷(2mL)中。将溶液用TFA(1mL)处理，并且将反应在室温下搅拌3小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物在真空中浓缩，并且将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在19％B下保持0分钟，经20分钟19％-59％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。将材料用以下条件经由制备型LC/MS进一步纯化：柱：XBridge C18，200mm x19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在25％B下保持0分钟，经25分钟25％-46％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得混合物过滤并且经由离心蒸发干燥，以产出标题化合物(12mg，0.019mmol，12.14％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.87(br d,J＝7.6Hz,1H),7.72(br dd,J＝16.2,7.3Hz,1H),7.54-7.40(m,1H),7.36-7.21(m,1H),7.16(br t,J＝6.7Hz,1H),7.10(s,1H),6.88-6.77(m,1H),4.76-4.59(m,2H),4.02(br t,J＝6.7Hz,4H),3.98(br s,3H),3.87(s,3H),3.69-3.35(m,1H),3.19(br s,1H),3.07-2.88(m,1H),2.17-2.00(m,1H),1.93-1.70(m,2H),1.68-1.52(m,1H),1.39-1.06(m,8H),0.61(br s,1H),0.01(br d,J＝7.3Hz,2H),-0.44--0.63(m,2H)。MS ESI m/z＝606.0(M+H)。HPLC保留时间1.49分钟，方法2。
实施例108
2-{4-[2-(5-{7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-7-甲氧基-1-甲基-1H- 1,3-苯并二唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙-1-醇
Figure BDA0003002556890001421
中间体108A：(2-(2-(1-(环丙基甲基)-7-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚- 2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲 酸叔丁酯
Figure BDA0003002556890001431
在2mL微波小瓶中，将(2-(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(265mg，0.409mmol)和碘化铜(I)(9mg，0.047mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液用鼓泡氮气脱气10分钟。将混合物用双(三苯基膦)二氯化钯(II)(31.5mg，0.045mmol)和三乙胺(1.139mL，8.17mmol)处理，并且脱气5分钟。添加三甲基甲硅烷基乙炔(0.113mL，0.817mmol)，将小瓶密封并且将反应在120℃下微波加热25分钟，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物吸收于乙酸乙酯(35mL)中。将溶液过滤，然后用10％氯化锂洗涤两次并且用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物经由MPLC在40g硅胶柱上，用20％至100％乙酸乙酯/己烷梯度以40mL/min经25个柱体积洗脱进行色谱分离。将含有所希望的产物的级分合并并且在真空中浓缩以产出256mg琥珀色固体，将其无需进一步纯化用于下一步骤。MS ESI m/z＝666.7(M+H)。HPLC保留时间1.27分钟，方法D。
中间体108B：(2-(2-(1-(环丙基甲基)-7-乙炔基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲 基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003002556890001432
将(2-(2-(1-(环丙基甲基)-7-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(256mg，0.384mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液用碳酸钾(26.6mg，0.192mmol)处理。将反应在室温下搅拌2小时，此时通过LCMS判断反应完成。将大部分甲醇蒸发，并且将残余物吸收于乙酸乙酯中。将浑浊的溶液用水洗涤3次，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物经由MPLC在40g硅胶柱上用0％至5％甲醇/二氯甲烷梯度以40mL/min经12个柱体积洗脱进行色谱分离。将含有所希望的产物的级分合并并且在真空中浓缩以产出呈琥珀色固体的标题产物(80mg，0.135mmol，35.0％产率)。MS ESI m/z＝594.6(M+H)。HPLC保留时间1.07分钟，方法D。
实施例108：2-{4-[2-(5-{7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-7-甲氧基- 1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基} 乙-1-醇
在2打兰小瓶中，将(2-(2-(1-(环丙基甲基)-7-乙炔基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(13mg，0.022mmol)、2-叠氮基乙-1-醇(在乙醇中10％)(38.1mg，0.044mmol)和抗坏血酸钠(在水中0.51M)(0.013mL，6.57μmol)在5:1THF/水(0.2mL)中的混合物用硫酸铜(II)(在水中0.62M)(3.53μl，2.190μmol)处理。将小瓶密封，并且将反应在50℃下搅拌18小时。将混合物用2-叠氮基乙-1-醇(在乙醇中10％)(38.1mg，0.044mmol)处理，并且将反应在50℃下搅拌18小时，此时通过LCMS判断为反应基本完成。将混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，过滤并且将滤液用盐水洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物吸收于二氯甲烷(3mL)中，并且将溶液用在二噁烷(2mL，8.00mmol)中的4M HCl处理。将反应在室温下搅拌2小时，此时通过LCMS判断反应完成。将反应混合物在真空中浓缩，并且将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10％-50％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得混合物过滤并且经由离心蒸发干燥，以产出标题化合物(5.5mg，8.90μmol，40.5％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.79(br d,J＝6.8Hz,1H),7.45-7.31(m,1H),7.26-7.19(m,2H),7.11(s,1H),6.98-6.88(m,1H),4.53(t,J＝5.4Hz,2H),4.14-4.04(m,5H),3.98(s,3H),3.91-3.85(m,2H),3.15-2.97(m,1H),2.94-2.66(m,1H),2.28-2.12(m,1H),2.05-1.84(m,5H),1.79-1.64(m,1H),1.55-1.34(m,1H),1.09-0.78(m,1H),0.42(br s,1H),-0.01(brd,J＝7.8Hz,2H),-0.50(br s,2H)。MS ESI m/z＝581.4(M+H)。HPLC保留时间1.28分钟，方法1。
实施例109
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(环丙基甲基)-7-{4-[(1r,4r)-4-氨基环己基]-1H-1,2,3- 三唑-1-基}-1H-吲哚-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮杂双环 [2.2.1]庚-7-胺
Figure BDA0003002556890001451
在闪烁小瓶中，将((1r,4r)-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(31.0mg，0.139mmol)、((1r,4r)-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(31.0mg，0.139mmol)、反式-n,n'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.036mL，0.231mmol)和叠氮化钠(7.89mg，0.121mmol)在DMSO(0.4mL)和水(0.1mL)中的混合物用碘化铜(I)(24.22mg，0.127mmol)和抗坏血酸钠(25.2mg，0.127mmol)处理。将小瓶密封，并且将反应在70℃下搅拌18小时。LCMS指示反应尚未完成。允许将混合物达到室温并且用((1r,4r)-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(31.0mg，0.139mmol)、叠氮化钠(7.89mg，0.121mmol)、碘化铜(I)(24.22mg，0.127mmol)和抗坏血酸钠(25.2mg，0.127mmol)处理。将小瓶密封，并且将反应在70℃下搅拌7小时，然后在室温下搅拌2天。将混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯稀释。将浑浊的溶液用水洗涤3次，然后经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物吸收于二氯甲烷(5mL)中，并且将溶液用在二噁烷(7.05μl，0.232mmol)中的4M HCl处理。将反应在室温下搅拌2小时，此时通过LCMS判断反应完成。将反应混合物在真空中浓缩，并且将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在7％B下保持0分钟，经20分钟7％-47％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得混合物过滤并且经由离心蒸发干燥，以产出标题化合物(17.7mg，0.028mmol，24.07％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.95-7.87(m,1H),7.41-7.24(m,3H),7.18(s,1H),6.94-6.84(m,1H),4.03(s,3H),3.94(s,3H),3.47(br d,J＝10.9Hz,2H),3.20-2.91(m,1H),2.80-2.70(m,2H),2.21-2.00(m,3H),1.91(brd,J＝13.0Hz,4H),1.72-1.60(m,1H),1.56-1.42(m,2H),1.40-1.16(m,3H),0.41(br d,J＝5.4Hz,1H),-0.01(br d,J＝7.8Hz,2H),-0.57(br s,2H)。(由于数据处理过程中使用的水抑制算法，质子计数低)。MS ESI m/z＝634.2(M+H)。HPLC保留时间1.42分钟，方法1。
实施例110
(1R,4R,7R)-2-(2-{7-[4-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-(环丙基 甲基)-1H-吲哚-2-基}-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1] 庚-7-胺
Figure BDA0003002556890001461
经由实施例109中所述的程序制备标题化合物。MS ESI m/z＝592.5(M+H)。HPLC保留时间1.10分钟，方法2。
实施例111(异构体1)和112(异构体2)
