NO330862B1 - Tizolidinon-vinylkondenserte benzenderivater, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter og farmasoytisk sammensetning innholdende samme - Google Patents

Tizolidinon-vinylkondenserte benzenderivater, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter og farmasoytisk sammensetning innholdende samme Download PDF

Info

Publication number
NO330862B1
NO330862B1 NO20050654A NO20050654A NO330862B1 NO 330862 B1 NO330862 B1 NO 330862B1 NO 20050654 A NO20050654 A NO 20050654A NO 20050654 A NO20050654 A NO 20050654A NO 330862 B1 NO330862 B1 NO 330862B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dione
thiazolidin
thiazolidine
ylmethylene
methylene
Prior art date
Application number
NO20050654A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20050654L (no
Inventor
Dennis Church
Pascale Gaillard
Thomas Rueckle
Xuliang Jiang
Tania Valloton
Original Assignee
Serono Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/289,998 external-priority patent/US20040092561A1/en
Application filed by Serono Lab filed Critical Serono Lab
Publication of NO20050654L publication Critical patent/NO20050654L/no
Publication of NO330862B1 publication Critical patent/NO330862B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Den foreliggende oppfinnelsen angår azolidindion-vinylkondenserte benzenderivater med formel (I) for behandling og/eller profylakse av autoimmune lidelser og/eller inflammatoriske sykdommer, kardiovaskulære sykdommer, nevrodegenererende sykdommer, bakterie- eller virusinfeksjoner, nyresykdommer, blodplateaggregering, kreft, avstøtning av transplanterte organer eller lungeskader, hvor A, X, Y, Z, R1 og R2 og n er som angitt i beskrivelsen.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen angår anvendelse av azolidinon-vinylkondenserte benzenderivater med formel (I) for fremstilling av medikamenter for behandling og/eller forebygging av autoimmune lidelser og/eller inflammatoriske sykdommer, kardiovaskulære sykdommer, nevrodegenererende sykdommer, bakterie- eller virusinfeksjoner, nyresykdommer, blodplateaggregering, kreft, avstøtning av transplanterte organer eller lungeskader. Mer spesifikt angår oppfinnelsen tiazolidinon-vinylkondenserte benzenderivater, og deres anvendele i fremstilling av medikamenter for moduleringen, da spesielt hemmingen av aktiviteten eller funksjonen for fosfo-inositid-3'OH-kinasegruppen, PI3K, da spesielt PI3Ky.
Cellulære plasmamembraner kan betraktes som et stort lager av sekundære budbringere som kan inngå i en rekke forskjellige signaloverførings veier. Med hensyn til funksjon og regulering av effektorenzymer i fosfolipidsignalveiene, danner disse enzymene sekundære budbringere fra membranfosfolipidgruppen (klasse I PI3-kinaser (for eksempel PBKgamma)), dobbeltspesifikke kinaseenzymer ved at de utøver både: Lipidkinase (fosforylering av fosfoinositider) så vel som proteinkinaseaktivitet, og det er vist at de er i stand til å fosforylere også andre proteinsubstrater inklusive en autofosforylering som en intramolekylær regulerende mekanisme. Disse enzymene som inngår i fosfolipidsignaliseringen blir aktivert som en respons på en rekke ekstracellulære signaler, så som vekstfaktorer, mitogener, integriner (celle til celle-interaksjoner) hormoner, cytokiner, forskjellige typer virus og nevrotransmittere, slik det er beskrevet i det etterfølgende reaksjonsskjema 1, og dessuten ved en intracellulær tverregulering ved hjelp av andre signaliserende molekyler (tverrforbindelser, hvor det opprinnelige signalet kan aktivere enkelte parallelle reaksjonsveier som i et sekundært trinn kan overføre signaler til PI3Ks ved intracellulære signalreaksjoner), for eksempel så som små GTPaser, kinaser eller fosfataser.
Den intracellulære inositolfosfolipid (fosfoinositider) signalveien begynner med en binding av et signalmolekyl (ekstracellulære ligander, stimuli, reseptordimerisering, trans aktivering ved hjelp av en heterolog reseptor (for eksempel reseptor tyrosinkinase) som virker på en G-proteinforbundet transmembran reseptor som er integrert i plasmamembranen.
PI3K omdanner membranfosfolipidet PIP(4,5)2 til PIP(3,4,5)3, som så igjen kan omdannes til andre 3' fosforylerte former av fosfoinositider ved 5'-spesifikke fosfoinositidfosfataser, og den enzymatiske aktiviteten av PI3K vil således resultere, enten direkte eller indirekte, i utviklingen av to 3'-fosfoinositidundertyper som fungerer som sekundære budbringere i den intracellulære signaloverføringen { Trends Biochem Sei. 22(7) sidene 267-72 (1997) av Vanhaesebroeck B et al., Chem Rev. 101(8) sidene 2365-80 (2001) av Leslie N.R. et al (2001); Annu Rev Cell Dev Biol. 17 sidene 615-75 (2001) av Katso R. et al. og Cell Mol Life Sei. 59(5) sidene 761-79 (2002) av Toker A. et al.). Flere forskjellige PI3K-isoformer,karakterisertved sine katalytiske underenheter, deres regulering ved hjelp av tilsvarende regulerende underenheter, ekspresjonsmønstere og signalspesifikke funksjoner (pl 10a, p, 5 og y), utfører denne enzymatiske reaksjonen { Exp Cell Res. 25(1) sidene 239-54 (1999) av Vanhaesebroeck B. og Annu Rev Cell Dev Biol. 17 sidene 615-75 (2001) av Katso R. et al).
De evolusjonsmessige konserverte isoformene pl 10 a og P blir uttrykt i alle celler, mens 5 og y blir mer spesifikt uttrykt i det haematopoetiske cellesystemet, i glatte muskelceller, myocytter og i endoteliske celler { Trends Biochem Sei. 22(7) sidene 267-72 (1997) av Vanhaesebroeck B et al.). Denne ekspresjonen kan også reguleres på en induserbar måte, avhengig av celle- og vevstype og stimuli, foruten i sammenheng med sykdommer.
Til dags dato er åtte pattedyr PI3Ks blitt identifisert, og de blir delt i tre hovedklasser (I, II og III) på basis av sekvenshomologi, struktur, bindingspartnere, aktivitetsmåte og substratpreferanse in vitro. Klasse I PI3Ks kan fosforylere fosfatidylinositol (PI), fosfatidylinositol-4-fosfat og fosfatidylinositol-4,5-bifosfat (PIP2), og fremstille henholdsvis fosfatidylinositol-3-fosfat (PIP), fosfatidylinositol-3,4-bifosfat og fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfat. Klasse II PI3Ks fosforylerer PI og fosfatidylinostol-4-fosfat. Klasse III PI3Ks kan bare fosforylere PI { Trends Biochem Sei. 22(7) sidene 267-72 (1997) av Vanhaesebroeck B et al, Exp Cell Res. 25(1) sidene 239-54 (1999) av Vanhaesebroeck B. og Chem Rev. 101(8) sidene 2365-80 (2001) av Leslie N.R. et al (2001)). G-proteinkoblede reseptorer styrer fosfoinositid 3'OH-kinaseaktivering via små GTPaser så som G|3y og Ras, og følgelig spiller PI3K-signaliseringen en sentral rolle ved etablering og koordinering av cellepolaritet og den dynamiske organiseringen av cytoskjelettet - som til sammen tilveiebringer den drivende kraften som gjør at celler kan bevege seg.
Som vist ovenfor i skjema 1, så inngår fosfoinositid 3-kinase (PI3K) i fosforyleringen av fosfatidylinositol (Ptdlns) på det tredje karbonatomet i inositolringen. Fosforyleringen av Ptdlns til 3,4,5-trifosfat (PtdIns(2,4,5)P3), PtdIns(3,4)P2og PtdIns(3)P, virker som sekundære budbringere for en rekke signaloverføringsveier, blant annet de som er essensielle for celleformering, celledifferensiering, cellevekst, cellestørrelse, celleoverlevelse, apoptose, adhesjon, cellebeveglighet, cellevandring, kjemotaksis, invasjon, cytoskjelettomleiring, forandringer av cellestørrelsen, vesikkelvandring og metabole reaksjonsveier { Annu Rev Cell Dev Biol. 17 sidene 615-75 (2001) av Katso et al. og Mol Med Today 6(9) sidene 347-57 (2000) av Stein R.C.). Kjemotaksis - en styrt bevegelse av celler mot en konsentrasjonsgradient av kjemisk tiltrekkende forbindelser, også kalt kjemokiner, inngår i mange viktige sykdommer så som inflammasjon/autoimmunitet, nevrodegenerering, angiogenese, invasjon/metastaser og sårheling { Immunol Today 21(6) sidene 260-4 (2000) av Wyman NP et al.; Science 287(5455) sidene 1049-53 (2000) av Hirsch et al.; FASEB J 15(11) sidene
2019-21 (2001) av Hirsch et al. og Nat Immunol. 2(2) sidene 108-15 (2001) av Gerard C. et al.).
Anvendelse av genetiske metoder og forskjellige typer farmakologiske redskaper har i den senere tid gitt innsikt i signaliserende og molekylære reaksjonsveier som styrer kjemotaksis som en respons på en kjemotiltrukket aktivert G-proteinkoblet reseptor PI3-kinase som er ansvarlig for å utvikle disse fosforylerte signaliserende produktene. Disse reaksjonene ble opprinnelig identifisert som en aktivitet assosiert med virale onkoproteiner og vekstfaktor reseptortyrosinkinaser som fosforylerer fosfatidylinositol (PI) og dens fosforylerte derivater ved 3'-hydroksylgruppen på inositolringen (Panayotou et al., Trends Cell Biol. 2 sidene 258-60 (1992)). Nyere biokjemiske undersøkelser har imidlertid vist at klasse I PI3-kinasene (for eksempel klasse IB isoform PI3Ky) er dobbeltspesifikke kinaseenzymer, ettersom de utøver både: Lipidkinase (fosforylering av fosfoinositider) så vel som proteinkinaseaktivitet, og det er vist at de er i stand til å utføre en fosforylering av andre proteiner som substrater, blant annet en autofosforylering som en intramolekylær regulerende mekanisme.
Man antar derfor at PI3-kinaseaktivering inngår i en rekke forskjellige cellulære reaksjoner så som cellevekst, differensiering og apoptose (Parker et al., Current Biology, 5, sidene 577-99 (1995), Yao et al., Science, 267, sidene 2003-05 (1995)). PI3-kinase synes å inngå i en rekke aspekter med hensyn til leukocyttaktivering. Det er vist at en p85-assosiert PI3-kinaseaktivitet er fysisk assosiert med det cytoplasmiske domenet i CD28 som er et viktig samstimulerende molekyl for aktiveringen av T-celler som en respons på antigen (Pages et al., Nature, 369, sidene 329-29 (1994); Rudd, Immunity 4 sidene 527-34 (1996)). Aktivering av T-celler via CD28 senker terskelen for aktivering ved antigen og øker størrelsen og varigheten på den prolifererende reaksjonen. Disse effektene er forbundet med en økende transkripsjon av en rekke gener, inklusive interleukin-2 (IL2), en viktig T-cellevekstfaktor (Fraser et al., Science, 251 sidene 313-16 (1991)). Mutering av CD28 slik at de ikke lenger virker sammen med PI3-kinase gjør at ny-produksjonen ikke starter, noe som antyder at PI3-kinase spiller en kritisk rolle ved T-celleaktivering. PI3Ky er blitt identifisert som en styrende faktor ved G beta-gamma-avhengig regulering av JNK-aktivitet, og G beta-gamma er underenheter av heterotrimeriske G-proteiner ( J. Biol. Chem. 213( 5) sidene 2505-8 (1998)). Cellulære prosesser hvor PI3Ks spiller en vesentlig rolle inkluderer undertrykkelse av apoptose, reorganisering av aktinskjelettet, hjertemyocyttvekst, glykogensyntasestimulering ved insulin, TNFa-styrt nøytrofilpriming og superoksidutvikling, foruten leukocyttvandring og adhesjon til endoteliske celler. Det er nylig blitt beskrevet ( Immunity 16(3) sidene 441-51 (2002)) at PI3Ky overfører inflammatoriske signaler gjennom forskjellige G(i)-koblede reseptorer, og spiller en sentral rolle for eksempel ved mastcellefunksjon, stimuli i sammenheng med leukocytter, immunologi blant annet cytokiner, kjemokiner, adenosiner, antistoffer, integriner, aggregeringsfaktorer, vekstfaktorer, virus og hormoner ( J. Cell. Sei. 114(Pt 16) sidene 2903-10 (2001) av Lawlor MA et al, Immunity 16(3) sidene 441-51 (2002) av Laffargue M. et al. og Curr. Opinion Cell Biol. 14(2) sidene 203-13 (2002) av Stephens L. et al.).
Spesifikke hemmere mot enkelte enzymer i en gruppe av enzymer, er et meget verdifullt verktøy for å finne ut hvordan hvert enkelt enzym fungerer. To forbindelser, LY294002 og wortmannin (kfr nedenfor) har vært meget anvendt som PI3-kinasehemmere. Disse forbindelsene er ikke-spesifikke PI3K-hemmere, ettersom de ikke skiller blant de fire typene av klasse I PI3-kinaser. For eksempel er ICso-verdiene for wortmannin mot hver av de forskjellige klasse I PI3-kinasene i området fra 1-10 nM. På lignende måte er ICso-verdiene for LY294002 mot hver av PI3-kinasene ca 15-20^M (Framan et al., An. Rev. Biochem. 67 sidene 481-507
(1998)), også 5-10 mikroM for CK2-proteinkinase og en viss hemmende aktivitet på fosfolipaser. Wortmannin er en soppmetabolitt som irreversibelt hemmer PI3K-aktivitet ved kovalent å binde seg til det katalytiske domenet i dette enzymet. Hemming av PI3K-aktivitet ved hjelp av wortmannin eliminerer den etterfølgende cellulære responsen på den ekstracellulære faktoren. For eksempel vil nøytrofiler reagere på kjemokinet fMet-Leu-Phe (fMLP) ved å stimulere PI3K og syntetisere Ptdlns (3, 4, 5)P3. Denne syntesen er korrelert med aktiveringen av den omgjøring av oksygen til giftige oksygenmetabolitter som inngår i nøytrofildestruksjon av invaderende mikroorganismer. Behandling av nøytrofiler med wortmannin hindrer den fMLP-induserte omgjøringen av oksygen til giftige oksygenmetabolitter (Thelen et al. PNAS 91 sidene 4960-64 (1994)). Disse eksperimentene med wortmannin så vel som annet eksperimentelt bevis, viser i virkeligheten at PI3K-aktivitet i celler i den hematopoetiske gruppen, da spesielt nøytrofiler, monocytter og andre typer av leukocytter, inngår i mange av de ikke-memorerte immunreaksjonene som er assosiert med akutt og kronisk inflammasjon. Basert på undersøkelser med bruk av wortmannin, er det mye som tyder på at PI3-kinasefunksjon også er nødvendig for enkelte aspekter av leukocyttsignalisering gjennom G-proteinkoblede reseptorer (Thelen et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 91 sidene 4960-64 (1994)). Videre er det vist at wortmannin og LY294002 blokkerer nøytrofilvandring og frigjøring av superoksid. Ettersom disse forbindelsene ikke skiller mellom de forskjellige isoformene av PI3K, så er det imidlertid uklart hvilken spesiell PI3K-isoform eller -isoformer som inngår i disse fenomenene.
Azolidinon-vinylbenzenderivater, dog med en obligatorisk benzimidazolgruppe, er beskrevet i WO 02/051409. Det er angitt at forbindelsene hemmer telomerase og er angitt å kunne brukes ved behandlingen av kreft.
Den foreliggende oppfinnelsen angår anvendelse av azolidinon-vinylkondenserte benzenderivater med formel (I)
hvor A, X, Y, Z, n og R<1>er som detaljert beskrevet i det etterfølgende, så vel som farmasøytisk akseptable salter av denne forbindelsen, for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for behandlingen og/eller profylakse av autoimmune lidelser og/eller inflammatoriske sykdommer, kardiovaskulære sykdommer, nevrodegenererende sykdommer, bakterie- eller virusinfeksjoner, nyresykdommer, blodplateaggregering, kreft, transplanteringskomplikasjoner, avstøtning av transplanterte organer eller lungeskader. Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen er hemmere av fosfatoinositider 3-kinaser (PI3Ks), spesielt fosfatoinositider 3-kinaser gamma (PI3Ky).
Man har nå funnet at forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen er modulatorer av fosfatoinositider 3-kinaser (PI3Ks), da spesielt fosfatoinositider 3-kinase y (PI3Ky). Når fosfatoinositider 3-kinase (PI3K) -enzymet hemmes ved hjelp av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen, så vil det ikke være i stand til å utøve sine enzymatiske, biologiske og/eller farmakologiske effekter. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan derfor brukes ved behandlingen og for å hindre autoimmune lidelser og/eller inflammatoriske sykdommer, kardiovaskulære sykdommer, nevrodegenererende sykdommer, bakterie- eller virusinfeksjoner, nyresykdommer, blodplateaggregering, kreft, transplanteringskomplikasjoner, avstøtning av transplanterte organer eller lungeskader.
De følgende avsnitt gir definisjoner på forskjellige kjemiske grupper som inngår i forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, og de vil ensartet bli brukt i hele den etterfølgende beskrivelse og krav, hvis det ikke ekspressivt er angitt en bredere definisjon.
"Ci-C6-alkyl" refererer seg til monovalente alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer. Dette begrepet er eksemplifisert ved grupper så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, ter/-butyl, n-pentyl, n-heksyl og lignende.
"Aryl" refererer seg til en umettet aromatisk karbosyklisk gruppe med fra 6 til 14 karbonatomer med en enkelt ring (for eksempel fenyl) eller flere kondenserte ringer (for eksempel naftyl). Foretrukne arylgrupper innbefatter fenyl, naftyl, fenantrenyl og lignende.
"Ci-C6-alkylaryl" refererer seg til Ci-C6-alkylgrupper med en arylsubstituent, for eksempel benzyl, fenetyl og lignende.
"Heteroaryl" refererer seg til en monosyklisk heteroaromatisk, eller en bisyklisk eller trisyklisk kondensert ringheteroaromatisk gruppe. Spesielle eksempler på heteroaromatiske grupper innbefatter eventuelt substituert pyridyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, 1,3,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, [2,3-dihydro]benzofuryl, isobenzofuryl, benzotienyl, benzotriazolyl, isobenzotienyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, benzimidazolyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, kinolizinyl, kinazolinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, pyrido[3,4-b]pyridyl, pyrido[3,2-b]pyridinyl, pyrido[4,3-b]pyridyl, kinolyl, isokinolyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydrokinolyl, 5,6,7,8-tetrahydroisokinolyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, xantenyl eller benzokinolyl.
"Ci-C6-alkylheteroaryl" refererer seg til Ci-C6-alkylgrupper med en heteroarylsubstituent, inklusive 2-furylmetyl, 2-tienylmetyl, 2-(lH-indol-3-yl)etyl og lignende.
"C2-C6-alkenyl" refererer seg til alkenylgrupper som fortrinnsvis har fra 2 til 6 karbonatomer og minst 1 eller 2 posisjoner med alkenylumettethet. Foretrukne alkenylgrupper er for eksempel etenyl (-CH=CH2), n-2-propenyl (allyl,
-CH2CH=CH2) og lignende.
"C2-C6-alkenylaryl" referer seg til C2-C6-alkenylgrupper med en arylsubstituent, blant annet 2-fenylvinyl og lignende.
"C2-C6-alkenylheteroaryl" refererer seg til C2-C6-alkenylgrupper med en heteroarylsubstituent, og omfatter blant annet 2-(3-pyridinyl)vinyl og lignende.
"C2-C6-alkynyl" refererer seg til alkynylgrupper som fortrinnsvis har fra 2 til 6 karbonatomer og minst 1-2 posisjoner med alkynylumettethet, og foretrukne alkynylgrupper omfatter etynyl (-C^CH), propargyl (-CH2C=CH) og lignende.
"C2-C6-alkynylaryl" refererer seg til C2-C6-alkynylgrupper med en arylsubstituent, inklusive fenyletynyl og lignende.
"C2-C6-alkynylheteroaryl" refererer seg til C2-C6-alkynylgrupper med en heteroarylsubstituent, så som 2-tienyletynyl og lignende.
"Ca-Cg-sykloalkyl" refererer seg til en mettet karbosyklisk gruppe med fra 3 til 8 karbonatomer med en enkelt ring (for eksempel sykloheksyl) eller flere kondenserte ringer (for eksempel norbornyl). Foretrukne sykloalkylgrupper innbefatter syklopentyl, sykloheksyl, norbornyl og lignende.
"Heterosykloalkyl" refererer seg til en C3-Cg-sykloalkylgruppe ifølge den definisjon som er gitt ovenfor, hvor opptil 3 karbonatomer er erstattet med heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, S, NR og R som er definert som hydrogen eller metyl. Foretrukne heterosykloalkylgrupper innbefatter pyrrolidin, piperidin, piperazin, 1-metylpiperazin, morfolin og lignende.
"Ci-C6-alkylsykloalkyl" refererer seg til Ci-C6-alkylgrupper med en sykloalkylsubstituent, inklusive sykloheksylmetyl, syklopentylpropyl og lignende.
"Ci-C6-alkylheterosykloalkyl" refererer seg til Ci-C6-alkylgrupper med en heterosykloalkylsubstituent, så som 2-(l-pyrrolidinyl)etyl, 4-morfolinylmetyl, (1-metyl-4-piperidinyl)metyl og lignende.
"Karboksy" refererer seg til gruppen -C(0)OH.
"Ci-C6-alkylkarboksy" refererer seg til Ci-C6-alkylgrupper med en karboksysubstituent, blant annet 2-karboksyetyl og lignende.
"Acyl" refererer seg til gruppen -C(0)R hvor R innbefatter "Ci-C6-alkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl".
"Ci-C6-alkylacyl" refererer seg til Ci-C6-alkylgrupper med en acylsubstituent, blant annet 2-acetyletyl og lignende.
"Arylacyl" refererer seg til arylgrupper med en acylsubstituent, så som 2-acetylfenyl og lignende.
"Heteroarylacyl" refererer seg til heteroarylgrupper med en acylsubstituent, så som 2-acetylpyridyl og lignende.
"C3-C8-(hetero)sykloalkylacyl" refererer seg til 3- til 8-leddede sykloalkyl- eller heterosykloalkylgrupper med en acylsubstituent.
"Acyloksy" refererer seg til gruppen -OC(0)R hvor R omfatter H, "Ci-C6-alkyl", "C2-C6-alkenyl, "C2-C6-alkynyl", "C3-C8-sykloalkyl",
heterosykloalkyl"heterosykloalkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenylaryl", "C2-C6-alkenylheteroaryl", "C2-C6-alkynylaryl", "C2-C6-alkynylheteroaryl", "Ci-C6-alkylsykloalkyl", "Ci-C6-alky lheterosykloalky 1".
"Ci-C6-alkylacyloksy" refererer seg til Ci-C6-alkylgrupper med en acyloksysubstituent, så som 2-(acetyloksy)etyl og lignende.
"Alkoksy" refererer seg til gruppen -O-R hvor R innbefatter "Ci-C6-alkyl" eller "aryl" eller "heteroaryl" eller "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl". Foretrukne alkoksy grupper innbefatter for eksempel metoksy, etoksy, fenoksy og lignende.
"Ci-C6-alkylalkoksy" refererer seg til Ci-C6-alkylgrupper med en alkoksysubstituent, for eksempel 2-etoksyetyl og lignende.
"Alkoksykarbonyl" refererer seg til gruppen -C(0)OR hvor R omfatter H, "C1-C6-alkyl" eller "aryl" eller "heteroaryl" eller "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl".
"Ci-C6-alkylalkoksykarbonyl" refererer seg til C]-C5-alkylgrupper med en alkoksykarbonylsubstituent, for eksempel 2-(benzyloksykarbonyl)etyl og lignende.
"Aminokarbonyl" refererer seg til gruppen -C(0)NRR' hvor hver R og R' uavhengig av hverandre er hydrogen eller d-C6-alkyl eller aryl eller heteroaryl eller "C1-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl".
"Ci-C6-alkylaminokarbonyl" refererer seg til C]-C6-alkylgrupper med en aminokarbonylsubstituent, så som 2-(dimetylaminokarbonyl)etyl og lignende.
"Acylamino" refererer seg til gruppen -NRC(0)R' hvor hver R og R' uavhengig av hverandre er hydrogen, "CrC6-alkyl", "C2-C6-alkenyl", "C2-C6-alkynyl", "C3-C8-sykloalkyl", "heterosykloalkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenylaryl", "C2-C6-alkenylheteroaryl", "C2-C6-alkynylaryl", "C2-C6-alkynylheteroaryl", "CrC6-alkylsykloalkyl", "CrC6-alky lheterosykloalky 1".
"Ci-C6-alkylacylamino" refererer seg til Ci-C6-alkylgrupper med en acylaminosubstituent, så som 2-(propionylamino)etyl og lignende.
"Ureido" refererer seg til gruppen -NRC(0)NR'R" hvor hver R, R' og R" uavhengig av hverandre er "d-Ce-alkyl", "C2-C6-alkenyl", "C2-C6-alkynyl", "C3-C8-sykloalkyl", "heterosykloalkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenylaryl", "C2-C6-alkenylheteroaryl", "C2-C6-alkynylaryl", "C2-C6-alkynylheteroaryl", "CrC6-alkylsykloalkyl", "CrC6-alkylheterosykloalkyl" og hvor R' og R" sammen med det nitrogenatomet til hvilket de er knyttet, eventuelt kan danne en 3- til 8-leddet heterosykloalkylring.
"Ci-C6-alkylureido" refererer seg til C]-C6-alkylgrupper med en ureidosubstituent, så som 2-(7V-metylureido)etyl og lignende.
"Karbamat" refererer seg til gruppen -NRC(0)OR' hvor hver R og R' uavhengig av hverandre er hydrogen, "Ci-C6-alkyl", "C2-C6-alkenyl", "C2-C6-alkynyl", "C3-C8-sykloalkyl", "heterosykloalkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenylaryl", "C2-C6-alkenylheteroaryl", "C2-C6-alkynylaryl", "C2-C6-alkynylheteroaryl", "Ci-C6-alkylsykloalkyl", "Ci-C6-alky lheterosykloalky 1".
"Amino" refererer seg til gruppen -NRR' hvor hver R og R' uavhengig av hverandre er hydrogen eller "Ci-C6-alkyl" eller "aryl" eller "heteroaryl" eller "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl" eller "sykloalkyl" eller "heterosykloalkyl", og hvor R og R' sammen med det nitrogenatomet til hvilket de er knyttet, eventuelt kan danne en 3- til 8-leddet heterosykloalkylring.
"Ci-C6-alkylamino" refererer seg til Ci-Cs-alkylgrupper med en aminosubstituent, blant annet 2-(l-pyrrolidinyl)etyl og lignende.
"Ammonium" refererer seg til en positivt ladet gruppe -N<+>RR'R" hvor hver R, R' og R" uavhengig av hverandre er "Ci-C6-alkyl" eller "CrC6-alkylaryl" eller "CrC6-alkylheteroaryl" eller "sykloalkyl" eller "heterosykloalkyl", og hvor R og R' sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, eventuelt kan danne en 3- til 8-leddet heterosykloalkylring.
