KR20200140200A - 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20200140200A
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Abstract

단백질 키나제를 저해하는 활성을 갖는 화학식 1의 화합물 및 그의 용도를 제공한다.

Description

단백질 키나제 저해제 및 그의 용도{Protein kinase inhibitor and use thereof}
단백질 키나제를 저해하는 활성을 갖는 화학식 1의 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 위치하는 히드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하고 있다.
특정 단백질 키나제의 돌연변이나 과발현은 정상적인 세포 내 신호 전달체계를 붕괴시켜서 다양한 질병을 유발할 수 있다.
상기 단백질 키나제는 브루톤스 티로신 키나제(BTK)를 포함한다. BTK는 사람에서 BTK 유전자에 의하여 코딩되는 효소이다. BTK는 B 세포 발생에 중요한 역할을 하는 키나제이다. BTK는 고친화성 IgE 수용체를 통한 마스트 세포 활성화 뿐만 아니라 B 세포 성숙화에 중요한 역할을 한다.
BTK는 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리포스페이트(PIP3)에 결합하는 PH 도메인을 포함한다. PIP3가 BTK에 결합하면, BTK가 포스포리파제 C를 인산화하도록 유도한다. 인산화된 포스포리파제 C는 PIP2와 포스파티딜이노시톨을 가수분해하여 2개의 2차 메신저, 이노시톨트리포스페이트(IP3)와 디아실글리세롤(DAG)을 생성한다. 이들 2차 메신저는 B 세포 신호전달 동안 하류 단백질의 활성을 조절한다.
종래 BTK 저해제로 이브루티닙(ibrutinib)이 알려져 있으나, 대안적 BTK 저해제가 요구되고 있다.
일 양상은 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
다른 양상은 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 단백질 키나제에 의하여 매개되는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 단백질 키나제의 활성을 저해하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 단백질 키나제에 의하여 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
다른 양상은 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 단백질 키나제와 접촉시키는 단계를 포함하는 단백질 키나제의 활성을 저해하는 방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pat00001
(화학식 1)
상기 화학식 1에서,
Cy는 C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 헤테로아릴, 또는 C3-C12 아릴이고, 상기 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴은 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시아노, 아미노C1-C6알킬, 아미노C2-C6알케닐, 아미노C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 아미노 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수 있고;
X는 C, 또는 N이고;
R1은 X가 N인 경우 부재하고, X가 C인 경우 수소, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R2는 수소, 또는 시아노이고;
R3는 수소, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
L은 NH, O, 또는 S이고; 및
n은 0 내지 3 중 어느 하나의 정수이다.
일 구체예에 있어서, Cy는 C5-C6 헤테로시클로알킬, C5-C6 헤테로아릴, 또는 C5-C12 아릴일 수 있다.
일 구체예에 있어서, Cy는 피페리딘일, 피리딘일, 페닐, 또는 나프탈렌일일 수 있다.
일 구체예에 있어서, L은 NH 또는 O일 수 있다.
일 구체예에 있어서, n은 1 또는 2일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학으로 허용가능한 염일 수 있다:
(S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-페닐싸이아졸-5-카복스아마이드;
(S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(피리딘-2-일)싸이아졸-5-카복스아미드;
(S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)싸이아졸-5-카복스아미드;
(S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드;
(S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드;
(S)-2-((6-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드;
(S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(피리딘-4-일)싸이아졸-5-카복스아미드;
(S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드;
(S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드; 또는
(S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피라진-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 검출가능한 표지로 치환된 것일 수 있다. 상기 검출가능한 표지는 광학적 표지, 전기적 표지, 자기적 표지, 또는 간접 표지일 수 있다. 광학적 표지는 검출가능한 광학적 신호를 발생시키는 물질로서, 방사성 물질, 또는 형광 물질과 같은 발색 물질일 수 있다. 간접 표지는 기질을 발색 물질로 전환시키는 효소 또는 그 기질, 항체 또는 항원과 같이 특정 물질과 결합한 결과, 검출가능한 표지를 발생시킬 수 있는 물질을 나타낸다. 상기 광학적 표지는 화학식 1의 화합물을 구성하는 원소의 동위원소일 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 그를 구성하는 원소 중 하나 이상이 그의 동위원소, 예를 들면 방사성 동위원소로 치환된 것일 수 있다. 상기 동위원소의 예는 2H (중수소를 의미하는 D로 나타낼 수 있음),　3H (삼중수소를 의미하는 T로 나타낼 수 있음), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I, 131I 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 제약 분야에서 사용되는 통상의 산 부가염, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 옥살산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 통상의 금속 염 형태, 예를 들면 리튬, 소듐, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 산 부가염 또는 금속염은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 그의 용매화물 (solvate)의 형태일 수 있다. "용매화물"이란 하나 이상의 용질 분자, 즉 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성되는 복합체 또는 집합체를 의미한다. 용매화물은 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산, 또는 디메틸술폭시드(DMSO)와 형성된 복합체 또는 집합체일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 그의 입체이성질체의 형태일 수 있다. 상기 입체이성질체는 거울상 이성질체 (enantiomer) 및 부분입체이성질체 (diastereomer)와 같은 모든 입체이성질체를 포함한다. 상기 화합물은 입체이성질체의 순수 형태 (stereoisomerically pure form) 또는 하나 이상의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들면 라세미 혼합물일 수 있다. 특정 입체이성질체의 분리는 당해 분야에 공지된 통상의 방법 중 하나에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 일부 예는 그 라세미 혼합물에 비하여 특정 입체이성질체의 BTK 억제 효과가 더 큰 것일 수 있다. 이 경우, 특정 입체이성질체를 사용함으로써, 투여량을 줄일 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법과 관련하여, 달리 나타내지 않는다면 하기의 용어는 하기의 의미를 갖는다.
용어 "알킬(alkyl)"은 직쇄상 또는 분지상의 포화 탄화수소기를 의미한다. 상기 알킬은 1 내지 10개, 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알킬은 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실을 포함할 수 있다.
용어 "알케닐(alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬을 의미한다. 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 알케닐은 예를 들면, 에테닐 또는 프로페닐일 수 있다.
용어 "알키닐(alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬을 의미한다. 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 알키닐은 예를 들면, 에티닐 또는 2-프로피닐일 수 있다.
