JP2019525921A

JP2019525921A - Ｔｒｐａ１モデュレーターとしてのスルホニルシクロアルキルカルボキサミド化合物

Info

Publication number: JP2019525921A
Application number: JP2019502799A
Authority: JP
Inventors: エストラーダ，アンソニー・エー; リシカトス，ジョセフ; フウ，バイフア; ヴォルグラフ，マシュー; ヴァーマ，ヴィシャル
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2016-07-20
Filing date: 2017-07-18
Publication date: 2019-09-12
Anticipated expiration: 2037-07-18
Also published as: CN109476628B; US20190144430A1; CN109476628A; JP6975515B2; US10766878B2; EP3487849A1; WO2018015411A1

Abstract

本発明は、式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。加えて、本発明は、式Ｉで示される化合物の製造方法及び使用方法、並びにこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。該化合物は、ＴＲＰＡ１により媒介される疾患及び状態（例えば、疼痛）を処置するために有用であり得る。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年７月２０日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０９０６３７号に対する優先権の利益を主張し、その出願の内容は、その全体が参照により本明細書中に援用される。

発明の分野
本発明は、スルホニルシクロブチル及びシクロペンチルカルボキサミン化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、並びに一過性レセプター電位（ＴＲＰ）チャネルアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。

発明の背景
ＴＲＰチャネルは、様々なヒト（及び他の動物）細胞種の原形質膜上に見出されるイオンチャネルのクラスである。配列相同性及び機能に基づいて多数のファミリー又はグループに分割される、少なくとも２８の公知のヒトＴＲＰチャネルが存在する。ＴＲＰＡ１は、ナトリウム、カリウム及びカルシウムの流入を介して膜電位をモデュレーションする非選択的カチオン伝導チャネルである。ＴＲＰＡ１は、ヒト後根神経節ニューロン及び末梢感覚神経において高度に発現されることが示されてきた。ヒトでは、ＴＲＰＡ１は、アクロレイン、アリルイソチオシアネート、オゾン等の多数の反応性化合物、並びにニコチン及びメントール等の非反応性化合物により活性化されるため、「化学センサー」として作用すると考えられている。

公知のＴＲＰＡ１アゴニストの多くは、ヒト及び他の動物において疼痛、刺激及び神経性炎症を引き起こす刺激剤である。したがって、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト又はＴＲＰＡ１チャネル活性化因子の生物学的効果をブロックする剤は、疾患（喘息及びその増悪、慢性咳、並びに関連疾患等）の処置において有用であり、かつ、急性及び慢性疼痛の処置に有用であることが、予測されるであろう。近年、組織損傷及び酸化ストレスの生成物（例えば、４−ヒドロキシノネナール及び関連化合物）が、ＴＲＰＡ１チャネルを活性化させることも示されてきた。この知見が、組織損傷、酸化ストレス及び気管支平滑筋収縮に関連する疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、職業性喘息及びウイルス誘発性肺炎症）の処置における低分子ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有用性についての更なる理論的根拠を提供する。更に、近年の知見は、ＴＲＰＡ１チャネルの活性化と疼痛知覚の増加との相関を関連付け（非特許文献１〜４）、疼痛障害の処置における小分子ＴＲＰＡ１阻害剤の有用性についての更なる理論的根拠を提供する。

Kosugi et al., J.Neurosci, 27, (2007) 4443-4451 Kremayer et al., Neuron, 66 (2010) 671-680 Wei et al., Pain, 152 (2011) 582-591 Wei et al., Neurosci Lett, 479 (2010) 253-256

発明の概要
幾つかの実施態様では、下記式（Ｉ）：

［式中
ｎは、２又は３である。Ｒ^１は、アリール又はヘテロアリール（heteoraryl）であり、それぞれ、独立して、ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル及び−Ｃ_１−６ハロアルキルから選択される１つ以上の基で場合により置換されている。ｍは、０、１、２又は３である。各Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル及びＣＮから選択される。Ｒ^３は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の向きから選択されるアミドである。Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ_１−６ハロアルキル及び−ＣＮから選択される１つ以上の基で場合により置換されている、４、５、６又は７員の複素環、アリール又はヘテロアリールである。Ａは、Ａ^１、Ａ^２及びＡ^３から選択され、ここで、Ａ^１は、１又は２つの窒素ヘテロ原子を含む非置換又は置換の５員のヘテロアリールであり；Ａ^２は、非置換又は置換アリールであり；Ａ^３は、１又は２つのヘテロ窒素原子を含む非置換又は置換の６員のヘテロアリールである。各^＊は、（ｉ）Ｒ配置若しくはＳ配置における、又は（ｉｉ）式（Ｉ）で示される複数の化合物又はその薬学的に許容し得る塩についてのＲ配置及びＳ配置の混合物のキラル中心を表わす。］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。

幾つかの実施態様では、医学療法において使用するために、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。

幾つかの実施態様では、呼吸器障害の処置又は予防において使用するために、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。

幾つかの実施態様では、呼吸器障害を処置又は予防するための医薬を調製するために、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。

幾つかの実施態様では、哺乳類における呼吸器障害を処置するための方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳類に投与することを含む。

幾つかの実施態様では、ＴＲＰＡ１活性をモデュレーションするために、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。

幾つかの実施態様では、ＴＲＰＡ１活性により媒介される疾患又は状態を処置又は予防するために、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。

幾つかの実施態様では、ＴＲＰＡ１活性により媒介される疾患又は状態を処置又は予防するための医薬を調製するために使用するために、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。

幾つかの実施態様では、ＴＲＰＡ１活性をモデュレーションするための方法が提供され、該方法は、ＴＲＰＡ１を、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩と接触させることを含む。

幾つかの実施態様では、哺乳類におけるＴＲＰＡ１活性により媒介される疾患又は状態を処置するための方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳類に投与することを含む。

発明の詳細な説明
定義

特に断りのない限り、本明細書中及び特許請求の範囲で使用される以下の具体的な用語及び表現は、以下のように定義される。

「部分」という用語は、１つ以上の化学結合によって別の原子又は分子に結合することにより、分子の一部を形成する、原子又は化学結合した原子群を指す。例えば、式Ｉの可変部Ｒ^１〜Ｒ^５は、共有結合により式Ｉで示されるコア構造に結合している部分を指す。

１つ以上の水素原子を有する特定の部分に関して、「置換されている」という用語は、その部分の水素原子の少なくとも１つが別の置換基又は部分により置き換えられているという事実を指す。例えば、「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」という用語は、低級アルキル（以下で定義されるとおり）の１個以上の水素原子が１つ以上のハロゲン原子により置き換えられている（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル等）という事実を指す。

「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族の直鎖又は分枝鎖で飽和の炭化水素部分を指す。特定の実施態様では、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。特定の実施態様では、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する。

「アリール」は、５〜１６個の炭素環原子の単環、二環又は三環系芳香環を有する環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書中で定義されるように、場合により置換されていることができる。アリール部分の例は、これらに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル等を含む。また、「アリール」という用語は、環状芳香族炭化水素部分の部分的に水素化された誘導体も含むが、ただし、環状芳香族炭化水素部分の少なくとも１つの環が芳香族であり、それぞれ、場合により置換されているという条件である。一実施態様において、アリールは、６〜１４個の炭素環原子を有する（即ち、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）アリール）。別の実施態様では、アリールは、６〜１０個の炭素環原子を有する（即ち、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール）。

「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の芳香族複素環式単環又は二環系を指す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルを含む。

「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」という用語は、互換可能に使用してもよく、置換基であるフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。

「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の１つ以上の水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子（特に、フルオロ原子）により置き換えられているアルキル基を指す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル（例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル又はトリフルオロメチル）を含む。

「シクロアルキル」は、単環式又は二環式（架橋された二環式を含む）環、かつ環に３〜１０個の炭素原子を有する、飽和又は部分不飽和の炭素環式部分を意味する。シクロアルキル部分は、１つ以上の置換基で場合により置換されていることができる。特定の実施態様では、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子（即ち、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル）を含有する。他の特定の実施態様では、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子（即ち、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル）を含有する。シクロアルキル部分の例は、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びそれらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニル）を含む。シクロアルキル部分は、「スピロシクロアルキル（spirocycloakyl）」様式（例えば、「スピロシクロプロピル」：

）で結合することができる。

「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、飽和又は部分不飽和であり、１つ以上（例えば、環における酸素、窒素及びイオウから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である、４、５、６及び７員の単環又は７、８、９及び１０員の二環式（架橋された二環式を含む）の複素環部分を指す。複素環の環原子に関して使用する場合、窒素又はイオウは、酸化された形態であってもよく、窒素は、１つ以上の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル又は基により置換されていてもよい。複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれかは、場合により置換されていることができる。このような飽和又は部分不飽和複素環の例は、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルを含む。また、該用語（複素環という用語）は、複素環が、１つ以上のアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル又はテトラヒドロキノリニル）も含む。

特に断りのない限り、「水素」又は「ヒドロ」という用語は、水素原子（−Ｈ）の部分を指し、Ｈ_２を指すものではない。

「呼吸器障害」という用語は、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、気管支痙攣及び嚢胞性線維症を含む。

特に断りのない限り、用語「式で示される化合物（a compound of the formula）」若しくは「式で示される化合物（a compound of formula）」、又は「式で示される化合物（compounds of the formula）」若しくは「式で示される化合物（compounds of formula）」は、式により定義される化合物の種類から選択される任意の化合物（特に断りのない限り、任意のそのような化合物の薬学的に許容し得る塩若しくはエステル、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、又はプロドラッグ等の任意のその実施態様を含む）を指す。

「薬学的に許容し得る塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的に又はその他の点で望ましくなくはないそのような塩を指す。塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは、塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステイン等）と形成してもよい。加えて、塩は、遊離酸へ無機塩基又は有機塩基を添加することにより調製してもよい。無機塩基から得られる塩は、これらに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウムの塩等を含む。有機塩基から得られる塩は、これらに限定されるものではないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等）の塩を含む。

本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在することができる。別の実施態様は、式Ｉで示される化合物を単離し又は精製するための中間体として有用であることができる、式Ｉで示される化合物の非薬学的に許容し得る塩を提供する。また、本発明の化合物は、薬学的に許容し得るエステル（即ち、プロドラッグとして使用される式Ｉで示される酸のメチルエステル及びエチルエステル）の形態で存在することができる。本発明の化合物は、溶媒和化（即ち、水和化）することもできる。溶媒和は、製造プロセスの過程で行うことができるか、又は生じる（即ち、式Ｉで示される初期無水化合物の吸湿特性の結果として）ことができる。

同じ分子式を有するが、性質、又はそれらの原子の結合の順序若しくは空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、エナンチオマーではない、１つ以上のキラル中心において反対の立体配置を有する立体異性体である。互いに重なり合わない鏡像である１つ以上の不斉中心を有する立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合（例えば、炭素原子が４つの異なる基に結合している場合）、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、１つ以上のその不斉中心（単数又は複数）の絶対配置により特徴付けることができ、カーン−インゴルド−プレローグのＲ−及びＳ−順位則により、又は分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性（即ち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体として）と命名される様式により記載される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして又はそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等比率のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。ある実施態様では、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで、少なくとも約９０重量％により濃縮される。他の実施態様では、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで、少なくとも約９５％、９８％又は９９重量％により濃縮される。エナンチオマーは、キラル分離法（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ））により、ラセミ混合物から分離してもよい。

「キラル中心」という用語は、その鏡像を重ね合わせることができない、空間的配置でリガンドのセットを保持する原子を指す。キラル中心は、不斉炭素から任意の元素の中心原子への一般的な概念の拡張と考えてもよい。各キラル中心（^＊Ｃ）は、その置換基が、原子番号に基づいてカーン−インゴルド−プレローグの順位則（ＣＩＰ）により優先順位をそれぞれ指定されるシステムにより、好適にＲ又はＳとラベルされる。幾つかの実施態様では、キラル中心（「^＊Ｃ」で示される）の立体化学は、相対化学及び絶対化学に関してすべての可能な組み合わせを表わす。