"Ci-C6-alkylammonium" refererer seg til Ci-C6-alkylgrupper med en ammoniumsubstituent, blant annet 2-(l-pyrrolidinyl)etyl og lignende.
"Halogen" refererer seg til fluor-, klor-, brom- og jodatomer.
"Sulfonyloksy" refererer seg til en gruppe -OS02-R hvor R er valgt fra H, "C1-C6-alkyl", "Ci-C6-alkyl" substituert med halogener som for eksempel en -OS02-CF3-gruppe, "C2-C6-alkenyl", "C2-C6-alkynyl", "C3-C8-sykloalkyl", "heterosykloalkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenylaryl", "C2-C6-alkenylheteroaryl", "C2-C6-alkynylaryl", "C2-C6-alkynylheteroary 1", "Ci-C6-alkylsykloalky 1", "Ci-C6-alkylheterosykloalkyl".
"Ci-C6-alkylsulfonyloksy" refererer seg til Ci-Cs-alkylgrupper med en sulfonyloksysubstituent, inklusive 2-(metylsulfonyloksy)etyl og lignende.
"Sulfonyl" refererer seg til gruppen "-SO2-R" hvor R er valgt fra H, "aryl", "heteroaryl", "CrC6-alkyl", "C]-C6-alkyl" substituert med halogener som for eksempel en -S02-CF3-gruppe, "C2-C6-alkenyl", "C2-C6-alkynyl", "C3-C8-sykloalkyl", "heterosykloalkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenylaryl", "C2-C6-alkenylheteroaryl", "C2-C6-alkynylaryl", "C2-C6-alkynylheteroaryl", "CrC6-alkylsykloalkyl", "CrC6-alky lheterosykloalky 1".
"Ci-C6-alkylsulfonyl" refererer seg til C]-C5-alkylgrupper med en sulfonylsubstituent, så som 2-(metylsulfonyl)etyl og lignende.
"Sulfinyl" refererer seg til gruppen "-S(0)-R" hvor R er valgt fra H, "Ci-C6-alkyl", "Ci-C6-alkyl" substituert med halogener som for eksempel en -SO-CF3-gruppe, "C2-C6-alkenyl", "C2-C6-alkynyl", "C3-C8-sykloalkyl", "heterosykloalkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenylaryl", "C2-C6-alkenylheteroaryl", "C2-C6-alkynylaryl", "C2-C6-alkynylheteroaryl", "CrC6-alkylsykloalkyl", "Ci-C6-alkylheterosykloalkyl".
"Ci-C6-alkylsulfinyl" refererer seg til Ci-Cs-alkylgrupper med en sulfinylsubstituent, og som blant annet omfatter 2-(metylsulfinyl)etyl og lignende.
"Sulfanyl" refererer seg til gruppene -S-R hvor R omfatter H, "Ci-C6-alkyl", "Ci-C6-alkyl" substituert med halogener som for eksempel en -SO-CF3-gruppe, "C2-C6-alkenyl", "C2-C6-alkynyl", "C3-C8-sykloalkyl", "heterosykloalkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenylaryl", "C2-C6-alkenylheteroaryl", "C2-C6-alkynylaryl", "C2-C6-alkynylheteroaryl", "CrC6-alkylsykloalkyl", "Ci-C6-alkylheterosykloalkyl". Foretrukne sulfanylgrupper er blant annet metylsulfanyl, etylsulfanyl og lignende.
"Ci-C6-alkylsulfanyl" refererer seg til Ci-C5-alkylgrupper med en sulfanylsubstituent, så som 2-(etylsulfanyl)etyl og lignende.
"Sulfonylamino" refererer seg til en gruppe -NRS02-R' hvor R og R' uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, "Ci-C6-alkyl", "C2-C6-alkenyl", "C2-C6-alkynyl", "C3-C8-sykloalkyl", "heterosykloalkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenylaryl", "C2-C6-alkenylheteroaryl", "C2-C6-alkynylaryl", "C2-C6-alkynylheteroaryl", "Ci-C6-alkylsykloalkyl", "Ci-C6-alky lheterosykloalky 1".
"Ci-C6-alkylsulfonylamino" refererer seg til Ci-Cs-alkylgrupper med en sulfonylaminosubstituent, blant annet 2-(etylsulfonylamino)etyl og lignende.
"Aminosulfonyl" refererer seg til en gruppe -SO2NRR' hvor hver R og R' uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, "CrC6-alkyl", "C2-C6-alkenyl", "C2-C6-alkynyl", "C3-C8-sykloalkyl", "heterosykloalkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenylaryl", "C2-C6-alkenylheteroaryl", "C2-C6-alkynylaryl", "C2-C6-alkynylheteroaryl", "CrC6-alkylsykloalkyl", "Ci-C6-alkylheterosykloalkyl".
"Ci-C6-alkylaminosulfonyl" betegner Ci-C6-alkylgrupper med en aminosulfonylsubstituent, blant annet 2-(sykloheksylaminosulfonyl)etyl og lignende.
"Substituert eller usubstituert": Hvis intet annet er begrenset av definisjonen på den enkelte individuelle substituenten, så kan de ovenfor angitte gruppene som for
eksempel "alkyl", "alkenyl", "alkynyl", "aryl" og heteroaryl" osv. grupper eventuelt være substituert med fra 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av "C1-C6-alkyl", "C2-C6-alkenyl", "C2-C6-alkynyl", "sykloalkyl", "heterosykloalkyl", "Ci-C6-alkylaryl", "Ci-C6-alkylheteroaryl", "Ci-C6-alkylsykloalkyl", "Ci-C6-alkylheterosykloalky 1", "amino", "ammonium", "acyl", "acyloksy", "acylamino", "aminokarbonyl", "alkoksykarbonyl", "ureido", "aryl", "karbamat", "heteroaryl", "sulfinyl", "sulfonyl", "alkoksy", "sulfanyl", "halogen", "karboksy", trihalometyl, cyano, hydroksy, merkapto, nitro og lignende. Alternativt kan nevnte substitusjon også omfatte situasjoner hvor nabosubstituenter har dannet ring, da spesielt når disse substituentene er funksjonelle, og således danne for eksempel laktamer, laktoner, sykliske anhydrider, men også acetaler, tioacetaler, aminaler dannet ved ringlukning, for eksempel for å oppnå en beskyttende gruppe.
"Farmasøytisk akseptable kationiske salter eller komplekser" er ment å definere slike salter så som alkalimetallsalter (for eksempel natrium og kalium), jordalkalimetallsalter (for eksempel kalsium eller magnesium), aluminiums alter, ammoniumsalter og salter med organiske aminer så som med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, etylamin, trietylamin, morfolin, N-Me-D-glukamin, N,N-bis(fenylmetyl)-l,2-etandiamin, etanolamin, dietanolamin, etylendiamin, N-metylmorfolin, piperidin, benzatin (N,N'-dibenzyletylendiamin), cholin, etylendiamin, meglumin (N-metylglukamin), benetamin (N-benzylfenetylamin), dietylamin, piperazin, trometamin (2-amino-2-hydroksymetyl-l,3-propandiol), prokain så vel som aminer med formel -NR,R',R" hvor R, R' og R" uavhengig av hverandre kan være hydrogen, alkyl eller benzyl. Spesielt foretrukne salter er natrium- og kaliumsalter.
"Farmasøytisk akseptable salter eller komplekser" refererer seg til salter eller komplekser av de nedenfor angitte forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen som beholder sin forønskede biologiske aktivitet. Eksempler på slike salter innbefatter, men er ikke begrenset til, syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer (for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre og lignende), og salter dannet med organiske syrer så som eddiksyre, oksalsyre, tartarsyre, ravsyre, malinsyre, fumarsyre, maleinsyre, askorbinsyre, benzosyre, garvesyre, pamoinsyre, algininsyre, polyglutaminsyre, naftalensulfonsyre, naftalendisulfonsyre og poly-galakturonsyre. Nevnte forbindelser kan administreres som farmasøytisk akseptable kvarternære salter slik dette er velkjent, og som spesifikt omfatter kvarternære ammoniumsalter med formelen -NR,R',R"<+>Z" hvor R, R' og R" uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller benzyl, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, Ci-C6-alkylaryl, Ci-C6-alkylheteroaryl, sykloalkyl, heterosykloalkyl og Z er et motion så som klorid, bromid, jodid, -O-alkyl, toluensulfonat, metylsulfonat, sulfonat, fosfat eller karboksylat (så som benzoat, succinat, acetat, glykolat, maleat, malat, fumarat, citrat, tartrat, askorbat, cinnamoat, mandeloat og difenylacetat).
"Farmasøytisk aktivt derivat" refererer seg til enhver forbindelse som ved administrering til pasienten er i stand til enten direkte eller indirekte å gi den aktivitet som her er beskrevet.
"Enantiomert overskudd" (ee) refererer seg til de produktene som er oppnådd ved en asymmetrisk syntese, det vil si en syntese som omfatter ikke-rasemiske utgangsmaterialer og/eller reagenser eller en syntese som omfatter minst ett enantioselektivt trinn, slik at det blir tilveiebrakt et overskudd av en enantiomer av en størrelsesorden på minst 52 %.
Den generelle formel (I) ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter også dens tautomerer, dens geometriske isomerer, dens optisk aktive former så som enantiomerer, diastereomerer og dens rasematformer, så vel som farmasøytisk akseptable salter av disse. Foretrukne farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er syreaddisjonssalter dannet med farmasøytisk akseptable salter så som hydroklorid-, hydrobromid-, sulfat- eller bisulfat-, fosfat- eller hydrogenfosfat-, acetat-, benzoat-, succinat-, fumarat-, maleat-, laktat-, citrat-, tartrat-, glukonat-, metansulfonat-, benzensulfonat- og para-toluensulfonatsalter.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan oppnås som E/Z-isomerblandinger eller som i alt vesentlig rene E-isomerer eller Z-isomerer. E/Z-isomeriseringen refererer seg fortrinnsvis til vinylgruppen som forbindelser fenylgruppen med azolidinongruppen. I en spesifikk utførelse er forbindelsene med formel (I) Z-isomerer.
Et første aspekt ifølge den foreliggende oppfinnelsen, omfatter anvendelse av forbindelser med formel (I)
så vel som deres geometriske isomerer, deres optisk aktive former så som enantiomerer, diastereomerer eller rasematformer, så vel som farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene, for fremstillingen av et medikament for profylakse og/eller behandling av autoimmune lidelser og/eller inflammatoriske sykdommer, kardiovaskulære sykdommer nevrodegenererende sykdommer, bakterie- eller virusinfeksjoner, nyresykdommer, blodplateaggregering, kreft, komplikasjoner i forbindelse med transplantering på grunn av avstøtningsreaksjoner, avstøtning av transplanterte organer eller lungeskader.
I en foretrukket utførelse kan disse forbindelsene brukes for behandling og/eller profylakse av autoimmune sykdommer eller inflammatoriske sykdommer så som multippel sklerose, psoriasis, revmatisk artritt, systemisk lupus erytematose, inflammatorisk tarmsykdom, lunge inflammasjon, trombose eller hjerneinfeksjon/inflammasjon så som meningitt eller encefalitt.
I en annen foretrukket utførelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen, kan disse forbindelsene brukes for behandling og/eller profylakse i forbindelse med nevrodegenererende sykdommer så som multippel sklerose, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, CNS-traume, slag eller ischemiske tilstander.
I en spesielt foretrukket utførelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen, kan disse forbindelsene brukes for behandling og/eller profylakse av kardiovaskulære sykdommer så som aterosklerose, hjertehypertrofi, hjertemyocyttdysfunksjon, forhøyet blodtrykk eller åresammentrekning.
I en annen spesielt foretrukket utførelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen, kan disse forbindelsene brukes for behandling og/eller profylakse av kronisk obstruktiv lungesykdom, anafylaktisk sjokkfibrose, psoriasis, allergiske sykdommer, astma, slag eller ischemiske tilstander, ischemi-reperfusjon, blodplateaggregering/aktivering, skjelettmuskelatrofi/hypertrofi, leukocyttrekruttering i kreftvev, angiogenese, invaderende metastaser, da spesielt melanom, Karposis sarkom, akutte og kroniske bakterie- og virusinfeksjoner, sepsis, transplanteringskomplikasjoner som skyldes avstøtningsreaksjoner, avstøtning av transplanterte organer, glomerulosklerose, glomerulonefritt, progressiv nyrefibrose, endoteliske og epiteliske skader i lungen eller generelle lunge-luftve is inflammasj oner.
Substituentene i formel (I) er definert som følger:
A danner sammen med fenylringen en av følgende kondenserte ringer:
benzodioksol eventuelt substituert med halogen,
dihydrobenzodioksin,
dihydrobenzofuran eventuelt substituert med halogen,
dioksodihydroantracen,
dihydrobenzokazin eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, benzoyl, C2-C6-alkanoyl eller fenyl- Ci-C4-alkyl,
benzotiazol,
kinolin,
benzoisoksazol eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, amino,
kinazolin eventuelt substituert med di- C]-C6-alkylamino, amino, piperidinyl, morfolinyl, fenyl- Ci-C4-alkyl-amino, pyridyl- Ci-C4-alkyl-amino, piperidinyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkoksykarbonyl, karboksy, Ci-C6-alkyl, pyrimidinyl, fenyl, fenyl- Ci-C4-alkyl eller OH), pyrrolidinyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkoksykarbonyl eller karboksy) eller Ci-C6-alkylamino, Ci-C6-alkoksy,
A sammen med fenylringen danner en av følgende kondenserte ringer:
benzotriazol eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl,
benzimidazol eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, C2-C7-alkynyl, fenyl- C1-C6-alkyl (eventuelt substituert med CF2, OH, Ci-C6-alkoksy, fenoksy eller fenyl), C3-C7-sykloalkyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkoksykarbonyl eller karboksy), indolyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkoksy), pyrazol (eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl), benzodioksolyl eller furyl-C]-C4-alkyl,
benzofuran eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, halogen, Ci-C6-alkoksykarbonyl-C2-C6-alkenyl, karboksyl-Ci-C6-alkenyl, piperidinkarbonyl-C2-C6-alkenyl, pyrrolidinyl (eventuelt substituert med C]-C6-alkoksykarbonyl eller karboksy), morfolinyl, N-C3-C7-aykloalkyl-N-Ci-C6-alkylaminokarbonyl-Ci-C6-alkenyl, N-Ci-C6-alky 1-N-hydroksy-C 1 -C6-alkylaminokarbonyl-C2-C6-alkeny 1, C1-C6-alkylaminokarbonyl-C2-C6-alkenyl,
A sammen med fenylringen danner en av følgende kondenserte ringer:
benzofuran eventuelt substituert med:
azetidinylkarbonyl-C2-C6-alkenyl, dihydroisoindolylkarbonyl-C2-C6-alkenyl, azepanylkarbonyl-C2-C6-alkenyl, piperidinylkarbonyl-C2-C6-alkenyl, pyridinyl-Ci-C4-alkylaminokarbonyl-C2-C6-alkenyl, C3-C7-sykloalkylaminokarbonyl-C2-C6-alkenyl, piperazinylkarbonyl-C2-C6-alkenyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl), pyrolinylkarbonyl-C2-C6-alkenyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl-Ci-C6-alkyl, karboksy-Ci-C6-alkyl, piperidinylkarbonyl-Ci-C6-alkyl, fenyl-C2-C6-alkynyl eller Ci-C6-alkoksykarbonyl,
benzooksadiazol,
benzotiadiazol,
dihydrobenzoksazin eventuelt substituert med fenylkarbonyl, Ci-C6-alkylkarbonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl-Ci-C4-alkyl, okso, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkylfenyl-aminokarbonyl-Ci-C4-alkyl og Ci-C6-alkylfenyl, eller
quinoksalin,
X er S;
Y<1>og Y<2>er uavhengig av hverandre S, O eller -NH;
Z er S eller O;
R<1>er H eller Ci-C6-alkoksy;
n er 0, 1 eller 2;
Mest foretrukket er det at n = 0.
Ifølge en spesifikk utførelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen, så er R<1>lik H.
I en ytterligere spesifikk utførelse ifølge oppfinnelsen, er X lik S, Y<1>og Y<2>er begge O, R<1>er som definert ovenfor, og n er 0.
Et ytterligere spesielt foretrukket aspekt av den foreliggende oppfinnelsen angår bruken av tiazolidindion-vinylkondenserte benzenderivater med formelen (Ic)
hvor W er valgt fra S eller NR<3>, der R3 er H eller Ci-C6-alkyl, og R<1>og Y<1>er som definert ovenfor for fremstillingen av et medikament for profylakse og/eller behandling av autoimmune lidelser og/eller inflammatoriske sykdommer, kardiovaskulære sykdommer, nevrodegenererende sykdommer, bakterie- eller virusinfeksjoner, nyresykdommer, blodplateaggregering, kreft, transplanteringskomplikasjoner som skyldes avstøtningsreaksjoner, avstøtning av transplanterte organer eller lungeskader. Foreliggende oppfinnelse gjelder i tillegg tiazolidinon-vinylkondensert benzenderivat som er kjennetegnet ved formel (II-a)
hvor A er som definert i krav 1, og R<2>er H.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er egnet for modulering, da spesielt hemming av aktiviteten til fosfatoinositider 3-kinaser (PI3K), da spesielt fosfatoinositider 3-kinase (PI3Ky). Det er derfor antatt at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen også er spesielt brukbare for behandlingen og/eller å hindre lidelser som er kontrollert eller styrt av PI3Ks, da spesielt PI3Ky. Nevnte behandling innbefatter modulering - da spesielt hemming eller nedregulering - av fosfatoinositider 3-kinaser.
De følgende forbindelser er ikke inkludert i formel (I):
R<1>er en lavere alkyl eller aralkyl og R2 er H eller et halogen. Forbindelsene TE er beskrevet i JP 55 045648 som mellomproduktforbindelser uten noen biologisk aktivitet, mens JA er nevnt i Journal of Medicinal Chemistry (1998), 41(18), 3515-3529 og angitt å være inaktiv i en potesvellingsprøve.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter spesielt de i den følgende gruppen: 5-(l,3-benzodioksol-5-ylmetylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
5-(l,3-benzodioksol-5-ylmetylen)-2-tiokso-l,3-tiazolidin-4-on 5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-6-ylmetylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-ylmetylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-[(7-metoksy-l,3-benzodioksol-5-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-[(9,10-diokso-9,10-dihydroantracen-2-yl)metylen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion (5-[(2,2-difluor-l,3-benzodioksol-5-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion (5Z)-5-(l,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylmetylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-(l-benzofuran-5-ylmetylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
5-[(4-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-6-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion
5-(l,3-benzodioksol-5-ylmetylen)-2-imino-l,3-tiazolidin-4-on 5-kinolin-6-ylmetylen-tiazolidin-2,4-dion
5-kinolin-6-ylmetylen-2-tioksotiazolidin-4-on
2-imino-5-kinolin-6-ylmetylen-tiazolidin-4-on
5-(3-metylbenzo[d]isoksazol-5-ylmetylen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(4-fenylkinazolin-6-ylmetylen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(4-dimetylaminokinazolin-6-ylmetylen)-tiazolidin-2,4-dion 5-[(4-aminokinazolin-6-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion
5-[(4-piperidin-l-ylkinazolin-6-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-[(4-morfolin-4-ylkinazolin-6-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5- {[4-(benzylamino)kinazolin-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 5- {[4-(dietylamino)kinazolin-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 5-({4-[(pyridin-2-ylmetyl)amino]kinazolin-6-yl} metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-({4-[(pyridin-3-ylmetyl)amino]kinazolin-6-yl} metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion etyl l-{6-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]kinazolin-4-yl}piperidin-3-karboksylat
etyl l-{6-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]kinazolin-4-yl}piperidin-4-karboksylat
tert-butyl l-{6-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]kinazolin-4-yl}-L-prolinat
5-{[4-(4-metylpiperazin-l-yl)kinazolin-6-yl]metylen}-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-{[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)kinazolin-6-yl]metylen}-l,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({4-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-yl]kinazolin-6-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
5- {[4-(4-benzylpiperidin-1 -yl)kinazolin-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 5-({4-[4-(2-fenyletyl)piperidin-l-yl]kinazolin-6-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5- {[4-(4-metylpiperidin-1 -yl)kinazolin-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 5- {[4-(4-hydroksypiperidin-1 -yl)kinazolin-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion l-[6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)kinazolin-4-yl]piperidin-4-karboksylsyre
l-[6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)kinazolin-4-yl]piperidin-3-karboksylsyre l-[6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)kinazolin-4-yl]piperidin-2-karboksylsyre 5-(4-metylaminokinazolin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5-(4-metoksykinazolin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
2-imino-5-(4-rnetylaminokinazolin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 2-imino-5-(4-piperidinkinazolin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 2-imino-5-(4-dimetylarninokinazolin-6-ylrnetylen)tiazolidin-2,4-dion 5-(2-metyl-2H-benzotriazol-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
5-(3-metyl-3H-benzotriazol-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
5-(3-etyl-3H-benzotriazol-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
5- {[ 1 -(4-fenylbutyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]metylen} -1,3 -tiazolidin-2,4-dion 5-[( 1 -prop-2-yn-1 -yl-1 H-benzimidazol-6-yl)metylen]-1,3 -tiazolidin-2,4-dion 5-[(l-{2-[4-(trifluormetyl)fenyl]etyl}-lH-benzimidazol-6-yl)rnetylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion
5-( {1 -[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]- lH-benzimidazol-6-yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
metyl 4- {6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)mety 1]-1 H-benzimidazol-1 -
yl} sykloheksankarboksylat
5-({l-[2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl]-lH-benzimidazol-6-yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({l-[(l -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)mety 1]-1 H-benzimidazol-6-y 1} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({l-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-lH-benzimidazol-6-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({l-[2-(4-fenoksyfenyl)etyl]-lH-benzimidazol-6-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({l-[4-(trifluormetyl)benzyl]-lH-benzimidazol-6-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
4- {6-[2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-lH-benzimidazol-l-
yl} sykloheksankarboksylsyre
5- [(l -isobutyl-lH-benzimidazol-6-yl)metylen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion 5-({l-[2-(l,3-benzodioksol-4-yl)etyl]-lH-benzimidazol-6-yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({l-[2-(2-fenoksyfenyl)etyl]-lH-benzimidazol-6-yl} metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
5- {[ 1 -(3,3-difenylpropyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 5- {[ 1 -(2-metoksybenzyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 5- {[ 1 -(3-furylmetyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 5-[(l-propyl-lH-benzimidazol-6-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-kinoksalin-6-ylmetylentiazolidin-2,4-dion
5-kinoksalin-6-ylmetylen-2-tioksotiazolidin-2,4-dion
2- imino-5-kinoksalin-6-ylmetylentiazolidin-4-on
5-benzotiazol-6-ylmetylentiazolidin-2,4-dion
5-(3-metylbenzofuran-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
5-(2-brom-3-metylbenzofuran-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5 -(3 -brombenzofuran-5 -y lmety len)tiazolidin-2,4-dion
3- [5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)benzofuran-3-yl]akrylsyreetylester
3 - [5 -(2,4-dioksotiazolidin-5 -y lidenmety l)benzofuran-5 -y lmety len] akry lsyre 5-[3-(3-okso-3-piperidin-l-ylpropenyl)benzofuran-5-ylmetylen]tiazolidin-2,4-dion metyl 1 -((3- {5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-1 -benzofuran-3-yl}prop-2-enoyl)prolinat
metyl 1 -((3- {5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-1 -benzofuran-3-yl}prop-2-enoyl)-D-prolinat
(5-( {3-[(3-okso-3-pyrrolidin-l -ylprop-1 -en-1 -yl]-1 -benzofuran-5-yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-( {3-[3-morfolin-4-yl-3-oksoprop-1 -en-1 -yl]-1 -benzofuran-5-yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
metyl l-(3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-l-benzofuran-3-yl}prop-2-enoyl)-L-prolinat
N-sykloheksyl-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-l-benzofuran-3-yl} -N-metylakrylamid 3- {5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-1 -benzofuran-3-yl} -N-etyl-N-(2-hydroksyetyl)akrylamid
N-syklobutyl-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-l-benzofuran-3-yl} akrylamid
5-({3-[3-azetidin-l-yl-3-oksoprop-l-en-l-yl]-l-benzofuran-5-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
5-( {3-[3-( 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-3-oksoprop-1 -en-1 -yl]-1 -benzofuran-5-yl} metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
5-( {3-[3-azepan-1 -yl-3-oksoprop-1 -en-1 -yl]-1 -benzofuran-5-yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
3- {5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-1 -benzofuran-3-yl} -N-piperidin-1 - ylakrylamid
3- {5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-1 -benzofuran-3-yl} -N-(pyridin-3-ylmetyl)akrylamid
N-sykloheksyl-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-l-benzofuran-3-yl} akrylamid
5-( {3-[3-(4-metylpiperazin-1 -yl)-3-oksoprop-1 -en-1 -yl]-1 -benzofuran-5-
yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
N-sykloheptyl-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-l-benzofuran-3-yl} akrylamid
5- ({3-[3-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-3-oksoprop-l-en-l-yl]-l-benzofuran-5-
yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
N-syklopenty 1-3 - {5 - [(2,4-diokso-1,3 -tiazolidin-5 -y liden)mety 1] -1 -benzofuran-3 - yl} akrylamid
3-[5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)benzofuran-3-yl]propionsyreetylester 3 - [5 -(2,5 -dioksotiazolidin-5 -y lidenmety l)benzofuran-3 -y l]propionsyre 3-[3-(3-okso-3-piperidin-l-ylpropyl)benzofuran-5-ylmetylen]tiazolidin-2,4-dion 6- (2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)-2,3-dihydrobenzo[l,4]oksazin-4-karboksylsyre tert-butylester
5-(3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5-(4-benzoyl-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
5- (4-acetyl-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 6- (2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)benzo[ 1,4]oksazin-4-karboksylsyre tert-butylester
[6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)-3-okso-2,3-dihydrobenzo[l,4]oksazin-4-y 1] eddiksy remety le ster
N-benzyl-2-[6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)-3-okso-2,3-dihydrobenzo[l,4]oksazin-4-yl]acetamid
5-(4-butyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
5-(4-benzyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
5-(2-klorbenzofuran-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
5-(3-aminobenzo[d]isokdazol-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5 -(3 -feny letyny lbenzofuran-5 -y lmety len)tiazolidin-2,4-dion 5-benzo[l,2,5]tiadiazol-5-ylmetylentiazolidin-2,4-dion
5-benzo[l,2,5]oksadiazol-5-ylmetylentiazolidin-2,4-dion
5-(2-metylbenzofuran-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
5-(2-karboksymetylbenzofuran-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5-(3-brom-2-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5-(2-fluorbenzofuran-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen omfatter nye tiazolidinon-vinylkondenserte benzenderivater med formel (II-a)
der A er som definert ovenfor, og R<2>er H:
Mer spesifikke tiazolidinon-vinylkondenserte benzenderivater er de med formel (II)
der Y<1>er O, så vel som deres geometriske isomerer, deres optisk aktive former som enantiomerer, diastereomerer og deres rasematformer, så vel som farmasøytisk akseptable salter og farmasøytisk aktive derivater av disse hvor Z og R<1>er som definert ovenfor og R2 er H og n er 0 eller 1.
I en spesifikk utførelse er R<1>C2-C6-alkoksy.
Et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelsen omfatter nye tiazolidinon-vinylkondenserte benzenderivater med formel (III)
så vel som deres geometriske isomerer, deres optisk aktive former som enantiomerer, diastereomerer og deres rasematformer, så vel som farmasøytisk akseptable salter og farmasøytisk aktive derivater av disse, hvor R<1>er som definert ovenfor (den stiplede linjen representerer et eventuelt nærvær av en dobbeltbinding), og R<2>er H.