용어 "알콕시(alkoxy)"는 (알킬)O-기를 나타낸다. 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "아릴(aryl)"은 고리를 형성하는 각 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 나타낸다. 상기 고리는 단환 또는 다환일 수 있다. 상기 다환은 융합된 고리 (fused ring)를 갖는 것 (예, 나프탈렌) 또는 융합되지 않은 고리를 갖는 것 (예, 비페닐)을 포함할 수 있다. 상기 다환은 예를 들면, 2개, 3개 또는 4개의 고리를 갖는 것일 수 있다. 상기 아릴기는 예를 들면, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 5 내지 20개, 5 내지 15개, 5 내지 12개, 5 내지 10개, 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 가진다. 상기 아릴기는 예를 들면, 페닐, 나프탈레닐 (예, 나프탈렌-1-일 및 나프탈렌-2-일), 비페닐, 안트라세닐, 및 펜안트레닐을 포함한다.
용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 고리를 형성하는 각 원자가 탄소 원자인 비방향성 탄소 고리를 나타낸다. 상기 시클로알킬은 단환 또는 다환일 수 있다. 상기 다환은 예를 들면, 2개, 3개 또는 4개의 융합된 고리를 갖는 것이다. 상기 시클로알킬은 방향족 고리에 융합된 것을 포함할 수 있다. 상기 시클로알킬은 예를 들면, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 3 내지 10개, 3 내지 7개, 5 내지 7개, 또는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 포함한다. 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르카닐, 및 아다만틸을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)"은 각각 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 고리를 형성하는 헤테로원자를 포함하는 비방향족 탄소 고리를 의미한다. 헤테로시클로알킬은 2개의 이웃하는 O 또는 S를 갖지 않는 것일 수 있다. 헤테로시클로알킬은 단환 혹은 다환 구조, 예를 들면, 2개, 3개 또는 4개의 융합된 고리를 갖는 구조를 포함한다. "헤테로시클로알킬"의 예는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라진일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로티엔일, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥세인, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이소옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐 등을 포함한다. 상기 헤테로시클로알킬은 예를 들면, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 3개 내지 10개, 4개 내지 10개, 3개 내지 7개, 5개 내지 7개 또는 5개 내지 6개의 고리를 형성하는 원자를 포함한다.
용어 "헤테로아릴 (heteroaryl)"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 고리 구성원으로 갖는 방향성 탄소 고리를 의미한다. 헤테로아릴은 단환 혹은 다환 구조를 포함한다. 상기 다환은 예를 들면, 2개, 3개 또는 4개의 축합 고리를 갖는 것일 수 있다. 상기 헤테로아릴은 예를 들면, 3 내지 10개, 5 내지 10개, 5 내지 8개, 5 내지 7개, 5개, 6개, 또는 7개의 고리 원자를 포함한다. 상기 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 것일 수 있다. 헤테로아릴은 예를 들면, 피리딜, N-옥소피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 푸란일, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 또는 인돌린일을 포함된다.
용어 "할로 (halo)" 또는 “할로겐(halogen)”은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다.
다른 양상은 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 단백질 키나제에 의하여 매개되는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 질환은 상기 단백질 키나제 활성의 증가에 의하여 발생하는 것일 수 있다.
상기 단백질 키나제는 다른 단백질에 인산기를 부가하는 반응을 촉매하는 것일 수 있다. 상기 단백질 키나제는 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제, 티로신-특이적 단백질 키나제, 또는 세린/트레오닌 및 티로신 단백질 키나제일 수 있다. 상기 단백질 키나제는 수용체 또는 비수용체 단백질 키나제일 수 있다. 수용체 단백질 키나제는 예를 들면, PDGFR, 또는 VEGFR을 포함한다. 상기 비수용체 단백질 키나제는 세포내 단백질의 구성원일 수 있다. 상기 비수용체 단백질 키나제는 Syk, SRC, 또는 Tec 패밀리의 구성원일 수 있다.
cSRC는 Lyn, Fyn, Lck, Hck, Fgr, Blk, Syk, Yrk 및 Yes를 포함하는 티로신 키나제의 SRC 패밀리의 원형 구성원이다.
Tec 키나제는 혈액학적 기원의 세포에서 주로 발현되는 비수용체 티로신 키나제일 수 있다. Tec 패밀리는 Tec, Btk, 유도성 T-세포 키나제(Itk), 휴식 림프구 키나제(Rlk/Txk) 및 골수 발현 키나제(Bmx/Etk)를 포함한다.
상기 조성물에 있어서, 브루톤스 티로신 키나제(Bruton's Tyrosine Kinase: BTK)는 티로신 키나제의 Tec 패밀리의 일원이고, 초기 B 세포 발생, 성숙한 B 세포 활성화, 신호전달 및 생존의 핵심적 조절자이다. B 세포 수용체(BCR)을 통한 B 세포 신호전달은 넓은 범위의 생물학적 아웃풋을 야기한다. 비정상적 BCR-매개 신호전달은 조절이 해제된 B 세포 증식 및/또는 다중 자가면역 질환 및/또는 염증질환을 야기하는 병인성 자가항체의 형성을 야기할 수 있다. 사람에서 BTK의 돌연변이는 X-연관 무감마글로불린혈증(X-linked agammaglobulinaemia: XLA)을 야기한다. 이 질병은 B 세포의 손상된 성숙, 감소된 면역글로불린 생산, T 세포 독립적 면역 반응, 및 BCR 자극에 대한 지속된 칼슘 신호의 현저한 약화와 연관된다.
상기 단백질 키나제는 시스테인-함유 키나제일 수 있다. 상기 단백질 키나제는 키나제의 ATP-결합 부위 근처에 시스테인 잔기를 갖는 것일 수 있다. 상기 시스테인 잔기는 키나제의 ATP-결합 부위 근처에 가까운 공간적 근접(close spatial proximity)에 있는 것일 수 있다. ATP-결합 부위 근처에 시스테인 잔기를 갖는 단백질 키나제는 BTK, BMX, TEC, TXK, ITK, EGFR, ErbB, ErbB, JAK3, BLK 등일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 단백질 키나제는 ABL, ACK1, ALK, Aurora A, Aurora B, Aurora C, BLK, BMX/ETK, BRSK1, BTK, c-Src, CAMKK, CDK1, CDK2, CDK5, CLK, DDR, DYRK1B, EPHA, EPHB, FAK/PTK2, FER, FES/FPS, FGFR, FGR, FLT3, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, GSK3b, HCK, IGF1R, IR, IRAK1, IRR/INSRR, ITK, JAK2, KHS/MAP4K5, LCK, LYN, PHKg, PLK4/SAK, PYK2, RET, ROS/ROS1, TIE2/TEK, TRK, TXK, TYK, YES/YES1, 또는 이들의 조합일 수 있다.