本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する。これらに限定されるものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む本発明の化合物の全ての立体異性体形態は、本発明の一部を形成することが意図される。幾つかの例では、立体化学は決定されていないか又は仮に割り当てられている。分離されたエナンチオマーにおけるキラル中心での立体配置の割り当ては仮のものである場合があり、説明の目的で表１〜３の構造に描かれているが、立体化学は、ｘ線結晶学データ等から決定的に確立される。

「治療有効量」の化合物という用語は、疾患の兆候を予防し、緩和し若しくは改善するか、又は治療される対象の生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当技術分野の技能の範囲内である。本発明による化合物の治療有効量又は投与量は、広い範囲内で変動させることができ、当技術分野で公知の方法で決定してもよい。このような投与量は、投与される具体的な化合物、投与経路、処置される状態及び処置される患者を含む、各特定の場合における個々の必要性に合わせて調節されるであろう。一般的には、体重約７０ｋｇの成人に経口又は非経口投与する場合、約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg又は１mg〜１００mgの１日投与量が適切であり得るが、必要があれば下限及び上限を超えてもよい。１日投与量は、単回用量として又は分割用量で投与することができ、又は非経口投与については、持続注入として与えてもよい。

「薬学的に許容し得る担体」という用語は、溶媒、分散媒体、被覆剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに薬学的投与に適合する他の材料及び化合物を含む、薬学的投与に適合する任意、かつ全ての材料を含むことを意図する。任意の従来の媒体又は剤が活性化合物と非適合性である場合を除き、本発明の組成物におけるその使用が企図される。補足的な活性化合物も、組成物に包含させることができる。

本明細書中の組成物を調製するために有用な医薬担体は、固体、液体又は気体であることができ；したがって、該組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶被覆又は他の保護された製剤（例えば、イオン交換樹脂への結合、又は脂質−タンパク質小胞へのパッキング）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤等の形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源のものを含む様々な油（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等）から選択することができる。水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールは、特に、（血液と等張である場合）注射用溶液のための、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与のための製剤は、固体活性成分を水中に溶解させて水溶液を生成し、溶液を無菌にすることにより調製される活性成分の無菌水溶液を含む。好適な医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等を含む。該組成物は、保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調節するための塩、バッファー等の従来の医薬添加剤に供してもよい。好適な医薬担体及びそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinに記載されている。このような組成物は、いずれにしても、レシピエントに適切に投与するための適切な投薬形態を調製するために、好適な担体と共に有効量の活性化合物を含有するであろう。

本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか１つ若しくは本発明の化合物のいずれかの組み合わせ、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルは、当技術分野において公知の通常及び許容される方法のいずれかを介して、単独又は組み合わせのいずれかで投与される。このため、該化合物又は組成物は、これらに限定されるものではないが、経口（例えば、頬腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）、直腸（例えば、坐剤又は洗浄剤）、経皮（例えば、皮膚エレクトロポレーション）又は吸入（例えば、エアロゾルにより）、並びに固体、液体又は気体の投与形態（錠剤及び懸濁剤を含む）で投与することができる。投与は、継続的な療法と合わせた単回単位形態で、又は単回投与療法で自由に行うことができる。また、治療組成物は、パモ酸等の親油性塩と組み合わせた油エマルジョン又は分散剤の形態で、又は皮下若しくは筋肉内投与のための生分解性徐放性組成物の形態であることもできる。

化合物

本開示の様々な実施態様において、スルホニルシクロアルキルカルボキサミド化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、下記式（Ｉ）：

で示される。

様々な実施態様のいずれにおいても、ｎは、２又は３である。幾つかの実施態様では、ｎは、２であり、それによって、シクロブタン環が提供される。幾つかの実施態様では、ｎは、３であり、それによって、シクロペンタン環が提供される。

Ｒ^１は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６ハロアルキルから選択される１つ以上の基で場合により置換されている。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、オルト位、メタ位又はパラ位のいずれかにおいて、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨＣｌ_２及び−ＣＣｌ_３から選択された置換基で置換されているアリールである。

幾つかの実施態様では、Ｒ^１は：

である。幾つかの代替的な実施態様では、Ｆは、示された位置以外の環位置にあってもよく、Ｆは、−ＣＨＦ_２又は−ＣＦ_３で置き換えられていてもよい。

様々な実施態様のいずれにおいても、ｍは、０、１、２又は３である。幾つかの実施態様では、ｍは、０である。幾つかの実施態様では、ｍは、１である。幾つかの実施態様では、ｍは、２である。幾つかの実施態様では、ｍは、３である。

各Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル及び−ＣＮから選択される。幾つかの実施態様では、各Ｒ^２は、独立して、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−シクロプロパン、−ＣＦ_３、−ＣＮ及びＦから選択される。

Ｒ^３は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の向きから選択されるアミドである。

Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６ハロアルキル及び−ＣＮから選択される１つ以上の基で場合により置換されている４、５、６又は７員の複素環、アリール又はヘテロアリールである。

幾つかの実施態様では、Ｒ^４は、式：

で示される。
このような実施態様において、Ｙ_１及びＹ_２は、独立して、Ｃ及びＮから選択され、ｓは、０又は１である。Ｒ^８は、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ_１−６ハロアルキル及び−Ｃ_１−６ハロアルキルから選択される。幾つかの実施態様では、Ｒ^４は、以下：

から選択される。
幾つかの実施態様では、−ＣＦ_３、−Ｏ−ＣＦ_３及び−ＣＨＦ_２は、示された位置以外の環位置に位置していてもよい。

Ａは、Ａ^１、Ａ^２及びＡ^３から選択される。Ａ^１は、１又は２つの窒素ヘテロ原子を含む非置換又は置換の５員のヘテロアリールである。Ａ^２は、非置換又は置換アリールである。Ａ^３は、１又は２つのヘテロ窒素原子を含む非置換又は置換の６員のヘテロアリールである。

幾つかの実施態様では、Ａは、Ａ１であり、ここで、Ａ１は、以下：

から選択される。
このような実施態様において、ｐは、０又は１であり、Ｒ^５は、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６ハロアルキル及び−Ｃ_３−７シクロアルキルから選択される。幾つかの実施態様では、Ａ１は、以下：

から選択される。
幾つかの実施態様では、−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−Ｃｌ及びシクロプロピルは、示された位置以外の環位置に位置していてもよい。

幾つかの実施態様では、Ａは、Ａ２であり、ここで、Ａ２は、式：

で示される。
このような実施態様では、ｑは、０、１又は２である。各Ｒ^６は、独立して、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル及び−Ｃ_１−６ハロアルキルから選択される。幾つかの実施態様では、Ａ２は、式：

で示される。
幾つかの代替的な実施態様では、Ｆは、示された位置以外の環位置にあってもよく、Ｆは、−ＣＨＦ_２又は−ＣＦ_３で置き換えてもよい。

幾つかの実施態様では、ＡはＡ３であり、ここで、Ａ３は、式：

で示される。
このような実施態様では、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３は、独立して、Ｃ及びＮから選択され、ここで、（ｉ）Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３のうちの１つは、Ｎであり、ｒは、０、１又は２であるか；又は（ｉｉ）Ｘ_１及びＸ_３はそれぞれ、Ｎであり、ｒは、０又は１である。各Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル及び−Ｃ_１−６ハロアルキルから選択される。幾つかの実施態様では、Ａ３は、以下：

から選択される。
幾つかの代替的な実施態様では、Ｆ及びＣｌは、示された位置以外の環位置にあってもよく、Ｆ及びＣｌは、−ＣＨＦ_２又は−ＣＦ_３により置き換えてもよい。

幾つかの実施態様では、ｎは、２であり、スルホニルシクロアルキルカルボキサミド化合物は、以下の化合物のリストから選択され、ここで、環置換は、示された環位置以外の環位置にあってもよく、示された置換基は、代替的に、本明細書中の他の箇所に記載された置換基により置き換えてもよく、アスタリスクは、キラル中心を指す。

幾つかの実施態様では、ｎは、３であり、スルホニルシクロアルキルカルボキサミド化合物は、以下の化合物のリストから選択され、ここで、環置換は、示された環位置以外の環位置にあってもよく、示された置換基は、代替的に、本明細書中の他の箇所に記載された置換基により置き換えてもよく、アスタリスクは、キラル中心を指す。

本発明の別の実施態様では、式Ｉで示される化合物は、異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられた１つ以上の原子を有することにより、同位体ラベルされる。このような同位体ラベル（即ち、放射性ラベル）化された式Ｉで示される化合物は、本発明の範囲内であると考えられる。式Ｉで示される化合物に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体（例えば、これらに限定されるものではないが、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉ）を含む。これらの同位体ラベル化された化合物は、例えば、イオンチャネルにおける作用の部位若しくは様式、又はイオンチャネルにおける作用の薬理学的に重要な部位（特に、ＴＲＰＡ１）に対する結合親和性を特徴付けることにより、化合物の有効性を決定し又は測定するのを助けるために有用であろう。ある同位体ラベル化された式Ｉで示される化合物（例えば、放射性同位体を包含するもの）は、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位元素であるトリチウム（即ち、^３Ｈ）及び炭素−１４（即ち、^１４Ｃ）は、それらの包含の容易さ及び検出の容易な手段の観点から、この目的に特に有用である。例えば、式Ｉで示される化合物は、１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５又は９９パーセントの所与の同位体で濃縮することができる。

より重い同位体（例えば、重水素、即ち、^２Ｈ）による置換は、より大きな代謝安定性から生じるある治療的利点（例えば、in vivo半減期の延長又は必要投与量の減少）を与えることができる。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎ等の陽電子放出同位体による置換は、基質のレセプター占有性を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究に有用であることができる。同位体ラベル化された式Ｉで示される化合物は、一般的には、当業者に公知の従来技術により、又は後述のとおり実施例に記載されたものに類似したプロセスにより、先に利用された非ラベル化試薬に代えて、適切な同位体ラベル化された試薬を使用して調製することができる。

別の実施態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物を提供する。

塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグの形態にある化合物を提供する。本明細書中で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供するような化合物を指す。更に、プロドラッグは、ex vivo環境において化学的又は生化学的方法により、本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬を有する経皮パッチリザーバ中に配置された場合、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。

本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基又は２つ以上（例えば、２つ、３つ又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、これらに限定されるものではないが、３文字記号により一般に指定される２０種の天然に存在するアミノ酸を含み、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタマート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンも含む。

更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されたように、ヒドロキシ基を、これらに限定されるものではないが、ホスファートエステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の基に変換することにより、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバマートプロドラッグは、ヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に、含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化（ここで、アシル基は、これらに限定されるものではないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で場合により置換されているアルキルエステルであることができるか、又はアシル基は、上記されたアミノ酸エステルである）も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、アルコール基の水素原子の、（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ_１−４）アルカノイル、アリールアシル、及びアルファ−アミノアシル又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（ここで、各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ（Ｃ_１−６）アルキル）_２又はグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去により生じる基）から選択される）等の基による置き換えを含む。

プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)及びMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；並びにｅ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照されたく、これらの文献はそれぞれ、参照により本明細書中に具体的に援用される。

加えて、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書中で使用する場合、「代謝物」は、具体的な化合物又はその塩の、体内での代謝を通して産生される生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂等により生じることができる。

