JP2018513107A - 1−(het)アリールスルホニル−(ピロリジン又はピペリジン)−2−カルボキサミド誘導体、及びtrpa1拮抗薬としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年2月15日に出願された国際出願第PCT/CN2015/073102号、2015年4月10日に出願された国際出願第PCT/CN2015/076318号、及び2016年1月15日に出願された国際出願第PCT/CN2016/071061号の利益を主張するものであり、それらの全ては、参照によりその全体が本明細書中に援用される。
本発明は、置換スルホンアミド化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及びTransient Receptor Potential(TRP)チャネル拮抗薬としてのそれらの使用に関する。
TRPチャネルは、種々のヒト(及び他の動物)細胞タイプの細胞膜上に見られるイオンチャネルの一クラスである。少なくとも28個の公知のヒトTRPチャネルがあり、これらは、配列相同性及び機能に基づいて多数のファミリー又はグループに分けられる。TRPA1は、ナトリウム、カリウム及びカルシウムの流動を介して膜電位を調節する、非選択的なカチオン透過チャネルである。TRPA1は、ヒトの後根神経節ニューロン及び末梢感覚神経において高度に発現されることが示されてきた。ヒトでは、TRPA1は、多数の反応性化合物(例えば、アクロレイン、アリルイソチオシアネート、オゾン)並びに非反応性化合物(例えば、ニコチン及びメントール)によって活性化され、それ故、「化学センサー」として作用すると考えられている。
本発明は、本発明の化合物を提供し、その1つは、式I:
[式中:
Bは、B1、B2、又はB3であり;
B1は、環内に2個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり、ここで、各5員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び4、5、6若しくは7員ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩である。
[式中:
B1は、環内に2個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり、ここで、各5員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩を提供する。
[式中:
Bは、B2又はB3であり;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び4、5、6若しくは7員ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩を提供する。
[式中:
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩を提供する。
[式中:
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び4、5、6若しくは7員ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩を提供する。
[式中:
Bは、B2又はB3であり;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び(C3−C7)ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C3−C7)ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであり;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩を提供する。
[式中:
Bは、B2又はB3であり;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び(C3−C7)ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C3−C7)ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R4及びR5は、各々独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、又はO(C1−C6)ハロアルキルから選択され;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩を提供する。
[式中:
Bは、B2又はB3であり;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び(C3−C7)ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C3−C7)ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、H又は(C1−C6)アルキルであり;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩を提供する。
[式中:
Bは、B1、B2、又はB3であり;
B1は、環内に2個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり、ここで、各5員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び4、5、6若しくは7員ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されており;
R8は、CH2OPO3Na2;C(=O)OCH2OPO3Na2;C(=O)OCH2OC(=O)CHCHC(=O)OH;又はC(=O)OCH2OC(=O)CHCHC(=O)ONaである]
で示される化合物、或いはその塩を提供する。
定義
別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の特定の用語及び語句は、以下のとおり定義される:
のような「スピロシクロアルキル」の形で連結され得る。
1つの態様において、本発明は、本発明の第一の実施態様(実施態様「E1」)として本明細書中の以下に記載されるとおりの式Iで示される化合物を提供する:
[式中:
Bは、B1、B2、又はB3であり;
B1は、環内に2個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり、ここで、各5員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び(C3−C7)ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C3−C7)ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意の6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、及びO(C1−C6)アルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩。
[式中:
B1は、環内に2個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり、ここで、各5員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意の6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、及び−O(C1−C6)アルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示されるE1の化合物、或いはその塩。
[式中:
Bは、B2又はB3であり;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び(C3−C7)ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C3−C7)ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意の6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、及び−O(C1−C6)アルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示されるE1の化合物、或いはその塩。
[式中:
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意の6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、及びO(C1−C6)アルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示されるE1の化合物、或いはその塩。
[式中:
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び(C3−C7)ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C3−C7)ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意の6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、及びO(C1−C6)アルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
であるE1の化合物、或いはその塩。
[式中:
Bは、B1、B2、又はB3であり;
B1は、環内に2個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり、ここで、各5員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び4、5、6若しくは7員ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩。
[式中:
B1は、環内に2個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり、ここで、各5員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示されるEE1の化合物、或いはその塩。
[式中:
Bは、B2又はB3であり;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び4、5、6若しくは7員ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示されるEE1の化合物、或いはその塩。
[式中:
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示されるEE1の化合物、或いはその塩。
[式中:
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び4、5、6若しくは7員ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示されるEE1の化合物、或いはその塩。
[式中:
Bは、B2又はB3であり;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び(C3−C7)ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C3−C7)ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであり;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩。
[式中:
Bは、B2又はB3であり;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び(C3−C7)ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C3−C7)ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R4及びR5は、各々独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、又はO(C1−C6)ハロアルキルから選択され;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩。
[式中:
Bは、B2又はB3であり;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び(C3−C7)ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C3−C7)ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、H又は(C1−C6)アルキルであり;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩。
[式中:
Bは、B1、B2、又はB3であり;
B1は、環内に2個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり、ここで、各5員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び4、5、6若しくは7員ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩。
[式中:
B1は、環内に2個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり、ここで、各5員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示されるEEE1の化合物、或いはその塩。
[式中:
Bは、B2又はB3であり;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び4、5、6若しくは7員ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示されるEEE1の化合物、或いはその塩。
[式中:
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示されるEEE1の化合物、或いはその塩。
[式中:
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び4、5、6若しくは7員ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示されるEEE1の化合物、或いはその塩。
[式中:
Bは、B2又はB3であり;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び(C3−C7)ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C3−C7)ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであり;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩。
[式中:
Bは、B2又はB3であり;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び(C3−C7)ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C3−C7)ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R4及びR5は、各々独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、又はO(C1−C6)ハロアルキルから選択され;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩。
[式中:
Bは、B2又はB3であり;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び(C3−C7)ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C3−C7)ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、H又は(C1−C6)アルキルであり;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩。
[式中:
Bは、B1、B2、又はB3であり;
B1は、環内に2個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり、ここで、各5員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び4、5、6若しくは7員ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されており;
R8は、CH2OPO3Na2;C(=O)OCH2OPO3Na2;C(=O)OCH2OC(=O)CHCHC(=O)OH;又はC(=O)OCH2OC(=O)CHCHC(=O)ONaである]
で示される化合物、或いはその塩。
である。
上記で提供された1以上の化合物(その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、又はプロドラッグを含む)に加えて、本発明はまた、式Iで示される化合物或いは及びその実施態様と、少なくとも1つの薬学的に許容し得る担体とを含む、組成物並びに医薬を提供する。本発明の組成物は、患者(例えば、ヒト)において、TRPA1を選択的に阻害するために使用され得る。
(例えば、塩、そのような塩化ナトリウム)を加えることによって調製され得る。溶液は、不純物及び混入物を除去するために、例えば、0.2ミクロンのフィルターを使用して濾過され得る。
本発明の代表的な化合物は、TRPA1活性を調節することが示されている。したがって、本発明の化合物は、TRPA1活性によって媒介される疾患及び病態を処置するために有用である。そのような疾患並びに病態は、限定されるものではないが、疼痛(急性、慢性、炎症性若しくは神経因性の疼痛);掻痒又は様々な炎症性障害;内耳障害;発熱又は体温調節の他の障害;気管気管支の又は横隔膜の機能不全;消化器の又は尿路の障害;慢性閉塞性肺疾患;失禁;及びCNSへの血流低下又はCNS低酸素症と関連する障害を含む。
本発明の化合物は、イオンチャネル媒介性の疾患及び病態の処置において、1以上の他の本発明の化合物又は1以上の他の治療薬剤と、或いはそれらの任意の組み合わせとして、有用に併用され得る。例えば、本発明の化合物は、限定されるものではないが、以下を含む他の治療薬剤と併用して、同時に、逐次的に又は別々に投与され得る:
・麻薬性鎮痛薬(例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン(meripidine)、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン及びペンタゾシン);
・非麻薬性鎮痛薬(例えば、アセトアミノフェン(acetomeniphen)、サリチラート(例えば、アスピリン));
・非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)(例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル(diflusinal)、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン及びゾメピラク);
・抗痙攣薬(例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン、バルプロエート、トピラマート、ガバペンチン及びプレガバリン);
・抗鬱薬(例えば、三環系抗鬱薬(例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン(despramine)、イミプラミン及びノルトリプチリン));
・COX−2選択的阻害薬(例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ及びルミラコキシブ);
・アルファ−アドレナリン作動薬(例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキサメタトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニル及び4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン);
・バルビツール系鎮静薬(例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール(butabital)、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール(phenobartital)、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル(theamylal)及びチオペンタール);
・タキキニン(NK)拮抗薬(特に、NK−3、NK−2又はNK−1拮抗薬)(例えば、(aR、9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]−ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチルフェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]−メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント(dapitant)、又は3−[[2−メトキシ5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S));
・コールタール鎮痛薬(特に、パラセタモール);
・セロトニン再取り込み阻害薬(例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝物)、デメチルセルトラリン代謝物、‘3 フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物のデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン及びフルオキセチン);
・ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害薬(例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン(tomoxetine)、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物のヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン及びビロキサジン(Vivalan(登録商標)))、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(例えば、レボキセチン(特に、(S,S)−レボキセチン))、並びにベンラファキシン デュロキセチン 神経弛緩薬 鎮静/抗不安薬;
・二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物のO−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物のデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミン);
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例えば、ドネペジル);
・5−HT3拮抗薬(例えば、オンダンセトロン);
・代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)拮抗薬;
・局部麻酔薬(例えば、メキシレチン及びリドカイン);
・コルチコステロイド(例えば、デキサメタゾン);
・抗不整脈薬(antiarrhythimics)(例えば、メキシレチン及びフェニトイン);
・ムスカリン性拮抗薬(例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム(tropsium t chloride)、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム);
・カンナビノイド類;
・バニロイド受容体作動薬(例えば、レシニフェラトキシン(resinferatoxin))又は拮抗薬(例えば、カプサゼピン);
・鎮静薬(例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン及びジクロラールフェナゾン);
・抗不安薬(例えば、ベンゾジアゼピン類)、
・抗鬱薬(例えば、ミルタザピン)、
・局所薬(例えば、リドカイン、カプサイシン(capsacin)及びレシニフェロトキシン(resiniferotoxin));
・筋弛緩薬(例えば、ベンゾジアゼピン類、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール及びオルフェナドリン(orphrenadine));
・抗ヒスタミン薬又はH1拮抗薬;
・NMDA受容体拮抗薬;
・5−HT受容体作動薬/拮抗薬;
・PDEV阻害薬;
・Tramadol(登録商標);
・コリン作動性(ニコチン性(nicotinc))鎮痛薬;
・アルファ−2−デルタリガンド;
・プロスタグランジンE2サブタイプ拮抗薬;
・ロイコトリエンB4拮抗薬;
・5−リポキシゲナーゼ阻害薬;並びに
・5−HT3拮抗薬。
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.などの販売業者から市販されているか、又はFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 などの参考文献に記載される手順に従って、当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。
本明細書中では、特定の例示的な実施態様を記述及び記載しているが、本発明の化合物は、適切な出発物質を使用し、本明細書中に一般的に記載される方法により、並びに/又は当業者に利用可能な方法によって調製され得る。
ジクロロメタン(500mL)中のTBSCl(138g、915.59mmol、1.50当量)を、(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(150g、611.57mmol、1.00当量)(ジクロロメタン(1500mL)中)及び1H−イミダゾール(83g、1.22mol、2.00当量)の溶液に室温で滴下して加えた。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物(205g、93%)を無色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 360;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.58 - 1.26 (m, 11H), 0.90 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.14 (s, 3H)。
NaIO4(279g、1.30mol、4.00当量)、酸化ルテニウム(iv)水和物(8.7g、57.58mmol、0.20当量)及び(2S,4S)−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(117g、325.42mmol、1.00当量)の酢酸エチル(1.2L)/水(1.2L)中混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を分離し、有機物を飽和Na2SO3及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物(73g、60%)を無色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 374;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.50 - 4.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.14 (s, 3H)。
CH3Li(510mL、ジエチルエーテル中 1.6M、11.00当量)を、エーテル(1L)中のビス(シクロペンタ−1,3−ジエン−1−イル)チタニウム二塩酸塩(100g、401.67mmol、5.00当量)の懸濁液に、窒素下、−50℃で滴下して加えた。得られた溶液を0℃で80分間撹拌し、水(1L)により−50℃でクエンチした。混合物を分離し、有機溶液を硫酸ナトリウム無水物で乾燥した。得られた溶液をトルエン(500mL)で希釈した。ほとんどのジエチルエーテルを減圧下で除去した。(2S,4S)−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(30g、80.32mmol、1.00当量)及びピリジン(25g、316.06mmol、4.00当量)のテトラヒドロフラン(100mL)中溶液を、上記の溶液に室温で加えた。70℃で3時間撹拌した後、得られた溶液を室温まで冷やし、そして石油エーテル(1L)で希釈した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル(20:1)で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物(25g、84%)を黄色の油状物としてもたらした;LCMS [M+H+] 372。
(2S,4S)−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−5−メチリデンピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(25g、67.29mmol、1.00当量)、メタノール(800mL)及びパラジウム担持炭(2.5g)の混合物を、水素下、室温で3時間撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(21g、84%)を無色の油状物としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS [M+H+] 374;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.97 - 3.81 (t, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 9H), 1.25 - 1.15 (m, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
(2S,4S,5S)−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−5−メチルピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(21g、56.22mmol、1.00当量)及びTBAF(67mL、THF中 1M、1.20当量)のテトラヒドロフラン(210mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブライン/HCl水溶液(0.1%)/水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物(14g、96%)を無色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 260。
DAST(41g、254.36mmol、6.00当量)を、(2S,4S,5S)−4−ヒドロキシ−5−メチルピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(11g、42.42mmol、1.00当量)のジクロロメタン(250mL)中溶液に、窒素下、−78℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温まで温まるにまかせ、48時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムにより0℃でクエンチし、混合物のpH値を9まで調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物(4.2g、38%)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 262;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.97 - 4.75 (d, J = 51.6Hz, 1H), 4.48 - 4.06 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.58 - 2.05 (m, 2H), 1.61 - 1.42 (m, 9H), 1.28 - 1.22 (m, 3H)。
(2S,4R,5S)−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(2.4g、9.19mmol、1.00当量)及びLiOH(441mg、18.42mmol、2.01当量)のメタノール(100mL)/水(25mL)中混合物を、50℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、混合物を水中に溶解した。塩化水素(1N)で、水溶液のpH値を3〜5まで調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(2g)を明黄色の固体としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS [M+H+] 148;1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.00 - 4.86 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 9H), 1.24 - 1.22 (d, J = 7.2Hz, 3H)。
TBS−Cl(7.826g、51.92mmol、1.20当量)を、(5S)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(5g、43.43mmol、1.00当量)及びイミダゾール(5.913g、86.86mmol、2.00当量)のジクロロメタン(100mL)中混合物に、幾つかのバッチにて、室温で加えた。室温で2時間撹拌した後、得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(8.4g、84%)を無色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 230。
水素化ナトリウム(3.535g、147.31mmol、4.17当量)を、(5S)−5−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピロリジン−2−オン(8.096g、35.29mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(100mL)中溶液に、幾つかのバッチにて、窒素下、0℃で加えた。反応物を0℃で30分間撹拌し、次に臭化ベンジル(9.051g、52.92mmol、1.50当量)を、0℃で撹拌しながら滴下して加えた。室温で12時間撹拌した後、得られた溶液を飽和NH4Clで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(1/4)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(6g、53%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 320。
エチルマグネシウムブロミド(28.1mL、THF中 1M、3.00当量)、続いてメチルトリス(プロパン−2−イルオキシ)チタニウム(23.4mL、THF中 1M、2.50当量)を、(5S)−1−ベンジル−5−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]ピロリジン−2−オン(3g、9.39mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(50mL)中混合物に、窒素下、室温で滴下して加えた。12時間撹拌した後、得られた溶液を水によりクエンチし、そしてジエチルエーテルで希釈した。固体を濾過し、液体を硫酸ナトリウム無水物で乾燥した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/20)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.4g、45%)を無色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 332。
(5S)−4−ベンジル−5−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−4−アザスピロ[2.4]ヘプタン(1.4g、4.22mmol、1.00当量)及びTBAF(4.2mL、THF中1M、1.00当量)のテトラヒドロフラン(20mL)中混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(340mg、37%)を無色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 218。
[(5S)−4−ベンジル−4−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]メタノール(540mg、2.49mmol、1.00当量)及びパラジウム担持炭(100mg)、並びに濃塩化水素(1mL)のメタノール(100mL)中混合物を、水素下、室温で5時間撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(1.0g)を褐色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 128。
(5S)−4−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イルメタノール塩酸塩(1.0g、6.11mmol、1.00当量)、TEA(739mg、7.30mmol、1.20当量)及びBoc2O(1.6g、7.33mmol、1.20当量)のジクロロメタン(20mL)中混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和NH4Cl及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(350mg、25%)を無色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 228。
NaIO4(848mg、3.96mmol、3.00当量)の水(9mL)中溶液を、(5S)−5−(ヒドロキシメチル)−4−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−カルボン酸tert−ブチル(300mg、1.32mmol、1.00当量)のCH3CN(6mL)/CCl4(6mL)中溶液に室温で加えた。次に、RuCl3.H2O(6mg、0.03mmol、0.02当量)を、上記反応混合物にすぐに加えた。反応物を室温で12時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(290mg、粗生成物)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 242。
トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(400g、2.81mol、4.01当量)を、CuI(260g、1.37mol、1.95当量)(NMP(1500mL)中)、KF(82g、1.41mol、2.01当量)及び5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(200g、702.048mmol、1.0当量)の混合物に、窒素下、0℃で撹拌しながら滴下して加えた。次に、混合物を40℃で1時間撹拌し、次に75℃で12時間撹拌した。反応物を冷却し、次に水(3L)の添加によりクエンチした。混合物を石油エーテル(3×1L)で抽出し、ブライン(4×2L)で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下にて10℃で濃縮した。粗製の油状物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(50g、31%)(石油エーテル中、純度90%)を明黄色の固体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した500mLの3口丸底フラスコ内に、5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(16.5g、73.0mmol、1.0当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(18.6g、73.3mmol、1.0当量)、KOAc(21.5g、219.7mmol、3.0当量)を入れ、30分かけて撹拌し、次に、続けてPd(OAc)2(525mg、2.33mmol、0.03当量)。得られた溶液を、油浴中にて70℃で12時間撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液をブライン(500mL)で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン(3×500mL)で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。これが、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(26g(粗生成物))を褐色の油状物としてもたらした。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した3000mLの4口丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン(86.57g、1.50当量)のテトラヒドロフラン(1500mL)中溶液を入れ、続いてn−BuLi(2.4mol/L)(310mL、1.30当量)を−35℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−30℃で30分間撹拌した。この混合物に、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(100g、568.23mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液を−75℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−75℃で更に2時間撹拌した。混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド(83.4g、2.00当量)を−70℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−70℃で更に2時間撹拌し、4N HClの添加によりクエンチした。4N HCl溶液で、溶液のpH値を6まで調整した。得られた溶液を酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−カルバルデヒド125g(粗生成物)を黄色の油状物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した2000mLの4口丸底フラスコに、2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−カルバルデヒド(125g、612.75mmol、1.00当量)のメタノール(1000mL)中溶液を入れ、続いてNaBH4(23.4g、635.44mmol、1.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、H2O(500mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×800mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、(2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)メタノール80g(63%)を白色の固体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した2000mLの4口丸底フラスコに、(2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)メタノール(80g、388.33mmol、1.00当量)のジクロロメタン(800mL)中溶液を入れ、続いて塩化チオニル(240mL)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を40℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、2−ブロモ−4−(クロロメチル)−5−フルオロピリジン(90g(粗生成物))を黄色の油状物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した2000mLの4口丸底フラスコに、2−ブロモ−4−(クロロメチル)−5−フルオロピリジン(90g、400.97mmol、1.00当量)(N,N−ジメチルホルムアミド(900mL)中)、K2CO3(167g、1.20mol、2.99当量)及びN−[(tert−ブトキシ)カルボニル]カルバミン酸tert−ブチル(103.7g、477.30mmol、1.19当量)の溶液を入れた。得られた溶液を80℃で4時間撹拌し、水/氷(2000mL)の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×800mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×600mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、N−[(2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)メチル]−N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]カルバミン酸tert−ブチル(110g(68%))を白色の固体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した2000mLの4口丸底フラスコに、N−[(2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)メチル]−N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]カルバミン酸tert−ブチル(105g、259.09mmol、1.00当量)(ジオキサン(1500mL)中)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(142g、518.16mmol、2.00当量)、K2CO3(107.5g、772.20mmol、2.98当量)及び水(150mL)、Pd(dppf)Cl2(20g、27.33mmol、0.11当量)の溶液を入れた。得られた溶液を75℃で12時間撹拌し、室温まで冷やし、酢酸エチル(2000mL)で希釈し、そして濾過した。濾液を水(2×500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:8)で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−N−([5−フルオロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバミン酸tert−ブチル(60g(49%))を白色の固体として得た。