3-(2-(5-((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺，异构体1，和3-(2- (5-((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1- (环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺，异构体2
Figure BDA0003002556890001471
中间体111/112A：((3R,5R)-1-(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲 氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003002556890001472
使用实施例1步骤5中所述的条件，从2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.66(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),7.05(t,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝1.0Hz,1H),6.84(s,1H),5.02-4.30(m,5H),4.12(s,3H),4.09-4.00(m,4H),3.45-3.29(m,1H),3.23-3.02(m,1H),2.43-2.31(m,1H),2.02-1.74(m,1H),1.56-1.24(m,9H),1.19-1.07(m,1H),0.29(br dd,J＝8.0,0.8Hz,2H),-0.14(br d,J＝4.6Hz,2H)。MS ESI m/z＝654.4(M+H)。HPLC保留时间1.00分钟，方法D。
中间体111/112B：3-(2-(5-((3R,5R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氟哌啶-1-羰 基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)环丁烷- 1-甲酸(顺式/反式混合物)
Figure BDA0003002556890001473
使用实施例43和44步骤3和4中所述的条件，从((3R,5R)-1-(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和3-碘环丁烷-1-甲酸甲酯制备标题化合物。MS ESI m/z＝674.6(M+H)。HPLC保留时间0.85，0.86分钟，方法D。
实施例111和112：3-(2-(5-((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲 基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺，异 构体1，和3-(2-(5-((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺，异构体2
使用实施例43和44步骤5中所述的程序，从3-(2-(5-((3R,5R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氟哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)环丁烷-1-甲酸(顺式/反式混合物)和甲胺盐酸盐制备标题化合物。
实施例111，第一洗脱：3-(2-(5-((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺，异构体1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.59(br d,J＝4.3Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.09(s,1H),7.05(br d,J＝7.0Hz,1H),7.00-6.92(m,1H),6.84(s,1H),6.63(s,1H),5.01-4.48(m,1H),4.26(br d,J＝5.1Hz,2H),3.88(s,3H),3.85-3.79(m,1H),3.79-3.74(m,3H),3.31(br d,J＝1.6Hz,2H),2.91-2.76(m,2H),2.38(d,J＝4.5Hz,3H),2.35-2.32(m,4H),2.24-2.12(m,2H),2.06-1.89(m,1H),1.44-1.23(m,1H),0.64-0.50(m,1H),-0.01(br d,J＝7.9Hz,2H),-0.49--0.64(m,2H)。MS ESI m/z＝587.3(M+H)。HPLC保留时间1.22分钟，方法2。
实施例112，第二洗脱：3-(2-(5-((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺，异构体2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.59(br d,J＝4.4Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.64(s,1H),4.99-4.51(m,1H),4.20(br d,J＝6.4Hz,2H),4.12-4.02(m,1H),3.88(s,3H),3.77(s,3H),3.56-3.39(m,1H),2.90-2.76(m,2H),2.49-2.41(m,5H),2.38-2.33(m,5H),2.27-2.18(m,2H),2.06-1.91(m,1H),1.44-1.23(m,1H),0.64-0.48(m,1H),-0.01(br d,J＝8.2Hz,2H),-0.55(br d,J＝2.6Hz,2H)。MS ESI m/z＝587.3(M+H)。HPLC保留时间1.27分钟，方法2。
以下表6中的化合物可以通过实施例111和112中所述的程序制造，在步骤3中用适当的胺替代甲胺盐酸盐。
表6
Figure BDA0003002556890001491
Figure BDA0003002556890001501
实施例119
((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-(4- 羟基-3-(羟基甲基)苯基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure BDA0003002556890001511
中间体119A：5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1] 庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7- 基)-2-羟基苯甲酸甲酯
Figure BDA0003002556890001512
在2打兰小瓶中，将2-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(129mg，0.463mmol)、((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.308mmol)、PdCl2(dppf)(22.56mg，0.031mmol)和2M磷酸三钾(0.694mL，1.388mmol)(预先脱气)在DMF(2mL)中的搅拌混合物用鼓泡氮气脱气10分钟。将小瓶密封，并且将反应在80℃下搅拌小时，此时通过LCMS判断反应完成。允许将反应达到室温，用乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)稀释，并且过滤。分离各层，并且将有机相用10％氯化锂洗涤两次和用盐水洗涤一次，然后经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物经由MPLC在24g硅胶柱上，用0％至100％乙酸乙酯/己烷梯度以40mL/min经14个柱体积洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱以完全洗脱产物来进行色谱分离。将含有所希望的产物的级分合并并且在真空中浓缩以产出标题产物(77mg，0.107mmol，34.7％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ10.88(s,1H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.47(s,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),7.04-6.99(m,1H),6.95(s,1H),4.68-4.44(m,1H),4.42-4.29(m,1H),4.22-4.11(m,3H),4.03(s,3H),3.98(s,5H),3.89-3.71(m,2H),3.30-3.18(m,1H),2.54(br s,1H),2.06-1.82(m,3H),1.76-1.59(m,4H),1.46-1.27(m,9H),0.51-0.39(m,1H),-0.37--0.73(m,2H)。MS ESI m/z＝720.5(M+H)。HPLC保留时间1.03分钟，方法D。
实施例119：((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(环丙基甲 基)-7-(4-羟基-3-(羟基甲基)苯基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑- 5-基)甲酮
将5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(38mg，0.053mmol)在无水THF(1.5mL)中的搅拌的溶液冷却至0C并且用硼氢化锂(在THF中2M)(0.053mL，0.106mmol)处理。允许将反应达到室温并且搅拌18小时，此时通过LCMS判断反应完成。将反应用甲醇(2mL)淬灭，并且搅拌30分钟，然后将混合物在真空中浓缩。将残余物吸收于二氯甲烷(2mL)中，并且将溶液用在二噁烷(2mL)中的4M HCl处理。将反应在室温下搅拌1小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物在真空中浓缩。将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在17％B下保持0分钟，经20分钟17％-57％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得混合物过滤并且经由离心蒸发干燥，以产出标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.56(br s,1H),7.71-7.63(m,1H),7.44-7.32(m,2H),7.23-7.17(m,2H),7.15-7.11(m,1H),7.07-7.00(m,1H),6.97-6.88(m,2H),5.05(br s,1H),4.57(br d,J＝3.5Hz,2H),4.18-4.08(m,3H),3.99(s,3H),3.95(br d,J＝6.9Hz,1H),3.75(s,1H),3.67-3.47(m,1H),3.16(s,1H),3.10-3.00(m,1H),2.25-2.10(m,1H),2.07-1.92(m,2H),1.81-1.63(m,1H),1.51-1.32(m,1H),0.46-0.34(m,1H),-0.05(br d,J＝8.1Hz,2H),-0.45--0.73(m,2H)。MS ESI m/z＝592.2(M+H)。HPLC保留时间1.30分钟，方法2。
实施例120和121
5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1- 甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羟基苯甲酰胺和5-(2- (5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羟基苯甲酸
Figure BDA0003002556890001531
中间体120/121A：5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氮杂双环 [2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲 哚-7-基)-2-羟基苯甲酸
Figure BDA0003002556890001532
