CN103282363A - 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐，其制备方法以及它们作为癌症治疗剂特别是作为mTOR和/或PI3K-激酶抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、 其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种新型咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及含有该 衍生物的药物组合物以及其作为癌症治疗剂特别是作为 mTOR和 /或 PBK-激酶抑 制剂的用途。 背景技术
在过去的半个世纪中， 针对肿瘤治疗的研究取得了多方面的进展。 随着对肿瘤 基因学和生物学研究的不断深入， 多个细胞内肿瘤相关的关键信号通路被发现。 肿瘤细胞依赖这些通路实现胞外信号的胞内转导， 调节自身持续增殖、 浸润转移 和抗凋亡等活动， 一方面维持其恶性表型特征， 另一方面通过调节特定基因及其 蛋白产物对治疗产生耐受。磷脂酰肌醇 3激酶 (PBK)_AKT_哺乳动物雷帕霉素靶 点 (mToR)通路作为最主要的信号通路之一， 已成为肿瘤药物开发的优选靶标。
PBK-AKT-mTOR通路作为细胞内关键的信号通路， 通过多种受体信号激活后 参与细胞周期性生长、 蛋白质合成、 能量代谢以及存活凋亡等多个过程的精细调 节。
磷脂酰肌醇 3激酶 (phosphatidylinositide 3-kinase， PI3K), 属于脂激酶家族， 依 照其结构特征和底物选择性可以将其划分为 3类。其中对 1类 PI3K研究最为深入， 该类 PBK为异二聚体蛋白， 分别由 pllO和 p85蛋白亚基构成， 每个亚基又存在 有不同的亚型， 如 ρΐΐθα, ρΐΐθβ, ρ85α, ρ85β等。 其中 ρ85调节亚基通过与受体 酪氨酸激酶的相互作用而被磷酸化激活， 进而 pllO催化亚基将磷脂酰肌醇二磷酸 (PI2P)转化为磷脂酰肌醇三磷酸 (PBP),后者则可以进一步激活多个下游信号分子， 完成胞外信号的继续传导。
A T, 又被称为蛋白激酶 B (protein Kinase B), 属于丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶， 是 PBK主要的下游效应分子。 由 PI3K生成的磷脂酰肌醇三磷酸可以诱使胞内的 AKT和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1 (PDK1) 定位于细胞膜内侧并与之结合。 活化 的 PDK1通过和 mTOR复合物 2共同作用，使 A T磷酸化并达到活性最大化。 AKT 作为整个 PBK-AKT-mTOR信号的中枢性环节， 依靠其激酶活性调节多个下游信 号， 完成对诸如蛋白质合成， 细胞增殖等过程的调节， 使其成为重要的潜在靶点 之一。
PBK-AKT-mTOR 信号的另一关键组成是哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白 (mammalian target of rapamycin, mTOR), 它属于四级 (Class IV)PBK激酶， 与 1类 PBK的 pllO亚基有着相似的分子结构。 mTOR通过与不同蛋白分子结合以两种不 同的复合物形式存在， mTORCl和 mTORC2。mTORCl位于 AKT下游；而 mTORC2 则在其他机制作用下激活并参与 AKT 活性的调节。 AKT通过磷酸化 TSC 蛋白 (tuberous sclerosis)而弱化 TSC蛋白对 mTORCl的抑制作用， 使得 mTORCl通过 GTPase得以活化。 激活的 mTOR进一步通过核糖体蛋白激酶 p70S6K和转录调节 蛋白 4EBP1等实现对特定基因的转录和翻译， 从而最终完成传导过程， 实现细胞 对胞外信号的响应。
PBK-AKT-mTOR作为细胞功能的关键调节通路， 其异常信号与原癌基因的活 化有着密切的联系， 对肿瘤的发生、 发展过程均有着关键性的影响。 作为肿瘤细 胞中最常见的异常信号通路， 由基因突变造成 PI3K调节蛋白 PTEN异常、 AKT 过量表达或过度活化等均能导致持续活化的 PI3K信号。这些突变在多种实体肿瘤， 如乳腺癌、 肺癌、 结肠癌、 胰腺癌、 肝癌、 消化道肿瘤等都普遍存在， 并且与治 疗耐受和不良预后紧密相关。因此可以预期，通过开发小分子化合物实现对 PI3K、 AKT和 mTOR的抑制作为肿瘤治疗药物具有良好的开发前景。
对于 PI3K-AKT-mTOR信号通路而言， 目前已经有多个单独抑制 PI3K， AKT, mTOR活性或 PI3K/mTOR双重抑制的化合物处于开发和临床试验阶段。如 BEZ235 是针对 PBK和 mTOR的双靶点小分子抑制剂，现正处在针对乳腺癌的临床 Ι/Π实 验阶段。 而对 PBK/mTOR/Pim-1抑制剂 SF1126的研究显示其对弥漫大 B细胞淋 巴瘤和某些实体瘤均有一定活性， 目前也正处于临床 I期阶段。 目前公开了一系列 的 mTOR 和 /或 PI3K 激酶抑制剂的专利申请， 其中包括 WO2003097641、 WO2005054237 WO2010038165及 WO2011022439。
为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的， 更好的满足市场需求， 我们希望能开发 出新一代的高效低毒的针对 PBK-AKT-mTOR信号通路的抑制剂， 特别是多靶点 抑制剂。 本发明将提供一种新型结构的 mTOR/PBK激酶抑制剂， 并发现具有此类 结构的化合物具有良好的活性， 并表现出优异的抗细肿瘤细胞增殖的作用。 发明内容
本发明的目的在于提供一种通式（ I )所示的新型咪唑并喹啉类衍生物或其互 变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐：
其巾：
Y是 o或 s;
A是 N或者 CR1Q;
R1是氢原子或烷基
R2和 R3各自独立地选自氢原子、 烷基、烷氧基、 杂环基、 卤素、 羟基、氰基、 芳基、 杂芳基、 -OR7、 -S(0)2R7或 -NR8R9， 其中所述烷基、 烷氧基、 杂环基、 芳基 或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 氰基、 氨基、 羟基、 烯基、 块基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R4是杂芳基， 其中所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷氧基烷基、 烯 基、块基、 -OR7、 -NHC(0)NR8R9、 -NR8C(0)R9、 -NR8C(0)OR9、 -C(0)NR8R9、 -NR8R9 的取代基所取代；
R5和 R6各自独立地选自氢原子、 烷基、 卤素或氰基；
R7、 R8和 R9各自独立地选自氢原子、烷基、 烯基、 烷氧基、环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述烷基、 烯基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一 步被一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 烷氧基、 烯基、 块基、 硝基、 氰基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基的取代基所取代；
R1Q选自氢原子、 烷基、 烷氧基、 卤素、 羟基、 氰基、 芳基、 杂芳基、 -OR7、 -S(0)2R7或- NR8R9， 其中所述烷基、烷氧基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多 个选自烷基、 卤素、 氰基、 氨基、 羟基、 烯基、 块基、 羧基或羧酸酯基的取代基 所取代； 且
n是 0或 1。 在本发明一个优选的实施方案中， 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用盐， 其是一种通式 (Π)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐：
( II )
其中， A、 R2-R4、 n 的定义如通式 （I) 中所定义。 在本发明另一优选的实施方案中， 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用盐，其是一种通式 (ΠΙ)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其可药用盐：
( ill )
的定义如通式 （I) 中所定义。 在本发明另一优选的实施方案中， 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用盐，其是一种通式 (IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其可药用盐：
( IV)
的定义如通式 （I) 中所定义。 进一步， 在本发明一个优选的实施方案中， 一种通式（I )所示的化合物或其互 变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 其中 R2和 R3各自独立地选自氢原子、 烷基、 烷氧基、 杂环基、 卤 素、 -OR7或 -S(0)2R7， 其中所述烷基、烷氧基或杂环基任选进一步被一个或多个选 自烷基、 卤素或氰基的取代基所取代； R7选自氢原子或烷基。 在本发明一个优选的实施方案中， 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用盐， 其中 R4是吡啶基， 其中所述吡啶基任选进一步被一个或多个选自烷氧 基烷基、 烯基、 块基、 -OR7、 -NHC(0)NR8R9、 -NR8C(0)R9、 -NR8C(0)OR9、 -C(0)NR8R9 -NR8R9的取代基所取代；
R7、 R8和 R9各自独立地选自氢原子、烷基、 烯基、 烷氧基、环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述烷基、 烯基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一 步被一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 烷氧基、 烯基、 块基、 硝基、 氰基、 环 烷基或杂环基的取代基所取代。 在本发明一个优选的实施方案中， 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用盐， 其中 R1Q是卤代烷基， 优选为三氟甲基。 本发明典型的化合物包括， 但不限于:
2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -2-氧 -8-[6- ((四氢 -2H-吡喃 -4-基)氨基) B比啶 -3- 基] -2,3-二氢 -1H-咪唑4，5-c]喹啉 -1-基]苯基]丙腈
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-C]喹啉 -8-基]吡啶 - -基]氨基甲酸 (四氢呋喃 -3-醇)酯
l-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基] -3- (吡啶 -3-基)脲
3-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 - -1-甲基 -1- (四氢 -2H-吡喃 -4-基)脲
l-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]口比啶 -2-基] -3-0羟基乙基)脲
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-C]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基] -4-甲基 -哌嗪 -1-甲酰胺
,Ν "。
(E)-N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H- 咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基] -丁 -2-烯酰胺
F
Η 0
N-[5-[l-(3-氟 -2-甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹 啉—8—基]吡啶—2—基]丙
2-甲氧基 -N-[5-[l-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H- 咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]乙酰胺
(E)-N-[5-[l-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-C]喹啉 -8-基]口比啶 -2-基] -丁 -2-烯酰胺
2-[4-[8-[5-(2-氟乙氧基)卩比啶 -3-基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-C]喹啉 -1-基]苯基] -2-甲基丙腈 ο丫 i Λ
[5-[l-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹 啉 -8-基]吡啶 -2-基]氨基甲酸甲酯
F P
物形式、 及其可药用盐。 本发明涉及一种通式 (IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及 可药用的盐：
(〇)n
( IA)
可作为制备通式（I)化合物的中间体， 其中:
Y是 0或 S;
X为卤素；
A是 N或者 CR1Q;
R1是氢原子或烷基； R2和 R3各自独立地选自氢原子、 烷基、 烷氧基、 杂环基、 卤素、 羟基、 氰基、 芳基、 杂芳基、 -OR7、 -S(0)2R7或 -NR8R9， 其中所述烷基、 烷氧基、 杂环基、 芳基 或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 氰基、 氨基、 羟基、 烯基、 块基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R5和 R6各自独立地选自氢原子、 烷基、 卤素或氰基；
R7、 R8和 R9各自独立地选自氢原子、 烷基、 烯基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述烷基、 烯基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一 步被一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 烷氧基、 烯基、 块基、 硝基、 氰基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基的取代基所取代；
R1Q选自氢原子、 烷基、 烷氧基、 卤素、 羟基、 氰基、 芳基、 杂芳基、 -OR7、 -S(0)2R7或 -NR8R9， 其中所述烷基、烷氧基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多 个选自烷基、 卤素、 氰基、 氨基、 羟基、 烯基、 块基、 羧基或羧酸酯基的取代基 所取代； 且
n是 0或 1。 本发明进一步涉及一种制备通式（ I )所述的化合物或其互变异构体、 内消旋 体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐的 方法， 该方法包括
( IA )
通式 (IA)化合物与 R4取代的硼酸酯或硼酸在碱性条件下， 于溶剂中经催化剂 催化进行反应， 得到通式（I )化合物。 其中， Y是 0或 S; X为卤素； A、 n、 Ri〜 R6的定义如上对通式（ I )的定义中所述。
提供碱性条件的试剂包括有机碱类和无机碱类， 所述的有机碱类包括但不限 于三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺、 正丁基锂、 叔丁醇钾， 所述的无机碱类包括但不 限于氢化钠、 碳酸钠、 碳酸钾或碳酸铯。
催化剂包括但不限于四-三苯基膦钯、 二氯化钯、 醋酸钯、 1，1 '-双 (二苄基磷) 二氯二戊铁钯、 三 (二亚苄基丙酮)二钯、 钯 /碳、
所用溶剂包括但不限于：二甲基亚砜、 1，4-二氧六环、水或 N，N-二甲基甲酰胺。 本发明进一步涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效量的本发明通式 (I)所示 的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐以及一种或多种药学上可接受的载体、 稀释剂或 赋形剂。
本发明进一步涉及通式 (I)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐或包含其的药 物组合物在制备治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式 (I)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐或包含其的药 物组合物在制备抑制 mTOR和 /或 PBK-激酶的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式 (I)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐或包含其的药 物组合物在制备治疗癌症或组织增生类疾病的药物中的用途， 其中所述的癌症选 自黑素瘤、 乳头状甲状腺肿瘤、 胆管癌、 结肠癌、 卵巢癌、 肺癌、 恶性淋巴肿瘤、 肝、 肾、 膀胱、 前列腺、 乳腺和胰腺的癌和肉瘤、 以及皮肤、 结肠、 甲状腺、 肺 和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
本发明还涉及一种治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法， 其包括给予所需患者治 疗有效量的通式 （I) 所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映 异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 或包含其的药物组合 物。
本发明还涉及一种抑制 mTOR和 /或 PBK-激酶活性的方法， 其包括给予所需 患者治疗有效量的通式（I)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 或包含其的药物 组合物。
换言之， 本发明涉及一种治疗癌症或组织增生类疾病的方法， 其包括给予所 需患者治疗有效量的通式 （I) 所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 或包含其的 药物组合物， 其中所述的癌症选自黑素瘤、 乳头状甲状腺肿瘤、 胆管癌、 结肠癌、 卵巢癌、 肺癌、 恶性淋巴肿瘤、 肝、 肾、 膀胱、 前列腺、 乳腺和胰腺的癌和肉瘤、 以及皮肤、 结肠、 甲状腺、 肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
本发明还涉及作为治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物的通式 （I) 所示的化合物 或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合 物形式、 及其可药用盐， 或包含其的药物组合物。
本发明还涉及作为抑制 mTOR和 /或 PBK-激酶活性的药物的通式（I)所示的 化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及 其混合物形式、 及其可药用盐， 或包含其的药物组合物。
本发明还涉及作为治疗癌症或组织增生类疾病的药物的通式 （I) 所示的化合 物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混 合物形式、 及其可药用盐， 或包含其的药物组合物， 其中所述的癌症选自黑素瘤、 乳头状甲状腺肿瘤、 胆管癌、 结肠癌、 卵巢癌、 肺癌、 恶性淋巴肿瘤、 肝、 肾、 膀胱、 前列腺、 乳腺和胰腺的癌和肉瘤、 以及皮肤、 结肠、 甲状腺、 肺和卵巢的 原发和复发性实体瘤或者白血病。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式， 例如片剂、 糖锭剂、 锭 剂、 水或油混悬液、 可分散粉末或颗粒、 乳液、 硬或软胶囊， 或糖浆剂或酏剂。 可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物， 此类组合物可含 有一种或多种选自以下的成分： 甜味剂、 矫味剂、 着色剂和防腐剂， 以提供悦目 和可口的药用制剂。 片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药 用的赋形剂。 这些赋形剂可以是惰性赋形剂， 如碳酸钙、 碳酸钠、 乳糖、 磷酸钙 或磷酸钠； 造粒剂和崩解剂， 例如微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 玉米淀粉 或藻酸； 粘合剂， 例如淀粉、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂， 例如 硬脂酸镁、 硬脂酸或滑石粉。 这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在 胃肠道中延迟崩解和吸收， 因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。 例如， 可使用水溶性味道掩蔽物质， 例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素， 或 延长时间物质例如乙基纤维素、 醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、 磷酸钙或高岭土混合的 硬明胶胶囊， 或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、 液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。 此类赋形 剂是悬浮剂， 例如羧基甲基纤维素钠、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 藻酸钠、 聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶； 分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂， 或烯化氧与脂肪酸的縮合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯， 或环氧乙烷与长链脂肪醇 的縮合产物， 例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇 (heptadecaethyleneoxy cetanol), 或环氧 乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合产物， 例如聚环氧乙烷山梨醇单油 酸酯， 或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合产物， 例如聚环氧乙 烷脱水山梨醇单油酸酯。 水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯 或尼泊金正丙酯、 一种或多种着色剂、 一种或多种娇味剂和一种或多种甜味剂， 例如蔗糖、 糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、 橄榄油、 芝麻油或椰子 油， 或矿物油例如液体石蜡中配制而成。 油悬浮液可含有增稠剂， 例如蜂蜡、 硬 石蜡或鲸蜡醇。 可加入上述的甜味剂和娇味剂， 以提供可口的制剂。 可通过加入 抗氧化剂例如丁羟茴醚或 α -生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用 于混合的分散剂或湿润剂、 悬浮剂或一种或多种防腐剂。 适宜的分散剂或湿润剂 和悬浮剂可说明上述的例子。 也可加入其他赋形剂例如甜味剂、 娇味剂和着色剂。 通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。 本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。 油相可以是植物油例如橄 榄油或花生油， 或矿物油例如液体石蜡或其混合物。 适宜的乳化剂可以是天然产 生的磷脂， 例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单 油酸酯， 和所述偏酯和环氧乙烷的縮合产物， 例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。 乳剂也可以含有甜味剂、 娇味剂、 防腐剂和抗氧剂。 可用甜味剂例如甘油、 丙二 醇、 山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。 此类制剂也可含有缓和剂、 防腐剂、 着色剂 和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。 可在使用的可接受的溶媒和溶剂中 有水、 林格氏液和等渗氯化钠溶液。 无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相 的无菌注射水包油微乳。 例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。 然后 将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。 可通过局部大量注射， 将注射 液或微乳注入患者的血流中。 或者， 最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的 方式给予溶液和微乳。 为保持这种恒定浓度， 可使用连续静脉内递药装置。 这种 装置的实例是 Deltec CADD-PLUS. TM. 5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。 可 按已知技术， 用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。 无菌注 射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混 悬液， 例如 1，3-丁二醇中制备的溶液。此外， 可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬 浮介质。 为此目的， 可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。 此外， 脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。 可通过将药物与在普通温 度下为固体但在直肠中为液体， 因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激 性赋形剂混合来制备这些药物组合物。 此类物质包括可可脂、 甘油明胶、 氢化植 物油、 各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员所熟知的， 药物的给药剂量依赖于多种因素， 包括但并非限 定以下因素： 所用特定化合物的活性、 病人的年龄、 病人的体重、 病人的健康状 况、 病人的行被、 病人的饮食、 给药时间、 给药方式、 排泄的速率、 药物的组合 等； 另外， 最佳的治疗方式如治疗的模式、 通式化合物 (I)的日用量或可药用的盐 的种类可以根据传统的治疗方案来验证。 发明详述
除非有相反陈述， 在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语 "烷基"指饱和脂肪族烃基团， 其为包含 1至 20个碳原子的直链或支链 基团， 优选含有 1至 12个碳原子的烷基， 较优选含有 1至 5个碳原子的烷基， 更 优选含有 1至 3个碳原子的烷基， 最优选甲基。 非限制性实例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1，1-二甲基丙基、 1，2-二甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、
1-乙基 -2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、 2，2-二 甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2，3-二甲基丁基、正庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4-甲基己基、 5-甲基己基、 2,3- 二甲基戊基、 2，4-二甲基戊基、 2，2-二甲基戊基、 3，3-二甲基戊基、 2-乙基戊基、 3- 乙基戊基、 正辛基、 2，3-二甲基己基、 2，4-二甲基己基、 2，5-二甲基己基、 2，2-二甲 基己基、 3，3-二甲基己基、 4，4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3-乙基己基、 4-乙基己基、
2-甲基 -2-乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基、 正壬基、 2-甲基 -2-乙基己基、 2-甲基 -3- 乙基己基、 2，2-二乙基戊基、 正癸基、 3，3-二乙基己基、 2，2-二乙基己基， 及其各种 支链异构体等。 更优选的是含有 1至 6个碳原子的低级烷基， 非限制性实施例包 括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1，1-二甲基丙基、 1，2-二甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3- 甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1，2- 二甲基丁基、 2，2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基 戊基、 4-甲基戊基、 2，3-二甲基丁基等。 烷基可以是取代的或非取代的， 当被取代 时， 取代基可以在任何可使用的连接点上被取代， 所述取代基优选为一个或多个 以下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环 烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 氧代、 -C(0)R7、 -C(0)OR7 -S(0)mR7 -NR8R9、 -C(0)NR8R9、 -NR8C(0)R9、 -NR8S(0)mR9或 -S(0)mNR8R9。
术语 "环烷基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 环烷基环包 含 3至 20个碳原子， 优选包含 3至 12个碳原子， 更优选包含 3至 10个碳原子， 最优选包含 3至 5个碳原子。 单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己基、 环己烯基、 环己二烯基、 环庚基、 环庚三烯基、 环 辛基等； 多环环烷基包括螺环、 稠环和桥环的环烷基。
术语 "螺环烷基"指 5至 20元的单环之间共用一个碳原子 (称螺原子)的多环 基团， 其可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺 环烷基分为单螺环烷基、 双螺环烷基或多螺环烷基， 优选为单螺环烷基和双螺环 烷基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单螺环烷基。 螺环烷基的非限制性实
术语 "稠环烷基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻 的一对碳原子的全碳多环基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但 没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠环烷基， 优选为双环或三 。 稠环烷基的非限制性实例包括：
术语"桥环烷基"指 5至 20元， 任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的 全碳多环基团， 其可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电 子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成环的数目可以分为双 环、 三环、 四环或多环桥环烷基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选为双环或三 环。 桥环烷基
所述环烷基环可以稠合于芳基、 杂芳基或杂环烷基环上， 其中与母体结构连 接在一起的环为环烷基， 非限制性实例包括茚满基、 四氢萘基、 苯并环庚烷基等。 环烷基可以是任选取代的或非取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环 烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 氧代、 -NR8R9、 -C(0)NR8R9, -NR8C(0)R9 -NR8S(0)mR9、 -S(0)mNR8R9、 -C(O)R10 -C(0)OR1()或 -S(O)mR10。
术语 "烯基"指由至少由两个碳原子和至少一个碳 -碳双键组成的如上定义的 烷基， 例如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-、 2-或 3-丁烯基等。 优选 C2_5烯基， 更优选 C2_4烯基， 最优选 C2_3烯基。 烯基可以是取代的或非取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 -C(0)R7、 -C(0)OR7 -S(0)mR7、 -NR8R9、 -C(0)NR8R9、 -NR8C(0)R9、 -NR8S(0)mR9或 -S(0)mNR8R9。
术语 "块基"指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的 烷基， 例如乙块基、 1-丙块基、 2-丙块基、 1-、 2-或 3-丁块基等。 优选 C2_5块基， 更优选 C2_4块基， 最优选 C2_3块基。 块基可以是取代的或非取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 -C(0)R7、 -C(0)OR7 -S(0)mR7、 -NR8R9、 -C(0)NR8R9、 -NR8C(0)R9、 -NR8S(0)mR9或 -S(0)mNR8R9。
术语 "杂环基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 其包含 3至 20个环原子， 其中一个或多个环原子为选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 但不包括 -0-0-、 -0-S-或 -S-S-的环部分， 其余环原子为碳； 杂原子优 选为 N或氧。 杂环基优选包含 3至 12个环原子， 其中 1〜4个是杂原子； 更优选 包含 3至 10个环原子， 其中 1〜3个是杂原子； 最优选包含 5至 6个环原子， 其 中 1〜2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 吗啉基、 吡喃基、 四氢呋喃基、 硫代吗啉基、 高哌嗪基等。 多环杂环基包括螺环、 稠环和桥环的杂环基。
术语 "螺杂环基"指 5至 20元的单环之间共用一个原子 (称螺原子)的多环杂 环基团， 其中一个或多个环原子为选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂 原子， 其余环原子为碳。 其可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共 轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用 螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、 双螺杂环基或多螺杂环基， 优选为单 螺杂环基和双螺杂环基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5 元 /6元单螺杂环基。
术语 "稠杂环基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻 的一对原子的多环杂环基团， 一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一 个环具有完全共轭的 π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或 S(0)m (其 中 m是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7 至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠杂环基， 优选为 双环或三环， 更优选为 5元 /5元或 5元 /6元双环稠杂环基。 稠杂环基的非限制性 实例包括：
术语 "桥杂环基"指 5至 14元， 任意两个环共用两个不直接连接的原子的多 环杂环基团， 其可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子 系统， 其中一个或多个环原子为选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原 子， 其余环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 7至 10元。 根据 组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥杂环基， 优选为双环、 三环或 四环， 更有选为双环 ：
所述杂环基环可以稠合于芳基、 杂芳基或环烷基环上， 其中与母体结构连接 起的环为
杂环基可以是任选取代的或非取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多 个以下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤 素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、 -C(0)R7 -C(0)OR7 -S(0)mR7 -NR8R9、 -C(0)NR8R9、 -NR8C(0)R9、 -NR8S(0)mR9或 -S(0)mNR8R9。
术语 "芳基"指具有共轭的 π电子体系的 6至 14元全碳单环或稠合多环 (也就 是共享毗邻碳原子对的环)基团， 优选为 6至 10元， 例如苯基和萘基。所述芳基环 可以稠合于杂芳基、 杂环基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在一起的环为芳
芳基可以是取代的或非取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 ^素、 硫醇、 羟 基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 -C(0)R7、 -C(0)OR7、 -S(0)mR7、 -NR8R9、 -C(0)NR8R9、 -NR8C(0)R9、 -NR8S(0)mR9或 -S(0)mNR8R9。
术语 "杂芳基"指包含 1至 4个杂原子、 5至 14个环原子的杂芳族体系， 其 中杂原子选自氧、 硫和氮。 杂芳基优选为 5至 10元， 更优选为 5元或 6元， 例如 呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡唑基、 吡咯基、 N-烷基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 四唑基等， 优选吡啶基或吡唑基。 所述杂芳基环可以稠合于芳基、 杂环 基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环， 其非限制性实例 包括:
杂芳基可以是任选取代的或非取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环 烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 -C(0)R7、 -C(0)OR7、 -S(0)mR7、 -NR8R9、 -C(0)NR8R9、 -NR8C(0)R9、 -NR8S(0)mR9或 -S(0)mNR8R9。
术语 "烷氧基"指 -o- (浣基)和 -o- (非取代的环烷基)， 其中烷基的定义如上所 述。 烷氧基的非限制性实例包括： 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基。 烷氧基可以是任选取代的或非取代的， 当被取 代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷 氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 ^素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、 -C(0)R7 -C(0)OR7 -S(0)mR7、 -NR8R9、 -C(0)NR8R9、 -NR8C(0)R9、 -NR8S(0)mR9或 -S(0)mNR8R9。
术语 "卤代烷基"指被一个或多个卤素取代的烷基， 其中烷基的定义如上所 述。
术语 "羟基"指 -OH基团。
术语 "羟烷基"指被羟基取代的烷基， 其中烷基的定义如上所述。
术语 "卤素"指氟、 氯、 溴或碘， 优选氟或氯。
术语 "氨基"指 -NH2。
术语 "氰基"指 -CN。
术语 "硝基"指 -N02。 术语 "苄基"指 -CH2-苯。
术语 "氧代"指 =0。
术语 "羧基"指 -C(0)OH。
术语"羧酸酯基"指 -C(0)0(烷基)或 -C(0)0 (环烷基)， 其中烷基、 环烷基的定 义如上所述。
术语 "烷氧基烷基"指被烷氧基取代的烷基， 其中烷氧基、 烷基的定义如上 所述。
"任选"或 "任选地"意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生， 该 说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如， "任选被烷基取代的杂环基团" 意味着烷基可以但不必须存在， 该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基 团不被烷基取代的情形。
"取代的"指基团中的一个或多个氢原子， 优选为最多 5个， 更优选为 1〜3 个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。 不言而喻， 取代基仅处在它们的 可能的化学位置， 本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定 (通过实验 或理论)可能或不可能的取代。例如， 具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯 属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
"药物组合物"表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /可药用的 盐或前体药物与其他化学组分的混合物， 以及其他组分例如生理学 /可药用的载体 和赋形剂。 药物组合物的目的是促进对生物体的给药， 利于活性成分的吸收进而 发挥生物活性。
"可药用盐"是指本发明化合物的盐， 这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性 和有效性， 且具有应有的生物活性。
R7〜R9的定义如通式 化合物中所述， m是 0， 1或 2。 本发明的合成方法
为了完成本发明的合成目的， 本发明采用如下合成技术方案：
本发明涉及一 ，该方法包括：
( IA ) ( I )
通式 (IA)化合物与 R4取代的硼酸酯或硼酸在碱性条件下，于溶剂中经催化剂催 化进行反应， 得到通式（I )化合物。 其中， Y是 0或 S; X为卤素； A、 n、 ^〜116 的定义如上对通式（ I )的定义中所述。 提供碱性条件的试剂包括有机碱类和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于 三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺、 正丁基锂、 叔丁醇钾， 所述的无机碱类包括但不限 于氢化钠、 碳酸钠、 碳酸钾或碳酸铯。
催化剂包括但不限于四-三苯基膦钯、 二氯化钯、 醋酸钯、 1，1 '-双 (二苄基磷) 二氯二戊铁钯、 三 (二亚苄基丙酮)二钯、 钯 /碳、
所用溶剂包括但不限于：二甲基亚砜、 1，4-二氧六环、水或 N，N-二甲基甲酰胺。 一种制备通式（ Π )所述的化合物或其可药用盐的方法， 该方法包
( HE ) ( HA ) ( II )
苯胺类化合物 (a)与卤素、 硝基取代的喹啉类化合物 (b)在酸性条件下溶剂中反 应得到卤素、 硝基取代的喹啉类化合物 (c)， 进而卤素、 硝基取代的喹啉类化合物 (c)在溶剂中还原得到卤素、 氨基取代的喹啉类化合物 (d)， 卤素、 氨基取代的喹啉 类化合物 (d)在碱性条件下溶剂中， 与卤素取代的甲酸酯反应得到卤素取代的咪唑 并喹啉酮 (ΠΒ)， 卤素取代的咪唑并喹啉酮 (ΠΒ)任选在碱性条件下溶剂中烷基化得 到了卤素、 烷基取代的咪唑并喹啉酮 (ΠΑ)， 卤素、 烷基取代的咪唑并喹啉酮 (ΠΑ) 与 R4取代的硼酸酯或硼酸在碱性条件下， 于溶剂中经催化剂催化进行反应， 得到 通式（Π )化合物。 其中 X为卤素； A、 n、 Ri〜R4的定义如通式（I )中所述。
提供酸性条件的试剂包括但不限于甲酸、 乙酸、 盐酸、 硫酸、 甲磺酸。
碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类， 所述的有机碱类包括但不限于三乙 胺、 N，N-二异丙基乙胺、 正丁基锂、 叔丁醇钾， 四丁基溴化铵， 所述的无机碱类 包括但不限于氢化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾或碳酸铯。
催化剂包括但不限于四-三苯基膦钯、 二氯化钯、 醋酸钯、 1，1 '-双 (二苄基磷) 二氯二戊铁钯、 三 (二亚苄基丙酮)二钯、 钯 /碳、 兰尼镍。
还原剂包括但不限于 Fe粉、 Zn粉或 ¾。
所用溶剂包括但不限于： 醋酸、 甲醇、 乙醇、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 二甲基 亚砜、 1，4-二氧六环、 水或 N，N-二甲基甲酰胺。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制本发明的范 围。
化合物的结构是通过核磁共振 (1H NMR)和 /或质谱 (MS)来确定的。 iHNMR位 移 (δ)以百万分之一 (ppm)的单位给出。 1H NMR的测定是用 Bruker AVANCE-400核 磁仪， 测定溶剂为氘代甲醇 (CD3OD)、 氘代氯仿 (CDC13)， 六氘代二甲基亚砜 (OMSO-d6), 内标为四甲基硅烷 (TMS)。
MS的测定用 FINMGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (生产商： Thermo,型号： Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦 1200DAD高压液相色谱仪 (Sunfire C 18 150x4.6mm色 谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18 150x4.6mm色谱柱）。
IC5o值的测定用 NovoStar酶标仪 (德国 BMG公司）。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法 CTLC)检测反应使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mm〜0.2 mm, 薄层色谱法分离纯 化产品使用的硅胶板采用的规格是 0.4 mm〜0.5 mm。
硅胶柱一般使用烟台黄海硅胶 200〜300目硅胶为载体。
碱性氧化铝柱一般使用国药层析用 FCP200〜300目碱性氧化铝为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以于 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, 韶远化学科 技 (Accela ChemBio Inc) 和达瑞化学品等公司处购买。
实施例中无特殊说明， 反应均在氮气或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 1 L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约 1 L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用 Parr 3916EKX 型氢化仪和清蓝 QL-500 型氢气发生器或
HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。
实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温， 为 20°C〜30°C。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 (TLC)， 反应所使用的展开剂的体 系有： 二氯甲烷和甲醇体系， 正己烷和乙酸乙酯体系， 石油醚和乙酸乙酯体系， 丙酮体系， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括： A: 二氯甲烷和甲醇体系， B: 正己烷和乙酸乙酯体系， C: 二氯甲烷和丙酮体系， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节， 也可以加入少量的三乙胺等碱 性或醋酸等酸性试剂进行调节。 实施例 1
l-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基:
-2-基] -3-甲基-脲
第一步
5-溴 -2-[[(E)-2-硝基乙烯基]氨基]苯甲酸
将 2-氨基 -5-溴-苯甲酸 la (17.50 g， 81 mmol)溶解于 670 mL水和 85 mL 37%盐 酸的混合液中，搅拌反应 6小时，真空抽滤得溶液。将硝基甲烷 (49.40 g， 810 mmol) 慢慢滴加入 10 g冰和 38.4 g氢氧化钠的混合液中， 0°C搅拌反应 35分钟， 室温搅 拌反应 45分钟， 滴加至 100 g冰水和 119 mL 37%盐酸的混合液中， 再与 la的溶 液混合， 室温搅拌 12小时。 过滤， 得黄色固体， 真空干燥得到标题产物粗品 5-溴 -2-[[(E)-2-硝基乙烯基]氨基]苯甲酸 lb (40.0 g， 黄色固体)， 产物不经纯化直接进行 下一步反应。
第二步
6-溴 -3-硝基 -喹啉 -4(3H 酮
将粗品 5-溴 -2-[[(E)-2-硝基乙烯基]氨基]苯甲酸 lb (19.20 g， 67 mmol )和乙酸钾 (9.80 g, 100 mmol )加入至 200 mL乙酸酐中， 120 °C搅拌反应 3.5小时。 冷却至室 温， 置于冰箱 12小时， 真空抽滤， 滤饼依次用乙酸 (50 mL)、 水洗涤 (50 mL)， 50 °C真空干燥， 得到标题产物粗品 6-溴 -3-硝基 -喹啉 -4(3H 酮 lc (6.90 g, 棕色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
6-溴 -4-氯 -3-硝基 -喹啉
将粗品 6-溴 -3-硝基 -喹啉 -4(3H 酮 lc (6.90 g， 26 mmol )和 1 mL N，N-二甲基甲 酰胺溶解于 22 mL氯化亚砜中， 85 °C搅拌反应 4小时。 冷却至室温， 反应液减压 浓縮， 得到标题产物粗品 6-溴 -4-氯 -3-硝基 -喹啉 Id (7.10 g， 黑色固体)， 产物不经 纯化直接进行下一步反应。
第四步
2-甲基 -2-(4-硝基苯基)丙腈