1000mLの4口丸底フラスコに、N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−N−([5−フルオロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバミン酸tert−ブチル(60g、127.00mmol、1.00当量)のジクロロメタン(600mL)中溶液を入れ、続いて塩化水素(十分、ガス)を導入した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして水で希釈した。炭酸ナトリウム(2mol/L)水溶液で、溶液のpH値を9まで調整した。得られた溶液を酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(9:1)で溶離させるシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を、1:10の比率のEA:PEから再結晶化して、[5−フルオロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタンアミン(20g(58%))を黄色の固体として得た。LCMS [M+H]+273;1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 2H), 8.67 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.0Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.17 (s, 2H)。
BH3−THF(229mL、THF中 1M、5.00当量)を、5−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(10g、45.66mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(150mL)中溶液に、窒素下、0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(9.5g)を明黄色の油状物として得た。GCMS m/z=204、206。
DIAD(18.8g、92.97mmol、2.01当量)を、(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)メタノール(9.5g、46.34mmol、1.00当量)、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(13.6g、92.44mmol、2.00当量)及びPPh3(24.4g、93.03mmol、2.01当量)のテトラヒドロフラン(300mL)中の撹拌した混合物に、窒素下、0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(9.5g、61%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 334;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 4.78 (s, 2H)。
2−[(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(2g、5.99mmol、1.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.1g、7.66mmol、1.28当量)、Pd(dppf)Cl2(438mg、0.60mmol、0.10当量)及び炭酸カリウム(1.65g、11.94mmol、2.00当量)のテトラヒドロフラン(25mL)中混合物を、80℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:10)で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物(1.7g、71%)を明黄色の固体としてもたらした。
LCMS [M+H+] 402。
2−([2−フルオロ−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]フェニル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(500mg、1.25mmol、1.00当量)及びヒドラジン水和物(623mg、12.45mmol、10.00当量)のメタノール(10mL)中混合物を、55℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(300mg、粗生成物)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+]272
ヒドラジン水和物(18.52g、0.37mol)を、0℃で、2−(エトキシメチリデン)マロン酸1,3−ジエチル(40.00g、0.18mol)のエタノール(400mL)中の撹拌した溶液に滴下して加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷やした。固体を濾過により集めて、標題化合物(18g、62%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 157。
3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(10g、64.05mmol)、トリエチルアミン(13g、128.47mmol)及びBoc2O(14g、64.15mmol)のジクロロメタン(200mL)中混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで洗浄して、標題化合物(6g、37%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 257。
3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(500mg、1.95mmol、1.00当量)(CH3CN(10mL)中)、炭酸カリウム(540mg、3.91mmol、2.00当量)及びCH3I(830mg、5.85mmol、3.00当量)の混合物を、60℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮して、標題化合物(450mg、85%)を明黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 271。
3−メトキシ−1H−ピラゾール−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(450mg、1.67mmol)のジクロロメタン(10mL)及びトリフルオロ酢酸(3mL)中混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、混合物のpH値を8まで調整した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(200mg、71%)を明黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+]171。
3−メトキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(200mg、1.18mmol)、CuI(23mg、0.12mmol)、L−プロリン(28mg、0.24mmol)、5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(320mg、1.41mmol)及び炭酸カリウム(407mg、2.95mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中混合物を、窒素下、100℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、液体を濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(210mg、57%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 317;1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 9.21 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
DIBAL−H(1.3mL、1.30mmol、ヘキサン中 1mol/L)を、3−メトキシ−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(200mg、0.63mmol)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌した溶液に、窒素下、0℃で滴下して加えた。0℃で3時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(40:1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(100mg、58%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 275;1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 9.11 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.06 (s, 3H)。
塩化チオニル(174mg、1.47mmol)を、[3−メトキシ−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]メタノール(100mg、0.37mmol)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌した溶液に0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。次に、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(70mg、66%)を明黄色の固体として得た。
5−[4−(クロロメチル)−3−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(60mg、0.21mmol)(N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中)及び2−potassio−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(60mg、0.33mmol)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物(80mg、97%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS [M+H]+ 404。
2−([3−メトキシ−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(150mg、0.38mmol)(エタノール(10mL)中)及びヒドラジン水和物(190mg、3.80mmol)の混合物を、40℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン中に溶解した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(70mg、69%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS [M+H]+ 274。
工程1:6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸メチルの調製
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した5Lの4口丸底フラスコ内に、6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(100g、713.79mmol、1.00当量)及びメタノール(2000mL)を入れ、続いて塩化チオニル(210g、2.50当量)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を30℃で1日間撹拌し、減圧下で濃縮して、6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸メチル(115g(粗生成物))をオフホワイトの固体として得た。LCMS [M+H]+155。
2000mLの4口丸底フラスコ内に、6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸メチル(115g、746.16mmol、1.00当量)、CH3CN(1200mL)及びPOCl3(340g、2.22mol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、室温まで冷やし、減圧下で濃縮し、EA(1000mL)で希釈し、そして水/氷(1000mL)でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×1000mL)及びブライン(1×1000mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、6−クロロピリミジン−4−カルボン酸メチル(76g(59%))を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+173。
3000mLの4口丸底フラスコ内に、6−クロロピリミジン−4−カルボン酸メチル(80g、463.58mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(1600mL)及びエタノール(160mL)を入れ、続いて、幾つかのバッチにてNaBH4(48g、1.27mol、3.00当量)を0℃で添加した。得られた溶液を0℃で3時間撹拌し、水/氷(1500mL)の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×800mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×800mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、(6−クロロピリミジン−4−イル)メタノール(40g(60%))を黄色の固体として得た。LCMS [M+H]+145。
3000mLの4口丸底フラスコ内に、(6−クロロピリミジン−4−イル)メタノール(50g、345.88mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(1500mL)、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(76.4g、519.27mmol、1.50当量)及びPPh3(136g、518.51mmol、1.50当量)を入れ、続いてDIAD(105g、519.26mmol、1.50当量)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、EA(1000mL)で希釈し、更に30分間撹拌し、そして濾過した。フィルターケーキ(filter cake)をEA(1×300mL)で洗浄して、2−[(6−クロロピリミジン−4−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(65g(69%))をオフホワイトの固体として得た。LCMS [M+H]+274。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した3000mLの4口丸底フラスコ内に、2−[(6−クロロピリミジン−4−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(50g、182.70mmol、1.00当量)、1,4−ジオキサン(1500mL)、水(70mL)、炭酸カリウム(50g、361.77mmol、2.00当量)、[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸(91g、474.20mmol、2.50当量)及びPd(dppf)Cl2(4g、5.47mmol、0.02当量)を入れた。得られた溶液を70℃で3時間撹拌し、室温まで冷やし、水(3L)の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×1L)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、2−([6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(55g(78%))を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+386。
3000mLの4口丸底フラスコ内に、2−([6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(55g、142.75mmol、1.00当量)、メタノール(1500mL)及びNH2NH2.H2O(110g、15.00当量)を入れた。得られた溶液を50℃で一晩撹拌し、室温まで冷やし、そして濾過した。H2O(1L)で希釈した濾液を、酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮して、[6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン(35g(粗生成物))を褐色の固体として得た。
2000mLの4口丸底フラスコ内に、[6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン(35g、137.15mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(700mL)、TEA(20g、197.65mmol、1.50当量)及び(Boc)2O(44g、201.60mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、H2O(2L)で希釈し、そしてジクロロメタン(3×800mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離させるシリカゲルカラムに適用した。これが、N−([6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバミン酸tert−ブチル(40g(82%))を黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H]+356。
2000mLの4口丸底フラスコ内に、N−([6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバミン酸tert−ブチル(40g、112.58mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(800mL)及びメタノール(400mL)を入れた。上記に、塩化水素(十分、ガス)を導入した。得られた溶液を室温で5時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ヘキサン(200mL)で希釈し、濾過して、[6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(26g(79%))を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H]+256;1H-NMR (300MHz, DMSO) δ 9.78 (2H, s), 9.45 (1H, s), 8.67-8.76 (3H, ds), 8.62 (1H, s), 4.33-4.37 (2H, t)。
4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(3.5g、13.664mmol、1.500当量)、2−[(4−ブロモ−5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(3g、8.952mmol、1.000当量)、KOAc(1.8g、18.341mmol、2.000当量)、Pd(dppf)Cl2(660mg、0.902mmol、0.100当量)及びジオキサン(60mL)の混合物を、窒素下、95℃で一晩撹拌した。得られた溶液を室温に(was room temperature)冷やし、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン(100mL)中に懸濁した。固体を濾過により集めて、標題化合物(3g(粗生成物))を褐色の固体として得た。LCMS [M+H+] 301。
H2O2(30%)(20mL)を、[2−[(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)メチル]−5−フルオロピリジン−4−イル]ボロン酸(3g、9.998mmol、1.000当量)のアセトン(60mL)中溶液に室温で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で20分間撹拌し、減圧下で濃縮した。固体を濾過により集めた。これが、標題化合物(1.6g(59%))を褐色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 273
DIAD(570mg、2.819mmol、2.000当量)を、2−[(5−フルオロ−4−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(384mg、1.411mmol、1.000当量)、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール(224mg、1.265mmol、0.900当量)、PPh3(740mg、2.821mmol、2.000当量)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、窒素下、0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(2:1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(520mg、85%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 432。
2−((5−フルオロ−4−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(520mg、1.206mmol、1.00当量)、ヒドラジン水和物(1mL、80%)のメタノール(10mL)中溶液を、30℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)中に溶解した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(350mg(粗生成物))を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 302。
アゼチジン−3−オール塩酸塩(12g、109.53mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(150mL)、水(70mL)及び炭酸カリウム(30g、217.07mmol、2.00当量)の混合物を、室温で30分間撹拌した。これに続いて、クロロギ酸ベンジル(22g、128.96mmol、1.20当量)を、0℃で撹拌しながら、30分間で滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(20g、87%)を明黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 208;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 5.70 - 5.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.44 - 4.42 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.69 (m, 2H)。
3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボン酸ベンジル(11.5g、55.0mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液を、窒素下、0℃で、水素化ナトリウム(5.32g、221.89mmol、4.00当量)のテトラヒドロフラン(80mL)中懸濁液に滴下して加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。これに続いて、二硫化炭素(12.65g、116.13mmol、3.00当量)のテトラヒドロフラン(40mL)中溶液を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を0℃で1.5時間撹拌した。これに、CH3I(12.33g、86.86mmol、6.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、室温で更に3時間撹拌しながら反応させるにまかせた。次に、反応物をNH4Cl(水溶液)によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(13g、78%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 298;1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.26 (m, 5H), 5.61 - 5.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.39 - 4.35 (m, 2H), 4.12 - 4.10 (m, 2H), 2.56 (s, 3H)。
HF−ピリジン(42g、W=70%、22.00当量)を、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(11.56g、40.43mmol、3.00当量)及びジクロロメタン(100mL)の混合物に、窒素下、−78℃で撹拌しながら滴下して加えた。これに、3−[[(メチルスルファニル)メタンチオニル]オキシ]アゼチジン−1−カルボン酸ベンジル(4g、13.45mmol、1.00当量)のジクロロメタン(20mL)中溶液を−78℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物をNaHCO3(水溶液)によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(3.5g、95%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 276。
3−(トリフルオロメトキシ)アゼチジン−1−カルボン酸ベンジル(1g、3.63mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)、パラジウム担持炭(200mg)及び濃塩化水素(0.5mL)の混合物を、水素下、室温で2時間撹拌した。固体を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(560mg、粗生成物)を明褐色の固体としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS [M+H+] 142。
6−クロロピリミジン−4−カルボン酸メチル(200mg、1.16mmol、1.00当量)、3−(トリフルオロメトキシ)アゼチジン塩酸塩(300mg、1.69mmol、1.50当量)、DMSO(6mL)及びTEA(350mg、3.46mmol、3.00当量)の混合物を、室温で5時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(300mg、95%)を褐色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 278。
NaBH4(410mg、10.8mmol、10.00当量)を、6−[3−(トリフルオロメトキシ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−カルボン酸メチル(300mg、1.08mmol、1.00当量)及びメタノール(15mL)の混合物に少しずつ加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(200mg、74%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 250。
DIAD(324mg、1.602mmol、2.000当量)を、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(236mg、1.60mmol、2.00当量)、[6−[3−(トリフルオロメトキシ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−イル]メタノール(200mg、0.80mmol、1.00当量)、PPh3(420mg、1.60mmol、2.00当量)及びテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に、窒素下、0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物(290mg、95%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 379。
2−([6−[3−(トリフルオロメトキシ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(290mg、0.77mmol、1.00当量)、メタノール(15mL)及びヒドラジン水和物(80%)(1mL)の混合物を、40℃で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶解した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(160mg、84%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 249。
6−(クロロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−2,4−ジオン(9.2g、57.30mmol、1.00当量)及びPOCl3(50mL)の混合物を、油浴中にて100℃で12時間撹拌した。次に、反応物を水/氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(9.5g、84%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 197。
2−ポタッシオ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(13g、70.19mmol、1.51当量)、2,4−ジクロロ−6−(クロロメチル)ピリミジン(9.2g、46.59mmol、1.00当量)及びN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈した。固体を濾過により集め、減圧下で乾燥して、標題化合物(11.5g、80%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 308。
2−[(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(3.98g、12.91mmol、1.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.81g、10.27mmol、0.80当量)、Pd(dppf)Cl2(945mg、1.29mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(5.477g、39.63mmol、3.07当量)及びN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)の混合物を、窒素下、70℃で12時間撹拌した。次に、固体を濾別した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(50/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.75g、32%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 420。
2−([2−クロロ−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(190mg、0.45mmol、1.00当量)、シクロプロピルボロン酸(195mg、2.27mmol、5.02当量)、Pd(dppf)Cl2(33mg、0.045mmol、0.10当量)及び炭酸カリウム(188mg、1.36mmol、3.01当量)の混合物、1,4−ジオキサン(10mL)を、窒素下、90℃で12時間で撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(50/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(175mg、91%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 426。
2−([2−シクロプロピル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(175mg、0.41mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)、NH2NH2.H2O(206mg、41.1mmol、10.00当量)の混合物を、油浴中にて12時間、還流まで加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。沈殿した固体を濾別した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物(121mg)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 296。
4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサン−1−オン(2.17g、13.06mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(80mL)、LiHMDS(15.7mL、THF中 1M、1.20当量)及び1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメタン)スルホニルメタンスルホンアミド(4.67g、13.07mmol、1.00当量)の混合物を、−78℃〜0℃で9時間撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中に溶解し、エチレングリコールで洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物(2.5g、64%)を黄色の油状物として得た。
トリフルオロメタンスルホン酸4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル(2.24g、7.50mmol、1.00当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(2.86g、11.26mmol、1.50当量)、Pd(dppf)Cl2(160mg、0.22mmol、0.03当量)、dppf(125mg、0.23mmol、0.03当量)及びKOAc(2.2g、22.42mmol、2.99当量)のジオキサン(50mL)中混合物を、窒素下、80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/20)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1g、48%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 277。1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.53 (s, 1H), 2.37 - 1.98 (m, 7H), 1.26 (m, 12H)。
4,4,5,5−テトラメチル−2−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]−1,3,2−ジオキサボロラン(500mg、1.81mmol、1.00当量)、2−[(4−ブロモ−5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(668mg、1.99mmol、1.10当量)、Pd(dppf)Cl2(132mg、0.18mmol、0.10当量)及び炭酸カリウム(750mg、5.43mmol、3.00当量)のジオキサン(20mL)/水(2mL)中混合物を、窒素下、70℃で12時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(750mg)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 405。
2−([5−フルオロ−4−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリジン−2−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(735mg、1.82mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)及びNH2NH2.H2O(909mg、18.16mmol、9.99当量)の混合物を、50℃で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を濾過により集め、減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(470mg、94%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 275。
NaBH4(243mg、6.42mmol、1.00当量)を、窒素下、0℃で、4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサン−1−オン(1.06g、6.38mmol、1.00当量)のメタノール(10mL)中溶液に少しずつ加えた。得られた溶液を0℃で30分間撹拌した。次に、反応物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(4/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(300mg、28%)を明黄色の固体として得た。
DIAD(721mg、3.57mmol、2.00当量)を、4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサン−1−オール(300mg、1.78mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(20mL)、3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(371mg、1.78mmol、1.00当量)及びPPh3(936mg、3.57mmol、2.00当量)の混合物に、窒素下、0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(500mg、78%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 359。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 - 8.05 (s, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 3H), 2.41 - 2.24 (m, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.83 (m, 4H), 1.39 - 1.23 (m, 3H)。
DIBAL−H(4.2mL、29.53mmol、3.01当量)を、窒素下、−78℃で、3−(トリフルオロメチル)−1−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(500mg、1.34mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)中溶液に滴下して加えた。得られた溶液を−78℃で2時間撹拌した。反応物をメタノールの添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(294mg、67%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 317。
DIAD(376mg、1.86mmol、2.00当量)を、[3−(トリフルオロメチル)−1−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−1H−ピラゾール−4−イル]メタノール(294mg、0.93mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(20mL)、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(274mg、1.86mmol、2.00当量)及びPPh3(488mg、1.86mmol、2.00当量)の混合物に、窒素下、0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(280mg、68%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 446。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 3H), 1.96 - 1.74 (m, 6H)。
2−[[3−(トリフルオロメチル)−1−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(260mg、0.58mmol、1.00当量)、メタノール(10mL)及びNH2NH2.H2O(292mg、5.83mmol、9.99当量)の混合物を、50℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を濾過により集め、減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(110mg、60%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 316。
亜硝酸3−メチルブチル(8.79g、75.03mmol、1.50当量)、ジヨードメタン(16.07g、60.00mmol、1.20当量)及び5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−アミンヒドロブロミド(13.00g、50.01mmol、1.00当量)のTHF(100mL)中混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/100)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(12.6g、87%)を黄色の油状物として得た。
5−ブロモ−2−ヨード−1,3−チアゾール(12.6g、43.46mmol、1.00当量)、CuI(12.4g、65.11mmol、1.5当量)、2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸メチル(12.6g、65.59mmol、1.51当量)のDMF(50mL)中混合物を、油浴中にて70℃で12時間撹拌した。得られた溶液をヘキサン(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム無水物で乾燥した。これが、標題化合物(〜100mLのヘキサン中)をもたらした。