在2打兰小瓶中，将5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(38mg，0.053mmol)在甲醇(1mL)中的搅拌溶液用1M氢氧化钠(0.158mL，0.158mmol)处理。将小瓶密封，并且将反应在70C下搅拌18小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物用水(1mL)稀释，并且允许将甲醇蒸发。将混合物水溶液用1M HCl酸化至pH 5，并且将产物萃取到二氯甲烷中。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩以产出标题化合物，将其无需进一步纯化用于下一步骤。MS ESI m/z＝706.3(M+H)。HPLC保留时间0.91分钟，方法D。
实施例120和121：5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰 基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羟基 苯甲酰胺和5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基- 1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羟基苯甲酸
将5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羟基苯甲酸(30mg，0.043mmol)、氢氧化铵(0.017mL，0.425mmol)和三乙胺(0.024mL，0.170mmol)在DMF(2mL)中的搅拌混合物用BOP(22.56mg，0.051mmol)处理。将反应在室温下搅拌18小时，此时LCMS检测到所希望的产物和未反应的起始羧酸。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物吸收于二氯甲烷(2mL)中。将混合物用在二噁烷(2mL)中的4M HCl处理，并且将反应在室温下搅拌1小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物在真空中浓缩。将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：在17％B下保持0分钟，经24分钟17％-57％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过UV信号触发级分收集。将含有实施例120的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得混合物过滤并且经由离心蒸发干燥，以产出标题化合物实施例120(9.1mg，0.014mmol，33.7％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(br s,1H),8.11(s,1H),7.98(br s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.57(m,1H),7.55-7.37(m,1H),7.27(br t,J＝7.6Hz,1H),7.20(s,1H),7.14(br d,J＝7.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.03-6.96(m,1H),4.61-4.20(m,1H),4.15(br s,3H),4.03(brs,3H),3.97-3.76(m,2H),3.71-3.59(m,1H),3.57-3.38(m,1H),3.30-3.17(m,1H),2.97(brd,J＝5.2Hz,4H),2.08-1.85(m,3H),1.79-1.58(m,1H),1.40-1.28(m,1H),0.60-0.40(m,1H),0.07--0.09(m,2H),-0.57(br d,J＝0.9Hz,2H)。MS ESI m/z＝605.3(M+H)。HPLC保留时间1.41分钟，方法2。
将含有实施例121的级分合并并且经由离心蒸发干燥。将材料用以下条件经由制备型LC/MS进一步纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在11％B下保持0分钟，经25分钟11％-51％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得混合物过滤并且经由离心蒸发干燥，以产出标题化合物实施例121(4.2mg，6.64μmol，15.63％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.72(br d,J＝7.5Hz,1H),7.62-7.44(m,1H),7.37(br d,J＝8.4Hz,1H),7.25(br t,J＝7.6Hz,1H),7.20(s,1H),7.10(br d,J＝7.2Hz,1H),7.04-6.96(m,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),4.24-4.13(m,3H),4.10-3.98(m,4H),3.81-3.52(m,3H),3.29-3.11(m,3H),2.17-1.83(m,4H),1.80-1.44(m,2H),1.40-1.20(m,1H),0.58-0.35(m,1H),-0.01(br d,J＝7.6Hz,2H),-0.45--0.69(m,2H)。MS ESI m/z＝606.1(M+H)。HPLC保留时间1.48分钟，方法1。
实施例122
((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure BDA0003002556890001551
向小瓶中装入((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.046mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(9.62mg，0.046mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.38mg，4.63μmol)和二噁烷(2mL)。将浆液用氩气喷射5min。添加2M K2HPO4(0.060mL，0.120mmol)并且将小瓶加盖并且在85℃下加热4小时。LC/MS检测到标题化合物的(M+H)+＝650.60。将级分过滤并且浓缩。将残余物溶解于二噁烷(2mL)中并且然后向其中添加在二噁烷中的4N HCl(0.116mL，0.463mmol)。将反应搅拌4h直到LC/MS检测到无起始材料。将反应从二氯甲烷中浓缩3次以去除痕量的HCl，以产出琥珀色油状物。将粗材料用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟16％-56％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得的混合物过滤并且经由离心蒸发干燥。标题化合物实施例122的产率是7.0mg(26％)，并且通过分析型LC/MS分析，其估计纯度是97.3％(方法1)和98.3％(方法2)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.90(s,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.41-7.24(m,1H),7.16-7.08(m,1H),7.08-7.04(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.92-6.82(m,1H),4.12-4.00(m,5H),3.95-3.90(m,3H),3.90-3.87(m,3H),3.74-3.43(m,1H),3.12-3.05(m,1H),3.07-2.88(m,1H),2.26-2.13(m,1H),2.00-1.80(m,3H),1.78-1.58(m,1H),1.47-1.23(m,1H),1.23-1.08(m,1H),0.43(br d,J＝4.9Hz,1H),0.02--0.13(m,2H),-0.51--0.66(m,2H)。MS ESI m/z 550.10(M+H)。分析型LC/MS保留时间：1.51min(方法1)。
以下表7中的化合物可以使用适当的起始材料通过实施例122中所述的程序制造。
表7
Figure BDA0003002556890001561
Figure BDA0003002556890001571
Figure BDA0003002556890001581
Figure BDA0003002556890001591
Figure BDA0003002556890001601
Figure BDA0003002556890001611
Figure BDA0003002556890001621
以下表8中的化合物可以使用适当的起始材料通过实施例1和/或122中所讨论的方法合成。
表8
Figure BDA0003002556890001622
Figure BDA0003002556890001631
Figure BDA0003002556890001641
Figure BDA0003002556890001651
实施例158
((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-(哌 啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure BDA0003002556890001652
在室温下向((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.046mmol)在二噁烷(1.5mL)中的溶液中添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.26mg，0.046mmol)、Cs2CO3(45.2mg，0.139mmol)和Xantphos(8.03mg，0.014mmol)。将反应用氮气吹扫5分钟。添加Pd2(dba)3(8.47mg，9.25μmol)并且将反应用氮气再次吹扫5分钟。将反应小瓶在氮气下加盖并且在100℃下搅拌16小时。LC/MS检测到中间体产物的(M+H)+＝768.40。将级分过滤并且浓缩。将残余物溶解于二噁烷(2mL)中，然后向其中添加在二噁烷中的4N HCl(0.116mL，0.463mmol)。将反应在室温下搅拌20小时。LC/MS检测到产物的(M+H)+＝568.40。将反应从二氯甲烷中浓缩5次以去除痕量的HCl，以产出琥珀色油状物。将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在11％B下保持0分钟，经20分钟11％-51％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25℃。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得的混合物过滤并且经由离心蒸发干燥。产物的产率是1.9mg(7％)，并且通过分析型LC/MS分析，其估计纯度是96.4％(方法1)和97.7％(方法2)。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ7.40-7.37(m,1H),7.31(s,1H),7.13(br d,J＝7.6Hz,1H),6.99-6.93(m,1H),6.91-6.87(m,1H),6.86-6.83(m,1H),6.71-6.65(m,1H),5.34-4.81(m,1H),4.43-4.28(m,1H),3.58-3.40(m,2H),3.32-3.19(m,2H),3.02-2.92(m,2H),2.77-2.59(m,2H),2.16-2.03(m,2H),2.00-1.92(m,1H),1.70-1.58(m,2H),1.25-1.04(m,6H),1.43-1.04(m,6H),0.97-0.82(m,1H),0.79-0.66(m,2H),0.12-0.04(m,2H),-0.28(br d,J＝4.6Hz,2H)。MS ESI m/z 568.2(M+H)。分析型LC/MS保留时间：1.27(方法1)。
以下表9中的化合物可以使用适当的起始材料通过实施例158中所述的程序制造。
表9
Figure BDA0003002556890001671
Figure BDA0003002556890001681
Figure BDA0003002556890001691
Figure BDA0003002556890001701
Figure BDA0003002556890001711
以下表10中的化合物可以使用适当的起始材料通过实施例1、122和/或158中所讨论的方法合成。
表10
Figure BDA0003002556890001721