将 2-(4-硝基苯基)乙腈 le (20.0 g， 0.12 mol )溶解于 100 mL二氯甲烷中， 加入 碘甲浣 (52.50 g， 0.37 mol)和四丁基溴化铵 (1.99 g， 6 mmol), 冰浴搅拌 5分钟， 再 滴加氢氧化钠溶液至溶液由深红色变为紫色， 室温搅拌反应 12小时。 分液， 水相 用二氯甲烷萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 2-甲基 -2-(4-硝基苯基)丙腈 If (21.70 g， 黄色固体)， 产物不经纯 化直接进行下一步反应。
第五步
2-(4-氨基苯基) -2-甲基 -丙腈
将粗品 2-甲基 -2-(4-硝基苯基)丙腈 If (21.70 g， 0.11 mol ), 铁粉 (63.90 g， 1.10 mol )和冰醋酸 (20.50 g， 0.34 mol )溶解于 200 mL无水甲醇中， 加热至回流搅拌反 应 5小时， 原料未完全反应， 补加冰醋酸 (8 g， 0.13 mol ), 继续反应 2小时。过滤， 滤液减压浓縮， 加入 200 mL二氯甲烷， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (100 mLx2)， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 2-(4-氨基苯基) -2-甲基- 丙腈 lg (20.0 g， 红棕色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 161.1 [M+1]
第六步
2-[4-[(6-溴 -3-硝基喹啉 -4-基)胺基]苯基] -2-甲基 -丙腈 将粗品 2-(4-氨基苯基) -2-甲基 -丙腈 lg (6.80 g， 0.076 mol)和粗品 6-溴 -4-氯 -3- 硝基 -喹啉 Id (12.17 g， 0.076 mol)溶解于 60 mL冰醋酸中， 加热至 100°C搅拌反应 2小时。 冷却至室温， 减压浓縮， 加入 100 mL乙酸乙酯， 用饱和碳酸钾溶液调节 ρΗ值至 9〜10。 萃取分液， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用减压柱纯 化所得残余物， 得到标题产物 2-[4-[(6-溴 -3-硝基喹啉 -4-基)胺基]苯基] -2-甲基 -丙腈 lh (5.30 g, 黄色固体)， 产率： 30.5%。
第七步
2-[4-[(3-氨基 -6-溴喹啉 -4-基)胺基]苯基] -2-甲基 -丙腈 将 2-[4-[(6-溴 -3-硝基喹啉 -4-基)胺基]苯基] -2-甲基 -丙腈 lh (5.30 g， 13 mmol) 溶解于 120 mL甲醇中，加入乙酸 (2.30 g， 39 mmol),搅拌下加入铁粉（7.20 g， 0.13 mol), 回流反应 5小时。 反应液减压浓縮， 加入 100 mL乙酸乙酯， 依次用饱和碳 酸氢钠溶液 (100 mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mLx2)。无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 2-[4-[(3-氨基 -6-溴喹啉 -4-基)胺基]苯基] -2-甲基- 丙腈 li (3.80 g， 黄色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第八步
2-[4-[(8-溴 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基 -丙腈 将粗品 2-[4-[(3-氨基 -6-溴喹啉 -4-基)胺基]苯基] -2-甲基 -丙腈 li (3.80 g， 9.90 mmol)溶解于 30 mL二氯甲烷中， 再加入三乙胺 （2.8 mL， 19.90 mmol)配成混合溶 液， 将氯甲酸三氯甲酯 （3.0 g， 14.90 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷， 冰浴下搅拌 5 分钟。再将上述混合溶液滴加入， 冰浴下搅拌反应 1小时。 向反应液中滴加 50 mL 水淬灭反应，析出固体，真空抽滤，得到标题产物粗品 2-[4-[(8-溴 -2-氧 -2,3-二氢 -1H- 咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基 -丙腈 lj (3.40 g， 黄色固体)， 产物不经纯化直接 进行下一步反应。
第九步
2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基 -丙腈 将粗品 2-[4-[(8-溴 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基 -丙腈 lj (3.40 g, 8.30 mmol )溶解于 80 mL二氯甲烷中， 加入碘甲烷 (1.80 g， 12.50 mmol) 和四丁基溴化铵 (0.13 g， 0.40 mmol), 搅拌下， 滴加 80 mL 0.16 M氢氧化钠溶液， 搅拌反应 12小时。萃取分液，有机相用水洗涤 (30 mLx2),无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-C] 喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基 -丙腈 lk (2.0 g， 黄色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步 反应。
第十步
1-(5-溴吡啶 -2-基) -3-甲基-脲
将 5-溴吡啶 -2-胺 11 (1.0 g， 5.78 mmol )和 N，N-二异丙基乙胺 (2.8 mL, 17.34 mmol )溶解于 20 mL二氯甲烷中配成混合溶液， 将三光气 (；635 mg， 2.14 mmol) 溶 解于 10 mL二氯甲烷中， 30分钟内， 将混合溶液滴加入， 搅拌 15分钟， 再将甲胺 (17.3 mL, 34.68 mmol )滴加入，搅拌反应 48小时。加入 100 mL二氯甲烷和 30 mL 水， 过滤， 萃取分液，有机相依次用饱和氯化钠溶液 (30 mLx2)、水洗涤 (30 mLx2)。 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 B纯化所 得残余物， 得到标题产物 1-(5-溴吡啶 -2-基) -3-甲基-脲 lm (300 mg， 黄色固体)， 产 率： 23.0%。
第十一步
-甲基 -3-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -2-吡啶]脲 将 1-(5-溴 -2-吡啶基 )-3-甲基-脲 lm (300 mg， 1.30 mmol )、双戊酰二硼 (497 mg， 1.96 mmol )、 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (30 mg， cat. )和醋酸钾 (382 mg， 3.90 mmol )溶解于 10 mL二氧六环中， 加热至 90°C搅拌反应 3小时。 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-甲基
-3-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -2-B比啶]脲 In (200 mg， 黄色固体)， 产 率： 55.0%。
MS m/z (ESI): 278.2 [M+l]
第十二步
1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -2-基] -3-甲基-脲
将 1-甲基 -3-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -2-B比啶]脲 In (145 mg，
0.53 mmol )、 粗品 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉小基)苯 基] -2-甲基 -丙腈 lk (200 mg， 0.48 mmol )、 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (20 mg， cat. )和碳酸钠（151 mg， 1.43 mmol )溶解于 12 mL二氧六环和水 (V/V = 5:1)混 合溶剂中， 加热至 110°C搅拌反应 3小时。 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱 剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲 基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基] -3-甲基-脲 1 (13 mg， 白色固 体)， 产率： 5.6%。
MS m/z (ESI): 492.3 [M+l]
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.38 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.08 (t, 2H), 7.88(d, 2H), 7.76 (d， 2H), 7.73 (d, 1H), 7.32 (d， 1H), 7.03 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.75 (d， 3H),1.85 (s， 6H) 实施例 2
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基:
-2-基]氨基甲酸甲酯
第一步
5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)口比啶 -2-胺 将 5-溴吡啶 -2-胺 11 (7.99 g， 46 mmol )、 双戊酰二硼（17.60 g， 69 mmol )、 Ι,Γ- 双 (；二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (1.80 g， 2.30 mmol )和醋酸钾 (11.29 g， 115 mmol ) 溶解于 150 mL乙二醇二甲醚中，加热至 80°C搅拌反应 12小时。反应液减压浓縮， 加入 50 mL乙酸乙酯， 过滤， 滤饼依次用乙酸乙酯 (20 mL)， 乙醚洗涤 (20 mL)， 过 滤，真空干燥，得到标题产物粗品 5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)吡啶 -2- 胺 2a (3.60 g， 灰色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯基] -2- 甲基 -丙腈
将粗品 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 - 1 H-咪唑 [4，5-c]喹啉- 1 -基)苯基] -2-甲 基 -丙腈 lk (1.50 g， 3.56 mmol )、 5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 -2- 胺 2a (941 mg， 4.30 mmol )溶解于 25 mL二氧六环和水 (V/V = 4: 1)混合溶剂中， 再 加入四三苯基膦钯 (150 mg， cat. )和碳酸钾 (983 mg， 7.12 mmol ), 加热至 90°C搅拌 反应 2小时。 冷却至室温， 加入 20 mL水， 析出固体， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗 涤 (5 mLx4)， 真空干燥， 得到标题产物粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯基] -2-甲基 -丙腈 2b (1.30 g， 灰色固体)， 产物 不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -2-基]氨基甲酸甲酯
将粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1- 基]苯基] -2-甲基 -丙腈 2b (80 mg， 0.18 mmol )溶解于 20 mL二氯甲烷中， 加入三乙 胺 (56 mg， 0.55 mmol )和氯甲酸甲酯 （37 mg， 0.37 mmol ), 冰浴下， 搅拌反应 2 小时。加入 30 mL二氯甲烷， 依次用饱和碳酸钠溶液 (30 mL)、饱和氯化铵溶液 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用 HPLC制备色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 N-[5-[l-[4-(2- 氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]氨 基甲酸甲酯 2 (7 mg， 白色固体)， 产率： 8.0%。
MS m/z (ESI): 493.51 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 10.31 (s, 1H)， 9.01 (s, 1H)， 8.30 (s, 1H)， 8.10 (d， 1H) 7.95 (d, 1H)， 7.89 (d, 2H), 7.85 (d, 1H),7.76 (d, 2H),7.60 (d, 1H)， 7.07 (s, 1H)， 3.69 (s,3H), 3.62 (s, 3H), 1.83 (s, 6H) 实施例 3
2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -2-氧 -8-[6- ((四氢 -2H-吡喃 -4-基)氨基)吡啶 -3-基] -2，3-二氢 -1H- -c]喹啉 -1-基]苯基]丙腈
第一步
5—溴 (四氢 -2H-吡喃 -4-基)吡啶 -2-胺
将 5-溴吡啶 -2-胺 11 (2.0 g， 11.60 mmol )、 四氢吡喃 -4-酮 (5.22 g， 52.20 mmol ) 溶解于 35 mL二氯乙烷中， 分批加入乙酰基硼氢化钠 (11 g， 52.20 mmol ), 搅拌反 应 12小时。 加入 20 mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取 (30 mLx4)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 B纯化所 得残余物， 得到标题产物 5-溴 (四氢 -2H-吡喃 -4-基) B比啶 -2-胺 3a (2.98 g， 白色固 体)， 产率： 100.0%。
第二步
ΛΚ四氢 -2H-吡喃 -4-基) -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 -2-胺 将 5-溴 (四氢 -2H-吡喃 -4-基)卩比啶 -2-胺 3a (2.98 g， 11.60 mmol )、 双戊酰二 硼 (3.54 g， 13.92 mmol )、 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (850 mg， 1.16 mmol ) 和醋酸钾 (4.0 g， 40.60 mmol )溶解于 80 mL二氧六环中， 加热至 85°C搅拌反应 5 小时。 过滤， 滤饼依次用乙酸乙酯 (100 mL)， 乙醚洗涤 (lOO mL), 真空干燥， 得到 标题产物粗品 ΛΚ四氢 -2H-吡喃 -4-基) -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)口比 啶 -2-胺 3b (3.52 g， 黑色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。 第三步
2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -2-氧 -8-[6- ((四氢 -2H-吡喃 -4-基)氨基)吡啶 -3-基] -2，3-二氢 -1H- 咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯基]丙腈
将 ΛΚ四氢 -2H-吡喃 -4-基) -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 -2-胺 3b (60 mg， 0.24 mmol )、粗品 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基 -丙腈 lk (50 mg， 0.12 mmol )、 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化 钯 (40 mg， 0.024 mmol )和碳酸钾 (50 mg， 0.36 mmol )溶解于 6 mL乙二醇乙二醇二 甲醚和水 (V/V = 1 : 1)混合溶剂中， 加热至 110°C搅拌反应 2小时， 再降温至 87°C搅 拌反应 12小时。 冷却至室温， 加入 15 mL水， 用乙酸乙酯萃取 C15 mLx2)， 合并 有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -2-氧 -8-[6- ((四氢 -2H-吡喃 -4- 基)氨基)吡啶 -3-基] -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯基]丙腈 3 (20 mg， 白色固 体)， 产率： 33.8%。
MS m/z (ESI): 519.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 10.30 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d， 1H), 7.89 (d， 2H), 7.84 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.81 (d, 1H)， 3.93 (s， 1H), 3.87-3.89 (m， 3H), 3.61 (s， 3H), 3.37-3.40 (m， 3H), 1.86 (s， 6H)， 1.42-1.45 (m， 2H) 实施例 4
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]
-2-基]氨基甲酸 (四氢呋喃 -3-醇)酯
冰浴下， 将三光气 (40 mg， 0.06 mmol )溶解于 3 mL二氯甲烷中， 加入 2 mL 含粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯 基] -2-甲基 -丙腈 2b (50 mg， 0.12 mmol )和 N，N-二异丙基乙胺 (50 mg， 0.35 mmol ) 的二氯甲烷溶液，搅拌 30分钟， 再加入 2 mL含四氢呋喃 -3-醇 C50 mg， 0.23 mmol ) 的二氯甲烷溶液， 升至室温搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以 展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3- 甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]氨基甲酸 (四氢呋喃 -3-醇) 酯 4 (10 mg， 白色固体)， 产率： 15.8%。
MS m/z (ESI): 549.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 10.30 (s, 1H)， 9.01 (s, 1H)， 8.28 (s, 1H)， 8.12 (d， 1H) 8.06 (s, 1H), 7.89 (d， 1H), 7.80 (d， 2H), 7.76 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.65 (s， 1H), 3.69 (s， 3H), 2.67 (s， 1H), 2.32 (s， 1H), 2.15-2.25 (m， 2H), 1.90-2.05 (m， 2H), 1.83 (s， 6H) 实施例 5
l-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]
-2-基] -3- (；吡啶 -3-基)脲
冰浴下， 将三光气 C50 mg， 0.06 mmol )溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入 2 mL 含粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯 基] -2-甲基 -丙腈 2b (50 mg， 0.12 mmol )和 N，N-二异丙基乙胺 (0.3 mL, 0.35 mmol ) 的二氯甲烷溶液，冰浴搅拌 20分钟， 再加入 2 mL含吡啶 -3-胺 C40 mg， 0.14 mmol ) 的二氯甲烷， 升至室温搅拌反应 12小时。 加入 2 mL甲醇， 用薄层色谱法以展开 剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲 基 -2-氧 2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基] -3- (吡啶 -3-基)脲 5 (10 mg， 白 色固体)， 产率： 15.7%。
MS m/z (ESI): 555.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 9.03 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (t, 1H)， 8.05 (d, 1H), 7.98 (d， 1H), 7.93 (d， 2H), 7.77 (t， 2H),7.70 (d， 1H), 7.38 (t， 1H), 7.25 (s， 2H), 7.10 (d， 1H), 6.67 (s， 2H), 3.63 (s， 3H), 1.87 (s， 3H), 1.83 (s， 3H) 实施例 6
3-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基:
吡啶 -2基] -1-甲基 -1- (四氢 -2H-吡喃 -4-基)脲
冰浴下， 将三光气 C30 mg， 0.06 mmol )溶解于 3 mL二氯甲烷中， 加入 2 mL 含粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯 基] -2-甲基 -丙腈 2b (50 mg， 0.12 mmol )和 N，N-二异丙基乙胺 (45 mg， 0.35 mmol ) 的二氯甲烷溶液， 冰浴搅拌 30分钟， 再加入 2 mL含 N-甲基四氢吡喃 -4-胺 6a (30 mg， 0.25 mmol )的二氯甲烷， 升至室温搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 用薄 层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基 -2- 基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2基] -1-甲基 -1- (四氢 -2H-吡喃 -4-基)脲 6 (12 mg， 白色固体)， 产率： 18.5%。
MS m/z (ESI): 576.61 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 10.27(s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (d， 1H)， 8.06 (s, 1H)， 7.95 (d, 1H)， 7.88 (d, 2H), 7.82 (d, 1H),7.76 (d, 2H), 7.09 (s, 1H)， 3.85-3.95 (m， 1H)， 3.61 (s, 3H), 3.35-3.40 (m， 2H), 3.0-3.10 (m， 4H)， 2.85 (s, 3H), 1.98-2.02 (m， 2H), 1.83 (s, 6H) 实施例 7
l-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]
-2-基] -3-0羟基乙基)脲
第一步
2- (叔丁基 (二甲基)硅)氧基乙胺
将 2-氨基乙醇 7a (3.0 g， 49.50 mmol )、 三乙胺 (10.5 mL， 74.30 mmol )和 4-二 甲氨基吡啶 (60 mg， cat. )溶解于 70 mL二氯甲烷中，加入二甲基叔丁基氯硅烷 (8.10 g， 54.20 mmol ), 搅拌反应 12小时。 加入 50 mL二氯甲烷， 用饱和氯化铵溶液萃 取 (30 mLx3)， 依次用水 (20 mLx2)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 2- (叔丁基 (二甲基)硅)氧基乙胺 7b (8.50 g, 棕色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-[2- ((叔丁基二甲基硅)氧)乙基] -3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧
-2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]口比啶 -2-基]脲 冰浴下， 将三光气 C50 mg， 0.07 mmol )溶解于 3 mL二氯甲烷， 加入 2 mL含 粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯 基] -2-甲基 -丙腈 2b (50 mg， 0.12 mmol )和 N，N-二异丙基乙胺 (45 mg， 0.35 mmol ) 的二氯甲烷溶液， 冰浴搅拌 30分钟， 再加入 2 mL含 2- (叔丁基 (二甲基)硅)氧基乙 胺 7b (60 mg， 0.35 mmol )的二氯甲烷， 升至室温搅拌反应 12小时。 反应液减压浓 縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[2- ((叔丁基 二甲基硅)氧)乙基] -3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪 唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]脲 7c (30 mg， 白色固体)， 产率： 40.0%。
第三步
1—[5-[1-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -2-基] -3-0羟基乙基)脲
将 1-[2- ((叔丁基二甲基硅)氧)乙基] -3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]脲 7c (30 mg, 0.05 mmol )溶解于 8 mL四氢呋喃中， 加入四丁基氟化铵 C30 mg， 0.10 mmol ), 搅拌反应 12小时。 反 应液减压浓縮， 加入 50 mL乙酸乙酯， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余 物，得到标题产物 1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基] -3-(2-羟基乙基)脲 7 (10 mg,淡黄色固体)，产率： 38.4%。 MS m/z (ESI): 522.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.01 (s, 1H)， 8.12 (s, 1H)， 8.10 (d， 2H), 7.89 (d， 2H), 7.75 (d， 2H), 7.72 (d, 2H), 7.08 (s， 1H), 3.66 (s， 3H), 3.62-3.65 (m， 2H), 3.22 (s， 2H), 1.84 (s, 6H) 实施例 8
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]
-2-基] -4-甲基 -哌嗪 -1-甲酰胺
冰浴下， 将三光气 C34 mg， 0.12 mmol )溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入 5 mL 含粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯 基] -2-甲基 -丙腈 2b (100 mg, 0.23 mmol )和 N，N-二异丙基乙胺 (90 mg, 0.69 mmol ) 的二氯甲烷溶液， 冰浴搅拌 30分钟， 再加入 4-甲基哌嗪 8a C30 mg， 0.28 mmol ), 升至室温搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化 所得残余物， 得到标题产物 N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二 氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基] -4-甲基 -哌嗪 -1-甲酰胺 8 (7 mg， 浅黄色固 体)， 产率： 5.4%。
MS m/z (ESI): 559.62 [M-l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 8.13 (s, 1H), 7.43-7.31 (m, 4H), 7.10-7.08 (m, 3H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 2.93-2.90 (m, 7H), 2.12-2.08 (m, 7H), 1.05 (s, 6H) 实施例 9
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -2-基] -1-甲基 -哌啶 -4-甲酰胺
将 1-甲基哌啶 -4-羧酸 9a (250 mg， 1.75 mmol )溶解于 10 mL二氯甲烷中， 力口 入草酰氯 C555 mg， 4.38 mmol ), 再滴加 2滴 N，N-二甲基甲酰胺， 搅拌反应 1小 时。 反应液减压浓縮， 得到白色固体， 加入 10 mL二氯甲烷得到悬浮液， 再加入 N，N-二异丙基乙胺 (338 mg， 2.62 mmol ),搅拌 10分钟。将上述悬浮液滴加至 5 mL 含粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯 基] -2-甲基 -丙腈 2b (80 mg， 0.18 mmol )的二氯甲烷溶液， 搅拌反应 12小时。 反应 液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -2-基] -1-甲基 -哌啶 -4-甲酰胺 9 (15 mg， 淡黄色固体)， 产率： 17.8%。
MS m/z (ESI): 560.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 10.67 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (t, 2H), 7.96 (d, 1H)， 7.87 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (d, 1H)， 7.10 (s, 1H)， 3.62 (s, 3H), 2.70-2.90 (m, 4H), 2.55-2.69 (m, 4H), 2.33 (s, 1H), 1.90-2.00 (m, 3H), 1.83 (s, 6H) 实施例 10
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]
第一步
2-氯 -N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉
-8-基]吡啶 -2-基]乙酰胺
将粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1- 基]苯基] -2-甲基 -丙腈 2b (400 mg， 0.92 mmol )溶解于 20 mL二氯甲烷中， 冰浴下， 加入 2-氯乙酰氯 (124 mg， 1.10 mmol ), 搅拌反应 1小时， 升至室温搅拌反应 12 小时。 反应液减压浓縮， 得到标题产物粗品 2-氯 -N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯 基]—3—甲基—2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]乙酰胺 10a (150 mg， 黑色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 511.1 [M+l]
第二步
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -2-基] -2-吗啉-乙酰胺
将粗品 2-氯 -N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑
[4，5-c]喹啉 -8-基]卩比啶 -2-基]乙酰胺 10a (150 mg， 0.29 mmol )、 吗啉 (0.35 mL, 0.88 mmol )和碳酸钾 (300 mg， 1.47 mmol )溶解于 15 mL乙腈中， 加热至 60°C搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[5-[l-[4-( 氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基] -2-吗啉-乙酰胺 10 (20 mg， 微黄色固体)， 产率： 12.2%。 MS m/z (ESI): 562.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 10.05 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (d， 2H) 7.89 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.08 (s, 1H)， 3.62-3.65 (m， 4H)， 3.22 (s, 2H), 2.67 (s， 2H), 2.33 (s， 3H), 1.98-2.01 (m， 2H), 1.84 (s， 6H) 实施例 11
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -2-基] -2，2，2-三氟-乙酰胺
将粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1- 基]苯基] -2-甲基 -丙腈 2b (50 mg， O.l l mmol )溶解于 3 mL二氯甲烷中， 加入三乙 胺 (167 mg， 0.17 mmol )和(2，2，2-三氟乙酰基) 2，2，2-三氟乙酸乙酯 11a (29 mg， 0.147 mmol )，搅拌反应 1小时。加入 50 mL水，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取 (5 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮，用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 N-[5-[l-[4-(2- 氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2- 基] -2，2，2-三氟-乙酰胺 ll (10 mg， 白色固体)， 产率： 17.2%。
MS m/z (ESI): 531.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.04 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13-7.97 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 4H), 7.77-7.74 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.83 (s, 6H) 实施例 12
2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -2-氧 -8-(6-《四氢呋喃 -3-基)氧)吡啶 -3-基) -2，3-二氢 -1H-咪唑
12d 1 k 12
第一步
甲基磺酸 (5-溴吡啶 -2-基)酯
冰浴下， 将 5-溴吡啶 -2-醇 12a (1.50 g， 2.80 mmol )溶解于 10 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (0.56 g， 5.60 mmol), 滴加甲磺酰氯 (0.49 g， 4.30 mmol), 升至室温搅 拌 1小时。 反应液中加入 20 mL水， 用二氯甲烷萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品甲基磺酸 (5-溴吡啶 -2-基) 酯 12b (1.53 g， 油状液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
5-溴 -2- ((四氢呋喃 -3-基)氧)吡啶
将粗品甲基磺酸 (5-溴吡啶 -2-基)酯 12b (1.53 g， 6 mmol )溶解于 20 mL乙腈中， 加入碳酸钾 G.66 g， 12 1^^1)和四氢呋喃-3-醇(；0.53 §， 6 mmol), 加热至 75 °C搅拌 12小时。 冷却至室温， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯 化所得残余物， 得到标题产物 5-溴 -2- ((四氢呋喃 -3-基)氧)吡啶 12c (1.05 g， 黄色固 体)， 产率： 71.0%。
第三步
2- ((四氢呋喃 -3-基)氧) -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 将 5-溴 -2- ((四氢呋喃 -3-基)氧)吡啶 12c (600 mg， 2.46 mmol )、双戊酰二硼 (750 mg， 2.95 mmol ) 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (183 mg， 0.25 mmol )和醋酸 钾 (482 mg， 4.92 mmol )溶解于 10 mL二氧六环中， 加热至 115 °C搅拌反应 3小时。 反应液减压浓縮， 加入 50 mL乙酸乙酯和 50 mL正己烷， 过滤， 滤饼依次用乙酸 乙酯 (20 mL)， 正己烷洗涤 (20 mL)， 过滤， 真空干燥， 得到标题产物粗品 2- ((四氢 呋喃 -3-基)氧) -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 12d (1.0 g，黄色液体 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -2-氧 -8-(6-《四氢呋喃 -3-基)氧)吡啶 -3-基) -2,3-二氢 -1H-咪唑
[4，5-C]喹啉 -1-基]苯基]丙腈 将粗品 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 - 1 H-咪唑 [4，5-c]喹啉- 1 -基)苯基] -2-甲 基 -丙腈 lk (500 mg， 2.30 mmol )、 2- ((四氢呋喃 -3-基)氧) -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2- 二氧硼戊环 -2-基)吡啶 12d (1.0 g， 3.40 mmol ) 溶解于 10 mL二氧六环和水 (V/V = 5: 1)混合溶剂中，再加入四三苯基膦钯 (258 mg， cat. )和碳酸钠 (500 mg， 4.60 mmol ), 加热至 90°C搅拌反应 12小时。反应液减压浓縮， 加入 20 mL二氯甲烷， 依次用水 (20 mL), 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 2-甲基 -2-[4-[3-甲基 —2—氧—8-(6- ((四氢呋喃—3-基)氧) B比啶 -3-基) -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯基] 丙腈 12 (100 mg， 白色固体)， 产率： 11.5%。
MS m/z (ESI): 506.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 9.00 (s， 1H), 8.12-8.08 (m， 2H), 7.90-7.88 (m， 3H), 7.76-7.68 (m， 3H), 7.03 (s, 1H)， 6.83 (d, 1H)， 3.94-3.77 (m， 5H)， 3.62 (s, 3H), 2.27-2.22 (m， 1H)， 1.86 (s， 6H) 实施例 13
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]
13b
第一步
四氢 -2H-吡喃 -4-甲酰氯
冰浴下， 将四氢 -2H-吡喃 -4-羧酸甲酯 13a (300 mg， 2.08 mmol )溶解于 10 mL 乙醇中， 加入一水合氢氧化锂 (180 mg， 4.17 mmol ), 自然升至室温搅拌反应 12小 时。用 10%盐酸调节 ρΗ值至 2， 用乙酸乙酯萃取 (20 mIX3)， 合并有机相， 无水硫 酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮。 所得残余物溶解于 10 mL四氢呋喃， 加入草酰 氯 (800 mg， 6.25 mmol )和 2滴 N，N-二甲基甲酰胺， 室温搅拌反应 1小时。 反应液 减压浓縮， 得到四氢 -2H-吡喃 -4-甲酰氯 13b， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -2-基]四氢 -2H-吡喃 -4-甲酰胺
将粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1- 基]苯基] -2-甲基 -丙腈 2b (80 mg， 0.18 mmol )溶解于 3 mL二氯甲烷， 加入 Ν,Ν-二 异丙基乙胺 (800 mg， 6.25 mmol ),冰浴降至 0°C，滴加四氢 -2H-吡喃 -4-甲酰氯 13b， 升至室温搅拌反应 2小时。 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化 所得残余物， 得到标题产物 N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二 氢 咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]四氢 -2H-吡喃 -4-甲酰胺 13 (10 mg， 白色固 体)， 产率： 10.0%。
MS m/z (ESI): 547.57 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.07 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.175 (d, 1H), 8.035 (d, 1H)， 7.94 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.18 (s， 1H), 3.84 (d， 4H)， 3.64 (s， 3H), 3.22 (t， 4H)， 2.82-2.91 (m， 1H), 1.79 (s， 6H). 实施例 14
N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]
-2-基]吡啶 -4-甲酰胺
第一步
N-(5-溴吡啶 -2-基)吡啶 -4-甲酰胺
将吡啶 -4-羧酸 (1.60 g， 13 mmol )溶解于 20 mL二氯甲烷中，滴加草酰氯 (3.30 g， 26 mmol )， 搅拌 12小时。 反应液减压浓縮， 加入 20 mL二氯甲烷， 再加入 5-溴吡 啶 -2-胺 11 (2.25 g， 13 mmol )和 N，N-二异丙基乙胺 (4.98 g， 39 mmol ), 搅拌反应 2 小时。 反应液减压浓縮， 加入 30 mL乙酸乙酯和 10 mL水， 萃取分液， 有机相无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得 残余物， 得到标题产物 N-(5-溴吡啶 -2-基) B比啶 -4-甲酰胺 14a (3.0 g， 白色固体)， 产 率： 83.0%。
MS m/z (ESI): 280.0 [M+l]
第二步
W-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)吡啶 -2-基]吡啶 -4-甲酰胺 将 N-(5-溴吡啶 -2-基) B比啶 -4-甲酰胺 14a (1.02 g， 3.67 mmol )、双戊酰二硼 (1.40 g， 5.50 mmol )、 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (268 mg， 0.37 mmol )和醋酸钾 (720 mg, 7.34 mmol )溶解于 10 mL乙二醇乙二醇二甲醚， 加热至 80°C搅拌反应 2 小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)吡啶 -2-基]吡啶 -4-甲酰 胺 14b (720 mg， 红色油状物)， 产率： 64.9%。
第三步
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -2-基]吡啶 -4-甲酰胺
将粗品 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲 基 -丙腈 lk (60 mg, 0.14 mmol )、 N-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 -2-基] B比啶 -4-甲酰胺 14b (91 mg， 0.28 mmol )、 四三苯基膦钯 (6 mg， cat. )和碳酸钾 (48 mg, 0.35 mmol )溶解于 4 mL二氧六环和水 (V/V = 4: 1)混合溶剂中， 加热至 90 °〇搅拌反应 4小时。 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残 余物， 得到标题产物 N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H- 咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]吡啶 -4-甲酰胺 14 (26 mg，白色固体)，产率： 34.6%。 MS m/z (ESI): 540.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.00 (d， 2H), 8.86-8.84 (m， 2H), 8.39 (d， 1H), 8.28-8.22 (m， 3H), 7.82-7.80 (m， 4H)， 7.76-7.74 (m， 1H)， 7.64-7.62 (m， 2H), 3.72 (s, 3H), 1.88 (s, 6H) 实施例 15
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基:
-2-基]环丙甲酰胺
将粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1- 基]苯基] -2-甲基 -丙腈 2b (50 mg， 0.16 mmol )溶解于 2 mL二氯甲烷中， 加入吡啶 (18 mg, 0.23 mmol )和环丙甲酰氯 （15 mg， 0.14 mmol ), 搅拌反应 1小时。 反应 液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -2-基]环丙甲酰胺 15 (11 mg， 白色固体)， 产率： 19.3%。
MS m/z (ESI): 503.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.82 (s， 1H)， 8.21-8.18 (m， 3H), 7.80-7.78 (m， 3H) 7.62-7.60 (m， 3H), 7.22 (s, 1H)， 3.71 (s, 3H), 1.87 (s, 6H)， 1.62-1.90 (m， 1H) 1.14-1.12 (m， 2H), 0.94-0.92 (m， 2H) 实施例 16
l-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]
-2-基] -3- (四氢呋喃 -3-基) -脲
第一步
甲磺酸 (四氢呋喃 -3-基)酯
冰水浴下， 将四氢呋喃 -3-醇 16a (2.0 g， 22.73 mmol )溶解于 50 mL二氯甲烷 中， 加入三乙胺 （4.8 mL， 34 mmol ), 滴加甲磺酰氯 (2.88 g， 25 mmol ), 升至室温 搅拌反应 12小时。 反应液倒入 100 mL水， 萃取分液， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品甲磺酸 (四氢呋喃 -3-基)酯 16b (3.47 g， 淡黄色油 状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
3-叠氮-四氢呋喃
将粗品甲磺酸 (四氢呋喃 -3-基)酯 16b (1.56 g， 10 mmol )溶解于 10 mL N，N-二甲 基甲酰胺中， 加入叠氮化钠 C2.0 g， 30 mmol ), 加热到 100°C搅拌 4小时。 加入 100 mL乙酸乙酯， 用亚硫酸氢钠洗涤 (100 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液 减压浓縮， 得到标题产物粗品 3-叠氮-四氢呋喃 16c (730 mg， 无色油状物)， 产物 不经纯化直接进行下一步反应。 第三步
四氢呋喃 -3-胺
将粗品 3-叠氮-四氢呋喃 16c (730 mg， 7.09 mmol )溶解于 10 mL乙醇中， 加入 钯 /碳 (73 mg， 10%), 氢气置换三次， 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 得 到标题产物粗品四氢呋喃 -3-胺 16d (471 mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行 下一步反应。
第四步
1—[5-[1-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -2-基] -3- (四氢呋喃 -3-基) -脲
冰浴下，将粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c] 喹啉 -1-基]苯基] -2-甲基 -丙腈 2b (200 mg， 0.46 mmol )溶于 20 mL二氯甲烷中， 加 入 N，N-二异丙基乙胺 (178 mg， 1.38 mmol ), 搅拌反应 5分钟， 加入三光气 (69 mg， 0.23 mmol ), 搅拌 40分钟， 再加入四氢呋喃 -3-胺 16d (80 mg， 0.92 mmol ), 升至 室温搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得 残余物，得到标题产物 1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H- 咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基] -3- (四氢呋喃 -3-基) -脲 16 (20 mg，白色固体)，产率： 8.0%。
MS m/z (ESI): 548.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.443 (d, 1H)， 8.860 (s, 1H)， 8.274-8.230 (m， 2H), 7.882-7.785 (m， 4H)， 7.660 (d, 2H), 7.490 (m， 1H), 7.304 (s, 1H), 6.822 (d, 1H)， 4.619-4.604 (m， 2H), 4.265-4.253 (m， 1H), 4.072-3.995 (m， 2H), 3.929-3.914 (m， 1H)， 3.839-3.830 (m， 1H), 3.750 (s， 3H), 1.884 (s， 6H) 实施例 17
N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]
-2-基]甲酰胺
第一步 N-(5-溴吡啶 -2-基)甲酰胺