n−BuLi(8.6mL、ヘキサン中 2.5M、1.50当量)を、窒素下、−78℃で、トリブチル(クロロ)スタンナン(10.5g、32.3mmol、1.50当量)、5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール(ヘキサン中 50mL、工程2から)のTHF(100mL)中溶液に滴下して加えた。反応物を−78℃で1時間撹拌し、次に室温で更に12時間撹拌した。次に、反応物を水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(2g、21%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 444。
5−(トリブチルスタンニル)−2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール(500mg、1.13mmol、1.00当量)、2−[(6−クロロピリミジン−4−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(1.00g、3.65mmol、3.23当量)及びPd(PPh3)4(400mg、0.35mmol、0.31当量)のDMF(10mL)中混合物に、窒素下、100℃で1時間、マイクロ波の放射線を照射した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(400mg、91%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 391。
2−([6−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(400mg、1.03mmol、1.00当量)及びNH2NH2.H2O(1g、19.98mmol、19.49当量)のCH3OH(20mL)中混合物を、油浴中にて30℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(200mg、75%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 261。
2−([2−メトキシ−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(350mg、0.84mmol、1.00当量)、NaI(315.79mg、2.11mmol、2.50当量)及びクロロトリメチルシラン(228.88mg、2.11mmol、2.50当量)のCH3CN(20mL)中混合物を、窒素下、油浴中にて70℃で12時間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和Na2SO3水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(200mg、59%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 402。
2−([2−ヒドロキシ−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(200mg、0.50mmol、1.00当量)、Ag2CO3(412.28mg、1.50mmol、3.00当量)及び2−ヨードプロパン(169.44mg,1.00mmol、2.00当量)のDMF(10mL)中混合物を、油浴中にて60℃で12時間撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(200mg、91%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 444。
2−[[2−(プロパン−2−イルオキシ)−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(250mg、0.56mmol、1.00当量)及びNH2NH2.H2O(564.53mg、11.28mmol、20.00当量)のメタノール(20mL)中混合物を、油浴中にて30℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(150mg、85%)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 314。
塩化チオニル(8.3g、69.77mmol、10.00当量)を、(2S)−6−オキソピペリジン−2−カルボン酸(1g、6.986mmol、1.000当量)のメタノール(20mL)中溶液に0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウムで、溶液のpH値を8まで調整した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(0.5g、46%)を無色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 158。
(2S)−6−オキソピペリジン−2−カルボン酸メチル(500mg、3.181mmol、1.00当量)、Boc2O(833mg、3.817mmol、1.20当量)、4−ジメチルアミノピリジン(78mg、0.638mmol、0.20当量)及びTEA(478mg、4.72mmol、1.50当量)のCH3CN(10mL)中溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(580mg、71%)を明黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 258。
(2S)−6−オキソピペリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(550mg、2.138mmol、1.00当量)、ビス(シクロペンタ−1,3−ジエン−1−イル)ジメチルチタニウム(22mL、105.707mmol、5.00当量)及びピリジン(684mg、8.647mmol、4.00当量)のトルエン(10mL)/THF(4mL)中溶液を、窒素下、70℃で3時間撹拌した。得られた溶液を石油エーテル(100mL)で希釈した。固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(156mg、29%)を明黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 256。
水素ガスを、(2S)−6−メチリデンピペリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(156mg、0.611mmol、1.00当量)及びパラジウム担持炭(20mg)のメタノール(10mL)中混合物に導入した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(150mg(95%))(明黄色の固体)をもたらした。LCMS [M+H+] 258。
(2S,6S)−6−メチルピペリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(150mg、0.583mmol、1.00当量)及びLiOH(42mg、1.754mmol、3.00当量)のテトラヒドロフラン(5mL)/水(5mL)中混合物を、60℃で一晩撹拌した。希HClで、溶液のpH値を2まで調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(110mg(78%))を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 244。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した5000mLの4口丸底フラスコ内に、(2S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−オキソピロリジン−2−カルボン酸(219.8g、958.86mmol、1.00当量)及びテトラヒドロフラン(2000mL)を入れ、続いてブロモ(メチル)マグネシウム(800mL、2.50当量、3M)を−20℃で撹拌しながら30分かけて滴下して加えた。得られた溶液を20℃で1時間撹拌し、氷/塩浴(ice/salt bath)を用いて0℃まで冷却し、そして飽和NH4Cl水溶液(2000mL)の添加によりクエンチした。塩化水素(2mol/L)で、溶液のpH値を2まで調整した。得られた溶液を酢酸エチル(3×1500mL)で抽出した。次に、合わせた有機層をブライン(2×1000mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物(202g、86%)をオフホワイトの泡状物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した5000mLの4口丸底フラスコ内に、(2S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−カルボン酸(202g、823.57mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(3000mL)及びCs2CO3(644.6g、1.98mol、2.40当量)を入れ、続いて(ブロモメチル)ベンゼン(169.1g、988.69mmol、1.20当量)を撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を25℃で12時間撹拌し、濾過した。濾液をH2O(4000mL)で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル(3×3000mL)で抽出した。次に、合わせた有機層をH2O(5×2000mL)で洗浄し、ブライン(2×2000mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:9)で溶離させるシリカゲルカラムに適用した。粗生成物(200g)を、フラッシュ分取HPLCで精製して、標題化合物(103g、37%)を黄色の油状物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した2000mLの4口丸底フラスコ内に、(2S)−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−ベンジル1−tert−ブチル(103g、307.10mmol、1.00当量)及びジクロロメタン(1200mL)を入れ、続いてDAST(74.2g、460.33mmol、1.50当量)を−78℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液の温度を0℃まで徐々に上昇させた。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1000mL)の添加によりクエンチし、次にジクロロメタン(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(1×300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:40)で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、標題化合物(21g、20%)を明黄色の油状物として得た。
1H NMR: (300MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 5H), 5.20 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.400 (m, 9H)。
丸底フラスコに、(2S)−4−フルオロ−4−メチルピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−ベンジル1−tert−ブチル(2.03g、6.02mmol)を加え、窒素でフラスコを排気し、再充填した(3×)。エタノール(60mL)を加え、続いて水酸化パラジウム担持炭(845mg、1.20mmol)を加え、溶液に窒素を通して5分間バブリングした。次に、水素バルーン(hydrogen balloon)を加え、溶液に水素を通して5分間バブリングした。反応混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、DCMで溶離するceliteに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物(1.49g、100%)を清澄な油状物として得、これを更に精製することなくそのまま用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 20.9, 5.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.10 - 1.88 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 3H), 1.42 - 1.33 (m, 9H)。
(2S,4R,5S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸(1.6g、6.47mmol、1.00当量)、DIEA(2.39g、18.49mmol、2.86当量)、HATU(2.82g、7.42mmol、1.15当量)及び[5−フルオロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタンアミン(1.68g、6.17mmol、0.95当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中混合物を、室温で30分間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.95g、60%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 502。
(2S,3R,5S)−3−フルオロ−5−[([5−フルオロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.95g、3.89mmol、1.00当量)のジクロロメタン(80mL)/トリフルオロ酢酸(20mL)中混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で、溶液のpH値を8まで調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(900mg)を黄色の油状物としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS [M+H+] 402。
(2S,4R,5S)−4−フルオロ−N−([5−フルオロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(900mg、2.24mmol、1.00当量)、TEA(680mg、6.72mmol、3.00当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(656mg、3.37mmol、1.50当量)のジクロロメタン(50mL)中混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムで精製した。集めた画分を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物(800mg)を、キラル分取HPLCで精製して、標題化合物(650mg、52%)を白色の固体として得た;LCMS [M+H+] 560;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 2H), 8.58 - 8.53 (s, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 4.88 - 4.63 (m, 3H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.29 - 3.27 (s, 1H), 2.44 - 2.17 (m, 2H), 1.34 - 1.32 (m, 3H)。
(2S,4S,5S)−4−ヒドロキシ−5−メチルピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(8.4g、32.40mmol、1.00当量)及びLiOH(3.1g、129.45mmol、4.00当量)のメタノール(100mL)/水(25mL)中混合物を、50℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水中に溶解した。塩化水素(1N)で、溶液のpH値を3まで調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(6.1g、77%)を白色の固体としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS [M+H+] 246。
(2S,4S,5S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸(629mg、2.56mmol、1.00当量)、2−フルオロ−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]フェニルメタンアミン(695mg、2.56mmol、1.00当量)、HATU(1.459g、3.84mmol、1.50当量)及びDIEA(660mg、5.11mmol、1.99当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(800mg、63%)を明黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+]499。
(2S,3S,5S)−5−[([2−フルオロ−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]フェニル]メチル)カルバモイル]−3−ヒドロキシ−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(450mg、0.90mmol、1.00当量)、4−トルエンスルホニルクロリド(342mg、1.79mmol、1.99当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(109mg、0.89mmol、0.99当量)のジクロロメタン(5mL)/TEA(181mg、1.79mmol、1.98当量)中混合物を、35℃で一晩撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(200mg、34%)を明黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+]653。
(2S,3S,5S)−5−[([2−フルオロ−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]フェニル]メチル)カルバモイル]−2−メチル−3−[[(4−メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.31mmol、1.00当量)及びNaCN(75mg、1.53mmol、4.99当量)のDMSO(5mL)中混合物を、80℃で一晩撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(100mg、粗生成物)を明黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+]508。
(2S,3R,5S)−3−シアノ−5−[([2−フルオロ−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]フェニル]メチル)カルバモイル]−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(90mg、0.18mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)/トリフルオロ酢酸(2mL)中溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で、溶液のpH値を8まで調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(40mg、55%)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+]408。
(2S,4R,5S)−4−シアノ−N−([2−フルオロ−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]フェニル]メチル)−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(90mg、0.22mmol、1.00当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(85.7mg、0.44mmol、1.99当量)のジクロロメタン(5mL)/TEA(44.6mg、0.44mmol、1.99当量)中混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離するシリカゲルカラム、次いで分取HPLCで精製して、標題化合物(3.3mg、3%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS [M+H+] 566;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 2H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 4H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 1H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 3.80 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.58 (s, 3H)。
MeMgBr(34.3mL、ジエチルエーテル中 3M、1.20当量)を、窒素下、−40℃で、(2S)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(25g、102.77mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(120mL)中の撹拌した溶液に滴下して加えた。反応物を−40℃で2時間、そして室温で一晩撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン(100mL)及びトリフルオロ酢酸(25mL)中に再溶解した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(20g、粗生成物)を明黄色の油状物としてもたらした。MS [M+H+]142。
(2S)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−カルボン酸メチル(41g、290.44mmol、1.00当量)及びパラジウム担持炭(1g)のメタノール(120mL)中混合物を、水素下、室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(40g、粗生成物)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 144。
(2S,5S)−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸メチル(35g、244.44mmol、1.50当量)、TEA(66.5g、657.18mmol、4.000当量)、4−ジメチルアミノピリジン(2g、16.37mmol、0.10当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(31.5g、161.86mmol、1.00当量)のジクロロメタン(400mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(18.8g、26%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 302。
(2S,5S)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸メチル(18.8g、62.39mmol、1.00当量)及びLiOH(3g、125.27mmol、2.00当量)のメタノール(60mL)/水(40mL)中混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水中に溶解した。希HClで、溶液のpH値を3まで調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(1.9g)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 288。
(2S,5S)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸(3g、10.44mmol、1.00当量)、HATU(4.7g、12.36mmol、1.20当量)、DIEA(2.6g、20.12mmol、2.00当量)及び(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メタンアミン(2g、11.30mmol、1.10当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(3.6g、77%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 446。
(2S,5S)−N−[(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル]−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(3.5g、1.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.5g、0.70当量)、Pd(dppf)Cl2(574mg、0.10当量)及び炭酸カリウム(3.2g、3.00当量)の1,4−ジオキサン(20mL)/水(2mL)中混合物に、窒素下、70℃で30分間、マイクロ波の放射線を照射した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(2:3)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(520.5mg)を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 558.2;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 2H), 7.94 - 7.91 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.44 - 4.40 (s, 1H), 4.19 - 4.16 (s, 1H), 3.75 - 3.70 (s, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (s, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 4H)。
(5S)−4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸(290mg、1.20mmol、1.00当量)、DIEA(466mg、3.61mmol、3.00当量)、HATU(686mg、1.80mmol、1.50当量)及び[6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メタンアミン(153mg、0.60mmol、0.45当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中混合物を、室温で30分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(395mg、69%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 479。
トリフルオロ酢酸(5mL)を、5−[([6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバモイル]−4−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−カルボン酸tert−ブチル(390mg、0.82mmol、1.00当量)のジクロロメタン(25mL)中溶液に室温で滴下して加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(140mg、粗生成物)を褐色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 379。
4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(88mg、0.452mmol、1.222当量)のテトラヒドロフラン(1mL)中溶液を、(5S)−N−([6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)−4−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド(140mg、0.370mmol、1.000当量)、テトラヒドロフラン(7mL)及び重炭酸ナトリウム溶液(90mg、1.07mmol、2.9当量)の水(8mL)中混合物に滴下して加えた。室温で40分間撹拌した後、得られた混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLCで精製して、標題化合物(22.2mg、11%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 549;1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.69 (s, 2H), 9.32 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.53 -7.52 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.13 - 5.07(m, 1H), 4.54 - 4.48(m, 2H), 2.40 - 2.29(m, 2H), 2.15 - 2.10(m, 1H), 1.28 - 1.17(m, 2H), 0.97- 0.88 (m, 2H), 0.62 - 0.57 (m, 1H)。
バイアルに、(2S,4R)−2−[(2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリジル)メチルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(269mg、0.716mmol)及びビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(53mg、0.072mmol)を加えた。1,4−ジオキサン(3.6mL)を加え、続いてビス(トリブチルスズ)(0.80mL、1.56mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波放射下で30分間、140℃まで加熱し、次にジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中 0〜50% EtOAcを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(152mg、34%)を黄色の油状物として得、それは静置して凝固した。
(2S,4R)−4−フルオロ−2−[(5−フルオロ−2−トリブチルスタンニル−4−ピリジル)メチルカルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(71.9mg、0.114mmol)を含有するバイアルに、トルエン(2.0mL)、(4−ブロモフェニル)−ペンタフルオロスルファン(38.7mg、0.137mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(9.5mg、0.0114mmol)、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(34.0mg、0.171mmol)及びフッ化セシウム(34.7mg、0.228mmol)加えた。バイアルにキャップをし、窒素を5分間通してバブリングし、次に、反応混合物を、マイクロ波下、110℃で40分間加熱した。反応混合物を、DCMで溶離するceliteに通して濾過した。濾液を飽和重炭酸アンモニウム水溶液で洗浄し、水層をDCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中 0〜100% EtOAcを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(27.4mg、44%)を黄色の固体として得た。
(2S,4R)−4−フルオロ−2−[[5−フルオロ−2−[4−(ペンタフルオロ−スルファニル)フェニル]−4−ピリジル]メチルカルバモイル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(27.4mg、0.0504mmol)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、1,4−ジオキサン(0.3mL)中の塩酸(4mol/L)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(1.5mL)で希釈した。4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(10.8mg、0.0555mmol)及びトリエチルアミン(0.021mL、0.151mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM及び水で希釈し、層を分離し、そして水層をDCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLCで精製して、標題化合物(23.3mg、77%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 4H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 5.30 - 5.11 (m, 1H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.55 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 1.98 (m, 1H)。
Boc2O(10g、45.820mmol、1.15当量)を、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸(5g、39.326mmol、1.00当量)、水(100mL)及び炭酸ナトリウム(11g、103.785mmol、2.50当量)のテトラヒドロフラン(100mL)中溶液に0℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで洗浄した。1M HClで、水層をpH2まで酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物(7g(78%))を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 228。
n−BuLi(2.5M)(9mL、95.54mmol、1.50当量)を、ビス(プロパン−2−イル)アミン(2.2g、21.74mmol、1.50当量)のテトラヒドロフラン(80mL)中溶液に、窒素下、−78℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、−50〜−60℃で30分間撹拌した。次に、3−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸(3.2g、14.081mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液を、−60℃で滴下して加え、得られた混合物を0℃で4時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。水層を酢酸エチルで洗浄し、1M HClで、pH2まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。これが、標題化合物(2.5g)を黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 228。
HATU(40g、105.20mmol、1.20当量)を、3−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸(20g、88.00mmol、1.00当量)、[5−フルオロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタンアミン(24g、88.17mmol、1.00当量)及びDIEA(34g、263.07mmol、3.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中の撹拌した溶液に、室温で2時間、バッチ式で加えた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(40g)を白色の固体(94%)として得た。LCMS [M+H+] 482。
(1S,5R)−2−[([5−フルオロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチル(40g、83.084mmol、1.00当量)の塩化水素で飽和させたジオキサン(500mL)中溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(36g)を黄色の粗製の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 382。
ジクロロメタン(300mL)中の4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(19g、97.631mmol、1.20当量)を、N−([5−フルオロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキサミド塩酸塩(35g、83.78mmol、1.00当量)及びTEA(42g、415.06mmol、5.00当量)のジクロロメタン(300mL)中溶液に加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、H2O(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチルの添加により固体を沈殿させた。固体を濾過により集めた。これが、標題化合物(24.9g(55%))を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 540。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 2H), 8.93 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 16.6, 6.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 16.7, 5.7 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.78 - 3.75 (m, 1H), 3.50- 3.33 (m, 1H), 1.58 (dt, J = 7.7, 3.8 Hz, 2H), 0.57- 0.52(m, 1H), -0.86 (q, J = 4.5 Hz, 1H)。
N−((5−フルオロ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−4−イル)メチル)−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキサミド(trans)のキラル精製を、Waters - Thar 350 SFC装置を使用して実施した。使用したキラルカラムは、5ミクロンの粒径を有するPhenomenex Cellulose-4 packedであった。精製を、70%二酸化炭素及び0.1% アンモニアヒドロキシドで修飾された30%メタノールでのアイソクラチック条件下で行った。総流量速度は、100barでセットされた背圧調整器を用いて、1分当たり200グラムであった。活性エナンチオマーが、溶出した第3のピークであることを見出した。ラセミ体(30g)が、標題の単一エナンチオマー(13.17g)を白色の固体として提供した。
0℃で、(2S)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル塩酸塩(250mg、1.53mmol)のジクロロメタン(3.00mL)中溶液に、トリエチルアミン(1.06mL、7.64mmol)及び4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(607mg、3.05mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン 40% EtOAcで溶離)で精製して、標題化合物(292mg、収率67%)を得た。
MS−ESI:[M+H]+285.9
(2S)−1−(4−フルオロフェニル)スルホニル−2,5−ジヒドロピロール−2−カルボン酸メチル(765mg、2.681mmol)のトルエン(0.54mL、5.02mmol)中溶液に、フッ化ナトリウム(34mg、0.81mmol)を加えた。反応物を120℃で30分間加熱し、次に2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸トリメチルシリル(1.12mL、5.36mmol)を2時間かけて加え、次に120℃で更に2時間撹拌した。反応物を飽和炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーター(rotovap)を介して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン 50% EtOAcで溶離)で精製して、標題化合物(140mg、収率11.7%)を得た。
MS−ESI:[M+H]+335.9
(1R,4S,5S)−6,6−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)スルホニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4−カルボン酸メチル(140mg、0.42mmol)のテトラヒドロフラン(2.8mL)及び水(2.8mL)中溶液に、水酸化リチウム水和物(21.0mg、0.501mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。LCMSは、生成物への完全な変換を示した。反応物を飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮して、更に精製することなく標題化合物(134mg、収率100%)を得た。MS−ESI:[M+H]+321.9
(1R,4S,5S)−6,6−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)スルホニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4−カルボン酸(81mg、0.252mmol)及び2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)メタンアミン(58.6mg、0.278mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.00mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.088mL、0.504mmol)及びHATU(117mg、0.303mmol)を加えた。次に、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを介して濃縮して、更に精製することなく標題化合物の化合物(128mg、収率100%)を得た。MS−ESI:[M+H]+507.9
2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イルボロン酸(92mg、0.45mmol)、(1R,4S,5S)−N−[(2−ブロモ−5−フルオロ−4−ピリジル)メチル]−6,6−ジフルオロ−3−(4−フルオロフェニル)スルホニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4−カルボキサミド(192mg、0.378mmol)、炭酸セシウム(246mg、0.756mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(31.5mg 0.0378mmol)のアセトニトリル(3.0mL)並びに水(1.5mL)中溶液を、脱気した。次に、反応混合物を95℃で2時間加熱した。反応物をceliteに通して濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM 8% MeOHで溶離)で精製した。逆相HPLCによる精製が、標題化合物(compoun)(62.7mg、収率27.7%)を提供した。MS−ESI:[M+H]+576.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.61 - 9.57 (s, 2H), 9.13 - 9.05 (m, 1H), 8.81 - 8.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.22 - 8.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 4.45 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 2H)。