Figure BDA0003002556890001731
实施例181
((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-(2- (羟基甲基)苯基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure BDA0003002556890001732
向在0℃下的2-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)苯甲酸乙酯(20mg，0.032mmol)在无水THF(3mL)中的溶液中添加在THF中的2N硼氢化锂(0.016mL，0.032mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。LC/MS检测到不完全的反应并且因此检测到更多如上在THF中的2N硼氢化锂(0.016mL，0.032mmol)。1小时后，LC/MS显示反应进展约60％。此时，在氮气下，用缓慢添加几滴饱和NH4Cl水溶液将反应淬灭。后处理需要将水溶液从二氯甲烷中提取3次，经Na2SO4干燥并且蒸发以获得琥珀色油状物。将粗材料用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟24％-64％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得的混合物过滤并且经由离心蒸发干燥。产物的产率是2.3mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度是88％。产物的产率是2.3mg(11％)，并且通过分析型LC/MS分析，其估计纯度是95.1％(方法1)和87.6％(方法2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.69(br d,J＝7.9Hz,1H),7.60(br d,J＝7.6Hz,1H),7.45(br t,J＝7.2Hz,1H),7.35-7.25(m,3H),7.17(br t,J＝7.5Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),6.98-6.93(m,1H),6.91-6.85(m,1H),4.28-4.21(m,1H),4.15-4.07(m,1H),4.07-4.00(m,3H),3.93(s,3H),3.80-3.68(m,1H),3.61-3.51(m,1H),3.54(br s,1H),3.06-2.94(m,1H),2.87-2.65(m,2H),2.23-2.10(m,1H),1.96-1.84(m,2H),1.75-1.56(m,1H),1.47-1.35(m,1H),1.02-0.86(m,1H),0.83-0.75(m,1H),0.33(br s,1H),-0.10(br d,J＝6.1Hz,3H),-0.55--0.69(m,1H),-0.90(br s,1H)。MS ESI m/z 576.4(M+H)。分析型LC/MS保留时间：1.91(方法1)。
以下表11中的化合物可以使用适当的起始材料通过实施例158和181中所讨论的方法合成。
表11
Figure BDA0003002556890001741
Figure BDA0003002556890001751
实施例183
2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲 基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0003002556890001752
将((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.077mmol)溶解于二噁烷(2mL)中，并且向此混合物中添加二氰基锌(9.05mg，0.077mmol)、锌(5.04mg，0.077mmol)和PdCl2(dppf)(56.4mg，0.077mmol)。将混合物加热至100℃过夜。LC/MS显示反应基本完成。将级分过滤并且浓缩。将残余物溶解于二噁烷(2mL)中并且然后添加在二噁烷中的4N HCl(0.109mL，0.435mmol)。将内容物在室温下搅拌若干小时，之后LC/MS显示反应完成。将反应从二氯甲烷中浓缩5次以去除痕量的HCl，产出琥珀色油状物。
将粗材料用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟24％-64％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得的混合物过滤并且经由离心蒸发干燥。产物的产率是10.6mg(27％)，并且通过分析型LC/MS分析，其估计纯度是98.5％(方法1)和98.9％(方法2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.05(br d,J＝7.9Hz,1H),7.78(d,J＝7.3Hz,2H),7.44-7.32(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.22-7.18(m,1H),6.94-6.87(m,1H),4.65(br d,J＝7.0Hz,2H),4.12-3.98(m,3H),3.97-3.80(m,3H),3.48(br s,1H),3.06-2.94(m,1H),2.18(br s,1H),1.99-1.80(m,2H),1.75-1.58(m,1H),1.44-1.27(m,1H),1.26-1.09(m,1H),1.09-1.01(m,1H),0.27(brd,J＝7.6Hz,2H),-0.08--0.19(m,2H)。MS ESI m/z495.37(M+H)。分析型LC/MS保留时间：1.59(方法1)。
实施例184
2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲 基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0003002556890001761
将2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-甲腈(8mg，0.016mmol)在25℃下溶解于DMSO(1mL)中，并且然后添加5M KOH(0.016ml，0.081mmol)，然后添加33％过氧化氢水溶液(15uL，0.162mmol)。观察到一些气体释放。将反应在室温下搅拌1小时，之后LC/MS显示反应基本完成。将反应过滤，并且将滤液用以下条件经由LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在10％B下保持0分钟，经20分钟10％-50％，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。
然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得的混合物过滤并且经由离心蒸发干燥。
产物的产率是4.9mg(59％)，并且通过分析型LC/MS分析，其估计纯度是100.0％(方法1)和100％(方法2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(br s,1H),7.74(br d,J＝7.6Hz,1H),7.63(br s,1H),7.35-7.25(m,2H),7.16-7.10(m,1H),7.08-7.02(m,1H),6.81(br d,J＝10.1Hz,1H),4.41(br d,J＝7.0Hz,2H),4.06-3.98(m,3H),3.94(s,3H),3.52-3.26(m,1H),3.07-2.95(m,1H),2.24-2.10(m,1H),2.02-1.88(m,2H),1.77-1.61(m,1H),1.46-1.28(m,1H),1.03-0.78(m,2H),0.16-0.08(m,2H),0.07--0.13(m,1H),-0.28(br s,2H)。MS ESI m/z 513.43(M+H)。分析型LC/MS保留时间：1.17(方法1)。
实施例185
((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2- 基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure BDA0003002556890001771
中间体185A：1-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0003002556890001772
将7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(120mg，0.628mmol)、碳酸钾(260mg，1.883mmol)和(溴甲基)环丙烷(254mg，1.883mmol)在DMF(5mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时，并且然后在室温下搅拌过夜。通过LC/MS，反应完成。将反应混合物用EtOAc稀释并且用10％LiCl(2次)洗涤然后用盐水洗涤。将合并的水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且蒸发以产出琥珀色油状物。将粗产物溶解于MeOH(10mL)中，并且向其中添加1.0N氢氧化钠(1.255mL，1.255mmol)。当LC/MS显示反应完成时，将反应在50℃下加热2小时。将碱性混合物水溶液用1N HCl酸化至pH＝3。将形成的沉淀溶解并且用二氯甲烷萃取(2次)。将有机层合并，干燥(硫酸钠)并且浓缩以产出作为产物的琥珀色油状物的1-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(120mg，0.440mmol，70％产率)。将材料无需进一步纯化用于下一步骤。
中间体185B：2-(1-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基- 1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003002556890001781
在室温下，将1-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(120mg，0.489mmol)、3-氨基-5-甲氧基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(123mg，0.587mmol)(WO 2017/100594)和Hunig氏碱(0.214mL，1.223mmol)和最后添加的HATU(223mg，0.587mmol)添加到DMF(10mL)中。将反应搅拌60小时，之后LC/MS显示反应完成。将反应混合物用EtOAc稀释并且用10％LiCl(2次)洗涤然后用盐水洗涤。将合并的水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且蒸发以产出琥珀色油状物。然后将粗材料溶解于乙酸(10.00mL)中，并且当LC/MS显示反应完成时，将溶液在70℃下搅拌2h。将反应浓缩以产出棕褐色固体(250mg，0.447mmol)。将分离的中间体无需进一步纯化用于下一步骤。
中间体185C：2-(1-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基- 1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
Figure BDA0003002556890001782
将2-(1-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(250mg，0.447mmol)溶解于甲醇(10mL)中，并且然后向其中添加1N NaOH(0.894mL，0.894mmol)。当LC/MS显示反应完成时，将混合物在50℃下加热2小时。将有机溶剂蒸发并且将残余的碱性水溶液用1N HCl酸化至pH＝3。将形成的沉淀溶解并且用二氯甲烷萃取(2次)。将有机层合并，干燥(硫酸钠)并且浓缩以产出呈棕褐色固体的2-(1-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(130mg，0.192mmol)。将分离的中间体无需进一步纯化用于下一步骤。
实施例185：((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-甲氧基- 1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