冰水浴下， 将甲酸 (9.20 g， 0.20 mol )加入反应瓶中， 分批加入 5-溴吡啶 -2-胺 11 (3.46 g, 0.02 mol ), 搅拌反应 30分钟， 再加入乙酸酐 (3.10 g， 0.03 mol ), 升至 室温搅拌反应 12小时。 反应液倒入 100 mL水中， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx5)， 合 并有机相， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (50 mLx3)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无 水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 N-(5-溴吡啶 -2-基)甲酰胺 17a (2.80 g, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 203.1 [M+l]
第二步
W-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 -2-基]甲酰胺 将粗品 N-(5-溴吡啶 -2-基)甲酰胺 17a (2.80 g， 14 mmol )、 双戊酰二硼 (5.33 g， 21 mmol ) 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (572 mg， 0.70 mmol )和醋酸钾 (3.43 g， 35 mmol )溶解于 20 mL乙二醇乙二醇二甲醚， 加热至回流搅拌反应 1.5小时。 冷却至室温， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 A纯化所得残 余物， 得到标题产物 N-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 -2-基]甲酰胺 17b (2.70 g, 白色固体)， 产率： 77.8%。
MS m/z (ESI): 249.2 [M+l]
第三步
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -2-基]甲酰胺
将 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基-丙 腈 lk (60 mg， 0.14 mmol )、 N-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -2-吡啶]甲 酰胺 17b (71 mg， 0.28 mmol )、 四三苯基膦钯 (6 mg， cat. )和碳酸钾 (48 mg， 0.35 mmol )溶解于 2.5 mL二氧六环和水 (V/V = 4: 1)混合溶剂中， 加热至 80°C搅拌反应 1小时。 冷却至室温， 析出固体， 过滤， 滤饼用甲醇溶解， 用薄层色谱法以展开剂 体系 A纯化， 得到标题产物 N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二 氢 咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]甲酰胺 17 (21 mg， 白色固体)，产率： 32.8%。 MS m/z (ESI): 463.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.73 (s, 1H)， 9.01 (s, 1H)， 8.18-8.10 (m， 3H), 7.89-7.87 (m， 3H), 7.75-7.73 (m， 3H), 7.08 (d， 1H), 3.61 (s， 3H), 1.84 (m， 6H) 实施例 18
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -2-基] -2-甲氧基-乙酰胺
将粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1- 基]苯基] -2-甲基 -丙腈 2b (87 mg, 0.20 mmol )溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入吡啶 (32 mg, 0.40 mmol )和 2-甲氧基-乙酰氯 （33 mg， 0.30 mmol ), 搅拌反应 2.5小时。 反应结束， 析出固体， 过滤， 滤饼用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化， 得到标题 产物 N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基] -2-甲氧基-乙酰胺 18 (62 mg， 白色固体)， 产率： 61.3%。
MS m/z (ESI): 507.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.82 (s， 1H), 8.27-8.20 (m， 3H), 7.81-7.79 (m， 3H), 7.63-7.61 (m， 3H), 7.01 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.87 (s, 6H) 实施例 19
(5-(3-甲基 -l-(2-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基) -2-氧代 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c] 喹啉 甲酯
第一步
6-溴 -W-[2-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基] -3-硝基喹啉 -4-胺 将粗品 6-溴 -4-氯 -3-硝基 -喹啉 Id (1.50 g， 5.22 mmol)溶解于 20 mL冰醋酸中， 搅拌下加入 2-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-胺 19a (1 g， 5.68 mmol),搅拌反应 2小时。 将反应液倒入 40 mL水中， 搅拌 30分钟， 过滤， 将滤饼溶解于 100 mL二氯甲烷， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (30 mL)， 萃取分液， 有机相无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓縮， 得到标题产物粗品 6-溴 -N-[2-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基] -3-硝基喹 啉 -4-胺 19b (1.78 g， 褐色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
6—溴 - -[2—甲基—6— (三氟甲基)口比啶—3—基]喹啉 -3，4-二胺 将粗品 6-溴 -N-[2-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基] -3-硝基喹啉 -4-胺 19b (1.78 g， 4.17 mmol)溶解于 20 mL乙醇和四氢呋喃 (V/V = 1 :1)混合溶剂中，加入铁粉 (1.16 g， 20.80 mmol)和氯化铵 (111 mg， 2.08 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减 压浓縮， 得到标题产物粗品 6-溴 - -[2-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基]喹啉 -3,4-二胺 19c (1.63 g, 褐色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 399.0 [M+l]
第三步
8-溴 -l-[2-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 6-溴 -N4-^-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基]喹啉 -3,4-二胺 19c (1.63 g， 4.11 mmol)溶解于 100 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺 (1 mL， 7.19 mmol)配成混合溶液， 将氯甲酸三氯甲酯 (1.22 g， 4.11 mmol)溶解于 80 mL二氯甲烷中， 冰浴下， 再将上 述预制的混合溶液滴加入， 自然升至室温搅拌反应 12小时。 向反应液中滴加 200 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 用二氯甲烷萃取 (100 mLx2)， 合并有机相， 无水 硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，得到标题产物粗品 8-溴 -1-[2-甲基 -6- (三氟甲基) 吡啶 -3-基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 19d (1.48 g， 褐色固体)， 产物不经纯化直 接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 422.0 [M+l] 第四步
8-溴 -3-甲基 -l-[2-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 8-溴 -1-[2-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 19d (1.48 g, 3.50 mmol)溶解于 150 mL二氯甲烷中， 加入碘甲烷 (0.65 mL， 10.50 mmol)和四丁基溴化铵 (0.56 g， 1.75 mmol),搅拌下，滴加 100 mL氢氧化钠 (280 mg， 7 mmol)溶液， 搅拌反应 12小时。 加入 100 mL水， 萃取分液， 水相用二氯甲烷萃 取 (100 mLx3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mLx2)，无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 8-溴 -3-甲基 -1-[2-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 19e (2.03 g， 褐色固体)， 产物不经纯化直接进 行下一步反应。
MS m/z (ESI): 439.2 [M+l]
第五步
8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -l-(2-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉
-2(3H 酮
将粗品 8-溴 -3-甲基 -1-[2-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉
-2(3H 酮 19e (1.05 g， 2.40 mmol)溶解于 20 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)卩比啶 -2-胺 2a (792 mg， 3.60 mmol), 双 (三 苯基膦)二氯化钯 (84 mg， 0.12 mmol)和碳酸钾 (830 mg， 6.00 mmol), 100°C下反应 1 小时， 反应液过滤， 于滤液中加入 30 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有 机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 8-(6-氨基吡 啶 -3-基) -3-甲基 -1-(2-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 19f (1.01 g， 黑色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 451.2 [M+l]
第六步
(5-(3-甲基 -l-(2-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基) -2-氧代 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹 啉 -8-基)吡啶 -2-基)氨基甲酸甲酯
将粗品 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1-(2-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 19f (400 mg， 0.89 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中，冰浴下加入 三乙胺 (180 mg， 1.77 mmol), 滴加 5 mL氯甲酸甲酯 (92 mg， 0.97 mmol)的二氯甲烷 溶液， 室温反应 30分钟， 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所 得残余物， 得到标题产物 甲基 甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基) -2-氧代 -2,3- 二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基)氨基甲酸甲酯 19 (10 mg， 白色固体)， 产 率： 2.2%。
MS m/z (ESI): 510.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 10.38 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.45 (d， 1H), 8.31 (s, 1H)， 8.16 (t, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.44 (s， 3H) 实施例 20
2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -2-氧 -8-[6-(2，2，2-三氟乙氧基) B比啶 -3-基] -2,3-二氢 -1H-咪唑
第一步
5-溴 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶
将 5-溴吡啶 -2-醇 12a (500 mg， 2.87 mmol )、碳酸钾 (1.20 g， 8.61 mmol )和三 氟甲烷磺酸 -2，2，2-三氟乙酯 (800 mg， 3.44 mmol )溶解于 15 mL乙腈， 加热至回流 搅拌反应 3小时， 再加入碳酸铯 (1.87 g， 5.74 mmol ), 继续反应 1小时。 冷却至室 温， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤 (10 mLx3)， 滤液减压浓縮， 滤饼用 20 mL正己烷 和乙酸乙酯 (V/V = 1 : 1)混合溶剂打浆， 过滤， 滤饼用正己烷和乙酸乙酯 (V/V = 1 :1) 混合溶剂洗涤 (10 mLx3)， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 5-溴 -2-(2，2，2-三氟乙 氧基)吡啶 20a (1.0 g， 黄色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -2-(2，2，2-三氟乙氧基) B比啶 将粗品 5-溴 -2-(2，2，2-三氟乙氧基) B比啶 20a (1.0 g, 4 mmol )、双戊酰二硼 (1.20 g， 4.80 mmol )、 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (300 mg， cat.)和醋酸钾 (800 mg， 8 mmol )溶解于 20 mL二氧六环中， 加热至回流搅拌反应 3小时。 冷却至室温， 反 应液减压浓縮， 用硅藻土柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产 物 5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -2-(2，2，2-三氟乙氧基) B比啶 20b (2.0 g， 黄色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -2-氧 -8-[6-(2，2，2-三氟乙氧基) B比啶 -3-基] -2,3-二氢 -1H-咪唑
[4，5-C]喹啉 -1-基]苯基]丙腈
将 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基-丙 腈 lk (200 mg， 0.48 mmol )、 5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -2-(2，2，2-三 氟乙氧基)吡啶 20b (216 mg， 0.71 mmol )、四三苯基膦钯 (53 mg， cat. )和碳酸钠 (101 mg， 0.95 mmol )溶解于 lO mL二氧六环和水 (V/V = 5: l)混合溶剂中， 加热至 90 搅拌反应 12小时。 冷却至室温， 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化， 得到标题产物 2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -2-氧 -8-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶 -3- 基] -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯基]丙腈 20 (70 mg， 白色固体)， 产率： 28.0%。
MS m/z (ESI): 518.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO δ 8.99 (s， 1H), 8.11-8.09 (m， 2H), 7.87-7.85 (m， 2H), 7.74-7.72 (m， 2H), 7.16-7.14 (m， 1H), 7.01 (s, 1H), 6.48 (d， 2H), 4.90-4.83 (m， 2H), 3.60 (s， 3H), 1.82 (s， 6H) 实施例 21
2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -8-[6-[(l-甲基哌啶 -4-基)氧] B比啶 -3-基] -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑
第一步
5-溴 -2-[(l-甲基哌啶 -4-基)氧]吡啶
将 5-溴吡啶 -2-醇 12a (200 mg， 1.15 mmol )溶解于 15 mL四氢呋喃中， 加入三 苯基膦 (453 mg， 1.73 mmol )和偶氮二甲酸二乙酯 (250 mg， 1.44 mmol ), 搅拌反应 30分钟， 再加入 5 mL含 1-甲基哌啶 -4-醇 C165 mg， 1.44 mmol )的四氢呋喃溶液， 继续反应 12小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残 余物， 得到标题产物 5-溴 -2-[(1-甲基哌啶 -4-基)氧] B比啶 21a (190 mg， 白色固体)， 产率： 60.0%
MS m/z (ESI): 273.1 [M+l]
第二步
2-[(l-甲基哌啶 -4-基)氧] -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 将 5-溴 -2-[(1-甲基哌啶 -4-基)氧] B比啶 21a (200 mg， 0.74 mmol )、 双戊酰二硼 (225 mg， 0.89 mmol ) 1，Γ-双 (；二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (70 mg， cat.)和醋酸钾 (150 mg， 1.50 mmol )溶解于 10 mL二氧六环中， 加热至回流搅拌反应 3小时。 冷却至室温， 反应液减压浓縮， 得到标题产物粗品 2-[(1-甲基哌啶 -4-基)氧] -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 21b (182 mg，黑色液体)，产物不经纯化直接进行下一 步反应。
第三步
2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -8-[6-[(1-甲基哌啶 -4-基)氧] B比啶 -3-基] -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑
[4，5-C]喹啉 -1-基]苯基]丙腈
将 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基-丙 腈 lk (120 mg， 0.29 mmol )、 粗品 2-[(1-甲基哌啶 -4-基)氧] -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2- 二氧硼戊环 -2-基) B比啶 21b (182 mg， 0.57 mmol ) 四三苯基膦钯 (50 mg， cat. )和碳 酸钾 C120 mg， 0.67 mmol )溶解于 6 mL二氧六环和水 CV/V = 1 : 1)混合溶剂中， 加热 至 120°C搅拌反应 2小时， 再降温至 90°C反应 12小时。 冷却至室温， 加入 10 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮，用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 2-甲基 -2-[4-[3- 甲基 -8-[6-[(1-甲基哌啶 -4-基)氧] B比啶 -3-基] -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基] 苯基]丙腈 21 (10 mg， 白色固体)， 产率： 8.9%。
MS m/z (ESI): 533.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.01 (s, 1H), 8.11 (d， 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (d， 1H)， 7.87 (d, 2H), 7.76 (d， 2H), 7.74 (d, 1H)， 7.03 (s, 1H)， 6.82 (d, 1H)， 3.610 (s, 3H), 3.43-3.44 (m， 1H), 2.73 (s, 3H), 2.17-2.19 (m， 4H)， 2.01-2.10 (m， 4H),1.85 (s, 6H) 实施例 22
2-[4-[8-[6-(2-甲氧基乙氧基) B比啶 -3-基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-
第一步
2-[(5-溴哌啶 -2-基)氧]乙醇
将 5-溴吡啶 -2-醇 12a (5.0 g，28 mmol )溶解于 30 mL乙腈中，加入碳酸铯 (18.58 g， 57 mmol ), 滴加 2-溴乙醇 (2 mL， 28 mmol ), 升温至 80°C搅拌反应 12小时。 冷却至室温， 过滤， 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 无 水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 2-[(5-溴哌啶 -2-基)氧]乙 醇 22a (5.0 g， 无色油状)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
5-溴 -2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
将粗品 2-[(5-溴哌啶 -2-基)氧]乙醇 22a (1.0 g， 4.50 mmol )溶解于 20 mL四氢呋 喃中， 冰浴降至 0°C， 加入氢化钠 (260 mg， 9 mmol ), 滴加碘甲烷 (0.45 mL， 6.80 mmol ), 升至室温搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 加入 20 mL水， 用乙酸乙 酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标 题产物粗品 5-溴 -2-(2-甲氧基乙氧基) B比啶 22b (1.0 g， 淡黄色油状)， 产物不经纯化 直接进行下一步反应。
第三步
2-(2-甲氧基乙氧基 )-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 将粗品 5-溴 -2-(2-甲氧基乙氧基) B比啶 22b (1.0 g， 4.30 mmol )、双戊酰二硼 (1.27 g， 5 mmol )、 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (157 mg， cat.)和醋酸钾 (1.26 g， 12.90 mmol )溶解于 20 mL二氧六环， 加热至回流搅拌反应 3小时。 冷却至室温， 过滤， 反应液减压浓縮， 加入 30 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 2-(2-甲氧基乙氧 基) -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 22c (1.0 g， 黑色液体)， 产物不经 纯化直接进行下一步反应。
第四步
2-[4-[8-[6-(2-甲氧基乙氧基) B比啶 -3-基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1- 基]苯基] -2-甲基 -丙腈
将 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基-丙 腈 lk (100 mg， 0.24 mmol )、粗品 2-(2-甲氧基乙氧基 )-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧 硼戊环 -2-基) B比啶 22c (200 mg， 0.36 mmol ) 四三苯基膦钯 (26 mg， cat. )和碳酸钠 (50 mg, 0.647 mmol )溶解于 6 mL二氧六环和水 (V/V = 5: 1)混合溶剂， 加热至 90 °〇搅拌反应 12小时。 冷却至室温， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂 体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2-[4-[8-[6-(2-甲氧基乙氧基) B比啶 -3-基] -3- 甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯基] -2-甲基 -丙腈 22 (30 mg, 浅褐色 固体)， 产率： 8.5%。
MS m/z (ESI): 494.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.84 (s, 1H), 8.22 (d， 1H), 8.13 (d, 1H), 7.65 (d， 2H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.19 (s， 1H), 6.84 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.19-6.17 (m， 1H)， 3.81-3.79 (m， 2H), 3.75 (s, 3H), 3.73-3.71 (m， 2H), 3.49 (s, 3H), 1.90 (s, 6H) 实施例 23
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]
第一步
1 -吡唑 -3-甲酰氯
将 1H-吡唑 -3-甲酸 23a (300 mg， 2.68 mmol )溶解于 10 mL二氯甲烷中， 加入 草酰氯 (1020 mg, 8.04 mmol )和 2滴 N，N-二甲基甲酰胺， 室温搅拌反应 1小时。 反应液减压浓縮， 得到粗品 1H-吡唑 -3-甲酰氯 23b， 产物不经纯化直接进行下一步 反应。
第二步
N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -2-基] -1H-吡唑 -3-甲酰胺
将粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1- 基]苯基] -2-甲基 -丙腈 2b (80 mg， 0.18 mmol )溶解于 12 mL二氯甲烷， 加入三乙胺 (l mL, 7.12 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加粗品 1H-吡唑 -3-甲酰氯 23b， 升至室温搅 拌反应 2小时。 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[5-[l-[4-( 氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基] -1H-吡唑 -3-甲酰胺 23 (7 mg， 白色固体)， 产率： 7.0%。 MS m/z (ESI): 529.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.07 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.175 (d, 1H), 8.035 (d, 1H)， 7.94 (d， 1H)， 7.89 (d， 2H), 7.78 (d， 2H), 7.62 (d， 1H)， 7.49 (d， 1H)， 7.18 (s， 1H)， 6.31 (s， 1H), 3.65 (s， 3H), 1.81 (s， 6H)
第一步
5—溴 (2-甲氧基乙基)吡啶 -2-甲酰胺
将 5-溴吡啶 -2-甲酸 24a (1.0 g， 5 mmol )溶解于 40 mL二氯甲烷， 加入 2-甲氧 基乙胺 (450 mg， 6 mmol ) 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (1.90 g， 10 mmol )和 1-羟基苯并三氮唑 (135 mg， l mmol ), 搅拌反应 3小时。 反应液依次用 水 (10 mLx2)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 有机相无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤 液减压浓縮， 得到标题产物粗品 5-溴 -N-(2-甲氧基乙基) B比啶 -2-甲酰胺 24b (1.50 g， 棕色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
N-(2-甲氧基乙基) -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 -2-甲酰胺 将粗品 5-溴 -N-(2-甲氧基乙基) B比啶 -2-甲酰胺 24b (1.20 g， 5 mmol )、 双戊酰二 硼 (1.90 g， 7.50 mmol ) 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (400 mg， cat.)和醋酸钾 (1.0 g, 10 mmol )溶解于 40 mL二氧六环， 加热至回流搅拌反应 3小时。 冷却至室 温， 反应液减压浓縮， 加入 50 mL正己烷和乙酸乙酯 (V/V = 1 : 1)混合溶剂打浆， 过 滤， 滤饼用正己烷和乙酸乙酯 (V/V = l : l)混合溶剂洗涤 (10 mLx3)， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 N-(2-甲氧基乙基) -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 -2-甲酰胺 24c (2.0 g， 黄色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
5-[1-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8- 基] (2-甲氧基乙基)吡啶 -2-甲酰胺
将 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基-丙 腈 lk (200 mg， 0.48 mmol )、粗品 N-(2-甲氧基乙基) -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼 戊环 -2-基) B比啶 -2-甲酰胺 24c (218 mg， 0.71 mmol )、 四三苯基膦钯 (53 mg， cat. ) 和碳酸钠 C100 mg， 0.95 mmol )溶解于 12 mL二氧六环和水 (V/V = 5: 1)混合溶剂， 加热至 90°C搅拌反应 12小时。 冷却至室温， 加硅藻土抽滤， 滤液减压浓縮， 用薄 层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 5-[1-[4-(2-氰基丙基 -2- 基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] -N-(2-甲氧基乙基) B比啶 -2- 甲酰胺 24 (80 mg， 灰白色固体)， 产率： 32%。
MS m/z (ESI): 521.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 9.06 (s, 1H), 8.62-8.55 (m， 2H), 8.19-8.16 (m， 1H)， 8.04-8.00 (m， 2H), 7.90-7.88 (m， 3H), 7.78-7.76 (m， 2H), 7.18-7.17 (m， 1H), 3.93-3.92 (m， 2H), 3.63 (s， 3H), 3.50 (s， 3H), 3.33-3.31 (m， 2H), 1.84 (s， 6H) 实施例 25
N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]
将粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1- 基]苯基] -2-甲基 -丙腈 2b (50 mg， 0.12 mmol )溶解于 10 mL二氯甲烷， 加入三乙胺 (0.048 mL, 0.03 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加丙烯酰氯 (32 mg， 0.03 mmol ), 升至 室温搅拌反应 2小时。 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得 残余物，得到标题产物 N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H- 咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基] -丙烯酰胺 25 C20 mg， 浅黄色固体)， 产率： 36.0%。 MS m/z (ESI): 489.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 9.02 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (d， 1H), 8.13 (d, 1H)， 7.97 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.76 (d， 2H), 7.68 (d， 1H), 7.12 (s, 1H), 6.61-7.71 (m， 1H)， 6.34 (d， 1H), 5.815 (d, 1H), 3.62 (s， 3H), 1.84 (s， 6H) 实施例 26
3-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]
3-[5-[1-[4-(1-氰基 -1-甲基-乙基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] -2-口比 啶] -U-二甲基-脲
将粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1- 基]苯基] -2-甲基 -丙腈 2b (60 mg， 0.55 mmol )溶解于 15 mL二氯甲烷， 加入 N，N- 二异丙基乙胺 (118 mg， 0.92 mmol ),冰浴降至 0°C，滴加 N，N-二甲基甲酰氯 26a (60 mg， 0.55 mmol ), 搅拌反应 1小时。 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体 系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2- 氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基] -1,1-二甲基-脲 26 (10 mg, 白色固 体)， 产率： 11.0%。
MS m/z (ESI): 505.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 10.28 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.11 (d, 1H) 8.07 (s, 1H), 7.90 (t， 3H), 7.75 (d， 2H), 7.68 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.95 (s， 6H)， 1.84 (s， 6H) 实施例 27
2-[4-[8-[6- (氰基甲氧基)吡啶 -3-基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基] 苯基] -2-甲基 -丙腈
第一步
2-[(5-溴吡啶 -2-基)氧]乙腈
将 5-溴吡啶 -2-醇 12a (100 mg， 0.57 mmol )、 2-溴乙腈 (85 mg， 0.69 mmol )、 碳酸钾 (236 mg， 1.71 mmol )和碳酸铯 (556 mg， 1.71 mmol )溶于 5 mL乙腈， 搅拌 反应 12小时。 过滤， 滤液加入 5 mL二氯甲烷， 依次用水 (20 mLx2)， 饱和氯化钠 溶液洗涤 (15 mLx2)， 有机相用无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题 产物粗品 2-[(5-溴吡啶 -2-基)氧]乙腈 27a (250 mg， 无色油状)， 产物不经纯化直接 进行下一步反应。
第二步
2-[[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)吡啶 -2-基]氧]乙腈 将粗品 2-[(5-溴吡啶 -2-基)氧]乙腈 27a (250 mg， 1.08 mmol )、 双戊酰二硼 (330 mg， 1.30 mmol )、 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (80 mg， cat.)和醋酸钾 (215 mg， 2.16 mmol )溶解于 5 mL二氧六环， 加热至回流搅拌反应 3小时。 冷却至室温， 反 应液减压浓縮， 得到标题产物粗品 2-[[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)口比 啶 -2-基]氧]乙腈 27b (148 mg， 黑色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-[4-[8-[6- (氰基甲氧基)吡啶 -3-基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基] 苯基] -2-甲基 -丙腈
将 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基-丙 腈 lk (120 mg， 0.29 mmol )、 粗品 2-[[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)口比 啶 -2-基]氧]乙腈 27b (148 mg， 0.57 mmol )、四三苯基膦钯 (50 mg， cat. )和碳酸钾 (120 mg， 0.67 mmol )溶解于 6 mL二氧六环和水 (V/V = 1 : 1)混合溶剂， 加热至 120°C搅 拌反应 2小时。 冷却至室温， 加入 15 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (15 mLx3)， 合并有 机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯 化，得到标题产物 2-[4-[8-[6- (氰基甲氧基)吡啶 -3-基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯基] -2-甲基 -丙腈 27 (l l mg， 白色固体)， 产率： 8.5%。 MS m/z (ESI): 475.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.99 (s, 1H)， 8.26 (s, 1H)， 8.08 (d， 1H)， 7.86 (d， 2H): 7.77 (d, 1H)， 7.74 (d, 2H), 7.16 (d, 1H)， 6.99 (s, 1H)， 6.46 (d, 1H)， 5.02 (s, 2H), 3.61 (s: 3H), 1.82 (s， 6H) 实施例 28
1-乙基 -3-[5-[3-甲基 -l-(4-甲砜基苯基) -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶
-2-基]脲
第一步
6-溴 -W-(4-甲砜基苯基) -3-硝基 -喹啉 -4-胺
将 4-甲砜基苯胺 (357 mg， 2.09 mmol)和粗品 6-溴 -4-氯 -3-硝基 -喹啉 Id (600 mg，
2.09 mmol)溶解于 10 mL冰醋酸中， 搅拌反应 3小时。 加入 50 mL水， 过滤， 将 固体溶解于 30 mL乙酸乙酯和 30 mL饱和碳酸氢钠溶液中， 萃取分液， 水相用乙 酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 6-溴 -N-(4-甲砜基苯基) -3-硝基- 喹啉 -4-胺 28a (470 mg， 黄色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 419.9 [M-l]
第二步
6-溴 - -(4-甲砜基苯基)喹啉 -3，4-二胺
将粗品 6-溴 -N-(4-甲砜基苯基) -3-硝基 -喹啉 -4-胺 28a (470 mg， 1.11 mmol )溶解 于 20 mL甲醇和四氢呋喃 (V/V = 1 :1)混合溶剂中，加入兰尼镍 (162 mg， 1.89 mmol), 氢气置换三次， 搅拌反应 1小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 6-溴 - -(4-甲砜基苯基)喹啉 -3,4-二胺 28b (500 mg，棕色固体)，产物不经纯化直接进行 下一步反应。 第三步
8-溴- 1 -(4-甲砜基苯基) - 1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 冰浴下， 将氯甲酸三氯甲酯 （339 mg， 1.14 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 将粗品 6-溴 -N4^-甲砜基苯基)喹啉 -3,4-二胺 28b (407 mg， 1.04 mmol)和三乙胺 (0.17 mL, 1.24 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 缓慢滴加入上述溶液， 冰浴下搅 拌反应 30分钟。向反应液中加 20mL水，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 固体用 6 mL乙酸乙酯和二氯甲烷 (V/V = 5: l)混合溶剂充分搅拌， 过滤， 依次用乙酸乙酯 (10 mL)、 水洗涤 (2 mL)， 得到标题产物粗品 8-溴 -1-(4-甲砜基苯 基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 28c (377 mg， 棕色固体)， 产物不经纯化直接进行 下一步反应。
MS m/z (ESI): 419.9 [M+l]
第四步
8-溴 -3-甲基- 1 -(4-甲砜基苯基) - 1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 8-溴 -1-(4-甲砜基苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 28c (377 mg， 0.90 mmol )溶解于 28 mL二氯甲烷中， 加入四丁基溴化铵 (29 mg， 0.09 mmol)和碘甲烷 (0.28 mL, 4.50 mmol), 搅拌下， 滴加 20 mL 0.15 M氢氧化钠溶液， 搅拌反应 1.5 小时。 加入 50 mL水， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶 液洗涤 (30 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 固体用乙酸乙酯洗涤 (2 mLx2), 得到标题产物粗品 8-溴 -3-甲基 -1-(4-甲砜基苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 28d (200 mg， 棕色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 432.0 [M+l]
第五步
l-(5-溴吡啶 -2-基) -3-乙基-脲
将 5-溴吡啶 -2-胺 11 (1.0 g， 5.78 mmol )溶解于 5 mL三氯甲烷中， 加入异氰酸 乙酯 (0.43 g， 6.07 mmol ), 微波 110°C搅拌反应 1小时。 反应液减压浓縮， 残余物 用 5 mL乙酸乙酯和正己烷 (V/V = 1 : 1)混合溶剂洗涤， 过滤， 滤饼真空干燥， 得到 标题产物粗品 1-(5-溴吡啶 -2-基) -3-乙基-脲 28e (1.10 g， 灰白色固体)， 产物不经纯 化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 246.31 [M+l]
第六步
1-乙基 -3-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 -2-基]脲 将粗品 1-(5-溴吡啶 -2-基) -3-乙基-脲 28e (0.94 g， 3.85 mmol )、双戊酰二硼 (1.17 g， 4.62 mmol )、 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (281 mg， 0.39 mmol )和醋酸钾 (754 mg, 7.70 mmol )溶解于 8 mL乙二醇乙二醇二甲醚中，加热至 80°C搅拌反应 2 小时。 过滤， 加入 5 mL水和 10 mL乙酸乙酯洗涤， 萃取分液， 有机相用饱和氯化 钠溶液洗涤 (5 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-乙基 -3-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2- 二氧硼戊环 -2-基)吡啶 -2-基]脲 28f (230 mg， 黄色粉末)， 产率： 20.5%。
MS m/z (ESI): 292.31 [M+l]
第七步
1-乙基 -3-[5-[3-甲基 -1-(4-甲砜基苯基) -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶
-2-基]脲
将粗品 8-溴 -3-甲基 -1-(4-甲磺酰基苯基)咪唑 [4，5-c]喹啉 -2-酮 28d (40 mg， 0.10 mmol )、 1-乙基 -3-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 -2-基]脲 28f (32 mg， 0.11 mmol )、 四三苯基膦钯 (5.30 mg， cat. )和碳酸钠 (19.60 mg， 0.19 mmol ) 溶解于 2.5 mL二氧六环和水 (V/V = 4:1)混合溶剂中， 加热至回流搅拌反应 3小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mIX3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-乙基 -3-[5-[3-甲基 -1-(4-甲砜基苯基) -2-氧 -2,3- 二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]脲 28 (7 mg， 白色固体)， 产率： 12.2%。 MS m/z (ESI): 517.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 9.29 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.28 (d， 2H), 8.12 (d， 2H), 8.00 (d, 2H), 7.71 (d, 1H)， 7.39 (d, 1H)， 7.07 (d, 1H)， 3.62 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.18-3.20 (m, 2H), 1.16 (t, 3H)
实施例 29
-[1-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8- 基] (1-甲基哌啶 -4-基)吡啶 -2-甲酰胺
(1-甲基哌啶 -4-基)氨基甲酸叔丁酯
将哌啶 -4-氨基甲酸叔丁酯 29a (1.06 g， 5.30 mmol ) 甲酸 (0.61 g， 7.55 mmol ) 乙酰基硼氢化钠 (2.20 g， 10 mmol )溶解于 20 mL二氯乙烷， 搅拌反应 12小时。 反 应液加入 50mL水和 50 mL乙酸乙酯， 萃取分液， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过 滤，滤液减压浓縮，得到标题产物粗品 (1-甲基哌啶 -4-基)氨基甲酸叔丁酯 29b (1.0 g， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-甲基哌啶 -4-胺三氟乙酸盐
将粗品 (1-甲基哌啶 -4-基)氨基甲酸叔丁酯 29b (1.0 g， 4.67 mmol )溶解于 20 mL 二氯甲烷， 加入 20 mL三氟乙酸， 搅拌反应 2小时。 反应液减压浓縮， 得到标题 产物粗品 1-甲基哌啶 -4-胺三氟乙酸盐 29c (0.60 g， 黄色油状)， 产物不经纯化直接 进行下一步反应。
第三步
5-溴 甲基哌啶 -4-基)吡啶酰胺
将粗品 1-甲基哌啶 -4-胺三氟乙酸盐 29c (0.60 g， 4.67 mmol )溶解于 20 mL二 氯甲烷， 加入 5-溴吡啶甲酸 (420 mg， 7 mmol )、 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚 胺盐酸盐 (500 g， 7 mmol )、 1-羟基苯并三氮唑 (110 mg， 2.24 mmol )和 N，N-二异丙 基乙胺 (680 mg， 14 mmol ), 搅拌反应 12小时。 反应液加入 20mL水，用二氯甲烷 萃取 (20 mLx2)， 合并有机相，无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产 物粗品 5-溴 -N-(l-甲基哌啶 -4-基)吡啶酰胺 29d (0.83 g， 黄色液体)， 产物不经纯化 直接进行下一步反应。
第四步
N-(l-甲基哌啶 -4-基) -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 -2-甲酰胺 将粗品 5-溴 -N-(l-甲基哌啶 -4-基) B比啶酰胺 29d (830 mg， 2.79 mmol )、 双戊酰 二硼 (1.06 g， 4.18 mmol ) 1，Γ-双 (；二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (10 mg， cat.)和醋酸 钾 (820 mg， 8.37 mmol )溶解于 40 mL二氧六环中， 加热至 90°C搅拌反应 12小时。 冷却至室温， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 甲基哌啶 -4- 基) -5-(4 4 5 5-四甲基 -1 3 2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 -2-甲酰胺 29e (600 mg， 黑色液 体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