단백질 키나제, 예를 들면 BTK 활성의 저해는 하기 자가면역 및/또는 염증 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 더욱이, 단백질 키나제, 예를 들면 BTK는 세포자가사(apoptosis)에 역할을 하는 것으로 보고되었다. 단백질 키나제, 예를 들면 BTK 활성의 저해는 B-세포 증식성 장애 또는 비만세포 증식성 장애를 치료하는데 유용할 수 있다. 단백질 키나제, 예를 들면 BTK 활성의 저해는 B 세포 림프종 및 백혈병(leukemia)과 같은 암을 치료하는데 유용할 수 있다. 상기 조성물에 있어서, 상기 질환은 암, 염증 질환, 또는 자가면역 질환일 수 있다. 상기 암은 고형암 또는 혈액암일 수 있다. 상기 혈액암은 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 형질세포 골수종(plasma cell myeloma) 또는 골수이형성증후군일 수 있다.
상기 림프종은 맨틀세포 림프종(mantle cell lymphoma, MCL) 또는 비호지킨 림프종, 림프형질 림프종(lymphoplasmacytic lymphoma), 변연부B세포림프종(marginal zone lymphoma), 소 림프성 림프종(small lymphocytic lymphoma, SLL), 고위험 소 림프성 림프종(high-risk small lymphocytic lymphoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma, FL), 미만성거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 비버킷 고도 B세포 림프종(non-Burkitt high grade B cell lymphoma), 원발 원격동 B세포 림프종(primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBL), 면역모세포성 대세포 림프종(immunoblastic large cell lymphoma), 전구 B 림프모구성 림프종(precursor B-lymphoblastic lymphoma), 비장변연부 림프종(splenic marginal zone lymphoma), 형질세포종(plasmacytoma), 종격동 거대 B 세포 림프종(mediastinal (thymic) large B cell lymphoma), 정맥내 거대 B 세포 림프종(intravascular large B cell lymphoma), 일차성 삼출 림프종(primary effusion lymphoma), 또는 림프종양 육아종증(lymphomatoid granulomatosis)일 수 있다. 상기 백혈병은 만성림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL), 또는 B 세포 전림프구성 백혈병(B cell prolymphocytic leukemia)일 수 있다.
고형암은 뇌종양, 두경부암, 폐암, 유방암, 흉선종, 중피종, 식도암, 대장암, 간암, 위암, 췌장암, 담도암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 생식세포종, 난소암, 자궁 경부암, 자궁 내막암, 육종, 악성 흑색종 및 피부암을 포함한다. 상기 염증 질환 및/또는 자가면역 질환은 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염, 다발혈관염(multiple vasculitis), 특발저혈소판자색반병(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP), 중증근육무력증(myasthenia gravis), 천식, 만성이식편대숙주 질병(chronic graft vs host disease), 다발성 경화증 (Multiple Screlosis), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 크론병(Crohn's disease), 베체트병 (Behcet's Disease), 또는 1형 당뇨 (Type 1 Diabetes)일 수 있다. 상기 질환은 본 발명의 약제학적 조성물이 적용될 수 있는 구체적인 질환을 예시한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 상기 질환들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "치료(treatment)"는 개체, 예를 들면 사람을 포함한 포유류에서 질환 또는 의학적 증상, 예를 들면 BTK-연관 질병을 치료함을 의미하고, 이는 다음을 포함한다: (a) 질환 또는 의학적 증상의 완화, 즉, 환자에서 질환 또는 의학적 증상의 제거 또는 회복 야기; (b) 질환 또는 의학적 증상의 억제, 즉, 개체에서 질환 또는 의학적 증상의 진행을 늦춤 또는 정지; 또는 (c) 개체에서 질환 또는 의학적 증상을 경감. 상기한 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 당업자가 적절하게 선택할 수 있다. 상기 양은 0.01mg 내지 10,000mg, 0.1mg 내지 1,000mg, 1mg 내지 100mg, 0.01mg 내지 1,000mg, 0.01mg 내지 100mg, 0.01mg 내지 10mg, 또는 0.01mg 내지 1mg일 수 있다.
상기 조성물에 있어서, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 활성 성분의 적용을 돕기 위하여 활성 성분과 조합되어 사용되는 물질, 일반적으로 불활성 물질을 나타낸다. 상기 담체는 통상적인 약제학적으로 허용가능한 부형제, 첨가제 또는 희석제를 포함한다. 상기 담체는 예를 들면 충전제 (filler), 결합제 (binder), 붕해제 (disintegrant), 버퍼, 보존제, 항산화제, 활택제, 향미제, 점증제 (thickener), 발색제 (coloring agent), 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 등장화제로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소투여를 포함한 비경구 투여 제형일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캡슐제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 부형제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캡슐제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 생리적 pH의 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사 (local bolus injection)로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
본 발명에서 정의된 화학식 1의 화합물은 단백질 키나제 활성을 억제하는 효과를 보일 수 있다. 여기서 "억제 (inhibition)"는 단백질 키나제의 키나제 활성을 감소시키는 것을 포함한다. 상기 단백질 키나제는 BTK일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단백질 키나제와 관련된 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 치료제와 함께 조합될 수 있다. 다른 치료제는 화학요법제, 항염증제, 면역억제제, 및 항암제를 포함한다. 다른 치료제의 예들은 신생혈관 형성 억제제(anti-angiogenic agent), MALT1, MCL-1 또는 IDH1 저해제, TLR9 저해제, Bcl-2, JAK2, ALK 또는 Hsp90 저해제, CYP3A4 저해제, BET 저해제, 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor), 항-CD20 치료제, HDAC 저해제, PIM 저해제, mTOR 저해제를 포함할 수 있다. 병용치료는 상승효과를 발생시킬 수 있다. 병용치료를 위한 약제는 단백질 키나제 억제제와 단회 투여 또는 연속적인 투여 형태로 병용할 수 있거나, 또는 동시에 또는 순차적으로 분리된 투여 형태로서 투여할 수 있다. 상기 단백질 키나제는 BTK일 수 있다.