向2-(1-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(25mg，0.062mmol)、三乙胺(8.59μl，0.062mmol)和BOP(27.3mg，0.062mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物中添加((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(13.46mg，0.062mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，此时LC/MS显示反应完成。添加乙酸乙酯并且将混合物用10％LiCl洗涤(3次)。将有机层经硫酸钠干燥并且浓缩以产出作为产物的琥珀色固体。将此BOC保护的中间体在25℃下溶解于1,4-二噁烷(2mL)中，并且向此溶液中添加在二噁烷中的4N HCl(0.018mL，0.073mmol)。将反应搅拌2小时，之后LC/MS显示反应完成。将反应从二氯甲烷中蒸发5次以产出琥珀色油状物。将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在23％B下保持0分钟，经20分钟23％-63％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得的混合物过滤并且经由离心蒸发干燥。产物的产率是6.4mg(91％)，并且通过分析型LC/MS，其估计纯度是97.0％(方法1和91.4％(方法2)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.36-7.28(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.09-7.02(m,1H),6.96-6.91(m,1H),6.86-6.78(m,2H),4.52(br d,J＝7.0Hz,2H),4.24-3.99(m,3H),3.98-3.90(m,6H),3.61-3.48(m,4H),3.09-2.93(m,1H),2.26-2.09(m,1H),1.66-1.42(m,1H),0.95(br s,2H),0.21(br d,J＝7.9Hz,2H),-0.12(br d,J＝4.0Hz,2H)。MS ESI m/z506.09(M+H)。分析型LC/MS保留时间：1.79min(方法1)。
以下表12中的化合物可以使用适当的起始材料通过上文所讨论的方法合成。
表12
Figure BDA0003002556890001791
Figure BDA0003002556890001801
实施例187
4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1- 甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-N-苯基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0003002556890001802
将((7R)-2-(2-(1-(环丙基甲基)-7-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.023mmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌溶液用异氰酸苯酯(2.51μl，0.023mmol)处理。将反应在室温下搅拌2小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物用在二噁烷(1mL)中的4MHCl处理，并且将反应在室温下搅拌1小时，此时通过LCMS判断反应完成。将混合物在真空中浓缩，并且将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.05％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.05％三氟乙酸的水；梯度：在20％B下保持0分钟，经23分钟20％-60％B，然后在100％B下保持0分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得的混合物过滤并且经由离心蒸发干燥。
产物的产率是13.6mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度是100％。使用分析型LC/MS以确定最终纯度。
在氘代DMSO中获得质子NMR，并且显示出多个构象异构体。1H NMR(500MHz,DMSO-δ6)δ8.57-8.52(m,1H),7.53-7.33(m,4H),7.27-7.13(m,4H),7.12-7.06(m,1H),7.06-6.96(m,1H),6.96-6.87(m,2H),4.55-3.87(m,10H),3.62-3.39(m,1H),3.23-3.07(m,1H),3.02-2.90(m,2H),2.66-2.52(m,1H),2.03-1.52(m,9H),1.24-1.11(m,1H),0.95-0.82(m,1H),0.27-0.15(m,2H),-0.29--0.45(m,2H)。MS ESI m/z＝670.2(M+H)。HPLC保留时间1.91分钟，方法1。
实施例188
4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1- 甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰 胺
Figure BDA0003002556890001811
在室温下，将((7R)-2-(2-(1-(环丙基甲基)-7-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.031mmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌溶液用三乙胺(4.3μL，0.031mmol)和二甲基氨基甲酰氯(2.8μL，0.031mmol)处理。10分钟后，LCMS检测到产物。向其中添加在二噁烷中的4N HCl(153μL，0.61mmol)并且将混合物在室温下搅拌。30分钟后，通过LCMS判断反应完成。将混合物蒸发，并且将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.05％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.05％三氟乙酸的水；梯度：在15％B下保持0分钟，经20分钟15％-55％B，然后在100％B下保持0分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。通过MS和UV信号触发级分的收集。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥。
然后将纯化的材料用DMF稀释，用Si-吡啶处理并且振荡最少2h。将所得的混合物过滤并且经由离心蒸发干燥。
产物的产率是12.1mg，并且通过LCMS分析，其估计纯度是95％。使用分析型LC/MS以确定最终纯度。
在氘代DMSO中获得质子NMR，并且显示出多个构象异构体。1H NMR(500MHz,DMSO-δ6)δ7.57-7.47(m,1H),7.47-7.32(m,1H),7.19-7.15(m,1H),7.12-7.06(m,1H),7.00-6.97(m,1H),6.95-6.88(m,1H),4.55-3.86(m,8H),3.78-3.64(m,1H),3.55-3.41(m,1H),3.16-3.07(m,1H),2.91-2.80(m,2H),2.79-2.65(m,7H),2.64-2.52(m,1H),2.02-1.51(m,9H),1.28-1.11(m,1H),0.93-0.83(m,1H),0.26-0.15(m,2H),-0.27--0.44(m,2H)。MS ESI m/z＝624.0(M+H)。HPLC保留时间1.88分钟，方法1。
实施例189
1-(4-(2-(5-((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)哌啶-1-基)乙- 1-酮
Figure BDA0003002556890001821
中间体189A：2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基- 1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003002556890001822
向7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(350mg，1.258mmol)和3-甲氧基-4-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯(403mg，1.258mmol)在EtOH(8.0mL)中的溶液中添加连二亚硫酸钠(657mg，3.77mmol)在水(4.00mL)中的溶液，将混合物在80℃下搅拌6小时。将混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(2x25mL)洗涤。将乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并且浓缩。使粗产物经受ISCO快速色谱法(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至0:100梯度)。产出呈灰白色泡沫的2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(409mg，0.708mmol，56.3％产率)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ8.22(d,J＝1.2Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.55-7.53(m,2H),7.28(s,1H),7.08-6.99(m,2H),6.84(s,1H),5.56(s,2H),4.63(d,J＝6.9Hz,2H),4.09(s,3H),3.99(s,3H),3.81(s,3H),1.15-1.03(m,1H),0.24-0.17(m,2H),-0.07--0.11(m,2H)。LC/MS(M+H)：549；LC保留时间：1.07min(分析型HPLC方法B)。
中间体189B：2-(1-(环丙基甲基)-7-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1- ((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003002556890001831
将2-(7-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(49.0mg，0.089mmol)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.055mL，0.179mmol)、Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6(3.01mg，2.68μmol)、4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(47.2mg，0.179mmol)和碳酸钠(37.9mg，0.357mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌混合物用鼓泡氮气脱气10分钟。在单独的小瓶中，将氯化镍(II)乙二醇二甲醚复合物(2.94mg，0.013mmol)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-二吡啶(4.08mg，0.015mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的搅拌混合物用氮气脱气15分钟。将镍复合物转移到含有其他混合物的小瓶中，并且在室温下在蓝色Kessil灯下将反应搅拌18小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)洗涤。将乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并且浓缩，以给出粗2-(7-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。