En ytterligere utførelse omfatter dessuten forbindelser med formlene (IV), (V) og
(VI):
hvor R<1>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, cyano, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, acyl og alkoksykarbonyl, mens R2 er H.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen angår bruken av de nye forbindelsene med formlene (II), (II-a), (III), (IV), (V) eller (VI) for fremstilling av et medikament.
Et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelsen angår en farmasøytisk sammensetning som inneholder minst ett tiazolidinon-vinylkondensert benzenderivat med formlene (II), (III), (IV), (V) eller (VI) og et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsmiddel.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen angår bruken av forbindelser med formlene (II), (III), (IV), (V) eller (VI) for fremstilling av et medikament for profylakse og/eller behandling av sykdommer som er styrt eller kontrollert av en PI3-kinase, da spesielt PI3-kinase y.
Spesifikke sykdommer er de som er valgt fra gruppen som omfatter eller består av autoimmune lidelser og/eller inflammatoriske sykdommer, kardiovaskulære sykdommer, nevrodegenererende sykdommer, bakterie- eller virusinfeksjoner, nyresykdommer, blodplateaggregering, kreft, transplanteringskomplikasjoner som skyldes avstøtningsreaksjoner, avstøtning av transplanterte organer eller lungeskader.
I en foretrukket utførelse, kan nevnte forbindelser brukes i fremstilling av medikamenter for behandlingen og/eller profylakse av autoimmune sykdommer eller inflammatoriske sykdommer så som multippel sklerose, psoriasis, revmatisk artritt, systemisk lupus erytematose, inflammatorisk tarmsykdom, lunge inflammasjon, trombose og hjerneinfeksjon/inflammasjon så som meningitt eller encefalitt.
I en annen foretrukket utførelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen, kan disse forbindelsene brukes i fremstillingen av medikamenter for behandling og/eller profylakse av nevrodegenererende sykdommer så som multippel sklerose, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, CNS-traume, slag eller ischemiske tilstander.
I en spesielt foretrukket utførelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen, kan disse forbindelsene brukes i fremstilling av medikamenter for behandling og/eller profylakse av kardiovaskulære sykdommer så som aterosklerose, hjertehypertrofi, hjertemyocyttdysfunksjon, forhøyet blodtrykk eller åresammentrekning.
I en annen spesielt foretrukket utførelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen, kan disse forbindelsene brukes i fremstilling av medikamenter for behandling og/eller profylakse av kronisk hindrende lungesykdom, anafylaktisk sjokkfibrose, psoriasis, allergiske sykdommer, astma, slag eller ischemiske tilstander, ischemi-reperfusjon, blodplateaggregering/aktivering, skjelettmuskelatrofi/hypertrofi, leukocyttrekruttering i kreftvev, angiogenese, invaderende metastase, da spesielt melanom, Karposis sarkom, akutte eller kroniske bakterie- eller virusinfeksjoner, sepsis, transplanteringskomplikasjoner som skyldes avstøtningsreaksjoner, avstøtning av transplanterte organer, glomerulosklerose, glomerulonefritt, progressiv nyrefibrose, endoteliske og epiteliske skader i lungen eller generelle lungeluftveisinflammasjoner.
Ifølge den foreliggende oppfinnelsen er forbindelser med formlene (II), (Ila), (III), (IV), (V) eller (VI) egnet for modulering, da spesielt å hemme PI3-kinaseaktivitet, mer spesielt PI3Ky-aktivitet.
En ytterligere hensikt ved den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av tiazolidinon-vinylkondenserte benzenderivater med formlene (II), men også tiazolidinon-vinylkondenserte benzenderivater med formlene (III).
De azolidinon-vinylkondenserte benzenderivatene som er eksemplifisert her kan fremstilles fra lett tilgjengelige utgangsforbindelser ved å anvende de følgende generelle fremgangsmåter og prosedyrer. Det er underforstått at i de tilfeller hvor det er gitt typiske eller foretrukne eksperimentbetingelser (for eksempel reaksjonstemperaturer, reaksjonstider, mol av reagenser, løsemidler osv), så kan også andre eksperimentbetingelser brukes hvis intet annet er angitt. Optimale reaksjonsbetingelser vil variere med de spesielle reaktanter eller løsemidler som anvendes, men slike betingelser kan lett bestemmes av fagpersoner ved å bruke rutinemessige optimaliseringsmetoder.
I den fremgangsmåten som er illustrert i de følgende reaksjonsskjemaer, så er R<1>, R<2>, G, V, W, Y<1>, Y<2>, Z, m, n, o, p og q hver som definert ovenfor.
Generelt kan azolidinon-vinylkondenserte benzenderivater med den generelle formel (I) fremstilles ved hjelp av flere syntesemetoder ved å bruke både løsningsfase og fast fase kjemiprotokoller (Brummond et. al., J. O. C., 64, 1723-1726
(1999)), enten ved hjelp av konvensjonelle metoder eller ved mikrobølgestøttet teknikk.
Reaksjonsskjema 1
Reaksjonsskjema 2
I et første trinn blir omtrentlige ekvimolare mengder av aldehydreaktanten Pl (Pla) og forbindelse 2 (spesielt tiazolidindion eller rhodanin P3) oppvarmet i nærværet av en fortrinnsvis mild base, noe som gir den tilsvarende olefinen med formel (Ia). I dette første trinnet kan Pla erstattes med forløperne Plb og Plc for derved å få fremstilt sluttforbindelsene (Ib) og (Ic) henholdsvis, slik det er beskrevet i det foregående.
Fremgangsmåter ifølge den foreliggende oppfinnelsen er illustrert i de følgende reaksjonsskjemaene 3 og 4 hvor forbindelsene med formel (II) og (III) henholdsvis kan fremstilles ved den samme reaksjonen som beskrevet ovenfor.
Reaksjonsskjema 3
Reaksjonsskjema 4
Skjønt dette trinnet kan utføres i fraværet av et løsemiddel ved en temperatur som er tilstrekkelig til å frembringe i det minste en delvis smelting av reaksjonsblandingen, så er det foretrukket at reaksjonen utføres i nærværet av et inert løsemiddel. Et foretrukket temperaturområde er fra ca 100°C til 250°C, mer spesielt fra 120°C til 200°C. Eksempler på løsemidler som kan brukes i ovennevnte reaksjon innbefatter dimetoksymetan, xylen, toluen, o-diklorbenzen osv. Eksempler på egnede milde baser i ovennevnte reaksjon er alkalimetall- og alkalijordmetallsalter av svake syrer så som (Ci-Ci2)-alkylkarboksylsyrer og benzosyre, alkalimetall- og alkalijordmetallkarbonater og bikarbonater så som kalsiumkarbonat, magnesiumkarbonat, kaliumbikarbonat, foruten sekundære aminer så som piperidin, morfolin så vel som tertiære aminer så som pyridin, trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, N-etylpiperidin, N-metylpiperidin og lignende. Spesielt foretrukne milde baser er natriumacetat eller piperidin på grunn av økonomiske betraktninger og effekt.
I en slik typisk reaksjon (Tietze et. al., i "The Knoevenagel reaction", side 341 ff., Pergamon Press, Oxford 1991, red.: Trost B.M., Fleming I.) blir aldehydutgangsforbindelsen Pla og den andre utgangsforbindelsen (for eksempel tiazolidindion) P3 blandet i omtrent ekvimolare mengder med fra 0,5 til en ekvivalent piperidin i dimetoksymetan eller lignende løsemiddel, hvoretter blandingen oppvarmes til temperaturer mellom 120 og 200°C, og reaksjonen vil da i alt vesentlig være fullstendig i løpet av et tidsrom fra 15 minutter til 3 timer. Den forønskede olefinen med formel (Ia) kan så isoleres ved frafiltrering, i tilfelle den er utfelt av reaksjonsblandingen ved avkjøling, eller for eksempel ved blanding med vann og etterfølgende filtrering, noe som gir et råprodukt som kan renses hvis dette er ønskelig, for eksempel ved utkrystallisering eller ved standard kromatografiske metoder.
Alternativt kan forbindelser med formel (Ia) fremstilles ved å blande ekvimolare mengder av tiazolidindion P3 med aldehydet Pla og et molart overskudd, fortrinnsvis et 2-4 gangers overskudd, av vannfri natriumacetat og så oppvarme blandingen til en tilstrekkelig høy temperatur til at den smelter, og ved denne temperaturen vil reaksjonen i alt vesentlig være fullstendig i løpet av et tidsrom fra 5 til 60 minutter.
Den ovennevnte reaksjonen blir fortrinnsvis utført i surt medium så som eddiksyre i nærværet av natriumacetat eller beta-alanin.
De ovennevnte reaksjonene kan alternativt utføres under mikrobølgebetingelser som varmekilde. Typisk vil aldehydutgangsforbindelsen Pla og tiazolidindion P3 blandes i omtrentlig ekvimolare mengder med fra 0,5 til en ekvivalent piperidin i dimetoksymetan eller lignende løsemiddel og deretter oppvarme blandingen til en temperatur på mellom 140°C og 240°C, hvorved reaksjonen i alt vesentlig vil være fullstendig i løpet av 3 til 10 minutter.
Farmasøytisk akseptable kationiske salter av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan lett fremstilles ved å reagere syreformene med en passende base, vanligvis en ekvivalent, i et samløsemiddel. Typiske baser er natriumhydroksid, natriummetoksid, natriumetoksid, natriumhydrid, kaliumhydroksid, kaliummetoksid, magnesiumhydroksid, kals iumhy dr oksid, benzatin, cholin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin, benetamin, dietylamin, piperazin og trometamin. Saltet kan isoleres ved konsentrering til tørrhet eller ved å tilsette et ikke-løsemiddel. I enkelte tilfeller kan saltene fremstilles ved å blande en løsning av syren med en løsning av kationet (natriumetylheksanoat eller magnesiumoleat) ved å anvende et løsemiddel hvor det forønskede kationiske saltet vil bli utfelt, eller det kan på annen måte isoleres ved konsentrering eller tilsetning av et ikke-løsemiddel.
2,4-azolidinonderivatene P3 er kommersielt tilgjengelige fra forskjellige fabrikanter. Aldehydene med formel Pla kan fremstilles ved hjelp av en rekke forskjellige kjente fremgangsmåter, for eksempel ved å starte fra den tilsvarende karboksylsyrealkylesteren eller karboksylsyren ved en oksidoreduksjon, ved å bruke standard teknikker for å redusere karboksylsyrealkylester eller karboksylsyre til benzylalkoholer, med litiumaluminiumhydrid, diisopropylaluminium osv., og til
slutt reoksidere den tilsvarende benzylalkoholen til det tilsvarende aldehydet ved mild oksidasjon med reagenser så som mangandioksid, kromsyre, Dess-Martin-reagens eller Swern-oksidering, eller under betingelser som er kjent for å gi aldehyder fra primære alkoholer. En alternativ fremgangsmåte er en direkte reduksjon av den tilsvarende karboksylsyrealkylesteren eller karboksylsyren til det tilsvarende aldehydet ved å bruke DIBAL ved lav temperatur eller ved enhver annen kjent teknikk innenfor den organiske kjemien.
Reaksjonskjema 5
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av de passende aldehydene er en selektiv reduksjon av en nitrilgruppe til det tilsvarende aldehydet ved å bruke kjente fremgangsmåter som for eksempel DIBAL osv. En annen måte for å oppnå aldehyder med formel Pla er en selektiv reduksjon av det tilsvarende acylkloridet ved for eksempel å bruke litiumaluminium-tri-tert-butoksyhydrid (Cha J.S., Brown H.C., J. O. C. 1993, 58, sidene 4732-34). Et annet alternativ for å fremstille passende aldehyder er reaksjon mellom det tilsvarende benzenderivatet i en reaksjon av Friedl-Crafts-typen hvor substratet P4 som vist i ovennevnte reaksjonsskjema 5 reageres med 1,1-diklormety lmety leter i nærværet av en Lewis-syre så som titantetraklorid eller aluminiumtriklorid eller enhver annen tilsvarende Lewis-syre som er egnet for denne typen reaksjon.
Ifølge en mer spesielt foretrukket fremgangsmåte som beskrevet i litteraturen (Petrov O.I., Kalcheva V.B., Antonova A.T., Collect. Czech. Chem. Commun, 62, sidene 494-7 (1997)) og illustrert i det etterfølgende reaksjonsskjema 6, så kan reaktanten P2 fremstilles ved å starte fra P5 og reagere denne forbindelsen med 1,1-diklormetylmetyleter som beskrevet ovenfor.
Reaksjonsskjema 6
Ifølge en fremgangsmåte som illustrert i det etterfølgende reaksjonsskjema 7, kan reaktanten P6 fremstilles ved å starte fra P7 og reagere denne med DMF i nærværet av magnesium eller «-butyllitium, eller ved hjelp av enhver annen kjent fremgangsmåte.
Reaksjonsskjema 7
Ifølge en annen fremgangsmåte slik denne er illustrert i det etterfølgende
reaksjonsskjema 8, kan reaktanten P6 oppnås ved å starte fra P9 og reagere denne med n-butyllitium eller LDA i nærværet av en passende elektrofil R<]->X, eller ved enhver annen fremgangsmåte som er kjent innenfor den organiske kjemien. Denne fremgangsmåten kan gjentas for P8 for derved å få fremstilt P6.
Reaksjonsskjema 8
På lignende måte kan mettede forløperforbindelser P6 fremstilles ved hjelp av en reaksjon ved å bruke P9 og passende elektrofiler R<1->X og R<2->X, slik dette er angitt i reaksjonsskjema 9.
Reaksjonsskjema 9
Hvis de ovennevnte generelle syntesemetodene ikke lar seg anvende for å fremstille forbindelser med formel (I) og/eller de nødvendige mellomproduktene for syntesen av slike forbindelser, så bør man bruke egnede fremgangsmåter for fremstilling slik dette er kjent innenfor den organiske kjemien. Generelt vil synteseveiene for enhver individuell forbindelse med formel (I) være avhengig av de spesifikke substituentene for hvert enkelt molekyl og hvorvidt de nødvendige mellomproduktene er lett tilgjengelige, og igjen vil slike faktorer kunne avgjøres av fagpersoner innenfor den organiske kjemien.
For alle beskyttelses- og avbeskyttelsesmetoder, se Philip J. Kocienski i " Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 og Teodora W. Greene og Peter G.M. Wuts i " Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3. utgave 1999.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan isoleres i assosiasjon med løsemiddelmolekyler ved utkrystallisering ved fordampning av et passende løsemiddel. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser ifølge oppfinnelsen som inneholder et basisk senter, fremstilles på vanlig kjent måte. For eksempel kan en løsning av den frie basen behandles med en egnet syre, enten som sådan eller i et egnet løsemiddel, hvoretter det resulterende saltet kan isoleres enten ved filtrering eller ved å fordampe løsemiddelet i vakuum. Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter kan fremstilles på en analog måte ved å behandle en løsning av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelsen med en egnet base. Begge salttypene kan dannes eller omdannes ved å bruke ioneutbyttingsharpiksteknikker.
Når de anvendes som farmasøytika, så vil de tiazolidindion-vinylkondenserte benzenderivatene ifølge den foreliggende oppfinnelsen typisk bli administrert i form av en farmasøytisk sammensetning. Farmasøytiske sammensetninger som omfatter en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, vil således ligge innenfor den foreliggende oppfinnelsen. Det tør være velkjent at en rekke forskjellige bærerstoffer eller fortynningsmidler kan brukes for å opparbeide en farmasøytisk sammensetning.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan sammen med vanlig anvendte adjuvanser, bærerstoffer eller fortynningsmidler plasseres i form av farmasøytiske sammensetninger og enhetsdoser av dette, og kan således anvendes som faste stoffer, for eksempel i form av tabletter eller fylte kapsler, eller som væsker i form av løsninger, suspensjoner, emulsjoner, safter eller kapsler fylt med samme, alle for oral bruk, eller i form av sterile injiserbare løsninger for parenteralt bruk (heri inngår subkutan bruk). Slike farmasøytiske sammensetninger og enhetsdoseformer av disse kan omfatte bestanddelene i vanlig kjente mengdeforhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseformer kan inneholde enhver egnet effektiv mengde av den aktive bestanddelen i forhold til det påtenkte daglige doseringsregimet.
Farmasøytiske sammensetninger som inneholder tiazolidindion-vinylkondenserte benzenderivater ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles på velkjent måte, og omfatte minst én aktiv forbindelse. Generelt vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli administrert i en farmasøytisk effektiv mengde. Den mengde av forbindelsen som virkelig administreres vil typisk være bestemt av den behandlende legen på bakgrunn av de relevante omstendighetene, så som den tilstand som skal behandles, den valgte administreringsveien, den forbindelsen som administreres, pasientens alder, vekt og reaksjon på behandlingen, foruten graden av pasientens symptomer og lignende.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan administreres på en rekke forskjellige måter så som oralt, rektalt, transdermalt, subkutant, intravenøst, intramuskulært og intranasalt. Sammensetningene for oral administrering kan være i form av løse væsker eller suspensjoner eller løse pulvere. Vanligvis vil imidlertid sammensetningene bli anvendt i enhetsdoseringsformer for å lette nøyaktig dosering. Med begrepet "enhetsdoseform" forstås fysisk diskrete enheter som er egnet som enhetsdoser for mennesker eller andre pattedyr, og hvor hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddelen beregnet for å frembringe den forønskede terapeutiske effekten, i assosiasjon med et egnet farmasøytisk fortynningsmiddel. Typiske enhetsdoseformer innbefatter på forhånd fylte og på forhånd oppmålte ampuller eller sprøyter av flytende sammensetning, eller piller, tabletter, kapsler eller lignende i forbindelse med faste sammensetninger. I slike sammensetninger vil de tiazolidindion-vinylkondenserte benzenderivatene vanligvis være en mindre komponent (fra omtrent 0,1 til omtrent 50 vekt%, fortrinnsvis fra omtrent 1 til omtrent 40 vekt%), mens resten er forskjellige bærervæsker eller bærerstoffer eller andre hjelpemidler som kan brukes for å opparbeide den forønskede doseringsformen.
Flytende former som er egnet for oral administrering kan innbefatte egnede vandige eller ikke-vandige bærervæsker med buffere, suspenderings- og dispergeringsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og lignende. De faste formene kan for eksempel innbefatte enhver av de følgende bestanddelene eller forbindelser av tilsvarende natur: Et bindemiddel så som mikrokrystallinsk cellulose, gummi tragakant eller gelatin; et fortynningsmiddel så som stivelse eller laktose, et nedbrytningsmiddel så som algininsyre, Primogel eller maisstivelse; et smøremiddel så som magnesiumstearat; et glidemiddel så som kolloidal silisiumdioksid; et søtningsmiddel så som sukrose eller sakkarin; eller et smaksstoff så som peppermynte, metylsalicylat eller et appelsinsmaksstoff.
Injiserbare sammensetninger er typisk basert på injiserbare sterile saltløsninger eller fosfatbufrede saltløsninger eller andre injiserbare bærerstoffer av velkjent type.
Som nevnt ovenfor, vil tiazolidindion-vinylkondenserte benzenderivater med formel (I) i slike sammensetninger vanligvis være en mindre komponent, vanligvis fra 0,05 til 10 vekt%, og hvor resten er det injiserbare bærerstoffet eller fortynningsmiddelet og lignende.
De ovenfor angitte komponentene for oralt administrerte eller injiserbare sammensetningene er kun angitt som representative eksempler. Ytterligere materialer så vel som forskjellige typer bearbeidingsteknikker og lignende er angitt i del 5 av Remington' s Pharmaceutical Sciences, 20. utgave, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, som her inngår som en referanse.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan også administreres i vedvarende frigjøringsformer eller fra tilførselssystemer for vedvarende frigjøring av det aktive prinsippet. En beskrivelse av representative materialer for vedvarende frigjøring er også angitt i Remington' s Pharmaceutical Sciences.
I det følgende er oppfinnelsen illustrert ved hjelp av enkelte eksempler som imidlertid ikke må anses å være begrensende for oppfinnelsen som sådan. De følgende forkortelser er brukt i de etterfølgende eksemplene: min (minutt), t (time), g (gram) mmol (millimol), sm.p. (smeltepunkt), eq (ekvivalenter) ml (milliliter),^1 (mikroliter), ACN (acetonitril), Boe (butoksykarbonyl), Cbz (karboksybenzyl), CDCI3(deuterert kloroform), cHex (sykloheksan), dba (dibenzylidenaceton), DCM (diklormetan), DEAD (dietylazodikarboksylat), DIC (diisopropylkarbodiimid), DIEA (diisopropyletylamin), DMAP (4-dimetylaminopyridin), DME (dimetoksyetan), DMF (dimetylformamid), DMSO (dimetylsulfoksid), DMSO-c/tf (deuterert dimetylsulfoksid), EDC (l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid), EtOAc (etylacetat), Et20 (dietyleter), Fmoc (9-fluorenylmetoksykarbonyl), HOBt (1-hydroksybenzotriazol), K2CO3(kaliumkarbonat), MgSC>4 (magnesiumsulfat), MsCl (metylsulfonylklorid), MTBE ( tert- buty lmety leter), NaH (natriumhydrid), NaHC03(natriumbikarbonat), nBuLi (n-butyllitium), PCC (pyridiniumklorkromat), PE (petroleumeter), QC1 (tetrabutylammoniumklorid), rt (romtemperatur), TBTU (O-benzotraizolyl-A^,A^,iV,iV-tetrametyluroniumtetrafluorborat), TEA (trietylamin), TFA (trifluoreddiksyre), THF (tetrahydrofuran), TMOF (trimetylortoformat), TM AD (A^,A^,7V,7V-tetrametylazodikarboksamid), TosCl (toluensulfonylklorid).
Eksempler:
Den følgende listen av forbindelser ble syntetisert ved hjelp av de metoder som er beskrevet i det etterfølgende:
Eksempel Navn
1 5-( 1,3-benzodioksol-5-ylmetylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
2 5-( 1,3-benzodioksol-5-ylmetylen)-2-tiokso-1,3-tiazolidin-4-on
3 5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-6-ylmetylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
4 5-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-ylmetylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
5 5-[(7-metoksy-l,3-benzodioksol-5-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion 6 5 - [(9,10-diokso-9,10-dihydroantracen-2-yl)mety len] -1,3-tiazolidin-2,4-dion 7 (5-[(2,2-difluor-l,3-benzodioksol-5-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion 8 (5Z)-5-(l,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylmetylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
9 5-(l-benzofuran-5-ylmetylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
10 5-[(4-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-6-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion
11 5-( 1,3-benzodioksol-5-ylmetylen)-2-imino-1,3-tiazolidin-4-on
12 5 -kinolin-6-y lmety len-tiazolidin-2,4-dion
13 5-kinolin-6-ylmetylen-2-tioksotiazolidin-4-on
14 2-imino-5-kinolin-6-ylmetylen-tiazolidin-4-on
15 5-(3-metylbenzo[d]isoksazol-5-ylmetylen)-tiazolidin-2,4-dion
16 5-(4-fenylkinazolin-6-ylmetylen)-tiazolidin-2,4-dion
17 5-(4-dimetylaminokinazolin-6-ylmetylen)-tiazolidin-2,4-dion
18 5-[(4-aminokinazolin-6-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion
19 5 - [(4-piperidin-1 -ylkinazolin-6-yl)metylen]-1,3 -tiazolidin-2,4-dion 20 5-[(4-morfolin-4-ylkinazolin-6-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion 21 5- {[4-(benzylamino)kinazolin-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 22 5- {[4-(dietylamino)kinazolin-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 23 5-({4-[(pyridin-2-ylmetyl)amino]kinazolin-6-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 24 5-({4-[(pyridin-3-ylmetyl)arnino]kinazolin-6-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 25 etyl l-{6-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]kinazolin-4-yl}piperidin-3-karboksylat 26 etyl l-{6-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]kinazolin-4-yl}piperidin-4-karboksylat 2 7 tert-buty 1 1 - {6- [(2,4-diokso-1,3 -tiazolidin-5 -y liden)mety l]kinazolin-4-yl} -L-prolinat 28 5 - {[4-(4-metylpiperazin-1 -yl)kinazolin-6-y l]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 29 5-{[4-(4-pyrirnidin-2-ylpiperazin-l-yl)kinazolin-6-yl]metylen}-l,3-tiazolidin-2,4-dion 30 5-({4-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-yl]kinazolin-6-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 31 5 - {[4-(4-benzy lpiperidin-1 -y l)kinazolin-6-y l]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 32 5-( {4-[4-(2-fenyletyl)piperidin-1 -yl]kinazolin-6-yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion 33 5- {[4-(4-metylpiperidin-1 -yl)kinazolin-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 34 5 - {[4-(4-hydroksypiperidin-1 -yl)kinazolin-6-yl]mety len} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 35 l-[6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)kinazolin-4-yl]piperidin-4-karboksylsyre 36 l-[6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)kinazolin-4-yl]piperidin-3-karboksylsyre 37 l-[6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)kinazolin-4-yl]piperidin-2-karboksylsyre
38 5-(4-metylaminokinazolin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
39 5-(4-metoksykinazolin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
40 2-imino-5-(4-metylaminokinazolin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
41 2-imino-5-(4-piperidinkinazolin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
42 2-imino-5-(4-dimetylarninokinazolin-6-ylrnetylen)tiazolidin-2,4-dion
43 5 -(2-mety l-2H-benzotriazol-5 -ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
44 5 -(3-mety l-3H-benzotriazol-5 -ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
45 5-(3-etyl-3H-benzotriazol-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
46 5 - {[ 1 -(4-fenylbutyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]metylen} -1,3 -tiazolidin-2,4-dion 47 5 - [(1 -prop-2-yn-1 -yl-1 H-benzimidazol-6-y l)metylen]-1,3 -tiazolidin-2,4-dion 48 5 - [(1 - {2- [4-(trifluormety l)fenyl]etyl} -1 H-benzimidazol-6-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion 49 5-({l-[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-lH-benzimidazol-6-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 50 metyl 4-{6-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-lH-benzimidazol-1 -yl} sykloheksankarboksylat
51 5 -({1 - [2-(5-metoksy-1 H-indol-3-y l)ety 1]-1 H-benzimidazol-6-
yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
52 5-({l-[(l -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)mety 1]-1 H-benzimidazol-6-
yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
53 5-({l-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-lH-benzimidazol-6-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 54 5 -({1 -[2-(4-fenoksy feny l)ety 1]-1 H-benzimidazol-6-y 1} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion 55 5-({l-[4-(trifluormetyl)benzyl]-lH-benzimidazol-6-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 56 4-{6-[2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-lH-benzimidazol-l-yl} sykloheksankarboksylsyre 57 5 - [(1 -isobuty 1-1 H-benzimidazol-6-y l)mety len] -1,3 -tiazolidin-2,4-dion
58 5-({l-[2-(l,3-benzodioksol-4-yl)etyl]-lH-benzimidazol-6-
yl} metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
59 5-({l-[2-(2-fenoksyfenyl)etyl]-lH-benzimidazol-6-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 60 5-{[l-(3,3-difenylpropyl)-lH-benzimidazol-6-yl]metylen}-l,3-tiazolidin-2,4-dion 61 5 - {[ 1 -(2-metoksybenzyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 62 5- {[ 1 -(3-furylmetyl)- lH-benzimidazol-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 63 5-[(l-propyl-lH-benzimidazol-6-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion
64 5-kinoksalin-6-ylmetylentiazolidin-2,4-dion
65 5-kinoksalin-6-ylmetylen-2-tioksotiazolidin-2,4-dion
66 2-imino-5-kinoksalin-6-ylmetylentiazolidin-4-on
67 5-benzotiazol-6-ylmetylentiazolidin-2,4-dion
68 5-(3-metylbenzofuran-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
69 5-(2-brom-3-metylbenzofuran-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
70 5 -(3-brombenzofuran-5 -y lmety len)tiazolidin-2,4-dion
71 3-[5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)benzofuran-3-yl]akrylsyreetylester 72 3-[5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)benzofuran-5-y lmety len] akrylsyre 73 5 - [3 -(3 -okso-3 -piperidin-1 -y lpropeny l)benzofuran-5 - ylmetylen]tiazolidin-2,4-dion 74 metyl 1 -((3- {5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-1 - benzofuran-3-yl}prop-2-enoyl)prolinat 75 metyl 1 -((3- {5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-1 - benzofuran-3-yl}prop-2-enoyl)-D-prolinat 76 (5-( {3-[(3-okso-3-pyrrolidin-l -ylprop-1 -en-1 -yl]-1 -benzofuran-5-yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion 77 5-({3-[3-morfolin-4-yl-3-oksoprop-l-en-l-yl]-l-benzofuran-5-yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion 78 metyl l-(3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-l-benzofuran-3-yl}prop-2-enoyl)-L-prolinat 79 N-sykloheksyl-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-l-benzofuran-3-yl}-N-metylakrylamid 80 3- {5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-1 -benzofuran-3-yl} - N-etyl-N-(2-hydroksyetyl)akrylamid 81 N-syklobutyl-3- {5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-1 - benzofuran-3-yl} akrylamid 82 5-( {3-[3-azetidin-1 -yl-3-oksoprop-1 -en-1 -yl]-1 -benzofuran-5-yl} metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 83 5-( {3-[3-( 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-3-oksoprop-1 -en-1 -yl]-1 - benzofuran-5-yl} metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 84 5-( {3-[3-azepan-1 -yl-3-oksoprop-l -en-1 -yl]-1 -benzofuran-5-yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion 85 3- {5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-1 -benzofuran-3-yl} - N-piperidin-1 -ylakrylamid 86 3- {5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-1 -benzofuran-3-yl} - N-(pyridin-3-ylmetyl)akrylamid 87 N-sykloheksyl-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-l-benzofuran-3-yl} akrylamid 88 5-( {3-[3-(4-metylpiperazin-1 -yl)-3-oksoprop-1 -en-1 -yl]-1 - benzofuran-5-yl} metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 89 N-sykloheptyl-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-l-benzofuran-3-yl} akrylamid 90 5-({3-[3-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-3-oksoprop-l-en-l-yl]-l-benzofuran-5-yl} metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 91 N-syklopentyl-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-l-benzofuran-3-yl} akrylamid 92 3-[5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)benzofuran-3-yl]propionsyreetylester 93 3- [5 -(2,5 -dioksotiazolidin-5 -y lidenmety l)benzofuran-3 -y l]propionsyre 94 3-[3-(3-okso-3-piperidin-l-ylpropyl)benzofuran-5-ylmetylen]tiazolidin-2,4-dion 95 6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)-2,3-dihydrobenzo[l,4]oksazin-4-karboksylsyre tert-butylester 96 5-(3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 97 5-(4-benzoyl-3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]oksazin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 98 5-(4-acetyl-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 99 6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)benzo[l ,4]oksazin-4-karboksylsyre tert-butylester
100 [6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)-3-okso-2,3-
dihydrobenzo[ 1,4]oksazin-4-yl]eddiksyremetylester
101 N-benzyl-2-[6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)-3-okso-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]oksazin-4-yl]acetamid
102 5-(4-butyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
103 5-(4-benzyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
104 5-(2-klorbenzofuran-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 105 5-(3-aminobenzo[d]isokdazol-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 106 5-(3-fenyletynylbenzofuran-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 107 5-benzo[l,2,5]tiadiazol-5-ylmetylentiazolidin-2,4-dion 108 5-benzo[l,2,5]oksadiazol-5-ylmetylentiazolidin-2,4-dion 109 5-(2-metylbenzofuran-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 110 5-(2-karboksymetylbenzofuran-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 111 5-(3-brom-2-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
112 5-(2-fluorbenzofuran-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
De følgende aldehydmellomproduktene er kommersielt tilgjengelige: 2,2-dilfuor-1,3-benzodioksol-5-karboksaldehyd, 1,3-benzodioksol-5-karboksaldehyd, 1,4-benzodioksan-6-karboksaldehyd, 9,10-diokso-9,10-dihydroantracen-2-karbaldehyd, 2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-karboksaldehyd, 3-metoksy-4,5-metylendioksybenzaldehyd.