다른 양상은 단백질 키나제와 연관된 질병의 치료에 있어서의 상기에서 정의된 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 양상은 단백질 키나제와 연관된 질병을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서, 상기에서 정의된 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 양상은 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 단백질 키나제의 활성을 저해하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 단백질 키나제에 의하여 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 방법에 있어서, 당업자는 투여시 투여경로는 환자의 상태에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 상기 투여는 경구, 비경구, 또는 국부 투여일 수 있다. 상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 돼지, 말, 또는 고양이일 수 있다.
상기 방법에 있어서, "치료학적 유효량"은 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 치료 효과를 나타내기에 충분한 양을 의미한다. 투여량은 전술한 바와 같이 환자의 상태, 투여 경로, 주치의의 판단 등과 같은 다양한 인자들에 따라서 다양해진다. 효과적인 투여량은 체외실험 또는 동물 모델 시험에서 얻어진 용량-반응곡선으로부터 추정할 수 있다. 투여되는 조성물에 존재하는 본 발명의 화합물의 비율 및 농도는 화학적 특성, 투여 경로, 치료적 투여량 등에 따라 결정될 수 있다. 상기 투여량은 개체에게 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg per day, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 상기 용량은 개체의 나이, 체중, 감수성, 또는 증상에 따라 변경될 수 있다.
상기 방법에 있어서, 상기 질환은 상기 약제학적 조성물에 대해 기재된 것일 수 있다. 상기 질환은 본 발명의 방법이 적용될 수 있는 구체적인 질환을 예시한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 상기 질환들로 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 치료학적으로 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 단백질 키나제, 예를 들면 BTK와 관련된 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 치료제와 함께 조합되어 투여될 수 있다.
다른 양상은 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 단백질 키나제, 예를 들면 브루톤스 티로신 키나제(BTK)과 접촉시키는 단계를 포함하는 브루톤스 티로신 키나제(BTK)의 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
상기 접촉시키는 단계는 엑스 비보 또는 인 비트로에서 수행되는 것일 수 있다. 상기 접촉시키는 단계는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 단백질 키나제, 예를 들면 브루톤스 티로신 키나제(BTK)을 포함하는 매질 중에서 인큐베이션하는 단계를 포함한다. 상기 매질은 액체, 예를 들면, 물, 또는 유기 용매와 같은 액체 매질일 수 있다. 상기 접촉시키는 단계는 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하고, 개체 내에서 단백질 키나제, 예를 들면 브루톤스 티로신 키나제(BTK)와 접촉하도록 하는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물을 아래와 같은 반응식에 따라 제조될 수 있다.
Figure pat00002
(반응식 1)
상기 반응식 1에서, Hal은 할로겐을 나타내고, P는 보호기를 나타낸다. 상기 반응식 1에서, Cy, R1, R2, R3, L, 및 n은 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식 1에 있어서, 단계 (a)에서는, 화학식 IV의 디할로피리딘 화합물과 화학식 V의 화합물을 반응시켜 화학식 (II-a)의 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 트리스(디벤질인덴아세톤)디팔라듐, 잔포스, 및 나트륨-t-부톡사이드 존재 하에 극성 유기용매, 예를 들어 디옥산 중에서 수행될 수 있다.
단계 (b)에서는, 단계 (a)에서 얻은 화학식 (II-a)의 화합물의 할로겐 그룹이 아미노 그룹으로 치환된 화학식 (II-b)의 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 포타슘카본네이트, 커퍼옥사이드, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 및 암모니아수 존재 하에 유기용매, 예를 들어 글리콜 용매, 특히 에틸렌글리콜 중에서 수행될 수 있다.
단계 (c)에서는, 단계 (b)에서 얻은 화학식 (II-b)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물을 반응시켜 화학식 (I-a)의 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 단계 (a)와 동일한 시약이나 용매를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 (d)에서는, 강산, 예를 들어 염산, 특히 4N 염산 존재 하에 유기용매, 예를 들어 C1-C4 알코올, 특히 메탄올 중에서 단계 (c)에서 얻은 화학식 (I-a)의 화합물로부터 보호기를 제거하여 화학식 (I-b)의 화합물을 제조할 수 있다.
단계 (e)에서는, 단계 (d)에서 얻은 화학식 (I-b)의 화합물에 아크릴로일 기를 도입하여 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 유기용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 물 중에서 탄산수소나트륨 존재 하에 아크릴로일 화합물, 예를 들어 아크릴로일 할라이드, 특히 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 수행될 수 있다.
일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 BTK에 의하여 매개되는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
다른 양상에 따른 약제학적 조성물은 단백질 키나제에 의하여 매개되는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
다른 양상에 따른 단백질 키나제의 활성을 저해하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물은 BTK의 활성을 저해하는데 사용될 수 있다.
다른 양상에 따른 단백질 키나제에 의하여 매개되는 질환을 치료하는 방법에 의하면, 개체에서 단백질 키나제에 의하여 매개되는 질환을 효율적으로 치료할 수 있다.
다른 양상에 따른 단백질 키나제의 활성을 저해하는 방법에 의하면, 단백질 키나제의 활성을 효율적으로 저해할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-페닐싸이아졸-5-카복스아마이드의 합성
단계 1) 에틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)싸이아졸-5-카복실레이트의 합성
에틸 2-아미노싸이아졸-5-카복실레이트 (3.6 g, 20.93 mmol)와 디-tert-부틸 디카본에이트 (13.7 g, 62.79 mmol)을 이소프로판올 용매와 혼합한 후 50℃에서 24시간 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 감압농축하여 목적화합물 (5.3 g, 93 %)을 얻었다.
단계 2) 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)싸이아졸-5-카복실산의 합성
단계 1에서 얻은 에틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)싸이아졸-5-카복실레이트 (4.5 g, 16.52 mmol)와 수산화나트륨 (62.78 mg, 62.78 mmol)을 테트라히드로퓨란(THF)와 물 혼합용매에서 혼합한 후 12시간 가열 환류하였다. 반응이 종료되면 1N 염산용액을 가하여 결정화하고 생성된 결정을 여과하여 목적 화합물 (2.9 g, 99 %)을 얻었다.