将在DCM(1.0mL)和TFA(1.0mL)中的粗2-(7-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯在室温下搅拌30min。将混合物浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(Phenomenex，Luna 5微米30x 250mm，流速＝30ml/min.，梯度＝在30min内20％A至100％B，A＝H2O/ACN/TFA(90:10:0.1)，B＝H2O/ACN/TFA(10:90:0.1))纯化。产出呈透明胶状物的2-(1-(环丙基甲基)-7-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(12mg，0.021mmol，23.09％产率)。LC/MS(M+H)：553；LC保留时间：0.74min(分析型HPLC方法B)。
中间体189C：2-(7-(1-乙酰哌啶-4-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧 基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
Figure BDA0003002556890001841
向2-(1-(环丙基甲基)-7-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(12mg，0.022mmol)和TEA(15.13μl，0.109mmol)在THF(1.0mL)中的溶液中添加乙酸酐(2.049μl，0.022mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc(5mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 5mL)洗涤。将乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并且浓缩，以给出粗2-(7-(1-乙酰哌啶-4-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。
将2-(7-(1-乙酰哌啶-4-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯和1.0M氢氧化钠水溶液(109μl，0.109mmol)在MeOH(2.0mL)中的混合物在50℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温。添加1.0M HCl水溶液(0.10mL)并且将混合物浓缩以给出呈白色固体的粗2-(7-(1-乙酰哌啶-4-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(14mg，0.019mmol，89％产率)。LC/MS(M+H)：581；LC保留时间：0.78min(分析型HPLC方法B)。
实施例189：1-(4-(2-(5-((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-((1- 甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)哌 啶-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003002556890001851
将2-(7-(1-乙酰哌啶-4-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(14mg，0.024mmol)、((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5.26mg，0.024mmol)、BOP(10.66mg，0.024mmol)和TEA(16.80μl，0.121mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(5mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 5mL)洗涤。将乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并且浓缩，以给出((3R,5R)-1-(2-(7-(1-乙酰哌啶-4-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。LC/MS(M+H)：781；LC保留时间：0.84min(分析型HPLC方法B)。
将((3R,5R)-1-(2-(7-(1-乙酰哌啶-4-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯在DCM(1.0mL)和TFA(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌30min。将混合物浓缩。将粗产物通过以下纯化：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在14％B下保持0分钟；经20分钟14％-54％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25C。产出1-(4-(2-(5-((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(6.10mg，8.84μmol，36.7％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.75(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.28-7.23(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.13-7.08(m,1H),5.75-5.68(m,2H),5.25-4.99(m,1H),4.86-4.78(m,1H),4.56-4.48(m,2H),4.25-4.15(m,3H),3.95-3.89(m,2H),3.86-3.76(m,1H),3.49-3.37(m,1H),3.28-3.18(m,1H),3.15-2.92(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.29-2.14(m,5H),2.14-2.07(m,1H),2.07-1.93(m,2H),1.90-1.62(m,3H),1.53-1.40(m,1H),1.26-1.03(m,2H),0.42-0.32(m,2H),0.06--0.05(m,2H)。LC/MS(M+H)：681；LC保留时间：1.19min(分析型HPLC方法2)。
以下表13中的化合物可以使用适当的起始材料通过上文所讨论的方法合成。
表13
Figure BDA0003002556890001861
Figure BDA0003002556890001871
Figure BDA0003002556890001881
Figure BDA0003002556890001891
Figure BDA0003002556890001901
Figure BDA0003002556890001911
Figure BDA0003002556890001921
Figure BDA0003002556890001931
Figure BDA0003002556890001941
Figure BDA0003002556890001951
Figure BDA0003002556890001961
Figure BDA0003002556890001971
Figure BDA0003002556890001981
Figure BDA0003002556890001991
Figure BDA0003002556890002001
Figure BDA0003002556890002011
Figure BDA0003002556890002021
Figure BDA0003002556890002031
Figure BDA0003002556890002041
生物学测定
使用以下描述的测定方案，将本发明的化合物测定为PAD4的抑制剂。
RFMS人PAD4功能测定：
将化合物溶解于100％DMSO中，以达到10mM的化合物浓度。将化合物储备溶液储存于室温下。在DMSO中制备一系列稀释液并且将其用20μL的混合体积混合8次。测定中化合物的最终最高浓度为50μM。最终测定条件如下：
反应体积：26μl
测定缓冲液：25mM hepes(pH 7.5)，5mM NaCl、1mM DTT、0.2mg/ml BSA、0.01％CHAPS、50μM钙和5μM TPEN
最终浓度：5nM hPAD4酶、250μM BAEE和0.5％DMSO
总孵育时间：在37℃下化合物和酶预孵育30min，酶/底物反应90min，在37℃下与苯乙二醛反应30min
终止溶液：40μl在ACN中的5％TCA
将0.13μL化合物溶液添加到13μL在测定缓冲液中的10nM PAD4中。30min后，在25mM hepes(pH 7.5)中添加13μl的500μM BAEE，添加5mM NaCl、1mM DTT、0.2mg/ml BSA、0.01％CHAPS、50μM钙、5μM TPEN，并且在37℃下将反应孵育90min。通过添加15μl的6.1NTCA(100％最终浓度是20％)将酶反应淬灭，然后添加35μl的8.5mM苯乙二醛(最终浓度4mM)并且在37℃下将反应孵育30min。
30分钟后，将板减速旋转以去除所有的沉淀。将酶反应用等体积的含有内标(修饰的瓜氨酸)的甲醇淬灭。将样品加载到Rapid Fire RF300系统(Agilent)上，其中首先将它们啜吸(sipped)持续1000ms并且然后使用含有0.01％甲酸的乙腈混合物直接加载至C18分离柱筒进行3000ms的脱盐。流动相的流速是1.5ml/min。一旦样品从柱筒中洗脱出来，就使用含有0.01％甲酸的乙腈的流动相从而以1.25ml/min的流速将样品移入质谱仪中持续4000ms/将配备有ESI的Sciex API5500三重四极杆质谱仪(Applied Biosystems)用于分析肽基瓜氨酸和内标离子。
分别在m/z 424.5至350.4和m/z 293至247处监测产物和内标的MRM跃迁。将每次跃迁的驻留时间设置为200ms，并且在400℃的源温度下在5500下使用ESI电压。使用RapidFire Integrator软件对每次跃迁的提取离子峰进行积分。将分析物的峰面积用内标归一化。
对于给出的化合物实施例，下表示出了在rapid-fire质谱(RFMS)测定中的人PAD4(hPAD4)IC50。
表14
Figure BDA0003002556890002051
Figure BDA0003002556890002061
Figure BDA0003002556890002071
Figure BDA0003002556890002081
Figure BDA0003002556890002091
Figure BDA0003002556890002101
Figure BDA0003002556890002111
Figure BDA0003002556890002121
Figure BDA0003002556890002131

Claims (24)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003002556880000011
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是被1-4个R7取代的4至15元杂环基；
R1选自-CH3、-CD3、和包含碳原子和1-3个选自N、NH和NC1-3烷基的杂原子的-CH2-5-6元杂环基；
R2选自H和被0-5个Re取代的C1-3烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基；
R3选自H、F、Cl、Br、和-ORb；
L不存在或选自-NRa-、-S(O)p-、和-C(＝O)-；
R4选自-C(＝O)NRaRa、-(CRdRd)1-7-R5a、被1-5个R5取代的-(CRdRd)r-芳基、被1-5个R5b取代的-(CRdRd)r-C3-12环烷基、被1-5个R5b取代的-(CRdRd)r-C4-6环烯基、和包含碳原子和1-3个选自N、NR6、O和S的杂原子并且被1-5个R5取代的-(CRdRd)r-杂环基；
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、硝基、-(CH2)rORb、-CN、被0-5个Re取代的C1-4烷基、被0-5个Re取代的C2-4烯基、被0-5个Re取代的