Tiazolidindion og rodanin er kommersielt tilgjengelige. Aldehydmellomprodukter ble syntetisert ved hjelp av de protokoller som er beskrevet i det etterfølgende.
De HPLC-, NMR- og MS-data som er gitt i de etterfølgende eksemplene ble oppnådd som følger: HPLC: Kolonne Waters symmetry C8 50 x 4,6 mm, betingelser: MeCH/H20, 5 til 100% (8 minutter), maks plott 230-400 nm; massespektra: PE-SCIEX API 150 EX (APCI og ESI), LC/MS-spektra: Waters ZMD (ES);<]>H-NMR: Bruker DPX-300 MHz.
De følgende rensemetoder ble brukt: Preparativ HPLC Waters Prep CL 4000-system utstyrt med kolonnene Prep Nova-Pak<®>HC Cl86 60 Å 40 x 30 mm (opptil 100 mg) eller 4 x 300 mm (opptil 1 g). Alle rensingene ble utført med en gradient av MeCN/H20 0,09% TFA.
Mellomprodukt 1: Fremstilling av 5- formyl- l- benzofuran
Trinn I: Etyl- 2- formvl- 4- bromfenoksyacetat:
En blanding av 5-bromsalicylaldehyd (50 g, 0,248 mol), etylbromacetat (42 g, 0,248 mol) og K2C03(68 g, 0,49 mol) i 200 ml tørr DMF ble rørt ved rt i 12 t. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet fortynnet med vann. Blandingen ble så ekstrahert med 4 x 200 ml dietyleter, vasket med saltløsning og konsentrert, noe som ga et urent etyl-2-formyl-4-bromfenoksyacetat (64 g, 98%) som et fast stoff.
Trinn II: 4- brom- 2- formylfenoksveddiksvre:
En blanding av etyl-2-formyl-4-bromfenoksyacetat (60 g, 0,209 mol), LiOH (7,5 g, 0,31 mol), 250 ml THF og 100 ml vann ble rørt ved rt i 24 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble surgjort med 1,5 N HC1 til pH = 2. Det faste bunnfallet ble frafiltrert og tørket, og dette ga 4-brom-2-formylfenoksyeddiksyre (50 g, 94%).
Trinn III: 5- brom- l- benzofuran:
En blanding av 2-formyl-4-bromfenoksyeddiksyre (50 g, 0,192 mol), natriumacetat (100 g, 1,21 mol) i 250 ml eddiksyre ble ved 100°C tilsatt 100 ml eddiksyreanhydrid i løpet av 3 t. Reaksjonsblandingen ble så kokt under tilbakeløp i 20 t. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon og resten ble fortynnet med 500 ml 3 N HC1 og kokt under tilbakeløp i 2 t. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under vakuum og produktet ble så ekstrahert med 3 x 200 ml pet.eter. Det organiske laget ble vasket med 10% NaHCC>3-løsning og fordampet, noe som ga 5-brom-l-benzofuran (15 g, 40%) som en blekgul væske.
Trinn IV: 5- formyl- l- benzofuran ( Pla i reaksjonsskjema 2 i eksempel 9) :
En blanding av 5-brom-l-benzofuran (0,5 g), Mg (0,92 g, 0,038 mol), h (1 krystall) i 2,5 ml tørr THF ble i en nitrogenatmosfære kokt under tilbakeløp i 30 min. Blandingen ble så tilsatt en løsning av 4,5 g 5-brom-l-benzofuran i 25 ml tørr THF så snart jodfargen forsvant, og deretter kokt i ytterligere 2 t under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til -40°C og dråpevis tilsatt 3,6 g tørr DMF og deretter langsomt oppvarmet til rt i løpet av 12 t. Blandingen ble så avkjølt til 0°C og surgjort med 3 N HC1 til pH = 2 og så rørt i 30 min. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 500 ml vann, ekstrahert med 2 x 200 ml etylacetat, vasket med saltløsning og så tørket. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (pet.eter/CHiCh), og dette ga 5-formyl-l-benzofuran (2 g, 54%) som en væske. LC-MS: M/Z ESI: 1,47 min, 147,34 (M+l). Mellomprodukt 2: Fremstilling av 4- metyl- 3- okso- 3, 4- dihydro- 2H-benzofl , 41oksazin- 6- karbaldehyd
Trinn I: 2-( N- metylamino) fenol:
1 g benzoksazol ble løst i 20 ml THF. 0,9 g NaBH4ble tilsatt under nitrogen og røring. Suspensjonen ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt tilsatt 0,86 ml eddiksyre løst i 5 ml THF mens temperaturen ble holdt på under 5°C. Blandingen ble så rørt ved 0°C i 30 minutter og deretter i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter igjen avkjølt til 0°C og forsiktig tilsatt 50 ml mettet NH4Cl-løsning. Fasene ble skilt og det vandige laget ekstrahert to ganger med EtOAc. De samlede organiske ekstraktene ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04 og filtrert. Fjerning av løsemiddelet ga 0,97 g av rent 2-(N-metylamino)fenol.
Trinn II: 4- metvl- 4H- benzori, 41oksazin- 3- on
1 g av 2-(N-metylamino)fenol ble løst i kloroform og så tilsatt 10 ml mettet NaHC03i vann. Denne suspensjonen ble langsomt under kraftig røring tilsatt en
løsning av 1 g 2-kloracetylklorid i aceton. Reaksjonsblandingen ble så rørt i 2 timer ved romtemperatur, og lagene ble skilt. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket over NaiSCv. Etter fordampning av løsemiddelet ble den røde oljen løst i 30 ml DMF og 1 g K2CO3ble tilsatt, hvoretter suspensjonen ble holdt på 70°C i ytterligere 2 timer. Sykliseringen ble fulgt ved hjelp av TLC. 200 ml EtOAc ble tilsatt, og det organiske laget ble vasket 3 ganger med 0,1 N HC1 og 5 ganger med saltløsning. Det gjenværende organiske laget ble tørket over MgS04 og filtrert. EtOAc ble fjernet under redusert trykk, og dette ga 1,45 g av rent 4-metyl-4H-benzo[l ,4]oksazin-3-on.
Trinn III: 4- metvl- 3- okso- 3, 4- dihvdro- 2H- benzori, 41oksazin- 6- karbaldehvd
1 g AICI3ble suspendert i 10 ml DCM og 0,5 ml nitrometan ble tilsatt for å løse AICI3, hvoretter løsningen ble avkjølt til 0°C. 4-metyl-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on (0,5 g, 3,06 mmol) løst i DCM ble tilsatt den ovennevnte løsningen og blandingen ble rørt i 15 minutter ved 0°C. Den ble så ytterligere tilsatt 0,36 ml bis-klormetylmetyleter i DCM. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved 0°C i 15 minutter og så ved romtemperatur i 3 t. Den urene reaksjonsblandingen ble deretter helt over is, lagene ble skilt og den organiske fasen ble vasket med NaHCCbog saltløsning. Etter tørking over MgSCuog filtrering, ble løsemiddelet fordampet og dette ga 0,43 g av et råprodukt. Den mørke oljen ble renset ved flashkromatografi ved å bruke EtOAc og sykloheksan som elueringsmidler, og dette ga 0,2 g (37%) av 4-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-karbaldehyd som et fargeløst fast stoff.
HPLC: 2,07 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,31 min, 192,28 (M+l).
Mellomprodukt 3: Fremstilling av 4- metvl- 3, 4- dihvdro- 2H- benzori, 41oksazin- 7-karbaldehyd
Trinn I: 4- metvl- 3, 4- dihvdro- 2H- benzori, 41oksazin
0,97 g av 2-(N-metylamino)fenol ble løst i 50 ml aceton fulgt av 2 g K2CO3løst i vann. Suspensjonen ble så langsomt tilsatt en løsning av 2,66 g dibrometan i aceton. Reaksjonsblandingen ble rørt i 22 timer ved koking under tilbakeløp. Acetonet ble fordampet og 200 ml EtOAc ble tilsatt, og det organiske laget ble vasket 3 ganger med 0,1 N HC1 og 3 ganger med saltløsning. Det gjenværende organiske laget ble tørket over MgS04 og filtrert. EtOAc ble fjernet under redusert trykk, og dette ga 1 g rent 4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin.
Trinn II: 4- metvl- 3, 4- dihvdro- 2H- benzori , 41oksazin- 7- karbaldehyd 4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin ble løst i 200 ml DMF i en argonatmosfære, og POCI3ble tilsatt også under argon. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og holdt i en lukket ampulle ved 90°C i 75 min. 1 ml NaAc i vann ble tilsatt, og blandingen ble rørt mens det dannet seg en brun olje. Denne ble ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket og fordampet til tørrhet, og dette ga 0,18 g (76%) av 4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-7-karbaldehyd som et fargeløst fast stoff.
LC-MS: M/Z ESI: 1,37 min, 178,35 (M+l).
Mellomprodukt 4: Fremstilling av l, 3- dihydroisobenzofuran- 5- karbaldehyd
Trinn I: ( l, 3- dihvdroisobenzofuran- 5- vDmetanol
I en rundkolbe med tilbakeløpskjøler ble det plassert 1,0 g 3-prop-2-ynyloksypropyn og 2,08 g propargylalkohol i 10 ml etanol, hvoretter det ble tilsatt 9,8 mg tris(trifenylfosfin)rodiumklorid (Wilkinson-katalysator) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 70°C, noe som gjorde at reaksjonsblandingen raskt ble gul. Etter 1 døgns røring ved rt, viste en TLC-analyse at utgangsmaterialet var fullstendig omdannet. Løsemiddelet ble fordampet, fortynnet med DCM og ekstrahert med vann, og deretter tørket over MgS04. Den brune blandingen ble renset ved flashkromatografi ved å bruke 8/2 sykloheksan/AcOEt som den mobile fasen, og dette ga (1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)metanol som et fargeløst rent fast stoff (0,92 g, 60%).
Trinn II: l, 3- dihvdroisobenzofuran- 5- karbaldehvd
(l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)metanol (440 mg, 2,9 mmol) ble løst i 20 ml DCM. 1,1,1 -triacetoksy-1,1 -dihydro-1,2-benzjodoksol-3( 1 H)-on (Dess-Martin-reagens)
(1,3 g, 3,2 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved rt i 4 t. Den ble så fortynnet med eter og ekstrahert 2 ganger med 1 N NaOH, 2 ganger med vann og så tørket over MgSCv Råproduktet var tilstrekkelig rent og ble brukt uten ytterligere rensing.
HPLC: 2,00 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,50 min, 149,18 (M+l).
Mellomprodukt 5: Fremstilling av kinolin- 6- karbaldehvd
Trinn I: Kinolin- 6- ylmetanol
5 g metylkinolin-6-karboksylat ble løst i tørr THF. Under argon ble så løsningen tilsatt LiAlH41 M i 2 eq THF ved -20°C. Løsningen ble så rørt ved denne temperaturen ilt. Isopropanol ble langsomt tilsatt og den urene løsningen ble filtrert gjennom celite og vasket med DCM. Konsentrasjon ga 3,6 g (85%) av den rene alkoholen.
HPLC: 1,10 min. LC-MS: M/Z ESI: 0,91 min, 160,43 (M+l).
Trinn II: Kinolin- 6- karbaldehvd
2 g kinolin-6-ylmetanol ble løst i DCM. 15 g Mn02 ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 5 t. Den ble så filtrert gjennom celite og vasket flere ganger med DCM. Konsentrasjon ga 1,85 g (93%) av det rene aldehydet.
HPLC: 0,8 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,07 min, 158,37 (M+l).<]>H NMR (DMSO-d6) 8 10,19 (s, 1H), 9,06 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,6-8,66 (m, 2H), 8,15 (s, 2H), 7,68 (dd, 7= 3 Hz, 9 Hz, 1H).
Det følgende mellomproduktet ble syntetisert som beskrevet ovenfor ved å bruke egnede utgangsforbindelser:
Mellomprodukt 6: Fremstilling av 3- metylbenzordlisoksazol- 5- karbaldehyd
HPLC: 2,06 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,26 min, 162,31 (M+l).<]>H NMR (DMSO-d6) £10,10 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,16 ( d, J= 12 Hz, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,90 ( d, J=9 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H).
Mellomprodukt 7: Fremstilling av 4- klorkinazolin- 6- karboksvlsvremetvlester
Trinn I: 4- nitroisoftalsvre
En blanding av 3-metyl-4-nitrobenzosyre (150 g, 0,825 mol), 1,5 1 pyridin og 1,5 1 vann ble kokt under tilbakeløp. Den varme reaksjonsblandingen ble så porsjonsvis tilsatt 10 mol KMnC«4 og så kokt under tilbakeløp i 72 t. Den varme reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og så vasket med varmt vann. Filtratet ble konsentrert i vakuum, resten ble fortynnet med 750 ml vann og så surgjort med konsentrert HC1 ved 0°C. Det faste stoffet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum, og dette ga 4-nitroisoftalsyre (98 g, 56%).
TLC, kloroform/metanol, 7:3, Rf = 0,2.
Trinn II: 4- aminoisoftalsvre
En løsning av 4-nitroisoftalsyre (98 g, 0,457 mol) i 5 1 metanol ble tilsatt 20% Pd/C og hydrogenert ved rt i 4 t. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite, og filtratet ble konsentrert i vakuum, og dette ga 4-aminoisoftalsyre (72 g, 87%) som et fast stoff.
TLC, kloroform/metanol, 7:3, Rf = 0,4.
Trinn III: 4- okso- 3, 4- dihvdrokinazolin- 6- karboksylsvre
En blanding av 4-aminoisoftalsyre (17 g, 0,093 mol) og 85 ml formamid ble holdt på 180°C i 5 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt og tilsatt aceton. Det utfelte faste stoffet ble rørt i 2 t, filtrert og tørket, noe som ga 4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-karboksylsyre (11 g, 61%).
TLC, kloroform/metanol, 8:2, Rf = 0,25.
Trinn IV: 4- okso- 3, 4- dihvdrokinazolin- 6- metylkarboksvlat
En løsning av 4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-karboksylsyre (24 g, 0,126 mol) i 800 ml tørr metanol ble tilsatt 37 g tionylklorid ved 5°C, hvoretter blandingen ble kokt ved tilbakeløp ved 80°C i 5 t. Den ble så konsentrert under vakuum og råproduktet ble løst i 250 ml etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 10% vandig NaHCC«3, vann, saltløsning og så tørket. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, og dette ga 4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-metylkarboksylat (24 g, 92%) som et fast stoff.
TLC, kloroform/metanol, 8:2, Rf = 0,6.
Trinn V: Metyl- 4- klorkinazolin- 6- karboksylat
En blanding av 4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-metylkarboksylat (12 g, 0,058 mol) og 180 ml fosforylklorid ble kokt under tilbakeløp i 7 t. Overskuddet av fosforylklorid ble avdestillert og råproduktet ble løst i 250 ml etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 10% vandig NaHCOj-løsning, vann, saltløsning og så tørket. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum og råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (30% etylacetat i pet.eter), og dette ga metyl-4-klorkinazolin-6-karboksylat (4,5 g, 34%) som et fast stoff.
TLC, pet.eter/EtOAc, 1:1, Rf = 0,65.
LC-MS: M/Z ESI: 1,50 min, 223,19 (M+l).<]>H NMR (DMSO-d6) £8,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,30 (dd,J= 0,6 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,79 ( d, J= 8,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
Mellomprodukt 8: Fremstilling av 4- metoksvkinazolin- 6- karboksvlsvremetylester
200 mg metyl-4-klorkinolin-6-karboksylat ble rørt i 5 ml MeOH i nærværet av 1 eq DIEA ved 60°C i 24 t. MeOH ble avdampet og den urene resten ble løst i EtOAc og vasket med NH4CI, noe som ga et hvitt fast stoff som var tilstrekkelig rent til at det kunne brukes i neste trinn.
HPLC: 2,3 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,19 min, 219,17 (M+l).
Det følgende mellomproduktet ble syntetisert på samme måte som beskrevet for syntesen av mellomprodukt 8: Mellomprodukt 9: Fremstilling av 4- metylaminokinazolin- 6-karboksylsyremetylester
HPLC: 1,12 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,06 min, 218,13 (M+l).
Mellomprodukt 10: Fremstilling av 4- metoksvkinazolin- 6- karbaldehyd
Dette mellomproduktet ble fremstilt ved å bruke den samme syntesen som for mellomprodukt 5 ved å starte fra 4-metoksykinazolin-6-karboksylsyremetylester.
HPLC: 1,41 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,24 min, 189,31 (M+l).
Mellomprodukt 11: Fremstilling av 4- metylaminokinazolin- 6- karbaldehyd
Dette mellomproduktet ble fremstilt ved å bruke den samme syntesen som for mellomprodukt 5 og starte fra 4-metylaminokinazolin-6-karboksylsyremetylester.
HPLC: 1,3 min. LC-MS: M/Z ESI: 0,90 min, 188,34 (M+l).
Mellomprodukt 12: Fremstilling av 4- klorkinazolin- 6- karbaldehyd
Trinn I: 4- klorkinazolin- 6- vlmetanol
En løsning av metyl-4-klorkinazolin-6-karboksylat (3,5 g, 0,015 mol) i 35 ml tørr THF ble ved -25°C tilsatt DIBAL-H (4,4 g, 0,031 mol) og rørt mens temperaturen steg til rt i løpet av 2 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -10°C og reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 9 ml 10% vandig NaHCOj. Reaksjonsblandingen ble så ekstrahert med 100 ml etylacetat, vasket med vann, saltløsning og så tørket. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, og dette ga 4-klorkinazolin-6-ylmetanol (2 g, 66%).
TLC, kloroform/metanol, 8:2, Rf = 0,35.
Trinn II: 4- klorkinazolin- 6- karboksaldehvd
En løsning av 4-klorkinazolin-6-ylmetanol (3,5 g, 0,018 mol) i 100 ml tørr CH2CI2ble tilsatt Dess-Martin perjodinan (8,4 g, 0,019 mol) og rørt ved rt i 30 min. Reaksjonsblandingen ble vasket med 75 ml 10% vandig NaHC03, vann, saltløsning og så tørket. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, og dette ga 4-klorkinazolin-6-karboksaldehyd (3 g, 88%) som et blekgult fast stoff.
TLC, kloroform/metanol, 9:1, Rf = 0,6.
Mellomprodukt 13: Fremstilling av 4- fenylkinazolin- 6- karbaldehyd
4-klorkinazolin-6-karbaldehyd (50 mg, 0,26 mmol), Pd(PPh3)4(13 mg, 0,01 mmol), fenylborsyre (63 mg, 0,52 mmol) og natriumkarbonat (mettet løsning: 50^1) ble oppvarmet i toluen til 100°C i 12 t. Etter fordampning av løsemidlene ble resten løst i etylacetat, og den organiske løsningen ble vasket to ganger med saltløsning. De
organiske fasene ble så konsentrert og råproduktet ble renset på silikagel ved å bruke DCM/EtOH 95:5 som elueringsmiddel, og dette ga 50 mg (82%) av det forønskede aldehydet med en renhet på 85%.
HPLC: 2,68 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,25 min, 235,30 (M+l).
Mellomprodukt 14: Fremstilling av 4- dimetylaminokinazolin- 6- karbaldehvd
4-klorkinazolin-6-karbaldehyd (200 mg, 1 mmol) ble løst i 10 ml dioksan. Løsningen ble så tilsatt en løsning av 5 eq dimetylamin i vann. Blandingen ble så rørt i 2 t ved rt. Fordampning av løsemidlene og gjenværende amin i høyvakuum ga rent 4-dimetylaminokinazolin-6-karbaldehyd som et gult fast stoff, som ble brukt i det neste trinnet uten ytterligere rensing (190 mg = 91%).
HPLC: 0,91 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,23 min, 202,33 (M+l).<]>H NMR (CDC13): 8 10,19 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,50 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,15 (dd, J= 3 Hz, 9 Hz, 1H), 7,88 (d,7=9Hz, 1H).
De følgende mellomproduktene ble syntetisert på lignende måte ved å bruke egnede aminer som nukleofiler.
Mellomprodukt 32: Fremstilling av metvlbenzotriazol- 5- karboksvlsvremetylester
1 g benzotriazol-5-karboksylsyremetylester (5,64 mmol) ble løst i 20 ml DMF ved 0°C. Løsningen ble så tilsatt 1 eq av NaH (60%) ved 0°C. Blandingen ble så rørt i 30 min ved 0°C, langsomt tilsatt 801 mg (1 eq) metyljodid, hvoretter blandingen ble rørt ved rt i 2 t. EtOAc ble tilsatt og det organiske laget ble vasket flere ganger med saltløsning og vann, tørket over MgS04 og filtrert, og dette g 1 g urent metylbenzotriazol-5-karboksylsyremetylester som tre forskjellige regioisomerer. Separasjonen ble utført på silikagel ved å bruke EtOAc/CH 3:7 som elueringsmiddel. Mellomprodukt 32a: 2- metvl- 2H- benzotriazol- 5- karboksvlsvremetylester
2-metyl-2H-benzotriazol-5-karboksylsyremetylester ble eluert som en første fraksjon (250 mg, 22%). HPLC: 2,32 min.<]>H NMR (DMSO-d6): £8,56 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,55 (s, 3H), 3,90 (s, 1H).
Mellomprodukt 32b: 3- metyl- 3H- benzotriazol- 5- karboksvlsvremetylester
3-metyl-3H-benzotriazol-5-karboksylsyremetylester ble eluert som den andre fraksjonen (130 mg, 12%). HPLC: 2,03 min.<]>H NM R (DMSO-d6): £8,56 (s, 1H), 8,13 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,39 (s, 3H), 3,92 (s, 1H).
Mellomprodukt 32c: 1 - metyl- lH- benzotriazol- 5- karboksvlsvremetvlester
1-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksylsyremetylester ble eluert som den tredje fraksjonen (135 mg, 12%). HPLC: 2,03 min.<]>H NM R (DMSO-d6): £8,62 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,35 (s, 3H), 3,90 (s, 1H).
Mellomprodukt 33: 2- metvl- 2H- benzotriazol- 5- karbaldehyd
Dette mellomproduktet ble syntetisert som beskrevet for syntesen av mellomprodukt 5 ved å bruke 2-metyl-2H-benzotriazol-5-karboksylsyremetyl (mellomprodukt 32a) ester som utgangsmateriale.
HPLC: 1,88 min.<]>H NMR (DMSO-d6) £10,12 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,06 ( å, J=9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,57 (s, 3H).
Mellomprodukt 34: 3- metvl- 3H- benzotriazol- 5- karbaldehvd
Dette mellomproduktet ble syntetisert som beskrevet for syntesen av mellomprodukt 5 ved å bruke 3-metyl-3H-benzotriazol-5-karboksylsyremetylester (mellomprodukt 32b) som utgangsmateriale.