단계 3) tert-부틸 (5-(페닐카바모일)싸이아졸-2-일)카바메이트의 합성
단계 2에서 얻은 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)싸이아졸-5-카복실산 (234 mg, 1 mmol)을 용매 테트라히드로퓨란에 녹인 뒤 2M의 옥살릴 클로리드 디클로로메탄 용액 (1 ml, 2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이 용액에 N,N-디메틸포름아미드 3방울을 첨가하고 상온에서 4시간 교반하였다. 이 용액을 감압증류하고 얻어진 잔사에 디클로로메탄을 넣은 후 온도를 0 ℃로 낮춘 후 아닐린 (140 mg, 1.5 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (0.70 ml, 4 mmol)을 천천히 첨가한 후 온도를 상온으로 올려 24시간 교반하였다. 반응이 종료되면 디클로로메탄을 이용하여 추출하고 2N 염산 수용액과 물로 씻어준 뒤 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적화합물 (140 mg, 40 %)을 얻었다.
단계 4) 2-아미노-N-페닐싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
단계 3에서 얻어진 tert-부틸 (5-(페닐카바모일)싸이아졸-2-일)카바메이트 (61 mg, 0.19 mmol)와 디클로로메단 용액을 0 ℃로 온도를 낮추고 트리플로로아세트 산 (1 ml, 2.47 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 2시간 교반하고 용매를 감압증류하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 수용액을 이용하여 중화하고 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 유기용매를 황산마그네슘을 이용하여 건조하고 감압여과하여 목적화합물 (25 mg, 60 %)을 얻었다.
단계 5) 2-브로모-N-페닐싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
질소하에서 브롬화제이구리 (134 mg, 0.6 mmol)를 아세토니트릴 용매에 넣고 온도를 0 ℃로 낮추었다. 이 용액에 tert-부틸 나이트리트 (89 ㎕, 0.75 mmol)와 아세토니트릴에 녹인 단계 4에서 얻어진 2-아미노-N-페닐싸이아졸-5-카복스아미드 (109 mg, 0.5 mmol)를 넣고 상온으로 온도를 올린 후 4시간 교반하였다. 반응이 완료되면 용매를 감압증류하고 에틸아세테이트로 추출하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 뒤 용매를 감압증류하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 (89 mg, 63%)을 얻었다.
단계 6) 6-클로로피리딘-2-아민의 합성
2,6-디클로로피리딘 (1 g, 6.76 mmol)을 이소프로판올 용매에 첨가하고 이 용액에 암모니아 수용액을 넣고 용액을 마이크로웨이브를 이용하여 160℃에서 15시간 반응 시켰다. 반응이 완료되면 용매를 감압 증류하고 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적화합물 (120 mg, 28%)을 얻었다.
단계 7) 2-((6-클로로피리딘-2-일)아미노)-N-페닐싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
질소 하에서 단계 6에서 얻은 6-클로로피리딘-2-아민 (25 mg, 0.2 mmol)과 트리스(디벤질인덴아세톤)디팔라듐 (9 mg, 5 mol%), 잔포스 (6 mg, 5 mol%), 나트륨-t-부톡사이드 (29 mg, 0.6 mmol)와 단계 5에서 얻은 2-브로모-N-페닐싸이아졸-5-카복스아미드 (68 mg, 0.24 mmol)을 용매 디옥산에 넣은 후 100 ℃ 에서 4시간 교반하였다. 반응이 완료되면 용매를 감압여과하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적화합물 (28 mg, 42%)을 얻었다.
단계 8) N-페닐-2-((6-(피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
질소 하에서 단계 7에서 얻은 2-((6-클로로피리딘-2-일)아미노)-N-페닐싸이아졸-5-카복스아미드 (33 mg, 0.1 mmol)와 트리스(디벤질인덴아세톤)디팔라듐 (27 mg, 30 mol%), 잔포스 (17 mg, 30 mol%), 나트륨-t-부톡사이드 (34 mg, 0.35 mmol)와 t-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (30 mg, 0.15 mmol)를 용매 디옥산에 넣은 후 마이크로웨이브를 이용하여 150 ℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응이 완료되면 용매를 감압여과하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적화합물 (15 mg, 38%)을 얻었다.
단계 9) (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-페닐싸이아졸-5-카복스아마이드의 합성
단계 8에서 얻은 N-페닐-2-((6-(피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복스아미드 (26 mg, 0.016 mmol)를 1:1 THF 수용액에 넣고 이 용액에 포화 탄산수소나트륨 (3 eq) 수용액을 넣고 0 ℃로 온도를 낮추었다. 이 용액에 THF에 묽힌 아크릴로일클로라이드 (1.3~2 eq)를 넣고 온도를 상온으로 올린 뒤 2시간 반응하였다. 반응이 완료되면 디클로로메탄으로 추출하고 물로 씻은 후 유기층을 탄산나트륨으로 건조하고 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적화합물 (6 mg, 20%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD) δ 8.10 (s, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.80-6.38 (m, 1H), 6.21-6.11 (m, 2H), 6.03-5.97 (m, 1H), 5.62-5.41 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 1H), 3.72-3.66 (m. 2H), 3.30-3.00 (m, 1H), 2.34-2.15 (m, 1H), 1.91-1.88 (m ,2H), 1.75-1.74 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H).
실시예 2. (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(피리딘-2-일)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
단계 1) 2-브로모-N-(피리딘-2-일)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
디메틸포름아미드 용매에 2-브로모싸이아졸-4-카복실산 (208 mg, 1 mmol)을 넣었다. 이 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (570 mg, 1.5 mmol)와 디이소프로필에틸아민 (0.5 ml, 3 mmol)을 넣고 상온에서 15분간 교반하고 피리딘-2-아민 (1 mmol)을 넣었다. 용액을 4시간 교반하고 반응이 완결되면 에틸에스테르로 추출하고 물과 소금물로 씻어준 뒤 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그해피로 정제하여 목적화합물 (37 mg, 13%)를 얻었다.
단계 2) tert-부틸 (S)-3-((6-브로모피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
2,6-디브로모피리딘 (474 mg, 2 mmol)과 실시예 1의 단계 7과 같은 반응하여 목적화합물 (266 mg, 37%)을 얻었다.