C2-4炔基、-NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、
-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、
-NRaS(O)pRc、-P(＝O)(OC1-4烷基)2、-P(＝O)(C1-4烷基)2、被0-4个Re取代的C3-6环烷基、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
R5a在每次出现时独立地选自CN、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-S(＝O)pRc和-NRaS(＝O)pRc；
R5b在每次出现时独立地选自ORb、CN、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-S(＝O)pRc和-NRaS(＝O)pRc；
R6选自H、被0-4个Re取代的C1-3烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)(CH2)rORb、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、被0-4个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、被0-4个Re取代的-(CH2)r-芳基、和被0-4个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7选自H、F、Cl、CN、C1-3烷基、＝N-ORb、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(＝NH)C1-3烷基、-NRaC(＝O)ORb、碳环基、和杂环基；可替代地，两个R7基团一起形成碳环基或杂环基；
R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、被0-5个Rf取代的C2-6烯基、被0-5个Rf取代的C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、Si(C1-4烷基)3、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、C(＝O)Rf、C(＝O)ORf、-(CH2)rORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、S(O)pNRfRf、和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、和苯基，或Rf和Rf与它们均附接的氮原子一起形成任选地被C1-4烷基取代的杂环的环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；
条件是
1)当L不存在时，R4不是
Figure FDA0003002556880000021
并且
2)当L是NRa时，-L-R4不是
Figure FDA0003002556880000031
Figure FDA0003002556880000032
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)：
Figure FDA0003002556880000033
或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0003002556880000034
选自
Figure FDA0003002556880000035
Figure FDA0003002556880000036
R1选自-CH3、-CD3、和包含碳原子和1-3个选自N、NH和NC1-3烷基的杂原子的-CH2-5-6元杂环基；
R2选自CH3、CH3CH2和被0-3个Re取代的-CH2-环丙基；
R3选自H、F、Cl、Br、和-OC1-4烷基；
R4选自
Figure FDA0003002556880000037
Figure FDA0003002556880000038
Figure FDA0003002556880000041
Figure FDA0003002556880000051
Figure FDA0003002556880000061
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-5个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CH2)rORb、-CN、-NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-P(＝O)(C1-4烷基)2、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、被0-4个Re取代的-C3-6环烷基、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；R5b在每次出现时独立地选自ORb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-S(＝O)pRc、和-NRaS(＝O)pRc；
R6在每次出现时独立地选自H、被0-4个Re取代的C1-3烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)(CH2)rORb、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、被0-4个Re取代的-(CH2)r-芳基、和被0-4个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-4烷基、-(CH2)rOC2-4烯基-(CH2)rOC2-4炔基、和NH2；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0003002556880000071
选自
Figure FDA0003002556880000072
Figure FDA0003002556880000073
R1选自-CH3和-CD3；
R2选自-CH3和被0-2个F或Cl取代的-CH2-环丙基；
R3选自H、F和-OC1-4烷基；
R4选自
Figure FDA0003002556880000081
Figure FDA0003002556880000082
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、C1-4烷基、-(CH2)rORb、-CN、-NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、被0-4个Re取代的C3-6环烷基、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
R5b在每次出现时独立地选自OH、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、和-NRaC(＝O)ORb；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-3烷基、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、-S(O)pNRaRa、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-4烷基、-(CH2)rOC2-4烯基-(CH2)rOC2-4炔基、和NH2；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是-CH3；
R2选自-CH3和-CH2-环丙基；
R3是-OC1-4烷基；
R4选自
Figure FDA0003002556880000101
R6选自H、C1-3烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、和-C(＝O)CH2NRaRa、和-S(O)pRc；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地是被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4选自
Figure FDA0003002556880000102
R5b在每次出现时独立地选自OH、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-NRaRa、和-NRaC(＝O)Rb；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4是
Figure FDA0003002556880000111
R5b选自-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、和-NHC(＝O)Rb；
Ra在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基，或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成选自
Figure FDA0003002556880000112
Figure FDA0003002556880000113
的杂环的环；
Rb选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基；并且
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基。
7.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4选自
Figure FDA0003002556880000114
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-5个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)0-1ORb、-CN、-NRaRa、-(CH2)0-1-NHC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、C3-6环烷基、杂环基、和芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基或芳基被0-4个Re取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
8.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自-CH3和被0-2个F或Cl取代的-CH2-环丙基；
R4在每次出现时选自
Figure FDA0003002556880000121
Figure FDA0003002556880000122
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-5个Re取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-ORb、-CN、-NRaRa、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、-(CH2)r-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、P(＝O)(OC1-4烷基)2、被0-4个Re取代的C3-6环烷基、被0-4个Re取代的芳基、被0-4个Re取代的杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-3烷基、和被0-4个Re取代的杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基、-(CH2)rOC2-4烯基、-(CH2)rOC2-4炔基、和NH2；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自-CH3和被0-2个F和Cl取代的-CH2-环丙基；
R4是
Figure FDA0003002556880000131
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、C1-4烷基、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
R6在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-3烷基、和被0-4个Re取代的杂环基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、-OH、和-(CH2)rOC2-4炔基；并且