代謝生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射性ラベル（例えば、^１４Ｃ又は^３Ｈ）同位体を調製し、それをラット、マウス、モルモット、サル等の動物に又はヒトに検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）で非経口的に投与し、代謝が起こるために十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を与え、尿、血液又は他の生物学的サンプルからその変換生成物を単離することによって特定される。これらの生成物は、それらがラベル化されているために容易に単離される（他のものは、代謝物に残存するエピトープに結合可能な抗体の使用により単離される）。代謝物の構造は、従来の様式で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析により決定される。一般的には、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝生成物は、in vivoにおいてその他で見出されない限り、本発明の化合物の治療的投与のための診断アッセイにおいて有用である。

本発明のある化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態（水和形態を含む）で存在することができる。一般的には、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある化合物は、複数の結晶又は非晶質形態で存在することができる。一般的には、全ての物理的形態は、本発明で企図される使用において等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。

医薬組成物及び投与

上記で提供された１つ以上の化合物（立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、又はそれらのプロドラッグを含む）に加えて、本発明は、式Ｉで示される化合物又は／及びその実施態様と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体とを含む、組成物及び医薬も提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）においてＴＲＰＡ１を選択的に阻害するために使用することができる。

本明細書中で使用する場合、「組成物」という用語は、特定成分を特定量で含む製品、及び特定量での特定成分の組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することが意図される。「薬学的に許容し得る」により、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに有害でないことが意味される。

一実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様（立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、及びそれらのプロドラッグを含む））と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物又は医薬を提供する。別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）の調製を提供する。別の実施態様では、本発明は、式Ｉで示される化合物又はその実施態様、及び式Ｉで示される化合物若しくはその実施態様を含む組成物を、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。

組成物は、良好な医療実務（good medical practice）と適合する様式で製剤化され、調薬され、投与される。この文脈において考慮される要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与計画、及び医師に公知の他の要因を含む。投与される化合物の有効量は、このような考慮により左右され、望ましくない疾患又は障害（例えば、疼痛等）を予防又は処置するために必要とされるＴＲＰＡ１活性を阻害するために必要な最少量である。例えば、このような量は、正常細胞、又は全体として哺乳類に対して毒性である量を下回ってもよい。

一例では、１用量あたりの非経口的に投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００mg/kgの範囲、代替的には、例えば、１日あたり約０．１〜２０mg/kg（患者体重）の範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg/日であろう。ある実施態様では、１日用量が、１日１回用量として若しくは１日に２〜６回に分割した用量で、又は徐放形態で与えられる。７０kgの成人の場合、１日の総用量は、一般的には、約７mg〜約１，４００mgであろう。この投与レジメンは、最適な治療反応を与えるように調節してもよい。化合物は、１日あたり１〜４回、好ましくは、１日あたり１回又は２回のレジメンで投与してもよい。

本発明の化合物は、任意の都合の良い投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してもよい。このような組成物は、医薬調製物において従来的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ改変剤、甘味料、増量剤、及び更なる活性剤を含有してもよい。

本発明の化合物は、任意の好適な手段（例えば、経口（例えば、頬）、局所、舌下、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外、並びに鼻腔内、並びに、局所処置について所望される場合、病変内投与）により投与してもよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病変内又は皮下投与を含む。

式Ｉで示される化合物（又はその実施態様（立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、及びそれらのプロドラッグを含む））を含む組成物は、通常、標準的な医薬実務に従って、医薬組成物として製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と、希釈剤、担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。好適な希釈剤、担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、製剤は、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するために、又は医薬製品（即ち、医薬）の製造を助けるために、１つ以上のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、風味剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含むこともできる。好適な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、バッファー（例えば、ホスファート、シトラート及び他の有機酸）；抗酸化剤（アスコルビン酸及びメチオニンを含む）；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン（例えば、メチル又はプロピルパラベン）；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリシン）；単糖類、二糖類、及び他の炭水化物（グルコース、マンノース又はデキストリンを含む）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖類（例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール）；塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；並びに／又は非イオン性界面活性剤（例えば、TWEEN（商標）、PLURONICS（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含む。また、本発明の活性医薬成分（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）は、例えば、コアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル、及びポリ（メチルメタクリラート）マイクロカプセル）中に、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）中に、又はマクロエマルジョン中に捕捉することもできる。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般的には、哺乳類に投与されるのに安全（ＧＲＡＳ）として当業者により認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的には、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒、及び水に可溶性若しくは混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びそれらの混合物を含む。許容し得る希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、利用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、含む。

本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の好適な例は、式Ｉで示される化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、同マトリックスは、成形物品（例えば、フィルム又はマイクロカプセル）の形態である。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号明細書）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタマートとのコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（例えば、LUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸リュープロリドから構成される注射可能なミクロスフェア））及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許出願公開第０１３３９８８号明細書）を含む。また、持続放出組成物は、自体公知の方法により調製することができるリポソーム捕捉化合物（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985；Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；米国特許第４４８５０４５号明細書及び同第４５４４５４５号明細書；並びに欧州特許出願公開第０１０２３２４号明細書）を含む。通常、リポソームは、小さな（約２００〜８００オングストローム）単層型のものであり、脂質含量は、約３０mol％超コレステロールであり、選択される割合は、最適な治療のために調整される。

一例では、式Ｉで示される化合物又はその実施態様は、周囲温度で適切なｐＨにおいて、所望の程度の純度で、生理学的に許容し得る担体（即ち、利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無毒である担体）と混合することにより、ガレヌス投与形態に製剤化してもよい。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のどこかである。一例では、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）は、ｐＨ５の酢酸バッファー中で製剤化される。別の実施態様では、式Ｉで示される化合物又はその実施態様は無菌である。化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として又は水溶液として保存してもよい。

経口投与に好適な本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の製剤は、各々が所定量の本発明の化合物を含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤等の別個の単位として調製することができる。

圧縮錠剤は、自由流動形態（例えば、粉末又は顆粒）の有効成分を好適な機械で圧縮し、場合によりバインダー、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤又は分散剤と混合することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状の有効成分の混合物を好適な機械で成形することにより製造することができる。錠剤は、場合により、被覆し又は刻み目を付けることができ、場合により、そこからの有効成分の徐放又は制御放出を提供するように製剤化される。

錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル剤）、シロップ剤又はエリキシル剤は、経口使用のために調製することができる。経口使用を意図した本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の製剤は、医薬組成物を製造するために当技術分野に公知の任意の方法により調製することができ、このような組成物は、味の良い調製物を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤及び保存剤を含む１つ以上の剤を含有することができる。錠剤の製造に好適な無毒の薬学的に許容し得る賦形剤と混合した有効成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア）；並びに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）であることができる。錠剤は、被覆されていないか、又は公知の技術（消化管における崩壊及び吸収を遅延させることにより、長期間にわたる持続作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む）により被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を、単独で又はワックスと共に利用することができる。

好適な経口投与形態の例は、約０．１mg、約１mg、約５mg、約１０mg、約２５mg、約３０mg、約５０mg、約８０mg、約１００mg、約１５０mg、約２５０mg、約３００mg及び約５００mgの本発明の化合物（又はその実施態様）と、約９０〜３０mgの無水ラクトース、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムとを配合した錠剤である。粉末化成分が、まず一緒に混合され、次いで、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を用いて錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の例は、本発明の化合物（例えば、５〜４００mg）を好適なバッファー溶液（例えば、リン酸バッファー）中に溶解し、等張剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）（例えば、塩化ナトリウム等の塩）を必要に応じて加えることにより調製することができる。この溶液は、不純物及び混入物を除去するために、例えば、０．２ミクロンフィルターを使用して濾過してもよい。

眼又は他の外部組織（例えば、口及び皮膚）を処置するために、製剤は、好ましくは、有効成分を、例えば、０．０７５〜２０％w/wの量で含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として適用される。軟膏剤に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に利用することができる。或いは、有効成分は、水中油型クリーム基剤を有するクリーム剤に製剤化することができる。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール（即ち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、並びにそれらの混合物））を含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の罹患領域を通した有効成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含むことができる。このような皮膚浸透増強剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連類似物を含む。

局所製剤については、処置されようとする末梢ニューロンに隣接するターゲット領域（例えば、皮膚表面、粘膜等）に有効量の本発明による医薬組成物を投与するのが望ましい。この量は、一般的には、処置されようとする領域、使用が診断的、予防的又は治療的であるかどうか、症候の重症度、及び利用される局所媒体の性質に応じて、適用あたり約０．０００１mg〜約１ｇの本発明の化合物（又はその実施態様）の範囲であろう。好ましい局所製剤は、軟膏剤であり、ここで、軟膏基剤１ccあたり約０．００１〜約５０mgの有効成分が使用される。医薬組成物は、経皮組成物又は経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化することができる。このような組成物は、例えば、支持材、活性化合物の貯留部、コントロール膜、ライナー及び接触粘着材を含む。このような経皮パッチは、必要に応じて、本発明の化合物の継続的なパルス性の又はオンデマンドの送達を提供するために使用してもよい。

製剤は、単位用量又は複数用量の容器（例えば、密閉されたアンプル及びバイアル）に包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体（例えば、水）の添加のみを必要とする、凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができる。

用時調製用の注射用溶液及び懸濁液は、先に記載された種類の無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、有効成分の、本明細書中で上記された１日あたりの用量若しくは単位１日あたりのサブ用量、又は適切なその分割量を含有するものである。

結合ターゲットが脳に位置する場合、本発明のある実施態様は、血液脳関門を越える式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を提供する。ある神経変性疾患は、血液脳関門の透過性の増加に関連し、その結果、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を脳に容易に導入することができる。血液脳関門がインタクトのままである場合、それを横切って分子を輸送するための幾つかの当技術分野で公知のアプローチ（これらに限定されるものではないが、物理的方法、脂質ベースの方法、並びにレセプター及びチャネルベースの方法を含む）が存在する。

血液脳関門を横切って式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する物理的方法は、これらに限定されるものではないが、血液脳関門を完全に迂回すること又は血液脳関門に開口部を形成することによることを含む。

迂回法は、これらに限定されるものではないが、脳内への直接注入（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照のこと）、間質注入／対流増強（convection-enhanced）送達（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994を参照のこと）及び脳への送達デバイスの埋込み（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; and Gliadel Wafers^TM, Guildfordを参照のこと）を含む。

医薬）。血液脳関門に開口部を形成する方法は、これらに限定されるものではないが、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号明細書を参照のこと）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））、及び透過化（ブラジキニン又は透過化剤Ａ−７による）（例えば、米国特許第５１１２５９６号明細書、同第５２６８１６４号明細書、同第５５０６２０６号明細書及び同第５６８６４１６号明細書を参照のこと）を含む。

血液脳関門を横切って式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する脂質ベースの方法は、これらに限定されるものではないが、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を血液脳関門の血管内皮上のレセプターに結合する抗体結合断片に結合したリポソームに封入すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号明細書を参照のこと）、及び式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号明細書を参照のこと）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開２００４／０１３１６９２号明細書を参照のこと）に被覆することを含む。

血液脳関門を横切って式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送するレセプター及びチャネルベースの方法は、これらに限定されるものではないが、血液脳関門の透過性を増加させるグルココルチコイドブロッカーの使用（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号明細書、同第２００３／０１６２６９５号明細書及び同第２００５／０１２４５３３号明細書を参照のこと）；カリウムチャネルの活性化（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号明細書を参照のこと）；ＡＢＣ薬物輸送体の阻害（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号明細書を参照のこと）；式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）をトランスフェリンで被覆し、１つ以上のトランスフェリンレセプターの活性をモデュレーションすること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号明細書を参照のこと）；及び抗体のカチオン化（例えば、米国特許第５００４６９７号明細書を参照のこと）を含む。