5-[1-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4 5-c]喹啉 -8- 基] (1-甲基哌啶 -4-基)吡啶 -2-甲酰胺
将 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4 5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基-丙 腈 lk (100 mg 0.23 mmol )、 N-(l-甲基哌啶 -4-基) -5-(4 4 5 5-四甲基 -1 3 2-二氧硼戊 环 -2-基) B比啶 -2-甲酰胺 29e (100 mg 0.30 mmol ) 四三苯基膦钯 (13 mg cat. )和碳 酸钾 (98 mg 0.70 mmol )溶解于 3 mL二氧六环和水 (V/V = 2: 1)混合溶剂， 加热至 125°C搅拌反应 4小时。 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化， 得 到标题产物 5-[1-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4 5-c]喹 啉 -8-基] -N-O甲基哌啶 -4-基) B比啶 -2-甲酰胺 29 C30 mg， 无色油状)， 产率： 38.0% MS m/z (ESI): 560.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 9.17 (s, 1H)， 8.72 (d 1H)， 8.6 (d 1H)， 8.23 (d 1H) 8.12 (d 1H), 8.09 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.92-7.86 (m 2H), 7.83-7.76 (m 3H), 3.65 (s 1H), 3.52-3.44 (m 2H), 3.43-3.19 (m 1H), 3.19-3.05 (m 2H), 2.84-2.76 (m 3H), 2.08-1.97 (m, 3H), 1.96-1.79 (m, 9H) 实施例 30
2-[4-[8-[6- (二氟甲氧基)吡啶 -3-基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4 5-c]喹啉 -1-基]
第一步
5-溴 -2- (二氟甲氧基)吡啶
将 5-溴吡啶 -2-醇 12a (300 mg 0.57 mmol )、二氟碘甲烷 (0.4 mL, 5.17 mmol )、 碳酸钾 (700 mg， 5.17 1^^1 )溶于 10 ^，^-二甲基甲酰胺， 加热至 40°C搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 20 mL水和 20 mL乙酸乙酯， 萃取分液， 有机相用水洗 涤 (15 mLx2),无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，得到标题产物粗品 5-溴 -2- (二 氟甲氧基)吡啶 30a (500 mg， 无色油状)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。 MS m/z (ESI): 223.9 [M+l]
第二步
2- (二氟甲氧基 )-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 将粗品 5-溴 -2- (二氟甲氧基) B比啶 30a (300 mg, 1.34 mmol )、 双戊酰二硼 (408 mg, 1.61 mmol ) 1，Γ-双 (；二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (49 mg， cat.)和醋酸钾 (400 mg， 4.02 mmol )溶解于 20 mL二氧六环中，加热至 120°C搅拌反应 2小时。冷却至室温， 加入 40 mL二氯甲烷， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 2- (二氟甲氧 基) -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 30b (500 mg, 黑色液体)，产物不 经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 272.1 [M+l]
第三步
2-[4-[8-[6- (二氟甲氧基)吡啶 -3-基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基] 苯基] -2-甲基 -丙腈
将 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基-丙 腈 lk (100 mg, 0.23 mmol )、粗品 2- (二氟甲氧基 )-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊 环 -2-基) B比啶 30b (500 mg, 0.19 mmol )、四三苯基膦钯 (40 mg, cat. )和碳酸钾 (95 mg, 0.69 mmol )溶解于 10 mL二氧六环和水 (V/V = 1 : 1)混合溶剂， 加热至 120°C搅拌反 应 3小时。冷却至室温， 加入 15 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (15 mIX3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化， 得 到标题产物 2-[4-[8-[6- (二氟甲氧基)吡啶 -3-基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c 喹啉 -1-基]苯基] -2-甲基 -丙腈 30 (7 mg， 棕色液体)， 产率： 6.0%。
MS m/z (ESI): 486.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.35 (br， 1H), 8.58 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.93 (d， 2H), 7.63-7.77 (m， 4 H)， 7.47 (s, 1H), 7.03 (d， 1H), 3.84 (s, 3H), 1.92 (s, 6H) 实施例 31
2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -2-氧 -8-[5- [(四氢呋喃 -3-基) -氧] -吡啶 -3-基] -2，3-二氢 -1H-咪唑
[
第一步
3-溴 5- [(四氢呋喃 -3-基)氧]吡啶
将 5-溴吡啶 -3-醇 31a (1.0 g， 5.70 mmol )溶解于 20 mL四氢呋喃中， 加入三苯 基膦 (1.79 g， 6.84 mmol)和四氢呋喃 -3-醇 (0.75 g， 8.60 mmol), 冰浴下， 缓慢滴加 偶氮二甲酸二异丙酯 (1.38 g， 6.84 mmol ), 升至室温搅拌反应 12小时。 反应液减 压浓縮， 然后加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 3-溴 5- [(四氢呋喃 -3-基)氧]吡啶 31b (1.10 g, 无色油状)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
3- [(四氢呋喃 -3-基)氧] -5-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 将粗品 3-溴 5- [(四氢呋喃 -3-基)氧]吡啶 31b (1.10 g， 4.50 mmol )、 双戊酰二硼 (1.37 g， 5.40 mmol )、 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (164 mg， 0.23 mmol )和醋酸钾 (1.32 g, 13.50 mmol )溶解于 20 mL二氧六环， 加热至回流搅拌反应 3小时。过滤， 滤液减压浓縮， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫 酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 3- [(四氢呋喃 -3-基） 氧] -5-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 31c (2.60 g， 黑色液体)，产物不 经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -2-氧 -8-[5- [(四氢呋喃 -3-基) -氧] -吡啶 -3-基] -2,3-二氢 -1H-咪唑
[4，5-C]喹啉 -1-基]苯基]丙腈
将粗品 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲 基 -丙腈 lk (150 mg， 0.35 mmol )、 粗品 3- [(四氢呋喃 -3-基)氧] -5-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 31c (300 mg， 0.53 mmol ) 溶解于 6 mL二氧六环和 水 (V/V = 5: l)混合溶剂， 再加入四三苯基膦钯 (40 mg， cat. )和碳酸钠 (74 mg， 0.70 mmol ), 加热至 90°C搅拌反应 12小时。 冷却至室温， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄 层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -2- 氧 -8-[5- [(四氢呋喃 -3-基) -氧] -吡啶 -3-基] -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯基]丙 腈 31 (30 mg， 白色固体)， 产率： 5.7%。
MS m/z (ESI): 506.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.87 (s, 1H)， 8.27-8.20 (m， 3H), 7.83 (t， 3H), 7.65 (d， 2H), 7.54-7.45 (m， 1H)， 7.17 (s, 1H)， 5.04 (s, 1H)， 4.09-4.03 (m， 3H), 3.99-3.94 (m， 1H) 3.75 (s， 3H), 2.35-2.28 (m， 1H), 2.23-2.19 (m， 1H), 1.89 (s， 6H) 实施例 32
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基:
-3-基]氨基甲酸甲酯
第一步
W-(5-溴 -吡啶 -3-基)氨基甲酸甲酯
将 5-溴吡啶 -3-胺 32a (1.0 g， 5.80 mmol )溶解于 20 mL二氯甲烷中， 冰浴下， 缓慢滴加 5 mL含氯甲酸甲酯 (1.5 mL， 17.34 mmol )的二氯甲烷溶液， 升至室温搅 拌反应 1小时。 向反应液中加入 20 mL水， 用二氯甲烷萃取 (30 mIX3)， 合并有机 相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 B纯 化所得残余物， 得到标题产物 N-(5-溴 -吡啶 -3-基)氨基甲酸甲酯 32b (1.20 g， 黄色 固体)， 产率： 90.0%。
MS m/z (ESI): 232.9 [M+l]
第二步
N-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)吡啶 -3-基]氨基甲酸甲酯 将 N-(5-溴 -吡啶 -3-基)氨基甲酸甲酯 32b (1.0 g， 4.30 mmol )、 双戊酰二硼 (1.33 g， 5.20 mmol )、 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (157 mg， 0.21 mmol )和醋酸钾 (1.26 g, 12.90 mmol ) 溶解于 20 mL二氧六环中， 加热至 100°C搅拌反应 3小时。 冷却至室温， 反应液过滤， 滤液减压浓縮， 然后向残余物中加入 30 mL水， 用乙 酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得 到标题产物粗品 N-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 -3-基]氨基甲酸甲 酯 32c (1.60 g， 黑色油状)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -3-基]氨基甲酸甲酯
将粗品 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 - 1 H-咪唑 [4，5-c]喹啉- 1 -基)苯基] -2-甲 基 -丙腈 lk (100 mg， 0.24 mmol )、 粗品 N-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2- 基)吡啶 -3-基]氨基甲酸甲酯 32c (100 mg， 0.36 mmol ) 溶解于 12 mL二氧六环和水 (V/V = 5: l)混合溶剂， 再加入四三苯基膦钯 (27 mg， cat. )和碳酸钠 (50 mg， 0.47 mmol ), 加热至 90°C搅拌反应 12小时。 冷却至室温， 过滤， 滤液减压浓縮， 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mIX3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤 液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -3-基]氨基甲酸甲酯 32 (30 mg， 浅褐色固体)， 产率： 17.0%。
MS m/z (ESI): 493.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 10.00 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17-8.13 (m， 2H), 7.98 (s， 1H), 7.87-7.83 (m， 3H), 7.75 (d， 2H), 7.14 (s， 1H), 3.75 (s， 3H), 3.63 (s: 3H), 1.78(s, 6H) 实施例 33
2-氰基 -N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹
第一步
2-氰基乙酰氯
冰浴下， 将 2-氰基乙酸 33a (1.0 g， 11.70 mmol )溶解于 20 mL二氯甲烷， 力口 入草酰氯 (1.90 g， 14.10 mmol )和 4滴 N，N-二甲基甲酰胺， 自然升至室温搅拌反应 2小时。 反应液减压浓縮， 得到标题产物粗品 2-氰基乙酰氯 33b (黄色液体)， 产物 不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
2-氰基 -N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹 啉—8—基]吡啶—2—基]乙酰胺
将粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1- 基]苯基] -2-甲基 -丙腈 2b (80 mg， 0.18 mmol )溶解于 15 mL二氯甲烷， 加入三乙胺 (0.1 mL, 0.55 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加 2-氰基乙酰氯 33a 33b (500 mg， 4.83 mmol ), 自然升至室温搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开 剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2-氰基 -N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯 基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]乙酰胺 33 (15 mg， 浅 黄色固体)， 产率： 16.0%。
MS m/z (ESI): 502.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.04 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (d， 1H), 8.16 (d， 1H)， 7.96 (d, 1H)， 7.85 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.68 (d, 1H)， 7.12 (s, 1H)， 3.35 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.84 (s， 6H) 实施例 34
2-[4-[8-(6-乙块基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯
第一步
2-甲氧基 -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 将 5-溴 -2-甲氧基吡啶 34a (1.50 g， 8 mmol )、双戊酰二硼 (2.43 g， 9.60 mmol )、
1，Γ-双 (；二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (580 mg， 0.80 mmol )和醋酸钾 (1.18 g， 12.0 mmol )溶解于 25 mL乙二醇乙二醇二甲醚， 加热至 80°C搅拌反应 1小时。 冷却至 室温， 向反应液中加入 30 mL石油醚， 用垫有二氧化硅的漏斗过滤， 滤液减压浓 縮，加入 50 mL乙酸乙酯和正己烷 (V/V = l :5)混合溶剂， 再用垫有二氧化硅的漏斗 过滤， 用 50 mL乙酸乙酯和正己烷 (V/V = 1 :5)混合溶剂洗脱， 滤液减压浓縮， 得到 标题产物粗品 2-甲氧基 -5-(；4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 34b (2.0 g， 半油半固)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。 MS m/z (ESI): 236.2 [M+l]
第二步
2-[4-[8-(6-乙氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯 基] -2-甲基丙腈
将粗品 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 - 1 H-咪唑 [4，5-c]喹啉- 1 -基)苯基] -2-甲 基 -丙腈 lk (100 mg， 0.24 mmol )、 粗品 2-甲氧基 -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊 环 -2-基)卩比啶 34b (73 mg， 0.31 mmol ) 溶解于 6 mL二氧六环和水 (V/V = 5: 1)混合 溶剂， 再加入四三苯基膦钯 (27 mg， cat. )和碳酸钠 (38 mg， 0.36 mmol ), 加热至 90 °〇搅拌反应 3小时。 冷却至室温， 加入 20 mL水和 20 mL二氯甲烷， 萃取分液， 水相用二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2-[4-[8-(6- 乙氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯基] -2-甲基丙腈 34c (90 mg, 灰色固体)， 产率： 84.0%。
MS m/z (ESI): 450.2 [M+l]
第三步
2-[4-[8-(6-溴吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯基] -2-甲 基丙腈
将 2-[4-[8-(6-乙氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基] 苯基] -2-甲基丙腈 34c C45 mg， 0.10 mmol )溶解于 3 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 再加 入 1滴水和三溴化膦 （220 mg， 0.80 mmol ), 加热至 100°C搅拌反应 30分钟。 冷 却至室温， 将反应液倒入 20 mL冰水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx4)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅 胶柱色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2-[4-[8-(6-溴吡啶 -3- 基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯基] -2-甲基丙腈 34d (44 mg, 白色固体)， 产率： 88.0%。
MS m/z (ESI): 500.2 [M+l]
第四步
2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -2-氧 -8-[6- (；三甲基硅)乙块基]吡啶 -3-基] -2，3-二氢 -1H-咪唑
[4，5-C]喹啉 -1-基]苯基]丙腈
将 2-[4-[8-(6-溴吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯 基] -2-甲基丙腈 34d (38 mg， 0.08 mmol )和乙块基三甲基硅烷 (37 mg， 0.38 mmol ) 溶解于 6 mL四氢呋喃和 N，N-二甲基甲酰胺 (V/V = 2: 1)混合溶剂， 再加入 1.25 mL 三乙胺， 再加入 1，1'-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (5.30 mg， cat. )和碘化亚铜 (4.30 mg, 0.02 mmol ), 加热至 50°C搅拌反应 1小时， 再升至 60°C搅拌反应 3小时。 冷 却至室温， 加入 20 mL水和 20 mL乙酸乙酯， 萃取分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx4)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2- 甲基 -2—[4-[3-甲基 -2-氧 -8-[6- (；三甲基硅)乙块基]吡啶 -3-基] -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c] 喹啉 -1-基]苯基]丙腈 34e C15 mg， 褐色固体)， 产率： 38.0%。
MS m/z (ESI): 516.2 [M+l]
第五步
2-[4-[8-(6-乙块基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯 基] -2-甲基丙腈
将 2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -2-氧 -8-[6- (；三甲基硅)乙块基]吡啶 -3-基] -2,3-二氢 -1H-咪 唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯基]丙腈 34e (15 mg， 0.03 mmol )溶解于 3 mL甲醇和四氢呋喃 (V/V = 5:l)混合溶剂， 再加入碳酸钾 (8 mg， 0.06 mmol ), 搅拌反应 1小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物
2-[4-[8-(6-乙块基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯 基] -2-甲基丙腈 34 (6 mg， 白色固体)， 产率： 46.2%。
MS m/z (ESI): 444.5 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.89 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.27 (d， 1H), 7.82-7.86 (m，
3H), 7.65 (d， 2H), 7.56-7.60 (m， 1H), 7.52(d, 1H), 7.29 (d, 1H), 3.76 (s， 3H), 3.26 (s，
1H)， 1.90 (s， 6H) 实施例 35
1-甲基 -3-[5-[3-甲基 -2-氧 -l-[3- (三氟甲基)苯基] -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]
第一步 6-溴 -3-硝基 -N-[3- (三氟甲基)苯基]喹啉 -4-胺
将粗品 6-溴 -4-氯 -3-硝基 -喹啉 Id (2.87 g， 10 mmol)溶解于 70 mL冰醋酸中， 搅拌下加入 3- (三氟甲基)苯胺 35a (1.77 g， 11 mmol), 搅拌反应 12小时。 将反应 液倒入 100 mL水中， 搅拌 30分钟， 过滤， 滤饼用水洗涤 (20 mLx2)， 将滤饼溶解 于 200 mL乙酸乙酯和四氢呋喃 (V/V = 1 : 1)混合溶剂中， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (30 mL)。 萃取分液， 有机相无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产 物粗品 6-溴 -3-硝基 -N-[3- (三氟甲基)苯基]喹啉 -4-胺 35b (3.85 g， 黄色固体)， 产物 不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
6-溴 - -[3- (三氟甲基)苯基]喹啉 -3,4-二胺
将粗品 6-溴 -3-硝基 -N-[3- (三氟甲基)苯基]喹啉 -4-胺 35b (3.85 g, 9.34 mmol) 溶解于 100 mL甲醇和四氢呋喃 (V/V = 1 : 1)混合溶剂中， 加入兰尼镍 (1.29 g， 15 mmol), 氢气置换三次， 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 粗品 6-溴 - -[3- (三氟甲基)苯基]喹啉 -3,4-二胺 35c (3.0 g， 黑色油状物)， 产物不经 纯化直接进行下一步反应。
第三步
8-溴小 [3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 6-溴 -N4- (三氟甲基)苯基]喹啉 -3,4-二胺 35c (3.0 g， 7.85 mmol)溶解于 60 mL二氯甲烷中， 再加入三乙胺 (1.3 mL， 9.42 mmol)配成混合溶液， 将氯甲酸三 氯甲酯 (2.56 g， 8.64 mmol)溶解于 100 mL二氯甲烷， 冰浴下， 再将上述预制的混 合溶液滴加入， 0°C搅拌反应 1小时。 向反应液中滴加 60 mL饱和碳酸氢钠溶液淬 灭反应，搅拌 30分钟，用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液减压浓縮，得到标题产物粗品 8-溴 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-C] 喹啉 -2(3H 酮 35d (2.20 g， 黄色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 408.1 [M+l]
第四步
8-溴 -3-甲基 -l-[3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 8-溴 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 35d (2.30 g， 5.60 mmol )溶解于 35 mL二氯甲烷中， 加入碘甲烷 (1.44 g， 10.10 mmol)和四丁基 溴化铵 (0.10 g， 0.28 mmol), 搅拌下， 滴加 35 mL含氢氧化钠 (336 mg， 8.40 mmol) 的水溶液， 室温搅拌反应 12小时。 加入 150 mL水， 用二氯甲烷萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 8-溴 -3- 甲基 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 35e (1.60 g， 黄色固体)， 产率： 69.0%。
MS m/z (ESI): 424.1 [M+l] 第五步
8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -l-[3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮
将 8-溴 -3-甲基 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 35e (500 mg， 1.18 mmol )、 5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)卩比啶 -2-胺 2a (320 mg， 1.42 mmol ) 溶解于 20 mL乙二醇乙二醇二甲醚和水 (V/V = 1 : 1)混合溶剂， 再加入 四三苯基膦钯 (262 mg， 0.24 mmol )和碳酸钾 (450 mg， 3.54 mmol ), 加热至 110°C 搅拌反应 3小时。 冷却至室温， 加入 40 mL水， 析出固体， 过滤， 滤饼用 50 mL 乙酸乙酯打浆搅拌 20分钟，过滤，真空干燥，得到标题产物 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3- 甲基 -1—[3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 35f (200 mg，淡黄色固体)， 产率： 40.0%。
第六步
1-甲基 -3-[5-[3-甲基 -2-氧 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -2-基]脲
将 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 35f (200 mg， 0.46 mmol )溶解于 10 mL二氯甲烷， 加入 N，N-二异丙基乙 胺 (0.4 mL， 2.30 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加 N-苯基甲酰氯 (216 mg， 1.38 mmol ), 搅拌 20分钟， 再升至室温搅拌反应 20分钟。 加入 1.2 mL 2 M甲胺的四氢呋喃溶 液， 室温搅拌 12小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所 得残余物， 得到标题产物 1-甲基 -3-[5-[3-甲基 -2-氧 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]脲 35 (10 mg， 黄色油状)， 产率： 5.0%。
MS m/z (ESI): 493.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.30 (s, 1H), 8.28 (d， 1H), 8.24 (s, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.02 (s, 2H), 7.73 (d， 1H), 7.37 (s, 1H),7.21 (d, 1H),3.76 (s, 3H), 2.88 (s, 3H) 实施例 36
l-[5-[l-(3-氟 -2-甲基-苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-
第一步
6-溴 -W-(3-氟 -2-甲基-苯基) -3-硝基 -喹啉 -4-胺 将粗品 6-溴 -4-氯 -3-硝基 -喹啉 Id (3.50 g， 12.20 mmol)溶解于 50 mL冰醋酸中， 加入 3-氟 -2-甲基 -苯胺 36a (1.67 g， 13.40 mmol), 搅拌反应 12小时。 将反应液倒 入 100 mL冰水中， 抽滤， 滤饼用水洗涤 (20 mLx2)， 将滤饼溶解于 100 mL二氯甲 烷中， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (30 mL)。 萃取分液， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液减压浓縮，得到标题产物粗品 6-溴 -ΛΚ3-氟 -2-甲基-苯基) -3-硝基 -喹啉 -4- 胺 36b (4.0 g， 棕色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
6-溴 - -(3-氟 -2-甲基-苯基)喹啉 -3,4-二胺
将粗品 6-溴 -N-(3-氟 -2-甲基-苯基) -3-硝基 -喹啉 -4-胺 36b (4.0 g， 10.60 mmol) 溶解于 50 mL甲醇和四氢呋喃 (V/V = 1 : 1)混合溶剂中， 加入兰尼镍 (1.29 g， 15 mmol), 氢气置换三次， 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 粗品 6-溴 - -(3-氟 -2-甲基-苯基)喹啉 -3,4-二胺 36c (3.80 g， 棕色固体)， 产物不经纯 化直接进行下一步反应。
第三步
8-溴 - 1 -(3-氟 -2-甲基-苯基) - 1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 6-溴 -Λ^-Ρ-氟 -2-甲基-苯基)喹啉 -3,4-二胺 36c (3.80 g， 11 mmol)溶解于 40 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺 (2 mL, 13.20 mmol)配成混合溶液，将三光气 (3.58 g， 12 mmol)溶解于 60 mL二氯甲烷， 冰浴下， 再将上述预制的混合溶液滴加入， 升至室温搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 100 mL水洗涤， 有机相用无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 8-溴 -1-(3-氟 -2-甲基-苯基) -1H- 咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 36d (2.10 g， 棕色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步 反应。
第四步
8-溴 -1-(3-氟 -2-甲基-苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 8-溴 -1-(3-氟 -2-甲基-苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 36d (2.10 g， 5.64 mmol )溶解于 50 mL二氯甲烷中， 加入碘甲烷 (2.0 g， 14.10 mmol)和四丁基溴 化铵 (1.80 g， 5.58 mmol), 搅拌下， 滴加 20 mL含氢氧化钠 (564 mg， 14.10 mmol) 的水溶液， 室温搅拌反应 12小时。 静置分层， 水相用二氯甲烷萃取 (100 mIX3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 得到标题产物粗品 8-溴 -1-(3-氟 -2-甲基-苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-C]喹啉 -2(3H 酮 36e (4.0 g， 棕色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 386.0 [M+l]
第五步
8-(6-氨基吡啶 -3-基) -l-(3-氟 -2-甲基-苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 8-溴 -1-(3-氟 -2-甲基-苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 36e
(500 mg， 1.30 mmol )、 5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 -2-胺 2a (313 mg， 1.42 mmol )溶解于 20 mL二氧六环和水 (V/V = 1 : 1)混合溶剂， 再加入四三苯 基膦钯 (146 mg， 0.13 mmol )和碳酸钠 (275 mg， 2.60 mmol ), 加热至 90°C搅拌反应 12小时。 冷却至室温， 硅藻土过滤， 滤液减压浓縮， 加入 50 mL二氯甲烷， 萃取 分液， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 所得残余物用 10 mL乙 酸乙酯打浆搅拌 30分钟， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤 (5 mLx2)， 真空干燥， 得到 标题产物 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -1-(3-氟 -2-甲基-苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 36f (200 mg， 黄色固体)， 产率： 38.5%。
MS m/z (ESI): 400.1 [M+l]
第六步
l-[5-[l-(3-氟 -2-甲基-苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2- 基 3-甲基-脲
将 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -1-(3-氟 -2-甲基-苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 36f (300 mg， 0.75 mmol )溶解于 10 mL二氯甲烷， 加入 N，N二异丙基乙 胺 (1.3 mL， 7.51 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加 N-苯基甲酰氯 (351 mg， 2.25 mmol ), 搅拌 1小时。 再加入甲胺盐酸盐 (254 mg， 3.76 mmol ), 室温搅拌 12小时。 加入 50 mL水， 萃取分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物 1-[5-[1-(3-氟 -2-甲基-苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -2-基] -3-甲基-脲 36 (50 mg， 浅黄色固体)， 产率： 14.6%。
MS m/z (ESI): 457.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.34 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.86-7.03 (m， 1H), 7.58-7.54 (m， 4H)， 7.46-7.44 (m， 2H), 6.17-6.96 (m， 1H), 3.59 (s, 3H), 2.70 (d， 3H), 1.19 (s, 3H) 实施例 37
N-[5-[3-甲基 -2-氧 -l-[3- (三氟甲基)苯基] -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-
将 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 35f (150 mg， 0.34 mmol )溶解于 10 mL二氯甲烷， 加入三乙胺 (174 mg， 1.72 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加氯甲酸甲酯 (65 mg， 0.68 mmol ), 搅拌反应 1小 时。向反应液中加入 30 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取 (10 mIX3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 N-[5-[3-甲基 -2-氧 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -2,3- 二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]氨基甲酸甲酯 37 (27 mg， 白色固体)， 产 率： 87.0%
MS m/z (ESI): 494.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.37 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.14 (d, 1H)， 8.03-8.08 (m， 2H), 7.90-7.96 (m， 2H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H),7.13 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (s, 3H) 实施例 38
2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -2-氧 -8-[5-(2，2，2-三氟乙氧基) B比啶 -3-基] -2,3-二氢 -1H-咪唑
第一步
3-溴 -5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶
将 5-溴吡啶 -3-醇 31a (522 mg， 3 mmol )、 碳酸铯 (2.93 g， 9 mmol )和三氟甲烷 磺酸 -2，2，2-三氟乙酯 (1.39 g， 6 mmol )溶解于 15 mL乙腈，搅拌反应 12小时。过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 3-溴 -5-(2，2，2-三氟乙氧基) B比啶 38a (768 mg， 黄 色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
3-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -5-(2，2，2-三氟乙氧基) B比啶 将粗品 3-溴 -5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶 38a (768 mg， 3 mmol )、双戊酰二硼 (991 mg， 3.90 mmol )、 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (132 mg， cat.)和醋酸钾 (882 mg， 9 mmol )溶解于 10 mL二氧六环， 加热至回流搅拌反应 3小时。冷却至室温， 反应 液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -5-(2，2，2-三氟乙氧基) B比啶 38b (210 mg， 棕色液体)， 产率： 23.0%。
第三步
2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -2-氧 -8-[5-(2，2，2-三氟乙氧基) B比啶 -3-基] -2,3-二氢 -1H-咪唑
[4，5-C]喹啉 -1-基]苯基]丙腈
将 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基-丙 腈 lk (168 mg， 0.40 mmol )、 3-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -5-(2，2，2-三 氟乙氧基)吡啶 38b (182 mg， 0.60 mmol )、四三苯基膦钯 (92 mg， cat. )和碳酸钾 (166 mg， 1.20 mmol )溶解于 6 mL二氧六环和水 (V/V = 1 : 1)混合溶剂， 加热至 110°C搅 拌反应 3小时。 冷却至室温， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有 机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化， 得到标题产物 2-甲基 -2-[4-[3-甲基 -2-氧 -8-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶 -3- 基] -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯基]丙腈 38 (190 mg， 黄褐色固体)， 产率： 91.0%。
MS m/z (ESI): 518.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.05 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (m， 2H), 8.07 (s, 1H)， 7.88 (d， 2H), 7.76 (d， 2H), 7.62 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.94 (m， 2H), 3.63 (s, 3H), 1.82 (s， 6H) 实施例 39
2-甲氧基 -N-[5-[3-甲基 -2-氧 -l-[3- (三氟甲基)苯基] -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8- 基]吡啶 -2-基]乙酰胺
第一步
2-甲氧基乙酰氯
冰浴下， 将 3-甲氧基乙酸 39a (2.16 g， 0.24 mmol )溶解于 20 mL二氯甲烷， 加入草酰氯 (2.74 mL， 0.29 mmol )和 2滴 N，N-二甲基甲酰胺， 自然升至室温搅拌反 应 1小时。 反应液减压浓縮， 得到标题产物粗品 2-甲氧基乙酰氯 39b (2.20 g， 黄 色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
2-甲氧基 -N-[5-[3-甲基 -2-氧 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8- 基]吡啶 -2-基]乙酰胺
将 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉
-2(3H 酮 35f (60 mg， 0.14 mmol )溶解于 10 mL二氯甲烷， 加入 N，N-二异丙基乙 胺 (180 mg， 1.40 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加 2-甲氧基乙酰氯 39b (280 mg， 2.60 mmol ), 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯 化所得残余物， 得到标题产物 2-甲氧基 -N-[5-[3-甲基 -2-氧 -1-[3- (三氟甲基)苯 基] -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]乙酰胺 39 (10 mg，黄色粘稠固体)， 产率： 13.0%。
MS m/z (ESI): 508.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 10.25 (s， 1H), 9.05 (s， 1H), 8.22 (s， 2H), 8.16 (d， 1H)
8.11 (d， 2H), 8.04 (d， 1H), 7.90-8.0 (m， 2H),7.84 (d， 1H),7.14 (s， 1H), 4.08 (s， 2H), 3.62
(s, 3H), 3.37 (s， 3H) 实施例 40
l-[5-[l-(4-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基] -3-甲 基-脲
第一步
6-溴 -W-(4-氟苯基 )-3-硝基 -喹啉 -4-胺
将粗品 6-溴 -4-氯 -3-硝基 -喹啉 Id (2.90 g， 10 mmol)溶解于 50 mL冰醋酸中， 滴加 4-氟苯胺 40a (1.22 g， 11 mmol), 搅拌反应 3小时。 将反应液倒入 100 mL冰 水中， 搅拌 30分钟， 过滤， 将滤饼溶解于 200 mL乙酸乙酯和四氢呋喃 (V/V = 1 : 1) 混合溶剂中， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (30 mL)。 萃取分液， 有机相用无水硫酸钠 干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 6-溴 -N-(4-氟苯基 )-3-硝基 -喹啉 -4- 胺 40b (3.30 g， 浅黄色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
6-溴 - -(4-氟苯基)喹啉 -3,4-二胺
将粗品 6-溴 -N-(4-氟苯基 )-3-硝基 -喹啉 -4-胺 40b (3.30 g， 9.10 mmol)溶解于 100 mL甲醇和四氢呋喃 (V/V = 1 :1)混合溶剂中， 加入兰尼镍 (1.20 g， 14 mmol), 氢 气置换三次，搅拌反应 12小时。过滤，滤液减压浓縮，得到标题产物粗品 6-溴 - -(4- 氟苯基)喹啉 -3,4-二胺 40c (2.56 g，黄色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
8-溴 -1-(4-氟苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 6-溴 -N4-(4-氟苯基)喹啉 -3,4-二胺 40c (2.56 g， 7.70 mmol)溶解于 40 mL 二氯甲烷中， 再加入三乙胺 (1.3 mL， 9.24 mmol)配成混合溶液， 将三光气 (2.50 g， 8.47 mmol)溶解于 60 mL二氯甲烷， 冰浴下， 再将上述预制的混合溶液滴加入， 升 至室温搅拌反应 12小时。 加入 50 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 用二氯甲烷萃 取 (60 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮得粗品， 粗 品用 20 mL乙酸乙酯打浆， 得到标题产物 8-溴 -1-(4-氟苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 40d (2.0 g， 浅黄色固体)， 产率： 72.5%。
MS m/z (ESI): 360.1 [M+l] 第四步
8-溴 -l-(4-氟苯基 )-3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将 8-溴 -1-(4-氟苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 40d (2.10 g， 5.90 mmol )溶 解于 50 mL二氯甲烷中，加入碘甲烷 (2.08 g， 14.70 mmol)和四丁基溴化铵 (190 mg， 0.59 mmol), 搅拌下， 滴加 20 mL含氢氧化钠 (588 mg， 14.70 mmol)的水溶液， 室 温搅拌反应 12小时。 静置分层， 水相用二氯甲烷萃取 (100 mIX3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 8-溴 -1-(4-氟苯基 )-3- 甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 40e (2.50 g， 棕色固体)， 产物不经纯化直接进行 下一步反应。
MS m/z (ESI): 374.2 [M+l]
第五步