HPLC: 1,49 min.<!>H NMR (DMSO-d6) £10,18 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 ( d, J=9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,41 (s, 3H).
Mellomprodukt 35: 1- metyl- lH- benzotriazol- 5- karbaldehvd
Dette mellomproduktet ble syntetisert som beskrevet for syntesen av mellomprodukt 5 ved å bruke 1-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksylsyremetylester som utgangsmateriale (mellomprodukt 32c).
HPLC: 1,49 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,07 min, 162,32 (M+l).<]>H NMR (DMSO-d6) £10,13 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,05 (s, 2H), 4,36 (s, 3H).
Mellomprodukt 36: 5-( 4- amino- 3- etvlaminobenzyliden) tiazolidin- 2. 4- dion
Trinn I: 3- fluor- 4- nitrobenzylalkohol ( Bioors . Med . Chem . 1 , 1999, 2647)
En isavkjølt suspensjon av NaBH4(204 mg, 5,4 mmol, 2 eq) i 10 ml THF ble dråpevis tilsatt 3-fluor 4-nitrobenzosyre (500 mg, 2,7 mmol, 1 eq) i 10 ml THF i løpet av 30 minutter. BF3-Et20 (7,3 mmol, 2,7 eq) ble så dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter. Løsningen ble så rørt ved romtemperatur over natten og deretter dråpevis tilsatt 1 N HC1 for å eliminere overskuddet av NaBH4. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, resten ble løst i DCM og så vasket med vann og saltløsning. Det organiske laget ble så tørket over MgSC«4, hvoretter løsemiddelet ble fjernet i vakuum, og dette ga 425 mg av 3-fluor 4-nitrobenzylalkohol (92% utbytte). Forbindelsen ble brukt i det etterfølgende trinnet uten ytterligere rensing.
<!>H NMR: 5 = (400 MHz, CDC13): 7,97 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 4,75 (m, 2H).
Trinn II: 3- fluor 4- nitrobenzylaldehvd
3-fluor 4-nitrobenzylalkohol (116 mg, 0,68 mmol, 1 eq) ble løst i 10 ml DCM og behandlet med Mn02(580 mg, 6,73 mmol, 10 eq), hvoretter suspensjonen ble rørt ved romtemperatur over natten. Mn02ble frafiltrert suspensjonen ved å bruke celite, hvoretter løsemiddelet ble fordampet, og dette ga det tilsvarende aldehydet som et hvitt fast stoff (66% utbytte).
<]>H NMR: 5 = (400 MHz, CDC13): 9,98 (s, 1H, Ci/O), 8,08 (m, 1H, ArH), 7,78 (m, 2H, ArH).
Trinn III: 5-( 3- fruor- 4- nitrobenzvliden) tiazolidin- 2, 4- dion ( J . Med . Chem . 37 , 2 , 1994, 322)
En blanding av 3-fluor 4-nitrobenzylaldehyd (280 mg, 1,65 mmol, 1 eq), tiazolidindion (193 mg, 1,65 mmol, 1 eq) og P-alanin (95 mg, 1,1 mmol, 0,65 eq) i 5 ml eddiksyre ble rørt over natten ved 100°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og deretter rørt i 1 time. Det utfelte produktet ble frafiltrert og vasket med vann og tørket, og dette ga sluttproduktet som et guloransje fast stoff (77% utbytte).
<]>H NMR: 5 = (400 MHz, (CD3)2CO): 8,0 (s, 1H, ArH), 7,68 (m, 2H, ArH), 7,53 (s, 1H, CH=C).
Trinn IV: 5-( 3- etylamino- 4- nitrobenzyliden) tiazolidin- 2, 4- dion 5-(3-fluor-4-nitrobenzyliden)tiazolidin-2,4-dion (200 mg, 0,75 mmol, 1 eq) ble løst i 6 ml DME og TEA (208^1, 1,5 mmol, 2 eq) og deretter tilsatt en løsning av 2 eq etylamin. Reaksjonsblandingen ble så ristet ved 60°C over natten. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum og resten ble løst i etylacetat og så vasket med en vandig 10% ammoniumkloridløsning. Det organiske laget ble tørket over Na2SC>4, hvoretter løsemiddelet ble fordampet, noe som ga det tilsvarende anilinderivatet som en rød olje, og denne ble så brukt i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
Trinn V: 5-( 3- etvlamino- 4- aminobenzyliden) tiazolidin- 2, 4- dion
En løsning av 5-(3-etylamino-4-nitrobenzyliden)tiazolidin-2,4-dion i THF ble langsomt tilsatt en løsning av 3 eq natriumhydrosulfitt i vann fulgt av en vandig løsning av K2C03. Reaksjonsblandingen ble så kokt under tilbakeløp over natten. THF ble fjernet i vakuum og resten ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over Na2S04, hvoretter løsemiddelet ble fordampet, noe som ga det tilsvarende anilinderivatet som ble brukt uten ytterligere rensing.
De følgende mellomproduktene ble syntetisert på lignende måte ved å bruke de egnede aminene som nukleofiler slik det er beskrevet i trinn IV av syntesen av mellomprodukt 36. De såldes fremstilte 3-alkylamino-4-nitrobenzyliden)tiazolidin-2,4-dionene ble redusert som beskrevet som beskrevet i trinn V i syntesen av mellomprodukt 36, noe som ga 3-alkylamino-4-aminobenzyliden)tiazolidin-2,4-dioner.
Mellomprodukt 55: Kinoksalin- 6- karbaldehvd
Trinn I: Kinoksalin- 6- karbonvlklorid
I en 1 1 trehalskolbe ble det tilsatt 20,2 g kinoksalin-6-karboksylsyre i 500 ml THF. Løsningen ble så langsomt tilsatt tionylklorid (42 ml, 5 eq). Reaksjonsblandingen ble så mekanisk rørt og oppvarmet med koking under tilbakeløp og fulgt av en HPLC-analyse, hvoretter reaksjonen ble stoppet ved å tilsette NH4OH. Etter koking under tilbakeløp i 3 t var alt utgangsmateriale borte, hvoretter løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og SOCI2ble fjernet med 3 gangers toluenbehandling. Det faste produktet ble så suspendert i 100 ml EtOAc og filtrert, noe som ga 23,47 g av et beige fast stoff.
HPLC: 1,114 min.<]>H NMR (DMSO-d6) 8 9,01-7,40 (m, 5H).
Trinn II: Kinoksalin- 6- karbaldehyd
En 1 1 trehalskolbe fylt med argon ble tilsatt kinoksalin-6-karbonylklorid i 600 ml DME. Løsningen ble så tilsatt 1 eq litium tri-tert-butoksyaluminiumhydrid ved -78°C i løpet av 1,5 t. Reaksjonen ble holdt på nevnte temperatur i 5 t. Is ble så tilsatt og reaksjonsblandingen ble fortynnet med AcOEt og filtrert gjennom celite. De to lagene ble skilt og den organiske fasen ble vasket med mettet NaHC03. Kinoksalin-6-karbaldehyd ble oppnådd ved fordampning av løsemiddelet i et utbytte på 73% som et gulaktig fast stoff.
HPLC: 1,49 min. LC-MS: M/Z ESI: 0,81 min, 159,37 (M+l).<]>H NMR (CDC13) 8 10,28 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,27 (q, 6Hz, 9Hz, 2H).
Mellomprodukt 56: Benzotiazol- 6- karbaldehyd
Dette mellomproduktet ble syntetisert som beskrevet for syntesen av mellomprodukt 55 ved å starte fra benzotiazol-6-karboksylsyre. Det totale utbyttet var 38%.
HPLC: 1,92 min. LC-MS: M/Z ESI: 0,97 min, 164,27 (M+l).<]>H NMR (DMSO-d6) 8 10,1 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,10 (d, 1H).
Mellomprodutk 57: 3- metylbenzofuran- 5- karbaldehyd
Dette mellomproduktet ble fremstilt på samme måte som beskrevet for mellomprodukt 1 ved å bruke etyl-2-acetyl-4-bromfenoksyacetat som utgangsmateriale. Totalt utbytte 50%.
LC-MS: M/Z ESI: 1,55 min, 164,34 (M+l).<]>H NMR (DMSO-d6) 8 10,1 (s, 1H), 8,21 (d,7= 1,5 Hz, 1H), 7,92 (d, 7= 1,3 Hz, 1H), 7,88-7,84 (dd, 7= 1,6 Hz, 1H), 7,73-7,71 ( d, J= 8,5 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H).
Mellomprodukt 58: 3- brombenzofuran- 5- karbaldehvd
Trinn I: 2, 3- dibrom- 2, 3- dihvdrobenzofuran- 5- karbaldehyd
Mellomprodukt 1 (2 g, 13,7 mmol) ble løst i 10 ml CHC13 og avkjølt til -10°C. Reaksjonsløsningen ble så tilsatt en løsning av Br2i CHCI3(1,55 eq, c = 4,162 mol/l). Reaksjonsblandingen ble mørk og ble hensatt for oppvarming til rt i løpet av 1 t. En HPLC-analyse indikerte en fullstendig addering av brom. Løsemiddelet og gjenværende brom ble fordampet under redusert trykk, og dette ga 4,1 g av en rød olje (90% utbytte), og denne ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing.
HPLC: 3,43 min.
Trinn II: 3- brom- l- benzofuran- 5- karbaldehvd
En løsning av 4,1 g 2,3-dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbaldehyd i 15 ml tørr etanol ble tilsatt en løsning av 2,2 eq KOH i 14 ml tørr etanol og så kokt under tilbakeløp ved 70°C i 1 t. Blandingen ble så avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med 3 x 50 ml EtOAc. Det organiske laget ble vasket med vann, deretter med saltløsning og så tørket. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (pet.eter/EtOAc 99,5:0,5), og dette ga tittelforbindelsen som et blekgult fast stoff (2,91 g (80% rent), utbytte = 78%).
HPLC: 3,35 min.<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 10,12 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,14 ( d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97 ( dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
Mellomprodukt 59: 3- fenyletvnylbenzofuran- 5- karbaldehvd
En tørr kolbe ble tilsatt 3-brom-l-benzofuran-5-karbaldehyd (lg, 4,4 mmol) løst i 50 ml vannfritt THF. Løsningen ble så under argon tilsatt
bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (160 mg, 0,2 mmol), TEA (2,81 ml, 5 eq), Cul (40 mg, 0,2 mmol) og fenylacetylen (897 mg, 8,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble holdt på 55°C i 2 døgn. Råproduktet ble filtrert gjennom celite og renset på silikagel ved å bruke sykloheksan-etylacetat som elueringsmiddel (7-3), noe som ga 680 mg (utbytte 56%).
HPLC: 4,71 min.<]>H NMR (DMS0-d6) 8 10,14 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,97 ( dd, J = 1,5 Hz, 8,3 Hz, 1H), 7,90 ( d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,46 (m, 3H).
Mellomprodukt 60: 3-( 5- formvlbenzofuran- 3- yr) akrvlsyreetvlester
I et lukket rør ble 3-brom-l-benzofuran-5-karbaldehyd 8500 mg, 2,22 mmol) løst i 7 ml ACN. Denne løsningen ble så tilsatt PPb.3 (1,16 g, 4,44 mmol), Pd(II)acetat (500 mg, 2,2 mmol), Et3N (0,73 ml, 5,55 mmol) og til slutt akrylsyreetylester (2,41 ml, 22 mmol). Røret ble lukket og reaksjonsblandingen holdt på 120°C i en time. Råproduktet ble filtrert på celite for å eliminere uorganiske forurensninger. Løsemidlene ble fordampet og råproduktet ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi ved å bruke sykloheksan-AcOEt 95-5 til 50-50 som elueringsmiddel. Det ble oppnådd et blekgult fast stoff (400 mg, utbytte: 42%).
HPLC: 3,69 min.<]>H NMR (DMSO-d6) 8 10,15 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,76 ( d, J= 15 Hz, 1H), 4,23 (q,J=6Hz, 12 Hz, 2H), 1,28 (t,7=9Hz, 3H).
Mellomprodukt 61: 2, 3- dihvdrobenzori, 4" loksazin- 4, 6- dikarboksylsvre 4- tert-butylester 6- metylester
Trinn I: 3- amino- 4- hvdroksvbenzosvremetylester
En 2000 ml trehalskolbe inneholdende 3-nitro-4-hydroksybenzosyremetylester (43 g, 218 mmol) i MeOH (860 ml; 20 volumer) ble tilsatt 2 g palladium på karbon i 10 ml vann. Ammoniumformiat (68,76 g, 5 eq) ble tilsatt som en enkelt porsjon under røring. Etter 2 til 3 minutter ble det observert en suspensjon, og temperaturen ble hevet fra 20°C til 30°C. Isbad ble så brukt for å avkjøle reaksjonsblandingen til 20°C, og denne ble så rørt ved denne temperaturen i 40 minutter inntil den var fullstendig (gulfargen forsvant). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en silikakake, vasket med MeOH hvoretter filtratet ble konsentrert i vakuum, og dette ga en grønn olje som ble løst i 400 ml etylacetat. Den organiske fasen ble vasket to ganger med vann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert til et fløtefarget fast stoff, m = 31,35 g (86%).
LC-MS: M/Z ESI: 0,81 min, 168,37 (M+l).
Trinn II: 3, 4- dihvdro- 2H- benzori, 41oksazin- 6- karboksvlsvremetvlester* hvdroklorid En 2000 ml trehalskolbe fylt med N2inneholdende 3-amino-4-hydroksybenzosyremetylester (31,35 g, 187 mmol) i vannfritt DMF (630 ml; 20 volumer) ble ved rt tilsatt K2CO3(103 g, 4 eq) i en porsjon, fulgt av 1,2-dibrometan (65 ml, 4 eq) i en porsjon. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved 70°C i 12 t. Temperaturen ble senket til rt, og 1 N HC1 ble så tilsatt inntil pH = 8, hvoretter det ble utført en ekstraksjon med 3 porsjoner å 200 ml dietyleter. Den organiske fasen ble vasket 2 ganger med 200 ml vann og så tørket over MgS04og konsentrert, og dette ga en brunrød olje som stivnet, og som så igjen ble løst i 450 ml dietyleter og 50 ml THF og så filtrert for å fjerne et hvitt fast stoff. Filtratet ble tilsatt 1 N HC1 og 130 ml dietyleter, hvoretter suspensjonen ble rørt ved rt i 5 minutter og deretter filtrert, og dette ga 27,6 g av et råprodukt. De vandige fasene ble igjen ekstrahert med etylacetat, og dette ga ytterligere 6,23 g produkt. Det samlede produktet på 32 g ble omkrystallisert fra 520 ml EtOH (13 volumer) som etter filtrering og tørking ga et hvitt pulver (19,47 g (16,37 g av den frie basen)), utbytte = 40%. ;HPLC: 1,954 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,27 min, 194,45 (M+l). ;Trinn III: 2. 3- dihvdrobenzori. 41oksazin- 4. 6- dikarboksvlsvre 4- tert- butylester 6-metylester ;En 500 ml trehalskolbe som inneholdt 3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-karboksylsyremetylester<*>hydroklorid i suspensjon i 145 ml THF (10 volumer) under N2ble tilsatt i en porsjon DIEA (27 ml, 2,5 eq) ved rt, og man kunne observere en delvis løseliggjøring. Boc-anhydrid (16,4 g, 1,2 eq) ble tilsatt i en porsjon hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt ved 65°C i 5 døgn. I løpet av dette tidsrommet ble det tilsatt mindre porsjoner av 0,2 eq B0C2O og DIEA. THF ble fjernet i vakuum og resten ble løst i 150 ml DCM. Den organiske fasen ble vasket med en mettet løsning av NaHCC>3 og så med saltløsning. Etter tørking over MgSC«4 og filtrering, ble flyktige forbindelser fjernet i vakuum og resten ble omkrystallisert fra 80 ml EtOH, og dette ga fløtefargede krystaller (14,8 g, 76%).
HPLC: 4,038 min.<]>H NMR (CDC13) 5 8,49 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 6,89 ( d, J= 9 Hz, 1H), 4,30 (q, J= 3 Hz, 9 Hz, 2H), 3,89 (m, 5H), 1,62 (s, 9H).
Mellomprodukt 62: 6- formvl- 2, 3- dihvdrobenzori, 41oksazin- 4- karboksylsvre tert-butylester
Dette mellomproduktet ble fremstilt ved en oksidoreduksjon som beskrevet for mellomprodukt 5.
HPLC: 3,727 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,81 min, 264,34 (M+l).<]>H NMR (DMSO-d6) 5 9,83 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,53 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 3 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H).
Mellomprodukt 63: 6- formylbenzori. 41oksazin- 4- karboksvlsvre tert- butylester
Trinn I: 2, 3- dibrom- 2, 3- dihydrobenzori, 4"| oksazin- 4, 6- dikarboksvlsvre 4- tert-butylester 6- metylester
En løsning av 2,3-dihydrobenzo[l,4]oksazin-4,6-dikarboksylsyre 4-tert-butylester 6-metylester (500 mg, 1,7 mmol) i 20 ml tørr karbontetraklorid ble tilsatt N- bromsuccinimid (667 mg, 3,75 mmol) og en katalytisk mengde av benzoylperoksid. Den resulterende blandingen ble rørt og oppvarmet ved hjelp av en strålingslampe (100 W) og koking under tilbakeløp i 45 min. Blandingen ble avkjølt og succinimidet ble frafiltrert. Filtratet ble fordampet, og dette ga en olje (767 mg, 99%) som var tilstrekkelig ren til at den kunne brukes i neste trinn.
HPLC: 3,978 min.
Trinn II: Benzori, 41oksazin- 4, 6- dikarboksylsvre 4- tert- butylester 6- metylester 2,3-dibrom-2,3-dihydrobenzo[l,4]oksazin-4,6-dikarboksylsyre 4-tert-butylester 6-metylester (767 mg, 1,7 mmol) fra foregående trinn ble rørt i 14 ml aceton ved rt i 2 t sammen med Nal (1,27 g, 8,5 mmol). Løsemiddelet ble fjernet, hvoretter EtOAc, vann og 1 M natriumtiosulfat ble tilsatt. Etter at fasene ble skilt ble det organiske laget vasket med saltløsning. Løsemiddelet ble konsentrert og råproduktet ble renset på silikagel ved å bruke CH/EtOAc 7:3 som elueringsmiddel, og dette ga en fargeløs olje (456 mg, 92%).
HPLC: 4,386 min.
Trinn III: 6- hvdroksymetylbenzori, 41oksazin- 4- karboksylsyre tert- butylester Trinn IV: 6- formylbenzori. 41oksazin- 4- karboksylsyre tert- butylester
Trinnene III og IV ble utført som beskrevet for syntesen av mellomprodukt 5.
HPLC: 3,388 min.
Mellomprodukt 64: ( 6- formvl- 3- okso- 2, 3- dihydrobenzori, 41oksazin- 4- vl) eddiksvre metylester
Trinn I: Metyl- 3- amino- 4- hvdroksybenzoat
En løsning av 3-amino-4-hydroksybenzosyre (100 g, 0,65 mol) i 1,5 1 metanol ble dråpevis tilsatt tionylklorid (233 g, 1,96 mol) ved 5-10°C under røring og deretter kokt under tilbakeløp ved 65°C i 16 t. Overskuddet av metanol og tionylklorid ble avdestillert og råproduktet ble løst i 500 ml etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 5% vandig NaHCC«3-løsning, vann og saltløsning og så tørket. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, og dette ga metyl-3-amino-4-hydroksybenzoat (105 g, 95%).
Trinn II: Metyl- 3- okso- 3, 4- dihydro- 2H- l, 3- benzoksazin- 6- karboksylat
En blanding av metyl-3-amino-4-hydroksybenzoat (105 g, 0,62 mmol) og
benzyltrietylammoniumklorid (142 g, 0,62 mol) i 1,5 tørr CHC13ble tilsatt NaHC03(211 g, 2,5 mol) under røring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -5°C og så i løpet av 1,5 t ved samme temperatur tilsatt kloracetylklorid (85 g, 0,75 mol) i 350 ml tørr CHCI3. Reaksjonsblandingen ble så holdt på 55°C i 16 t. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, resten ble tilsatt 3 1 vann, hvoretter det faste produktet ble frafiltrert. Dette ble tørket og omkrystallisert fra etanol, noe som ga metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,3-benzoksazin-6-karboksylat (108 g, 83%).
Trinn III: 6-( hydroksvmetyl)- 2H- l, 4- benzoksazin- 3( 4H)- on
En løsning av metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,3-benzoksazin-6-karboksylat (30 g, 0,145 mol) i 500 ml tørr CH2C12ble avkjølt til -78°C og tilsatt DIBAL-H (51 g, 0,36 mol) i løpet av 45 min, og så rørt ved samme temperatur i 14 t. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 1,5 N CH1, hvoretter det faste produktet ble frafiltrert. Dette ble så tørket i vakuum, noe som ga 6-(hydroksymetyl)-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on(18g, 69%).
Trinn IV: TBDMS- 6-( hvdroksvmetyl)- 2H- 1. 4- benzoksazin- 3( 4H)- on
En løsning av 6-(hydroksymetyl)-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on (18 g, 0,1 mol) i 250 ml tørr DMF ble tilsatt imidazol (13,7 g, 0,2 mol) og så rørt ved 0°C i 30 min. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt TBDMSiCl (23 g, 0,15 mol) i porsjoner og rørt ved rt i 4 t. Den ble så fortynnet med vann og frafiltrert det faste produktet. Dette ble tørket i vakuum, noe som ga TBDMS-6-(hydroksymetyl)-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on (24,5 g, 83%).
Trinn V: MetvH6-( hvdroksvmetvl)- 3- okso- 2. 3- dihvdro- 4H- 1. 4- benzoksazin- 4-yllacetat
En suspensjon av NaH (0,3 g, 0,01 mol) i 15 ml tørr DMF ble tilsatt TBDMS-6-(hydroksymetyl)-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on (2 g, 0,0068 mol) ved 0°C under røring og ble så rørt ved rt i 2 t. Blandingen ble så avkjølt til 0°C, tilsatt metylkloracetat (1 g, 0,0088 mol) og rørt ved rt i 12 t. Den ble så ytterligere avkjølt til 0°C, tilsatt 50 ml 1,5 N HCl-løsning og så rørt ved rt i 12 t. Den ble så fortynnet med 200 ml vann og ekstrahert med 3 x 150 ml etylacetat. Det samlede organiske laget ble vasket med en 10% vandig NaHC03-løsning, så med saltløsning og deretter tørket. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum og råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (CHCla/metanol, 99,5:0,5), noe som ga metyl-[6-(hydroksymetyl)-3-okso-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoksazin-4-yl]acetat (1,2 g, 70%).
Trinn VI; Metvl- r6-( formvl)- 3- okso- 2, 3- dihvdro- 4H- 1, 4- benzoksazin- 4- yllacetat En blanding av PCC (4,2 g, 0,019 mol) og 4 g celite i 100 ml tørr CH2C12ble avkjølt til 0°C og langsomt tilsatt en løsning av metyl-[6-(hydroksymetyl)-3-okso-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoksazin-4-yl]acetat (1,2 g, 0,0048 mol) i 30 ml CH2C12under N2. Reaksjonsblandingen ble rørt ved rt i 2 t, filtrert gjennom celite, vasket med 50 ml CH2C12og konsentrert til et råprodukt, og dette ble renset på silikagel, noe som ga 1,05 g (87%).
LC-MS: M/Z ESI: 1,15 min, 250,41 (M+l).<]>H NMR (DMSO-d6) 5 9,88 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 9, 9 Hz, 4H), 3,71 (s, 3H).
Mellomprodukt 65: 4- butvl- 3- okso- 3, 4- dihvdro- 2H- benzori, 41oksazin- 6-karbaldehyd
Dette mellomproduktet ble syntetisert som beskrevet for syntesen av mellomprodukt 2. Totalt utbytte 33%.
LC-MS: M/Z ESI: 1,60 min, 234,35 (M+l).<]>H NMR (DMSO-d6) 5 7,66 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, .7=1,7 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,18 ( d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,96 (t, 7=7,3 Hz, 1H), 1,61-1,51 (m, 3H), 1,97-1,27 (m, 3H), 0,91 (t,7=7,3 Hz, 3H).
Mellomprodukt 66: 4- benzvl- 3- okso- 3, 4- dihvdro- 2H- benzori. 41oksazin- 6-karbaldehyd
Dette mellomproduktet ble syntetisert som beskrevet for syntesen av mellomprodukt 2. Totalt utbytte 29%.
'HNMR (DMSO-d6) 8 9,78 (s, 1H), 7,58 ( dd, J = 1,5 Hz, 7,9 Hz, 1H), 7,47 ( d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,40-7,18 (m, 6H), 5,22 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,3 (t, J = 7,2 Hz, 1H).
Mellomprodukt 67: 2- klor- 5- ri, 31dioksolan- 2- ylbenzofuran
Trinn I: 5- ri, 31dioksolan- 2- ylbenzofuran
En blanding av benzofuran-5-karbaldehyd 8150 mg, 1,03 mmol), etylenglykol (230 pl, 4 eq), trimetylortoformat (123 1,1 eq) og tetrabutylammonoiumtribromid (49 mg, 0,1 eq) ble rørt ved romtemperatur over natten. Noe utgangsmateriale kunne påvises ved TLC. Reaksjonsblandingen ble imidlertid helt over i en mettet NaHCC«3-løsning og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lagene ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til et råprodukt, og dette ble renset ved flashkromatografi ved å bruke sykloheksan/etylacetat 20:0,75 som løsemidler. Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 36% (70 mg).
LC-MS: M/Z ESI: 1,51 min, 191,30 (M+l).
Trinn II: 2- klor- 5- ri, 31dioksolan- 2- ylbenzofuran
5-[l,3]dioksolan-2-ylbenzofuran (50 mg, 0,26 mmol) ble løst i 2 ml THF og løsningen ble avkjølt til -78°C. Butyllitium (180^1, 1,1 eq) ble så dråpevis tilsatt. Blandingen ble så rørt ved 25°C i 30 min og så avkjølt til -78°C og deretter dråpevis tilsatt NCS (39 mg, 1,1 eq) løst i 1 ml THF. Etter 1,5 t ved -78°C var det bare mulig å påvise en mindre mengde av utgangsmaterialet. Temperaturen ble så langsomt hevet til romtemperatur over natten. Vann og etylacetat ble tilsatt blandingen, og det vandige laget ble ekstrahert 3 ganger. De samlede organiske fasene ble så tørket over MgSCv, filtrert og fordampet, og dette ga 2-klor-5-[l,3]dioksolan-2-ylbenzofuran (48,1 mg, 81%) som var tilstrekkelig rent til å brukes i det neste trinnet.
LC-MS: M/Z ESI: 1,77 min, 225,23 (M+l).
Mellomprodukt 68: 3- aminobenzordlisoksazol- 5- karbaldehyd
250 ml kaiseroksimharpiks (Novabiochem 01-64-0188) ble vasket med DCM og THF (3 ganger 5 min), deretter tilsatt 2 ml THF og 300^1 kalium-tert-butoksid (1 M i THF, 1,2 eq) ved rt. Harpiksen ble oransje og den ble ristet i Quest210™ i 15 sekunder. 2-fluro-5-formylbenzonitril (75 mg, 2 eq) i 1 ml THF ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt på 55°C i 12 t. Harpiksen ble vasket med DCM, MeOH og vann (hver 2x5 minutter) og MeOH (4x5 min). Harpiksen ble så tørket ved 40°C under en argonstrøm i 30 sekunder før spalting.