0℃で、テトラヒドロフラン(3.8mL)中の(1S,4S,5R)−6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4−カルボン酸メチル塩酸塩(390mg、1.90mmol)、及び水(4.74mL、4.74mmol)中の1.0M 炭酸ナトリウムを含有するバイアルに、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(442.8mg、2.28mmol)を加えた。次に、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターを介して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製して、標題化合物(580mg、収率93.4%)を得た。MS−ESI:[M+H]+ 328.0
(1S,4S,5R)−3−(4−フルオロフェニル)スルホニル−6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4−カルボン酸メチル(580mg、1.77mmol)のテトラヒドロフラン(12.0mL)及び水(12.0mL)中溶液に、水酸化リチウム水和物(89.20mg、2.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。LCMSは、生成物への完全な変換を示した。反応物を濃縮して、更に精製することなく標題化合物(555mg、収率100%)を得た。
MS−ESI:[M+H]+313.9
(1S,4S,5R)−3−(4−フルオロフェニル)スルホニル−6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4−カルボン酸(97mg、0.31mmol)及び3−ブロモ−4−フルオロベンジルアミン塩酸塩(83.6mg、0.341mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.3mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0810mL、0.464mmol)及びHATU(144mg、0.37mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを介して濃縮して、更に精製することなく標題化合物(155mg、収率100%)を得た。
MS−ESI:[M+H]+499.0
2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イルボロン酸(75mg、0.370mmol)、(1S,4S,5R)−N−[(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)メチル]−3−(4−フルオロフェニル)スルホニル−6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4−カルボキサミド(154mg、0.3084mmol)、炭酸セシウム(201.0mg、0.617mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(26mg、0.031mmol)のアセトニトリル(3.0mL)並びに水(1.5mL)中溶液を、脱気した。次に、反応混合物を95℃で2時間加熱した。反応物をceliteに通して濾過し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製した。次に、最終生成物を逆相クロマトグラフィーで精製して、標題化合物(28mg、収率17%)を得た。MS−ESI:[M+H]+567.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.29 - 9.24 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 8.80 - 8.74 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (s, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.38 - 1.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 0.96 - 0.90 (s, 3H), 0.58 - 0.50 (s, 3H)。
2−[(2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(178mg、0.531mmol、0.67当量)、1−メチル−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(220mg、0.79mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(39mg、0.05mmol、0.06当量)、炭酸カリウム(220mg、1.59mmol、1.99当量)及びジオキサン(10mL)の混合物を、窒素下、70℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(90mg、28%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+]=405。
2−([5−フルオロ−2−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(90mg、0.22mmol、1.00当量)、メタノール(10mL)及びヒドラジン水和物(111mg、80%)の混合物を、50℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物(60mg、98%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+]=275。
BH3.THF(603mL、6.30mol、31.34当量)を、4,6−ジクロロピリジン−3−カルボン酸(38.6g、201.04mmol、1.00当量)及びテトラヒドロフラン(500mL)の混合物に、窒素下、0℃で滴下して加えた。反応物を室温で12時間撹拌した。次に、反応物を1M 重炭酸ナトリウムによりクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(24.7g、69%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 178。
(4,6−ジクロロピリジン−3−イル)メタノール(5g、28.08mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)及び1H−イミダゾール(5.73g、84.16mmol、2.99当量)の混合物、tert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(6.36g、42.19mmol、1.50当量)を、室温で12時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(8.2g、98.8%)を明黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 292。
5−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−2,4−ジクロロピリジン(2g、6.843mmol、1.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.25g、8.21mmol、1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(500mg、0.68mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(2.84g、20.549mmol、3.00当量)、ジオキサン(80mL)及び水(8mL)の混合物を、窒素下、80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.3g、47%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 404。
5−(5−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−4−クロロピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(500mg、1.23mmol、1.00当量)、カリウム N−[(トリフルオロ−ラムダ4−ボラニル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(441mg、1.86mmol、1.50当量)、Pd(OAc)2(84mg、0.37mmol、0.30当量)、Sphos(305mg、0.74mmol、0.60当量)、炭酸ナトリウム(395mg、3.72mmol、3.01当量)、エタノール(15mL)及び水(3mL)の混合物を、窒素下、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(313mg、66%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 385。
DAST(84mg、0.52mmol、2.00当量)を、N−[[5−(ヒドロキシメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(100mg、0.26mmol、1.00当量)及びジクロロメタン(5mL)の混合物に、窒素下、−78℃で滴下して加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。次に、反応物を1M 重炭酸ナトリウムによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(73mg、73%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 387。
N−[[5−(フルオロメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(73mg、0.18mmol、1.00当量)及び4N HCl(g)のジオキサン(20mL)中混合物を、室温で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(50mg、92%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 287。
3−ブロモ−5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(300mg、1.15mmol、1.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(348mg、1.27mmol、1.10当量)、Pd(dppf)Cl2(84mg、0.11mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(478mg、3.45mmol、3.00当量)及びジオキサン(8mL)の混合物を、窒素下、70℃で3時間撹拌した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(285mg、76%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 328。
5−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(260mg、0.79mmol、1.00当量)、カリウム N−[(トリフルオロ−ラムダ4−ボラニル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(375mg、1.58mmol、1.99当量)、Pd(OAc)2(18mg、0.08mmol、0.10当量)、SPhos(162mg、0.39mmol、0.49当量)、炭酸ナトリウム(252mg、2.37mmol、2.99当量)、エタノール(10mL)及び水(1mL)の混合物を、窒素下、80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(130mg、39%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 423。
N−[[6−(トリフルオロメチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−3−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(130mg、0.30mmol、1.00当量)、4N HCl(g)の1,4−ジオキサン(10mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(90mg、91%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 323。
n−BuLi(50.5mL、ヘキサン中 1M、1.20当量)を、i−Pr2NH(6.37g、62.95mmol、1.50当量)のテトラヒドロフラン(100mL)中の撹拌した溶液に、窒素下、−78℃で滴下して加えた。得られた溶液を、−78℃で30分間撹拌した。これに、2−ブロモ−3−フルオロ−6−メチルピリジン(8g、42.10mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液を−78℃で滴下して加えた。得られた溶液を、−78℃で更に1時間反応させるにまかせた。混合物に、I2(16g、63.04mmol、1.50当量)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液を−78℃で滴下して加えた。得られた溶液を、−78℃で更に30分間反応させるにまかせた。次に、反応物を飽和Na2S2O3溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブライン(bine)で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(12g、90%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 316。
2−ブロモ−3−フルオロ−4−ヨード−6−メチルピリジン(3g、9.49mmol、1.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.87g、10.47mmol、1.10当量)、Pd(PPh3)2Cl2(668mg、0.95mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(2.63g、19.03mmol、2.00当量)、エチレングリコールジメチルエーテル(100mL)及び水(5mL)の混合物を、50℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1g、31%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 336。
5−(2−ブロモ−3−フルオロ−6−メチルピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(800mg、2.38mmol、1.00当量)、CCl4(30mL)、BPO(57mg、0.22mmol、0.10当量)及びNBS(425mg、2.38mmol、1.00当量)の混合物を、窒素下、80℃で24時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(500mg、51%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 416。
5−[2−ブロモ−6−(ブロモメチル)−3−フルオロピリジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(500mg、1.20mmol、1.00当量)、1,4−ジオキサン(10mL)及びアンモニア(3mL、40%)の混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(280mg、66%)を褐色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 351。
(2S,4R,5S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸(182mg、0.73mmol、1.00当量)、HATU(338mg、0.88mmol、1.20当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、DIEA(286mg、2.21mmol、3.00当量)及び[6−ブロモ−5−フルオロ−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン(240mg、0.68mmol、1.00当量)の混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(300mg、70%)を明黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 512。
(2S,3R,5S)−5−[([6−ブロモ−5−フルオロ−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メチル)カルバモイル]−3−フルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.34mmol、1.00当量)、シクロプロピルボロン酸(290mg、3.37mmol、10.00当量)、Pd2(dba)3CHCl3(70mg、0.06mmol、0.20当量)、SPhos(70mg、0.17mmol、0.50当量)、K3PO4(220mg、1.03mmol、3.00当量)、トルエン(5mL)及び水(0.5mL)の混合物を、窒素下、70℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(140mg、75%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 542。
5−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロピリジン(10g、47.52mmol、1.00当量)、NaI(21.5g、143.43mmol、3.00当量)、CH3CN(100mL)及びクロロトリメチルシラン(5g、46.02mmol、1.00当量)の混合物を、窒素下、80℃で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2SO3溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.5g、10%)を明黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 302。
5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヨードピリジン(1.5g、4.96mmol、1.00当量)、2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸メチル(6.6g、34.35mmol、7.00当量)、CuI(6.6g、34.65mmol、7.00当量)及びN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)の混合物を、窒素下、70℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(1g、82%)を褐色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 244。
5−ブロモ−3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(2g、8.19mmol、1.00当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(2.1g、8.27mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(600mg、0.82mmol、0.10当量)、KOAc(2.41g、24.55mmol、3.00当量)及びジオキサン(120mL)の混合物を、窒素下、70℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(2.1g、88%)を褐色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 292。
3−フルオロ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.8g、6.18mmol、3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(301mg、0.41mmol、0.20当量)、2−[(4−ブロモ−5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(688mg、2.05mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(852mg、6.16mmol、3.00当量)及びジオキサン(50mL)の混合物を、窒素下、70℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(350mg、41%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 420。
2−([5−フルオロ−4−[5−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(350mg、0.83mmol、1.00当量)、メタノール(5mL)及びヒドラジン水和物(80%)(1mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で溶解した。濃塩化水素で、溶液のpH値を2まで調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で、水溶液のpH値を8まで調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(210mg、87%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 290。
AgF(673mg、5.30mmol、1.99当量)、NMP(15mL)、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(758mg、5.33mmol、1.99当量)、Cu(171mg、2.69mmol、1.00当量)及び6−クロロ−2−シクロプロピル−3−ヨードピリジン−4−カルボン酸メチル(900mg、2.66mmol、1.00当量)の混合物を、室温で12時間、そして70℃で4時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/8)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(702mg、94%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 280。
DIBAl−H(5mL、ヘキサン中 1M、4.66当量)を、6−クロロ−2−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボン酸メチル(300mg、1.07mmol、1.00当量)のジクロロメタン(35mL)中溶液に、窒素下、−78℃で滴下して加えた。得られた溶液を−78℃で2時間撹拌し、メタノール及び水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(280mg、粗生成物)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 250。
NaBH4(50mg、1.32mmol、0.50当量)を、6−クロロ−2−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルバルデヒド(650mg、2.60mmol、1.00当量)のメタノール(30mL)中溶液に0℃で少しずつ加えた。0℃で1時間撹拌した後、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(340mg、52%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 252。
メタンスルホニルクロリド(185mg、1.61mmol、1.19当量)を、[6−クロロ−2−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メタノール(340mg、1.35mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(15mL)及びトリエチルアミン(410mg、4.05mmol、2.99当量)の溶液に、窒素下、0℃で滴下して加えた。得られた溶液を0℃で30分間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和NH4Cl溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(320mg、72%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 330。
メタンスルホン酸[6−クロロ−2−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル(400mg、1.21mmol、1.00当量)及びカリウム 1,3−ジオキソイソインドリン−2−イド(337mg、1.81mmol、1.49当量)のDMF(15mL)中混合物を、室温で4時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(515mg、粗生成物)を黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 381。
2−[[6−クロロ−2−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(490mg、1.28mmol、1.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(530mg、1.93mmol、1.50当量)、Pd(dppf)Cl2(105mg、0.14mmol、0.11当量)、炭酸カリウム(534mg、3.86mmol、3.00当量)及び1,4−ジオキサン(10mL)の混合物を、窒素下、100℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(2/3)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(632mg)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 493。
2−[[2−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(293mg、0.59mmol、1.00当量)、ヒドラジン水和物(4mL、80%)及びメタノール(20mL)の混合物を、50℃で4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物(186mg、86%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 363。
1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボン酸(3.0g、19.47mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(30mL)、BH3.THF(31.2mL、THF中 1M、1.60当量)の混合物を、窒素下、40℃で12時間撹拌した。反応物を飽和NH4Clによりクエンチし、固体を濾過した。液体を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(2.6g、95%)を無色の油状物としてもたらした。GCMS[m/z] 140。
[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メタノール(2.6g、18.56mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(30mL)、TEA(5.63g、55.64mmol、3.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(227mg、1.86mmol、0.10当量)及び4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(4.26g、22.36mmol、1.20当量)の混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(3.8g、70%)を無色の油状物として得た。GCMS[m/z] 294。
4−メチルベンゼン−1−スルホン酸[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル(3.8g、12.91mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)、18−クラウン−6(5.12g、19.37mmol、1.50当量)及びKCN(1.26g、19.35mmol、1.50当量)の混合物を、油浴中にて55℃で48時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(2.0g、95%)を明黄色の油状物としてもたらした。GCMS[m/z] 149。
2−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]アセトニトリル(2.0g、13.41mmol、1.00当量)、エタノール(100mL)、水(10mL)及び水酸化ナトリウム(11.0g、275.02mmol、20.51当量)の混合物を、80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水中に溶解した。塩化水素(1N)で、pH値を4まで調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(1.1g、49%)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M−H+] 167。
BH3.THF(13mL、THF中 1M、2.00当量)を、2−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]酢酸(1.1g、6.54mmol、1.00当量)及びテトラヒドロフラン(15mL)の混合物に、窒素下、℃で滴下して加えた。油浴中、40℃で12時間撹拌した後、反応物を飽和NH4Clによりクエンチした。固体を濾過した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(1.1g、粗生成物)を無色の油状物としてもたらした。
2−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エタン−1−オール(890mg、5.77mmol、1.00当量)、2−[(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(1.78g、5.78mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3CHCl3(598mg、0.58mmol、0.10当量)、XantPhos(1.003g、1.73mmol、0.30当量)、Cs2CO3(5.652g、17.38mmol、3.00当量)及びトルエン(50mL)の混合物を、窒素下、50℃で12時間撹拌した。固体を濾過し、溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(900mg、37%)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 426。
2−[(2−クロロ−6−[2−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピリミジン−4−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(850mg、2.00mmol、1.00当量)、シクロプロピルボロン酸(1.715g、19.97mmol、10.00当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(319mg、0.31mmol、0.15当量)、SPhos(316mg、0.77mmol、0.39当量)、K3PO4(981mg、4.62mmol、2.32当量)、トルエン(20mL)及び水(2mL)の混合物を、窒素下、100℃で12時間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(700mg、81%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 432。
2−[(2−シクロプロピル−6−[2−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピリミジン−4−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(700mg、1.62mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)、ヒドラジン水和物(1.22g、80%)の混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(550mg、粗生成物)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 302。
Cbz−Cl(1.087g、6.37mmol、1.11当量)を、3,3−ジフルオロピペリジン−4−オール塩酸塩(1g、5.76mmol、1.00当量)(ジクロロメタン(100mL)中)及びTEA(2.358g、23.30mmol、4.05当量)の混合物に0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(5/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.55g、99%)を無色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 272。
水素化ナトリウム(458mg、鉱油中 60%、3.34当量)を、3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(1.55g、5.71mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に、幾つかのバッチにて、窒素下、0℃で加えた。30分後、二硫化炭素(1.4mL、23.19mmol、4.05当量)を0℃で滴下して加え、反応混合物を30分かけて撹拌した。次に、MeI(1.625g、11.45mmol、2.00当量)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(2g、97%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 362。
HF−ピリジン(21mL、70%)を、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(7.915g、27.68mmol、4.00当量)のジクロロメタン(100mL)中混合物に、窒素下、−78℃で滴下して加えた。3,3−ジフルオロ−4−[[(メチルスルファニル)メタンチオニル]オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(2.5g、6.92mmol、1.00当量)のジクロロメタン(4mL)中溶液を、−78℃で滴下して加えた。室温で12時間撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムによりクエンチした。固体を濾過し、溶液をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.3g、55%)を無色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 340。
3,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(1.3g、3.83mmol、1.00当量)、メタノール(50mL)、パラジウム担持炭(50mg、10%)の混合物を、水素下、室温で12時間撹拌した。固体を濾過し、溶液をジオキサン中の4N HClに注ぎ、そして減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(50/1)で洗浄し、減圧下で乾燥した。これが、標題化合物(970mg、粗生成物)を灰色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 206。
2−[(2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(1.038g、3.10mmol、1.50当量)、3,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ピペリジン塩酸塩(500mg、2.07mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(214mg、0.21mmol、0.10当量)、SPhos(170mg、0.41mmol、0.20当量)及びCs2CO3(2.02g、6.20mmol、3.00当量)のトルエン(10mL)/水(1mL)中混合物を、窒素下、95℃で12時間撹拌した。固体を濾過し、溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(2/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(420mg、44%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 460。
2−([2−[3,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ピペリジン−1−イル]−5−フルオロピリジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(420mg、0.91mmol、1.00当量)及びヒドラジン水和物(457mg、80%)のMeOH(50mL)中混合物を、50℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、そして液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(330mg、粗生成物)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 330。
n−BuLi(7.4mL、ヘキサン中 2.5M、1.30当量)を、i−Pr2NH(2.15g、21.25mmol、1.50当量)のテトラヒドロフラン(35mL)中溶液に、窒素下、−30℃で滴下して加えた。−30℃で20分後、反応混合物を−78℃まで冷却した。2−ブロモ−5−フルオロピリジン(2.5g、14.21mmol、1.00当量)のTHF(4mL)中溶液を、−78℃で滴下して加えた。得られた溶液を、−78℃で更に2時間撹拌した。混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド(2.1g、28.73mmol、2.02当量)を−78℃で滴下して加えた。得られた溶液を−78℃で2時間、そして室温で12時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和NH4Cl溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(2.6g、90%)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 204。
NaBH4(726mg、19.19mmol、1.51当量)を、2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−カルバルデヒド(2.6g、12.75mmol、1.00当量)のメタノール(50mL)中溶液に0℃で少しずつ加えた。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。次に、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(2.5g、95%)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 206。
(2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)メタノール(5g、24.27mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)、イミダゾール(4.95g、72.71mmol、3.00当量)及びTBSCl(5.5g、36.49mmol、1.50当量)の混合物を、窒素下、室温で2時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(7.3g、94%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 322。
n−BuLi(3.25mL、34.50mmol、1.50当量)を、2−ブロモ−4−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−5−フルオロピリジン(2g、6.25mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(100mL)中溶液に、窒素下、−78℃で滴下して加えた。得られた溶液を、−78℃で1時間撹拌した。この混合物に、3−(ベンジルオキシ)シクロブタン−1−オン(1.65g、9.36mmol、1.50当量)を−78℃で滴下して加えた。次に、得られた溶液を室温までゆっくりと温め、そして室温で更に12時間反応させるにまかせた。得られた溶液を飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/20)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.5g、56%)を無色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 418。
水素化ナトリウム(187mg、鉱油中 60%、1.50当量)を、窒素下、0℃で、3−(ベンジルオキシ)−1−(4−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−5−フルオロピリジン−2−イル)シクロブタン−1−オール(1.3g、3.11mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(80mL)中溶液に少しずつ加えた。得られた溶液を0℃で30分間撹拌した。これに、二硫化炭素(1.18g、15.50mmol、4.98当量)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を0℃で30分間撹拌した。混合物に、CH3I(2.2g、15.50mmol、4.98当量)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.1g、70%)を明黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 508。
[3−(ベンジルオキシ)−1−(4−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−5−フルオロピリジン−2−イル)シクロブトキシ](メチルスルファニル)メタンチオン(4.95g、9.75mmol、1.00当量)、トルエン(50mL)、n−Bu3SnH(4.25g、14.60mmol、1.50当量)及びトリエチルボラン(14.6mL、148.99mmol、1.50当量)の混合物を、窒素下、室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(3.1g、79%)を明黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 402。
2−[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]−4−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−5−フルオロピリジン(3g、7.47mmol、1.00当量)、メタノール(50mL)及びラネーニッケル(Raney Ni)(300mg、3.50mmol、0.47当量)の混合物を、水素下、室温で12時間撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(1.9g、82%)を無色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 312。
水素化ナトリウム(489mg、鉱油中 60%、3.341当量)を、3−(4−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−5−フルオロピリジン−2−イル)シクロブタン−1−オール(1.9g、6.10mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(150mL)中溶液に、幾つかのバッチにて、窒素下、0℃で加えた。得られた溶液を0℃で30分間撹拌した。これに、二硫化炭素(1.8mL、29.79mmol、4.88当量)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を0℃で30分間撹拌した。混合物に、MeI(1.735g、12.22mmol、2.00当量)を0℃で滴下して加えた。室温で12時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(2.5g、粗生成物)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 402。