8-(6-氨基吡啶 -3-基) -l-(4-氟苯基 )-3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 8-溴 -1-(4-氟苯基 )-3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 40e (500 mg， 1.34 mmol )、 5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)卩比啶 -2-胺 2a (354 mg， 1.61 mmol ) 溶解于 15 mL二氧六环和水 (V/V = 5: 1)混合溶剂， 再加入四三苯基膦钯 (155 mg， 0.13 mmol )和碳酸钠 (284 mg， 2.68 mmol ), 加热至 90°C搅拌反应 12小时。 冷却 至室温， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 8-(6-氨基 吡啶 -3-基) -1-(4-氟苯基 )-3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 40f (700 mg， 棕色固 体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 386.1 [M+l]
第六步
l-[5-[l-(4-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基] -3-甲 基-脲
将粗品 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -1-(4-氟苯基 )-3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 40f (516 mg, 1.34 mmol )溶解于 50 mL二氯甲烷， 加入 N，N-二异丙基乙胺 (2 mL， 13.40 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加 N-苯基甲酰氯 (0.5 mL， 4.02 mmol ), 搅拌 20 分钟， 再升至室温搅拌 30分钟。 再加入甲胺盐酸盐 C452 mg， 6.70 mmol ), 室温搅 拌 12小时。 抽滤， 所得粗品用二氯甲烷和甲醇 (V/V =20:1)混合溶剂重结晶， 得到 标题产物 1-[5-[1-(4-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2- 基] -3-甲基-脲 40 (50 mg， 灰色固体)， 产率： 8.4%。
MS m/z (ESI): 443.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.85 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03-8.01 (m， 1H)， 7.80-7.79 (m， 1H)， 7.63-7.60 (m， 4H)， 7.45-7.41 (m， 3H), 7.28-7.26 (m， 1H)， 7.11 (s, 1H)， 3.55 (s， 3H), 2.71 (s， 3H) 实施例 41
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]
第一步
(5-溴 -吡啶 -3-基)硼酸
将 5-溴吡啶 -3-胺 32a (2.0 g， 11.56 mmol )、 双戊酰二硼 (3.52 g， 13.80 mmol )、 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (400 mg， cat. )和醋酸钾 (3.97 g， 40.46 mmol )溶 解于 80 mL二氧六环中， 加热至 90°C搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 力口 入 50 mL二氯甲烷和 50 mL饱和氯化钠溶液， 萃取分液， 水相减压浓縮， 得到标 题产物粗品 (5-溴 -吡啶 -3-基)硼酸 41a (2.54 g， 淡黄色固体)， 产物不经纯化直接进 行下一步反应。
第二步
2-[4-[8-(5-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯基] -2- 甲基丙腈
将粗品 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲 基 -丙腈 lk (500 mg， 1.19 mmol )、粗品 (5-溴-卩比啶 -3-基)硼酸 41a (703 mg, 2.38 mmol ) 溶解于 40 mL乙二醇二甲醚和水 (V/V = 1 : 1)混合溶剂， 再加入四三苯基膦钯 (275 mg， 0.24 mmol)和碳酸钾 (493 mg， 3.57 mmol ), 加热至 120°C搅拌反应 4小时。 冷却至室温， 加入 50 mL水， 过滤， 滤饼用薄层色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得 残余物， 得到标题产物 2-[4-[8-0氨基吡啶 -3-基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯基] -2-甲基丙腈 41b (100 mg， 橙黄色固体)， 产率： 19.0%。
第三步
W-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基] 吡啶 -3-基] -2-甲氧基乙酰胺
将 2-[4-[8-(5-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯 基] -2-甲基丙腈 41b (65 mg， 0.15 mmol )溶解于 5 mL二氯甲烷， 加入 N，N-二异丙 基乙胺 (58 mg， 0.45 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加 2-甲氧基乙酰氯 (33 mg， 0.30 mmol ), 搅拌反应 1小时。 加入 10 mL水淬灭反应， 萃取分液， 有机相用饱和氯 化铵溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法 以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯 基]—3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -3-基] -2-甲氧基乙酰胺 41 (5 mg, 黄色固体)， 产率： 6.6%。
MS m/z (ESI): 507.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 10.09 (s， 1H), 9.05 (s， 1H), 8.77 (s， 1H), 8.25 (s， 1H) 8.17 (d， 2H), 7.85 (d, 2H), 7.76 (d， 2H), 7.16 (s， 1H), 3.63 (s， 3H), 3.42 (s， 3H), 2.34 (s， 2H), 1.79 (s， 6H) 实施例 42
l-[5-[l-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2- -甲基-脲
第一步
6-溴—W-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-硝基 -喹啉 -4-胺 将粗品 6-溴 -4-氯 -3-硝基 -喹啉 Id (4.0 g， 13.90 mmol)溶解于 30 mL冰醋酸中， 加入 2-甲氧基吡啶 -3-胺 42a C1.90 g， 15 mmol), 搅拌反应 12小时。 将反应液倒入 200 mL水中，过滤，将滤饼溶解于 150 mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (50 mL)。 萃取分液， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 粗品 6-溴 -N-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-硝基 -喹啉 -4-胺 42b (4.30 g， 灰色固体)， 产物 不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
6-溴 -N (2-甲氧基吡啶 -3-基)喹啉 -3,4-二胺 将粗品 6-溴 -N-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-硝基 -喹啉 -4-胺 42b (4.30 g， 11.50 mmol) 溶解于 60 mL甲醇和四氢呋喃 (V/V = 1 : 1)混合溶剂中， 加入兰尼镍 (1.50 g， 14 mmol), 氢气置换三次， 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 粗品 6-溴 - -(2-甲氧基吡啶 -3-基)喹啉 -3，4-二胺 42c (3.20 g， 灰色固体)， 产物不经 纯化直接进行下一步反应。
第三步
8-溴 -1-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 6-溴 - -(2-甲氧基吡啶 -3-基)喹啉 -3,4-二胺 42c (3.20 g， 9.20 mmol)溶解 于 50 mL二氯甲烷中， 再加入三乙胺 (1.6 mL， 11 mmol)配成混合溶液， 将三光气 (3.03 g, 10 mmol)溶解于 50 mL二氯甲烷， 冰浴下， 再将上述预制的混合溶液滴加 入， 搅拌反应 1小时。 加入 60 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 用二氯甲烷萃取 (100 mLx3), 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产 物粗品 8-溴 -1-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 42d (3.0 g， 浅黄 色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 371.0 [M+l]
第四步
8-溴 -l-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 8-溴 -1-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 42d (12.0 g，
32.30 mmol )溶解于 50 mL二氯甲烷中， 加入碘甲烷 (10 mL， 160 mmol)和四丁基 溴化铵 (1.04 g， 3.23 mmol), 搅拌下， 滴加 80 mL含氢氧化钠 (2.58 g， 64.60 mmol) 的水溶液， 室温搅拌反应 48小时。 静置分层， 水相用二氯甲烷萃取 (150 mLx2)， 合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，得到标题产物粗品 8-溴 -1-(2- 甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 42e (10.0 g， 棕色油状)， 产 物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
8-(6-氨基吡啶 -3-基) -1-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 8-溴 -1-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 42e (100 mg， 0.26 mmol )、 5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)卩比啶 -2-胺 2a (54 mg， 0.39 mmol )溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺，再加入 1，1'-双 (二苯基膦)二茂铁] 二氯化钯 (10 mg， cat.)和碳酸钾 (90 mg， 0.65 mmol ), 加热至 100°C搅拌反应 30分 钟。 冷却至室温， 过滤， 加入 lOO mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机 相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 8-(6-氨基吡啶 -3- 基) -1-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 42f (85 mg，棕色油 状)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
1-[5-[1-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2- 基 3-甲基-脲
将粗品 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -1-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉
-2(3H 酮 42f (100 mg， 0.25 mmol )溶解于 5 mL二氯甲烷， 加入 N，N-二异丙基乙 胺 (323 mg， 2.50 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加 N-苯基甲酰氯 (117 mg， 0.75 mmol ), 搅拌 1小时。 再加入甲胺盐酸盐 (84 mg， 1.25 mmol ), 室温搅拌 12小时。 加入 10 mL水， 用二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[5-[1-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2- 基] -3-甲基-脲 42 (25 mg， 浅褐色固体)， 产率： 22.0%。
MS m/z (ESI): 456.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.38 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 8.12 (d, 1H)， 8.01 (d, 1H)， 7.65 (t， 2H), 7.49 (s, 1H)， 7.37 (s, 1H)， 7.12 (s, 1H)， 3.71 (s， 3H), 3.62 (s， 3H), 2.74 (s， 3H) 实施例 43
N-[5-[3-甲基 -2-氧 -l-[3- (三氟甲基)苯基] -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-
将 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 35f (60 mg， 0.14 mmol )溶解于 10 mL二氯甲烷， 加入 N，N-二异丙基乙 胺 (120 L， 0.70 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加丙烯酰氯 (38 mg， 0.41 mmol ), 升至 室温搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得 残余物， 得到标题产物 N-[5-[3-甲基 -2-氧 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]丙烯酰胺 43 (ll mg， 黄色固体)， 产率： 18.0%。
MS m/z (ESI): 490.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 9.08 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (d， 1H), 8.12 (d， 1H)， 7.98 (t， 1H), 7.85 (d, 1H), 7.40 (t， 2H), 7.38 (d， 2H), 7.15 (s， 1H), 6.60-6.74 (m， 1H)， 6.35 (d, 2H), 5.70 (d, 1H)， 3.62 (s, 3H) 实施例 44
2-[4-[8-(5-乙块基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯 ]-2-甲基 -丙腈
第一步
3-溴 -5- [(三甲基硅)乙块基]吡啶
将 3，5-二溴吡啶 44a (200 mg， 0.08 mmol ) 、 1，1'-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化 钯 (60 mg， 0.08 mmol )和碘化亚铜 (20 mg， 0.08 mmol )溶解于 5 mL三乙胺中， 力口 入乙块基三甲基硅烷 (130 mg， 1.26 mmol ), 搅拌反应 2小时。 反应液减压浓縮， 加入 100 mL水和 150 mL二氯甲烷， 萃取分液， 有机相依次用水 (100 mLx2)， 饱 和碳酸氢钠溶液 (50 mLx3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过 滤，滤液减压浓縮，得到标题产物粗品 3-溴 -5- [(三甲基硅)乙块基]吡啶 44b (300 mg， 黄色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
3-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -5- [(三甲基硅烷基)乙块基]吡啶 将粗品 3-溴 -5- [(三甲基硅)乙块基]吡啶 44b (300 mg， 1.17 mmol )、双戊酰二硼
(325 mg, 1.23 mmol )、 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (86 mg， 0.12 mmol )和醋 酸钾 (240 mg， 2.34 mmol )溶解于 5 mL二氧六环中，加热至 110°C搅拌反应 3小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 3-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -5- [(三甲基硅烷基)乙块基]吡啶 44c (210 mg, 黄色油状物)， 产率： 62.0%。
MS m/z (ESI): 302.3 [M+l]
第三步
2-[4-[8-(5-乙块基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯 基 ]-2-甲基 -丙腈
将 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基-丙 腈 lk (100 mg， 0.23 mmol ) 3-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -5- [(三甲基 硅烷基)乙块基]吡啶 44c (150 mg， 0.46 mmol )、 四三苯基膦钯 (40 mg， cat. )和碳酸 钠 (80 mg, 0.46 mmol )溶解于 8 mL二氧六环和水 (V/V = 3 :1)混合溶剂，加热至 110
°〇搅拌反应 3小时。 冷却至室温， 过滤， 滤饼用二氯甲烷洗涤 (15 mLx2)， 合并有 机相， 减压浓縮， 用薄层色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2-[4-[8-(5-乙块基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯 基] -2-甲基 -丙腈 44 (15 mg， 白色固体)， 产率： 16.0%。
MS m/z (ESI): 444.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.05 (s， 1H), 8.61 (d， 2H), 8.05 (d， 1H), 7.82-7.87 (m: 2H), 7.72 (d， 2H), 7.65 (d， 1H), 7.40-7.50 (m， 1H), 7.05 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.80 (s, 6H) 实施例 45
(E)-N-[5-[l-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-
将粗品 2-[4-[8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1- 基]苯基] -2-甲基 -丙腈 2b (80 mg， 0.18 mmol )溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入三乙 胺 (51 ^ , 0.37 mmol ),冰浴降至 0°C，滴加 (E)-丁 -2-烯酰氯 45a (29 mg， 0.28 mmol ), 升至室温搅拌反应 2小时。 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化 所得残余物， 得到标题产物 [5-[1-[4-(2-氰基丙基 -2-基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3- 二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基] -丁 -2-烯酰胺 45 (23 mg，黄色固体 产率： 25.0%。
MS m/z (ESI): 503.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 9.02 (s， 1H), 8.31-8.37 (m, 1H), 8.22 (d， 1H), 8.13 (d 1H), 7.97 (d， 1H)， 7.89 (d， 2H), 7.76 (d， 2H), 7.68 (d， 1H)， 7.09-7.12 (m， 1H)， 5.92-6.02 (m， 1H)， 5.14-5.22 (m， 1H), 3.62 (s， 3H), 1.82 (s， 6H)， 1.24 (s， 3H) 实施例 46
N-[5-[l-(3-氟 -2-甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2- 基]丙烯酰胺
25a 36f 46
将 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -l-(3-氟 -2-甲基-苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 36f (200 mg， 0.50 mmol )溶解于 10 mL二氯甲烷中，加入三乙胺 (101 mg， 1 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加丙烯酰氯 25a (50 mg， 1.10 mmol ), 搅拌反应 1小 时。 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题 产物 N-[5-[l-(3-氟 -2-甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]口比 啶 -2-基]丙烯酰胺 46 (4 mg， 白色固体)， 产率： 0.2%。
MS m/z (ESI): 454.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 10.96 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d， 1H) 7.98-7.97 (m， 1H), 7.89-7.88 (m， 1H), 7.61-7.58 (m， 4H)， 7.09 (s, 1H), 6.66-6.59 (m， 1H), 6.36-6.31 (m， 1H), 5.83-5.80 (m， 1H), 3.64 (s， 3H), 2.04 (s， 3H) 实施例 47
2-甲氧基 -N-[5-[l-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8- -2-基]乙酰胺
42f
将粗品 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -1-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-C]喹啉 -2(3H 酮 42f (100 mg， 0.25 mmol )溶解于 15 mL二氯甲烷中， 加入 N，N-二异丙基 乙胺 (97 mg， 0.75 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加 2-甲氧基乙酰氯 39b (41 mg， 0.38 mmol ), 自然升至室温搅拌反应 2小时。反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以洗脱剂 体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2-甲氧基 -N-[5-[l-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3- 甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]乙酰胺 47 (36 mg， 黄色固 体)， 产率： 30.5%。
MS m/z (ESI): 471.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-A): δ 10.19 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.49-8.47 (m， 1H)， 8.24-8.23 (m， 1H), 8.10-8.08 (m， 3H), 7.92-7.91 (m， 1H), 7.83-7.82 (m， 1H), 7.33-7.30 (m， 1H)， 7.14 (s， 1H), 4.05 (s， 2H), 3.74 (s， 3H), 3.59 (s， 3H), 3.34 (s， 3H) 实施例 48
(E)-N-[5-[l-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]口比
-2-基] -丁 -2-烯酰胺
将粗品 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -1-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-C]喹啉 -2(3H 酮 42f (lOO mg, 0.25 mmol )溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (70 L, 0.50 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加 (E)-丁 -2-烯酰氯 45a (32 mg， 0.30 mmol ), 升至 室温搅拌反应 2小时。 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得 残余物， 得到标题产物 (E)-N-[5-[l 2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H- 咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基] -丁 -2-烯酰胺 48 C10 mg， 黄色固体)， 产率： 0.5%。 MS m/z (ESI): 467.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.86 (s， 1H), 8.495 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.30 (s， 1H)， 8.25 (d， 1H)， 7.905 (d, 1H)， 7.83 (d, 1H)， 7.72 (d， 1H)， 7.20-7.26 (m， 1H)， 7.07-7.15 (m， 1H)， 3.88 (s， 3H), 3.75 (s， 3H), 1.46 (s， 3H) 实施例 49
2-[4-[8-[5-(2-氟乙氧基) B比啶 -3-基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基] 苯基] -2-甲基丙腈
第一步
3-溴 5-(2-氟乙氧基)吡啶
将 5-溴吡啶 -3-醇 31a (100 g， 0.58 mmol )溶解于 10 mL四氢呋喃中，加入三苯 基膦 (680 mg， 0.69 mmol)和 2-氟乙醇 (44 mg， 0.69 mmol), 冰浴下， 缓慢滴加偶氮 二甲酸二异丙酯 (140 mg， 0.69 mmol ), 升至室温搅拌反应 12小时。 反应液减压浓 縮， 加入 10 mL二氯甲烷， 再加入 50 mL石油醚， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-溴 5-(2-氟乙氧基)吡啶 49a (40 mg, 无色油状)， 产率： 31.0%。
MS m/z (ESI): 220.0 [M+l]
第二步
3-(2-氟乙氧基) -5-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 将 3-溴 5-(2-氟乙氧基) B比啶 49a (1.30 g， 5.91 mmol )、 双戊酰二硼 (1.65 g， 6.50 mmol ) 1，Γ-双 (；二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (216 mg， 0.30 mmol )和醋酸钾 (1.73 g， 17.70 mmol )溶解于 60 mL二氧六环中， 回流搅拌反应 2小时。 冷却至室温， 加入 100 mL二氯甲浣， 垫硅藻土过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 3-(2-氟乙氧 基) -5-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 49b (1.57 g， 黑色液体)， 产物 不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 268.2 [M+l]
第三步
2-[4-[8-[5-(2-氟乙氧基) B比啶 -3-基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基] 苯基] -2-甲基丙腈
将粗品 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲 基 -丙腈 lk (80 mg, 0.19 mmol)、粗品 3-(2-氟乙氧基) -5-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]-二氧 硼戊环 -2-基)吡啶 49b (61 mg, 0.23 mmol)溶解于 6 mL二甲基乙酰胺和水 (V/V = 5 :1) 混合溶剂中，再加入 U'-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (7 mg, cat.)和碳酸钾 (79 mg, 0.57 mmol), 加热至 120°C搅拌反应 3小时。 冷却至室温， 加入 20 mL乙酸乙酯和 20 mL水， 萃取分液， 有机相用水洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物
2-[4-[8-[5-(2-氟乙氧基) B比啶 -3-基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基] 苯基] -2-甲基丙腈 49 (10 mg， 白色固体)， 产率： 11.0%。
MS m/z (ESI): 482.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.88 (s, 1H)， 8.25-8.33 (m， 3H), 7.83 (d， 2H), 7.65 (d， 2H), 7.31-7.34 (m， 1H), 7.07-7.15 (m， 2H), 4.90 (t， 1H), 4.78 (t， 1H), 4.38 (t， 1H), 4.31 (t， 1H), 3.75 (s， 3H), 1.88 (s, 6H) 实施例 50
[5-[l-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-
将粗品 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -1-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-C]喹啉 -2(3H 酮 42f (50 mg， 0.13 mmol )溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (0.2 mL， 0.28 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加氯甲酸甲酯 (0.01 mL， 0.14 mmol ), 升至室温搅 拌反应 1小时。 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 [5-[1-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]氨基甲酸甲酯 50 (2.3 mg， 黄色固体)， 产率： 4.0%。
MS m/z (ESI): 457.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 10.39 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.19-8.13 (m， 3H), 7.96-7.83 (m， 3H), 7.37 (s, 1H)， 7.18 (s, 1H)， 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s 3H) 实施例 51
l-(3-氯 -4-氟苯基 )-8-[5-(2-氟乙氧基) B比啶 -3-基] -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮
第一步
6-溴 -W-(3-氯 -4-氟苯基 )-3-硝基喹啉 -4-胺
将粗品 6-溴 -4-氯 -3-硝基 -喹啉 Id (2.0 g， 6.99 mmol)溶解于 50 mL冰醋酸中， 加入 3-氯 -4-氟苯胺 51a (1.12 g， 7.69 mmol), 搅拌反应 12小时。将反应液倒入 200 mL水中， 过滤， 将滤饼溶解于 150 mL二氯甲烷中， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (30 mL)。 萃取分液， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 粗品 6-溴 -N-(3-氯 -4-氟苯基 )-3-硝基喹啉 -4-胺 51b (2.35 g， 黄色固体)， 产物不经纯 化直接进行下一步反应。
第二步
6-溴 -N (3-氯 -4-氟苯基)喹啉 -3,4-二胺
将粗品 6-溴 -N-(3-氯 -4-氟苯基 )-3-硝基喹啉 -4-胺 51b (2.35g， 5.93 mmol)溶解于 lOO mL甲醇中， 加入兰尼镍 (2.0 g)， 氢气置换三次， 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤 液减压浓縮， 得到标题产物粗品 6-溴 - -(3-氯 -4-氟苯基)喹啉 -3,4-二胺 51c (2.0 g， 褐色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
8-溴 -1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 6-溴 -A4 -氯 -4-氟苯基)喹啉 -3,4-二胺 51c (2.0 g， 5.48 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 再加入三乙胺 (660 mg， 6.50 mmol)配成混合溶液， 将三光气 (1.79 g， 6 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 冰浴下， 再将上述预制的混合溶液滴加入， 搅拌反应 12小时。 加入 60 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 萃取分液， 有机相用 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 8-溴 -1-(3-氯 -4-氟苯 基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 51d (2.14 g， 褐色固体)， 产物不经纯化直接进行 下一步反应。
第四步 8-溴 -l-(3-氯 -4-氟苯基 )-3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮
将粗品 8-溴 -1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 51d (2.10 g， 5.37 mmol )溶解于 50 mL二氯甲烷中， 加入碘甲烷 (1.7 mL， 26.80 mmol)和四丁基溴化 铵 (0.17 g， 0.54 mmol), 搅拌下， 滴加 20 mL含氢氧化钠 (0.43 g， 10 mmol)的水溶 液， 搅拌反应 12小时。 加入 50 mL水， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 8-溴 -1-(3-氯 -4-氟苯 基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 51e (2.0 g， 灰色固体)， 产物不经纯化直接 进行下一步反应。
第五步
1-(3-氯 -4-氟苯基 )-8-[5-(2-氟乙氧基) B比啶 -3-基] -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮
将粗品 8-溴 -1-(3-氯 -4-氟苯基 )-3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 51e (120 mg， 0.30 mmol)、 粗品 3-(2-氟乙氧基) -5-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]-二氧硼戊环 -2-基） 吡啶 49b (95 mg， 0.36 mmol)溶解于 10 mL乙二醇二甲醚和水 (； V/V = 1 : 1)混合溶剂 中， 再加入四三苯基膦钯 (68 mg， cat.)和碳酸钾 (120 mg， 0.88 mmol), 加热至 110 °〇搅拌反应 3小时。 冷却至室温， 加入 20 mL水， 析出固体， 用 5 mL二氯甲烷溶 解固体， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3-氯 -4- 氟苯基 )-8-[5-(2-氟乙氧基) B比啶 -3-基] -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹 -2-(3H 酮 51 (50 mg， 黄色固体)， 产率： 36.0%。
MS m/z (ESI): [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.05 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.17 (d, 1H)， 8.13 (d， 1H), 8.02 (d， 1H), 7.81-7.79 (m， 2H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.92-4.84 (m， 1H), 4.79-4.71 (m， 1H)， 4.44-4.37 (m， 1H)， 4.35-4.29 (m， 1H)， 3.61 (s， 3H) 实施例 52
N-[5-[l-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]口比
第一步
6—溴—W-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -3-硝基喹啉 -4-胺 将粗品 6-溴 -4-氯 -3-硝基 -喹啉 Id (2.87 g， 10 mmol)溶解于 30 mL冰醋酸中， 搅拌下加入 4-氟 -3- (；三氟甲基)苯胺 35a (1.97 g， 11 mmol), 搅拌反应 2小时。 加入 50 mL水， 搅拌 30分钟， 过滤， 收集滤饼， 得到标题产物粗品 6-溴 -N-[4-氟 -3- (三 氟甲基)苯基] -3-硝基喹啉 -4-胺 52b (4.10 g， 黄色固体)， 产物不经纯化直接进行下 一步反应。
第二步
6—溴 - —[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基]喹啉 -3，4-二胺 将粗品 6-溴 -N-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -3-硝基喹啉 -4-胺 52b (4.10 g， 9.50 mmol)溶解于 100 mL甲醇和四氢呋喃 (V/V = 1 : 1)混合溶剂中，加入兰尼镍 (2.10 g)， 氢气置换三次， 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮， 得到标题产物粗品 6-溴 - -[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基]喹啉 -3,4-二胺 52c (3.40 g， 黑色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
8-溴 -1-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 6-溴 -A4 -氟 -3- (三氟甲基)苯基]喹啉 -3,4-二胺 52c (3.40 g， 8.50 mmol) 溶解于 50 mL二氯甲烷中， 再加入三乙胺 (1.5 mL， 10.20 mmol)配成混合溶液， 将 氯甲酸三氯甲酯 (2.80 g， 9.35 mmol)溶解于 50 mL二氯甲烷， 冰浴下， 再将上述预 制的混合溶液滴加入， 升至室温搅拌反应 12小时。 向反应液中滴加 30 mL饱和碳 酸氢钠溶液淬灭反应， 搅拌 30分钟， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 过 滤， 得到固体， 滤液用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 合并上述固体， 得到标题产物粗品 8-溴 -1-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 52d (3.60 g, 红棕色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
8-溴 -1-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 8-溴 -1-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 52d (3.60 g， 6.50 mmol )溶解于 100 mL二氯甲烷中， 加入碘甲烷 (1.3 mL， 25.50 mmol)和四 丁基溴化铵 (548 mg， 1.70 mmol), 搅拌下， 滴加 40 mL含氢氧化钠 (1.02 g， 25.50 mmol)的水溶液， 室温搅拌反应 12小时。 加入 150 mL水， 用二氯甲烷萃取 (100 mLx4), 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用乙酸乙酯打浆 (80 mL)纯化所得残余物， 得到标题产物 8-溴 -1-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -3-甲基 -1H-咪 唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 52e (3.0 g， 黄色固体)， 产率： 78.9%。
MS m/z (ESI): 442.2 [M+l]
第五步
8-(6-氨基吡啶 -3-基) -l-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -3-甲基— 1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮
将 8-溴 -1-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 52e (1 g， 2.30 mmol )、 5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)卩比啶 -2-胺 2a (608 mg， 2.76 mmol ) 溶解于 40 mL乙二醇二甲醚和水 (V/V = 1 : 1)混合溶剂， 再加入四三苯基膦 钯 (531 mg， 0.46 mmol )和碳酸钾 (952 mg， 6.90 mmol ), 加热至 120°C搅拌反应 12 小时。冷却至室温，加入 50 mL水，析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤 (20 mL)， 真空干燥， 得到标题产物粗品 8-(6-氨基吡啶 -3-基 )-1-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -3-甲 基 咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 52f (420 mg， 灰色固体)， 产物不经纯化直接进行 下一步反应。
MS m/z (ESI): 452.1 [M-l]
第六步
N-[5-[l-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]口比 啶 -2-基] -2-甲氧基乙酰胺
将粗品 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -1-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -3-甲基 --1H-咪唑 [4，5-C] 喹啉 -2(3H 酮 52f (150 mg， 0.33 mmol )溶解于 5 mL二氯甲烷， 加入三乙胺 (0.25 mL, 1.65 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加 2-甲氧基乙酰氯 39b (72 mg， 0.66 mmol ), 自然升至室温搅拌反应 12小时。 加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 用二氯 甲烷萃取 (30 mLx4)， 合并有机相， 用饱和氯化铵溶液洗涤 (40 mL)， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 标题产物 N-[5-[l-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹 啉 -8-基]吡啶 -2-基] -2-甲氧基乙酰胺 52 (90 mg， 淡黄色固体)， 产率： 52.0%。
MS m/z (ESI): 526.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 10.28 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.29 (d， 1H), 8.12-8.16 (m， 3H), 7.88-7.96 (m， 3H), 7.17 (s， 1H), 4.09 (s， 2H), 3.62 (s， 3H), 3.38 (s, 3H) 实施例 53
N-[5-[l-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]口比
将粗品 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -1-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -3-甲基 --1H-咪唑 [4，5-C] 喹啉 -2(3H 酮 52f (150 mg， 0.33 mmol )溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (0.5 mL, 1.65 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加氯甲酸甲酯 (0.1 mL， 0.40 mmol ), 升至室 温搅拌反应 12小时。加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取 (30 mLx4), 合并有机相， 用饱和氯化铵溶液洗涤 (40 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[5-[l-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]口比 啶 -2-基]氨基甲酸甲酯 53 (72 mg， 白色固体)， 产率： 42.7%。
MS m/z (ESI): 512.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 10.41 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.13-8.15 (m， 2H), 7.79-7.95 (m， 4H)， 7.16 (s， 1H), 3.69 (s， 3H), 3.62 (s， 3H) 实施例 54
N-[5-[l-(3-氯 -4-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-
第一步
8-(6-氨基吡啶 -3-基) -1-(3-氯 -4-氟苯基 )-3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品粗品 8-溴 -1-(3-氯 -4-氟苯基 )-3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 51e (500 mg， 1.23 mmol)、 5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)卩比啶 -2-胺 2a (320 mg， 1.48 mmol)溶解于 10 mL乙二醇二甲醚和水 (V/V = 1 : 1)混合溶剂中，， 再加入 四三苯基膦钯 (280 mg， 0.24 mmol)和碳酸钾 (510 mg， 3.70 mmol), 加热至 120°C搅 拌反应 12小时。冷却至室温，加入 50 mL水， 析出固体用乙酸乙酯洗涤 (5 mIX3)， 真空干燥， 得到标题产物粗品 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -1-(3-氯 -4-氟苯基 )-3-甲基 -1H- 咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 54a (200 mg， 灰色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步 反应。
第二步
N-[5-[l-(3-氯 -4-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2- 基] -2-甲氧基乙酰胺
将粗品 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -1-(3-氯 -4-氟苯基 )-3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 54a (100 mg， 0.24 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (70 mg， 0.71 mmol), 冰浴降至 0°C， 滴加 2-甲氧基乙酰氯 39b (30 mg， 0.29 mmol), 搅拌 反应 3小时。 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[5-[l-(3-氯 -4-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8- 基]吡啶 -2-基] -2-甲氧基乙酰胺 54 (15 mg， 淡黄色固体)， 产率： 13.6%。