Den tørkede harpiksen ble så behandlet med TF A/5 N HC1 4:1 (2,5 ml) i 2 t ved 55°C. Løsningen ble oppsamlet i ampuller på 20 ml og harpiksen ble vasket to ganger med 4 ml DCM. De samlede fraksjonene ble fordampet ved hjelp av et Genevac HT4-apparat til tørrhet, noe som ga 37 mg (92%) rent 3-aminobenzo[d]isoksazol-5-karbaldehyd.
HPLC: 1,47 min. LC-MS: M/Z ESI: 0,82 min, 163,26 (M+l).
Mellomprodukt 69: 4- piperidin- 1 - vlkinazolin- 6- karboksvlsvremetylester
Dette mellomproduktet ble fremstilt som beskrevet for syntesen av mellomprodukt 8 ved å starte fra 4-klorkinazolin-6-karboksylsyremetylester (mellomprodukt 7).
HPLC: 1,81 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,78 min, 272,32 (M+l).
Mellomprodukt 70: 4- piperidin- l- vlkinazolin- 6- karbaldehyd
Dette mellomproduktet ble fremstilt som beskrevet for syntesen av mellomprodukt 5 ved å starte fra 4-piperidinkinazolin-6-karboksylsyremetylester (mellomprodukt 71).
HPLC: 1,36 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,40 min, 242,32 (M+l).
Mellomprodukt 71: 3-( 5- formvlbenzofuran- 3- vl) propionsvreetylester
100 ml 3-(5-formylbenzofuran-3-yl)akrylsyreetylester (mellomprodukt 62) ble løst i EtOAc i nærværet av palladium på trekull og argon. Reaksjonsblandingen ble tilknyttet en hydrogenballong, og hydrogenering ble utført i 12 t. Palladiumet ble frafiltrert og løsemidlene ble fordampet, noe som ga den rene tittelforbindelsen (80 mg, 80%).
HPLC: 3,53 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,68 min, 247,25 (M+l).
Mellomprodukt 72: 2- metvl- 5- ri, 31dioksolan- 2- vlbenzofuran
5-[l,3]dioksolan-2-ylbenzofuran (50 mg, 0,26 mmol) ble løst i 2 ml THF og løsningen ble avkjølt til -78°C. Butyllitium (180^1, 1,1 eq) ble så dråpevis tilsatt. Blandingen ble så rørt i 30 min ved 25°C og deretter avkjølt til -78°C og så dråpevis tilsatt jodmetan (18,1^1, 1,1 eq) løst i 1 ml THF. Temperaturen ble så langsomt hevet til romtemperatur over natten. Til tross for at noe utgangsmateriale kunne påvises, ble vann og etylacetat tilsatt blandingen og det vandige laget ble ekstrahert 3 ganger. De samlede organiske fasene ble tørket over MgSCU, filtrert og fordampet, noe som ga 2-metyl-5-[l,3]dioksolan-2-ylbenzofuran (41,2 mg, 70%) som var tilstrekkelig rent til å kunne brukes i det neste trinnet.
LC-MS: M/Z ESI: 1,71 min, 205,34 (M+l).
Mellomprodukt 73: 5- ri, 31dioksolan- 2- vlbenzofuran- 2- karboksvlsyremetylester
5-[l,3]dioksolan-2-ylbenzofuran (50 mg, 0,26 mmol) ble løst i 2 ml THF og løsningen ble avkjølt til -78°C. Butyllitium (180^1, 1,1 eq) ble så dråpevis tilsatt. Blandingen ble så rørt i 20 min ved 25°C og så igjen avkjølt til -78°C og dråpevis tilsatt metylcyanoformat (23^1, 1,1 eq) løst i 1 ml THF. Etter 1,5 t var det bare mulig å påvise mindre mengder av utgangsforbindelsene, og to hovedforbindelser var dannet (forventet produkt/dimer 73:27). Temperaturen ble så langsomt hevet til romtemperatur over natten. Vann og etylacetat ble tilsatt og det vandige laget ble
ekstrahert 3 ganger. De samlede organiske fasene ble tørket over MgSCu, filtrert og fordampet, og dette ga 5-[l,3]dioksolan-2-ylbenzofuran-2-karboksylsyremetylester (31,9 mg, 44%) blandet med dimeren (forventet produkt/dimer 46:54). Blandingen ble brukt direkte i det neste trinnet.
LC-MS: M/Z ESI: 1,54 min, 249,26 (M+l) og 1,88 min, 407,20 (M+l, dimer).
Mellomprodukt 74: 3- brom- 2- lfuorbenzofuran- 5- karbaldehyd
Benzofuran-5-karbaldehyd (100 mg, 0,68 mmol) i 1 ml eter ble tilsatt en avkjølt løsning (-78°C) av NBS (158 mg, 1,3 eq) og pyridiniumpoly(hydrogenfluorid) 70%
(0,850 ml) i 4 ml eter i et polypropylenrør. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur over natten. Den ble så helt over i isvann og ekstrahert med eter. Eterfasen ble vasket med vandig bikarbonat, tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet, og dette ga 3-brom-2-fluorbenzofuran-5-karbaldehyd (141,6 mg). Forbindelsen ble renset på revers fase HPLC (løsemiddelgradient H20/CH3CN 0,1% TF A), noe som ga tittelforbindelsen (62 mg, 37%) som ble brukt i det neste trinnet.
LC-MS: M/Z ESI: 1,56 min. HPLC = 3,11 min (99,34%).<]>H NMR: (DMSO-d6) 5 9,94 (s, 1H), 8,09 (d, 1H,<3>J = 1,8 Hz), 7,99 (dd, 1H,<3>J = 8,4, 1,8 Hz), 7,38 (d, 1H,<3>J = 8,4 Hz), 6,87 (d, 1H, 2JH-F = 59 Hz), 6,01 (d, 1H,<2>JH.F= 15,1 Hz).<19>F NMR: (DMSO-d6) £-114,80, -114,88. Mellomprodukt 75: 2- fluor- 5- ri. 31dioksolan- 2- ylbenzofuran
5-[l,3]dioksolan-2-ylbenzofuran (50 mg, 0,26 mmol) ble løst i 2 ml THF og avkjølt til -78°C. Butyllitium (180^1, 1,1 eq) ble så dråpevis tilsatt. Blandingen ble rørt i 30 min ved 25°C, og så igjen avkjølt til -78°C og deretter dråpevis tilsatt N-fluordibenzensulfonamid (91 mg, 1,1 eq) løst i 1 ml THF. Blandingen ble så rørt over natten mellom -78°C og romtemperatur. Vann og etylacetat ble tilsatt blandingen og det vandige laget ble ekstrahert 3 ganger. De samlede organiske fasene ble så tørket over MgSC«4, filtrert og fordampet, noe som ga 75 mg av 2-
fluor-5-[l,3]dioksolan-2-ylbenzofuran blandet med sideprodukter. Forbindelsen var imidlertid tilstrekkelig ren til å kunne brukes i det neste trinnet.
De følgende eksemplifiserte forbindelsene er blitt syntetisert:
Eksempel 1: Fremstilling av 5-( 1. 3- benzodioksol- 5- vlmetylen)- 1. 3- tiazolidin- 2. 4-dion
En 100 ml rundkolbe ble tilsatt 20 g tiazolidin, 15,6 piperonal og 7,7g beta-alanin i 80 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 t ved 100°C og så langsomt avkjølt til romtemperatur mens det forønskede kondenseringsproduktet utkrystalliserte seg. Krystallene ble frafiltrert, vasket ved rt med eddiksyre og vann og så omkrystallisert fra 25 ml DME, noe som ga 28 g (84%) av rent 5-(l,3-benzodioksol-5-ylmetylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion. Det tilsvarende kaliumsaltet ble fremstilt via følgende syntesevei: 5-(l,3-benzodioksol-5-ylmetylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion ble suspendert i THF og deretter tilsatt 1,0 eq av en 1 N løsning av KOH i vann. Det dannet seg en klar løsning som ved frysetørking ga det rene kaliumsaltet av 5-(l,3-benzodioksol-5-ylmetylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion.
HPLC: 3,48 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,31 min, 248,12 (M-l). NMR (foreldre):<]>H NMR (DMSO-d6) 812,5 (br s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,06-7,16 (m, 3H), 6,12 (s, 2H).
I de tilfeller hvor sluttforbindelsene ikke lot seg utkrystallisere fra reaksjonsløsningene, ble det tilsatt mindre mengder vann, noe som førte til utfelling av det forønskede kondensasjonsproduktet.
Det produktet som utfelte seg var enten tilstrekkelig rent, eller det ble omkrystallisert fra et passende løsemiddel så som DME, metanol, EtOAc, eller ble renset ved flashkromatografi ved å bruke blandinger av EtOAc og sykloheksan som elueringsmidler.
Alternativt kan sluttforbindelsene syntetiseres på en parallell måte ved å bruke følgende protokoll: Et parallelt synteseapparat Quest 210™ ble tilsatt det tilsvarende aldehydet og deretter tilsatt en blanding av piperidin (17,9 mg/rør) og 2,4-tiazolidindion (49,2 mg/rør) i DME (2 ml/rør). Reaksjonsblandingene ble rørt i 3 t ved 120°C og så avkjølt til romtemperatur under røring. 2 ml H2O ble tilsatt. De utfelte forbindelsene ble frafiltrert via den lavere manifolden. Den gjenværende klare løsningen ble redusert i volum og deretter tilsatt vann. De således dannede faste stoffene ble frafiltrert og vasket med en mindre mengde DME, noe som ga de rene kondens asj onsproduktene.
Eksempel 2: Fremstilling av 5-( l, 3- benzodioksol- 5- ylmetvlen)- 2- tiokso- l, 3-tiazolidin- 4- on
En 24 ml ampulle ble tilsatt 1 g kommersielt tilgjengelig rhodanin, 1,3 g piperonal og 0,5 ml TEA i 10 ml DME. Reaksjonsblandingen ble rørt i 5 t ved 120°C og så avkjølt til romtemperatur, noe som førte til en utfelling av sluttproduktet. Dette ble frafiltrert og vasket med DME, noe som ga 1,6 g (80%) av et oransje pulver.
LC-MS: M/Z ESI: 1,46 min, 266,00 (M+l), 264,08 (M-l). NMR (foreldre):<]>H NMR (DMSO-d6) £13,75 (br. s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,08-7,18 (m, 3H), 6,14 (s, 2H).
Eksempel 3: Fremstilling av 5-( 2, 3- dihvdro- l, 4- benzodioksin- 6- vlmetylen)- l, 3-tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-6-karbaldehyd og l,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 2,58 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,32 min, 262,16 (M-l).<]>H NMR (DMSO-d6) 512,52 (br. s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,09 (dd, 2H, J = 1,9, 7,1), 7,00 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,36-4,22 (m, 4H).
Eksempel 4: Fremstilling av 5-( 2, 3- dihvdro- l- benzofuran- 5- vlmetylen)- l, 3-tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 2,3-dihydro-l-benzofuran-5-karbaldehyd og l,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 3,27 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,37 min, 246,18 (M-l).<!>H NMR (DMSO-d6) £9,80 (br. s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,3), 7,21 (s, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,54 (t, 2H,J= 8,85), 3,19 (t, 2H, J= 8,85).
Eksempel 5: Fremstilling av 5- r( 7- metoksy- l, 3- benzodioksol- 5- vl) metylen"|- l, 3-tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 7-metoksy-l,3-benzodioksol-5-yl)karbaldehyd og l,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 3,57 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,30 min, 278,07 (M-l).<]>H NMR (DMSO-d6) £12,63 (br. s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, 1H,J= 8,5 Hz), 7,45 (dd, 2H, 7=0,8, 7,6).
Eksempel 6: Fremstilling av 5- r( 9, 10- diokso- 9, 10- dihvdroantracel- 2- vl) metvlenl-1, 3- tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra (9,10-diokso-9,10-dihydroantracen-2-yl)karbaldehyd og l,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 4,12 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,50 min, 334,09 (M-l).
Eksempel 7: Fremstilling av ( 5- r( 2, 2- difluor- l, 3- benzodioksol- 5- vl) metvlenl- l, 3-tiazolidin- 2. 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra (2,2-difluor-l,3-benzodioksol-5-yl)karbaldehyd og l,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 3,85 min. LC-MS (10 min): M/Z ESI: 3,15 min, 284,11 (M-l).<!>H NMR (DMSO-d6) 812,63 (br. s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,45 (dd, 2H, 7=0,8, 7,6).
Eksempel 8: Fremstilling av 5-( l, 3- dihvdro- 2- benzofuran- 5- vlmetvlen")- l, 3-tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra l,3-dihydro-2-benzofuran-5-karbaldehyd (mellomprodukt 4) og 1,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 2,89 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,20 min, 246,20 (M-l).<!>H NMR (DMSO-d6) £12,60 (br. s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,56-7,42 (m, 2H), 5,03 (s, 4H).
Eksempel 9: Fremstilling av 5-( l- benzofuran- 5- vlmetylen)- l, 3- tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra l-benzofuran-5-karbaldehyd (mellomprodukt 1) og l,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 3,54 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,47 min, 244,20 (M-l).<!>H NMR (DMSO-d6) 512,58 (br. s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 2, 2 Hz), 7,92 (s, 2H), 7,74 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,07 (s, 1H).
Eksempel 10: Fremstilling av 5- r( 4- metvl- 3- okso- 3, 4- dihvdro- 2H- l, 4- benzoksazin-6- vDmetvlenl- l, 3- tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra [(4-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-6-yl)karbaldehyd]
(mellomprodukt 2) og l,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 2,79 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,19 min, 289,22 (M-l). !H NMR (DMSO-d6) £12,58 (br. s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,13-7,26 (d, 2H), 4,74 (s, 2H), 2,99 (s, 3H).
Eksempel 11: Fremstilling av 5-( l, 3- benzodioksol- 5- vlmetvlen)- 2- imino- l, 3-tiazolidin- 4- on
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra l,3-benzodioksol-5-karbaldehyd og 2-imino-l,3-tiazolidin-4-on, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 2,29 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,21 min, 247,25 (M-l).
Eksempel 12: Fremstilling av 5- kinolin- 6- vlmetylentiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra kinolin-6-karbaldehyd (mellomprodukt 5) og l,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 1,445 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,17 min, 257,21 (M+l).<!>H NMR (DMSO-d6) £8,88 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,07-7,90 (m, 3H), 7,55 (q, J = 6 Hz, 9 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H).
Eksempel 13: 5- kinolin- 6- vlmetylen- 2- tioksotiazolidin- 4- on
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra kinolin-6-karbaldehyd (mellomprodukt 5) og rhodanin, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 2,05 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,25 min, 273,14 (M+l).<]>H NMR (DMSO-d6) £14,00 (br. s, 1H), 8,97 (d, 7=2,3 Hz, 1H), 8,23 (d, 7=9 Hz, 1H), 8,10 (d, 7 = 9 Hz, 1H), 7,95 (d, 7 = 9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,61 (q, 7 = 3 Hz, 9 Hz, 1H).
Eksempel 14: 2- imino- 5- kinolin- 6- vlmetylentiazolidin- 4- on
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra kinolin-6-karbaldehyd (mellomprodukt 5) og 2-imino-l,3-tiazolidin-4-on, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 1,16 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,10 min, 256,18 (M+l). !H NMR (DMSO-d6) £ 12,58 (br. s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,37 (d, 7 = 6 Hz, 1H), 8,02-7,86 (m, 3H), 7,52 (q, 7 = 6 Hz, 9 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,02 (b. s, 1H).
Eksempel 15: 5-( 3- metvlbenzord1isoksazol- 5- vlmetylen) tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 3-metylbenzo[d]isoksazol-5-karbaldehyd (mellomprodukt 6) og 1,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 2,99 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,30 min, 259,17 (M-l).<]>H NMR: (DMSO-d6) £12,58 (br. s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 2,59 (s, 3H).
Eksempel 16: 5-( 4- fenylkinazolin- 6- vlmetylen) tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 4-fenylkinazolin-6-karbaldehyd (mellomprodukt 13) og l,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 3,45 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,25 min, 334,15 (M+l).<]>H NMR: (DMSO-d6) £12,74 (br. s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,00-7,86 (m, 2H), 7,72-7,66 (m, 5H).
Eksempel 17:5 -( 4- dimetylaminokinazolin- 6- vlmetylen) tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 4-dimetylaminokinazolin-6-karbaldehyd (mellomprodukt 14) og 1,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 1,47 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,26 min, 301,26 (M+l).<]>H NMR: (DMSO-d6) £8,81 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,16-7,95 (m, 3H), 7,13-7,26 (d, 2H), 3,63 (s, 6H).
De følgende forbindelsene ble syntetisert som beskrevet i eksemplene 1 og 17 ved å starte fra mellomproduktene 15 til 31 og l,3-tiazolidin-2,4-dion.
Eksempel 35: l- r6-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- vlidenmetvl") kinazolin- 4- vllpiperidin- 4-karboksvlsvre 50 mg etyl l-{6-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]kinazolin-4-yl}piperidin-4-karboksylat (eksempel 26) ble løst i 2 ml av en løsning av THF og vann (1/1). Et par dråper 5 N NaOH ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 12 t ved rt. Etter at reaksjonen var fullført, ble løsemidlene fordampet og tittelforbindelsen ble utfelt i dietyleter som et gult fast stoff (40 mg, 82%).
HPLC: 1,43 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,15 min, 385,20 (M+l).
Eksempel 36: l- r6-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- vlidenmetyl) kinazolin- 4- vllpiperidin- 3-karboksvlsvre
Ved å bruke den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 35, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 1,50 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,10 min, 385,40 (M+l).
Eksempel 37: l- r6-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- vlidenmetyl) kinazolin- 4- vllpvrrolidin- 2-karboksylsvre
10 mg tert-butyl l-{6-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]kinazolin-4-yl}-L-prolinat (eksempel 27) ble rørt i en 25% (TFA/DCM) løsning i 12 t ved rt. Løsemidlene ble fordampet i vakuum og den forventede forbindelsen ble utfelt med dietyleter, og dette garen l-[6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)kinazolin-4-yl]pyrrolidin-2-karboksylsyre (71 mg, 81%).
HPLC: 1,43 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,10 min, 371,30 (M+l).
Eksempel 38: 5-( 4- metvlaminokinazolin- 6- vlmetylen) tiazolidin- 2. 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 4-metylaminokinazolin-6-karbaldehyd (mellomprodukt 11) og 1,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 1,43 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,03 min, 287,19 (M+l).<]>H NMR: (DMSO-d6) £11,97 (br. s, 1H), 8,53 (br. s, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,92 ( d, J= 8 Hz, 1H), 7,76 (s, 2H), 3,03 (s, 3H).
Eksempel 39: 5-( 4- metoksvkinazolin- 6- vlmetylen) tiazolidin- 2. 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 4-metoksykinazolin-6-karbaldehyd (mellomprodukt 10) og 1,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 2,57 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,12 min, 288,20 (M+l).<]>H NMR: (DMSO-d6) £12,74 (br. s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,03-7,98 (m, 2H), 4,18 (s, 3H).
Eksempel 40: 2- imino- 5-( 4- metvlarninokinazolin- 6- vlmetvlen") tiazolidin- 4- on
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 4-metylaminokinazolin-6-karbaldehyd (mellomprodukt 11) og 2-imino-l,3-tiazolidin-4-on, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 2,43 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,07 min, 286,14 (M+l).
Eksempel 41: 2- imino- 5-( 4- piperidinkinazolin- 6- vlmetylen) tiazolidin- 4- on
Ved a følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved a starte fra 4-piperidinkinazolin-6-karbaldehyd (mellomprodukt 72) og 2-imino-l,3-tiazolidin-4-on, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 1,78 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,40 min, 340,26 (M+l).<]>H NMR: (DMSO-d6) £8,76 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,16 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,88 (d,J=9Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,09 (s, 4H), 1,80 (s, 6H).
Eksempel 42: 2- imino- 5-( 4- dimetvlaminokinazolin- 6- vlmetylen) tiazolidin- 4- on
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 4-piperidinkinazolin-6-karbaldehyd (mellomprodukt 14) og 2-imino-l,3-tiazolidin-4-on, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 1,32 min. LC-MS (10 min): M/Z ESI: 1,54 min, 300,23 (M+l).<]>H NMR: (DMSO-d6) £8,82 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,87 (t,J=9Hz, 2H), 3,65 (s, 6H). Eksempel 43: 5-( 2- metyl- 2H- benzotriazol- 5- vlmetylen) tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 2-metyl-2H-benzotriazol-5-karbaldehyd (mellomprodukt 33) og tiazolidindion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 2,68 min.<]>H NMR: (DMSO-d6) £12,58 (br. s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 ( d, J = 9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,48 (s, 3H).
Eksempel 44: 5-( 3- metyl- 3H- benzotriazol- 5- vlmetylen) tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 3-metyl-3H-benzotriazol-5-karbaldehyd (mellomprodukt 34) og tiazolidindion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 2,35 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,22 min, 259,23 (M-l).<]>H NMR: (DMSO-d6) £ 12,58 (br. s, 1H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,62 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,33 (s, 3H).
Eksempel 45: 5-( 3- etvl- 3H- benzimidazol- 5- vlmetylen) tiazolidin- 2, 4- dion
5-(4-amino-3-etylaminobenzyliden)tiazolidin-2,4-dion (50 mg, 0,19 mmol)
(mellomprodukt 36) ble løst i 5 ml maursyre og løsningen ble rørt ved 100°C over natten. Maursyren ble så fjernet i vakuum. Den rene resten ble så renset på en silikagelkolonne, noe som ga tittelforbindelsen (35 mg, 63%).
HPLC: 1,71 min. LC-MS: M/Z ESI: 0,82 min, 274,21 (M+l).
De følgende forbindelsene ble syntetisert som beskrevet i eksempel 45 ved å starte fra mellomproduktene 37 til 54 og l,3-tiazolidin-2,4-dion.
Eksempel 64: 5- kinoksalin- 6- vlmetylentiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra kinoksalin-6-karbaldehyd (mellomprodukt 55) og tiazolidindion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 2,48 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,01 min, 256,20 (M-l). ]H NMR: (DMSO-d6) £12,58 (br. s, 1H), 8,93 (d,J=9Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (d,J=9Hz, 1H), 8,03 (d,7=9Hz, 1H), 7,51 (s, 3H).
Eksempel 65: 5- kinoksalin- 6- vlmetylen- 2- tioksotiazolidin- 4- on
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra kinoksalin-6-karbaldehyd (mellomprodukt 55) og rhodanin, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 3,10 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,17 min, 272,13 (M-l). !H NMR: (DMSO-d6) 512,00 (br. s, 1H), 9,02 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H).
Eksempel 6k6: 2- imino- 5- kinoksalin- 6- vlmetylentiazolidin- 4- on
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra kinoksalin-6-karbaldehyd (mellomprodukt 55) og 2-imino-l,3-tiazolidin-4-on, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 1,97 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,02 min, 255,19 (M-l).<]>H NMR: (DMSO-d6) £9,57-9,30 (b. d, J = 81 Hz, 2H), 9,00 (s, 2H), 8,26-8,07 (m, 3H), 7,84 (s, 1H).
Eksempel 67: 5- benzotiazol- 6- vlmetylentiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra kinoksalin-6-karbaldehyd (mellomprodukt 56) og tiazolidindion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 2,85 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,06 min, 261,11 (M-l).<]>H NMR: (DMSO-d6) £12,58 (br. s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (d,J=9Hz, 1H), 7,70 ( d, J=9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H).
Eksempel 68: 5-( 3- metvlbenzofuran- 5- vlmetylen) tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 3-metylbenzofuran-5-karbaldehyd (mellomprodukt 57) og 1,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 1,47 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,15 min, 257,21 (M-l). ]H NMR: (DMSO-d6) £ 12,50 (br. s, 1H), 8,87 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,07 (t, 7=12 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,53 (q, J = 6 Hz, 12 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H).
Eksempel 69: 5-( 2- brom- 3- metvlbenzofuran- 5- vlmetylen) tiazolidin- 2, 4- dion
En 25 ml trehalskolbe ble tilsatt 5-(3-metylbenzofuran-5-yfmetylen)tiazolidin-2,4-dion (100 mg, 0,39 mmol) (eksempel 68) og Br2 (20 yl, 1 eq) i 2 ml AcOH ved 0°C. Blandingen ble så hensatt for oppvarming til romtemperatur. Etter 2 t ved romtemperatur ble en ytterligere ekvivalent av Br2tilsatt. Etter 3 t ble reaksjonsblandingen filtrert, og dette ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff (87 mg, 66%).
LC-MS: M/Z ESI: 1,69 min, 339,8 (M+l).<]>H NMR: (DMSO-d6) 812,50 (br. s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 6 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H).
Eksempel 70: 5-( 3- brombenzofuran- 5- vlmetylen) tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 3-brombenzofuran-5-karbaldehyd (mellomprodukt 58) og 1,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 3,92 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,57 min, 325,17 (M+l).<]>H NMR: (DMSO-d6) 812,60 (br. s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (d, J = 23 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 (d,7=23 Hz, 1H).
Eksempel 71: 3- r5-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- vlidenmetvl") benzofuran- 3- vllakrvlsvre etylester
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 3-(5-formylbenzofuran-3-yl)akrylsyreetylester (mellomprodukt 60) og 1,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 4,00 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,60 min, 342,20 (M-l).<]>H NMR: (DMSO-d6) £12,50 (br. s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 4,22 (q,J= 6 Hz, 9 Hz, 2H), 1,28 ( t, J= 9 Hz, 3H).
Eksempel 72:3-\ 5 -( 2 , 4- dioksotiazolidin- 5 - vlidenmetyl) benzofuran- 3 - yll akrylsvre
3-[5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)benzofuran-3-yl]akrylsyreetylester (205 mg, 0,6 mmol) (eksempel 71) ble løst i THF/vann 4:2. Denne løsningen ble så under røring tilsatt 81 mg (4 eq) L1OH.H2O. Reaksjonsblandingen ble så rørt i 15 t, hvoretter løsemidlene ble fordampet og resten ble utfelt med eter. Det faste produktet ble vasket med 1 N HC1 og tørket, og dette ga 170 mg (90%) ren 3-[5-(2,4-dioksotiazolidin-5 -y lidenmety l)benzofuran-3 -y 1] akry lsyre.
HPLC: 3,25 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,01 min, 314,11 (M-l). !H NMR: (DMSO-d6) £8,22 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 9 Hz, 33 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (d, J = 18 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H).
Eksempel 73: 5- r3-( 3- okso- 3- piperidin- l- vlpropenvl) benzofuran- 5-vlmetvlenltiazolidin- 2, 4- dion
180 mg (0,57 mmol) av 3-[5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)benzofuran-3-yl]akrylsyre (eksempel 72) ble suspendert i 25 ml THF. Suspensjonen ble så tilsatt 2 eq DIEA og 3 eq piperidin. Under røring ble det så tilsatt 1,5 eq PyBOP. Etter 30 min ble reaksjonsblandingen klar, og etter ytterligere 11 hadde det dannet seg et bunnfall. Reaksjonsblandingen ble så rørt over natten, hvoretter bunnfallet ble frafiltrert og vasket med THF og 1 N HC1, og dette ga tittelforbindelsen med høy renhet.