HF−ピリジン(21mL、70%)を、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(5.34g、18.68mmol、3.00当量)のジクロロメタン(150mL)中溶液に、窒素下、−78℃で滴下して加えた。これに、[3−(4−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−5−フルオロピリジン−2−イル)シクロブトキシ](メチルスルファニル)メタンチオン(2.5g、6.23mmol、1.00当量)のジクロロメタン(3mL)中溶液を−78℃で滴下して加えた。室温で12時間撹拌した後、反応物を飽和炭酸ナトリウムにより0℃でクエンチした。固体を濾過し、液体を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(1/5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(780mg、47%)を無色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 266。
[5−フルオロ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)シクロブチル]ピリジン−4−イル]メタノール(760mg、2.87mmol、1.00当量)及び塩化チオニル(683mg、5.74mmol、2.00当量)のジクロロメタン(20mL)中溶液を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(810mg、粗生成物)を緑色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 284。
4−(クロロメチル)−5−フルオロ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)シクロブチル]ピリジン(810mg、2.86mmol、1.00当量)、カリウム1,3−ジオキソイソインドリン−2−イド(1.582g、10.75mmol、3.77当量)及びN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。得られた溶液をブラインで希釈した。固体を濾過により集め、減圧で乾燥して、標題化合物(1.1g、98%)を褐色の固体として得た。LCMS [M+H+] 395。
2−([5−フルオロ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)シクロブチル]ピリジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(1.1g、2.79mmol、1.00当量)及びヒドラジン水和物(2.8g、80%)のMeOH(30mL)中混合物を、40℃で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(735mg、粗生成物)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 265。
n−BuLi(20.2mL、ヘキサン中 2.5M、2.00当量)を、i−Pr2NH(6.38g、63.05mmol、2.49当量)のテトラヒドロフラン(100mL)中溶液に、窒素下、0℃で滴下して加えた。得られた溶液を0℃で15分間撹拌した。これに、2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン(5g、25.311mmol、1.00当量)を−70℃で滴下して加えた。温度を−70℃で維持しながら、得られた溶液を更に1時間反応させるにまかせた。混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド(9.22g、126.14mmol、4.98当量)を−70℃で滴下して加えた。温度を−70℃で維持しながら、得られた溶液を更に30分間反応させるにまかせた。次に、反応物を飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、塩化水素(1M)及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(4.5g、79%)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 226。
NaBH4(757mg、20.01mmol、1.00当量)を、窒素下、0℃で、2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−4−カルバルデヒド(4.5g、19.95mmol、1.00当量)のメタノール(100mL)中溶液に少しずつ加えた。0℃で10分間撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(4.6g、粗生成物)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 228。
MsCl(2.8g、24.44mmol、1.21当量)を、[2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]メタノール(4.6g、20.21mmol、1.00当量)及びTEA(6.1g、60.28mmol、2.98当量)のジクロロメタン(100mL)中溶液に滴下して加えた。0℃で15分間撹拌した後、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和NH4Cl溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(7.2g、粗生成物)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 306。
メタンスルホン酸[2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]メチル(7.2g、23.56mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)、NaI(3.5g、23.35mmol、0.99当量)及びN−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−N−ポタッシオカルバミン酸tert−ブチル(9g、35.25mmol、1.50当量)の混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/20)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(7.1g、71%)を明黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 427。
N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−N−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(5g、11.72mmol、1.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(4.2g、15.33mmol、1.31当量)、Pd(dppf)Cl2(856mg、1.17mmol、0.10当量)及び炭酸カリウム(4.8g、34.73mmol、2.96当量)のジオキサン(100mL)中混合物を、窒素下、85℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(3.6g、57%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 539。
N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−N−[[5−(トリフルオロメトキシ)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(3.6g、6.69mmol、1.00当量)及び4N 塩化水素のジオキサン(30mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。固体を濾過により集め、減圧下で乾燥した。これが、標題化合物(2.3g、92%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 339。
6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(1g、6.17mmol、1.00当量)、硫酸銀(1.9g、6.09mmol、1.00当量)及びI2(1.57g、6.18mmol、1.00当量)のエタノール(30mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(2g、粗生成物)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 289。
2−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(2g、6.94mmol、1.00当量)、シクロプロピルボロン酸(2.4g、27.94mmol、4.02当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(180mg、0.17mmol、0.03当量)、SPhos(145mg、0.35mmol、0.05当量)及びK3PO4(4.4g、20.73mmol、2.99当量)のトルエン(30mL)/水(10mL)中混合物を、窒素下、70℃で12時間撹拌した。固体を濾過し、溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.2g、85%)を褐色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 203。
2−シクロプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(1g、4.95mmol、1.00当量)、硫酸銀(1.54g、4.94mmol、1.00当量)及びI2(1.26g、4.96mmol、1.00当量)のエタノール(20mL)中混合物を、室温で12時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1g、62%)を赤色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 329。
NaNO2(316mg、4.58mmol、1.50当量)を、2−シクロプロピル−4−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(1g、3.04mmol、1.00当量)及びHF−ピリジン(15mL、70%)の混合物に、幾つかのバッチにて、−10℃で加えた。得られた溶液を、−10℃で40分間、室温で30分間、そして80℃で2時間撹拌した。次に、反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(350mg、35%)を無色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 332。
2−シクロプロピル−3−フルオロ−4−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(350mg、1.06mmol、1.00当量)、カリウムN−[(トリフルオロボラヌイジル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(300mg、1.27mmol、1.20当量)、Pd(OAc)2(48mg、0.21mmol、0.20当量)、SPhos(174mg、0.42mmol、0.40当量)及び炭酸ナトリウム(335mg、3.16mmol、2.99当量)のエタノール(5mL)/水(1mL)中混合物を、窒素下、80℃で12時間撹拌した。固体を濾過し、得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(200mg、57%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 335。
N−[[2−シクロプロピル−3−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(200mg、0.60mmol、1.00当量)及び4N HClのジオキサン(10mL)中混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をPE/EtOAc=10/1で沈殿させた。固体を濾過により集めて、標題化合物(80mg、57%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 235。
BH3.THF(190mL、2.21mol、2.99当量)を、2−クロロピリジン−4−カルボン酸(10g、63.47mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液に0℃で滴下して加えた。室温で12時間撹拌した後、反応物をメタノールによりクエンチし、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(50/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(11.9g、粗生成物)を褐色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 144。
TBSCl(14.9g、98.85mmol、1.19当量)を、(2−クロロピリジン−4−イル)メタノール(11.9g、82.89mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)及びイミダゾール(11.2g、164.52mmol、1.99当量)の混合物に、幾つかのバッチにて、窒素下で加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次にブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム無水物で乾燥した。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(2/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物(18g、84%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 258。
n−BuLi(46.5mL、ヘキサン中 2.5M、5.99当量)を、2−(ジメチルアミノ)エタン−1−オール(5.1g、57.22mmol、2.95当量)のヘキサン(50mL)中溶液に、窒素下、0℃、1時間で滴下して加えた。得られた溶液を0℃で40分間撹拌した。これに、4−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−2−クロロピリジン(5g、19.39mmol、1.00当量)のヘキサン(50mL)中溶液を−70℃、1時間で滴下して加えた。温度を−70℃で維持しながら、得られた溶液を1.5時間撹拌した。混合物に、I2(19.7g、77.62mmol、4.00当量)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液を−70℃で1.5時間かけて滴下して加えた。−70℃で30分間撹拌した後、反応物を5% Na2S2O3によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(3.5g、47%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 384。
4−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−2−クロロ−6−ヨードピリジン(1g、2.61mmol、1.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(642mg、2.34mmol、0.90当量)、Pd(dppf)Cl2(95mg、0.13mmol、0.05当量)及び炭酸カリウム(1.08g、7.81mmol、3.00当量)のジオキサン(10mL)/水(1mL)中混合物を、窒素下、60℃で4時間撹拌した。固体を濾過し、得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/50)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(870mg、83%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 404。
5−(4−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−6−クロロピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(870mg、2.15mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3(111mg、0.12mmol、0.06当量)、SPhos(88mg、0.21mmol、0.10当量)、K3PO4(1.37g、6.45mmol、3.00当量)及びシクロプロピルボロン酸(1.37g、15.95mmol、7.41当量)のトルエン(20mL)/水(2mL)中混合物を、窒素下、100℃で3時間撹拌した。固体を濾過し、得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/50)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(830mg、94%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 410。
TBAF(2.43mL、9.29mmol、1.20当量)を、5−(4−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−6−シクロプロピルピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(830mg、2.03mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に滴下して加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(580mg、97%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 296。
DIAD(794mg、3.92mmol、1.99当量)を、[2−シクロプロピル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタノール(580mg、1.96mmol、1.00当量)、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(578mg、3.93mmol、2.00当量)及びPPh3(1.03g、3.93mmol、2.00当量)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に、窒素下、0℃で滴下して加えた。室温で12時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(10/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(600mg、72%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 425。
2−([2−シクロプロピル−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(120mg、0.28mmol、1.00当量)及びヒドラジン水和物(142mg、80%)のメタノール(20mL)中溶液を、50℃で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(80mg、96%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 295。
AgF(364mg、2.87mmol、2.20当量)、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(407mg、2.86mmol、2.20当量)及びCu(166mg、2.61mmol、2.01当量)のNMP(14mL)中混合物を、室温で6時間撹拌した。4−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−2−クロロ−6−ヨードピリジン(500mg、1.30mmol、1.00当量)を加え、得られた溶液を40℃で12時間反応させるにまかせた。固体を濾過した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(430mg、粗生成物)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 212。
[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メタノール(212mg、1.00mmol、1.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(274mg、1.00mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(14mg、0.02mmol、0.02当量)及び炭酸カリウム(414mg、3.00mmol、2.99当量)のジオキサン(10mL)中混合物を、窒素下、90℃で12時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(172mg、53%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 324。
ジクロロメタン(1mL)中のMsCl(67mg、0.59mmol、1.20当量)を、[2−(トリフルオロメチル)−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタノール(157mg、0.49mmol、1.00当量)及びTEA(147mg、1.45mmol、2.99当量)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、窒素下、0℃で滴下して加えた。得られた溶液を0℃で5分間撹拌した。次に、反応物を飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(160mg、82%)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 402。
メタンスルホン酸[2−(トリフルオロメチル)−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル(140mg、0.35mmol、1.00当量)、NaI(79mg、0.53mmol、1.51当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)及びカリウム ビス[(tert−ブトキシ)カルボニル]アザニド(116mg、0.45mmol、1.30当量)の混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(200mg、粗生成物)を無色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 523。
N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−N−[[2−(トリフルオロメチル)−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(200mg、0.38mmol、1.00当量)及び4N HClのジオキサン(15mL)中混合物を、室温で4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(120mg、97%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 323。
水素化ナトリウム(3.6g、90.00mmol、1.51当量、60%)を、ヘキサン(150mL)で洗浄し、溶媒をN2下、スプリンジ(springe)を介して除去した。NaHに、DMSO(100mL)を加え、続いてトリメチルシリル次亜ヨウ素酸塩(20g、92.55mmol、1.55当量)を加えた。室温で2時間撹拌した後、(2E)−4,4,4−トリフルオロブタ−2−エン酸エチル(10g、59.48mmol、1.00当量)を、溶液に加えた。得られた溶液を室温で60時間撹拌し、水によりクエンチし、エチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(4g(37%))を黄色の油状物としてもたらした。GCMS [m/z] 197。
LiAlH4(1.67g、44.00mmol、2.00当量)を、2−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチル(4.00g、21.96mmol、1.00当量)のジエチルエーテル(100mL)中溶液に0℃で少しずつ加えた。室温で4時間撹拌した後、反応物を水によりクエンチした。固体を濾過した。溶液を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(2.4g、78%)を黄色の油状物としてもたらした。GCMS [m/z] 140。
2−[(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(1.00g、3.24mmol、1.00当量)、[2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メタノール(1.00g、3.56mmol、1.00当量、50%)、Pd2(dba)3.CHCl3(342.66mg、0.33mmol、0.10当量)、XantPhos(563.37mg、0.97mmol、0.30当量)及びCs2CO3(3.17g、9.72mmol、2.99当量)のトルエン(15mL)中混合物を、N2下、45℃で4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(500mg、37%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 412。
2−[(2−クロロ−6−[[2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリミジン−4−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(500.00mg、1.20mmol、1.00当量)、シクロプロピルボロン酸(1.04g、12.00mmol、10.00当量)、Pd2(dba)3(222mg、0.24mmol、0.20当量)、Sphos(249mg、0.60mmol、0.50当量)及びK3PO4(515mg、2.40mmol、2.00当量)のトルエン(50mL)/水(5mL)中混合物を、N2下、100℃で4時間撹拌した。固体を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(400mg、79%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+]418。
2−[(2−シクロプロピル−6−[[2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリミジン−4−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(400mg、0.95mmol、1.00当量)及びヒドラジン(1.2g、19.00mmol、20.00当量、80%)のメタノール(50mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。沈殿した固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物(250mg、91%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 288。
DIBAL−H(73mL、ヘキサン中 1M、3.00当量)を、4,6−ジクロロピリジン−2−カルボン酸メチル(5g、24.26mmol、1.00当量)のジクロロメタン(100mL)中溶液に、N2下、−78℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物をメタノールによりクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/20)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(9.5g、84%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 178。
DIAD(6.87g、33.97mmol、2.00当量)を、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(2.50g、16.99mmol、1.00当量)、(4,6−ジクロロピリジン−2−イル)メタノール(4.54g、25.50mmol、1.50当量)及びPPh3(8.91g、33.97mmol、2.00当量)の乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中溶液にN2下で滴下して加えた。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過により集め、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(2.8g、54%)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 307。
2−[(4,6−ジクロロピリジン−2−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(1g、3.25mmol、1.000当量)、シクロプロピルボロン酸(2.8g、32.59mmol、10.00当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(270mg、0.33mmol、0.10当量)及び炭酸カリウム(1.4g、10.13mmol、3.11当量)のジオキサン(50mL)中混合物を、N2下、70℃で12時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(700mg、69%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 313。
2−[(4−クロロ−6−シクロプロピルピリジン−2−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(700mg、2.23mmol、1.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(615mg、2.24mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(183mg、0.25mmol、0.11当量)及び炭酸カリウム(930mg、6.72mmol、3.00当量)のジオキサン(30mL)中混合物を、N2下、100℃で12時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(600mg、63%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 425。
2−([6−シクロプロピル−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(600mg、1.41mmol、1.00当量)及びヒドラジン水和物(881mg、80%)のメタノール(50mL)中溶液を、50℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。沈殿した固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物(400mg、96%)を黄色の油状物として得た。[M+H+] 295。
5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボン酸エチル(300mg、1.00mmol、1.00当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(500mg、1.97mmol、1.95当量)、Pd(dppf)Cl2ジクロロメタン(100mg、0.12mmol、0.12当量)及びKOAc(300mg、3.06mmol、3.03当量)のジオキサン(15mL)中混合物を、N2下、80℃で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(400mg(粗生成物))を黒色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 264。
(2S,3R,5S)−5−[[(2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)メチル]カルバモイル]−3−フルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(120mg、0.27mmol、1.00当量)、[5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(200mg、0.76mmol、2.75当量)、Pd(dppf)Cl2(30mg、0.04mmol、0.15当量)及び炭酸カリウム(150mg、1.09mmol、3.92当量)のエタノール(15mL)/水(3mL)中混合物に、N2下、100℃で2時間、マイクロ波の放射線を照射した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(120mg、76%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 573。
5−[4−([[(2S,4R,5S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−イル]ホルムアミド]メチル)−5−フルオロピリジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボン酸エチル(120mg、0.21mmol、1.00当量)及びLiOH(20mg、0.83mmol、4.00当量)のTHF(10mL)/水(2mL)中混合物を、40℃で12時間撹拌した。塩化水素(4mol/L)で、溶液のpH値を3〜5まで調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(100mg、88%)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 545。
5−[4−([[(2S,4R,5S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−イル]ホルムアミド]メチル)−5−フルオロピリジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボン酸(100mg、0.18mmol、1.00当量)、NH4Cl(130mg、2.43mmol、13.23当量)、HATU(114mg、0.30mmol、1.60当量)及びDIEA(260mg、2.00mmol、11.00当量)のDMF(10mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(90mg、90%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 544。
TFAA(51mg、0.24mmol、2.00当量)を、(2S,3R,5S)−5−[([2−[5−カルバモイル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]−3−フルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(66mg、0.12mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(13mg、0.13mmol、1.06当量)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、窒素下、0℃で滴下して加えた。室温で30分間撹拌した後、反応物を水によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(80mg、粗生成物)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 526。
BH3.THF(100mL、96mmol、3.00当量)を、2,5−ジクロロピリジン−3−カルボン酸(6.2g、32.29mmol、1.00当量)のTHF(150mL)中溶液に、N2下、0℃で滴下して加えた。0℃で4時間撹拌した後、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(3.5g、64%)を白色の固体としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS [M+H+] 178。
メタンスルホニルクロリド(2.4g、20.95mmol、1.24当量)を、(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)メタノール(3g、16.85mmol、1.00当量)及びTEA(5.2g、51.38mmol、3.04当量)のジクロロメタン(50mL)中溶液に0℃で滴下して加えた。0℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(3.5g、64%)を白色の固体としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS [M+H+] 256。
メタンスルホン酸(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)メチル(3.4g、13.27mmol、1.00当量)、NaI(2g、13.34mmol、1.00当量)及びN−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−N−ポタッシオカルバミン酸tert−ブチル(6.8g、26.63mmol、2.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中混合物を、室温で1.5時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(4g、80%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 377。
N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−N−[(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(2g、5.30mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3(550mg、0.60mmol、0.11当量)、SPhos(436mg、1.06mmol、0.20当量)、K3PO4(3.4g、16.01mmol、3.02当量)及びシクロプロピルボロン酸(1.4g、16.29mmol、3.07当量)の水(2mL)/トルエン(20mL)中混合物を、N2下、70℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.2g、59%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 383。
N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−N−[(5−クロロ−2−シクロプロピルピリジン−3−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(600mg、1.56mmol、1.00当量)、[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸(515mg、2.68mmol、1.71当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(163mg、0.15mmol、0.10当量)、SPhos(129mg、0.31mmol、0.20当量)及びK3PO4(1g、4.71mmol、3.00当量)のトルエン(15mL)中混合物を、N2下、100℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(250mg、32%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 495。
N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−N−([2−シクロプロピル−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−3−イル]メチル)カルバミン酸tert−ブチル(240mg、0.48mmol、1.00当量)及び4N 塩化水素の1,4−ジオキサン(10mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(120mg、75%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 295。
2,4−ジクロロ−5−(ジフルオロメチル)ピリジン(2g、10.10mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(700mg、0.95mmol、0.09当量)及びZn(CH3)2(19mL、トルエン中 1M、1.97当量)のジオキサン(20mL)中混合物を、窒素下、60℃で12時間撹拌した、固体を濾別し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル(20/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(600mg、33%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 178。
4−クロロ−5−(ジフルオロメチル)−2−メチルピリジン(600mg、3.37mmol、1.00当量)、[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸(716mg、3.73mmol、1.10当量)、Pd(dppf)Cl2(248mg、0.33mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(1.4g、10.13mmol、2.99当量)及びジオキサン(20mL)の混合物を、窒素下、80℃で12時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル(10/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(610mg、62%)を褐色の固体として得た。LCMS [M+H+] 290。
5−[5−(ジフルオロメチル)−2−メチルピリジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(500mg、1.72mmol、1.00当量)、NBS(616mg、3.46mmol、2.00当量)及びAIBN(85mg、0.51mmol、0.29当量)のジオキサン(10mL)中混合物を、窒素下、75℃で12時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(600mg)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 368。
5−[2−(ブロモメチル)−5−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(600mg、1.63mmol、1.00当量)のジオキサン(5mL)/アンモニア(25%、5mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。得られた溶液をブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(20/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(150mg、30%)を無色の固体として得た。LCMS [M+H+] 305。
2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(476mg、1.90mmol、1.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(524mg、1.91mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(528mg、3.82mmol、1.00当量)及びPd(dppf)Cl2(140mg、0.19mmol、1.00当量)のジオキサン(10mL)中混合物を、窒素下、90℃で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(500mg、83%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 318。
2−(トリフルオロメチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル(470mg、1.48mmol、1.00当量)、ラネーニッケル(100mg)、NH3のメタノール(5%、13mL)中混合物を、水素下、室温で10分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(310mg、65%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 322。