MS m/z (ESI): 492.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 9.03 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16-8.12 (m， 3H)， 7.96-7.91 (m， 2H), 7.80-7.79 (m， 2H), 7.25 (s, 1H)， 4.09 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.37 (s， 3H) 实施例 55
[5-[3-甲基 -l-(2-甲基吡啶 -3-基) -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基:
第一步
6-溴 -W-(2-甲基吡啶 -3-基) -3-硝基喹啉 -4-胺 将粗品 6-溴 -4-氯 -3-硝基 -喹啉 Id (3.0 g， 10.43 mmol)溶解于 50 mLN，N-二 甲基乙酰胺中， 加入 2-甲基吡啶 -3-胺 55a (1.24 g， 11.48 mmol)和 N，N-二异丙基乙 胺 (8.07 g， 62.58 mmol), 加热至 80°C搅拌反应 12小时。 加入 200 mL水和 200 mL 乙酸乙酯，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)，合并有机相，用水洗涤 (100 mLx3), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 6-溴 -N-(2-甲基吡啶 -3-基) -3-硝基喹啉 -4-胺 55b (2.47 g, 黄色固体)， 产率： 66.0%。
第二步
6-溴 -Λ^-(2-甲基吡啶 -3-基)喹啉 -3,4-二胺
将 6-溴 -N-(2-甲基吡啶 -3-基) -3-硝基喹啉 -4-胺 55b (2.0 g， 5.59 mmol)溶解于 80 mL甲醇， 加入 40 mL乙酸， 搅拌下， 加入铁粉 (1.88 g， 33.52 mmol), 加热至 80 °0搅拌反应 45分钟。 反应液减压浓縮， 加入 lOO mL二氯甲烷， 用饱和碳酸钠溶 液洗涤 (100 mLx3)，不溶物过滤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 6-溴 - -(2-甲基吡啶 -3-基)喹啉 -3,4-二胺 55c (1.81 g， 红黑色油 状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
8-溴 -1-(2-甲基吡啶 -3-基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 6-溴 -Λ^-Ρ-甲基吡啶 -3-基)喹啉 -3,4-二胺 55c (1.81 g， 5.52 mmol)溶解于 50 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺 (671 mg，6.63 mmol)配成混合溶液，将三光气 (1.80 g， 6.08 mmol)溶解于 50 mL二氯甲烷， 冰浴下， 再将上述预制的混合溶液滴加入， 搅拌反应 1小时。 加入 30 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 搅拌 30分钟， 用二氯 甲烷萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得 到标题产物粗品 8-溴 -1-(2-甲基吡啶 -3-基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 55d (1.95 g， 黑色油状)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
8-溴 -3-甲基 -1-(2-甲基吡啶 -3-基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 8-溴 -l-(2-甲基吡啶 -3-基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 55d (1.95 g， 5.50 mmol )溶解于 40 mL二甲基亚砜中， 加入碘甲烷 (900 L, 13.75 mmol)和碳酸 铯 (4.80 g， 16.50 mmol), 搅拌反应 3小时。 加入 100 mL水淬灭反应， 过滤， 滤液 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水 硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，合并固体，得到标题产物粗品 8-溴 -3-甲基 -1-(2- 甲基吡啶 -3-基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 55e (1.0 g， 黑褐色固体)， 产物不经纯 化直接进行下一步反应。
第五步
8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1-(2-甲基吡啶 -3-基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 8-溴 -3-甲基 -1-(2-甲基吡啶 -3-基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 55e (500 mg， 1.36 mmol )、 5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)卩比啶 -2-胺 2a (400 mg， 1.63 mmol )溶解于 10 mL乙二醇二甲醚和水 (V/V = 3:2)混合溶剂中，再加入四三苯 基膦钯 (214 mg， 0.27 mmol)和碳酸钾 (560 mg， 4.08 mmol ), 加热至 110°C搅拌反 应 3小时。 冷却至室温， 加入 20 mL水和 20 mL二氯甲烷， 萃取分液， 水相用二 氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得 到标题产物粗品 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1-(2-甲基吡啶 -3-基) -1H-咪唑 [4，5-C]喹 啉 -2(3H 酮 55f (400 mg， 黑褐色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 383.2 [M+l]
第六步
[5-[3-甲基 -l-(2-甲基吡啶 -3-基) -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基] 氨基甲酸甲酯
将粗品 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1-(2-甲基吡啶 -3-基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 55f (80 mg， 0.21 mmol )溶解于 10 mL二氯甲烷， 加入 N，N-二异丙基乙 胺 (135 mg， 1.05 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加氯甲酸甲酯 (22 mg， 0.23 mmol ), 自 然升至室温搅拌 1小时。 加入 10 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 用二氯甲烷萃 取 (50 mL)， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (25 mLx2)、 饱和氯化铵溶液 (25 mLx2)和饱 和氯化钠溶液洗涤 (25 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色 谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 [5-[3-甲基 -1-(2-甲基吡啶 -3- 基) -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]氨基甲酸甲酯 55 (8 mg，浅褐 色固体)， 产率： 8.9%。
MS m/z (ESI): 441.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 10.37 (s, 1H)， 9.06 (s, 1H)， 8.78 (d, 1H)， 8.15(d， 2H): 8.10 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.88 (d， 1H), 7.80 (d， 1H), 7.59-7.62 (m， 1H), 6.98 (s， 1H)， 3.68 (s， 3H)， 3.64 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H) 实施例 56
[5-[l-(3-氯 -4-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]氨
将粗品 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -1-(3-氯 -4-氟苯基 )-3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 54a (40 mg， 0.01 mmol )溶解于 10 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (28 mg， 0.29 mmol ), 冰浴降至 0°C， 滴加氯甲酸甲酯 (10 mg， 0.11 mmol ), 搅拌反应 12 小时。加入 10 mL水， 用二氯甲烷萃取 (10 mIX3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物 [5-[1-(3-氯 -4-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]氨基甲酸甲酯 56 (8 mg， 棕色固体)， 产率： 17.7%。
MS m/z (ESI): 441.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 10.41 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15-8.1 (m， 1H), 7.95-7.88 (m， 2H), 7.80 (d， 1H), 7.70-7.61 (m， 2H), 7.24 (s， 1H), 4.13 (s， 3H), 3.69 (s, 3H) 实施例 57
2-氰基 -N-[5-[3-甲基 -2-氧 -l-[3- (三氟甲基)苯基] -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]
将 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 35f (70 mg， 0.16 mmol )溶解于 10 mL二氯甲烷， 加入 0.5 mL N，N-二异 丙基乙胺， 冰浴降至 0°C， 滴加 2-氰基乙酰氯 33b (500 mg， 4.85 mmol), 再加入 4-二甲氨基吡啶 (10 mg， cat.), 升至室温搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 20 mL 饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 用二氯甲烷萃取 (50 mL)， 有机相依次用饱和碳酸氢 钠溶液 (25 mLx2)、 饱和氯化铵溶液 (25 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (25 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得 残余物，得到标题产物 2-氰基 [5-[3-甲基 -2-氧 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -2,3-二氢 -1H- 咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]乙酰胺 57 (15 mg， 红色固体)， 产率： 18.8%。 MS m/z (ESI): 503.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.05 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15(d， 1H)， 8.09 (t, 3H), 7.92 (br， 2H), 7.86 (d, 1H),7.12 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.62 (s, 3H) 实施例 58
8-(5-乙腈基吡啶 -3-基) -3-甲基 - ] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮
将 8-溴 -3-甲基 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 35e (150 mg， 0.36 mmol )、 3-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -5- [(三甲基硅烷基)乙块 基]卩比啶 44c (128 mg， 0.43 mmol )、 四三苯基膦钯 (85 mg， cat. )和碳酸钠 (165 mg， 1.07 mmol )溶解于 6 mL二氧六环和水 (V/V = 2: 1)混合溶剂中， 加热至 110°C搅拌 反应 3小时。加入 15 mL水和 25 mL二氯甲烷，萃取分液，有机相依次用水 (15 mLx2) 和饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄 层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 8-(5-乙腈基吡啶 -3-基) -3- 甲基 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 58 (25 mg， 黄色固体)， 产 率： 15.8%。
MS m/z (ESI): 445.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.06 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.22 (s, 1H)， 8.14 (d， 1H), 8.03 (t， 2H), 7.97 (t， 2H), 7.77 (s， 1H), 7.12 (s， 1H), 3.61 (s， 3H) 实施例 59 8-(5-乙腈 -3-基) -l-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -IH-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮
将粗品 8-溴 -1-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 42e (59 mg, 0.20 mmol )、 3-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -5- [(三甲基硅烷基) 乙块基]吡啶 44c (50 mg, 0.13 mmol )、四三苯基膦钯 (30 mg, cat. )和碳酸钠 (41 mg, 0.39 mmol )溶解于 8 mL二氧六环和水 (V/V =3: 1)混合溶剂中，加热至 110°C搅拌反 应 3小时。加入 15 mL水和 25 mL二氯甲烷，萃取分液，有机相依次用水 (15 mLx2) 和饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄 层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 8-(5-乙腈基吡啶 -3- 基) -1-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 59 (6 mg, 褐色固 体)， 产率： 11.3%。
MS m/z (ESI): 408.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 9.06 (s， 1H), 8.66 (s， 1H), 8.55 (s， 1H), 8.51 (d， 1H)， 8.20-8.15 (m， 2H), 8.00 (d， 1H), 7.89 (s, 1H), 7.37 (t， 1H), 7.20 (s, 1H), 4.56 (s, 1H) 3.78 (s, 3H)， 3.63 (s, 3H) 实施例 60
基]
第一步 2-[(5-溴吡啶 -3-基)氧]乙腈
将 5-溴吡啶 -3-醇 31a (500 mg， 2.87 mmol)、 碳酸钾（1.20 g， 8.61 mmol)和 2- 溴乙腈 (420 mg， 3.50 mmol)溶解于 lO mL乙腈中， 搅拌反应 1.5小时。反应液减压 浓縮， 加入 20 mL乙酸乙酯， 用水洗涤 (10 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-[(5- 溴吡啶 -3-基)氧]乙腈 60a (360 mg， 红棕色油状物)， 产率： 52.1%。
第二步
2-[[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)吡啶 -3-基]氧]乙腈 将 2-[(5-溴吡啶 -3-基)氧]乙腈 60a (360 mg， 1.50 mmol) 双戊酰二硼 (457 mg， 1.80 mmol) 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (110 mg， 0.15 mmol)和醋酸钾 (441 mg， 4.50 mmol)溶解于 20 mL二氧六环中， 加热至 85 °C搅拌反应 3小时。 冷却至 室温， 过硅藻土硅胶柱， 滤液用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标 题产物粗品 2-[[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 -3-基]氧]乙腈 60b (560 mg, 黑色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-[4-[8-[5- (氰基甲氧基)吡啶 -3-基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基] 苯基] -2-甲基丙腈
将 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基-丙 腈 lk (100 mg, 0.24 mmol)、粗品 2-[[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 -3-基]氧]乙腈 60b (375 mg， 0.48 mmol) 双 (三苯基膦)二氯化钯 (50 mg， cat.)和碳 酸钾 (100 mg, 0.72 mmol)溶解于 15 mL N，N-二甲基甲酰胺和水 (V/V = 2: 1)混合溶剂 中， 加热至 100°C搅拌反应 3小时。 冷却至室温， 反应液减压浓縮， 加入 20 mL 乙酸乙酯和 20 mL水， 萃取分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以洗脱剂体系 A纯化， 得到标题产物 2-[4-[8-[5- (氰基甲氧基)吡啶 -3-基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑
[4，5-c]喹啉 -1-基]苯基] -2-甲基丙腈 60 (16 mg， 褐色固体)， 产率： 14.1%。
MS m/z (ESI): 475.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.06 (s, 1H)， 8.41 (d， 1H)， 8.17 (t， 2H), 8.01 (d， 1H)， 7.89 (d, 2H), 7.75 (t， 2H), 7.61 (s， 1H), 7.18 (s， 1H), 5.34 (s， 2H), 3.63 (s， 3H), 1.83 (s， 6H) 实施例 61
2-氰基 -N-[5-[l-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基:
吡啶 -2-基]乙酰胺
将粗品 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -l-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-C]喹啉 -2(3H 酮 42f (80 mg， 0.20 mmol )溶解于 6 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (0.20 mL， 0.40 mmol), 冰浴降至 0°C， 滴加 2-氰基乙酰氯 33b (31 mg， 0.30 mmol), 升至室 温搅拌反应 2小时。 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残 余物， 得到标题产物 2-氰基 [5-[1-(2-甲氧基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H- 咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基]吡啶 -2-基]乙酰胺 61 (18 mg， 黄色固体)， 产率： 19.4%。 MS m/z (ESI): 466.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.04 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.52 (d， 1H), 8.30 (s, 1H) 8.13-8.20 (m， 3H), 7.88-7.97 (m， 2H), 7.37 (t， 1H), 7.19 (s, 1H), 4.02 (d， 2H), 3.78 (s， 3H), 3.63 (s， 3H) 实施例 62
2-[4-[8-[6- (甲氧基甲基)吡啶 -3-基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]
第一步
5-溴吡啶甲酸甲酯
将 5-溴吡啶甲酸 62a (1.81 g， 8.97 mmol)溶解于 47 mL甲醇中， 搅拌下加入氯 化亚砜 (4.7 mL， 19.27 mmol), 加热至 65 °C搅拌反应 2小时。 冷却至室温， 反应液 减压浓縮， 加入 100 mL饱和碳酸氢钠溶液和 100 mL乙酸乙酯， 萃取分液， 有机 相无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 5-溴吡啶甲酸甲酯 62b (1.70 g, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(5-溴吡啶 -2-基)甲醇
将粗品 5-溴吡啶甲酸甲酯 62b (560 mg， 2.60 mmol)溶解于 20 mL乙醇中， 力口 入硼氢化钠 (197 mg， 5.20 mmol), 加热至 60°C搅拌反应 4小时。 冷却至室温， 加 入 20 mL甲醇淬灭反应， 加入 50 mL水和 50 mL乙酸乙酯， 萃取分液， 有机相无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 (5-溴吡啶 -2-基)甲醇 62c (256 mg, 无色油状)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
5-溴 -2- (甲氧基甲基)吡啶
将粗品 (5-溴吡啶 -2-基)甲醇 62c (256 mg, 1.36 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中， 冰水浴冷却至 0°C， 加入叔丁醇钾 (230 mg， 2 mmol), 搅拌 30分钟， 再加入 3滴 碘甲烷，升至室温搅拌反应 12小时。加入 50 mL水和 50 mL乙酸乙酯，萃取分液， 有机相无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 5-溴 -2- (甲氧基 甲基)吡啶 62d (200 mg， 淡黄色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
2- (甲氧基甲基 )-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 将粗品 5-溴 -2- (甲氧基甲基) B比啶 62d (200 mg, 0.99 mmol )、 双戊酰二硼 (330 mg, 1.30 mmol ) 1，Γ-双 (；二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (20 mg, cat.)和醋酸钾 (290 mg, 2.90 mmol )溶解于 10 mL乙二醇二甲醚中， 加热至 80°C搅拌反应 3小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 2- (甲氧基甲基 )-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼 戊环 -2-基)吡啶 62e (500 mg， 黑色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
2-[4-[8-[6- (甲氧基甲基)吡啶 -3-基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基] 苯基] -2-甲基丙腈
将 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基-丙 腈 lk (115 mg， 0.27 mmol) 粗品 2- (甲氧基甲基 )-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊 环 -2-基) B比啶 62e (82 mg, 0.32 mmol)、四三苯基膦钯 (63 mg, cat.)和碳酸钾 (113 mg, 0.82 mmol)溶解于 2 mL乙二醇二甲醚和水 (V/V = 1 : 1)混合溶剂中，加热至 100°C搅 拌反应 8小时。 冷却至室温， 加入 20 mL水和 20 mL乙酸乙酯， 萃取分液， 有机 相无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所 得残余物， 得到标题产物 2-[4-[8-[6- (甲氧基甲基)吡啶 -3-基] -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基]苯基] -2-甲基丙腈 62 (30 mg， 灰色固体)， 产率： 23.8%。 MS m/z (ESI): 464.5 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.03 (s, 1H)， 8.49 (s, 1H)， 8.14 (d， 1H)， 7.97 (d， 1H)， 7.88 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.72 (d, 1H)， 7.40 (d, 1H)， 7.1 (d, 1H)， 4.55 (s, 2H), 3.62 (s， 3H), 3.39 (s, 3H), 1.82 (s， 6H) 实施例 63
8-(5-乙块基吡啶 -3-基) -3-甲基 -l-[2-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹
将粗品 8-溴 -3-甲基 -1-[2-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 19e (250 mg， 0.34 mmol)、 3-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -5- [(三 甲基硅烷基)乙块基]吡啶 44c (124 mg， 0.41 mmol)、 四三苯基膦钯 (40 mg， cat.)和 碳酸钠 (80 mg， 0.69 mmol)溶解于 10 mL二氧六环和水 (V/V =l : l)混合溶剂中， 加 热至 120°C搅拌反应 3小时。 加入 50 mL二氯甲烷， 依次用水 (15 mLx2)和饱和氯 化钠溶液洗涤 (15 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法 以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 8-(5-乙块基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1-[2-甲基 -6- (三氟甲基)吡啶 -3-基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 63 (17 mg,黄色固 体)， 产率： 10.8%。
MS m/z (ESI): 460.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 9.56 (s, 1H), 8.73 (d， 2H), 8.48 (t， 2H), 8.21 (d， 1H)， 8.02 (d, 2H), 7.03 (s, 1H)， 3.69 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) 实施例 64
(5-(l-(3-氟 -2-甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基) 氨基甲酸甲酯
0°C下将 8-(6-氨基吡啶 -3-基) -l-(3-氟 -2-甲基-苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 36f (160 mg， 0.40 mmol)溶解于 50 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (45 mg， 0.44 mmol), 再缓慢滴加 10 mL含氯甲酸甲酯 (；42 mg， 0.44 mmol)的二氯甲烷溶液， 0°C下反应 1 小时， 再补加三乙胺 (90 mg， 0.88 mmol)和氯甲酸甲酯 (84 mg， 0.88 mmol), 0°C下反应 1小时， 加入 50 mL饱和碳酸氢钠溶液， 分层， 有机相减压浓 縮， 用 HPLC制备色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题产物 (5-(1-(3- 氟 -2-甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-C]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基)氨基甲酸 甲酉旨 64 (22 mg， 白色固体)， 产率： 12.0%。
MS m/z (ESI): 458.3 [M+l]
iHNMR (400 MHz, CDC13): 5 8.88 (d, 1H), 8.27 (m， 2H), 8.05 (d, 1H), 7.93 (s, 1H)， 7.80 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41-7.30 (m， 2H), 7.17 (s， 1H), 7.16 (s， 1H), 3.87 (s， 3H), 3.76 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) 实施例 65
2-(4-(8-(5-(2-氟乙氧基) -6-甲基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉
-1-基)苯基) -2-甲基丙腈
第一步
5-溴 -3-(2-氟乙氧基) -2-甲基吡啶
冰水浴下将 5-溴 -2-甲基吡啶 -3-醇 65a (1.0 g， 5.30 mmol), 2-氟乙醇 (374 mg， 5.80 mmol)和三苯基膦 (1.67 g， 6.30 mmol)依次溶解于 40 mL四氢呋喃中， 缓慢滴 加偶氮二甲酸二异丙酯 (1.29 g， 6.30 mmol ), 冰水浴下搅拌反应 1小时， 室温反应 16小时， 反应液减压浓縮， 加入 50 mL水和 50 mL乙酸乙酯， 分层， 有机相减压 浓縮， 得到标题产物粗品 5-溴 -3-(2-氟乙氧基) -2-甲基吡啶 65b (1.54 g， 无色油状)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
3-(2-氟乙氧基) -2-甲基 -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)吡啶 将粗品 5-溴 -3-(2-氟乙氧基) -2-甲基吡啶 65b (1.54 g， 5.30 mmol)、 双戊酰二硼 (1.60 g， 6.40 mmol )、 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (190 mg， 0.26 mmol )和醋 酸钾（1.0 g， 10.60 mmol )溶解于 20 mL二氧六环中， 120°C搅拌反应 2小时。 冷却 至室温， 减压浓縮， 加入 100 mL乙酸乙酯， 垫硅藻土过滤， 滤液减压浓縮， 得到 标题产物粗品 3-(2-氟乙氧基) -2-甲基 -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 65c (3.0 g， 黑色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 282.3 [M+l]
第三步
2-(4-(8-(5-(2-氟乙氧基) -6-甲基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉
-1-基)苯基) -2-甲基丙腈
于反应瓶中依次加入 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1- 基）苯基] -2-甲基 -丙腈 lk (550 mg， 1.31 mmol) , 粗品 3-(2-氟乙氧基) -2-甲基 -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 65c (440 mg， 1.57 mmol), 1，Γ-双 (二 苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (48 mg， cat.), 碳酸钾 (540 mg， 3.92 mmol)和 12 mL N，N- 二甲基乙酰胺， 加热至 120°C搅拌反应 3小时。 冷却至室温， 加入 120 mL二氯甲 烷和 100 mL水， 萃取分液， 有机相用水洗涤 (25 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(4-(8-(5-(2-氟乙氧基) -6-甲基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基) -2-甲基丙腈 65 (230 mg， 白色固体 产率： 35.0%。
MS m/z (ESI): 496.4 [M+l]
iHNMR (400 MHz, CDC13): δ 8.88 (s, 1H)， 8.27-8.31 (m， 1H)， 8.05-8.08 (m， 1H)， 7.78-7.84 (m, 3H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.31 (t， 1H), 4.24 (t， 1H), 3.75 (s， 3H), 2.56 (s， 3H), 1.87 (s， 6H) 实施例 66
2-(4-(8-(5-(2-甲氧基乙氧基) B比啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1- 基)苯基) -2-甲基丙腈
第一步
3-溴 -5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
将 5-溴吡啶 -3-醇 (500 mg， 2.87 mmol), 2-甲氧基乙醇 (213 mg， 2.80 mmol)和三苯 基膦 (900 mg， 3.40 mmol)溶解于 20 mL四氢呋喃中， 0°C下滴加偶氮二甲酸二异丙 酯 (680 mg， 3.40 mmol ), 室温反应 16小时， 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 E纯化所得残余物， 得到标题产物 3-溴 -5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶 66b (550 mg, 白色固体)， 产率： 83.0%。
MS m/z (ESI): 279.1 [M+l]
第二步
3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 于反应瓶中依次加入 3-溴 -5-(2-甲氧基乙氧基) B比啶 66b (550 mg, 2.40 mmol),双 戊酰二硼 (720 mg, 2.80 mmol) 1，Γ-双 (；二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (88 mg, 0.12 mmol)和醋酸钾 (706 mg, 7.20 mmol)和 15 mL二氧六环， 加入至回流反应 3小时， 反应液减压浓縮， 加入 20 mL水， 用二氯甲烷萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用饱 和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产 物粗品 3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 66c (500 mg, 黑色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-(4-(8-(5-(2-甲氧基乙氧基) B比啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1- 基)苯基) -2-甲基丙腈
于反应瓶中依次加入 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基) 苯基] -2-甲基 -丙腈 lk (400 mg, 0.95 mmol), 粗品 3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-(4，4，5，5-四 甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 66c (300 mg, 1.07 mmol),四 (三苯基)膦钯 (110 mg, 0.095 mmol),碳酸钠 (210 mg, 1.90 mmol)和 6 mL二氧六环和水 (V/V=5: l)混合溶剂， 90°C下搅拌反应 16小时， 反应液减压浓縮， 用 HPLC制备色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(4-(8-(5-(2-甲氧基乙氧基) B比啶 -3-基) -3-甲基 -2- 氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基) -2-甲基丙腈 66 (100 mg， 灰色固体)， 产 率： 21.4%。
MS m/z (ESI): 494.4 [M+l]
iHNMR (400 MHz, DMSO- ): δ 9.02 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.14-8.11 (m， 1H): 7.99-7.96 (m， 2H), 7.86 (s, 1H)， 7.76 (s, 1H)， 7.60 (s, 1H)， 7.40-7.35 (m， 2H), 7.15 (s: 1H), 4.24-4.22 (m， 2H), 3.71-3.69 (m， 2H), 3.61 (s， 3H), 3.33 (s， 3H), 1.82 (s， 6H) 实施例 67
1 -(4- (氟 -3- (三氟甲基)苯基) -8-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶) -3-基) -3-甲基 -1H-咪唑
将 8-溴 -1-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 52e (315 mg， 0.72 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中，加入 3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-(4，4，5，5-四甲 基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)吡啶 66c (300 mg， 1.07 mmol), 双 (三苯基膦)二氯化钯 (25mg, 0.036 mmol)和碳酸钾 (248 mg， 1.80 mmol), 再加入 2 mL水， 100°C下反应 1 小时， 反应液过滤， 滤液减压浓縮， 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体 系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(4- (氟 -3- (三氟甲基)苯基) -8-(5-(2-甲氧基乙 氧基)吡啶) -3-基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 67 (30 mg， 白色固体)，产率： 8.2%。
MS m/z (ESI): 513.2 [M+l]
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.07 (s， 1H), 8.30 (d， 2H), 8.13 (t， 3H), 8.02 (d， 1H)， 8.00 (t， 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.72 (d， 2H), 3.63 (s, 3H), 2.51 (s， 3H) 实施例 68
2-(4-(8-(5-(2-甲氧基乙氧基 )-6-甲基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c 喹啉 -1-基)苯基 2-甲基丙腈
第一步
5-溴 -3-(2-甲氧基乙氧基 )-2-甲基吡啶
0°C下， 将 5-溴 -2-甲基吡啶 -3-醇 68a (1.0 g，5.35 mmol)， 2-甲氧基乙醇 (488 mg，
6.42 mmol)和三苯基膦 (1.68 g， 6.42 mmol)溶解于 50 mL四氢呋喃中，再缓慢滴加偶 氮二甲酸二异丙酯 (1.30 g， 6.42 mmol ), 升至室温反应 4小时， 反应液减压浓縮， 加入 100 mL乙酸乙酯和 100 mL水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 E纯化所得残余物， 得到标题产物 5-溴 -3-(2-甲氧基乙氧基 )-2-甲基吡啶 68b (962 mg， 浅黄色油状物)， 产率： 73.1%。 MS m/z (ESI): 248.0 [M+2]
第二步
3-(2-甲氧基乙氧基 )-2-甲基 -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 依次将 5-溴 -3-(2-甲氧基乙氧基 )-2-甲基吡啶 68b (960 mg， 3.90 mmol), 双戊酰 二硼 (1.19 g， 4.68 mmol) 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (100 mg， cat.)和醋酸 钾（1.34 g， 13.65 mmol)溶解于 50 mL二氧六环中， 100°C下反应 4小时， 硅藻土过 滤反应液， 滤液减压浓縮， 加入 100 mL乙酸乙酯和 100 mL水， 分层， 有机相用 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)，减压浓縮，得到标题产物粗品 3-(2-甲氧基乙氧基 )-2- 甲基 -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 68c (1.55 g， 灰褐色油状物)， 产 物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 294.3 [M+2]
第三步
2-(4-(8-(5-(2-甲氧基乙氧基 )-6-甲基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c] 喹啉 -1-基)苯基 2-甲基丙腈
将 2-(4-(8-溴 -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基) -2-甲基 -丙腈 lk (210 mg， 0.50 mmol), 3-(2-甲氧基乙氧基 )-2-甲基 -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼 戊环 -2-基)吡啶 68c (440 mg， 1.50 mmol), 四 (三苯基)膦钯 (116 mg， 0.10 mmol)和碳 酸钾 (210 mg， 0.15 mmol)依次溶解于 30 mL二甲醚和水 (V/V = 1 : 1)混合溶剂中， 120 °C下反应 4小时， 硅藻土过滤反应液， 加入 100乙酸乙酯， 分层， 水相用乙酸乙 酯萃取 (100 mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，用 HPLC 制备色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(4-(8-(5-(2-甲氧基 乙氧基 )-6-甲基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基) -2- 甲基丙腈 68 (98 mg， 土黄色固体)， 产率： 38.6%。
MS m/z (ESI): 508.4 [M+l]
iHNMR (400 MHz, CDC13): δ 8.86 (s， 1H), 8.25 (d， 1H), 8.00 (s， 1H), 7.79 (m， 3H), 7.64 (d, 2H), 7.30 (s， 1H), 7.15 (s， 1H), 4.16 (t， 2H), 3.86 (t， 2H), 3.74 (s， 3H), 3.51 (s， 3H), 2.54 (s， 3H), 1.87 (s， 6H) 实施例 69
8-(5-(2-甲氧基乙氧基 )-6-甲基吡啶) -3-基) -3-甲基 -l-(3- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑
将 8-溴 -3-甲基 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 35e (211 mg，
0.50 mmol), 3-(2-甲氧基乙氧基 )-2-甲基 -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) 吡啶 68c (440 mg， 1.50 mmol),四 (三苯基)膦钯 (116 mg， 0.10 mmol)和碳酸钾 (210 mg: 1.50 mmol)依次溶解于 30 mL二甲醚和水 (V/V = 1 :1)混合溶剂中， 120°C下反应 4 小时，硅藻土过滤反应液，加入 100 mL乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取 (100 mLx2), 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用 HPLC制备色谱 法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 8-(5-(2-甲氧基乙氧基 )-6-甲基 吡啶) -3-基) -3-甲基 -1-(3- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 69 (132 mg， 浅黄色固体)， 产率： 52.0%。
MS m/z (ESI): 509.4 [M+l]
iHNMR (400 MHz, CDC13): δ 8.88 (s, 1H), 8.27 (d， 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74-7.91 (m， 2H), 7.86-7.83 (m， 3H), 7.30 (s， 1H)， 6.99 (s， 1H)， 4.06 (t， 2H), 3.85 (t， 2H), 3.75 (s， 3H), 3.53 (s， 3H), 2.55 (s， 3H) 实施例 70 8-(5-(2-氟乙氧基) -6-甲基吡啶) -3-基) -3-甲基 -l-(3- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c 喹啉 -2(3H 酮
将 8-溴 -3-甲基 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 35e (300 mg，
0.71 mmol)溶解于 6 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 再加入 3-(2-氟乙氧基) -2-甲基 -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)卩比啶 65c (299 mg， 1.07 mmol), 双 (三苯基 膦)二氯化钯 (25 mg， 0.036 mmol), 碳酸钾 (245 mg， 1.78 mmol)和 2 mL水， 100°C下 反应 1小时， 反应液用水洗涤 (50 mLx2)， 再用乙酸乙酯萃取 (30 mIX3)， 合并有机 相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化 所得残余物， 得到标题产物 8-(5-(2-氟乙氧基) -6-甲基吡啶) -3-基 3-甲基 -1- H三氟 甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 70 (40 mg， 白色固体)， 产率： 11.4%。 MS m/z (ESI): 497.2 [M+l]
iHNMR (400 MHz, CDC13): δ 8.89 (s, 1H), 8.29-8.18 (m， 2H), 7.91 (s, 2H), 7.85-7.80 (m， 4H)， 6.98 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.18 (d， 2H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (s, 3H) 实施例 71
2-(4-(8-(5- (二氟甲氧基)吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基）
-2-甲基丙腈
将 3- (二氟乙氧基 )-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 71a (190 mg, 0.70 mmol, 采用公知的方法 "专利 EP1726584"制备而得)， 2-[4-[(8-溴 -3-甲基 -2- 氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基 -丙腈 lk (150 mg, 0.36 mmol), 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (13 mg， 0.018mmol)和碳酸钾 (150 mg， 1.08 mmol) 依次溶解于 6 mL N，N-二甲基乙酰胺和水 (V/V = 5: 1)混合溶剂中， 120°C下搅拌反应 2小时， 加入 20 mL二氯甲烷， 过滤， 滤液用水洗涤 (10 mLx2)， 分层， 有机相用 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得 残余物， 得到标题产物 2-(4-(8-(5-(2-二氟甲氧基) B比啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基) -2-甲基丙腈 71 (36 mg， 白色固体)， 产率： 20.9%。 MS m/z (ESI): 486.2 [M+l]