HPLC: 3,91 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,58 min, 383,22 (M+l).<!>H NMR: (DMSO-d6) £8,46 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,71-7,51 (m, 4H), 7,23 (d,J=15Hz, 1H), 3,73 ( d, J = 48 Hz, 2H), 1,51 (d, J = 36 Hz, 3H).
De følgende amidene ble syntetisert ved å anvende syntesen fra eksempel 73.
Eksempel 92: 3- r5-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- vlidenmetvl") benzofuran- 3-yllpropionsvreetylester
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 3-(5-formylbenzofuran-3-yl)propionsyreetylester (mellomprodukt 71) og l,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 3,94 min. LC-MS: M/Z ESI: 2,87 min, 346,15 (M+l).<]>H NMR: (DMSO-d6) 812,58 (br. s, 1H), 7,92 (d, J = 6 Hz, 3H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 9 Hz, 15 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 6 Hz).
Eksempel 93: 3- r5-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- vlidenmetyr) benzofuran- 3-yllpropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å anvende de standard forsåpningsteknikker som er beskrevet i eksempel 72 og ved å bruke forbindelsen fra eksempel 92 som utgangsmateriale.
HPLC: 3,09 min. LC-MS (10 min): M/Z ESI: 1,19 min, 316,14 (M-l). ]H NMR: (DMSO-d6) 512,58 (br. s, 1H), 12,22 (b. s, 1H), 7,93 (d, J = 12 Hz, 3H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 9 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6 Hz, 2H). Eksempel 94: 5- r3-( 3- okso- 3- piperidin- l- ylpropvObenzofuran- 5-ylmetylenltiazolidin- 2, 4- dion
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å anvende den synteseprotokollen som er beskrevet i eksempel 73 og ved å bruke forbindelsen fra eksempel 93 som utgangsmateriale.
HPLC: 3,783 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,46 min, 385,14 (M+l).<]>H NMR: (DMSO-d6) £12,66 (br. s, 1H), 8,06 (s, 3H), 8,01 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 3,50-1,60 (m, 14H).
Eksempel 95: 6-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- vlidenmetyl>- 2, 3-dihydrobenzori , 41oksazin- 4- karboksvlsyre tert- butylester
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 6-formyl-2,3-dihydrobenzo[l,4]oksazin-4-karboksylsyre tert-butylester (mellomprodukt 62) og l,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 2,52 min. LC-MS: M/Z ESI: min, 261,21 (M-Boc-1).
Eksempel 96: 5-( 3, 4- dihydro- 2H- benzori, 41oksazin- 6- vlmetylen) tiazolidin- 2, 4- dion
100 mg 6-formyl-2,3-dihydrobenzo[l,4]oksazin-4-karboksylsyre tert-butylester (mellomprodukt 62) ble behandlet med TFA/DCM 25% i 2 t. Løsemidlene ble fjernet og det gjenværende råproduktet ble brukt i Knoevenagel-reaksjonen som beskrevet i eksempel 1 uten ytterligere rensing, noe som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff.
HPLC: 2,56 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,14 min, 261,24 (M-l). ]H NMR: (DMSO-d6) 812,58 (br. s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,78 (s, 3H), 4,17 (t, J = 3 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 6 Hz, 2H).
Eksempel 97: 5-( 4- benzovl- 3, 4- dihvdro- 2H- benzori, 41oksazin- 6-vlmetylen) tiazolidin- 2, 4- dion
5-(3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion (eksempel 96) (35 mg, 0,13 mmol) i 4 ml vannfritt THF ble behandlet med benzoylklorid (156 pl, 10 eq) i nærværet av 2 eq DIEA i 3 t. Overskuddet av benzoylklorid ble så hydrolysert, EtOAc ble tilsatt og den organiske fasen ble vasket med NaHC03og saltløsning. Råproduktet ble renset på en silikagelkolonne ved å bruke EtOAc/sykloheksan 3:7 som elueringsmiddel, noe som ga 14 mg (35%) av tittelforbindelsen.
HPLC: 4,57 min. LC-MS: M/Z ESI: 2,11 min, 364,91 (M-l).
Det følgende eksempelet ble syntetisert på samme måte som beskrevet for eksempel 97.
Eksempel 98: 5-( 4- acetyl- 3, 4- dihvdro- 2H- benzori, 41oksazin- 6-ylmetylen) tiazolidin- 2, 4- dion
Utbytte = 43 mg (95%).
HPLC: 2,65 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,12 min, 305,24 (M+l).<]>H NMR: (DMSO-d6) 512,58 (br. s, 1H), 8,30 (b s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6 Hz, 2H).
Eksempel 99: 6-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- vlidenmetyl>benzori, 41oksazin- 4-karboksylsyre tert- butylester
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 6-formylbenzo[l,4]oksazin-4-karboksylsyre tert-butylester (mellomprodukt 63) og l,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 4,23 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,82 min, 359,16 (M-l).<]>H NMR: (DMSO-d6) 512,50 (br. s, 1H), 7,63 (d, J = 3 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,30 (s, 2H).
Eksempel 100: r6-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- vlidenmetyl)- 3- okso- 2, 3-dihydrobenzori, 41- oksazin- 4- vlleddiksvremetylester
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra (6-formyl-3-okso-2,3-dihydrobenzo[l,4]oksazin-4-yl)eddiksyremetylester (mellomprodukt 64) og l,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 2,83 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,20 min, 347,25 (M-l).<]>H NMR: (DMSO-d6) £12,58 (br. s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,82 ( d, J= 15 Hz, 4H), 3,71 (s, 3H).
Eksempel 101: N- benzvl- 2- r6-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- vlidenmetyl>- 3- okso- 2, 3-dihvdrobenzori, 41oksazin- 4- vllacetamid
[6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)-3-okso-2,3-dihydrobenzo[l,4]oksazin-4-yl]eddiksyremetylester (195 mg, 0,56 mmol) (eksempel 100) ble forsåpet ved å bruke 2 eq LiOH som beskrevet i eksempel 74, noe som ga [6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)-3-okso-2,3-dihydrobenzo[l,4]oksazin-4-yl]eddiksyre. Den således fremstilte syren (50 mg, 0,15 mmol) ble løst i THF. HOBt (32 mg, 1,5 eq), EDC (43 mg, 1,5 eq) og benzylamin (25 mg, 1,5 eq) ble så tilsatt under røring. Reaksjonsblandingen ble så rørt i 15 t ved rt, EtOAc ble tilsatt og den organiske fasen ble vasket tre ganger med 1 N HC1, NaHC03og saltløsning. Råproduktet etter fordampning av løsemidlene ble renset på en silikagelkolonne ved å bruke DCM/EtOAc som elueringsmiddel, noe som ga tittelforbindelsen som et fargeløst pulver (35 mg, 54%).
HPLC: 3,06 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,27 min, 424,21 (M+l).
Eksempel 102: 5-( 4- butyl- 3- okso- 3, 4- dihvdro- 2H- benzori, 4"| oksazin- 6-ylmetylen) stiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 4-butyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-karbaldehyd (mellomprodukt 65) og l,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt. HPLC: 3,67 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,49 min, 331,23 (M-l).<]>H NMR: (DMS0-d6) £12,58 (br. s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,24 (d,J=6Hz, 1H), 7,15 ( d, J=9 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,91 (t,7= 3 Hz, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,91 (t,7 = 9 Hz, 3H).
Eksempel 103: 5-( 4- benzvl- 3- okso- 3, 4- dihvdro- 2H- benzori, 41oksazin- 6-vlmetvlen) tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 4-benzyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-karbaldehyd (mellomprodukt 66) og l,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 3,67 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,46 min, 365,17 (M-l).<]>H NMR: (DMSO-d6) £12,58 (br. s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,38-7,22 (m, 8H), 5,24 (s, 2H), 4,97 (s, 2H).
Eksempel 104: 5-( 2- klorbenzofuran- 5- vlmetylen) tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 2-klor-5-[l,3]dioksolan-2-ylbenzofuran (mellomprodukt 67) og 1,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 3,84 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,62 min, 278,12 (M-l).<]>H NMR: (DMSO-d6) £7,90-7,75 (M, 2H), 7,68 ( d, j = 9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H).
Eksempel 105: 5-( 3- aminobenzordlisoksazol- 5- vlmetylen) tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 3-aminobenzo[d]isoksazol-5-karbaldehyd (mellomprodukt 68) og 1,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 2,45 min. LC-MS: M/Z ESI: 0,97 min, 260,17 (M-l).<]>H NMR: (DMSO-d6) 812,60 (br. s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H).
Eksempel 106: 5-( 3- fenvletvnvlbenzofuran- 5- vlmetylen) tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 3-fenyletynylbenzofuran-5-karbaldehyd (mellomprodukt 59) og 1,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 4,82 min. LC-MS: M/Z ESI: 2,02 min, 344,18 (M-l).<]>H NMR: (DMSO-d6) 812,58 (br. s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,45 (m, 4H).
Eksempel 107: 5- benzori, 2, 51tiadiazol- 5- vlmetylentiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 2,l,3-benzotiadiazol-5-karbaldehyd og l,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 3,03 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,14 min, 262,11 (M-l). ]H NMR: (DMSO-d6) 812,58 (br. s, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H).
Eksempel 108: 5- benzori, 2, 51oksadiazol- 5- vlmetvlentiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 2,l,3-benzoksadiazol-5-karbaldehyd og l,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen fremstilt.
HPLC: 3,02 min. LC-MS: M/Z ESI: 1,17 min, 246,17 (M-l). ]H NMR: (DMSO-d6) £12,58 (br. s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,82 ( d, J= 9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H).
Eksempel 109: 5-( 2- metvlbenzofuran- 6- vlmetylen) tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 2-metyl-5-[l,3]dioksolan-2-ylbenzofuran (mellomprodukt 72) og 1,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd etter rensing på revers fase HPLC (løsemiddelgradient H20/CH3CN 0,1% TF A).
HPLC: 3,65 min, 90,75%. LC-MS: M/Z ESI: 1,65 min, 258,21 (M-l).<!>H NMR: (DMSO-d6) 512,45 (sl, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,6, 1,5 Hz), 6,69 (s, 1H), 2,37 (s, 3H). Eksempel 110: 5-( 2- karboksvmetvlbenzofuran- 6- vlmetylen) tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 5-[l,3]dioksolan-2-ylbenzofuran-2-karboksylsyremetylester (mellomprodukt 73) og l,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd etter rensing på revers fase HPLC (løsemiddelgradient H2O/CH3CN 0,1% TF A).
HPLC: 3,32 min, 92,06%. LC-MS: M/Z ESI: 1,51 min, 302,19 (M-l).<]>H NMR: (DMSO-d6) 812,52 (sl, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,82 (m, 3H), 7,69 (dd, 1H, J = 8,6, 1,5 Hz), 3,90 (s, 3H). Eksempel 111: 5-( 3- brom- 2- fluor- 2, 3- dihvdrobenzofuran- 6- vlmetvlen") tiazolidin-2. 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 3-brom-2-fluorbenzofuran-5-karbaldehyd (mellomprodukt 74) og 1,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd etter rensing på revers fase HPLC (løsemiddelgradient H20/CH3CN 0,1% TF A).
HPLC: 3,66 min, 92,37%. LC-MS: M/Z ESI: 1,56 min, 343,09 (M-l).<]>H NMR: (DMSO-d6) £12,82 (sl, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,88 (dd, 1H, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,03 (d, 1H,<2>JH-F = 59,5 Hz), 6,20 (d, 1H, 3JH.F = 15,3 Hz).<19>F NMR: (DMSO-d6) £-114,66. Eksempel 112: 5-( 2- fluorbenzofuran- 6- vlmetylen) tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å følge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 og ved å starte fra 2-fluor-5-[l,3]dioksolan-2-ylbenzofuran (mellomprodukt 75) og 1,3-tiazolidin-2,4-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd etter rensing på revers fase HPLC (løsemiddelgradient H20/CH3CN 0,1% TF A).
HPLC: 3,67 min, 99,47%. LC-MS: M/Z ESI: 1,51 min, 262,14 (M-l).<]>H NMR: (DMSO-d6) 812,04 (sl, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,6, 1,5 Hz), 6,47 (d, 1H,<3>JH-F<=>6,4 Hz).I9FNMR: (DMSO-d6) £-1111,28, -112,18.
Eksempel 113: Fremstilling av et farmasøytisk preparat
De følgende preparateksemplene illustrerer representative farmasøytiske sammensetninger ifølge den foreliggende oppfinnelsen uten at den er begrenset til disse.
Preparat 1 - Tabletter
En forbindelse med formel (I) ble som et tørt pulver blandet med et tørt gelatinbindemiddel i et vektforhold på omkring 1:2. En mindre mengde magnesiumstearat ble tilsatt som et smøremiddel. Blandingen ble opparbeidet til 240-270 mg tabletter (80-90 mg av den aktive azolidinonforbindelsen pr tablett) i en
tablettpresse.
Preparat 2 - Kapsler
En forbindelse med formel (I) ble som et tørt pulver blandet med et stivelsesfortynningsmiddel i et omtrentlig vektforhold på 1:1. Blandingen ble fylt i 250 mg kapsler (125 mg aktiv azolidinonforbindelse pr kapsel).
Preparat 3 - Væske
1250 mg av en forbindelse med formel (I), 1,75 g sukrose og 4 mg xantangummi ble blandet, så ført gjennom en nr. 10 mesh U.S. sikt og så blandet med en på forhånd fremstilt løsning av mikrokrystallinsk cellulose og natriumkarboksymetylcellulose (11:89, 50 mg) i vann. 10 mg natriumbenzoat, smaksstoff og fargestoff ble fortynnet med vann og tilsatt under røring. Det ble så tilsatt tilstrekkelig vann til et totalt volum på 5 ml.
Preparat 4 - Tabletter
En forbindelse med formel (I) som et tørt pulver ble blandet med et tørt gelatinbindemiddel i et omtrentlig vektforhold på 1:2. En mindre mengde magnesiumstearat ble tilsatt som et smøremiddel. Blandingen ble opparbeidet til 450-900 mg tabletter (150-300 mg av den aktive azolidinonforbindelsen) i en
tablettpresse.
Preparat 5 - Inieksionsløsning
En forbindelse med formel (I) ble løst i en bufret steril injiserbar saltholdig vandig løsning til en konsentrasjon på omtrent 5 mg/ml.
Eksempel 114: Biologiske prøver
Forbindelsene ifølge ble underkastet de følgende prøvene:
a) Rask PI3K lipidkinaseprøve (bindingsprøve):
Denne prøven kombinerer scintillasjonsnærhetsprøveteknologien (SPA, Amersham)
med neomycins evne (et polykationisk antibiotikum) til å binde seg til fosfolipider med høy affinitet og spesifitet. Scintillasjonsnærhetsprøven er basert på egenskapene til svakt emitterende isotoper (så som<3>H,I25Iog<33>P). Ved å belegge SPA-perler med neomycin er det mulig å påvise fosforylerte lipidsubstrater etter innkubering med rekombinant PI3K og radioaktivt ATP i den samme brønnen ved å fange inn de radioaktive fosfolipidene på SPA-perlene ved deres spesifikke binding til neomycin.
En 384 brønners MTP som inneholdt 5^1 av prøveforbindelsen med formel (I) (løst i 6% DMSO til en konsentrasjon på 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01 og 0,001 av prøveforbindelsen), ble tilsatt de følgende prøvekomponentene. 1) 5^1 (58 ng) humant rekombinant GST-PI3Ky (i Hepes 40 mM, pH 74, DTT 1 mM og etylenglykol 5%), 2) 10 ^1 lipidmiceller og 3) 10^1 kinasebuffer ([<33>P]y-ATP 45HM/60 nCi, MgCl230 mM, DTT 1 mM, p-glyserofosfat 1 mM, Na3V04100^M, Na-cholat 0,3% i Hepes 40 mM, pH 7,4). Etter innkubering ved romtemperatur i 180 minutter med forsiktig risting, ble reaksjonen stoppet ved å tilsette 60^1 av en løsning som inneholdt 100^g neomycinbelagte PVT SPA-perler i PBS inneholdende ATP 10 mM og EDTA 5 mM. Prøveplaten ble så ytterligere innkubert ved romtemperatur i 60 minutter med forsiktig risting for å få fosfolipidene til å binde seg til neomycin-SPA-perlene. Etter sentrifugering av de neomycinbelagte PVT SPA-perlene i 5 minutter ved 1500 x g, ble det radioaktive Ptdlns( 3) P kvantifisert ved scintillasjonstelling i en Wallac MicroBeta™ plateteller.
De verdier som er angitt med hensyn til PI3Ky refererer seg til ICso-verdien (^M), det vil si den mengden som er nødvendig for å oppnå 50% hemming av nevnte mål. Nevnte verdier viser at de azolidinon-vinylkondenserte benzenforbindelsene har betydelig evne til å hemme PI3Ky.
De undersøkte forbindelsene med formel (I) viser en hemming (IC50) med hensyn til PI3Ky på mindre enn 2^M, mer foretrukket lik eller mindre enn 1^M.
Eksempler på hemmende aktiviteter for prøveforbindelsene 41, 61, 66, 73, 103, 07 og 110 er angitt i tabell 1.
Tabell 1: ICso-verdier for azolidinon-vinylkondenserte benzenderivater mot PBKy.
b) Cellebasert ELISA for å kontrollere PDK-hemming:
Måling av Akt/PKB-fosforylering i makrofager etter stimulering med C5a: Rå 264: Rå 264-7 makrofager (dyrket i DMEM-F12-medium inneholdende 10% kalvefosterserum og antibiotika) ble utplatet i en konsentrasjon på 20000 celler/brønn i en 96 MTP 24 t før cellestimulering. Før stimuleringen med 50 nM komplement 5a (C5a som er en velkjent kjemokin som stimulerer de brukte cellene) i løpet av 5 minutter, ble cellene serumsultet i 2 t og forbehandlet med hemmerne i 20 minutter. Etter stimulering ble cellene fiksert i 4% formaldehyd i 20 minutter og vasket 3 ganger i PBS inneholdende 1% Triton X-100 (PBS/Triton). Endogen peroksidase ble blokkert ved hjelp av en 20 minutters innkubering i 0,6% H202og 0,1% natriumazid i PBS/Triton og vasket 3 ganger i PBS/Triton. Cellene ble så blokkert ved 60 minutters innkubering med 10% kalvefosterserum i PBS/Triton. Deretter ble fosforylert Akt/PKB påvist ved en innkubering over natten ved 4°C med et første antistoff (antifosfoserin 473 Akt IHC, cellesignalisering) fortynnet 800 ganger i PBS/Triton, inneholdende 5% storfe serumalbumin (BSA). Etter 3 gangers vasking i PBS/Triton ble cellen innkubert i 60 minutter med peroksidasekonjugert geit-anti-kaninantistoff (1/400 gangers fortynning i PBS/Triton, inneholdende 5% BSA), vasket 3 ganger i PBS/Triton og 2 ganger i PBS og så ytterligere innkubert i 100^1 substratreagensløsning (R&D) i 20 minutter. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 50 ^1 1 M H2S04, og absorpsjonen ble avlest ved 450 nm.
De angitte verdiene reflekterer prosent hemming av AKT-fosforylering sammenlignet med basisnivået. Nevnte verdier viser en klar effekt av de azolidinon-vinylkondenserte benzenforbindelsene på aktiveringen av AKT-fosforylering i makrofager.
Når forbindelsene fra eksemplene 1, 19, 66 og 107 ble brukt i en konsentrasjon på 10^m, så ga dette en fullstendig (omtrent 100%) hemming av den C5a-kontrollerte AKT-fosforyleringen. Når forbindelsene fra eksemplene 17, 19 eller 73 ble brukt i en konsentrasjon på 1^M, så ga dette en 95% hemming av den C5a-kontrollerte AKT-fosforyleringen.

Claims (29)

1. Anvendelse av en forbindelse med formel (I)
så vel som dens geometriske isomerer, dens optisk aktive former som enantiomerer, diastereomerer og dens rasematformer, så vel som farmasøytisk akseptable salter av denne, hvor A sammen med fenylringen danner en av følgende kondenserte ringer: benzodioksol eventuelt substituert med halogen, dihydrobenzodioksin, dihydrobenzofuran eventuelt substituert med halogen, dioksodihydroantracen, dihydrobenzokazin eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, benzoyl, C2-C6-alkanoyl eller fenyl- Ci-C4-alkyl, benzotiazol, kinolin, benzoisoksazol eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, amino, kinazolin eventuelt substituert med di- Ci-C6-alkylamino, amino, piperidinyl, morfolinyl, fenyl- Ci-C4-alkyl-amino, pyridyl- Ci-C4-alkyl-amino, piperidinyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkoksykarbonyl, karboksy, Ci-C6-alkyl, pyrimidinyl, fenyl, fenyl- d-C4-alkyl eller OH), pyrrolidinyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkoksykarbonyl eller karboksy) eller Ci-C6-alkylamino, C]-C6-alkoksy, A sammen med fenylringen danner en av følgende kondenserte ringer: benzotriazol eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, benzimidazol eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, C2-C7-alkynyl, fenyl- C1-C6-alkyl (eventuelt substituert med CF2, OH, d-C6-alkoksy, fenoksy eller fenyl), C3-C7-sykloalkyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkoksykarbonyl eller karboksy), indolyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkoksy), pyrazol (eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl), benzodioksolyl eller furyl-C]-C4-alkyl, benzofuran eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, halogen, Ci-C6-alkoksykarbonyl-C2-C6-alkenyl, karboksyl-Ci-C6-alkenyl, piperidinkarbonyl-C2-C6-alkenyl, pyrrolidinyl (eventuelt substituert med C]-C6-alkoksykarbonyl eller karboksy), morfolinyl, N-C3-C7-aykloalkyl-N-Ci-C6-alkylaminokarbonyl-Ci-C6-alkenyl, N-Ci-C6-alkyl-N-hydroksy-Ci-C6-alkylaminokarbonyl-C2-C6-alkenyl, C1-C6-alkylaminokarbonyl-C2-C6-alkenyl, A sammen med fenylringen danner en av følgende kondenserte ringer: benzofuran eventuelt substituert med: azetidinylkarbonyl-C2-C6-alkenyl, dihydroisoindolylkarbonyl-C2-C6-alkenyl, azepanylkarbonyl-C2-C6-alkenyl, piperidinylkarbonyl-C2-C6-alkenyl, pyridinyl-Ci-C4-alkylaminokarbonyl-C2-C6-alkenyl, C3-C7-sykloalkylaminokarbonyl-C2-C6-alkenyl, piperazinylkarbonyl-C2-C6-alkenyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl), pyrolinylkarbonyl-C2-C6-alkenyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl-d-C6-alkyl, karboksy-C]-C6-alkyl, piperidinylkarbonyl-Ci-C6-alkyl, fenyl-C2-C6-alkynyl eller Ci-C6-alkoksykarbonyl, benzooksadiazol, benzotiadiazol, dihydrobenzoksazin eventuelt substituert med fenylkarbonyl, d-C6-alkylkarbonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl-Ci-C4-alkyl, okso, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkylfenyl-aminokarbonyl-Ci-C4-alkyl og Ci-C6-alkylfenyl, eller quinoksalin, X er S; Y og Y er uavhengig av hverandre S, O eller -NH; Z er S eller O; R<1>er H eller Ci-C6-alkoksy; n er 0, 1 eller 2; for fremstillingen av et medikament for profylakse og/eller behandling av autoimmune lidelser og/eller inflammatoriske sykdommer, kardiovaskulære sykdommer, nevrodegenererende sykdommer, bakterie- eller virusinfeksjoner, nyresykdommer, blodplateaggregering, kreft, avstøtning av transplanterte organer eller lungeskader.
2. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvor nevnte sykdommer er valgt fra gruppen som inkluderer multippel sklerose, psoriasis, revmatisk artritt, systemisk lupus erytematose, inflammatorisk tarmsykdom, lunge inflammasjon, trombose eller hjerneinfeksjon/inflammasjon så som meningitt eller encefalitt.
3. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvor nevnte sykdommer er valgt fra gruppen som inkluderer Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, CNS-traume, slag eller ischemiske tilstander.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvor nevnte sykdommer er valgt fra gruppen som omfatter aterosklerose, hjertehypertrofi, hjertemyocyttdysfunksjon, forhøyet blodtrykk eller åresammentrekning.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvor nevnte sykdommer er valgt fra gruppen som omfatter kronisk obstruktiv lungesykdom, anafylaktisk sjokkfibrose, psoriasis, allergiske sykdommer, astma, slag eller ischemiske tilstander, ishemireperfusjon, blodplateaggregering/aktivering, skjelettmuskelatrofi/hypertrofi, leukocyttrekruttering i kreftvev, pankreatitt, multiorgansvikt, angiogenese, invaderende metastase, da spesielt melanom, Karposis sarkom, akutte og kroniske bakterie- og virusinfeksjoner, sepsis, avstøtning av transplanterte organer, glomerulosklerose, glomerulonefritt, progressiv nyrefibrose, endoteliske og epiteliske skader i lungen eller i en generell lunge luftveisinflammasjon.
6. Anvendelse ifølge ethvert av de foregående krav, hvor Y<1>og Y<2>begge er oksygen.
7. Anvendelse ifølge ethvert av de foregående krav, hvor n er 1 eller 2 og R<1>er H.
8. Anvendelse av forbindelser ifølge ethvert av de foregående krav, hvor Y<1>og Y<2>begge er O, R<1>er som definert ovenfor og n er 0.
9. Anvendelse ifølge ethvert av de foregående krav, hvor det tiazolidinon-vinylkondenserte benzenderivatet har formelen (Ic) hvor W er valgt fra S eller NR<3>, der R3 er H eller Ci-C6-alkyl, og R<1>og Y<1>er som definert ovenfor.
10. Anvendelse av forbindelser ifølge ethvert av de foregående kravene, hvor Z er O, m er 0, n er 1, p er 1 eller 1, q er 1 og hvor R1 og R2 er som definert ovenfor.
11. Anvendelse av forbindelser ifølge ethvert av de foregående kravene, hvor m er 1, n er 0, p er 1 eller 2, q er 0 og R<1>og R2 er som definert ovenfor.
12. Anvendelse av forbindelser ifølge ethvert av de foregående kravene, hvor m er 0, n er 1, p er 1 eller 2, q er 0 og hvor R<1>og R2 er som definert i krav 1.
13. Anvendelse av forbindelser ifølge ethvert av de foregående kravene, hvor R<1>er halogen eller hydrogen.
14. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1 til 13 for modulering, da spesielt hemming av PI3-kinaseaktiviteten.
15. Anvendelse ifølge krav 14, hvor nevnte PI3-kinase er en PI3-kinase y.
16. Tiazolidinon-vinylkondensert benzenderivat, karakterisert vedformel (II-a)
hvor A er som definert i krav 1, og R2 er H.
17. Tiazolidinon-vinylkondensert benzenderivat ifølge krav 16,karakterisert vedformel (II)
der Y<1>er O så vel som dens geometriske isomerer, dens optisk aktive former som enantiomerer, diastereomerer og dens rasematformer, så vel som dens farmasøytisk akseptable salter og farmasøytisk aktive derivater, hvor: Z og R<1>er som definert ovenfor, R2 er H, og n er 0 eller 1.
18. Tiazolidinon-vinylkondensert benzenderivat ifølge krav 16,karakterisert vedformel (III)
så vel som dens geometriske isomerer, dens optisk aktive former som enantiomerer, diastereomerer og dens rasematformer, så vel som dens farmasøytisk akseptable salter og farmasøytisk aktive derivater, hvor R<1>er som definert ovenfor, og R2 er H .