2−[(2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(4g、11.93mmol、1.00当量)及びヒドラジン水和物(8.3mL、80%)のメタノール(50mL)中混合物を、室温で12時間撹拌した。固体を濾別し、液体を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.2g、49%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 205。
4,6−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(500mg、2.30mmol、1.00当量)、カリウムN−[(トリフルオロボラヌイジル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(546mg、2.30mmol、0.99当量)、Pd(PPh3)2Cl2(162mg、0.23mmol、0.10当量)及び炭酸ナトリウム(488mg、4.60mmol、1.99当量)のt−ブタノール(10mL)/水(2mL)中混合物を、窒素下、70℃で2時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(450mg、63%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 312。
5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(450mg、1.64mmol、1.00当量)、N−[[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(396mg、1.27mmol、0.77当量)、Pd(dppf)Cl2(106mg、0.14mmol、0.08当量)及び炭酸カリウム(400mg、2.89mmol、1.76当量)のジオキサン(15mL)中混合物を、窒素下、80℃で3時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(400mg、58%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 424。
N−[[2−(トリフルオロメチル)−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(400mg、0.94mmol、1.00当量)及び4N HClの1,4−ジオキサン(10mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(220mg)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 324。
(4,6−ジクロロピリジン−3−イル)メタノール(200mg、1.123mmol、1.000当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(308mg、1.12mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(310mg、2.23mmol、2.00当量)及びPd(dppf)Cl2(82mg、0.11mmol、0.10当量)のジオキサン(7mL)中混合物を、窒素下、80℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(3/2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(210mg、65%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 290。
[4−クロロ−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−3−イル]メタノール(600mg、2.07mmol、1.00当量)、PCC(894mg、4.14mmol、2.00当量)、シリカゲル(3g)及びジクロロメタン(30mL)の混合物を、室温で4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(340mg、57%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+]288。
4−クロロ−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド(340mg、1.18mmol、1.00当量)、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(338mg、2.37mmol、2.01当量)及び炭酸カリウム(181mg、1.31mmol、1.10当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中混合物を、窒素下、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(180mg、43%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 358。
1−[4−クロロ−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オール(310mg、0.867mmol、1.000当量)及び1−[(1H−イミダゾール−1−イル)カルボチオイル]−1H−イミダゾール(231mg、1.29mmol、1.50当量)のテトラヒドロフラン(5mL)中混合物を、窒素下で3時間、還流まで加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次にトルエン(7mL)で溶解した。これに、AIBN(28mg、0.17mmol、0.20当量)及び水素化トリ−n−ブチルスズ(378mg、1.30mmol、1.50当量)を加えた。85℃で2時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(190mg、64%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 342。
5−[4−クロロ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(16mg、0.04mmol、1.00当量)、((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)トリフルオロホウ酸カリウム(13mg、0.05mmol、1.20当量)、Pd(PPh3)2Cl2(3.3mg、0.01mmol、0.10当量)及び炭酸ナトリウム(10mg、0.09mmol、2.00当量)のエタノール(1mL)/水(0.3mL)中混合物を、窒素下、90℃で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(12mg、60%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 437。
N−[[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(150mg、0.34mmol、1.00当量)及び4N HClの1,4−ジオキサン(5mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(160mg、粗生成物)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 337。
水素化ナトリウム(2.8g、鉱油中 60%、1.26当量)を、窒素下、0℃で、6−クロロピリジン−3−オール(12g、92.63mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。上記に、ブロモ(メトキシ)メタン(15g、120.03mmol、1.29当量)を滴下して加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル(10/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(14g、87%)を無色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 174。
n−BuLi(25.3mL、ヘキサン中 2.5M)を、2−クロロ−5−(メトキシメトキシ)ピリジン(10g、57.61mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液に−78℃で滴下して加え、混合物を窒素下で30分間撹拌した。I2(19g、74.86mmol、1.30当量)のTHF中溶液を、上記の溶液に−78℃で滴下して加えた。−78℃で2時間撹拌した後、反応物を5% Na2SO3溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(16g、93%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 300。
2−クロロ−4−ヨード−5−(メトキシメトキシ)ピリジン(5g、16.69mmol、1.00当量)及び6N 塩化水素(10mL)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液を、60℃で2時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、黄色の固体としての標題化合物(4.2g、98%)をもたらした。LCMS [M+H+]256。
6−クロロ−4−ヨードピリジン−3−オール(2g、7.83mmol、1.00当量)、Cs2CO3(3.3g、10.13mmol、1.29当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)及び2−クロロ−2,2−ジフルオロ酢酸ナトリウム(2.4g、15.74mmol、2.01当量)の混合物を、80℃で3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(2.2g、92%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 306。
2−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)−4−ヨードピリジン(2g、6.55mmol、1.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.68g、9.78mmol、1.49当量)、Pd(dppf)Cl2(480mg、0.66mmol、0.10当量)及び炭酸カリウム(2.7g、19.54mmol、2.98当量)の1,4−ジオキサン(100mL)中混合物を、窒素下、60℃で3時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.6g、75%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 326。
5−[2−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(800mg、2.45mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(179mg、0.24mmol、0.10当量)及びZn(CH3)2(5mL、トルエン中 1M、2.04当量)のジオキサン(10mL)中混合物を、窒素下、60℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(600mg、80%)を、緑色を帯びた固体として得た。LCMS [M+H+] 306。
5−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−メチルピリジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(600mg、1.96mmol、1.00当量)、BPO(150mg、0.58mmol、0.29当量)及びNBS(420mg、2.36mmol、1.20当量)のCCl4(40mL)中混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(600mg、79%)を、緑色を帯びた固体として得た。LCMS [M+H+] 384。
5−[2−(ブロモメチル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(550mg、1.43mmol、1.00当量)及びアンモニア(anmmoia)(25%、2mL)のジオキサン(10mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(10/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(100mg、22%)を、緑色を帯びた固体として得た。LCMS [M+H+] 321。
2−シクロプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−オール(1g、4.89mmol、1.00当量)及びPOCl3(2.2g、14.35mmol、2.93当量)のCH3CN(20mL)中溶液を、70℃で4時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(1g、92%)を無色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 223。
4−クロロ−2−シクロプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(500mg、2.25mmol、1.00当量)、カリウム N−[(トリフルオロボラヌイジル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(600mg、2.53mmol、1.13当量)、Pd(PPh3)2Cl2(150mg、0.21mmol、0.01当量)及び炭酸ナトリウム(750mg、7.07mmol、3.15当量)のエタノール(20mL)/水(2mL)中混合物を、窒素下、80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(250mg、35%)を、緑色を帯びた油状物として得た。LCMS [M+H+] 318。
N−[[2−シクロプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(250.00mg、0.80mmol、1.00当量)(4N HCl中)のジオキサン(5mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(150mg、75%)を、緑色を帯びた固体として得た。LCMS [M+H+] 218。
LDA(7.6mL、THF中 2M、1.20当量)を、2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン(2.5g、12.65mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に−78℃で滴下して加え、反応混合物を、窒素下、−78℃で2時間撹拌した。上記の混合物に、I2(3.5g、13.79mmol、1.09当量)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液を−78℃で滴下して加えた。室温で2時間撹拌した後、次に、得られた混合物を水/氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(50/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.75g、32%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 324。
2−クロロ−4−ヨード−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン(1.5g、4.63mmol、1.00当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,2−ジオキサボロラン(1.65g、6.06mmol、1.30当量)、Pd(dppf)Cl2(0.339mg,0.46mmol、0.01当量)及び炭酸カリウム(1.28g、9.26mmol、1.99当量)のジオキサン(20mL)中混合物を、窒素下、75℃で12時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.0g、63%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 344。
5−[2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(390mg、1.13mmol、1.00当量)、カリウム N−[(トリフルオロボラヌイジル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(350mg、1.47mmol、1.30当量)、炭酸ナトリウム(359mg、3.38mmol、2.98当量)及びPd(PPh3)2Cl2(79mg、0.11mmol、0.09当量)のエタノール(5mL)/水(0.5mL)中混合物を、窒素下、90℃で12時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(2/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(200mg、40%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 439。
N−[[5−(トリフルオロメトキシ)−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(180mg、0.41mmol、1.00当量)及び4N HClのジオキサン(8mL)中混合物を、室温で5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(130mg、86%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 339。
2−クロロ−4−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.79g、5.82mmol、1.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(3.2g、11.67mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(1.6g、11.57mmol、1.98当量)及びPd(PPh3)2Cl2(813mg、1.15mmol、0.19当量)のジオキサン(3mL)/水(0.3mL)中混合物を、窒素下、75℃で12時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.5g、79%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 328。
5−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.1g、3.35mmol、1.00当量)、カリウム N−[(トリフルオロ−ラムダ4−ボラニル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(1.194g、5.03mmol、1.50当量)、Pd(PPh3)2Cl2(471mg、0.67mmol、0.20当量)及び炭酸ナトリウム(712mg、6.71mmol、2.00当量)のエタノール(30mL)/水(3mL)中混合物を、窒素下、100℃で12時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.0g、77%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 423。
N−[[5−(トリフルオロメチル)−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(1.8g、4.26mmol、1.00当量)及び4N HClの1,4−ジオキサン(30mL)中混合物を、室温で5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(1.3g、85%)を明黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 323。
2,4−ジクロロ−6−(クロロメチル)ピリミジン(4g、20.25mmol、1.00当量)、NaI(6.4g、42.69mmol、2.10当量)及びN−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−N−ポタッシオ カルバミン酸tert−ブチル(8.4g、32.89mmol、1.62当量)のテトラヒドロフラン(80mL)中混合物を、室温で14時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(3.2g、42%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS [M+H+] 378。
N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−N−[(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(3.0g、7.93mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(562mg、0.76mmol、0.0当量)、炭酸カリウム(3.3g、23.96mmol、3.02当量)及び5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.19g、7.99mmol、1.00当量)のジオキサン(100mL)/水(10mL)中混合物を、窒素下、80℃で14時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(2/3)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.1g、36%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 390。
2,2,2−トリフルオロエタン−1−オール(8g、79.96mmol、62.33当量)及びNa(50mg、2.17mmol、1.69当量)の混合物を、室温で2時間撹拌した。上記の溶液に、N−([2−クロロ−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)カルバミン酸tert−ブチル(500mg、1.28mmol、1.00当量)を加え、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(420mg、72%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS [M+H+] 454。
N−[[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(400mg、0.88mmol、1.00当量)及び飽和4N HClのジオキサン(15mL)中混合物を、室温で4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(320mg、93%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS [M+H+] 354。
(2S,4R,5S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸(152mg、0.61mmol、0.88当量)、[5−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタンアミン(200mg、0.69mmol、1.00当量)、DIEA(398mg、3.07mmol、4.44当量)及びHATU(352mg、0.92mmol、1.33当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(4/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(300mg、84%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 518。
(2S,3R,5S)−5−[([5−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]−3−フルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(480mg、0.92mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3(96mg、0.10mmol、0.11当量)、SPhos(76mg、0.18mmol、0.20当量)、炭酸カリウム(265mg、1.91mmol、2.06当量)及びシクロプロピルボロン酸(398mg、4.63mmol、4.99当量)のトルエン(25mL)/水(2.5mL)中混合物を、窒素下、100℃で3時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(300mg、62%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 524。
N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−N−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(500mg、1.17mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(86mg、0.11mmol、0.10当量)、[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(335mg、1.76mmol、1.50当量)及び炭酸カリウム(323mg、2.33mmol、1.99当量)の水(1mL)/ジオキサン(10mL)中混合物を、100℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(454mg、89%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 437。
N−[[5−(トリフルオロメトキシ)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(560mg、1.28mmol、1.00当量)(4N HCl中)のジオキサン(20mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物(400mg、93%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 337。
2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(4.7g、21.66mmol、1.00当量)及びアンモニア(メタノール中 25%、3mL)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液を、−5℃で4時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(2g、47%)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 198。
5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(2g、7.30mmol、1.00当量)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(2.78g、14.08mmol、1.92当量)、Pd(dppf)Cl2(0.74g、1.02mmol、0.13当量)及び炭酸カリウム(4.20g、30.41mmol、4.16当量)のジオキサン(15mL)/水(1.5mL)中混合物を、窒素下、90℃で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(2.3g、51%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 310。
2’,5−ビス(トリフルオロメチル)−2,5’−ビピリミジン−4−アミン(2.3g、7.43mmol、1.00当量)、CuCl2(1.49g、11.12mmol、1.49当量)及び亜硝酸tert−ブチル(1.2g、11.15mmol、1.49当量)のCH3CN(15mL)中混合物を、窒素下、60℃で一晩撹拌した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.5g、59%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 329。
4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン(300mg、0.91mmol、1.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(128mg、0.18mmol、0.20当量)、炭酸ナトリウム(193mg、1.82mmol、1.99当量)及びカリウムN−[(トリフルオロ−ラムダ4−ボラニル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(216mg、0.91mmol、0.99当量)のt−ブタノール(10mL)/水(1mL)中混合物を、窒素下、80℃で2時間撹拌した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/8)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(230mg、60%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 424。
N−[[5−(トリフルオロメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(230mg、0.54mmol、1.00当量)(4N HCl中)のジオキサン(10mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(230mg、粗生成物)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 324。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した圧力フラスコ内に、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(350mg、2.2559mmol)、5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)チアゾール(523mg、2.2559mmol)、CuI(43mg、0.22559mmol)、L−プロリン(52mg、0.45118mmol)、K2CO3(623mg、4.5118mmol)、DMSO(1mL)を入れた。得られた溶液を100℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を水で、続いてブラインで洗浄した。粗生成物を、50% iPrOAc/ヘプタンを用いるiscoで精製して、白色の固体(250mg(収率82%))を得た。
3−アミノ−1−[2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−イル]ピラゾール−4−カルボン酸エチル(250mg、0.81630mmol)のHCl(2mL、24.36mmol)中溶液を、幾つかのバッチにて、0℃で、水(0.5mL)中のNaNO2(85mg、1.2244mmol)の添加により処理した。これに、H2O(1.25mL、15mmol)中の塩化銅(I)(97mg、0.97956mmol)(HCl(37質量%)中)を0℃で加えた。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌しながら反応させるにまかせた。反応混合物をEtOAcで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、50% iPrOAc/ヘプタンで精製して、生成物(位置異性体)を白色の固体(150mg(収率46%))として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100mLの3口丸底フラスコ内に入れた スクリューキャップつきバイアルに、3−クロロ−1−[2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−イル]ピラゾール−4−カルボン酸エチル(165mg、0.50660mmol)、DCM(10mL)を加えた。これに続いて、DCM(1mL、1mmol)中のDIBAl−H 1.0Mを−78℃で添加した。得られた溶液を、液体窒素浴中にて−78℃で1時間撹拌した。次に、反応物をメタノール(3mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をiPrOAcで洗浄して、黄色の固体として純粋な生成物(140mg(収率97%))を得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した丸底フラスコ内に、[3−クロロ−1−[2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−イル]ピラゾール−4−イル]メタノール(100mg、0.35253mmol)、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(78mg、0.52880mmol)、PPh3(139mg、0.52880mmol)、オキソラン(1mL)を入れた。これに続いて、DIAD(0.1mL、0.52880mmol)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。得られた溶液をブライン(80mL)で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン(3×100mL)で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸イソプロピル/ヘプタンを用いるシリカゲルカラムに適用した。集めた画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色の固体(140mg)を得た。
5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボン酸エチル(1.00g、3.35mmol、1.0当量)、[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸(772mg、4.03mmol、1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(248mg、0.34mmol、0.1当量)及びK2CO3(937mg、6.71mmol、2当量)を、マイクロ波用のバイアル中に入れ、そして窒素下でパージした。脱気した1,4−ジオキサン(17mL)及び水(1.7mL)を加え、混合物を、マイクロ波下、80℃で45分間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、iPrOAcで洗浄した。濾液を水で分配し、iPrOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物を、iPrOAc/ヘプタン(0〜40%)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.20g、98%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 366。
水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中 1.0M)(8.20mL、8.20mmol、2.5当量)を、2−(トリフルオロメチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−3−カルボン酸エチル(1.20g、3.30mmol、1.0当量)のDCM(16mL)中溶液に−78℃で加えた。混合物を4時間かけて室温まで温まるにまかせた。反応物を、iPrOAcを用いて0℃でクエンチした。Rochelle塩の飽和溶液を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、水層をiPrOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物を、iPrOAc/ヘプタン(0〜40%)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(673mg、63%)を暗橙色の残留物として得た。LCMS [M+H+] 324。
メタンスルホン酸無水物(561mg、3.12mmol、1.5当量)を、[2−(トリフルオロメチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−3−ピリジル]メタノール(673mg、2.08mmol、1当量)及びDIPEA(1.09mL、6.25mmol、3当量)のDCM(7mL)中溶液に0℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NaHCO3でクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、それらをMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物(907mg、109%)を粗製の橙色のガム状の油状物として得た。粗生成物をそのまま用いた。LCMS [M+H+] 402。
カリウム ビス(Boc)アミド(865mg、3.39mmol、1.5当量)を、メタンスルホン酸[2−(トリフルオロメチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−3−ピリジル]メチル(907mg、2.26mmol、1.0当量)及びヨウ化ナトリウム(359mg、2.37mmol、1.05当量)のTHF(15mL)中混合物に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水/iPrOAcに分配し、iPrOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、それらをMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、iPrOAc/ヘプタン(0〜40%)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(838mg、71%)を白色の泡状物として得た。LCMS [M+H+] 522。
N−tert−ブトキシカルボニル−N−[[2−(トリフルオロメチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−3−ピリジル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(838mg、1.60mmol、1.0当量)を、HCl(1,4−ジオキサン中 4N)(8.02mL、32.08mmol、20当量)中、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(575mg、100%)を粗製の白色の泡状物として得た。粗生成物をそのまま用いた。LCMS [M+H+] 323。
(2S,3R,5S)−5−(((4−ブロモ−5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)カルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1g、2.3mmol、1当量)、ビス(トリブチルスズ)(3.5mL、6.9mmol、3当量)及びPd(PPh3)2Cl2(162mg、0.23mmol、0.1当量)を、トルエン(12mL)中に溶解し、100℃で撹拌するにまかせた。3時間後、更にPd(PPh3)2Cl2(0.1当量)を加えた。更に5時間後、物質をフラッシュクロマトグラフィー(0→100% iPrOAc/ヘプタン)で精製して、生成物(1.5g、73%)を得た。
(2S,3R,5S)−3−フルオロ−5−(((5−フルオロ−4−(トリブチルスタンニル)ピリジン−2−イル)メチル)カルバモイル)−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.3mmol、1当量)及び2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)チアゾール(72mg、0.3mmol、1当量)を、DMF(0.5mL)中に溶解した。CsF(94mg、0.6mmol、2当量)、次にPdCl2(5.6mg、0.03mmol、0.1当量)、次にトリ−tertブチルホスフィン(0.06mL、1M、0.2当量)及びCuI(12mg、0.06mmol、0.2当量)を加えた。反応物を30分間、110℃まで加熱した。反応物を水及びDCMで希釈し、DCM(2×)で抽出し、次に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0→100% iPrOAc/ヘプタン)を介して精製して、生成物(82mg、52%)を得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した2Lの4口丸底フラスコ内に、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(95g、539.82mmol、1.00当量)及びテトラヒドロフラン(950mL)を入れ、続いてLDA(テトラヒドロフラン中 2M)(326mL)を−70℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−70℃で1時間撹拌した。この混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド(81g、1.11mol、2.00当量)を−70℃で加えた。反応物を室温まで温め、水(950mL)の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×700mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×700mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。沈殿物を濾過により集め、乾燥して、2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−カルバルデヒド(80g(73%))を白色の固体として得た。
2Lの4口丸底フラスコ内に、2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−カルバルデヒド(80g、392.16mmol、1.00当量)及びメタノール(800mL)を入れ、続いてNaBH4(18g、475.81mmol、1.20当量)を0℃で少しずつ加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、水(800mL)の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮し、そして濾過した。フィルターケーキを、減圧下、オーブン中で乾燥して、(2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)メタノール(61g(76%))を白色の固体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した2Lの4口丸底フラスコ内に、(2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)メタノール(60g、291.25mmol、1.00当量)、1,4−ジオキサン(900mL)、水(90mL)、K2CO3(120.6g、866.30mmol、3.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(96g、350.30mmol、1.20当量)及びPd(dppf)Cl2(21.3g、29.11mmol、0.10当量)を入れた。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(0:1〜2:3)で溶離させるシリカゲルカラムに適用した。粗生成物をヘキサン(1×300mL)で洗浄し、乾燥して、[5−フルオロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタノール(79g(粗生成物))を白色の固体として得た。
2Lの4口丸底フラスコ内に、[5−フルオロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタノール(75g、274.54mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(750mL)及びTEA(83.2g、822.22mmol、3.00当量)を入れ、続いてメタンスルホニルクロリド(47.1g、411.17mmol、1.50当量)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、水(750mL)の添加によりクエンチし、そしてジクロロメタン(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をメタノール(1×240mL)で洗浄し、濾過により集めた。フィルターケーキを乾燥して、メタンスルホン酸[5−フルオロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル(36g(37%))を白色の固体として得た。
NaBH4(6g、158.52mmol、3.97当量)を、5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−カルボン酸メチル(10g、39.92mmol、1.00当量)のメタノール(150mL)中溶液に0℃で加えた。反応物を0℃で3時間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(8.9g、粗生成物)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 224。