iHNMR (400 MHz, CDC13): δ 9.07 (s, 1H)， 8.47-8.50 (d, 1H)， 8.34-8.37 (d, 1H)， 8.16-8.20 (d, 1H), 7.98-8.03 (dd， 1H), 7.85-7.90 (d, 2H), 7.74-7.80 (d, 2H), 7.68 (br, 1H)， 7.39 (s， 1H)， 7.21 (s， 1H)， 3.63 (s， 3H), 1.82 (s， 6H) 实施例 72
2-(4-(8-(5- (二氟甲氧基 )-6-甲基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹
-1-基)苯基 2-甲基丙腈
将 3- (二氟乙氧基 )-2-甲基 -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 72a
(200 mg, 0.70 mmol, 采用公知的方法 "专利 EP1726584"制备而得)， 2-[4-[(8-溴 -3- 甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基] -2-甲基 -丙腈 lk (150 mg, 0.36 mmol), 1，Γ-双 (；二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (13 mg, 0.018mmol)和碳酸钾 (150 mg, 1.08 mmol)依次溶解于 6 mL N，N-二甲基乙酰胺和水 (V/V = 5: 1)混合溶剂中， 120°C 下搅拌反应 2小时， 加入 50 mL二氯甲烷， 用水洗涤 (15 mL><2)， 分层， 有机相用 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得 残余物， 得到标题产物 2-^ 8-(5- (二氟甲氧基 )-6-甲基吡啶 -3-基) -3-甲基 -2-氧 -2,3- 二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -1-基)苯基) -2-甲基丙腈 72 (26 mg, 黄色固体)， 产率： 14.6%。
MS m/z (ESI): 500.2 [M+l]
iHNMR (400 MHz, CDC13): δ 9.06 (s, 1H), 8.22-9.19 (d, 1H), 8.15-8.18 (d, 1H): 7.95-7.99 (dd， 1H), 7.84-7.88 (d， 2H), 7.74-7.78 (d， 2H), 7.63 (br, 1H), 7.30 (s， 1H): 7.17-7.20 (d， 1H), 3.63 (s， 3H), 2.44 (s， 3H), 1.82 (s， 6H) 实施例 73
8-(5-(2-氟乙氧基) B比啶) -3-基) -3-甲基 -l-(3- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉
将 3-(2-氟乙氧基) -5-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 49b (127 mg， 0.47 mmol), 8-溴 -3-甲基 -1-[3- (三氟甲基)苯基] -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 35e (100 mg, 0.24 mmol), 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (9 mg， 0.012mmol)和碳酸 钾 (98 mg， 0.71 mmol)依次溶解于 6 mL N，N-二甲基乙酰胺和水 (V/V = 5: 1)混合溶剂 中， 12CTC下搅拌反应 2小时， 加入 30 mL二氯甲烷和 20 mL水， 分层， 水相用二 氯甲烷萃取 (15 mL)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得 到标题产物 8-(5-(2-氟乙氧基) B比啶) -3-基) -3-甲基 -1-(3- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 73 (33 mg， 黄色油状物)， 产率： 29.0%
MS m/z (ESI): 483.2 [M+l]
iHNMR (400 MHz, CDC13): δ 9.27 (s, 1H), 8.32-8.36 (d, 1H), 8.23-8.31 (m， 2H), 8.14-8.19 (m， 2H), 8.06-8.13 (m， 2H), 7.97-8.03 (m， 1H)， 7.37-7.42 (m， 1H)， 7.21-7.26 (d, 1H)， 4.87 (t， 1H), 4.75 (t， 1H), 4.37 (t， 1H), 4.31 (t， 1H), 3.66 (s， 3H) 实施例 74
l-(3-氟 -2-甲基苯基) -8-(5-(2-氟乙氧基) B比啶) -3-基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉
-2(3H 酮
将 8-溴 -l-(3-氟 -2-甲基-苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 36e (150 mg， 0.39 mmol), 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (14 mg， 0.019mmol)和碳酸钾 (160 mg， 1.16 mmol)依次溶解于 6 mL N，N-二甲基乙酰胺和水 (V/V = 10: 1)混合溶剂中， 再加入 3-(2-氟乙氧基) -5-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]-二氧硼戊环 -2-基) B比啶 49b (207 mg, 0.78 mmol), 120°C下搅拌反应 2小时， 加入 10 mL二氯甲烷和 6 mL水， 分层， 水相用二氯甲烷萃取 (15 mL)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残 余物， 得到标题产物 1-C3-氟 -2-甲基苯基 )-8 5-(2-氟乙氧基)吡啶) -3-基) -3-甲基 -1H- 咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H)-酮 74 (20 mg， 黄色油状物)， 产率： 11.5%。
MS m/z (ESI): 447.3 [M+l]
iHNMR (400 MHz, CDC13): δ 9.08 (s, 1H), 8.29-8.32 (d, 1H), 8.14-8.19 (m， 2H), 7.99-8.03 (dd， 1H), 7.55-7.60 (m， 2H), 7.49-7.53 (d, 1H), 7.34-7.37 (d， 1H), 7.12 (s， 1H), 4.89 (t， 1H), 4.77 (t， 1H), 4.40 (t， 1H), 4.32 (t， 1H), 3.65 (s， 3H), 2.04 (s， 3H) 实施例 75
l-(3-氟 -2-甲基苯基) -8-(5-(2-氟乙氧基) -6-甲基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹
于反应封管中依次加入 8-溴 -1-(3-氟 -2-甲基-苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-C]喹啉 -2(3H 酮 36e (150 mg， 0.39 mmol), 3-(2-氟乙氧基) -2-甲基 -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2- 二氧硼戊环 -2-基)吡啶 65c (218 mg， 0.78 mmol), 1，Γ-双 (；二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (14 mg， 0.019mmol)， 碳酸钾 (160 mg， 1.16 mmol)和 6 mL N，N-二甲基乙酰胺和水 (V/V = 10: 1)混合溶剂中， 120°C下搅拌反应 2小时， 加入 20 mL二氯甲烷和 4 mL 水， 分层， 水相用二氯甲烷萃取 (15 mL)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物，得到标题产物 1-(3-氟 -2-甲基苯基) -8-(5-(2-氟乙氧基) -6-甲基吡啶 -3-基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 75 (7 mg， 黄色固体)， 产率： 3.9%。 MS m/z (ESI): 461.4 [M+l]
iHNMR (400 MHz, CDC13): δ 8.90 (s, 1H), 8.25-8.32 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82-7.89 (dd， 1H)， 7.46-7.53 (m， 1H)， 7.33-7.42 (m， 2H), 7.19-7.23 (d, 1H)， 7.00-7.30 (d， 1H)， 4.95 (t， 1H)， 4.83 (t， 1H)， 4.29 (t， 1H)， 4.22 (t， 1H)， 3.77 (s， 3H), 2.58 (s， 3H), 2.16 (s， 3H) 实施例 76
2-((5-(l-(3-氟 -2-甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -3-
于反应封管中依次加入 8-溴 -1-(3-氟 -2-甲基-苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-C]喹啉 -2(3H 酮 36e (150 mg， 0.39 mmol), 粗品 2-((5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2- 基)吡啶 -3-基)氧基）乙腈 60b (447 mg， 1.72 mmol), 四三苯基磷钯 (90 mg， 0.078 mmol),碳酸钾（160 mg， 1.16 mmol)以及 6 mL二甲醚和水 (V/V = 1 : 1)混合溶齐 [J， 110 °C反应 1.5小时， 再 90°C反应 16小时， 加入 50 mL乙酸乙酯和 20 mL水， 分层， 有机相依次用水 (15 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产 物 2-((5-(1-(3-氟 -2-甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -3-基)氧基)乙腈 76 (3.8 mg， 褐色固体)， 产率： 3.0%。
MS m/z (ESI): 440.3 [M+l]
iHNMR (400 MHz, CDC13): δ 9.09 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (t, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (d， 1H)， 7.59 (t， 2H), 7.55 (d， 1H), 7.12 (s， 1H); 5.32 (s， 2H), 3.64 (s， 3H), 2.03 (s， 3H) 实施例 77
l-(5-(l-(3-氟 -2-甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -3-
第一步
5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基)口比啶 -3-胺 于反应瓶中依次加入 5-溴吡啶 -3-胺 (1.0 g， 5.70 mmol),双戊酰二硼 (1.74 g， 6.84 mmol) 1，Γ-双 (；二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (420 mg， 0.57mmol),醋酸钾 (1.12 g， 11.40 mmol)和 10 mL二氧六环， 110°C反应 3小时， 反应液经过硅藻土过滤， 滤饼用二 氯甲烷洗涤 (10 mLx2)， 滤液减压浓縮得到标题产物粗品 5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二 氧硼戊环 -2-基)吡啶 -3-胺 77b (1.25 g， 黑色液体)， 产物不经纯化直接用于下步反 应。
第二步
8-(5-氨基吡啶 -3-基) -1-(3-氟 -2-甲基苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 于反应瓶中依次加入 8-溴 - 1 -(3-氟 -2-甲基-苯基) -3-甲基 - 1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 36e (200 mg， 0.52 mmol), 粗品 5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) 吡啶 -3-胺 77b (137 mg， 0.62 mmol),四三苯基磷钯 (120 mg， 0.10 mmol),碳酸钠（165 mg， 1.55 mmol)以及 6 mL二氧六环和水 (V/V = 3: 1)混合溶剂， 110°C反应 2.5小时， 再 90°C反应 16 小时， 反应液用硅藻土过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 8-(5-氨基吡啶 -3-基) -l-(3-氟 -2-甲基苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 77c (207 mg, 黑色油状物)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 400.3 [M+l]
第三步
l-(5-(l-(3-氟 -2-甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -3- 基) -3-甲基脲
将粗品 8-(5-氨基吡啶 -3-基) -1-(3-氟 -2-甲基苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-C]喹啉 -2 3H)-酮 77c (206 mg, 0.52 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中，冰浴下加入氯甲酸苯 酯 (242 mg， 1.55 mmol), 0°C下反应 20分钟， 再室温反应 1小时， 加入 1.3 mL 2 甲胺四氢呋喃溶液， 室温反应 16小时， 反应液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂 体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(5-(1-(3-氟 -2-甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3- 二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -3-基) -3-甲基脲 77 (10 mg， 黄色固体)， 产率： 5.0%。
MS m/z (ESI): 457.4 [M+l]
iHNMR (400 MHz, CDC13): δ 10.4 (s, 1H)， 8.82 (s, 1H)， 8.67 (s, 1H)， 8.43 (s, 1H)， 8.35 (s, 1H)， 8.15 (d, 1H), 7.97 (s, 1H),7.78 (d, 1H); 7.48-7.52 (m， 1H), 7.35 (d， 1H), 7.17 (s， 1H)， 6.09 (s， 1H), 3.71 (s， 3H), 3.09 (d， 2H), 2.08 (s， 3H) 实施例 78
l-(5-(l-(4-氟 -3- (三氟甲基)苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)口比
将 8-溴 -1-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 52e (400 mg, 0.91 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 再加入 1-甲基 -3-[5-(4，4，5，5-四 甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -2-吡啶]脲 ln (378 mg， 1.36 mmol),四三苯基磷钯 (210 mg, 0.18 mmol)和碳酸钾 (377 mg, 2.73 mmol), 110°C下反应 1小时， 反应液中加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(5-(1-(4- 氟 -3- (三氟甲基)苯基) -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基) -3- 甲基脲 78 (20 mg， 白色固体)， 产率： 4.3%。
MS m/z (ESI): 511.3 [M+l]
iHNMR (400 MHz, CDC13): δ 8.89 (s, 1H)， 8.31-8.24 (m， 2H), 7.93-7.80 (m， 3H), 7.56-7.53 (m, 3H), 7.32-7.29 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.04 (s, 3H) 实施例 79
l-(5-(l-(3-氯 -3-2-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2- 基) -3-甲基脲
6-溴 -W-(3-氯 -2-氟苯基 )-3-硝基喹啉 -4-胺
将 6-溴 -4-氯 -3-硝基 -喹啉 Id (1.50 g， 5.22 mmol)溶解于 30 mL乙酸中， 加入 3- 氯 -2-氟苯胺 C832 mg， 5.72 mmol), 搅拌反应 3小时， 将反应液倒入 30 mL冰水中， 搅拌 15分钟， 过滤， 滤饼用 100 mL乙酸乙酯和 100 mL 四氢呋喃溶解后， 再用 饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (50 mL)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 得到标题产物粗品 6-溴 -N-(3-氯 -2-氟苯基 )-3-硝基喹啉 -4-胺 79a (2.0 g， 白 色固体)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
6-溴 - -(3-氯 -2-氟苯基)喹啉 -3,4-二胺
将粗品 6-溴 -N-(3-氯 -2-氟苯基 )-3-硝基喹啉 -4-胺 79a (2.0 g, 5.10 mmol)溶解于 70 mL四氢呋喃和甲醇 (V/V = 1 : 1)混合溶剂中，加入瑞尼镍 (1.0 g， cat.)，氢气置换三次， 搅拌反应 16小时， 反应液过滤， 滤液用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 6-溴 - -(3-氯 -2-氟苯基)喹啉 -3,4-二胺 79b (1.0 g， 深褐色固体)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
第三步
8-溴 -1-(3-氯 -2-氟苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将 6-溴 -Λ^-Ρ-氯 -2-氟苯基)喹啉 -3,4-二胺 79b (1.80 g， 4.90 mmol)和三乙胺 (1 mL,
5.90 mmol)溶解于 50 mL二氯甲烷中形成溶液 A， 再将（三氯甲基）碳酸酯 (1.60 g， 5.40 mmol)溶解于 50 mL二氯甲烷中， 冷却至 0°C， 将 A溶液滴加到此溶液中， 室温反应 16小时，反应液用饱和碳酸氢钠溶液萃取 (30 mL)，再用二氯甲烷萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 所得残余物用 8 mL二氯甲烷打浆， 过滤， 固体真空干燥， 得到标题产物粗品 8-溴 -1-(3-氯 -2-氟苯 基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 79c (1.90 g， 白色固体)，产物不经纯化直接用于下 步反应。
第四步
8-溴 -1-(3-氯 -2-氟苯基 )-3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 8-溴 -1-(3-氯 -2-氟苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 79c (1.90 g， 4.80 mmol), 碘甲烷 (0.9 mL, 14.40 mmol)和叔丁基溴化铵 (310 mg， 0.96 mmol)溶解于 30 mL二氯甲烷中， 加入 15 mL氢氧化钠 C576 mg， 14.40 mmol)的水溶液， 搅拌反应 16小时， 将反应液倒入 30 mL水中， 用二氯甲烷萃取 (30 mLx4)， 合并有机相， 用 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 所得残余物用 10 mL乙酸乙酯打浆， 过 滤，固体真空干燥，得到标题产物粗品 8-溴 -1-(3-氯 -2-氟苯基 )-3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c 喹啉 -2(3H 酮 79d (1.70 g， 浅黄色固体)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
第五步
1-(5-(1-(3-氯 -3-2-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2- 基) -3-甲基脲
将粗品 8-溴 -1-(3-氯 -2-氟苯基 )-3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 79d (203 mg:
0.50 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 再加入 1-甲基 -3-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -2-吡啶]脲 In (208 mg， 0.75 mmol), 四三苯基膦钯 (115 mg， 0.10 mmol)和碳酸钾 (207 mg， 1.50 mmol), 110°C下反应 1小时，反应液依次用水 (20 mL)和乙酸乙酯萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用 HPLC 制备色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(5-(1-(3-氯 -3-2-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2- 基) -3-甲基脲 79 (50 mg， 白色固体)， 产率： 21.0%。
MS m/z (ESI): 477.1 [M+l]
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.39 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d， 1H)， 7.89-8.01 (m， 3H), 7.51-7.70 (m， 4H)， 7.21 (s， 1H), 3.64 (s， 3H), 2.74 (s， 3H) 实施例 80 (5-(l-(3-氯 -2-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基)氨 基甲酸甲酯
将 8-溴 -1-(3-氯 -2-氟苯基 )-3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 79d (203 mg，
0.50 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 (5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧 硼戊环 -2-基) B比啶 -2-基)氨基甲酸甲酯 80a (208 mg， 0.75 mmol), 四三苯基磷钯 (115 mg， 0.10 mmol)和碳酸钾 (207 mg， 1.50 mmol), 110°C反应 1小时， 反应液依次用水 (20 mL)和乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓縮， 用 HPLC制备色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (5-(1-(3-氯 -2-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基)氨 基甲酸甲酯 80 (35 mg， 白色固体)， 产率： 14.6%。
MS m/z (ESI): 475.9 [M+l]
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.06 (s, 1H)， 8.26 (s, 1H)， 8.16 (d, 1H)， 7.87-7.97 (m， 6H)， 7.62 (d, 1H)， 7.25 (s, 1H)， 3.64 (d, 6H) 实施例 81
1-甲基 -3(5-(3-甲基 -l-(4-(4-甲基哌嗪 -1-基) -3- (三氟甲基)苯基) -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪
-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基)脲
第一步
8-溴 -3-甲基 -l-(4-(4-甲基哌嗪 -1-基) -3- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮
将 8-溴 -1-[4-氟 -3- (三氟甲基)苯基] -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 52e (200 mg， 0.45 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 1-甲基哌嗪 (91 mg， 0.91 mmol)和碳酸钾 (251 mg， 1.82 mmol), 75 °C反应 48小时，向反应液中加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 8-溴 -3-甲基 -1—(4-(4-甲基哌嗪 -1-基) -3- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 81a (150 mg， 白色固体)， 产率： 63.6%。
MS m/z (ESI): 522.3 [M+l]
第二步
1-甲基 -3(5-(3-甲基 -l-(4-(4-甲基哌嗪 -1-基) -3- (三氟甲基)苯基) -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪 唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基)脲
将 8-溴 -3-甲基 -1-(4-(4-甲基哌嗪 -1-基) -3- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉
-2(3H 酮 81a (100 mg， 0.19 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 1-甲基 -3-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -2-吡啶]脲 In (80 mg， 0.29 mmol), 四 三苯基磷钯 (44 mg， 0.038 mmol)和碳酸钾 (79 mg， 0.58 mmol), 110°C反应 1小时， 向反应液中加入 10 mL水， 用二氯甲烷萃取 (20 mIX3)， 合并有机相， 用无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-甲基 -3(5-(3-甲基 -1-(4-(4-甲基哌嗪 -1-基) -3- (三氟甲基)苯基) -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基)脲 81 (4 mg， 类白色固体)， 产率： 3.5%。
MS m/z (ESI): 591.2 [M+l]
iHNMR (400 MHz, DMSO- ): δ 9.41 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.09-7.97 (m, 5H)， 7.90 (d, 2H), 7.59 (d, 1H)， 7.32 (d, 2H), 6.99 (s， 1H)， 3.61 (s， 1H)， 3.17 (d, 1H)， 3.04-3.00 (m， 4H)， 2.75 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) 实施例 82
l-(5-(l-(2，3-二甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2- -3-甲基脲
第一步
6-溴 -N-(2，3-二甲基苯基) -3-硝基喹啉 -4-胺 于反应瓶中依次加入 6-溴 -4-氯 -3-硝基 -喹啉 Id (1.50 g， 5.22 mmol), 2,3-二甲基 苯胺 (0.67 mL， 5.40 mmol)和 5 mL乙酸， 搅拌反应 16小时， 将反应液倒入 20 mL 水中， 抽滤， 滤饼用水洗涤 (5 mL), 真空干燥得到标题产物粗品 6-溴 -N-(2，3-二甲 基苯基 )-3-硝基喹啉 -4-胺 82a (3.0 g， 黄色固体)， 产物不经纯化直接用于下步反应。 MS m/z (ESI): 371.8 [M+l]
第二步
6-溴 -Λ^-Ρ^-二甲基苯基)喹啉 -3，4-二胺
将粗品 6-溴 -N-(2，3-二甲基苯基) -3-硝基喹啉 -4-胺 82a (3.0 g， 8 mmol)溶解于 50 mL四氢呋喃和甲醇 (V/V=l : l)混合溶剂中，加入瑞尼镍 (1.0 g， cat),氢气置换三次， 搅拌反应 2小时， 反应液抽滤， 滤饼用甲醇洗涤 (20 mL)， 滤液减压浓縮， 得到标 题产物粗品 6-溴 - -(2，3-二甲基苯基)喹啉 -3,4-二胺 82b (1.80 g， 黄色固体)，产物不 经纯化直接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 342.2 [M+l]
第三步
8-溴小 (2,3-二甲基苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 于反应瓶中依次加入粗品 6-溴 - -(2,3-二甲基苯基)喹啉 -3,4-二胺 82b (1.80 g， 5.26 mmol), 三光气（1.72 g， 5.80 mmol), 三乙胺 (0.9 mL， 6.30 mmol)和 20 mL二氯 甲烷， 搅拌反应 16小时， 加入 100 mL水， 萃取分层， 水相用二氯甲烷洗涤 (20 mLx3), 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗 品 8-溴 -1-(2，3-二甲基苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 82c (1.60 g， 黄色固体)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 368.0 [M+l]
第四步
8-溴小 (2,3-二甲基苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 于反应瓶中依次加入粗品 8-溴 -1-(2，3-二甲基苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 82c (1.60 g， 4.34 mmol), 碘甲浣 (0.8 mL， 13 mmol), 四丁基溴化铵 (280 mg, 0.87 mmol)和氢氧化钠 (520 mg, 13 mmol), 搅拌反应 4小时， 加入 15 mL水和 30 mL二 氯甲烷， 萃取分层， 水相用二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠 干燥，过滤，滤液减压浓縮，得到标题产物粗品 8-溴 -1-(2，3-二甲基苯基) -3-甲基 -1H- 咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 82d (1.60 g， 黄色固体)， 产物不经纯化直接用于下步反 应。
MS m/z (ESI): 384.2 [M+l]
第五步
l-(5-(l-(2，3-二甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2- 基) -3-甲基脲
于反应瓶中依次加入粗品 8-溴 -1-(2，3-二甲基苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 82d (600 mg, 1.57 mmol), 1-甲基 -3-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2- 基) -2-吡啶]脲 In (522 mg, 1.88 mmol), 四三苯基磷钯 (181 mg, 0.16 mmol), 碳酸钠 (333 mg, 3.14 mmol)和 10 mL二氧六环和水 (V/V=5: l)混合溶剂， 90°C反应 16小时， 反应液抽滤， 滤液用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用 HPLC制备色谱 法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(5-(1-(2，3-二甲基苯基) -3-甲 基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基) -3-甲基脲 82 (100 mg, 黄色固 体)， 产率： 14.0%。
MS m/z (ESI): 453.4 [M+l]
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.37 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.89 (d， 1H), 7.60-7.57 (m， 1H), 7.54-7.50 (m， 3H), 7.43-7.40 (m， 2H), 6.99 (s， 1H)， 3.63 (s， 3H)， 2.74 (s， 3H)， 1.98 (s， 3H)， 1.07 (s， 3H) 实施例 83
l-(5-(l-(3-氯 -2-甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-
第一步
6-溴 -N (3-氯 -2-甲基苯基)喹啉 -3，4-二胺
于反应瓶中依次加入 6-溴 -4-氯 -3-硝基 -喹啉 Id (1.60 g， 5.56 mmol), 3-氯 -2-甲基 苯胺 (866 mg， 6.10 mmol)和 20 mL乙酸， 搅拌反应 16小时， 将反应液倒入 30 mL 水中， 抽滤， 滤饼用水洗涤 (5 mL)， 真空干燥， 所得残余物再溶解于 100 mL 四氢 呋喃和甲醇 (V/V=l : l)混合溶剂中， 加入瑞尼镍 (1.0 g， cat.), 搅拌反应 3小时， 过滤 除去瑞尼镍， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 6-溴 - -(3-氯 -2-甲基苯基)喹啉 -3,4-二胺 83a (1. 50 g， 黄色固体)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
8-溴 -1-(3-氯 -2-甲基苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 6-溴 -Λ^-Ρ-氯 -2-甲基苯基)喹啉 -3,4-二胺 83a (1. 36 g， 3.76 mmol)和三乙 胺 (455 mg， 4.50 mmol)溶解于 100 mL二氯甲烷中， 0°C下滴加 20 mL三光气 (1.23 g， 4.13 mmol)的二氯甲烷溶液， 室温搅拌反应 16小时， 加入 50 mL碳酸氢钠溶液， 搅拌 5 分钟， 萃取分层， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到 标题产物粗品 8-溴 -1-(3-氯 -2-甲基苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 83b (1.55 g， 黑色固体)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
第三步
8-溴 -1-(3-氯 -2-甲基苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 8-溴 -1-(3-氯 -2-甲基苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 83b (1.55 g， 4.00 mmol), 碘甲烷 (2.85 g， 0.02 mol)和四丁基溴化铵 (129 mg， 0.40 mmol)溶解于 50 mL 二氯甲烷中， 滴加 5 mL氢氧化钠 (320 mg， 8.0 mmol)水溶液， 搅拌反应 10小时， 加入 50 mL水， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 8-溴 -1-(3- 氯 -2-甲基苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 83c (1.50 g， 黄色固体)， 产物 不经纯化直接用于下步反应。
第四步
1-(5-(1-(3-氯 -2-甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2- 基) -3-甲基脲
于反应瓶中依次加入粗品 8-溴 -1-(3-氯 -2-甲基苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-C]喹啉 -2(3H 酮 83c (300 g， 0.74 mmol), 1-甲基 -3-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2- 基) -2-吡啶]脲 In (248 mg， 0.89 mmol), 四三苯基磷钯 (86 mg， 0.074 mmol), 碳酸钠 (158 mg， 1.49 mmol)和 10 mL二氧六环和水 (V/V=5: l)混合溶剂， 90°C反应 4小时， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(5-(1-(3-氯 -2-甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基) -3-甲基脲 83 (300 mg， 黄色固体）， 产率： 84.9%。
MS m/z (ESI): [M+l]
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.4 (s， 1H), 9.03 (s， 1H), 8.18 (s， 1H), 8.175 (d, 1H)， 7.91 (d, 1H)， 7.62 -7.61 (m 2H), 7.59-7.55 (m， 3H), 3.63 (s, 3H); 3.18 (d, 3H), 2.74 (s, 3H) 实施例 84
1-甲基 -3-(5-(3-甲基 -l-(2-甲基 -3- (三氟甲基)苯基) -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹
6-溴 (2-甲基 -3- (三氟甲基)苯基) -3-硝基喹啉 -4-胺 于反应瓶中依次加入 6-溴 -4-氯 -3-硝基 -喹啉 Id (1.65 g， 5.70 mmol)，2-甲基 -3- (三 氟甲基)苯胺 (1.10 g， 6.30 mmol)和 20 mL乙酸， 搅拌反应 16小时， 加入 20 mL水 中， 抽滤， 滤饼用水洗涤 (5 mL)， 真空干燥得到标题产物粗品 6-溴 -N-(2-甲基 -3- (三 氟甲基)苯基) -3-硝基喹啉 -4-胺 84a (1.0 g， 黄色固体)， 产物不经纯化直接用于下步 反应。
第二步
8-溴 -1-(2-甲基 -3- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 于反应瓶中依次加入粗品 6-溴 -N-(2-甲基 -3- (三氟甲基)苯基) -3-硝基喹啉 -4-胺
84a (1.0 g， 2.35 mmol), 铁粉 (660 mg， 11.70 mmol), 氯化铵 (63 mg， 1.17 mmol)以及 40 mL乙醇和水 (V/V=3:l)混合溶剂， 85 °C反应 3小时，反应液减压浓縮，加入 10 mL 水和 10 mL乙酸乙酯， 分层， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮至 干。将所得残余物溶解于 20 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (335 mg， 2.82 mmol)和三 光气 (900 mg， 2.58 mmol), 搅拌反应 16小时， 加入 40 mL饱和碳酸氢钠水溶液， 萃取分层， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 8-溴 -1-(2-甲基 -3- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 84b (1.12 g， 灰色 固体)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
第三步
8-溴 -3-甲基 -1-(2-甲基 -3- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 8-溴 -1-(2-甲基 -3- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 84b (1.12 g， 2.65 mmol), 碘甲烷 (1.89 g， 13.28 mmol)和四丁基溴化铵 (86 mg， 0.26 mmol) 溶解于 10 mL二氯甲烷中， 再滴加 5 mL氢氧化钠 (210 mg， 5.30 mmol)水溶液， 搅 拌反应 10小时， 加入 10 mL水， 用二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱 和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产 物粗品 8-溴 -3-甲基 -1-(2-甲基 -3- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 84c (1.0 g, 灰色固体)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
第四步
1-甲基 -3-(5-(3-甲基 -1-(2-甲基 -3- (三氟甲基)苯基) -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹 啉 -8-基)吡啶 -2-基)脲
于反应瓶中依次加入粗品 8-溴 -3-甲基 -1-(2-甲基 -3- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 84c (200 mg， 0.46 mmol), 1-甲基 -3-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二 氧硼戊环 -2-基) -2-吡啶]脲 In (150 mg， 0.55 mmol), 四三苯基磷钯 (53 mg， 0.046 mmol), 碳酸钠 (97 mg， 0.92 mmol)和 5 mL二氧六环和水 (V/V=5: l)混合溶剂， 90°C 反应 4小时， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯 化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以 展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 1-甲基 -3-(5-(3-甲基 -1-(2-甲基 -3- (三 氟甲基)苯基) -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基)脲 84 (40 mg， 灰色 固体)， 产率： 17.5%。
MS m/z (ESI): 507.2 [M+l]
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.38 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.88 (s, IH), 7.75-7.51 (m， 3H)， 6.87 (s, IH), 3.63 (s, 3H)， 2.73 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) 实施例 85
(5-(3-甲基 -l-(2-甲基 -3- (三氟甲基)苯基) -2-氧 -2，3-二氢 -IH-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)口比
于反应瓶中依次加入 8-溴 -3-甲基 -1-(2-甲基 -3- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c] 喹啉 -2(3H 酮 84c (200 mg， 0.46 mmol), (5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) 吡啶 -2-基)氨基甲酸甲酯 80a (150 mg， 0.55 mmol), 四三苯基磷钯 (53 mg， 0.046 mmol), 碳酸钠 (97 mg, 0.90 mmol)以及 5 mL二氧六环和水 (V/V=5: l)混合溶剂， 90 °C反应 4小时， 反应液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (5-(3-甲基 -1-(2-甲基 -3- (三氟甲基)苯基) -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4,5-c 喹啉 -8-基)吡啶 -2-基)氨基甲酸甲酯 85 (20 mg， 黄色固体)， 产率： 8.7%。
MS m/z (ESI): 508.2 [M+l]
ifiNMR (400 MHz, DMSC 6): δ 10.39 (s, IH), 9.06 (s, IH), 8.15-8.12 (m， 2H), 8.09 (d, IH), 7.97-7.92 (m， 2H), 7.91-7.85 (d， IH), 7.76-7.73 (m, 2H), 6.92 (s, IH), 3.7 (s, 3H), 3.64 (s， 3H), 2.21 (s, 3H) 实施例 86
1 甲基 -3-(5-(3—甲基—2-氧 -l-(2- (三氟甲基)苯基) -2,3-二氢 -IH-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基）
第一步
6-溴 -3-硝基 -N-(2- (三氟甲基)苯基)喹啉 -4-胺 将 6-溴 -4-氯 -3-硝基 -喹啉 Id (2.90 g， 10 mmol)禾 B 2-三氟甲基苯胺 (1.80 g， 11 mmol)溶解于 30 mL乙酸中， 搅拌反应 16小时， 加入 30 mL冰水混合物， 搅拌 15 分钟， 过滤， 滤饼再用 50 mL乙酸乙酯和 30 mL四氢呋喃溶解， 用饱和碳酸氢钠 溶液洗涤 (50 mL)， 分层， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到 标题产物粗品 6-溴 -3-硝基 -N-(2- (三氟甲基)苯基)喹啉 -4-胺 86a (660 mg， 黄色固 体)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
6-溴 - -(2- (三氟甲基)苯基)喹啉 -3,4-二胺
将粗品 6-溴 -3-硝基 -N-(2- (三氟甲基)苯基)喹啉 -4-胺 86a (660 mg， 1.60 mmol)溶 解于 20 mL四氢呋喃和甲醇 (V/V=l : l)混合溶剂中， 加入瑞尼镍 (500 g， cat.), 氢气 置换三次， 搅拌反应 16小时， 过滤除去瑞尼镍， 滤液用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 6-溴 - -(2- (三氟甲基)苯基)喹啉 -3,4-二胺 86b (500 mg, 黄色油状物)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
第三步
8-溴 -1-(2- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将三光气 (425 mg, 1.43 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中得到溶液 A， 冷却至 0 °C， 再将粗品 6-溴 -N4-^- (三氟甲基)苯基)喹啉 -3,4-二胺 86b (500 mg, 1.30 mmol)和 三乙胺 (0.3 mL, 1.56 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中得到溶液 B， 再将 B溶液滴加 到 A溶液中， 滴加完毕后， 室温反应 16小时， 加入 30 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用 二氯甲烷萃取 (30 mLx5)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物粗品 8-溴 -1-(2- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 86c (530 mg, 黄色油状物)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
第四步
8-溴 -3-甲基- 1 -(2- (三氟甲基)苯基) - 1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 8-溴 -1-(2- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 86c (530 mg, 1.30 mmol), 碘甲烷 (0.3 mL, 3.90 mmol)和四丁基溴化铵 (85 mg， 0.26 mmol)溶解于 30 mL二氯甲烷中， 加入 10 mL氢氧化钠水溶液 (156 mg， 3.90 mmol), 搅拌反应 16 小时， 加入 20 mL水和 50 mL二氯甲烷， 分层， 水相用二氯甲烷萃取 (；30 mIX3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 再用 10 mL乙酸乙酯打 浆， 得到标题产物粗品 8-溴 -3-甲基 -1-(2- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-C]喹啉 -2(3H 酮 86d (280 mg， 浅黄色固体)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 424.1 [M+l]
第五步
1-甲基 -3-(5-(3-甲基 -2-氧 -l-(2- (三氟甲基)苯基) -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基） 吡啶 -2-基)脲