단계 3) tert-부틸 (S)-3-((6-아미노피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
질소 조건하에서 실드튜브에 상기 단계 2에서 얻은 tert-부틸 (S)-3-((6-브로모피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (76 mg, 0.21 mmol)와 커퍼옥사이드 (2 mg, 5 mol%), 포타슘카본네이트 (7 mg, 20 mol%), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (3 ul, 10 mol%), 암모니아수를 첨가하고 용매로 에틸렌글리콜을 넣어 80 ℃ 에서 16시간 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 (35 mg, 57%)을 얻었다.
단계 4) tert-부틸 (S)-3-((6-((5-(피리딘-2-일카바모일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
상기 단계 3에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-아미노피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (143 mg, 0.49 mmol)와 단계 1에서 얻어진 2-브로모-N-(피리딘-2-일)싸이아졸-5-카복스아미드 (126 mg, 0.44 mmol)를 실시예 1의 단계 8과 같이 반응하여 목적화합물 (109 mg, 50 %)을 얻었다.
단계 5) (S)-2-((6-(피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(피리딘-2-일)싸이아졸-5-카복스아미드 염산염의 합성
상기 단계 4에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-((5-(피리딘-2-일카바모일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 0.2 mmol)를 메탄올 용매하에서 4N 염산 메탄올용액을 과량 첨가하고 상온에서 8시간 교반하였다. 반응이 완결되면 반응액을 감압여과하여 목적 화합물을 얻었다.
단계 6) (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(피리딘-2-일)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
상기 단계 5에서 얻어진 (S)-2-((6-(피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(피리딘-2-일)싸이아졸-5-카복스아미드 염산염 (79.1 mg, 0.2 mmol)을 실시예 1의 단계 9와 같이 반응하여 목적화합물 (12.8 mg, 14%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD) δ 8.32 (s, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 7.79 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.79-6.43 (m, 1H), 6.22-6.10 (m, 2H), 6.06-5.97 (m, 1H), 5.62-5.42 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 0.5H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 0.5H), 3.65-3.57 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.37-2.15 (m, 1H), 2.19-2.18 (m, 1H), 1.90-1.89 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 1H).
실시예 3. (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
단계 1) 2-브로모-N-(1-메틸피페리딘-4-일)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
실시예 2에 단계 1과 같은 방법으로 1-메틸피페리진-4-아민 (62 mg, 0.54 mmol)과 반응하여 목적화합물 (45 mg, 73%)을 얻었다.
단계 2) tert-부틸 (S)-3-((6-((5-((1-메틸피페리딘-4-일)카바모일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 상기 단계 1에서 얻어진 2-브로모-N-(1-메틸피페리딘-4-일)싸이아졸-5-카복스아미드 (43.8 mg, 0.14 mmol)를 반응하여 목적 화합물 (45 mg, 73%)을 얻었다.
단계 3) (S)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-((6-(피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복스아미드 염산염의 합성
실시예 2의 단계 5와 같은 방법으로 상기 단계 2에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-((5-((1-메틸피페리딘-4-일)카바모일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (42 mg, 0.08 mmol)를 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
단계 4) (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)싸이아졸-5-카복스아미드
상기 단계 3에서 얻어진 (S)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-((6-(피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복스아미드 염산염 (37 mg, 0.08 mmol)을 실시예 1의 단계 9와 같이 반응하여 목적화합물 (4.3 mg, 13%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD) δ 7.91 (s. 1H), 7.33 (t, 1H), 6.89-6.39 (m, 1H), 6.19-6.09 (m, 2H), 6.01-5.96 (m, 1H), 5.70-5.39 (m, 1H), 4.43-3.83 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 5H), 1.75-1.62 (m, 4H).
실시예 4. (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
단계 1) tert-부틸 (5-((2-클로로-6-메틸페닐)카바모일)싸이아졸-2-일)카바메이트의 합성
실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 2-클로로-6-메틸아닐린 (1.6 g, 11.25 mmol)을 반응하여 목적화합물 (1.1 g, 40%)을 얻었다.
단계 2) 2-아미노-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 4과 같은 방법으로 상기 단계 1에서 얻은 tert-부틸 (5-((2-클로로-6-메틸페닐)카바모일)싸이아졸-2-일)카바메이트 (1.1 g, 4.5 mmol)를 반응하여 목적화합물 (401 mg, 50%)을 얻었다.
단계 3) 2-브로모-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 5과 같은 방법으로 상기 단계 2에서 얻은 2-아미노-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드 (401.6 mg, 1.5 mmol)를 반응하여 목적화합물 (356 mg, 72%)을 얻었다.
단계 4) tert-부틸 (S)-3-((6-((5-((2-클로로-6-메틸페닐)카바모일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 상기 상기 단계 3에서 얻어진 tert-부틸 2-브로모-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드 (129 mg, 0.39 mmol)를 반응하여 목적화합물 (58.1 mg, 41%)을 얻었다.
단계 5) (S)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
실시예 2의 단계 5와 같은 방법으로 상기 단계 4에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-((5-((2-클로로-6-메틸페닐)카바모일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (54.3 mg, 0.1 mmol)를 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
단계 6) (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
상기 단계 5에서 얻어진 (S)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복스아미드 염산염 (44.3 mg, 0.1 mmol)을 실시예 1의 단계 9와 같이 반응하여 목적화합물 (16 mg, 32%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD) δ 8.11 (d, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.78-6.39 (m, 1H), 6.22-6.11 (m, 2H), 6.04-5.98 (m, 1H), 5.57-5.41 (m, 1H), 4.50-3.80 (m, 2H), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.14 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 3H), 1.55-1.53 (m, 1H).
실시예 5. (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
단계 1) tert-부틸 (S)-3-((6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 2,6-디브로모-4-메틸피리딘 (501.8 mg 2.0 mmol)을 반응하여 목적화합물 (225 mg, 30%)을 얻었다
단계 2) tert-부틸 (S)-3-((6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 2의 단계 3과 같은 방법으로 상기 단계 1에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (225 mg, 0.6 mmol)를 반응하여 목적화합물 (30 mg, 16 %)을 얻었다.
단계 3) tert-부틸 (S)-3-((6-((5-((2-클로로-6-메틸페닐)카바모일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 상기 상기 단계 2에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (130 mg, 0.42 mmol)과 실시예 4 단계 3의 2-브로모-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드 (169 mg, 0.51 mmol)를 반응하여 목적화합물 (175 mg, 75%)을 얻었다.