脳内使用のために、特定の実施態様では、化合物は、ＣＮＳの流体貯留部への注入により継続的に投与することができるが、ボーラス注射が許容され得る。阻害剤は、脳室に投与することができ、又は、ＣＮＳ若しくは脊髄液にその他で導入することができる。投与は、留置カテーテル及び継続的な投与手段（例えば、ポンプ）の使用により行うことができるか、又は、それは、埋込み（例えば、徐放性媒体の脳内埋込み）により投与することができる。より具体的には、阻害剤は、慢性的に埋め込まれたカニューレを通して注入することができるか、又は浸透圧ミニポンプの助けを借りて慢性的に注入することができる。皮下ポンプが利用可能であり、それは、タンパク質を小さなチューブを通して大脳室に送達する。高度に精巧なポンプは、皮膚を通して再充填することができ、それらの送達速度は、外科的介入なしに設定することができる。皮下ポンプデバイス又は完全に埋め込まれた薬物送達システムを介した継続脳室内注入を含む好適な投与プロトコール及び送達システムの例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987；及びDeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987に記載されているように、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミン作動薬及びコリン作動薬の投与に使用されるものである。

適応症及び処置方法

代表的な本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１活性をモデュレーションすることが示されている。したがって、本発明の化合物（又はその実施態様）は、ＴＲＰＡ１活性により媒介される疾患及び状態を処置するための医学治療として有用である。このような疾患及び状態は、疼痛（急性、慢性、炎症性又は神経障害性疼痛）；痒み又は様々な炎症性障害；内耳障害；発熱又は他の体温調節障害；気管・気管支又は横隔膜の機能不全；消化管又は尿路障害；呼吸器障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患）；失禁；及びＣＮＳへの血流減少又はＣＮＳ低酸素症に関連する障害を含むが、これらに限定されない。

具体的な実施態様では、本発明の化合物（又はその実施態様）は、中でも、疼痛（これらに限定されるものではないが、神経障害性及び炎症性疼痛を含む）を処置するための医学療法として投与することができる。ある種類の疼痛は、疾患又は障害とみなされ得るが、他の種類は、様々な疾患又は障害の症候とみなされ得、疼痛は、様々な病因を含み得る。本発明によるＴＲＰＡ１モデュレーション剤で処置可能な疼痛の例示的な種類としては、変形性膝関節症、回旋筋腱板障害、関節炎（例えば、関節リウマチ又は炎症性関節炎；Barton et al. Exp. Mol. Pathol. 2006, 81(2), 166-170を参照のこと）、線維筋痛、片頭痛及び頭痛（例えば、群発性頭痛、副鼻腔頭痛又は緊張頭痛； Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393を参照のこと）、副鼻腔炎、口腔粘膜炎、歯痛、歯の外傷、抜歯、歯科感染、火傷（Bolcskei et al., Pain 2005, 117(3), 368-376）、日焼け、皮膚炎、乾癬、湿疹、昆虫刺傷、筋骨障害、骨折、靭帯捻挫、足底筋膜炎、肋軟骨炎、腱炎、滑液包炎、テニス肘、ピッチャー肘、膝蓋腱炎、反復性ひずみ損傷、筋膜症候群、筋肉ひずみ、筋炎、顎関節障害、切断術（amputation）、腰痛、脊髄損傷、頸部痛、頸部捻挫（whiplash）、膀胱痙攣、Ｇ１管障害、膀胱炎、間質性膀胱炎、胆嚢炎、尿路感染症、尿道仙痛、腎仙痛、咽頭炎、口唇ヘルペス、口内炎、外耳炎、中耳炎（Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385）、灼熱性口症候群、粘膜炎、食道痛、食道痙攣、腹部障害、胃食道逆流疾患、膵炎、腸炎、過敏性腸障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、結腸拡張、腹部収縮、憩室症、憩室炎、腸ガス、痔核、肛門裂傷、肛門直腸障害、前立腺炎、精巣上体炎、精巣痛、直腸炎、直腸痛、分娩、出産、子宮内膜症、月経痙攣、骨盤痛、外陰部痛、膣炎、口唇及び生殖器感染（例えば、単純ヘルペス）、胸膜炎、心膜炎、非心臓性胸痛、挫傷、擦過傷、皮膚切開（Honore, P. et al., J Pharmacal Exp Ther., 2005, 314, 410-21）、術後疼痛、末梢神経障害、中枢神経障害、糖尿病性神経障害、急性ヘルペス性神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、非定型顔面痛、悪性度障害、ＨＩＶ関連神経障害、身体神経損傷、灼熱痛、反射性交感神経性ジストロフィー、坐骨神経痛、頸部、胸部又は腰部神経根障害、上腕神経叢障害、腰神経叢障害、神経変性障害、後頭部神経痛、肋間神経痛、眼窩上神経痛、鼠径神経痛、麻痺性麻痺、性大腿神経痛、手根管症候群、モートン神経腫、乳房切除後症候群、開胸後症候群、ポリオ後症候群、ギラン−バレー症候群、レイノー症候群、冠動脈痙攣（プリンツメタル又は変異型狭心症）、内臓痛（Pomonis, J.D. et al. J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 306, 387；Walker, K.M. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62）、視床痛、ガン（例えば、骨溶解性肉腫を含むガンにより引き起こされる疼痛、放射線若しくは化学療法によるガンの処置により引き起こされる疼痛、又はガンに関連する神経若しくは骨の病変により引き起こされる疼痛（Menendez, L. et al., Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70-73；Asai, H. et al., Pain 2005, 117, 19-29を参照のこと）若しくは骨破壊痛（Ghilardi, J.R. et al., J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31を参照）、感染又は代謝疾患に関連する、それらに起因する又はこれらにより引き起こされる疼痛を含む。加えて、該化合物は、内臓痛、眼痛、熱痛、歯痛、カプサイシン誘発性疼痛（並びに咳、流涙及び気管支痙攣等のカプサイシンにより誘発される他の症候状態）等の疼痛適応症を処置するために使用してもよい。

別の具体的な実施態様では、本発明の化合物（又はその実施態様）は、皮膚障害又は炎症性障害等の様々な原因から生じ得る痒みを処置するための医学療法として投与することができる。

別の具体的な実施態様において、本発明の化合物（又はその実施態様）は、炎症性障害（腎臓又は肝胆道系障害、免疫学的障害、投薬反応及び未知／特発性状態からなる群より選択される障害を含む）を処置するための医学療法として投与することができる。本発明の剤で処置可能な炎症性障害は、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＯ）、クローン病及び潰瘍性大腸炎（Geppetti, P. et al., Br. J. Pharmacal. 2004, 141, 1313-20；Yiangou, Y. et al., Lancet2001, 357, 1338-39；Kimball, E.S. etal., Neurogastroenterol. Motif., 2004,16, 811）、変形性膝関節症（Szabo, A. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119）、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、強皮症、糸球体腎炎、膵炎、炎症性肝炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー鼻炎、ブドウ膜炎、炎症の心血管兆候（アテローム動脈硬化症、心筋炎、心膜炎及び血管炎を含む）を含む。

別の具体的な実施態様において、本発明の化合物（又はその実施態様）は、内耳障害を処置するための医学療法として投与することができる。このような障害は、例えば、過敏症、耳鳴、前庭過敏症及び発作性めまいを含む。

例えば、本発明の化合物（又はその実施態様）は、気管・気管支及び横隔膜の機能障害（例えば、喘息及びアレルギー関連免疫応答を含む）（Agopyan, N. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72；Agopyan, N. et al., Toxicol. Appl. Pharmacal. 2003, 192, 21-35）、咳（例えば、急性若しくは慢性咳、又は胃食道逆流疾患による刺激により引き起こされる咳；Lalloo, U.G. et al., J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7を参照のこと）、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫及びしゃっくり（ｈｉｃｃｕｐｓ）（しゃっくり（ｈｉｃｃｏｕｇｈｓ）、しゃっくり（ｓｉｇｕｌｔｕｓ））を処置するための医学療法として投与することができる。

別の具体的な実施態様では、本発明の化合物（又はその実施態様）は、胃腸及び尿路障害（例えば、膀胱過活動、炎症性痛覚過敏、膀胱の内臓反射亢進、出血性膀胱炎（Dinis, P. et al., J Neurosci., 2004, 24, 11253-11263）、間質性膀胱炎（Sculptoreanu, A. et al., Neurosci Lett., 2005, 381, 42-46）、炎症性前立腺疾患、前立腺炎（Sanchez, M. et al., Eur J Pharmacal., 2005, 515, 20-27）、吐き気、嘔吐、腸痙攣、腸膨満感、膀胱痙攣、尿失禁、便意切迫及び切迫性尿失禁）を処置するための医学療法として投与することができる。

別の具体的な実施態様では、本発明の化合物（又はその実施態様）は、ＣＮＳへの血流の減少又はＣＮＳ低酸素症に関連する障害を処置するための医学療法として投与することができる。このような障害は、例えば、頭部外傷、脊髄損傷、血栓塞栓性又は出血性脳卒中、一過性虚血発作、脳血管痙攣、低血糖症、心停止、てんかん重積状態、周産期仮死、アルツハイマー病及びハンチントン病を含む。

他の実施態様では、本発明の化合物（又はその実施態様）は、ＴＲＰＡ１活性を通して媒介される他の疾患、障害又は状態（例えば、不安；学習又は記憶障害；眼関連障害（例えば、緑内障、視力喪失、眼圧亢進及び結膜炎）；脱毛（例えば、毛髪成長の刺激による）；糖尿病（インスリン抵抗性糖尿病、又はインスリン感受性若しくは分泌により媒介される糖尿病性状態を含む）；肥満（例えば、食欲抑制を通した）；消化不良；胆汁性仙痛；腎仙痛；疼痛性膀胱症候群；炎症性食道；上気道疾患；尿失禁；急性膀胱炎；及び中毒症（例えば、海洋、ヘビ又は昆虫による刺傷（クラゲ、クモ又はアカエイ中毒症を含む）））を処置するための医学療法として投与することができる。

１つの具体的な実施態様では、本発明の化合物（又はその実施態様）は、疼痛（これらに限定されるものではないが、急性、慢性、神経障害性及び炎症性疼痛を含む）、関節炎、痒み、咳、喘息又は炎症性腸疾患を処置するための医学療法として投与される。

別の実施態様では、本発明は、神経障害性疼痛又は炎症性疼痛を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書中の他の箇所に記載された式Ｉによる化合物（又はその実施態様）をそれを必要とする対象に投与する工程を含む、方法を提供する。

別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１活性をモデュレーションするために使用するための、本明細書中の他の箇所に記載された式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を提供する。幾つかの実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１活性をモデュレーションにおいて使用するための、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得る塩を提供する。

別の実施態様では、本発明は、医学療法において使用するための、本明細書中の他の箇所に記載された式Ｉで示される化合物又はその実施態様（例えば、その薬学的に許容し得る塩）を提供する。

別の実施態様では、本発明は、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎及び気管支痙攣から選択される呼吸器障害を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書中の他の箇所に記載された式Ｉによる化合物（又はその実施態様）をそれを必要とする対象に投与する工程を含む、方法を提供する。

別の実施態様では、本発明は、呼吸器障害を処置又は予防するための、本明細書中の他の箇所に記載された式Ｉで示される化合物又はその実施態様（例えば、その薬学的に許容し得る塩）を提供する。

別の実施態様では、本発明は、呼吸器障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中の他の箇所に記載された式Ｉで示される化合物又はその実施態様（例えば、その薬学的に許容し得る塩）の使用を提供する。

別の実施態様では、本発明は、哺乳類（例えば、ヒト）における呼吸器障害を処置するための方法であって、本明細書中の他の箇所に記載された式Ｉで示される化合物又はその実施態様（例えば、その薬学的に許容し得る塩）を哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。

別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１活性をモデュレーションするための方法であって、ＴＲＰＡ１を、本明細書中の他の箇所に記載された式Ｉで示される化合物又はその実施態様（例えば、その塩）と接触させることを含む、方法を提供する。