(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)メタノール(2g、8.99mmol、1.00当量)、MnO2(7.77g、89.34mmol、9.94当量)及びジクロロメタン(150mL)の混合物を、40℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/20)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.1g、56%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 222。
DAST(2.39g、14.85mmol、2.98当量)を、5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−カルバルデヒド(1.1g、4.99mmol、1.00当量)のジクロロメタン(100mL)中溶液に、窒素下、0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次に、反応物を飽和重炭酸ナトリウムによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/20)で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物(900mg、74%)を無色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 244。
5−ブロモ−3−クロロ−2−(ジフルオロメチル)ピリジン(1g、4.13mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(60mg、0.08mmol、0.02当量)、炭酸カリウム(1.7g、12.30mmol、2.98当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.345g、4.91mmol、1.19当量)及びジオキサン(50mL)の混合物を、窒素下、80℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物(850mg、67%)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 310。
5−[5−クロロ−6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(680mg、2.20mmol、1.00当量)、カリウム N−[(トリフルオロボラヌイジル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(2.599g、10.96mmol、4.99当量)、第3世代のSPhosプレ触媒(342mg、0.44mmol、0.20当量)、SPhos(180mg、0.44mmol、0.20当量)及びCs2CO3(1.430g、4.39mmol、2.00当量)のエタノール/水(10mL/5mL)中混合物を、窒素下、90℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(80mg、9%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 405。
N−[[2−(ジフルオロメチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−3−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(80mg、0.20mmol、1.00当量)、4N HCl(g)の1,4−ジオキサン(15mL)中混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(60mg、粗生成物)を褐色の固体として得た。LCMS [M+H+] 305。
5−(トリブチルスタンニル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール(135mg、0.3mmol、1.5当量)、(2S,4R,5S)−N−((2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)メチル)−4−フルオロ−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(100mg、0.2mmol、1当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(70mg、0.06mmol、0.3当量)を、マイクロ波用のバイアル中、DMF(2mL)中に溶解し、マイクロ波下で60分間、100℃まで加熱した。溶液をceliteで濾過し、HPLCで精製して、最終生成物を得た(115mg、41%)。LCMS [M+H+] 565.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.71 - 8.51 (m, 2H), 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 2H), 7.62 - 7.38 (m, 2H), 5.02 - 4.79 (m, 1H), 4.69 - 4.34 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 1H), 2.45 - 2.02 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
(2S,4R,5S)−N−((2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)メチル)−4−フルオロ−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(390mg、0.8mmol、1当量)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(270mg、0.9mmol、1.1当量)、Pd(dppf)Cl2、(67mg、0.08mmol、0.1当量)及びK2CO3(330mg、2.4mmol、3当量)を、マイクロ波用のバイアル内で計量し、ジオキサン(4mL)及び水(2mL)を加えた。反応物を、マイクロ波下、80℃で30分間加熱した。水を反応物に加え、溶液をiPrOAc(2×)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0→10% MeOH/DCM)で精製して、生成物(344mg、72%)を得た。
5−フルオロ−4−(((2S,4R,5S)−4−フルオロ−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド)メチル)−5’,6’−ジヒドロ−[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボン酸tert−ブチル(344mg、0.58mmol、1当量)を、ジオキサン(3mL)中に溶解し、HCl(1.5mL、ジオキサン中 4M)を滴下して加えた。2時間後、反応が完了し、沈殿物を形成した。反応物を濃縮し、粗生成物で次の工程を続けた。
(2S,4R,5S)−4−フルオロ−N−((5−フルオロ−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’−ビピリジン]−4−イル)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(230mg、0.47mmol)を、MeOH(3.5mL)中に溶解した。Pd/C(約50mg)を加え、続いてジオキサン中の4M HCl(0.06mL)を加え、水素のバルーンを用いて反応物に負荷をかけ、そして48時間撹拌するにまかせた。溶液をceliteで濾過し、粗生成物で続けた。
(2S,4R,5S)−4−フルオロ−N−((5−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−4−イル)メチル)−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(35mg、0.065mmol、1当量)を、DMF(0.3mL)中に溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル(38mg、0.13mmol、2当量)を、続いてジイソプロピルエチルアミン(42mg、0.33mmol、5当量)を加え、反応物を24時間撹拌するにまかせた。溶液をHPLCで精製して、最終生成物(7.2mg、18%)を得た。LCMS [M+H+] 629.2。
(2S,4R,5S)−N−((5−ブロモ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−4−イル)メチル)−4−フルオロ−1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(30mg、0.05mmol、1当量)、トリメチルボロキシン(9mg、0.07mmol、1.5当量)、Pd(PPh3)2Cl2(4mg、0.005mmol、0.1当量)及びKOAc(14mg、0.15mmol、3当量)を、ジオキサン(1.2mL)及び水(0.3mL)中に溶解し、次に100℃で20時間加熱した。溶液をHPLCで精製して、最終生成物(4.6mg、17%)を得た。LCMS [M+H+] 556.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 2H), 8.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.66 - 8.52 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 2H), 7.57 - 7.37 (m, 2H), 4.90 (dd, J= 51.4, 2.9 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J= 66.2, 16.9, 5.8 Hz, 2H), 4.27 (dd, J= 10.1, 7.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 1H), 2.37 (s, 5H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した5000mLの4口丸底フラスコに、4,6−ジクロロピリジン−3−カルボン酸(95g、494.79mmol、1.00当量)及びテトラヒドロフラン(1000mL)を入れ、続いてBH3.THF(1M)(2111mL、4.20当量)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。反応混合物を0℃で30分間、そして室温で一晩撹拌し、水/氷(1000mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮して、(4,6−ジクロロピリジン−3−イル)メタノール(78.4g(89%))を白色の固体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した2000mLの4口丸底フラスコに、(4,6−ジクロロピリジン−3−イル)メタノール(78.4g、440.41mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(1000mL)、PCC(284.83g、1.32mol、3.00当量)及びシリカゲル(235g)を入れた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(0:1〜1:6)で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、4,6−ジクロロピリジン−3−カルバルデヒド(62g(80%))を白色の固体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した2000mLの4口丸底フラスコに、4,6−ジクロロピリジン−3−カルバルデヒド(62g、352.27mmol、1.00当量)及びジクロロメタン(1000mL)を入れ、続いてDAST(113.7g、705.38mmol、2.00当量)を−20℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−20℃で30分間、そして室温で更に3時間撹拌し、水(500mL)を撹拌しながら滴下して加えてクエンチし、ジクロロメタン(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(0:1〜1:0)で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、2,4−ジクロロ−5−(ジフルオロメチル)ピリジン(36g(52%))を明黄色の固体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した3000mLの4口丸底フラスコに、2,4−ジクロロ−5−(ジフルオロメチル)ピリジン(36g、181.82mmol、1.00当量)、1,4−ジオキサン(1800mL)、水(180mL)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(60g、218.94mmol、1.20当量)、炭酸カリウム(78g、564.36mmol、3.00当量)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(15g、18mmol、0.10当量)を入れた。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(0:1〜5:95)で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、5−[4−クロロ−5−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(28g(50%))を白色の固体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した3000mLの4口丸底フラスコに、5−[4−クロロ−5−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(20g、64.59mmol、1.00当量)、エタノール(2000mL)、水(400mL)、カリウムN−[(トリフルオロ−^4−ボラニル)メチル]カルバミン酸tert−ブチル(20g、84.36mmol、1.30当量)、炭酸ナトリウム(22g、207.57mmol、3.20当量)及びPd(PPh3)2Cl2(5g、7.12mmol、0.11当量)を入れた。反応混合物を最初に室温で30分間、そして80℃で一晩撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(0:1〜1:6)で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、N−[[5−(ジフルオロメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(14g(54%))を明黄色の固体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した1000mLの3口丸底フラスコに、N−[[5−(ジフルオロメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(30g、74.20mmol、1.00当量)及び1,4−ジオキサン(500mL)を入れた。上記の反応混合物に、HCl(ガス)を導入した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、濾過した。フィルターケーキをEA(1×300mL)で洗浄し、乾燥して、[5−(ジフルオロメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(20.37g(81%))を黄色の固体として得た。LCMS [M+HCl+H+] 305。
(2S,4R,5S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸(13.60g、55.00mmol、1.00当量)、HATU(31.37g、82.50mmol、1.50当量)、DIEA(21.33g、165.03mmol、3.00当量)及び[5−(ジフルオロメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(18.74g、55.00mmol、1.00当量)のDMF(150mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(25g、85%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 534。
N−[[5−(ジフルオロメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(25g、61.83mmol、1.00当量)及び飽和HCl(g)の1,4−ジオキサン(500mL)中混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(20g、95%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 434。
(2S,4R,5S)−N−[[5−(ジフルオロメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル]−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(22g、50.77mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(15.5g、153.18mmol、3.00当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(20g、102.76mmol、2.00当量)のジクロロメタン(500mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(25g、82%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 592。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m ,1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 4.75(d, J = 51.2 Hz ,1H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 1.41 - 1.40 (d, J = 7.2 Hz ,3H)。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250mLの3口丸底フラスコ内に、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボン酸(4.5g、19.95mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(40mL)中溶液を入れ、続いてBH3.THF(1M)(40mL、2.00当量)を0℃で10分かけて撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、メタノール(10mL)の添加により0℃でクエンチし、減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離させるシリカゲルカラムで精製して、[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メタノール(3g(粗生成物))を白色の固体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した3Lの3口丸底フラスコ内に、[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メタノール(75.6g、357.33mmol、1.00当量)、1,4−ジオキサン(1.5L)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(110g、401.39mmol、1.20当量)、K2CO3(148g、1.06mol、3.00当量)及びPd(dppf)Cl2(13g、17.77mmol、0.05当量)を入れた。得られた溶液を、窒素雰囲気下、100℃で6時間撹拌し、室温まで冷やし、そして濾過した。フィルターケーキをEA(2×300mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5−1/2)で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、[5−(トリフルオロメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタノール(90g(78%))を白色の固体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した2Lの3口丸底フラスコ内に、[5−(トリフルオロメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタノール(80g、247.53mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(800mL)中溶液を入れ、続いてLiHMDS(1mol/L)(322mL、1.30当量)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物に、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(61.2g、321.01mmol、1.30当量)を窒素雰囲気下、0℃で少しずつ加えた。得られた溶液を0℃〜25℃、24時間撹拌し、0℃まで冷却し、水(100mL)の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5−[4−(クロロメチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(30g(35%))を明黄色の固体として得た。
200mLの密閉したチューブ内に、5−[4−(クロロメチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(20g、58.54mmol、1.00当量)のメタノール/NH3(140mL)中溶液を入れた。得られた溶液を、油浴中にて80℃で5時間撹拌した。この反応を2回繰り返した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、水溶液のpH値を8まで調整した。得られた溶液をジクロロメタン(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル中 10%〜30%酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムに適用して、5−(トリフルオロメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタンアミン(33g)を明黄色の固体として得た。残留物を酢酸エチル(800mL)中に溶解した。酢酸エチル/HCl(g)の添加により生成物を沈殿させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。固体を濾過により集めた。フィルターケーキをエーテル(3×2500mL)で洗浄し、乾燥して、[5−(トリフルオロメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(31g(49.5%))を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 323。
(2S,4R,5S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸(14g、56.62mmol、1.00当量)、HATU(32g、84.16mmol、1.51当量)、DIEA(22g、170.22mmol、3.05当量)及び[5−(トリフルオロメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(20g、55.76mmol、1.00当量)のDMF(150mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(28g、91%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 552。
(2S,3R,5S)−3−フルオロ−2−メチル−5−([[5−(トリフルオロメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル]カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(28g、50.77mmol、1.00当量)及び飽和HCl(g)の1,4−ジオキサン(200mL)中混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(22g、89%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 452。
(2S,4R,5S)−4−フルオロ−5−メチル−N−[[5−(トリフルオロメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(24.5g、50.22mmol、1.00当量)、4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(20g、102.76mmol、2.00当量)及びTEA(15g、148.23mmol、3.00当量)のジクロロメタン(500mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(25g、82%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 610。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m ,1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 4.81 - 4.68 (d, J = 51.2 Hz , 1H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz , 3H)。
5−アミノ−2−クロロピリジン−4−カルボン酸(11g、63.74mmol、1.00当量)及びNIS(28.68g、127.47mmol、2.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)中混合物を、0℃で10分間撹拌した。得られた溶液を80℃で14時間撹拌した。反応物を氷水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Na2S2O3(水溶液)及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(15.6g、82%)を赤色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 299。
TMSCHN2(THF中 1moL/L、100mL、100.00mmol、2.00当量)を、3−アミノ−6−クロロ−2−ヨードピリジン−4−カルボン酸(14.5g、50mmol、1.00当量)のTHF(60mL)/メタノール(20mL)中溶液に、N2下、0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で14時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(12.5g、82%)を赤色の固体として得た。LCMS [M+H+] 312。
3−アミノ−6−クロロ−2−ヨードピリジン−4−カルボン酸メチル(12g、38.00mmol、1.00当量)、シクロプロピルボロン酸(19g、224.00mmol、6.00当量)、Pd2(dba)3(1.7g、1.86mmol、0.05当量)、SPhos(1.4g、3.41mmol、0.10当量)及び炭酸カリウム(25g、180.00mmol、4.71当量)のジオキサン(400mL)/水(100mL)中混合物を、N2下、50℃で14時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/8)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(8.6g、99%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 227。
3−アミノ−6−クロロ−2−シクロプロピルピリジン−4−カルボン酸メチル(4g、17.60mmol、1.000当量)、KI(15g、90.30mmol、5.00当量)、CuI(4g、21.00mmol、1.20当量)及びt−BuONO(9g、87.00mmol、5.00当量)のCH3CN(100mL)中混合物を、N2下、80℃で12時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/8)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(2g、34%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 338。
DIBAL−H(THF中 1M、13.5mL、13.50mmol、3.00当量)を、6−クロロ−2−シクロプロピル−3−ヨードピリジン−4−カルボン酸メチル(1.5g、4.50mmol、1.00当量)のジクロロメタン(100mL)中溶液に、N2下、−78℃で滴下して加えた。2時間撹拌した後、得られた溶液を1N 水酸化ナトリウムによりクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.3g、95%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 308。
NaBH4(310mg、8.50mmol、2.00当量)を、6−クロロ−2−シクロプロピル−3−ヨードピリジン−4−カルバルデヒド(1.3g、4.25mmol、1.00当量)のメタノール(10mL)中溶液に0℃で少しずつ加えた。30分後、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1.2g、92%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 310。
DIAD(3g、14.84mmol、3.00当量)を、(6−クロロ−2−シクロプロピル−3−ヨードピリジン−4−イル)メタノール(1.2g、3.88mmol、1.00当量)、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(1.5g、10.20mmol、2.00当量)及びPPh3(4g、15.25mmol、3.00当量)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に0℃で滴下して加えた。12時間撹拌(dtirred)した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(1g、59%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 439。
2−[(6−クロロ−2−シクロプロピル−3−ヨードピリジン−4−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(1g、2.28mmol、1.00当量)及びヒドラジン水和物(1.42g、80%)のメタノール(50mL)中溶液を、室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。沈殿した固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(400mg、57%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 309。
(2S,4R,5S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸(400mg、1.6mmol、1.00当量)、HATU(922mg、2.42mmol、1.50当量)、DIEA(627mg、4.85mmol、3.00当量)及び(6−クロロ−2−シクロプロピル−3−ヨードピリジン−4−イル)メタンアミン(499.14mg、1.60mmol、1.000当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(300mg、34%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 538。
(2S,3R,5S)−5−[[(6−クロロ−2−シクロプロピル−3−ヨードピリジン−4−イル)メチル]カルバモイル]−3−フルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(300mg、0.56mmol、1.00当量)及びHCl(g)(1,4−ジオキサン(50mL)中の飽和溶液)の混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(220mg、83%)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 438。
(2S,4R,5S)−N−[(6−クロロ−2−シクロプロピル−3−ヨードピリジン−4−イル)メチル]−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(150mg、0.31mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(100mg、0.99mmol、3.00当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(124mg、0.64mmol、2.00当量)のジクロロメタン(10mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(180mg、95%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 596。
(2S,4R,5S)−N−[(6−クロロ−2−シクロプロピル−3−ヨードピリジン−4−イル)メチル]−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(450mg、0.76mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(80mg、0.68mmol、0.90当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(80mg、0.08mmol、0.10当量)及びdppf(130mg、0.23mmol、0.31当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中混合物に、N2下、50℃で1時間、マイクロ波の放射線を照射した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(200mg、54%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 495。
(2S,4R,5S)−N−[(6−クロロ−3−シアノ−2−シクロプロピルピリジン−4−イル)メチル]−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(170mg、0.34mmol、1.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(141mg、0.51mmol、1.50当量)、Pd(dppf)Cl2(25mg、0.03mmol、0.10当量)及び炭酸カリウム(141mg、1.00mmol、3.00当量)の1,4−ジオキサン(5mL)中混合物を、N2下、100℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムに適用した。これが、標題化合物(84.7mg、41%)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 607。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 2H), 8.06 (s, 1H),7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 4.73 (d, J = 51 Hz, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.37 - 2.12 (m, 1H), 1.41- 1.30 (m, 3H), 1.29 - 1.21 (m, 4H)。
2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン(150mg、0.82mmol、1.00当量)、Pd(PPh3)4(236mg、0.20mmol、0.24当量)及びヘキサメチルジスタンナン(403mg、1.23mmol、1.49当量)のジオキサン(5mL)中混合物を、N2下、100℃で1時間撹拌した。固体を濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(150mg、59%)を黒色の固体としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS [M+H+]313。
(2S,4R,5S)−N−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル]−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(180mg、0.36mmol、1.00当量)、2−(トリフルオロメチル)−5−(トリメチルスタンニル)ピラジン(120mg、0.38mmol、1.06当量)、Pd(PPh3)4(70mg、0.06mmol、0.16当量)のジメチルアセトアミド(5mL)中混合物に、窒素下、150℃で1時間、マイクロ波の放射線を照射した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取HPLCで精製して、標題化合物(41.7mg、19%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 610。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.99 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 4.92 - 4.69 (m, 3H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
[4−([[(2S,4R,5S)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチルピロリジン−2−イル]ホルムアミド]メチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]クロラニウム(94mg、0.18mmol、1.00当量)、2−(ジフルオロメトキシ)−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(65mg、0.24mmol、1.27当量)、Pd(dppf)Cl2(15mg、0.02mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(83mg、0.60mmol、3.18当量)、1,4−ジオキサン(10mL)及び水(1mL)の混合物を、窒素下、90℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製した。粗生成物(80mg)を、以下の条件[(2#-Analyse HPLC-SHIMADZU (HPLC-10)):カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、5um、19*150mm;移動相、水(0.05% NH3H2O)及びACN(45.0% 7分でACNを70.0%まで増加);検出器、UV 220nm]を用いて分取HPLCで精製した。これが、標題化合物(39.9mg、35%)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 607。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.62 - 8.55 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 2H), 7.76 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.66 (m, 1H), 4.61 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 (dq, J = 21.4, 7.1 Hz, 1H), 2.60 (td, J = 17.5, 16.7, 7.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.21 (m, 1H), 1.39 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
(2S,4R,5S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸(0.50g、2.02mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)、DIEA(1.306g、10.10mmol、1.00当量)、HATU(1.154g、3.03mmol、1.00当量)及び[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩(0.55g、2.22mmol、1.00当量)の混合物を、室温で30分間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和NH4Cl溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/6)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(760mg、78%)を明黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 440。
(2S,3R,5S)−5−([[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル]カルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(550mg、1.25mmol、1.00当量)及び4N HClのジオキサン(10mL)中混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、標題化合物(450mg、96%)を黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 340。
(2S,4R,5S)−N−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル]−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(450mg、1.19mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)、TEA(363.1mg、3.58mmol、3.00当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(350.5mg、1.80mmol、1.50当量)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和NH4Cl溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(3/5)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(500mg、84%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 498。
(2S,4R,5S)−N−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル]−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(100mg、0.20mmol、1.00当量)、ジオキサン(5mL)、水(0.5mL)、炭酸カリウム(83mg、0.60mmol、2.99当量)、[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ボロン酸(78.5mg、0.41mmol、2.04当量)、Pd(OAc)2(4.5mg、0.02mmol、0.10当量)及びSPhos(16.5mg、0.04mmol、0.20当量)の混合物を、窒素下、100℃で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(62.9mg、51%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 609。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.73 - 8.71 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 5.18 - 5.12 (m, 1H), 4.74 (d, J = 53.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 4.31 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.19 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