단계 4) (S)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((4-메틸-6-(피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복스아미드 염산염의 합성
실시예 2의 단계 5와 같은 방법으로 상기 단계 3에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-((5-((2-클로로-6-메틸페닐)카바모일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (170 mg, 0.3 mmol)를 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
단계 5) (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
상기 단계 4에서 얻어진 (S)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((4-메틸-6-(피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복스아미드 염산염 (147 mg, 0.3 mmol)을 실시예 1의 단계 9와 같이 반응하여 목적화합물 (54 mg, 29%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD) δ 8.10 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.73-6.39 (m, 1H), 6.08-5.98 (m, 3H), (5.56-5.41 (m, 1H), 4.50-4.48 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 3.82-3.81 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.26-2.88 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.81-1.80 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 1H).
실시예 6. (S)-2-((6-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
단계 1) tert-부틸 (S)-3-((6-브로모피리딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 2,6-디브로모피리딘 (473.78 mg 2.0 mmol)과 tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 (447 mg, 2.4 mmol)를 반응하여 목적화합물 (489 mg, 71%)을 얻었다.
단계 2) tert-부틸 (S)-3-((6-아미노피리딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 2의 단계 3과 같은 방법으로 상기 단계 1에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-브로모피리딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (341.25 mg, 1.0 mmol)를 반응하여 목적화합물 (141 mg, 57 %)을 얻었다.
단계 3) tert-부틸 (S)-3-((6-((5-((2-클로로-6-메틸페닐)카바모일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 상기 단계 2에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-아미노피리딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (80 mg, 0.29 mmol)와 실시예 4 단계 3의 2-브로모-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드 (116 mg, 0.35mmol)을 반응하여 목적화합물 (96 mg, 63%)을 얻었다.
단계 4) (S)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(피롤리딘-3-일아미노)피리딘-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복스아미드 염산염의 합성
실시예 2의 단계 5와 같은 방법으로 상기 단계 3에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-((5-((2-클로로-6-메틸페닐)카바모일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (91 mg, 0.17 mmol)를 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
단계 5) (S)-2-((6-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
상기 단계 4에서 얻어진 (S)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(피롤리딘-3-일아미노)피리딘-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복스아미드 염산염 (72.9 mg, 0.17 mmol)을 실시예 1의 단계 9와 같이 반응하여 목적화합물 (24 mg, 30%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD) δ 8.17 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.64-6.50 (m, 1H), 6.25-6.13 (m, 3H), 5.71-5.65 (m, 1H), 4.03-3.87 (m, 2H), 3.81-3.67 (m, 3H), 3.56-3.55 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.33-2.31 (m, 4H), 2.04-2.01 (m, 2H).
실시예 7. (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(피리딘-4-일)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
단계 1) 2-브로모-N-(피리딘-4-일)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
실시예 2에 단계 1과 같은 방법으로 피리딘-4-아민 (109 mg, 1.15 mmol)과 반응하여 목적화합물 (30 mg, 11%)을 얻었다.
단계 2) tert-부틸 (S)-3-((4-메틸-6-((5-(피리딘-4-일카바모일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 실시예 5 단계 2에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 0.33 mmol)과 상기 단계 1의 2-브로모-N-(피리딘-4-일)싸이아졸-5-카복스아미드 (107 mg, 0.38 mmol)를 반응하여 목적화합물 (87 mg, 57%)을 얻었다.
단계 3) (S)-2-((4-메틸-6-(피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(피리딘-4-일)싸이아졸-5-카보스아미드 염산염의 합성
실시예 2의 단계 5와 같은 방법으로 상기 단계 2에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((4-메틸-6-((5-(피리딘-4-일카바모일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (87 mg, 0.17 mmol)를 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
단계 4) (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(피리딘-4-일)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
상기 단계 3에서 얻어진 (S)-2-((4-메틸-6-(피페리딘-3-일아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(피리딘-4-일)싸이아졸-5-카보스아미드 염산염 (70 mg, 0.17 mmol)을 실시예 1의 단계 9와 같이 반응하여 목적화합물 (3.5 mg, 4%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD) δ 8.39-8.38 (m, 2H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 6.82-6.43 (m, 1H), 6.11-5.98 (m, 3H), 5.62-5.42 (m, 1H), 4.50-3.80 (m, 3H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.26-2.90 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 2H).
실시예 8. (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
단계 1) tert-부틸 (S)-3-((6-브로모피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 2,6-디브로모피리딘 (237 mg 1.0 mmol)과 tert-부틸 (S)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (241 mg, 1.2 mmol)를 반응하여 목적화합물 (281 mg, 79%)을 얻었다.
단계 2) tert-부틸 (S)-3-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 2의 단계 3과 같은 방법으로 상기 단계 1에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-브로모피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (270 mg, 0.76 mmol)를 반응하여 목적화합물 (130 mg, 58 %)을 얻었다.
단계 3) tert-부틸 (S)-3-((6-((5-((2-클로로-6-메틸페닐)카바모일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 상기 단계 2에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (122 mg, 0.42 mmol)와 실시예 4 단계 3의 2-브로모-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드 (165 mg, 0.5 mmol)를 반응하여 목적화합물 (178 mg, 78%)을 얻었다.
단계 4) (S)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(피페리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복스아미드 염산염의 합성
실시예 2의 단계 5와 같은 방법으로 상기 단계 3에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-((5-((2-클로로-6-메틸페닐)카바모일)싸이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (173 mg, 0.32 mmol)를 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
단계 5) (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
상기 단계 4에서 얻어진 (S)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(피페리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복스아미드 염산염 (158 mg, 0.32 mmol)을 실시예 1의 단계 9와 같이 반응하여 목적화합물 (66 mg, 42%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD) δ 8.10 (s, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.78-6.33 (m, 3H), 6.09-6.01 (m, 1H), 5.65-5.42 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 1H).
실시예 9. (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
단계 1) tert-부틸 (S)-3-((6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 2,6-디브로모-4-메틸피리딘 (501.8 mg 2.0 mmol) 과 tert-부틸 (S)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (483 mg, 2.4 mmol)를 반응하여 목적화합물 (277 mg, 37%)을 얻었다.
단계 2) tert-부틸 (S)-3-((6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 2의 단계 3과 같은 방법으로 상기 단계 1에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (270 mg, 0.73 mmol)를 반응하여 목적화합물 (165 mg, 74 %)을 얻었다.