別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１活性により媒介される疾患又は状態を処置又は予防するための、本明細書中の他の場所に記載された式Ｉで示される化合物又はその実施態様（例えば、その薬学的に許容し得る塩）を提供する。この実施態様の局面において、疾患又は状態は、疼痛（これらに限定されるものではないが、急性、慢性、神経障害及び炎症性疼痛を含む）、痒み、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管・気管支若しくは横隔膜の機能障害、胃腸障害若しくは尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症に関連する障害である。この実施態様のある局面において、疾患又は状態は、疼痛（これらに限定されるものではないが、急性、慢性、神経障害性及び炎症性疼痛を含む）、関節炎、痒み、咳、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である。

別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１活性により媒介される疾患又は状態を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中の他の箇所に記載された式Ｉで示される化合物又はその実施形態（例えば、その薬学的に許容し得る塩）の使用を提供する。この実施態様の局面において、疾患又は状態は、疼痛（これらに限定されるものではないが、急性、慢性、神経障害性及び炎症性疼痛を含む）、痒み、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管・気管支若しくは横隔膜の機能障害、胃腸障害若しくは尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症に関連する障害である。この実施態様の局面において、疾患又は状態は、疼痛（これらに限定されるものではないが、急性、慢性、神経障害性及び炎症性疼痛を含む）、関節炎、痒み、咳、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である。

別の実施態様では、本発明は、哺乳類（例えば、ヒト）におけるＴＲＰＡ１活性により媒介される疾患又は状態を処置するための方法であって、本明細書中の他の箇所に記載された式Ｉで示される化合物又はその実施態様（例えば、その薬学的に許容し得る塩）を哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。この実施態様のある局面において、疾患又は状態は、疼痛（これらに限定されるものではないが、急性、慢性、神経障害性及び炎症性疼痛を含む）、痒み、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管・気管支若しくは横隔膜の機能障害、胃腸障害若しくは尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症に関連する障害である。この実施態様のある局面において、疾患又は状態は、疼痛（これらに限定されるものではないが、急性、慢性、神経障害性及び炎症性疼痛を含む）、関節炎、痒み、咳、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である。

一態様において、本発明の化合物は、他の類似物と比較して、より高い効力を示す。このような代表的な化合物は、本発明の範囲に相応して、以下の表１に示され、ここで、「ＩＣ_５０」は、マイクロモーラー単位でのｈＴＲＰＡ１ＣＨＯＣａ２＋ＡＵＣＥＶＯ（ＩＣ_５０）を指し、ここで、アスタリスクは、キラル中心を指す：

併用療法

本発明の化合物（又はその実施態様）は、イオンチャネル媒介性疾患及び状態の処置において、本発明の１つ以上の他の化合物若しくは１つ以上の他の治療剤、又はそれらの任意の組み合わせとして、有用に組み合わせてもよい。例えば、本発明の化合物は、１つ以上の共治療剤（co-therapeutic agent）の組み合わせにおいて、同時に、逐次的に又は別々に投与してもよい。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、オピアート鎮痛薬である。オピアート鎮痛剤の例は、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、及びそれらの組み合わせを含む。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、非オピエート鎮痛薬、例えば、アセトメニフェン及び／又はサリチラート（例えば、アスピリン）である。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。ＮＳＡＩＤの例は、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、及びそれらの組み合わせを含む。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、抗痙攣薬である。抗痙攣薬の例は、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン、バルプロアート、トピラマート、ガバペンチン、プレガバリン、及びそれらの組み合わせを含む。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、抗うつ薬である。抗うつ薬の例は、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、及びそれらの組み合わせを含む。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤である。ＣＯＸ−２阻害剤の例は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、及びそれらの組み合わせを含む。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、アルファ−アドレナリン作動薬である。アルファ−アドレナリン作動薬の例は、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン、モダフィニル、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、及びそれらの組み合わせを含む。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、バルビツラート鎮静薬である。バルビツラート鎮静薬の例は、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール、チオペンタール、及びそれらの組み合わせを含む。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、タキキニン（ＮＫ）アンタゴニストである。タキキニンアンタゴニストの例は、ＮＫ−３、ＮＫ−２又はＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（７Ｒ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ］−２−［（１Ｒ）−１−［（３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル）エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、及びそれらの組み合わせを含む。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、コールタール鎮痛薬、例えば、パラセタモールである。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、セロトニン再取込み阻害剤（ＳＲＩ）である。ＳＲＩの例は、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、代謝物であるデメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、フルオキセチン、及びそれらの組み合わせを含む。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込み阻害剤である。ノルアドレナリン再取込み阻害剤の例は、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオンの代謝物であるヒドロキシブプロピオン、ノイフェンシン及びビロキサジン（Vivalan（登録商標））、特に、選択的ノルアドレナリン再取込み阻害剤、例えば、レボキセチン（特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン）、ベンラファキシン・デュロキセチン神経遮断薬鎮静薬／抗不安薬、及びそれらの組み合わせを含む。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、二重セロトニン−ノルアドレナリン再取込み阻害剤である。このような二重阻害剤の例は、ベンラファキシンの代謝物であるＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンの代謝物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、イミプラミン、及びそれらの組み合わせを含む。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジルである。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロンである。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニストである。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、局所麻酔薬である。局所麻酔薬の例は、メキシレチン及びリドカインを含む。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンである。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、抗不整脈薬である。抗不整脈薬の例は、メキシレチン及びフェニトインを含む。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、ムスカリンアンタゴニストである。ムスカリンアンタゴニストの例は、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（tropsium t chloride）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、イプラトロピウム、及びそれらの組み合わせを含む。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、カンナビノイドである。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、バニロイドレセプターアゴニスト（例えば、レジンフェラトキシン）又はバニロイドレセプターアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）である。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、鎮静薬である。鎮静薬の例は、グルテチミド、メプロバマート、メタクアロン、ジクロラルフェナゾン、及びそれらの組み合わせを含む。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、抗不安薬、例えば、ベンゾジアゼピンである。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、抗うつ薬、例えば、ミルタザピンである。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、局所薬である。局所薬の例は、リドカイン、カプサシン、レジニフェロトキシン、及びそれらの組み合わせを含む。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、筋弛緩薬である。筋弛緩薬の例は、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフレナジン、及びそれらの組み合わせを含む。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、抗ヒスタミン薬又はＨ１アンタゴニストである。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、５−ＨＴレセプターアゴニスト／アンタゴニストである。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、ＰＤＥＶ阻害剤である。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、トラマドール（登録商標）である。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、コリン作動性（ニコチン作動性）鎮痛薬である。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、アルファ−２−デルタリガンドである。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニストである。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、ロイコトリエンＢ４アンタゴニストである。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤である。

幾つかの実施態様では、共治療剤は、５−ＨＴ３アンタゴニストである。

本明細書中で使用する場合、「組み合わせ」は、本発明の１つ以上の化合物（又はその実施態様）と、本発明の１つ以上の他の化合物又は１つ以上の更なる治療剤との任意の混合物又は並び換えを指す。文脈から明らかでない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と１つ以上の治療剤との同時又は逐次的な送達を含んでもよい。文脈から明らかでない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と別の治療剤との投与形態を含んでもよい。文脈から明らかでない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と別の治療剤との投与経路を含んでもよい。文脈から明らかでない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と別の治療剤との製剤を含んでもよい。投与形態、投与経路及び医薬組成物は、これらに限定されるものではないが、本明細書中に記載されたものを含む。

別の実施態様では、本明細書中に上述された発明が提供される。

式Ｉで示される化合物の一般的な調製

これらの化合物を調製するために使用される出発材料及び試薬は、一般には、商業的な供給元（例えば、Aldrich Chemical Co.）から入手可能であるか、又は参考文献（例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5及びSupplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40）に記載された手順に従って、当業者に公知の方法により調製されるかのいずれかである。

以下の合成反応スキームは、本発明の化合物（又はその実施態様）を合成することができる幾つかの方法の単なる説明であり、これらの合成反応スキームに対する様々な改変が、行われ得るし、本出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆されるであろう。

合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望により、従来の技術（これらに限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む）を使用して、単離し、精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。

そうではないと具体化されない限り、本明細書中に記載された反応は、好ましくは、大気圧での不活性雰囲気下、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃、そして、最も好ましくかつ都合よく、約室温（又は周囲温度）（例えば、約２０℃）の範囲の反応温度で行われる。

実施例
ある例示的な実施形態が本明細書中において示され、記載されているが、本発明の化合物（又はそれらの実施形態）は、本明細書中に一般的に記載された方法により、及び／又は当業者に利用可能な方法により、適切な開始材料を使用して調製することができる。

中間体及び最終化合物をフラッシュクロマトグラフィー及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、及び／又は超臨界流体クロマトグラフィーのいずれかにより精製した。特に断りのない限り、フラッシュクロマトグラフィーを、ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー装置（Teledyne Isco, Inc.製）上の、予め充填されたシリカゲルカートリッジ（ISCO製又はSiliCycle製のいずれか）を使用して行った。逆相分取ＨＰＬＣを、（１）Polaris C-18 ５μMカラム（５０×２１mm）又は（２）XBridge Prep C-18 OBD ５μMカラム（１９×１５０mm）を使用して行った。超臨界流体クロマトグラフィーを、（１）４．６cm×５cm、３μM、（２）４．６cm×５cm、５μM又は（３）１５cm×２１．２mm、５μM等のカラム寸法を有する、Chiral Technologiesによる充填カラムであるChiralpak AD、Chiralpak AS、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralcel OD又はChiralcel OJを使用して行った。

質量分析法（ＭＳ）を、（１）ＥＳ＋モードのSciex 15質量分析計又は（２）ＥＳＩ＋モードのShimadzu液体クロマトグラフィー−質量分析計（ＬＣＭＳ）２０２０質量分析計を使用して行った。特に断りのない限り、質量スペクトルデータは、一般的には、親イオンのみを示す。ＭＳ又はＨＲＭＳデータは、指示された場合、特定の中間体又は化合物について提供される。

核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）を、（１）Bruker AV III 300 ＮＭＲ分光計、（２）Bruker AV III 400 ＮＭＲ分光計又は（３）Bruker AV III 500 ＮＭＲ分光計を使用し、テトラメチルシランを参照して行った。ＮＭＲデータは、指示された場合、特定の中間体又は化合物について提供される。

空気感受性試薬が関与する全ての反応は、不活性雰囲気下で行った。特に断りのない限り、試薬を、商業的供給元から受け取ったまま使用した。

実施例１：（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（（３−（ジフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）シクロブタンカルボキサミドの調製

実施例１全体の反応スキームは、以下のとおりである。

実施例１、工程１：１−ブロモシクロブタンカルボン酸エチルの調製

工程１を下記スキームにより進行させた。

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０Ｌの四頸丸底フラスコに、ＴＨＦ（１M）中のＬＤＡ溶液（２２９５mL、１．１０当量）を入れ、続けて、−７８℃で攪拌しながら、シクロブタンカルボン酸エチル（５００ｇ、３．９０mol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）中溶液を滴加した。この混合物を−６０℃で１時間攪拌した。これに、テトラブロモメタンのテトラヒドロフラン（１２５０mL）中溶液（１２５０ｇ、３．７７mol、１．００当量）を撹拌しながら滴加した。得られた溶液を−７０℃から室温まで一晩撹拌し、−１０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６００mL）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）で溶離するシリカゲルカラムに適用し、１−ブロモシクロブタン−１−カルボン酸エチル（６２０ｇ（７７％））を淡黄色の油状物として得た。

実施例１、工程２：シクロブタ−１−エンカルボン酸の調製

工程２を、下記スキームにより進行させた。

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０００mLの四頸丸底フラスコに、トルエン（２．５Ｌ）、水酸化カリウム（２４０ｇ、４．２８mol、５．５０当量）及び１−ブロモシクロブタン−１−カルボン酸エチル（１５０ｇ、７２４．４１mmol、１．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で２時間加熱還流した。この反応を２回繰り返した。反応混合物を水／氷浴で２５℃まで冷却し、水／氷（５００mL）を加えることによりクエンチし、エーテル（５００mL）で抽出した。水層を合わせた。溶液のｐＨ値を、塩化水素水溶液（６N）で２に調整した。得られた溶液をエーテル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０〜１：２０）で溶離するシリカゲルカラムに適用し、シクロブタ−１−エン−１−カルボン酸（２３０ｇ（粗製物））を白色の固体として得た。