将粗品 8-溴 -3-甲基 -1-(2- (三氟甲基)苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 86d (280 mg， 0.66 mmol), 1-甲基 -3-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -2-吡啶]脲 In (274 mg， 0.99 mmol), 四三苯基磷钯 (152 mg， 0.13 mmol)和碳酸钾 (273 mg， 1.98 mmol)依次溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 100°C下搅拌反应 1小时， 加入 15 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓縮， 用 HPLC制备色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产 物 1-甲基 -3-(5-(3-甲基 -2-氧 -1-(2- (三氟甲基)苯基) -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8- 基)吡啶 -2-基)脲 86 (36 mg， 白色固体)， 产率： 11.0%。
MS m/z (ESI): 493.2 [M+l]
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.40 (s， 1H), 9.03 (s， 1H), 7.96-8.18 (m， 7H), 7.89 (d， 1H)， 7.51 (t， 2H), 6.74 (d， 1H), 3.63 (s， 3H), 2.73 (s， 3H) 实施例 87
l-(5-(l-(2-氯 -3-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-
6-溴 -W-(2-氯 -3-氟苯基 )-3-硝基喹啉 -4-胺
将 6-溴 -4-氯 -3-硝基 -喹啉 Id (2.0 g， 6.96 mmol)禾 B 2-氯 -3-氟苯胺 (1.10 g， 7.65 mmol)溶解于 20 mL乙酸中， 搅拌反应 16小时， 加入 50 mL乙酸乙酯， 用饱和碳 酸氢钠溶液洗涤 (50 mL)至溶液 pH值为〜 7， 分层， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过 滤，滤液减压浓縮，得到标题产物粗品 6-溴 -N-(2-氯 -3-氟苯基 )-3-硝基喹啉 -4-胺 87a (4.0 g, 黄色固体)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
6-溴 -N (2-氯 -3-氟苯基)喹啉 -3,4-二胺
将粗品 6-溴 -N-(2-氯 -3-氟苯基 )-3-硝基喹啉 -4-胺 87a (4.0 g， 6.96 mmol)溶解于 100 mL四氢呋喃和甲醇 (V/V=l : l)混合溶剂中， 加入瑞尼镍 (2.0 g， cat.), 氢气置换 三次， 搅拌反应 4小时， 硅藻土过滤除去瑞尼镍， 滤液用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮，得到标题产物粗品 6-溴 - -(2-氯 -3-氟苯基)喹啉 -3,4-二胺 87b (3.0 g， 黄色固体)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
第三步
8-溴 -1-(2-氯 -3-氟苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将三光气 (2.5 g， 8.35 mmol)溶解于 25 mL二氯甲烷中得到溶液 A， 冷却至 0°C， 再将 6-溴 -Λ^-Ρ-氯 -3-氟苯基)喹啉 -3,4-二胺 87b (3.0 g， 6.96 mmol)和三乙胺 (2.9 mL, 15.08 mmol)溶解于 25 mL二氯甲烷中得到溶液 B， 再将 B溶液滴加到 A溶液中， 滴加完毕后， 室温反应 16小时， 加入 50 mL水， 搅拌 30分钟， 过滤， 滤饼再用 二氯甲烷打浆， 过滤， 真空干燥， 得到标题产物粗品 8-溴 -1-(2-氯 -3-氟苯基) -1H- 咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 87c (1.72 g， 黄色固体)， 产物不经纯化直接用于下步反 应。
第四步
8-溴 -1-(2-氯 -3-氟苯基 )-3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 8-溴 -1-(2-氯 -3-氟苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 87c (1.72 g， 4.38 mmol),碘甲烷 (8 mL, 13.10 mmol)和四丁基溴化铵 (85 mg， 0.26 mmol)溶解于 50 mL 二氯甲烷中， 冰浴至 0°C， 滴加入 11 mL氢氧化钠水溶液 C520 mg， 13.10 mmol)， 室 温搅拌反应 16小时， 加入 20 mL水和 50 mL二氯甲烷， 分层， 水相用二氯甲烷萃 取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 再用 20 mL 乙酸乙酯打浆， 过滤， 滤饼干燥， 得到标题产物粗品 8-溴 -1-(2-氯 -3-氟苯基 )-3-甲 基 咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 87d (1.0 g， 浅黄色固体)， 产物不经纯化直接用于 下步反应。
第五步
1-(5-(1-(2-氯 -3-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2- 基) -3-甲基脲
将粗品 8-溴 -1-(2-氯 -3-氟苯基 )-3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 87d (250 mg: 0.61 mmol), 1-甲基 -3-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -2-吡啶]脲 In (200 mg， 0.74 mmol), [1，Γ-双 (二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (23 mg， 0.031 mmol)和碳酸 钾 (250 mg， 1.85 mmol)依次溶解于 4 mL N，N-二甲基甲酰胺和水 (V/V=3: l)混合溶剂 中， 120°C下搅拌反应 2小时， 加入 20 mL二氯甲烷和 10 mL水， 搅拌 30分钟， 过滤， 滤饼用二氯甲烷和甲醇 (V/V=20: l)混合溶剂打浆， 过滤， 滤饼真空干燥， 得 到标题产物 l-OOO氯 -3-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基) 吡啶 -2-基) -3-甲基脲 87 (40 mg， 灰色固体)， 产率： 13.6%。
MS m/z (ESI): 477.1 [M+l]
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.39 (s, 1H)， 9.06 (s, 1H)， 8.19 (s, 1H)， 8.11-8.16 (d, 1H), 7.85-7.95 (m， 2H), 7.76-7.84 (m， 2H), 7.56-7.67 (m， 2H), 7.48-7.54 (m， 1H), 7.00 (s, 1H)， 3.65 (s, 3H), 2.70-2.77 (d， 3H) 实施例 88
l-(5-(l-(4-氯 -2-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-
第一步
6-溴 -W-(4-氯 -2-甲基苯基) -3-硝基喹啉 -4-胺 将 6-溴 -4-氯 -3-硝基 -喹啉 Id (1.50 g， 5.20 mmol)和 4-氯 -2-甲基苯胺 (810 mg， 5.72 mmol)溶解于 20 mL乙酸中， 搅拌反应 16小时， 加入 30 mL冰水混合物， 搅拌 15 分钟， 过滤， 滤饼用 50 mL乙酸盐酯和 30 mL四氢呋喃溶解， 用饱和碳酸氢钠溶 液洗涤 (50 mL)， 分层， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标 题产物粗品 6-溴 -N-(4-氯 -2-甲基苯基) -3-硝基喹啉 -4-胺 88a (2.20 g， 黄色油状物)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
6-溴 -N (4-氯 -2-甲基苯基)喹啉 -3,4-二胺
将粗品 6-溴 -N-(4-氯 -2-甲基苯基) -3-硝基喹啉 -4-胺 88a (2.20 g， 5.60 mmol)溶解 于 lOO mL四氢呋喃和甲醇 (V/V=l : l)混合溶剂中， 加入瑞尼镍 (1.0 g， cat.), 氢气置 换三次， 搅拌反应 16小时， 硅藻土过滤除去瑞尼镍， 滤液用无水硫酸钠干燥， 过 滤，滤液减压浓縮，得到标题产物粗品 6-溴 - -(4-氯 -2-甲基苯基)喹啉 -3,4-二胺 88b (1.60 g, 黄色油状物)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
第三步
8-溴 -1-(4-氯 -2-甲基苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将三光气 C1.50 g， 4.84 mmol)溶解于 50 mL二氯甲烷中得到溶液 A，冷却至 0°C， 再将 6-溴 -N4^-氯 -2-甲基苯基)喹啉 -3,4-二胺 88b (1.60 g， 4.40 mmol)和三乙胺 (1.0 mL, 5.28 mmol)溶解于 50 mL二氯甲烷中得到溶液 B， 再将 B溶液滴加到 A溶液 中， 滴加完毕后， 室温反应 16小时， 加入 20 mL碳酸氢钠溶液， 用二氯萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 所得残余物再用 10 mL二氯甲烷打浆， 得到标题产物粗品 8-溴 -1-(4-氯 -2-甲基苯基) -1H-咪唑 [4，5-C] 喹啉 -2(3H 酮 88c (1.60 g， 浅黄色固体)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
第四步
8-溴 -1-(4-氯 -2-甲基苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 将粗品 8-溴 -1-(4-氯 -2-甲基苯基) -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 88c (1.60 g， 4.10 mmol), 碘甲烷 (10 mL, 12.30 mmol)和四丁基溴化铵 (265 mg， 0.82 mmol)溶解于 50 mL二氯甲烷中，冰浴至 0°C，滴加入 15 mL氢氧化钠水溶液 (；500 mg， 12.30 mmol), 室温搅拌反应 16小时， 加入 50 mL水， 用二氯甲烷萃取 (50 mIX3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 再用 10 mL乙酸乙酯打浆， 过滤， 滤 饼干燥， 得到标题产物粗品 8-溴 -1-(4-氯 -2-甲基苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-C]喹啉 -2(3H 酮 88d (1.0 g， 浅黄色固体)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 402.1 [M+l]
第五步
l-(5-(l-(2-氯 -3-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2- 基) -3-甲基脲
将粗品 8-溴 -1-(4-氯 -2-甲基苯基) -3-甲基 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -2(3H 酮 88d (201 mg， 0.50 mmol), 1-甲基 -3-[5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环 -2-基) -2-吡啶]脲 In (208 mg， 0.74 mmol), 四三苯基磷钯 (115 mg， 0.10 mmol)和碳酸钾 (207 mg， 1.50 mmol)依次溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 110 °C下搅拌反应 2小时，加入 10 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用 HPLC 制备色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(5-(1-(2-氯 -3-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基）吡啶 -2- 基) -3-甲基脲 88 (31 mg， 白色固体)， 产率： 13.1%。
MS m/z (ESI): 473.1 [M+l]
ιΉΝΜΚ (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.39 (t， 1H)， 9.01 (t， 1H)， 8.09-8.17 (m， 2H), 7.78 (t， 1H), 7.63-7.66 (m， 5H)， 7.49 (d, 1H), 6.95-6.97 (m， 1H), 3.62 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.09 (s, 3H) 实施例 89-103是根据前面类似路线制备而得。
实施例 89
1-(5-(1-(4-氟 -2-甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-
白色固体；
MS m/z (ESI): 457.2 [M+l];
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.39 (s, 1H)， 9.02 (s, 1H)， 8.10-8.18 (m， 2H): 7.64-7.66 (m, 3H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.74 (s: 3H), 2.09 (s， 3H) 实施例 90 l-(5-(l-(3-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基) -3-甲
褐色固体；
MS m/z (ESI): 443.3 [M+l];
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.42 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.19-8.24 (d, 1H)， 8.10-8.15 (d, 1H), 7.88-7.93 (dd， 1H), 7.75-7.82 (m， 1H), 7.64-7.72 (m， 3H), 7.52-7.63 (m， 3H), 7.17-7.22 (d， 1H), 3.61 (s, 3H), 2.70-2.76 (d， 3H) 实施例 91
(5-(l-(3-氯 -2-甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基)
黄色固体；
MS m/z (ESI): 474.2 [M+l];
iHNMR (400 MHz, DMSO- ): δ 10.4 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.17-8.12 (m， 2H): 7.88-7.82 (m， 4H)， 7.63-7.57 (m， 2H), 7.04 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.14 (s: 3H) 实施例 92
(5-(l-(2，3-二甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基)氨
黄色固体;
MS m/z (ESI): 454.2 [M+l];
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 10.41 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.12 (d， 1H): 7.93-7.86 (m， 2H), 7.79-7.77 (m， 1H)， 7.54-7.52 (m， 1H)， 7.41-7.40 (m， 2H), 7.05-7.04 (m， 1H)， 3.64 (s， 3H), 3.59 (s， 3H), 2.37 (s， 3H), 1.94 (s， 3H) 实施例 93
(5-(l-(2-氯 -3-氟苯基 )-3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基)氨
灰色固体；
MS m/z (ESI): 478.1 [M+l];
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 10.40 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13-8.17 (m: 1H), 7.93-7.98 (dd， 1H), 7.86-7.92 (m， 2H), 7.75-7.85 (m， 3H), 7.05 (s， 1H), 3.70 (s， 3H), 3.65 (s， 3H) 实施例 94
l-(5-(l-(2，6-二甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2- -3-甲基脲
黄色固体；
MS m/z (ESI): 453.4 [M+l];
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.45 (s, 1H)， 9.03 (s, 1H)， 8.11-8.08 (m， 2H), 7.9 (d, 1H), 7.56 (s， 1H), 7.53-7.51 (m， 3H), 7.44-7.42 (m， 2H), 6.92 (s， 1H), 3.65 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.00 (s, 6H) 实施例 95
(5-(3-甲基 -2-氧 -l-(2- (三氟甲基)苯基) -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基)
白色固体；
MS m/z (ESI): 494.3 [M+l]; 'HNMR (400 MHz, DMSO- ): δ 10.36 (s， 1H)， 9.05 (d， 1H)， 7.92-8.17 (m， 8H)， 7.85 (t 1H)， 6.80 (s， 1H)， 3.69 (s， 3H), 3.64 (s， 3H) 实施例 96
l-(5-(l-(2，4-二氯苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基) -3-
灰色固体；
MS m/z (ESI): 493.2 [M+l];
iHNMR (400 MHz, DMSO- ): δ 9.41 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H), 7.86-7.96 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 2H), 7.58-7.67 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.00 (s, 1H)， 3.65 (s, 3H), 2.70-2.76 (d， 3H) 实施例 97
(5-(l-(2，4-二氯苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基)氨基
黄色固体；
MS m/z (ESI): 494.0 [M+l];
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 10.40 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12-8.21 (m: 2H), 7.88-8.02 (m， 3H), 7.77-7.87 (m， 2H), 7.05 (s， 1H), 3.70 (s， 3H), 3.64 (s， 3H) 实施例 98
1-甲基 -3-(5-(3-甲基 -2-氧 -l-(2-甲基苯 -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-
灰白色固体；
MS m/z (ESI): 439.2 [M+l]; 'HNMR (400 MHz, CDC13): δ 9.14 (s， 1H)， 8.86 (d， 1H)， 8.24-8.20 (m， 2H), 7.80 (d: 1H), 7.58-7.47 (m， 5H)， 7.10 (s， 1H), 6.81 (d, 1H), 3.77 (s， 3H), 3.05 (s， 3H), 2.22 (s， 3H) 实施例 99
(5-(3-甲基 -2-氧 -l-(2-甲基苯基) -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基)氨基
白色固体；
MS m/z (ESI): 440.2 [M+l];
iHNMR (400 MHz, CDC13): δ 8.86 (s, 1H)， 8.27 (s, 1H)， 8.21 (d, 1H)， 8.10 (s, 1H): 8.09 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.63-7.49 (m， 5H)， 7.13 (s， 1H), 3.87 (s， 3H), 3.76 (s， 3H): 2.21 (s, 3H) 实施例 100
(5-(l-(4-氯 -2-甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2,3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基)
白色固体；
MS m/z (ESI): 416.2 [M+l];
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.97 (s， 1H), 8.04 (d， 1H), 7.94 (s， 1H), 7.75-7.84 (m: 2H), 7.62 (t， 2H), 7.36 (d, 1H)， 6.91 (s, 1H)， 6.49 (d, 1H)， 6.25 (s, 1H)， 3.62 (s, 3H): 2.56 (s, 3H), 2.08 (s, 3H) 实施例 101
(5-(3-甲基 -2-氧代 -l-(3- (三氟甲基)苯基) -2，3-二氢 -1H-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -3- 基)氨基甲酸甲酯
浅黄色固体；
MS m/z (ESI): 494.2 [M+l] ;
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 10.01 (s, le), 9.08 (s, I B), 8.51 (s, I B), 8.17-8.19 (m: 3e), 7.88-8.03 (m, 5 ' 7.22 (s, I H , 3.74 (s, 3H)、 3.63 (s, 3H 实施例 102
(5-(l-(3-氯 -2-甲基苯基) -3-甲基 -2-氧 -2，3-二氢 -IH-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -3-基） 氨基甲酸甲酯
白色固体；
MS m/z (ESI): 474.1 [M+l] ;
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.99 (s, IH), 9.08 is, IH), 8.52 (s, IH), 8.03-8.16 (m, 3Ι-Ϊ), 7.62-7.98 (m, 211), 7,55-7,62 (m, 2H), 7.10 fs, IH), 3 ,75 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) 实施例 103
(5-(3-甲基 -2-氧 -l-(3-三氟甲基苯基 )-2，3-二氢 -IH-咪唑 [4，5-c]喹啉 -8-基)吡啶 -2-基） 氨基甲酸乙酯
白色固体; MS m/z (ESI): 508.1 [M+l] ;
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 10.34 (s, i e), 9.26 (s, I B), 8.64 (s, I B), 8.13-8.29 (m: 5 H), 7.75-8.09 (m, 3 7.16 (s, I B ), 4.15-4.17 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 1 .30 (ΐ、 3 H) 测试例：
生物学评价
测试例 1、 本发明化合物对 mTOR激酶的活性抑制的测定
体外 mTOR激酶活性的抑制通过以下的方法进行测试。
本实验用 K-LISA™ mTOR (重组体)活性试剂盒（Activity Kit), 货号： CBA104, 购于 MERCK。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对 mTOR激酶的抑制活性， 测试 化合物根据实验所需浓度溶解于二甲基亚砜中， 将底物包被在微孔板上。配制 I X 缓冲液， 用 1 X缓冲液稀释 ATP和 DTT得到 200 μΜ ATP和 2000 μΜ DTT溶液， 将适量 mTOR酶与 I X缓冲液混合， 终浓度 2 ng^L。 向每个微孔板中分别加入 50 μΐ ATP和 DTT溶液， 1 测试化合物 DMSO溶液 （对照和空白中只加 1 μΐ纯 DMSO)及 50 μL上述酶溶液 （对照中只加 50 μL 1 X缓冲液)。 各管充分混匀后， 于 30°C孵育 45分钟后， 用洗液洗板， 控干， 重复 3次， 加入一抗， 孵育 1小时。 用 洗液洗板， 控干， 重复 3次， 加入二抗， 孵育 1小时。 用洗液洗板， 控干， 重复 3 次， 加入 TMB， 显色 5〜15分钟。 加入终止液终止反应。 在 novostar酶标仪上， 以 450 nm波长测吸光值。 化合物的 IC5。值可通过不同浓度下受试化合物对于 mTOR活性的抑制数值计算得出。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定， 测得的 IC5Q值见下表 l o
表 1 本发明化合物对 mTOR激酶的活性抑制的 IC5o
42 100
44 2
45 7
48 35
49 33
51 44
53 98
64 102
65 72
69 58
70 19
75 72
77 173
78 19
79 3
80 12
81 11
82 3
83 3
84 1
85 31
86 4
87 6
88 78
89 60
90 89
91 87
92 117
93 42
95 16
98 51
99 196
101 165
结论： 本发明实施例化合物对 mTOR激酶增殖均有明显地抑制作用。 测试例 2、 本发明化合物对 PI3K激酶活性的测定
体外 PBK激酶活性的抑制通过以下的方法进行测试。
本实验使用的 ΡΒΚ(ρ110α/ρ85α)激酶分别购买于 InvitrogenC货号 PV4788)和 Millipore (货号 14-602)。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对 PBK激酶的增殖抑制活性， 测 试化合物根据实验所需浓度溶解于二甲基亚砜。 配制 I X缓冲液， 每 lO mL I X缓 冲液加 10 μL DTTo 用 1 X缓冲液稀释 ATP得到 10 μΜ ΑΤΡ溶液。 将适量 PIP2:PS Lipid底物 (Invitrogen, 货号 PV5100), ΡΒΚ(ρ110α/ρ85ο酶与 1 X缓冲液混合。 往 各 ΕΡ管中分别加入 50 μΐ ATP溶液， 1 测试化合物 DMSO溶液 （对照和空白 中只加 1 纯 DMSO) 及 50 μL·上述酶 -底物混合液 （对照中只加 50 μL· 1 X缓冲 液）。 各管充分混匀后， 于 37°C孵育 45分钟后， 再于 4°C放置 10分钟。 各测试化 合物不同浓度及对照， 空白各设 2个平行孔。 各孔加 50 上述反应体系及 50 Kinase-Glo®反应液 (购买于 Promega, 货号 V3772), 混合后室温振荡 1 小时后用 BIOTEK FLX800荧光分析仪测定各孔化学发光读值。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定， 测得的 IC5Q值见表 2。
表 2 本发明化合物对 PBK激酶的活性抑制的 IC 实施例编号 IC50(P K)/nM
1 21
7 22
11 33
15 6
16 44
17 19
18 15
19 2.4
25 5
32 9
33 24
34 6
35 2
36 7
37 6
38 19
39 32
40 8
41 63
42 19
43 45
44 12
45 14
0CC180/Z10ZN3/X3d C.ZCS0/C10Z OAV 94 107
95 12
96 87
97 85
98 12
99 48
101 146
102 80
103 103
结论： 本发明优选化合物对 PBK激酶活性具有明显的抑制作用。 测试例 3、 本发明化合物对乳腺癌细胞 MCF-7的增殖抑制测定
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对乳腺癌细胞株一 MCF-7 的增殖抑 制活性。
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性， 其 活性可用 IC5Q值来表示。 此类试验的一般方案如下： 首先将 MCF-7 细胞 (购于 Institute of biochemistry and cell biology)以适宜细胞浓度 4000 个细胞 /mL 介质接 种在 96孔培养板上， 然后将细胞在二氧化碳恒温箱内 37°C进行培养， 让它们生长 至过夜， 更换培养基为加有一系列浓度递度 (10000、 1000、 100、 10、 1、 O.lnM) 受试化合物溶液的培养基， 将培养板重新放回培养箱， 连续培养 72个小时。 72小 时后，可用 CCK8(细胞计算试剂盒 8 (Cell Counting Kit-8)，货号： CK04，购于 Dojindo) 方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。 IC5Q值可通过一系列不同浓度下， 受 试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物活性本发明化合物生物活性由上述分析所得， 计算所得的 IC5Q 值如下表 3:
表 3本发明化合物对 MCF-7细胞的增殖抑制的 IC:
0CC180/Z10ZN3/X3d C.ZCS0/C10Z OAV 84 2
85 4
86 2
87 2
88 11
89 7
90 31
91 7
92 11
93 3
95 2
96 146
97 40
98 18
99 37
100 42
103 13
结论： 本发明化合物均对 MCF-7细胞具有明显的增殖抑制活性。 测试例 4、 本发明化合物对前列腺癌细胞 PC-3的增殖抑制测定
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对前列腺癌细胞株一 PC-3 的增殖抑 制活性。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性， 化 合物的抑制活性可用 IC5Q值来表示。实验方案简述如下： 首先将以 DMEM-F12 附 力口 10% FBS (购于 Gibco)作为完全培养基的 PC-3细胞 (购于 Institute of biochemistry and cell biology), 以适宜的细胞浓度 2000个 /mL介质接种在 96孔培养板上， 然后 在 37°C， 5%〔02条件下， 于恒温培养箱内培养过夜。 待细胞贴壁后， 将培养基更 换为含有受试化合物梯度浓度 (10000、 1000、 100、 10、 1、 O.lnM)溶液的新鲜培养 基。此后，将细胞培养板在前述条件下连续培养 72个小时。 72小时后，采用 CCK8 方法测定化合物对于细胞增殖的抑制活性。 化合物的 IC5Q值可通过不同浓度下受 试化合物对于细胞增殖的抑制数值计算得出。
本发明化合物活性：
本发明化合物生物活性由上述分析所得， 计算所得的 IC5Q值如下表 4:
表 4本发明化合物对 PC-3细胞的增殖抑制的 IC
0CC180/Z10ZN3/X3d C.ZCS0/C10Z OAV 85 18
86 7
87 6
88 48
89 31
90 67
91 24
92 24
93 11
95 4
97 86
98 71
99 62
100 67
结论： 本发明化合物均对 PC-3细胞具有明显的增殖抑制活性。 药代动力学评价
测试例 5、 本发明化合物的药代动力学测试
1、 摘要
以大鼠为受试动物， 应用 LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例 35化合物、 实施例 36化合物、 实施例 37化合物、 实施例 40化合物、 实施例 42化合物、 实施例 82化合物、 实施例 83化合物、 实施例 84化合物、 实施例 86化合物、 实施例 87化合 物和实施例 88化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。 研究本发明的化合物在大鼠 体内的药代动力学行为， 评价其药动学特征。
2、 试验方案
2.1 试验药品
实施例 35化合物、 实施例 36化合物、 实施例 37化合物、 实施例 40化合物、 实 施例 42化合物、 实施例 82化合物、 实施例 83化合物、 实施例 84化合物、 实施例 86 化合物、 实施例 87化合物和实施例 88化合物。
2.2 试验动物
健康成年 SD大鼠 44只， 雌雄各半， 平均分成 11组， 每组 4只， 购自上海西普尔 -必凯实验动物有限公司， 动物生产许可证号： SCXK (沪) 2008-0016。
2.3 药物配制
称取适量样品， 加入 0.5% CMC-Na， 超声制成 0.5 mg/ml混悬液。
2.4 给药
SD大鼠 44只， 雌雄各半， 平均分成 11组， 禁食一夜后分别灌胃给药， 剂量为 5.0 mg/kg， 给药体积 10 ml/kg。 3、 操作
大鼠灌胃给药实施例 35化合物、 实施例 36化合物、 实施例 37化合物、 实施 例 40化合物、 实施例 42化合物、 实施例 82化合物、 实施例 83化合物、 实施例 84化合物、 实施例 86化合物、 实施例 87化合物和实施例 88化合物， 于给药前及 给药后 0.5， 1.0, 2.0, 3.0, 4.0， 6.0， 8.0， 11.0, 24.0 小时采血 0.1 ml, 置于肝素化试管 中， 3500 rpm离心 5 min分离血浆， 乎 20°C保存。 给药后 2 小时进食。
用 LC/MS/MS法测定不同化合物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。 方法的线性范围均为 1.00〜2000 ng/ml; 血浆样品经甲醇沉淀蛋白处理后进行分析。
4、 药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下:
结论： 本发明化合物的药代吸收良好， 具有明显的药代动力学优势。

Claims (16)

  1. 权利要求书：
    1、 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映 异构体、 非对映异构体、 及其 药用盐：
    ( I )
    其巾：
    Y是 0或 S;
    A是 N或者 CR1Q;
    R1是氢原子或烷基；
    R2和 R3各自独立地选自氢原子、 烷基、烷氧基、 杂环基、 卤素、 羟基、氰基、 芳基、 杂芳基、 -OR7、 -S(0)2R7或 -NR8R9， 其中所述烷基、 烷氧基、 杂环基、 芳基 或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 氰基、 氨基、 羟基、 烯基、 块基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
    R4是杂芳基， 其中所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷氧基烷基、 烯 基、块基、 -OR7、 -NHC(0)NR8R9、 -NR8C(0)R9、 -NR8C(0)OR9、 -C(0)NR8R9、 -NR8R9 的取代基所取代；
    R5和 R6各自独立地选自氢原子、 烷基、 卤素或氰基；
    R7、 R8和 R9各自独立地选自氢原子、烷基、 烯基、 烷氧基、环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述烷基、 烯基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一 步被一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 烷氧基、 烯基、 块基、 硝基、 氰基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基的取代基所取代；
    R1Q选自氢原子、 烷基、 烷氧基、 卤素、 羟基、 氰基、 芳基、 杂芳基、 -OR7、 -S(0)2R7或 -NR8R9， 其中所述烷基、烷氧基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多 个选自烷基、 卤素、 氰基、 氨基、 羟基、 烯基、 块基、 羧基或羧酸酯基的取代基 所取代； 且
    n是 0或 1。
  2. 2、 根据权利要求 1所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 其是一种通式 (Π)所 示的化合物或其可药用盐:
    ( N )
    其中， A、 R2-R4、 n 的定义如权利要求 1中所述。
  3. 3、 根据权利要求 1所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 其是一种通式 (ΠΙ) 所示的化合物或其可药用盐：
    ( Ml )
    的定义如权利要求 1中所述。
  4. 4、 根据权利要求 1所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 其是一种通式 (IV) 所示的化合物或其可药用盐：
    ( IV )
    其中， Y、 R2-R4、 n 的定义如权利要求 1中所述。 5、 根据权利要求 1〜4任意一项所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 其中 R2和 R3各自独立地选自氢原子、 烷基、 烷氧基、 杂环基、 卤素、 -OR7或 -S(0)2R7， 其中所述烷基、 烷氧基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素或氰基 的取代基所取代； R7选自氢原子或烷基。
  5. 6、 根据权利要求 1〜5 任意一项所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 其中 R<sup>4</sup>是吡啶基， 其中所述吡啶基任选进一步被一个或多个选自烷氧基烷基、 烯基、 块基、 -OR<sup>7</sup>、 -NHC(0)NR<sup>8</sup>R<sup>9</sup>、 -NR<sup>8</sup>C(0)R<sup>9</sup>、 -NR<sup>8</sup>C(0)OR<sup>9</sup>、 -C(0)NR<sup>8</sup>R<sup>9</sup>、 -NR<sup>8</sup>R<sup>9</sup> 的取代基所取代；
    R7、 R8和 R9各自独立地选自氢原子、烷基、 烯基、 烷氧基、环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述烷基、 烯基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一 步被一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 烷氧基、 烯基、 块基、 硝基、 氰基、 环 烷基或杂环基的取代基所取代。
  6. 7、 根据权利要求 1〜3 任意一项所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 其中 R<sup>1Q</sup>是卤代烷基， 优选为三氟甲基。
  7. 8、 根据权利要求 1〜7任意一项所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 其中
    161 Z91
    0CC180/Z10ZN3/X3d C.ZCS0/C10Z OAV
  8. 9、 一种通式 (IA)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映 异构体、 非对映异构体、 及其混 用的盐：
    (0)n
    ( IA )
    其巾：
    Y是 0或 S;
    X为卤素；
    A是 N或者 CR1Q;
    R1是氢原子或烷基；
    R2和 R3各自独立地选自氢原子、 烷基、烷氧基、 杂环基、 卤素、 羟基、氰基、 芳基、 杂芳基、 -OR7、 -S(0)2R7或 -NR8R9， 其中所述烷基、 烷氧基、 杂环基、 芳基 或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 氰基、 氨基、 羟基、 烯基、 块基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
    R5和 R6各自独立地选自氢原子、 烷基、 卤素或氰基；
    R7、 R8和 R9各自独立地选自氢原子、烷基、 烯基、 烷氧基、环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述烷基、 烯基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一 步被一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 烷氧基、 烯基、 块基、 硝基、 氰基、 环 浣基、 杂环基、 芳基或杂芳基的取代基所取代；
    R1Q选自氢原子、 烷基、 烷氧基、 卤素、 羟基、 氰基、 芳基、 杂芳基、 -OR7、 -S(0)2R7或 -NR8R9， 其中所述烷基、烷氧基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多 个选自烷基、 卤素、 氰基、 氨基、 羟基、 烯基、 块基、 羧基或羧酸酯基的取代基 所取代； 且
    n是 0或 1。
  9. 10、 一种制备根据权利要求 1 所述的化合物 (I)或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐的方法， 该方法包括：
    ( IA ) ( I )
    通式 (IA)化合物与 R4取代的硼酸酯或硼酸在碱性条件下进行反应， 得到通式
    (I)化合物；
    其中：
    Y是 0或 S;
    X为卤素；
    A， n， ^〜^的定义如权利要求 1中所述。
  10. 11、 一种药物组合物， 所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求 1〜8 任意一项所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非 对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 以及一种或多种药学上可接受的 载体、 稀释剂或赋形剂。
  11. 12、 根据权利要求 1〜8任意一项所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 或根 据权利要求 11 所述的药物组合物在制备治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物中的用
  12. 13、 一种治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法， 其包括给予所需患者治疗有效] 的根据权利要求 1〜8任意一项所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 或根据权利 要求 11所述的药物组合物。 14、 根据权利要求 1〜8任意一项所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 或根 据权利要求 11所述的药物组合物， 其作为治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物。
  13. 15、 根据权利要求 1〜8任意一项所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 或根 据权利要求 11所述的药物组合物在制备抑制 mTOR和 /或 PI3K-激酶的药物中的用 途。
  14. 16、 一种抑制 mTOR和 /或 PBK-激酶活性的方法， 其包括给予所需患者治疗 有效量的根据权利要求 1〜8任意一项所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 或根 据权利要求 11所述的药物组合物。
  15. 17、 根据权利要求 1〜8任意一项所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 或根 据权利要求 11所述的药物组合物，其作为抑制 mTOR和 /或 PBK-激酶活性的药物。
  16. 18、 根据权利要求 1〜8任意一项所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 或根 据权利要求 11所述的药物组合物在制备治疗癌症或组织增生类疾病的药物中的用 途， 其中所述的癌症选自黑素瘤、 乳头状甲状腺肿瘤、 胆管癌、 结肠癌、 卵巢癌、 肺癌、 恶性淋巴肿瘤、 肝、 肾、 膀胱、 前列腺、 乳腺和胰腺的癌和肉瘤、 以及皮 肤、 结肠、 甲状腺、 肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。 19、 一种治疗癌症或组织增生类疾病的方法， 其包括给予所需患者治疗有效 量的根据权利要求 1〜8任意一项所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消 旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 或根据权 利要求 11所述的药物组合物， 其中所述的癌症选自黑素瘤、 乳头状甲状腺肿瘤、 胆管癌、 结肠癌、 卵巢癌、 肺癌、 恶性淋巴肿瘤、 肝、 肾、 膀胱、 前列腺、 乳腺 和胰腺的癌和肉瘤、 以及皮肤、 结肠、 甲状腺、 肺和卵巢的原发和复发性实体瘤 或者白血病。 20、 根据权利要求 1〜8任意一项所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用盐， 或根 据权利要求 11所述的药物组合物， 其作为治疗癌症或组织增生类疾病的药物， 其 中所述的癌症选自黑素瘤、 乳头状甲状腺肿瘤、 胆管癌、 结肠癌、 卵巢癌、 肺癌、 恶性淋巴肿瘤、 肝、 肾、 膀胱、 前列腺、 乳腺和胰腺的癌和肉瘤、 以及皮肤、 结 肠、 甲状腺、 肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160264570A1 (en) * 2013-11-15 2016-09-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv Method of blocking transmission of malarial parasite
CN104356057B (zh) * 2014-11-12 2016-08-31 江苏中邦制药有限公司 一种3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法
CN104649963A (zh) * 2015-01-12 2015-05-27 苏州莱克施德药业有限公司 吡仑帕奈中间体的制备工艺
CN107137403B (zh) * 2016-03-01 2021-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种pi3k/mtor抑制剂在制备治疗胰腺癌的药物中的用途
SG11201807040WA (en) * 2016-04-07 2018-09-27 Astrazeneca Ab N,n-dimethyl-3-[[5-(3-methyl-2-oxo-1-tetrahydropyran-4-yl-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-2-pyridyl]oxy]propan-1-amine oxide as atm (ataxia telangiectasia mutated) kinase modulator for treating cancer
CA3158951A1 (en) * 2016-08-15 2018-02-22 Purdue Research Foundation 4-substituted aminoisoquinoline derivatives
US10988472B2 (en) 2016-10-13 2021-04-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds and method for blocking transmission of malarial parasite
EP3992191A1 (en) * 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005054238A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-16 Novartis Ag 1h-imidazo[4,5-c]quinoline derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
WO2006122806A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Novartis Ag 1,3-dihydro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ones as lipid kinase inhibitors
WO2010139747A1 (en) * 2009-06-04 2010-12-09 Novartis Ag 1H-IMIDAZO[4, 5-c]QUINOLINONE COMPOUNDS, USEFUL FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES
WO2012077031A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Piramal Life Sciences Limited Substituted imidazoquinoline derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005054238A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-16 Novartis Ag 1h-imidazo[4,5-c]quinoline derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
WO2006122806A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Novartis Ag 1,3-dihydro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ones as lipid kinase inhibitors
WO2010139747A1 (en) * 2009-06-04 2010-12-09 Novartis Ag 1H-IMIDAZO[4, 5-c]QUINOLINONE COMPOUNDS, USEFUL FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES
WO2012077031A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Piramal Life Sciences Limited Substituted imidazoquinoline derivatives

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