r在每次出现时独立地选自0、1和2。
10.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4选自
Figure FDA0003002556880000141
Figure FDA0003002556880000142
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、和被0-5个Re取代的C1-4烷基、ORb、-CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa；
R6选自H和C1-3烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Rb在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、和-(CH2)rOC1-4烷基；并且
r在每次出现时独立地选自0、1和2。
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IV)：
Figure FDA0003002556880000143
或其药学上可接受的盐，其中：
R4选自-(CRdRd)1-4R5a、
Figure FDA0003002556880000151
Figure FDA0003002556880000152
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-5个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-CN、-NRaRa、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、P(＝O)(OC1-4烷基)2、P(＝O)(C1-4烷基)2、被0-4个Re取代的C3-6环烷基、被0-4个Re取代的芳基、被0-4个Re取代的杂环基；
R5a在每次出现时独立地选自CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NH2、和SO2C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-3烷基、被0-4个Re取代的苯基、和被0-4个Re取代的杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Rb在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基F、Cl、Br、CN、和-(CH2)rOH；并且
r在每次出现时独立地选自0、1和2。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
L不存在；
R4是-(CHRd)1-4-R5a；
R5a选自CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-C(＝O)NH2、NH2、和-SO2C1-4烷基；并且
Rd选自H和C1-6烷基。
13.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0003002556880000161
选自
Figure FDA0003002556880000162
R1是被0-1个5-6元杂环基取代的C1-2烷基，所述5-6元杂环基包含碳原子和1-3个选自N、NH和NC1-3烷基的杂原子；
R2是被0-1个C3-6环烷基取代的C1-2烷基；
R3选自H、F、Cl、和-OC1-4烷基；
R4选自
Figure FDA0003002556880000163
Figure FDA0003002556880000164
Figure FDA0003002556880000171
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-ORb、-CN、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc、被0-4个Re取代的C3-6环烷基、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
R5b在每次出现时独立地选自OH、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、和-NRaC(＝O)Rb；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-3烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)(CH2)rORb、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被0-5个Rf取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、被0-5个Rf取代的-(CH2)r-芳基、被0-5个Rf取代的-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-4烷基、和-NHC(＝O)OC1-3烷基；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取
代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0003002556880000181
选自
Figure FDA0003002556880000182
R1选自-CH3、-CD3、和包含碳原子和1-3个选自N、NH和NC1-3烷基的杂原子的-CH2-5-6元杂环基；
R2选自-CH3和-CH2-环丙基；
R3选自H、F、和-OC1-4烷基；
R4选自
Figure FDA0003002556880000183
Figure FDA0003002556880000184
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-4烷基、
-ORb、-CN、-NRaRa；
R5b在每次出现时独立地选自OH、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、和-NRaC(＝O)Rb；
R6在每次出现时独立地选自H、C1-3烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)(CH2)rORb、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、被0-4个Re取代的芳基、和被0-4个Re取代的杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环的环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基、和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被0-4个Rf取代的C2-6炔基、被0-4个Rf取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、被0-4个Rf取代的-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-4烷基、和-NHC(＝O)OC1-3烷基；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、任选地被OH取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；并且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
15.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(V)：
Figure FDA0003002556880000191
Figure FDA0003002556880000201
或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0003002556880000202
选自
Figure FDA0003002556880000203
R1选自-CH3和
Figure FDA0003002556880000204
R4选自
Figure FDA0003002556880000205
R6在每次出现时独立地选自-C(＝O)Rb-C(＝O)(CH2)1-3ORb、和-C(＝O)NRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、被0-3个Re取代的苯基、和吡啶基；
Rb选自H和被0-3个Re取代的C1-3烷基；并且
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、-OH、-OC1-4烷基、C(＝O)OH、苯基、和杂环基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其具有式(VI)：
Figure FDA0003002556880000206
或其药学上可接受的盐，其中：
R4选自
Figure FDA0003002556880000207
并且
R6在每次出现时独立地选自-C(＝O)CH3、C(＝O)(CH2)1-2OH、-C(＝O)CH2OCH2CF3、-C(＝O)(CH2)1-3OCH3、-C(＝O)(CH2)1-3-苯基、-C(＝O)(CH2)1-3-吡啶基、-C(＝O)(CH2)1-3-四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-3烷基、-C(＝O)NH-吡啶基、-C(＝O)NH-环丙基、和被0-1个F、Cl、C1-2烷基和OC1-2烷基取代的-C(＝O)NH-苯基。
17.根据权利要求5所述的化合物，其具有式(IX)：
Figure FDA0003002556880000211
或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0003002556880000212
选自
Figure FDA0003002556880000213
R1选自-CH3和
Figure FDA0003002556880000214
R5b选自OH、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、NHC(＝O)Rb、和NH2，
Ra在每次出现时独立地选自H、CH3、和CD3；或Ra和Ra与它们均附接的氮原子一起形成被0-2个OH取代的杂环的环；并且
Rb选自H、CH3、和CD3。
18.根据权利要求5所述的化合物，其具有式(XI)：
Figure FDA0003002556880000215
或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0003002556880000221
选自
Figure FDA0003002556880000222
R1选自-CH3和
Figure FDA0003002556880000223
并且
R5b选自-OH、-NH2、和CONH2。
19.一种药学上可接受的组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
20.根据权利要求19所述的组合物，所述组合物与另外的治疗剂组合。
21.一种抑制受试者或生物样品中的PAD4的方法，其包括使所述PAD4与根据权利要求1所述的化合物接触的步骤。
22.一种治疗患有PAD4介导的疾病、障碍或病症的受试者的PAD4介导的疾病、障碍或病症的方法，所述PAD4介导的疾病、障碍或病症选自急性淋巴细胞性白血病、强直性脊柱炎、癌症、慢性淋巴细胞性白血病、结肠炎、狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症、和溃疡性结肠炎，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求19所述的化合物的步骤。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述PAD4介导的疾病、障碍或病症选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、溃疡性结肠炎、和癌症。
24.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或根据权利要求19所述的组合物，其用于疗法。
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