実施例１、工程３：２−（（４−フルオロフェニル）チオ）シクロブタンカルボン酸の調製

工程３を下記スキームにより進行させた。

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０００mLの三頸丸底フラスコに、シクロブタ−１−エン−１−カルボン酸（２２０ｇ、２．２４mol、１．００当量）、４−フルオロベンゼン−１−チオール（４２０ｇ、３．２８mol、１．５０当量）及びテトラヒドロフラン（２５００mL）を入れ、続けて、氷／水浴中で撹拌しながら、ＴＢＡＦ（９００mL）を滴加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、水／氷（１２００mL）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３×１３００mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×６００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０〜１：２０）で溶離するシリカゲルカラムに適用し、２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］シクロブタン−１−カルボン酸（２４６ｇ（４８％））を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］^＋＝２２５；¹H-NMR: (300MHz, CDCl3, ppm): [] 1.901-2.181 (m, 1.5H), 2.281-2.440 (m, 2.5H), 3.048-3.078 (m, 0.28H), 3.510-3.544 (m, 0.75H), 3.944-4.142 (m, 1H), 6.931-7.037 (m, 2H), 7.259-7.427 (m, 2H), 10.50 (s, 1H)。

実施例１、工程４：３−（ジフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製

工程４を下記スキームにより進行させた。

３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．２３ｇ、６．４７mmol、１．００当量）、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．５１ｇ、９．２１mmol、１．４２当量）、ＣｕＩ（１２３mg、０．６５mmol、０．１０当量）、Ｌ−プロリン（１４９mg、１．２９mmol、０．２０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．２７６ｇ、１６．１９mmol、２．５０当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）の混合物を、窒素下９０℃で１２時間攪拌した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１／５０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１．３２２ｇ、６１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３５．１。

実施例１、工程５：［３−（ジフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノールの調製

工程５を下記スキームにより進行させた。

ＤＩＢＡＬ（１２mL、ヘキサン中１M、３．００当量）を３−（ジフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．３２２ｇ、３．９６mmol、１．００当量）のジクロロメタン（１００mL）中溶液に、窒素下、−７０℃で滴加した。得られた溶液を−７０℃で１時間撹拌し、次いで、メタノールを加えることによりクエンチし、室温まで温め、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１／５）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１ｇ、８７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９３．１。

実施例１、工程６：工程６：２−［［３−（ジフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

工程６を下記スキームにより進行させた。

ＤＩＡＤ（１．３８３ｇ、６．８４mmol、２．００当量）を［３−（ジフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１ｇ、３．４２mmol、１．００当量）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１ｇ、６．８０mmol、２．００当量）及びＰＰｈ_３（１．７９ｇ、６．８４mmol、２．００当量）のテトラヒドロフラン（２００mL）中溶液に、窒素下、０℃で滴加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応にブラインを加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（２．３ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２２．１。

実施例１、工程７：［３−（ジフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミンの調製

工程７を下記スキームにより進行させた。

２−［［３−（ジフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２．３ｇ、５．４６mmol、１．００当量）、メタノール（２００mL）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（２．７３２ｇ、８０％）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３００mL）に溶解させた。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１．５８ｇ）を黄色の油状物として得、これを何ら更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９２．１。

実施例１、工程８：Ｎ−［［３−（ジフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］−２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］シクロブタン−１−カルボキサミドの調製

工程８を下記スキームにより進行させた。

２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］シクロブタン−１−カルボン酸（７３０mg、３．２３mmol、１．００当量）、ＨＡＴＵ（８３３mg、２．１９mmol、０．６８当量）、ＤＩＥＡ（１．４７３ｇ、１１．４０mmol、３．５３当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）及び［３−（ジフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミン（９４０mg、３．２３mmol、１．００当量）の混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１／５０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（２．１ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５００．１。

実施例１、工程９：（１Ｓ）−Ｎ−［［３−（ジフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］−２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］シクロブタン−１−カルボキサミドの調製

工程９を下記スキームにより進行させた。

ｍ−ＣＰＢＡ（１．４７６ｇ、８．５５mmol、２．１４当量）の酢酸（１０mL）中溶液をＮ−［［３−（ジフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］−２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］シクロブタン−１−カルボキサミド（２ｇ、４．００mmol、１．００当量）のジクロロメタン（２００mL）中溶液に０℃で滴加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。

粗生成物をキラル分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（３−（ジフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）シクロブタンカルボキサミド（１１８．８mg、６％）を白色の固体として得た。ｔＲ＝３．０１分（CHIRALPAK IC-3、０．４６×５cm、３μm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０、１．０mL／分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３２．１；¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.9 - 7.83 (m, 4H), 7.76 - 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 - 6.71 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 15.0, 5.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 2.45 - 2.3 (m, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H)。

更に３つの立体異性体もキラル分取ＨＰＬＣ分離から単離した。

異性体１：白色の固体として（９２．５mg、４％）。ｔＲ＝１．５６分（Lux 3u Cellouse-2、４．６×１００mm、３μm、ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、２．０分で１０％〜４０％、４０％で１．０分保持、４．０mL／分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３２．１；¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s,1H), 7.91 - 7.84 (m, 4H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 - 6.70 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.60 (s,1H), 4.73 (dd, J = 16, 6 .8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J₁ = 15.6, 5.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 2.74 - 2.51 (m, 2H), 2.2 - 2.1. (m, 2H)。

異性体２：白色の固体として（１３６．２mg、６％）。ｔＲ＝１．７５分（Lux 3u Cellouse-2、４．６×１００mm、３μm、ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、２．０分で１０％〜４０％、４０％で１．０分保持、４．０mL／分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３２．１；¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 4H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.97 - 6.7 (t, J = 54 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 5.6 Hz,1H), 4.74 (dd , J = 15.6, 6 .4Hz, 1H), 4.55 (dd, J₁ = 15.6, 5.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 2.73 - 2.52 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 2H)。

異性体３：白色の固体として（９５．１mg、４％）。ｔＲ＝２．４７分（CHIRALPAK IC-3、０．４６×５cm、３μm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０、１．０mL／分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３２．１；¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 4H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 - 6.71 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 15.0, 5.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 2.47 - 2.3 (m, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H)。

実施例２：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニルスルフィニル）シクロブチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド
実施例２全体の反応スキームは、以下のとおりである。

実施例２、工程１：２−ブロモシクロブタノンの調製

工程１を下記スキームにより進行させた。

Ｂｒ_２（３．５ｇ、１４．１１mmol、１．０当量）のクロロホルム（２０mL）中溶液をシクロブタノン（１ｇ、１４．２６mmol、１．０当量）のクロロホルム（５０mL）中溶液に、０℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、クロロホルム（５０mL）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。これが、黄色の液体として２−ブロモシクロブタン−１−オン（１．２ｇ（５６％））をもたらした。

実施例２、工程２：２−（４−フルオロフェニルチオ）シクロブタノンの調製

工程２を下記スキームにより進行させた。

ｔ−ＢｕＯＨ／ＴＨＦ（１M）（８mL、７１．２９mmol、８．９当量）を４−フルオロベンゼン−１−チオール（９００mg、７．０２mmol、０．８当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中溶液に０℃で滴加し、窒素下で２０分間撹拌した。上記に２−ブロモシクロブタン−１−オン（１．２ｇ、８．０５mmol、１．０当量）のＤＭＦ（５mL）中溶液を滴加し、この混合物を室温で更に１時間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１ｇ、６１％）を黄色の油状物として得た。

実施例２、工程３：２−（４−フルオロフェニルチオ）シクロブタノールの調製

工程３を下記スキームにより進行させた。

２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］シクロブタン−１−オン（９００mg、４．５８mmol、１．０当量）のジクロロメタン（５mL）中溶液を、ＮａＢＨ_４（２６２mg、６．９２mmol、１．５当量）、ＤＣＭ（２０mL）、メタノール（１０mL）の混合物に０℃で滴加し、１時間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（８００mg、８８％）を無色の油状物として得た。

実施例２、工程４：２−（２−（４−フルオロフェニルチオ）シクロブチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製

工程４を下記スキームにより進行させた。

ＤＩＡＤ（１．５ｇ、７．４１mmol、２．０当量）を２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］シクロブタン−１−オール（７５０mg、３．７８mmol、２．０当量）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１．１ｇ、７．４７mmol、１．０当量）及びＰＰｈ_３（２ｇ、７．６２mmol、２．０当量）のＴＨＦ（３０mL）中溶液に滴加し、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（８５０mg、３５％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２８．１。

実施例２、工程５：２−（４−フルオロフェニルチオ）シクロブタンアミンの調製

工程５を下記スキームにより進行させた。

２−［２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］シクロブチル］−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（８５０mg、２．５４mmol、１．０当量）及びＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（２０mL、８０％）のメタノール（２０mL）中溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させた。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、標題化合物（１７０mg、３４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９８．１。

実施例２、工程６：Ｎ−（２−（４−フルオロフェニルチオ）シクロブチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミドの調製

工程６を下記スキームにより進行させた。

２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］シクロブタン−１−アミン（４００mg、２．０２mmol、１．０当量）、２−［３−（トリフルオロメチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（６９０mg、２．０２mmol、１．０当量）、ＤＩＥＡ（５２４mg、４．０５mmol、２．０当量）、ＨＡＴＵ（９２６mg、２．４３mmol、１．２当量）のＤＭＦ（１０mL）中溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（７５０mg、７１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２０．１。

実施例２、工程７：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニルスルフィニル）シクロブチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミドの調製

工程７を下記スキームにより進行させた。

ｍＣＰＢＡ（２９８mg、１．７２mmol、１．２当量）をＮ−［２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］シクロブチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド（７５０mg、１．４４mmol、１．０当量）のＤＣＭ（２０mL）中溶液に少量ずつ加え、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。粗生成物をキラル分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニルスルフィニル）シクロブチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１３．３mg、１．７％）を白色の固体として得た。ｔＲ＝１．０９分（Chiralpak IB、４．６×２５０mm、５um HPLC Chiral-A(IB)001IB00CE-LA026、Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１mL/分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３６．１；¹H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.87 - 6.85 (m, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 1H)。

７つの更なる立体異性体をキラル分取ＨＰＬＣ分離から単離した。

異性体１：白色の固体として（１３．０mg、１．６％）。ｔＲ＝１．４３分（Chiralpak IB、４．６×２５０mm、５um HPLC Chiral-A(IB)001IB00CE-LA026、Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１mL/分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３６．１；¹H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.87 - 6.85 (m, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 1H)。

異性体２：白色の固体として（１５．７mg、２％）。ｔＲ＝４．１９分（Chiralpak IB、４．６×２５０mm、５um HPLC Chiral-A(IB)001IB00CE-LA026、Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１mL/分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．１；¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 3H)。

異性体３：白色の固体として（２７．２mg、３．５％）。ｔＲ＝５．１０分（Chiralpak IB、４．６×２５０mm、５um HPLC Chiral-A(IB)001IB00CE-LA026、Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０、１mL／分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．１；¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 3H)。

異性体４：白色の固体として（６７．９mg、８．７％）。ｔＲ＝３．９８分（Chiralpak IB、４．６×２５０mm、５um HPLC Chiral-A(IB)001IB00CE-LA026、Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０、１．５mL／分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３６．１；¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 5.73 - 5.71 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 2.40 - 2.34(m, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 3H)。