19. Tiazolidinon-vinylkondensert benzenderivat ifølge krav 16,karakterisert vedenhver av formlene (IV), (V) og (VI) hvor R<1>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, cyano, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, acyl og alkoksykarbonyl, mens R2 er H.
20. Tiazolidinon-vinylkondensert benzenderivat ifølge ethvert av kravene 16 til 19, karakterisert vedå være valgt fra gruppen som består av: 5-(l,3-benzodioksol-5-ylmetylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-(l,3-benzodioksol-5-ylmetylen)-2-tiokso-l,3-tiazolidin-4-on 5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-6-ylmetylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-ylmetylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-[(7-metoksy-l,3-benzodioksol-5-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-[(9,10-diokso-9,10-dihydroantracen-2-yl)metylen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion (5-[(2,2-difluor-l,3-benzodioksol-5-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion (5Z)-5-(l,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylmetylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-(l-benzofuran-5-ylmetylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-[(4-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-6-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-(l,3-benzodioksol-5-ylmetylen)-2-imino-l,3-tiazolidin-4-on 5-kinolin-6-ylmetylen-tiazolidin-2,4-dion 5-kinolin-6-ylmetylen-2-tioksotiazolidin-4-on
2 -imino-5 -kinolin-6-ylmety len-tiazolidin-4-on 5-(3-metylbenzo[d]isoksazol-5-ylmetylen)-tiazolidin-2,4-dion 5-(4-fenylkinazolin-6-ylmetylen)-tiazolidin-2,4-dion 5-(4-dimetylaminokinazolin-6-ylmetylen)-tiazolidin-2,4-dion 5-[(4-aminokinazolin-6-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-[(4-piperidin-l-ylkinazolin-6-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-[(4-morfolin-4-ylkinazolin-6-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5- {[4-(benzylamino)kinazolin-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 5- {[4-(dietylamino)kinazolin-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 5-({4-[(pyridin-2-ylmetyl)amino]kinazolin-6-yl} metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-({4-[(pyridin-3-ylmetyl)amino]kinazolin-6-yl} metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion etyl l-{6-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]kinazolin-4-yl}piperidin-3-karboksylat etyl l-{6-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]kinazolin-4-yl}piperidin-4-karboksylat tert-butyl 1 - {6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]kinazolin-4-yl} -L-prolinat 5-{[4-(4-metylpiperazin-l-yl)kinazolin-6-yl]metylen}-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-{[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)kinazolin-6-yl]metylen}-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-({4-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-yl]kinazolin-6-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
5- {[4-(4-benzylpiperidin-1 -yl)kinazolin-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 5-({4-[4-(2-fenyletyl)piperidin-l-yl]kinazolin-6-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5- {[4-(4-metylpiperidin-1 -yl)kinazolin-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 5- {[4-(4-hydroksypiperidin-1 -yl)kinazolin-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion l-[6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)kinazolin-4-yl]piperidin-4-karboksylsyre l-[6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)kinazolin-4-yl]piperidin-3-karboksylsyre 1- [6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)kinazolin-4-yl]piperidin-2-karboksylsyre 5-(4-metylaminokinazolin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5-(4-metoksykinazolin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
2- imino-5-(4-metylaminokinazolin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 2-imino-5-(4-piperidinkinazolin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 2-imino-5-(4-dimetylaminokinazolin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5-(2-metyl-2H-benzotriazol-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5-(3-metyl-3H-benzotriazol-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5-(3-etyl-3H-benzotriazol-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
5- {[ 1 -(4-fenylbutyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]metylen} -1,3 -tiazolidin-2,4-dion 5-[( 1 -prop-2-yn-1 -yl-1 H-benzimidazol-6-yl)metylen]-1,3 -tiazolidin-2,4-dion 5- [(1 - {2- [4-(trifluormety l)fenyl]etyl} -1 H-benzimidazol-6-yl)metylen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-( {1 -[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]- lH-benzimidazol-6-yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion metyl 4-{6-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-lH-benzimidazol-l-yl} sykloheksankarboksylat 5-({l-[2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl]-lH-benzimidazol-6-yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-( {1 -[(1 -metyl- lH-pyrazol-4-yl)metyl]- lH-benzimidazol-6-yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion 5-({l-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-lH-benzimidazol-6-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-({l-[2-(4-fenoksyfenyl)etyl]-lH-benzimidazol-6-yl} metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-({l-[4-(trifluormetyl)benzyl]-lH-benzimidazol-6-yl} metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
4- {6-[2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-lH-benzimidazol-l-yl} sykloheksankarboksylsyre
5 - [(1 -isobuty 1-1 H-benzimidazol-6-y l)mety len] -1,3 -tiazolidin-2,4-dion
5- ({l-[2-(l,3-benzodioksol-4-yl)etyl]-lH-benzimidazol-6-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-({l-[2-(2-fenoksyfenyl)etyl]-lH-benzimidazol-6-yl} metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
5- {[ 1 -(3,3-difenylpropyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 5- {[ 1 -(2-metoksybenzyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 5- {[ 1 -(3-furylmetyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]metylen} -1,3-tiazolidin-2,4-dion 5-[(l-propyl-lH-benzirnidazol-6-yl)metylen]-l,3-tiazolidin-2,4-dion 5-kinoksalin-6-ylmetylentiazolidin-2,4-dion 5-kinoksalin-6-ylmetylen-2-tioksotiazolidin-2,4-dion
2- imino-5-kinoksalin-6-ylmetylentiazolidin-4-on 5-benzotiazol-6-ylmetylentiazolidin-2,4-dion 5-(3-metylbenzofuran-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5-(2-brom-3-metylbenzofuran-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5 -(3 -brombenzofuran-5 -y lmety len)tiazolidin-2,4-dion
3- [5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)benzofuran-3-yl]akrylsyreetylester 3 - [5 -(2,4-dioksotiazolidin-5 -y lidenmety l)benzofuran-5 -y lmety len] akry lsyre 5-[3-(3-okso-3-piperidin-l-ylpropenyl)benzofuran-5-ylmetylen]tiazolidin-2,4-dion metyl 1 -((3- {5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-1 -benzofuran-3-yl}prop-2-enoyl)prolinat metyl 1 -((3- {5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-1 -benzofuran-3-yl}prop-2-enoyl)-D-prolinat (5-({3-[(3-okso-3-pyrrolidin-l-ylprop-l-en-l-yl]-l-benzofuran-5-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
5 -({3 -[3 -morfolin-4-y 1-3 -oksoprop-1 -en-1 -yl]-1 -benzofuran-5 -yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion metyl l-(3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-l-benzofuran-3-yl}prop-2- enoyl)-L-prolinat N-sykloheksyl-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-l-benzofuran-3-yl} -N-metylakrylamid
3- {5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-1 -benzofuran-3-yl} -N-etyl-N-(2-hydroksyetyl)akrylamid N-syklobutyl-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-l-benzofuran-3-yl} akrylamid 5-({3-[3-azetidin-l-yl-3-oksoprop-l-en-l-yl]-l-benzofuran-5-yl}metylen)-l,3-tiazolidin-2,4-dion
5-( {3-[3-( 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-3-oksoprop-1 -en-1 -yl]-1 -benzofuran-5-yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-( {3-[3-azepan-1 -yl-3-oksoprop-1 -en-1 -yl]-1 -benzofuran-5-yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
3- {5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-1 -benzofuran-3-yl} -N-piperidin-1 - ylakrylamid
3- {5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-1 -benzofuran-3-yl} -N-(pyridin-3-ylmetyl)akrylamid N-sykloheksyl-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-l-benzofuran-3-yl} akrylamid
5- ( {3-[3-(4-metylpiperazin-1 -yl)-3-oksoprop-1 -en-1 -yl]-1 -benzofuran-5-yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion N-sykloheptyl-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-l-benzofuran-3-yl} akrylamid
5 -({3 - [3 -(2,5 -dihydro-1 H-py rrol-1 -yl) -3 -oksoprop-1 -en-1 -yl] -1 -benzofuran-5 - yl} metylen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion N-syklopentyl-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tiazolidin-5-yliden)metyl]-l-benzofuran-3-yl} akrylamid 3-[5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)benzofuran-3-yl]propionsyreetylester 3 - [5 -(2,5 -dioksotiazolidin-5 -y lidenmety l)benzofuran-3 -y l]propionsyre 3-[3-(3-okso-3-piperidin-l-ylpropyl)benzofuran-5-ylmetylen]tiazolidin-2,4-dion
6- (2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)-2,3-dihydrobenzo[l,4]oksazin-4-karboksylsyre tert-butylester 5-(3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5-(4-benzoyl-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5- (4-acetyl-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion
6- (2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)benzo[ 1,4]oksazin-4-karboksylsyre tert-butylester [6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)-3-okso-2,3-dihydrobenzo[l,4]oksazin-4-y 1] eddiksy remety le ster N-benzyl-2-[6-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylidenmetyl)-3-okso-2,3-dihydrobenzo[l,4]oksazin-4-yl]acetamid 5-(4-butyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5-(4-benzyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5-(2-klorbenzofuran-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5-(3-aminobenzo[d]isokdazol-5-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5 -(3 -feny letyny lbenzofuran-5 -y lmety len)tiazolidin-2,4-dion 5-benzo[l,2,5]tiadiazol-5-ylmetylentiazolidin-2,4-dion 5-benzo[l,2,5]oksadiazol-5-ylmetylentiazolidin-2,4-dion 5-(2-metylbenzofuran-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5-(2-karboksymetylbenzofuran-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5-(3-brom-2-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion 5-(2-fluorbenzofuran-6-ylmetylen)tiazolidin-2,4-dion.
21. Tiazolidinon-vinylkondensert benzenderivat ifølge ethvert av kravene 16 til 20, for anvendelse som et medikament.
22. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert vedå inneholde minst ett tiazolidinon-vinylkondensert benzenderivat ifølge ethvert av kravene 16 til 20 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
23. Anvendelse av et tiazolidinon-vinylkondensert benzenderivat ifølge ethvert av kravene 16 til 20 for fremstillingen av et medikament for profylakse og/eller behandling av autoimmune lidelser og/eller inflammatoriske sykdommer, kardiovaskulære sykdommer, nevrodegenererende sykdommer, bakterie- eller virusinfeksjoner, nyresykdommer, blodplateaggregering, kreft, avstøtning av transplanterte organer eller lungeskader.
24. Anvendelse av et tiazolidinon-vinylkondensert benzenderivat ifølge krav 23, hvor nevnte sykdommer er valgt fra gruppen som omfatter multippel sklerose, psoriasis, revmatisk artritt, multippel sklerose, systemisk lupus erytematose, inflammatorisk tarmsykdom, lungeinflammasjon, trombose eller hjerneinfeksjon/inflammasjon så som meningitt eller encefalitt.
25. Anvendelse av et tiazolidinon-vinylkondensert benzenderivat ifølge krav 23, hvor nevnte sykdommer er valgt fra gruppen som omfatter Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, CNS-traume, slag eller ischemiske tilstander.
26. Anvendelse av et tiazolidinon-vinylkondensert benzenderivat ifølge krav 23, hvor nevnte sykdommer er valgt fra gruppen som omfatter aterosklerose, hjertehypertrofi, hjertemyocyttdysfunksjon, forhøyet blodtrykk eller åresammentrekning.
27. Anvendelse av et tiazolidinon-vinylkondensert benzenderivat ifølge krav 23, hvor nevnte sykdommer er valgt fra gruppen som omfatter kronisk obstruktiv lungesykdom, anafylaktisk sjokkfibrose, psoriasis, allergiske sykdommer, astma, slag eller ischemiske tilstander, ishemireperfusjon, blodplateaggregering/aktivering, skjelettmuskelatrofi/hypertrofi, leukocyttrekruttering i kreftvev, pankreatitt, multiorgansvikt, angiogenese, invaderende metastase, da spesielt melanom, Karposis sarkom, akutte og kroniske bakterie- og virusinfeksjoner, sepsis, avstøtning av transplanterte organer, glomerulosklerose, glomerulonefritt, progressiv nyrefibrose, endoteliske og epiteliske skader i lungen eller i en generell lunge luftveisinflammasjon.
28. Fremgangsmåte for fremstilling av et tiazolidinon-vinylkondensert benzenderivat med formel (II) ifølge krav 17, karakterisert vedfølgende trinn:
hvorR1, R<2>, Y<1>, Z og n er som definert ovenfor.
29. Fremgangsmåte for fremstilling av et tiazolidinon-vinylkondensert benzenderivat med formel (III) ifølge krav 18, karakterisert veddet følgende trinnet:
hvor R<1>, R2 og Y<1>er som definert ovenfor.
NO20050654A 2002-07-10 2005-02-08 Tizolidinon-vinylkondenserte benzenderivater, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter og farmasoytisk sammensetning innholdende samme NO330862B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02100798 2002-07-10
US10/289,998 US20040092561A1 (en) 2002-11-07 2002-11-07 Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
PCT/EP2003/050302 WO2004007491A1 (en) 2002-07-10 2003-07-10 Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20050654L NO20050654L (no) 2005-03-15
NO330862B1 true NO330862B1 (no) 2011-08-01

Family

ID=30116916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050654A NO330862B1 (no) 2002-07-10 2005-02-08 Tizolidinon-vinylkondenserte benzenderivater, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter og farmasoytisk sammensetning innholdende samme

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7846925B2 (no)
EP (1) EP1549644A1 (no)
JP (2) JP4782564B2 (no)
CN (1) CN1681811B (no)
AU (1) AU2003255528B2 (no)
BR (2) BR0312650A (no)
CA (1) CA2493843C (no)
EA (1) EA011807B1 (no)
HK (1) HK1077068A1 (no)
HR (1) HRP20041207A2 (no)
IL (1) IL166202A (no)
MX (1) MXPA05000453A (no)
NO (1) NO330862B1 (no)
PL (1) PL374718A1 (no)
RS (1) RS115904A (no)
WO (1) WO2004007491A1 (no)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
WO2004052373A1 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k
EP1581529A1 (en) * 2002-12-20 2005-10-05 Warner-Lambert Company Benzoxazines and derivatives thereof as inhibitors of pi3ks
DE602004025708D1 (de) * 2003-07-11 2010-04-08 Proteologics Inc Ubiquitin-ligase-hemmer und verwandte verfahren
DE602004022170D1 (de) * 2003-07-28 2009-09-03 Merck Serono Sa Coinsins 2-imino-4-(thio)oxo-5-polycyclovinylazoline zur verwendung als pi3-kinase-inhibtoren
ES2352555T3 (es) 2003-11-21 2011-02-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 5-(benc-(z)-iliden)tiazolidin-4-ona como agentes inmunosupresores.
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
EP1718642A4 (en) * 2004-02-25 2010-11-24 Glaxosmithkline Llc NEW CHEMICAL COMPOUNDS
WO2005100331A2 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited Antidiabetic agents
CN101031569B (zh) 2004-05-13 2011-06-22 艾科斯有限公司 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮
US20060019975A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Pfizer Inc Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
EP1786812B1 (en) 2004-09-03 2011-11-09 Merck Serono SA Pyridine methylene azolidinones and their use as phosphoinositide inhibitors
US7253285B2 (en) * 2004-09-17 2007-08-07 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolinone 4-monosubstituted quinolines
US7241893B2 (en) * 2004-09-17 2007-07-10 Hoffman-La Roche Inc. Thiazolinone 2-substituted quinolines
WO2006040279A1 (de) 2004-10-07 2006-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pi3-kinasen
US20090042773A1 (en) * 2004-10-12 2009-02-12 Reinhard Wetzker P13 kinase gamma inhibitors for the treatment of anaemia
WO2006040052A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,5-naphthyridine azolidinones having cdk1 antiproliferative activity
AU2005293832A1 (en) 2004-10-14 2006-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinazolinylmethylene thiazolinones as CDK1 inhibitors
DE602005005211T2 (de) * 2004-10-14 2009-03-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Neue azaindol-thiazolinone als krebsmittel
US7304074B2 (en) 2005-04-05 2007-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 1,5-naphthyridine azolinones
ES2456000T3 (es) 2005-08-26 2014-04-21 Merck Serono Sa Derivados de pirazina y su uso como inhibidores de PI3K
UA96736C2 (ru) * 2005-09-07 2011-12-12 Мерк Сероно Са Ингибиторы pi3k для лечения эндометриоза
EP1931424A2 (en) * 2005-09-07 2008-06-18 Laboratoires Serono S.A. P13k inhibitors for the treatment of endometriosis
KR100814109B1 (ko) 2006-01-09 2008-03-14 한국생명공학연구원 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 약학적 조성물
US7517995B2 (en) 2006-04-06 2009-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole
US7691868B2 (en) 2006-04-06 2010-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-quinazoline
CL2007000995A1 (es) * 2006-04-11 2008-06-27 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de tiazolidinadiona; composicion farmaceutica; y uso para tratar uno o mas estados de enfermedad seleccionada entre trastornos autoinmunes, enfermedad inflamatoria, cardiovascular y neurodegenerativa entre otras.
EP2402347A1 (en) 2006-04-26 2012-01-04 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical compounds
US20090215818A1 (en) * 2006-07-24 2009-08-27 Smithkline Beecham Corporation Thiozolidinedione derivatives as pi3 kinase inhibitors
EP2094676B1 (en) 2006-11-23 2013-04-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd. New process for the preparation of 2-iminothiazolidin-4-one derivatives
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
EP2114949A1 (en) 2006-12-07 2009-11-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
JPWO2008093737A1 (ja) 2007-01-31 2010-05-20 大日本住友製薬株式会社 アミド誘導体
EA200970783A1 (ru) 2007-02-22 2010-04-30 Мерк Сероно С.А. Соединения хиноксалина и их применение
US20080255115A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Michael Gerard Darcy Thiazolidinedione derivatives as pi3 kinase inhibitors
ITFI20070097A1 (it) * 2007-04-20 2008-10-21 Antonio Guarna Molecole eterocicliche contenenti il nucleo della morfolina loro preparazione ed uso.
EP2150255A4 (en) * 2007-05-10 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS
PE20090717A1 (es) * 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
WO2008148023A2 (en) * 2007-05-23 2008-12-04 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Compositions and methods for treating neurological disorders
EP2183232B1 (en) 2007-08-02 2013-03-06 Amgen, Inc Pi3 kinase modulators and methods of use
ES2399774T3 (es) 2007-09-24 2013-04-03 Genentech, Inc. Compuestos de tiazolopirimidina inhibidores de PI3K y métodos de uso
DK2222675T3 (da) 2007-12-19 2013-11-04 Genentech Inc 5-anilinoimidazopyridiner og fremgangsmåder til deres anvendelse
CA2710194C (en) 2007-12-19 2014-04-22 Amgen Inc. Inhibitors of p13 kinase
KR20100099185A (ko) 2007-12-21 2010-09-10 제넨테크, 인크. 아자인돌리진 및 이용 방법
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
NZ592880A (en) 2008-11-13 2013-06-28 Gilead Calistoga Llc Combinations of purine derivatives and proteasome inhibitors such as bortezomib for the treatment of hematological malignancy
WO2010091150A1 (en) 2009-02-05 2010-08-12 Immunogen, Inc. Novel benzodiazepine derivatives
ES2570456T3 (es) 2009-02-12 2016-05-18 Merck Serono Sa 2-Morfolino-pirido[3,2-d]pirimidinas
WO2010105008A2 (en) 2009-03-12 2010-09-16 Genentech, Inc. Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents for the treatment of hematopoietic malignancies
JP2012521994A (ja) 2009-03-24 2012-09-20 ギリアード カリストガ エルエルシー ２−プリニル−３−トリル−キナゾリノン誘導体のアトロプ異性体および使用方法
EA201101507A1 (ru) 2009-04-20 2012-05-30 Гилеад Калистога Ллс. Способы лечения солидных опухолей
WO2010146059A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
EA201270184A1 (ru) 2009-07-21 2012-08-30 ГИЛИЭД КАЛИСТОГА ЭлЭлСи Лечение расстройств печени ингибиторами pi3k
EP2483277B1 (en) 2009-09-28 2015-12-02 F. Hoffmann-La Roche AG Benzoxepin pi3k inhibitor compounds and methods of use
JPWO2011048936A1 (ja) 2009-10-19 2013-03-07 大正製薬株式会社 アミノチアゾール誘導体
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
AU2010316780B2 (en) 2009-11-05 2015-07-16 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel benzopyran kinase modulators
MX2012005518A (es) 2009-11-13 2012-06-19 Merck Serono Sa Derivados de pirazol amina triciclica.
RU2607453C2 (ru) * 2009-12-04 2017-01-10 Сенхва Байосайенсиз, Инк. Пиразолопиримидины и родственные гетероциклы как ск2 ингибиторы
WO2011100403A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc Cd20 antibodies and uses thereof
WO2011149841A1 (en) * 2010-05-25 2011-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED THIAZOLIDINEDIONE INDAZOLES, INDOLES AND BENZOTRIAZOLES AS ESTROGEN-RELATED RECEPTOR-α MODULATORS
RU2013106427A (ru) * 2010-07-16 2014-08-27 Пирамал Энтерпрайзис Лимитед Замещенные имидазохинолиновые производные в качестве ингибиторов киназы
WO2012027495A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
EP3053600B1 (en) 2011-02-15 2020-01-29 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
ES2710874T3 (es) 2011-05-04 2019-04-29 Rhizen Pharmaceuticals S A Compuestos novedosos como moduladores de proteína cinasas
CN102432544B (zh) * 2011-11-17 2014-05-21 天津医科大学 5-取代苄亚甲基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其应用
MD20140100A2 (ro) 2012-03-05 2015-01-31 Gilead Calistoga Llc Forme polimorfe ale (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-5-fluoro-3-fenilchinazolin-4(3H)-onei
US8940742B2 (en) * 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN109939236A (zh) 2012-06-08 2019-06-28 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的磷酸肌醇3激酶抑制剂化合物和化疗剂的突变选择性及组合
CN104470923B (zh) 2012-07-04 2019-03-29 理森制药股份公司 选择性PI3K δ抑制剂
JP5910976B2 (ja) * 2012-07-30 2016-04-27 国立大学法人京都大学 精神神経疾患又は悪性腫瘍に関する化合物及び医薬組成物
JP6322630B2 (ja) 2012-08-17 2018-05-09 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ （２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの製造方法及び前記方法において使用される中間体
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
JP6494533B2 (ja) 2013-02-28 2019-04-03 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体
JP6378918B2 (ja) * 2013-04-03 2018-08-22 株式会社ヤクルト本社 チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とするＰｉｍ阻害剤
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
CN103396376B (zh) * 2013-07-31 2016-08-10 杨文茂 一种抗菌抗癌活性化合物
TWI657085B (zh) 2013-10-04 2019-04-21 英菲尼提製藥股份有限公司 雜環化合物及其用途
CA2934534A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one
JP2017502021A (ja) 2013-12-20 2017-01-19 ギリアード カリストガ エルエルシー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤のためのプロセス方法
ES2913486T3 (es) 2014-03-19 2022-06-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos para la utilización en el tratamiento de trastornos mediados por PI3K-gamma
WO2015161016A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic cgrp receptor antagonists
KR20170012560A (ko) 2014-06-13 2017-02-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제
CN104230915B (zh) * 2014-08-29 2016-08-17 南京大学 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3507305A1 (en) 2016-09-02 2019-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
US20230030720A1 (en) 2018-12-06 2023-02-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Cycloalkane-1,3-diamine derivative
CN110330493B (zh) * 2019-08-23 2020-07-24 广州麓鹏制药有限公司 Pim激酶抑制剂、其制备方法、应用、药物及药物组合
KR102491260B1 (ko) * 2019-12-26 2023-01-27 연세대학교 산학협력단 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN112266328B (zh) * 2020-12-09 2023-11-03 郑州萃智医药科技有限公司 3-氟-4-硝基苯甲醛的合成路线及制备方法
CN115703771A (zh) * 2021-08-06 2023-02-17 纳莹(上海)生物科技有限公司 一种荧光染料及其制备方法和用途
EP4173674A1 (en) * 2021-10-26 2023-05-03 Perha Pharmaceuticals Imidazolone derivatives as inhibitors of protein kinases in particular dyrk1a, clk1 and/or clk4

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5536429A (en) 1978-09-06 1980-03-14 Hamari Yakuhin Kogyo Kk Preparation of (+)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid and its intermediate
JPS5545648A (en) 1978-09-29 1980-03-31 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 2-formyldibenzazepin derivative and its preparation
JPS6168472A (ja) * 1984-09-12 1986-04-08 Mitsui Toatsu Chem Inc 不飽和ヒダントインの製造方法
HU210339B (en) * 1985-05-21 1995-03-28 Pfizer Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect
JPS63230689A (ja) 1987-03-18 1988-09-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体
ZA936492B (en) * 1992-09-10 1995-03-02 Lilly Co Eli Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease.
WO1999059586A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 Regents Of The University Of California Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
JP2000095770A (ja) * 1998-07-22 2000-04-04 Toa Eiyo Ltd Ｎ置換チアゾリジン誘導体及びそれを含有する医薬
WO2000018748A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Roche Diagnostics Gmbh Rhodanine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use

Also Published As

Publication number Publication date
US20060122176A1 (en) 2006-06-08
JP2011116762A (ja) 2011-06-16
CN1681811A (zh) 2005-10-12
AU2003255528B2 (en) 2009-07-16
EP1549644A1 (en) 2005-07-06
CA2493843C (en) 2012-04-17
BR0312752A (pt) 2005-04-26
NO20050654L (no) 2005-03-15
HRP20041207A2 (en) 2005-04-30
CN1681811B (zh) 2010-05-26
WO2004007491A1 (en) 2004-01-22
IL166202A0 (en) 2006-01-15
PL374718A1 (en) 2005-10-31
JP4782564B2 (ja) 2011-09-28
EA200500143A1 (ru) 2005-08-25
EA011807B1 (ru) 2009-06-30
CA2493843A1 (en) 2004-01-22
US7846925B2 (en) 2010-12-07
BR0312650A (pt) 2005-05-03
RS115904A (en) 2006-12-15
MXPA05000453A (es) 2005-03-23
US20090306069A1 (en) 2009-12-10
HK1077068A1 (en) 2006-02-03
JP2005538188A (ja) 2005-12-15
IL166202A (en) 2012-02-29
AU2003255528A1 (en) 2004-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330862B1 (no) Tizolidinon-vinylkondenserte benzenderivater, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter og farmasoytisk sammensetning innholdende samme
US20040092561A1 (en) Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
NO332434B1 (no) Iminoazolinonvinylkondensert benzenderivat, fremstilling og anvendelse derav, samt sammensetning omfattende nevnte forbindelse
JP2006500327A (ja) 精子の運動性を増大させるための化合物の使用
JP2006512357A (ja) Ｐｉ３ｋの阻害剤としてのベンゾキサジンおよびその誘導体
US20040121996A1 (en) Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as therapeutic agents
ZA200701666B (en) Pyridine méthylène azolidinones and use thereof phospho-inositide inhibitors
JP2006507302A (ja) キナーゼ阻害剤
EP1993536A2 (en) Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors
KR101131649B1 (ko) 아졸리디논-비닐 접합 벤젠 유도체
Gaillard et al. Ruckle et al.(43) Pub. Date: May 13, 2004
ZA200500162B (en) Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives
AU2004260836B2 (en) 2-imino-4-(thio) oxo-5-poly cyclovinylazolines for use as P13 kinase ihibitors

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: ONSAGERS AS, POSTBOKS 6963 ST OLAVS PLASS, 0130 OS

MM1K Lapsed by not paying the annual fees