(2S,3R,5S)−5−[([5−ブロモ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]−3−フルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(960mg、1.70mmol、1.00当量)及び4N HClのジオキサン(20mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(0.78g、92%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 462。
(2S,4R,5S)−N−([5−ブロモ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(780mg、1.56mmol、1.00当量)、TEA(480mg、4.74mmol、3.03当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(370mg、1.901mmol、1.216当量)のジクロロメタン(30mL)中混合物を、室温で30分間撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(3/2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(550mg、57%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 620。
(2S,4R,5S)−N−([5−ブロモ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(380mg、0.61mmol、1.00当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(312mg、1.22mmol、2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(50mg、0.06mmol、0.11当量)及び酢酸カリウム(121mg、1.23mmol、2.01当量)のジオキサン(8mL)中混合物を、窒素下、100℃で14時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(200mg、56%)を褐色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 586。
[4−([[(2S,4R)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−2−イル]ホルムアミド]メチル)−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−3−イル]ボロン酸(200mg、0.35mmol、1.00当量)及びH2O2(30%)(4mL)のアセトン(12mL)中溶液を、室温で0.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(160mg)を褐色の固体として得た。LCMS [M+H+] 558。
水素化ナトリウム(20mg、鉱油中 60%、2.90当量)を、窒素下、0℃で、(2S,4R,5S)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−N−([5−ヒドロキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(160mg、0.28mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中溶液に少しずつ加えた。反応物を窒素下、0℃で5分間撹拌した。上記に、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(110mg、0.47mmol、1.65当量)を加え、反応混合物を室温で更に3時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(3/2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(30mg、16%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 640。
(2S,4R,5S)−N−([2−クロロ−6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリミジン−4−イル]メチル)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(40mg、0.06mmol、1.00当量)及びナトリウムメチラート(5.3mg、0.09mmol、1.41当量)のメタノール(10mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(2/3)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(25g、63%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 573。
2−[(2,5−ジクロロピリジン−4−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(500.00mg、1.62mmol、1.00当量)、5−(トリブチルスタンニル)−2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール(1.07g、2.44mmol、1.50当量)及びPd(PPh3)4(190.00mg、0.16mmol、0.10当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中混合物に、N2下、100℃で1時間、マイクロ波の放射線を照射した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(600mg、87%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 424。
2−([5−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(300mg、0.70mmol、1.00当量)及びヒドラジン水和物(885mg、80%)のメタノール(30mL)中溶液を、油浴中にて50℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。沈殿した固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(150mg、72%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 294。
(2S,4R,5S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸(130.00mg、0.52mmol、1.00当量)、EDCI(201.58mg、1.05mmol、2.00当量)、HOBT(142.08mg、1.05mmol、2.00当量)、トリエチルアミン(159.60mg、1.57mmol、3.00当量)及び[5−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]ピリジン−4−イル]メタンアミン(154.41mg、0.52mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物(120mg、44%)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 523。
(2S,3R,5S)−5−[([5−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)カルバモイル]−3−フルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(120mg、0.23mmol、1.00当量)及び飽和HCl(g)の1,4−ジオキサン(5mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(100mg、粗生成物)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 423。
4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(101.69mg、0.523mmol、2.000当量)、(2S,4R,5S)−N−([5−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(120.00mg、0.26mmol、1.00当量)及びTEA(79.31mg、0.78mmol、3.00当量)のジクロロメタン(20mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(100mg、66%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 581。
(2S,4R,5S)−N−([5−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(80.00mg、0.14mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(24.26mg、0.21mmol、1.50当量)、dppf(22.82mg、0.04mmol、0.30当量)及びPd2(dba)3.CHCl3(14.25mg、0.01mmol、0.10当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中混合物に、N2下、150℃で1時間、マイクロ波の放射線を照射した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(25.1mg、32%)を白色の固体として得た。[M+H+] 572。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 5.20 - 5.14 (m, 1H), 4.82 - 4.69 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz ,3H)。
2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン(2.0g、9.66mmol、1.00当量)、メタノール(40mL)、1,4−ジオキサン(40mL)及びラネーニッケル(500mg、5.84mmol、0.60当量)の混合物を、窒素下、室温で6時間撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を用いたシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物1.6g(94%)を無色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+] 177。
2,4−ジクロロ−6−メチルピリジン−3−アミン(1.8g、10.17mmol、1.00当量)、シクロプロピルボロン酸(4.4g、51.22mmol、5.04当量)、Pd2(dba)3(1.05g、1.15mmol、0.11当量)、SPhos(833mg、2.03mmol、0.20当量)、K3PO4(6.5g、30.62mmol、3.01当量)、トルエン(80mL)及び水(8mL)の混合物を、窒素下、60℃で12時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/50)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(800mg、43%)を明黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+]183。
4−クロロ−2−シクロプロピル−6−メチルピリジン−3−アミン(530mg、2.90mmol、1.00当量)、5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.19g、4.34mmol、1.50当量)、Pd(OAc)2(65mg、0.29mmol、0.10当量)、SPhos(238mg、0.58mmol、0.20当量)、炭酸カリウム(1.21g、8.76mmol、3.02当量)、ジオキサン(80mL)及び水(8mL)の混合物を、窒素下、90℃で12時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(700mg、82%)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 295。
2−シクロプロピル−6−メチル−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−3−アミン(900mg、3.06mmol、1.00当量)、CH3CN(50mL)、CuBr2(1.365g、6.11mmol、2.00当量)及びt−BuNO2(473mg、4.59mmol、1.50当量)の混合物を、80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(600mg、55%)を赤色の固体として得た。LCMS [M+H+] 358。
5−(3−ブロモ−2−シクロプロピル−6−メチルピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(550mg、1.54mmol、1.00当量)、NBS(656mg、3.68mmol、2.40当量)、CCl4(20mL)及びBPO(148mg、0.58mmol、0.38当量)の混合物を、窒素下、80℃で48時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(140mg、21%)を褐色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 438。
5−[3−ブロモ−6−(ブロモメチル)−2−シクロプロピルピリジン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(140mg、0.32mmol、1.00当量)、ジオキサン(20mL)、アンモニア(5mL、40%)の混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(120mg、粗生成物)を褐色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 373。
(2S,4R,5S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸(80mg、0.32mmol、1.01当量)、HOBT(65mg、0.48mmol、1.50当量)、EDC(93mg、0.60mmol、1.86当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)、DIEA(62mg、0.48mmol、1.49当量)、[5−ブロモ−6−シクロプロピル−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メタンアミン(120mg、0.32mmol、1.00当量)の混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(1/2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(60mg、31%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 602。
(2S,3R,5S)−5−[([5−ブロモ−6−シクロプロピル−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メチル)カルバモイル]−3−フルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(60mg、0.10mmol、1.00当量)及び4N HClの1,4−ジオキサン(20mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物(50mg、粗生成物)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 502。
(2S,4R,5S)−N−([5−ブロモ−6−シクロプロピル−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メチル)−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(50mg、0.10mmol、1.00当量)、4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(39mg、0.20mmol、2.01当量)、ジクロロメタン(3mL)、TEA(30mg、0.30mmol、2.98当量)の混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(1/2)を用いた分取TLCに適用して、標題化合物(30mg(46%))を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 662。
(2S,4R,5S)−N−([5−ブロモ−6−シクロプロピル−4−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−イル]メチル)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(30mg、0.05mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(11mg、0.09mmol、2.06当量)、Pd2(dba)3CHCl3(9mg、0.01mmol、0.19当量)、dppf(10mg、0.02mmol、0.40当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物に、窒素下、100℃で2時間、マイクロ波の放射線を照射した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)を用いたシリカゲルカラム、及び分取HPLCに適用して、標題化合物(3.6mg、13%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 607。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (s, 2H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.74 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.27 - 4.08 (m, 2H), 2.68 - 2.25 (m, 3H), 1.46 - 1.28 (m, 7H)。
(NH4)2CO3(6.1g、63.48mmol、1.30当量)を、窒素下、0℃で、(2S,4R,5S)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−カルボン酸(12g、48.53mmol、1.00当量)、ジオキサン(240mL)、ピリジン(2.4mL)及びBoc2O(13.8g、63.23mmol、1.30当量)の混合物に少しずつ加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、クエン酸(20%水溶液)及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(13g、粗生成物)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 247。
(2S,3R,5S)−5−カルバモイル−3−フルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(13g、52.78mmol、1.00当量)及び塩化水素(100mL、酢酸エチル中 1.9M)の混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(10g、粗生成物)を明黄色の固体として得た。LCMS [M+H+] 147。
(2S,4R,5S)−4−フルオロ−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(10.1g、55.30mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(100mL)、TEA(16.7g、165.03mmol、2.98当量)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(16.1g、82.72mmol、1.49当量)の混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和NH4Cl溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(99/1)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(10g、59%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 305。
(2S,4R,5S)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(10g、32.86mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)、トリフルオロ酢酸(10mL)及びクロロ(メチルスルファニル)メタン(10mL、119.38mmol、3.63当量)の混合物を、室温で2日間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(5.6g、47%)を明黄色の油状物として得た。LCMS [M+H+] 365。
水素化ナトリウム(1.02g、鉱油中 60%、3.00当量)を、窒素下、−5℃で、(2S,4R,5S)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチル−N−[(メチルスルファニル)メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(3.1g、8.50mmol、1.00当量)及びテトラヒドロフラン(600mL)の混合物に少しずつ加えた。得られた混合物を−5℃で1時間撹拌した。NaI(1.7g、11.34mmol、1.33当量)を−5℃で少しずつ加え、次にTHF(100mL)中のメタンスルホン酸[5−フルオロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル(3.9g、11.10mmol、1.30当量)を、−5℃で90分かけて撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、室温で更に12時間撹拌しながら反応させるにまかせた。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)で溶離するシリカゲルカラムで精製した。集めた画分を減圧下で濃縮し、以下の条件[カラム、C18シリカゲル;移動相、CH3CN/水=5% 30分以内にCH3CN/水=95%に増加;検出器、UV 254nm]を用いたフラッシュ分取HPLCにより再精製した。これが、標題化合物(300mg、6%)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 620。
(2S,4R,5S)−4−フルオロ−N−([5−フルオロ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル)−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチル−N−[(メチルスルファニル)メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(330mg、0.53mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(20mL)、H3PO4(1.60g、16.32mmol、30.65当量)及び3Aシーブの混合物を、室温で15分間撹拌した。NIS(240mg、1.06mmol、2.00当量)を、0℃で一度に加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、メタノール(20mL)で希釈した。固体を濾過し、濾液を1N Na2S2O3によりクエンチした。固体の炭酸ナトリウムで、溶液のpH値を10まで調整した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件[カラム、C18シリカゲル;移動相、メタノール/H2O=0 30分以内にメタノール/H2O=100に増加;検出器、UV 254nm]を用いたフラッシュ分取HPLCで精製した。画分を濃縮し、凍結乾燥して、ナトリウム塩(300mg、84%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS [M+H+]670。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.63 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.7Hz, 2H), 5.77 (dd, J = 10.7, 8.1 Hz, 1Hz), 5.29 - 5.15 (m, 3H), 5.19 - 4.78 (m, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.41 - 2.23 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
クロロ(メチルスルファニル)メタン(1.5g、15.53mmol、1.00当量)及びNaI(2.6g、17.35mmol、1.12当量)のアセトン(20mL)中混合物を、暗室にて室温で12時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、5% Na2S2O3水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、20℃未満の減圧下で濃縮した。これが、標題化合物(2.5g、粗生成物)を黄色の油状物としてもたらし、これを可能な限りすぐに次の工程に用いた。
NaHMDS(2.46mL、THF中 2M、3.00当量)を、(2S,4R,5S)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチル−N−[[5−(トリフルオロメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(1.0g、1.64mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(150mL)中溶液に、窒素下、−78℃で滴下して加えた。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌した。これに、ヨード(メチルスルファニル)メタン(2.5g、13.30mmol、8.10当量)を−78℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、最初に、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。次に、得られた生成物を、以下の条件[カラム、C18シリカゲル;移動相、CH3CN/H2O(NH4HCO310mmol/L)=5% 30以内にCH3CN/H2O(NH4HCO310mmol/L)=95%に増加;検出器、UV 254nm]を用いたフラッシュ分取HPLCで精製した。これが、標題化合物(500mg、46%)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 670。
(2S,4R,5S)−4−フルオロ−1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−5−メチル−N−[(メチルスルファニル)メチル]−N−[[5−(トリフルオロメチル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]ピリジン−4−イル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(420mg、0.63mmol、1.00当量)、H3PO4(1.88g、19.19mmol、30.59当量)及び3Aシーブのテトラヒドロフラン(35mL)中混合物を、室温で15分間撹拌した。NIS(282mg、1.25mmol、2.00当量)を、室温で一度に加えた。得られた溶液を30℃で1時間撹拌した。得られた溶液をメタノール(35mL)で希釈した。固体を濾過した。次に、反応物を5% Na2S2O3によりクエンチした。固体の炭酸ナトリウムで、溶液のpH値を10まで調整した。固体を濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[カラム、C18シリカゲル;移動相、メタノール/H2O=0% 30分以内にメタノール/H2O=100に増加;検出器、UV 254nm]を用いたフラッシュ分取HPLCで精製した。15%にて集めた画分を減圧下で濃縮し、次に凍結乾燥して、ナトリウム塩(229mg、51%)を白色の固体として得た。LCMS [M+H+] 720。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.73 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.41- 7.28 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.29 - 5.16 (m, 2H), 4.98 - 4.75 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.38 - 2.15 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
ヒトの及びラットのTRPA1チャネルにおける化合物のIC50(有効濃度)を、FLIPR Tetra装置を使用して決定した。TRPA1を発現するCHO細胞を384ウェルプレートにプレーティングして、37℃で一晩インキュベートし、BDカルシウム標識色素を37℃で1時間、続いて、室温で15分間ロードした。アッセイ緩衝液は、0.02% BSAと共に20mM HEPESを含有するハンクス平衡塩溶液(HBSS)(pHは、7.4まで再調整した)であった。
Claims (283)
- 式I:
[式中:
Bは、B1、B2、又はB3であり;
B1は、環内に2個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり、ここで、各5員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び4、5、6若しくは7員ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩。 - 式II:
[式中:
B1は、環内に2個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり、ここで、各5員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される請求項1に記載の化合物、或いはその塩。 - B1が、非置換又は置換ピラゾリルである、請求項1或いは2のいずれか一項に記載の化合物。
- 式III:
[式中:
Bは、B2又はB3であり;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び4、5、6若しくは7員ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される請求項1に記載の化合物、或いはその塩。 - B2が、非置換又は置換フェニルである、請求項8に記載の化合物。
- B3が、非置換又は置換6員ヘテロアリールである、請求項8に記載の化合物。
- 式IV:
[式中:
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される請求項1に記載の化合物、或いはその塩。 - 式V:
[式中:
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び4、5、6若しくは7員ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される請求項1に記載の化合物、或いはその塩。 - R2が(C1−C6)アルキルである、請求項1〜122のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がCH3である、請求項123に記載の化合物。
- R2がCH2CH3である、請求項123に記載の化合物。
- R2がC(CH3)3である、請求項123に記載の化合物。
- R2が(C1−C6)ハロアルキルである、請求項1〜122のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がC(CF3)3である、請求項127に記載の化合物。
- R2が−CH2OCH3である、請求項1〜122のいずれか一項に記載の化合物。
- R2及びR3が、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成する、請求項1〜122のいずれか一項に記載の化合物。
- R2及びR3が、これらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成する、請求項130に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1〜129のいずれか一項に記載の化合物。
- R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つが、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成する、請求項1〜129のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がHである、請求項1〜133のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がFである、請求項1〜133のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がCNである、請求項1〜133のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がHである、請求項1〜132のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が5員ヘテロアリールである、請求項1〜146のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が6員ヘテロアリールである、請求項1〜146のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がピリジニルである、請求項149に記載の化合物。
- R6がピリミジニルである、請求項149に記載の化合物。
- R6がピラジニルである、請求項149に記載の化合物。
- R6が、4、5、6又は7員複素環である、請求項1〜146のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が4員複素環である、請求項157に記載の化合物。
- R6が5員複素環である、請求項157に記載の化合物。
- R6が6員複素環である、請求項157に記載の化合物。
- R6が7員複素環である、請求項157に記載の化合物。
- R6が(C3−C7)シクロアルキルである、請求項1〜146のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が(C6)シクロアルキルである、請求項165に記載の化合物。
- R6がフェニルである、請求項1〜146のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が(C1−C6)アルキルである、請求項1〜146のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が(C3−C7)シクロアルキルである、請求項1〜146のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が(C3)シクロアルキルである、請求項188に記載の化合物。
- 式VI:
[式中:
Bは、B2又はB3であり;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び(C3−C7)ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C3−C7)ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであり;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩。 - R5がHである、請求項208〜219のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が(C1−C6)アルキルである、請求項208〜219のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、4、5、6又は7員複素環である、請求項208〜223のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が6員複素環である、請求項224に記載の化合物。
- R6が6員ヘテロアリールである、請求項208〜223のいずれか一項に記載の化合物。
- 式VII:
[式中:
Bは、B2又はB3であり;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び(C3−C7)ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C3−C7)ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R4及びR5は、各々独立して、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、又はO(C1−C6)ハロアルキルから選択され;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩。 - R4及びR5が各々CH3である、請求項235〜242のいずれか一項に記載の化合物。
- R4及びR5が各々ハロゲンである、請求項235〜242のいずれか一項に記載の化合物。
- R4及びR5が各々フッ素である、請求項244に記載の化合物。
- 式VIII:
[式中:
Bは、B2又はB3であり;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び(C3−C7)ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C3−C7)ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、H又は(C1−C6)アルキルであり;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、3、4、5、6若しくは7員複素環、3、4、5、6若しくは7員シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されている]
で示される化合物、或いはその塩。 - R2が(C1−C6)アルキルである、請求項251〜252のいずれか一項に記載の化合物。
- 式IX:
[式中:
Bは、B1、B2、又はB3であり;
B1は、環内に2個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり、ここで、各5員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B2は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、ここで、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)ハロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、及び4、5、6若しくは7員ヘテロシクリルから独立して選択される1以上の基で置換されており;そして、ここで、5若しくは6員ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキルであり;ここで、(C1−C6)アルキルは、O(C1−C6)アルキルで場合により置換されており;
R3は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、又はCNであり;
R5は、H又は(C1−C6)アルキルであるか;或いは
R2及びR3の1つ、並びにR4及びR5の1つは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環であり、ここで、R6の任意のフェニル、(C3−C7)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は4、5、6若しくは7員複素環は、ハロゲン、CN、SF5、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、或いはO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されているか;或いは
R6は、O−CH2−R7であり;
R7は、(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、ここで、任意の(C1−C6)アルキル、4、5、6若しくは7員複素環、(C3−C7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、O(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)ハロアルキルから独立して選択される1以上の基で場合により置換されており;
R8は、CH2OPO3Na2;C(=O)OCH2OPO3Na2;C(=O)OCH2OC(=O)CHCHC(=O)OH;又はC(=O)OCH2OC(=O)CHCHC(=O)ONaである]
で示される化合物、或いはその塩。 - 請求項1〜265のいずれか一項に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 医学療法における使用のための、請求項1〜265のいずれか一項に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 呼吸器障害を処置又は予防するための、請求項1〜265のいずれか一項に記載される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
- 呼吸器障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項1〜265のいずれか一項に記載される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
- 哺乳動物における呼吸器障害を処置するための方法であって、請求項1〜265のいずれか一項に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
- TRPA1活性を調節するための、請求項1〜265のいずれか一項に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- TRPA1活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための、請求項1〜265のいずれか一項に記載される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
- 疾患又は病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又は、CNSへの血流低下若しくはCNS低酸素症と関連する障害である、請求項272に記載の化合物。
- 疾患又は病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項272に記載の化合物。
- TRPA1活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項1〜265のいずれか一項に記載される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 疾患又は病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又は、CNSへの血流低下若しくはCNS低酸素症と関連する障害である、請求項275に記載の使用。
- 疾患又は病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項275に記載の使用。
- TRPA1を請求項1〜265のいずれか一項に記載される化合物又はその塩と接触させることを含む、TRPA1活性を調節するための方法。
- 哺乳動物におけるTRPA1活性によって媒介される疾患又は病態を処置するための方法であって、請求項1〜265のいずれか一項に記載される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 疾患又は病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又は、CNSへの血流低下若しくはCNS低酸素症と関連する障害である、請求項279に記載の方法。
- 疾患又は病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項279に記載の方法。
- 疾患又は病態が、喘息である、請求項281に記載の方法。
- 化合物の塩が、薬学的に許容し得る塩である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
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