異性体５：白色の固体として（６９．７mg、９．０％）。ｔＲ＝４．８１分（Chiralpak IB、４．６×２５０mm、５um HPLC Chiral-A(IB)001IB00CE-LA026、Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０、１．５mL／分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３６．１；¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 5.73 - 5.71 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 2.40 - 2.34(m, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 3H)。

異性体６：白色の固体として（３１．４mg、４．１％）。ｔＲ＝３．３５分（Chiralpak IB、４．６×２５０mm、５um HPLC Chiral-A(IB)001IB00CE-LA026、Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１mL／分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３６．１；¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.21 - 6.09 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 3H), 2.29 - 2.35 (m, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H)。

異性体７：白色の固体として（２４．７mg、３．２％）。ｔＲ＝４．０３分（Chiralpak IB、４．６×２５０mm、５um HPLC Chiral-A(IB)001IB00CE-LA026、Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、１mL／分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３６．１；¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.21 - 6.09 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 3H), 2.29 - 2.35 (m, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H)。

実施例３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）シクロブチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド

実施例３全体の反応スキームは、以下のとおりである。

実施例３、工程１：２−（（４−フルオロフェニル）チオ）シクロブタンカルボン酸の調製

工程１を下記スキームにより進行させた。

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した３０００mLの四頸丸底フラスコに、２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］シクロブタン−１−カルボン酸（２２０ｇ、９７２．３０mmol、１．００当量）及び２−メチルプロパン−２−オール（２．４Ｌ）並びにＴＥＡ（１７１ｇ、１．６９mol、１．６０当量）を入れ、続けて、６０℃で攪拌しながらＤＰＰＡ（３５０ｇ、１．２７mol、１．２０当量）を滴加した。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌し、水／氷浴で２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、残留物を水／氷６００mLの添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×８００mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）で溶離するシリカゲルカラムに適用し、Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］シクロブチル］カルバミン酸tert−ブチル（１３０ｇ（４５％））を白色の固体として得た。

実施例３、工程２：（２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）シクロブチル）カルバミン酸tert−ブチルの調製

工程２を下記スキームにより進行させた。

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０００mLの四頚丸底フラスコに、Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］シクロブチル］カルバミン酸tert−ブチル（１２０ｇ、４０３．５１mmol、１．００当量）及びジクロロメタン（１．５Ｌ）を入れ、続けて、ｍ−ＣＰＢＡ（２０５ｇ、１．１９mol、３．００当量）を氷／水浴中で撹拌しながら少しずつ加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水／氷浴で冷却し、炭酸ナトリウム氷水溶液（５０mL）の添加によりクエンチした。この溶液のｐＨ値を、炭酸ナトリウム水溶液で９に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（２×８００mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５〜１：１０〜１：５）で溶離して、Ｎ−［２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−シクロブチル］カルバミン酸tert−ブチル（９２ｇ（Ａ２４ｇ、Ｂ６４ｇ、Ｃ４ｇ））を白色の固体として得た。

実施例３、工程３：２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）シクロブタンアミン塩酸塩の調製

工程３を下記スキームにより進行させた。

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５００mLの三頸丸底フラスコに、Ｎ−［２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］シクロブチル］カルバミン酸tert−ブチル（３バッチで２４／３５／４ｇ、７２．８６mmol、１．００当量）及びジクロロメタン（２４０／３５０／４０mL）を入れ、続けて、塩化水素（ガス）を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、エーテル（２×３０mL）で洗浄して、２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］シクロブタン−１−アミン塩酸塩（１７（Ａ）／２３（Ｂ）／２．４（Ｃ）ｇ（８８％））を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３０；¹H-NMR: (300MHz, D2O, ppm): δ2.143-2.209 (m, 1H), 2.355-2.480 (m, 3H), 4.291-4.400 (m, 2H), 7.331-7.390 (m, 2H), 7.926-7.972 (m, 2H)。

実施例３、工程４：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）シクロブチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミドの調製

工程４を下記スキームにより進行させた。

２−［３−（トリフルオロメチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（６．２ｇ、１８．２２mmol、１．０当量）、２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］シクロブタン−１−アミン（３．７ｇ、１６．１３mmol、０．８当量）、ＨＡＴＵ（１０．３ｇ、２７．０８mmol、１．４当量）及びＤＩＥＡ（７．０４ｇ、５４．４７mmol、２．９当量）のＤＭＦ（５０mL）中溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＳＦＣにより精製して、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）シクロブチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１．１ｇ、１１％）を白色の固体として得た。ｔＲ＝１．５１分（CHIRALCEL OD-3(SFC2) ４．６×１００ｍｍ、３um UPC Kiral-A(OD-H)005OD30CS-MH018；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝１０％、４mL/分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５２．１；¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.22 - 5.13 (m, 1H), 4.06 - 4.04 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 2H), 2.11 - 207 (m, 2H)。また、粗生成物は、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）シクロブチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１．２ｇ、１２％）を白色の固体として得た。ｔＲ＝２．１４分（CHIRALCEL OD-3(SFC2) ４．６×１００mm、３um UPC Kiral-A(OD-H)005OD30CS-MH018；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝１０％、４mL/分）、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５２．１；¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.22 - 5.13 (m, 1H), 4.06 - 4.04 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 2H), 2.11 - 207 (m, 2H)。

実施例４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］シクロペンタン−１−カルボキサミドの調製

実施例４全体の反応スキームは、以下のとおりである。

実施例４、工程１：３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製

工程１を下記スキームにより進行させた。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）中の３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．０２２ｇ、９．７１mmol、１．００当量）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．２５ｇ、９．９６mmol、１．００当量）、炭酸カリウム（４．１４ｇ、２９．９６mmol、３．１０当量）、Ｌ−プロリン（２３０mg、２．００mmol、０．２０当量）及びＣｕＩ（１９０mg、１．００mmol、０．１０当量）の混合物を窒素下、油浴中の１００℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（５：１００）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１．４７ｇ、４３％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５４．１。

実施例４：工程２：［３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノールの調製

工程２を下記スキームにより進行させた。

ＬｉＡｌＨ_４（１９０mg、５．０１mmol、１．２０当量）を幾つかのバッチにおいて、３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．４７ｇ、４．１６mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（３０mL）中溶液に、窒素下、０℃で添加した。得られた溶液を氷／塩浴中での０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物をＮａＯＨ（１mol／Ｌ）（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を濾過した。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。これにが、黄色の固体として標題化合物（１．２５７ｇ、９７％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１２．０。

実施例４、工程３：３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの調製。

工程３を下記スキームにより進行させた。

ジクロロメタン（４０mL）中の［３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１．２５７ｇ、４．０４mmol、１．００当量）及びＤＭＰ（２．０６ｇ、４．８６mmol、１．２０当量）の混合物を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（７：１００）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、淡黄色の固体として標題化合物（１．１３ｇ、９０％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１０．０。

実施例４、工程４：［３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミンの調製

工程４を下記スキームにより進行させた。

エタノール（４０mL）中の３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５００mg、１．６２mmol、１．００当量）、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（２３０mg、３．３１mmol、２．００当量）及び水（５mL）の混合物を室温で２時間撹拌した。濃塩化水素（２mL）、Ｐｄ／Ｃ（１００mg、１０％）をこの混合物に加えた。得られた混合物を水素下、室温で１時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を水で希釈した。この溶液のｐＨ値を、炭酸ナトリウムで９に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。これが、黄色の固体として標題化合物（８００mg、粗生成物）をもたらし、これを何ら更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１１．１。

実施例４、工程５：Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］シクロペンタ−１−エン−１−カルボキサミドの調製

工程５を下記スキームにより進行させた。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中の［３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミン（１．８４ｇ、５．９３mmol、１．００当量）、シクロペンタ−１−エン−１−カルボン酸（１．００８ｇ、８．９９mmol、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（７．７４ｇ、５９．８９mmol、１０．１０当量）、ＨＡＴＵ（３．０４ｇ、８．００mmol、１．３０当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１０：１００）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１．１３ｇ、４７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０５．１。

実施例４、工程６：Ｎ−［（シクロペンタ−１−エン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

工程６を下記スキームにより進行させた。

ジクロロメタン（４０mL）中のＮ−［［３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］シクロペンタ−１−エン−１−カルボキサミド（１．４ｇ、３．４６mmol、１．００当量）、ＴＥＡ（１．０５ｇ、１０．３８mmol、３．００当量）及びＢｏｃ_２Ｏ（７．６ｇ、３４．８２mmol、１０．１０当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（７：１００）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１．２８ｇ、７３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０５．２。

実施例４、工程７：Ｎ−（［２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］シクロペンチル］カルボニル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

工程７を下記スキームにより進行させた。

テトラヒドロフラン（２０mL）中のＮ−［（シクロペンタ−１−エン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（１．４８ｇ、２．９３mmol、１．００当量）、ＴＢＡＦ（２６１mg、１．００mmol、０．３０当量）及び４−フルオロベンゼン−１−チオール（３ｇ、２３．４１mmol、８．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（８：１００）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１．６ｇ、８６％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３３．２。

実施例４、工程８：Ｎ−（［２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］シクロペンチル］カルボニル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

工程８を下記スキームにより進行させた。

ｍ−ＣＰＢＡ（４２mg、０．２４mmol、２．２０当量）の酢酸エチル（１mL）中溶液を、撹拌しながら、Ｎ−（［２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］シクロペンチル］カルボニル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］カルバミン酸tert−ブチル（７０mg、０．１１mmol、１．００当量）のジクロロメタン（１０mL）中溶液に、窒素下、０℃で滴加した。得られた溶液を氷／塩浴中での０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。これが、無色の油状物として標題化合物（６０mg、８２％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６５．２。

実施例４、工程９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］シクロペンタン−１−カルボキサミドの調製

工程９を下記スキームにより進行させた。

Ｎ−［［２−（ベンゼンスルホニル）シクロペンチル］カルボニル］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（１．２ｇ、１．８６mmol、１．００当量）及び４N ＨＣｌのジオキサン（５０mL）中混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（３０：１００）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。粗生成物（１．２ｇ）を以下の条件でのキラル分取ＨＰＬＣにより精製した（Prep-HPLC-009）：カラム、Chiralpak IA、２×２５cm、５um；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（１８分で３０．０％エタノールを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm。これが、白色の固体として（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）シクロペンタンカルボキサミド（２０９．９mg、２０％）をもたらした。ｔ_Ｒ＝８．０２分（CHIRALPAK IA-3、０．４６×１５cm、３μm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０mL/分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６５．１；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52 - 8.42 (m, 2H), 8.14 - 8.11 (m, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 4.27 - 3.97 (m, 3H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 4H), 1.64 - 1.50 (m, 1H)。

３つの更なる立体異性体も、キラル分取ＨＰＬＣ分離から単離した。

異性体１：白色の固体として（１７９．９mg、１７％）。ｔ_Ｒ＝４．９５分（CHIRALPAK IA-3、０．４６×１５cm、３μm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０mL/分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６５．１；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 2H), 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 4.22 - 4.02 (m, 3H), 3.14 -3.06 (m, 1H), 2.09 -1.92 (m, 3H), 1.71 - 1.55 (m,3H)。

異性体２：白色の固体として（２３５．６mg、２２％）。ｔ_Ｒ＝６．０１分（CHIRALPAK IA-3、０．４６×１５cm、３μm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０mL/分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６５．１；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52 - 8.42 (m, 2H), 8.14 - 8.11 (m, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 4.27 - 4.00 (m, 3H), 3.08 - 3.04 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 4H), 1.70 - 1.50 (m, 1H)。

異性体３：白色の固体として（１５５．７mg、１５％）。ｔ_Ｒ＝１０．３０分（CHIRALPAK IA-3、０．４６×１５cm、３μm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０mL/分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６５．１；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 2H), 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 4.20 - 4.01 (m, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.73 -1.55 (m, 3H)。