단계 3) tert-부틸 (S)-3-((6-((5-((2-클로로-6-메틸페닐)카바모일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 상기 단계 2에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (146 mg, 0.47 mmol)와 실시예 4 단계 3의 2-브로모-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드 (185 mg, 0.56 mmol)를 반응하여 목적화합물 (172 mg, 65%)을 얻었다.
단계 4) (S)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((4-메틸-6-(피페리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복스아미드 염산염의 합성
실시예 2의 단계 5와 같은 방법으로 상기 단계 3에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-((5-((2-클로로-6-메틸페닐)카바모일)싸이아졸-2-일)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (165 mg, 0.3 mmol)를 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
단계 5) (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
상기 단계 4에서 얻어진 (S)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((4-메틸-6-(피페리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복스아미드 염산염 (148 mg, 0.3 mmol)을 실시예 1의 단계 9와 같이 반응하여 목적화합물 (73 mg, 47%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD) δ 8.17-8.15 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.78-6.40 (m, 2H), 6.21-6.01 (m, 2H), 5.64-5.39 (m, 2H), 4.20 (t, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.67-1.64 (m, 1H).
실시예 10. (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피라진-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
단계 1) tert-부틸 (S)-3-((6-브로모피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 7과 같은 방법으로 2,6-디브로모피라진 (4.09 g, 17.2 mmol)을 반응하여 목적화합물 (1.7 g, 27%)을 얻었다.
단계 2) tert-부틸 (S)-3-((6-아미노피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 2의 단계 3과 같은 방법으로 상기 단계 1에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-브로모피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (1.4 g, 3.9 mmol)을 반응하여 목적화합물 (670 mg, 59 %)을 얻었다.
단계 3) tert-부틸 (S)-3-((6-((5-((2-클로로-6-메틸페닐)카바모일)싸이아졸-2-일)아미노)피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 8과 같은 방법으로 상기 단계 2에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-아미노피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (670 mg, 2.28 mmol)과 실시예 4 단계 3의 2-브로모-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드 (908 mg, 2.74 mmol)을 반응하여 목적화합물 (830 mg, 67%)을 얻었다
단계 4) (S)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(피페리딘-3-일아미노)피라진-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복스아미드 염산염의 합성
실시예 2의 단계 5와 같은 방법으로 상기 단계 3에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-((6-((5-((2-클로로-6-메틸페닐)카바모일)싸이아졸-2-일)아미노)피라진-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (830 mg, 1.73 mmol)을 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
단계 5) (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피라진-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드의 합성
상기 단계 4에서 얻어진 (S)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(피페리딘-3-일아미노)피라진-2-일)아미노)싸이아졸-5-카복스아미드 염산염 (660 mg, 1.37 mmol)을 실시예 1의 단계 9와 같이 반응하여 목적화합물 (100 mg, 15%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD) δ 8.18-8.15 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.70-6.42 (m, 1H), 6.04-5.97 (m, 1H), 5.54-5.43 (m ,1H), 4.44-4.25 (m, 2H), 3.87-3.52 (m, 3H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.19-1.62 (m, 3H).
실험예. 화학식 1의 화합물의 BTK에 대한 저해 활성 측정: BTK IC 50 효소 분석
BTK 효소에 대한 BTK 저해제의 IC50을 측정하기 위하여 BTK kinase enzyme system (Promega V9071)을 이용하여 평가하였다. BTK 저해제는 연속 희석하여 1μL씩 준비하고 BTK kinase 2μL와 상온에서 10분 동안 반응시켰다. 40mM Tris (pH 7.5), 20mM MgCl2, 0.1mg/ml 소혈청알부민(BSA), 2mM MnCl2, 및 50μM DTT(dithiothreitol)로 구성된 BTK 키나제 버퍼를 이용하여 기질/ATP 믹스 (ATP 최종농도: 50 μM)를 제조하고 2μL씩 첨가하여 상온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. ADP Glo™ Reagent 5μL를 첨가하여 상온에서 40분 동안 반응시키고 Kinase Detection Reagent 첨가 30분 후 발광(luminescence) (Integration time 0.5 second)을 측정하였다. 평가는 중복(duplicate) 실험에 대하여 수행되었고, 음성 대조군 및 양성 대조군을 산출하여, 그 값을 기준으로 IC50을 계산하였다.
그 결과 측정된 IC50 값은 표 1과 같다.
실시예 번호 BTK 효소 억제 활성
IC50, nM(comp./lbr. 비율)
1 4
2 87
4 4
5 2
6 5
7 210
8 1
9 2
10 4

Claims (8)

  1. 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00003
    (화학식 1)
    상기 화학식 1에서,
    Cy는 C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 헤테로아릴, 또는 C3-C12 아릴이고, 상기 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴은 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시아노, 아미노C1-C6알킬, 아미노C2-C6 알케닐, 아미노C2-C6 알키닐, C1-C6알콕시, 아미노 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수 있고;
    X는 C, 또는 N이고;
    R1은 X가 N인 경우 부재하고, X가 C인 경우 수소, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
    R2는 수소, 또는 시아노이고;
    R3는 수소, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
    L은 NH, O, 또는 S이고; 및
    n은 0 내지 3 중 어느 하나의 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서, Cy는 C5-C6 헤테로시클로알킬, C5-C6 헤테로아릴, 또는 C5-C12 아릴인 것인, 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 2에 있어서, Cy는 피페리딘일, 피리딘일, 페닐, 또는 나프탈렌일인 것인, 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1에 있어서, L은 NH 또는 O인 것인, 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 1에 있어서, n은 1 또는 2인 것인, 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 1에 있어서, 하기 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학으로 허용가능한 염:
    (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-페닐싸이아졸-5-카복스아마이드;
    (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(피리딘-2-일)싸이아졸-5-카복스아미드;
    (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)싸이아졸-5-카복스아미드;
    (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드;
    (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드;
    (S)-2-((6-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드;
    (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(피리딘-4-일)싸이아졸-5-카복스아미드;
    (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드;
    (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드; 또는
    (S)-2-((6-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피라진-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복스아미드.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항의 화학식 1의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 단백질 키나제에 의하여 매개되는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 질환은 암, 염증 질환, 또는 자가면역 질환인 것인 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022086284A1 (ko) * 2020-10-23 2022-04-28 (주)메디톡스 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도

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