実施例５：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］シクロペンタン−１−カルボキサミドの調製

実施例５全体の反応スキームは、以下のとおりである。

実施例５、工程１：１−メチル−２−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸メチルの調製

工程１を下記スキームにより進行させた。

２−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸メチル（１０ｇ、７０．３５mmol、１．００当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１１．７ｇ、８４．０４mmol、１．２０当量）のアセトン（１００mL）中混合物を室温で０．５時間撹拌した。これに続けて、ヨードメタン（１２ｇ、８４．５４mmol、１．２０当量）を撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２時間、還流まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾別した。濾液を濃縮して、標題化合物（１２ｇ、粗製物）を淡黄色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。

実施例５、工程２：２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１−メチルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルの調製

工程２を下記スキームにより進行させた。

１−メチル−２−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸メチル（３．１２ｇ、１９．９８mmol、１．００当量）、４−フルオロベンゼン−１−チオール（２．５６ｇ、１９．９７mmol、１．００当量）、五酸化リン（５．６８ｇ、４０．０２mmol、２．００当量）及びジクロロメタン（３０mL）の混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム（１０％）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。これが、淡黄色の油状物として標題化合物（５．１ｇ、９６％）をもたらし、これを更に精製することなく次の工程に使用した。

実施例５、工程３：２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−１−メチルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチルの調製

工程３を下記スキームにより進行させた。

ｍ−ＣＰＢＡ（８．９３ｇ、５１．７５mmol、３．００当量）を、２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１−メチルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチル（４．６ｇ、１７．２７mmol、１．００当量）のジクロロメタン（１５０mL）中混合物に少しずつ添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（２．８ｇ、５４％）を白色の固体として得た。

実施例５、工程４：２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−１−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸メチルの調製

工程４を下記スキームにより進行させた。

２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−１−メチルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸メチル（９５０mg、３．１８mmol、１．００当量）、酢酸エチル（５０mL）及びＰｄ／Ｃ（２ｇ、１０％）の混合物を水素下、室温で２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（８８０mg、粗製物）を無色の油状物として得た。

実施例５、工程５：２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−１−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸の調製

工程５を下記スキームにより進行させた。

２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−１−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸メチル（３００mg、１．００mmol、１．００当量）、ジオキサン（４mL）及び濃塩化水素（６mL）の混合物を油浴中での６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。これが、褐色の油状物として標題化合物（２５０mg、８７％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］^＋＝２８５．１。

実施例５、工程６：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（３−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−メチルシクロペンタンカルボキサミドの調製

工程６を下記反応スキームにより進行させた。

［３−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミン（５２０mg、１．８８６mmol、１．０００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）、ＤＩＥＡ（７０３mg、５．４３９mmol、２．８８３当量）、ＨＡＴＵ（６９１mg、１．８１７mmol、０．９６３当量）及び２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−１−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸（１．０ｇ、３．４９３mmol、１．８５１当量）の混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ：ＥＡ（５：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。粗生成物を以下の条件でのキラル分取ＨＰＬＣにより精製した（Prep-HPLC-009）：カラム、Chiralpak IA、２×２５cm、５um；移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（１８分で３０．０％エタノールを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm。これが、白色の固体として（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（（３−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−メチルシクロペンタンカルボキサミド（１０．６mg、１％）をもたらした。ｔ_Ｒ＝２．１４分（CHIRALPAK IB-3、０．４６×５cm、３μm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０、１．０mL/分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４４．１；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 2H), 7.88 - 7.86 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 2H), 2.13 - 1.56 (m, 6H), 1.46 (s, 3H)。

３つの更なる立体異性体もキラル分取ＨＰＬＣ分離から単離した。

異性体１：白色の固体として（１２．７mg、１％）。ｔ_Ｒ＝４．０８分（CHIRALPAK IB-3、０．４６×５cm、３μm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０、１．０mL/分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４４．１；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 2H), 7.88 - 7.86 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 2.14 - 1.52 (m, 6H), 1.46 (s, 3H)。

異性体２：白色の固体として（８６．８mg、８％）。ｔ_Ｒ＝３．４７分（CHIRALPAK IB-3、０．４６×５cm、３μm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０、１．０mL/分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４４．１；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.06 - 7.86 (m, 7H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.52 (m, 4H), 1.39 (s, 3H)。

異性体３：白色の固体として（８０．８mg、８％）。ｔ_Ｒ＝４．８４分（CHIRALPAK IB-3、０．４６×５cm、３μm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０、１．０mL/分）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４４．１；¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 7H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 4.19 - 4.00 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.52 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。

例示化合物のＩＣ _５０決定

ヒト及びラットＴＲＰＡ１チャネルについての化合物のＩＣ_５０値（有効濃度）を、FLIPR Tetra装置を使用して決定した。ＴＲＰＡ１を発現するＣＨＯ細胞を３８４ウェルプレートに播種し、３７℃で一晩インキュベーションし、３７oＣで１時間、続けて、室温で１５分間、ＢＤカルシウムインジケーターダイをロードした。アッセイバッファーは、０．０２％ＢＳＡと共に２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４に再調整）を含有するハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）とした。

ダイのロード及びプレート冷却に続けて、FLIPR Tetraを使用して細胞に化合物を加えた。次いで、アゴニストを加える前に、プレートを化合物と共に室温で２０分間インキュベーションした。このインキュベーションに続けて、〜ＥＣ８０濃度のシンナムアルデヒド（ヒトＴＲＰＡ１については７５uM、そして、ラットＴＲＰＡ１については４５uM）を加えて、チャネルを活性化させ、シンナムアルデヒド誘導性のカルシウム流入のブロックを測定した。

ＩＣ_５０値を、Ｈｉｌｌ係数（ｎ）を１．５に固定したまま、標準的なＨｉｌｌ関数でフィットさせた。Ｈｉｌｌ係数を固定することにより、一般的には、ＩＣ_５０決定の変動性が低減されるであろう。ＩＣ_５０値を個々に調べ、結果の検証前に、ＭＩＮ点及びＭＡＸ点が正しく設定されていることを確認した。

実施例１〜６の上記化合物を、上記手順を使用して製造されたか又は商業的供給元を介して購入した追加の化合物と共に、以下の表２に示し、ここで、「Ｅｘ」は、実施例番号を示し、「ＬＣＭＳ」は、測定された分子量を示し、アスタリスク（aserisks）は、キラル中心を示す。

表２に詳述された化合物についてのＩＣ_５０及びプロトン^１ＨＮＭＲの結果を以下の表３に報告し、ここで、「ＩＣ_５０」は、マイクロモーラー単位でのｈＴＲＰＡ１ＣＨＯＣａ２＋ＡＵＣＥＶＯ（ＩＣ_５０）を示し、アスタリスクは、キラル中心を示す。

本発明は、上記された本発明の特定の実施形態に限定されるものではなく、このため、特定の実施形態の変形がなされてもよく、かつそれでも添付の特許請求の範囲内に入ると理解されたい。本明細書中で引用され又は依拠された全ての文献は、参照により明示的に援用される。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
ｎは、２又は３であり、
Ｒ^１は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６ハロアルキルから選択される１つ以上の基で場合により置換されており、
ｍは、０、１、２又は３であり、
各Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル及びＣＮから選択され、
Ｒ^３は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の向きから選択されるアミドであり、
Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６ハロアルキル及び−ＣＮから選択される１つ以上の基で場合により置換されている、４、５、６又は７員の複素環、アリール又はヘテロアリールであり、
Ａは、Ａ^１、Ａ^２及びＡ^３から選択され、ここで、
Ａ^１は、１又は２つの窒素ヘテロ原子を含む非置換又は置換の５員のヘテロアリールであり、
Ａ^２は、非置換又は置換アリールであり、
Ａ^３は、１又は２つのヘテロ窒素原子を含む非置換又は置換の６員のヘテロアリールであり、
各^＊は、独立して、（ｉ）Ｒ配置若しくはＳ配置における、又は（ｉｉ）式（Ｉ）で示される複数の化合物についてのＲ配置及びＳ配置の混合物のキラル中心を示す］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
ｎが、２である、請求項１記載の化合物。
ｎが、３である、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が、オルト位、メタ位又はパラ位のいずれかにおいて、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、ＣＨＣｌ_２及びＣＣｌ_３から選択される置換基で置換されているアリールである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^１が、

である、請求項４記載の化合物。
ｍが、０である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
ｍが、１又は２であり、各Ｒ^２が、独立して、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２−シクロプロパン、−ＣＦ_３、−ＣＮ及びＦから選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^３が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^３が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
Ａが、Ａ^１であり、ここで、Ａ^１が、以下：

［式中、ｐは、０又は１であり、Ｒ^５は、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６ハロアルキル及び−Ｃ_３−７シクロアルキルから選択される］
から選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
Ａ^１が、以下：

から選択される、請求項１０記載の化合物。
Ａが、Ａ^２であり、ここで、Ａ^２が、構造：

［式中、ｑは、０、１又は２であり、Ｒ^６が存在する場合、各Ｒ^６は、独立して、ハロゲン、Ｏ−Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６ハロアルキルから選択される］
で示される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
Ａ^２が、以下：

である、請求項１２記載の化合物。
Ａが、Ａ^３であり、ここで、Ａ^３が、構造：

［式中、
（１）Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３は、独立して、Ｃ及びＮから選択され、ここで、
（ｉ）Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３のうちの１つは、Ｎであり、ｒは、０、１又は２であるか、又は
（ｉｉ）Ｘ_１及びＸ_３はそれぞれ、Ｎであり、ｒは、０又は１であり、
（２）各Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、Ｏ−Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６ハロアルキルから選択される］
で示される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
Ａ^３が、以下：

から選択される、請求項１４記載の化合物。
Ｒ^４が、以下：

［式中：
Ｙ_１及びＹ_２は、独立して、Ｃ及びＮから選択され、
ｓは、０又は１であり、
各Ｒ^８は、独立して、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ_１−６ハロアルキル及び−Ｃ_１−６ハロアルキルから選択される］
である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^４が、以下：

から選択される、請求項１６記載の化合物。
以下：

から選択される、請求項１記載の化合物。
以下：

から選択される、請求項１記載の化合物。
以下：

から選択される、化合物。
以下：

から選択される、化合物。
以下：

から選択される、化合物。
請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
医学療法において使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
呼吸器障害を処置又は予防するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
呼吸器障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
哺乳類における呼吸器障害を処置するための方法であって、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳類に投与することを含む、方法。
ＴＲＰＡ１活性のモデュレーションにおいて使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
ＴＲＰＡ１活性により媒介される疾患又は状態の処置又は予防において使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
疾患又は状態が、疼痛、痒み、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは他の体温調節の障害、気管・気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化管若しくは尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流減少若しくはＣＮＳ低酸素症に関連する障害である、請求項２９記載の使用のための化合物。
疾患又は状態が、疼痛、関節炎、痒み、咳、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である、請求項２９記載の使用のための化合物。
ＴＲＰＡ１活性により媒介される疾患又は状態を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
疾患又は状態が、疼痛、痒み、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは他の体温調節の障害、気管・気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化管若しくは尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流減少若しくはＣＮＳ低酸素症に関連する障害である、請求項３２記載の使用。
疾患又は状態が、疼痛、関節炎、痒み、咳、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である、請求項３２記載の使用。
ＴＲＰＡ１活性をモデュレーションするための方法であって、ＴＲＰＡ１を、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
哺乳類におけるＴＲＰＡ１活性により媒介される疾患又は状態を処置するための方法であって、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳類に投与することを含む、方法。
方法。
疾患又は状態が、疼痛、痒み、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは他の体温調節の障害、気管・気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化管若しくは尿路障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流減少若しくはＣＮＳ低酸素症に関連する障害である、請求項３６記載の方法。
疾患又は状態が、疼痛、関節炎、痒み、咳、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である、請求項３６記載の方法。