TW202304421A - 整合應激路徑之調節劑 - Google Patents

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狄亞茲 岡薩洛 安卓斯 屋雷塔
布拉瑪姆 普賈拉
達亞南德 潘帕提爾
塞巴斯汀 柏納里斯
薩爾法吉特 恰克拉法堤
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美商普拉西斯生物技術有限責任公司
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Abstract

本發明大體上係關於可適用作為整合應激反應(Integrated Stress Response；ISR)路徑之調節劑的治療劑。

Description

整合應激路徑之調節劑
本發明大體上係關於可適用作整合應激反應(ISR)路徑之調節劑的治療劑。
不同的細胞條件及應激活化廣泛保守之傳訊路徑，稱為整合應激反應(ISR)路徑。ISR路徑回應於內部及外部應激而活化，諸如病毒感染、低氧、葡萄糖及胺基酸剝奪、致癌基因活化、UV輻射及內質網應激。在此等因子中之一或多者活化ISR之後，真核起始因子2 (eIF2，其由三個次單位α、β及γ構成)在其α-次單位中變得磷酸化且藉由結合至eIF2B複合物快速降低整體蛋白質轉譯。此磷酸化抑制eIF2B介導之GDP與GTP的交換(亦即，鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)活性)，使eIF2B螯合在與eIF2之複合物中且降低細胞中大部分mRNA之一般性蛋白質轉譯。異常地，eIF2α磷酸化亦增加在其5'非轉譯區(UTR)中含有一或多個上游開讀框(uORF)之mRNA子集的轉譯。此等轉錄物包括轉錄調節劑活化轉錄因子4 (ATF4)、轉錄調節劑活化轉錄因子3 (ATF3)、轉錄因子CHOP、生長停滯及DNA損傷-誘導蛋白GADD34及β-分泌酶BACE-1。
適用於調節ISR路徑之化合物可適用於治療大量疾病。在動物中，ISR路徑調節涉及不同過程之廣泛轉譯及轉錄程式，諸如學習記憶、免疫性、中間代謝、胰島素產生及對內質網中之未摺疊蛋白質應激之抗性等。ISR路徑之活化亦已與許多病理病況相關，包括癌症、神經退化性疾病、代謝疾病(代謝症候群)、自體免疫性疾病、發炎性疾病、肌肉骨胳疾病(諸如肌病及肌肉萎縮)、血管疾病、眼部疾病及遺傳病症。經由eIF2α磷酸化之異常蛋白質合成亦為若干其他人類遺傳病症、囊腫性纖維化、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓舞蹈症及普利昂病之特徵。
另外，允許產生內源性蛋白質之蛋白質表現系統，諸如不含細胞蛋白質表現系統或基於細胞之蛋白質表現系統(亦即，真核細胞，諸如HEK細胞、CHO細胞、HeLa細胞、骨髓瘤細胞、融合瘤細胞、人類血液衍生之白細胞、酵母菌細胞、小麥胚芽細胞、昆蟲細胞、兔網狀紅血球或植物細胞)已成為眾多企業的重要工具。此等系統可經修飾以表現增加量之必需胺基酸，以達成其中表現之蛋白質的更高產率，或產生重組蛋白質，諸如生物聚合物、工業蛋白質/酶及治療性蛋白質。
在一個特定應用中，遺傳修飾植物以表現異源蛋白質或增加內源蛋白質之表現已成為大量商業的重要工具。植物可經修飾以表現增加量之必需胺基酸，以達成植物或其中表現之蛋白質的更高產率，或產生重組蛋白質，諸如生物聚合物、工業蛋白質/酶及治療蛋白質。然而，需要進一步增加植物蛋白質之表現，其可能需要除基因修飾外之方法。另外，鑒於一些人對基因修飾植物之抗性，可能需要使用其他方法增加植物中之蛋白質產生。藉由植物增加之蛋白質產生將可能對於在改變之環境條件下確保足夠蛋白質來養活增加之世界人口的可用性而言為必要的。此外，植物中增加之蛋白質產生促進植物生長，因為額外蛋白質可經由根釋放至周圍區域中以吸引微生物，諸如可繼而改進植物發育之細菌。增加植物中之蛋白質生產的一種潛在方法係藉由調節整合應激反應(ISR)路徑。
描述作為製備且使用化合物或其鹽之方法的整合應激反應(ISR)路徑之調節劑。
在一個態樣中，提供一種式(I)化合物
Figure 02_image001
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 10-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之9-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 2為# L1-C(O)-N(R L2)-$ L3或# L1-N(R L2)-C(O)-$ L3，其中# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點； 其中R L2為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； L 3為一鍵、-N(R L3)-或-CH 2-； 其中R L3為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； B係選自由以下組成之群：
Figure 02_image003
，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點； D為視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個R D取代基取代之5員雜芳基； L 4為一鍵、# D-CH 2-$ E或# D-CH 2-O-$ E，其中# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 4-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之C 6-C 14芳基，且視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之5-14員雜芳基； R BB在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； R D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)及-C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)； R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 n為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9。
在其他態樣中提供下式之化合物：式(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XIV-a)、(XIV-a-i)、(XV)、(XV-i)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)。
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及其醫藥學上可接受之鹽； 其中A、L 1、L 2、L 3、L 4、D、E、R A、R B、m、n、X 1及X 2如下文關於式(I)、式(XIII)或式(XVI)化合物所定義。
在一些實施例中，提供表1、表2或表3之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，提供包含式(I)、式(XIII)或式(XVI)化合物，諸如式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)或(XX-i)化合物，或表1、表2或表3之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在一些態樣中，提供用於增強活有機體中之蛋白質合成的方法，其包含向該活有機體投與有效量之式(I)、式(XIII)或式(XVI)化合物，諸如式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)或(XX-i)化合物，或表1、表2或表3之化合物，或其鹽。
在一些態樣中，提供用於增強活有機體中之蛋白質合成的方法，其包含向該活有機體投與有效量之式(I)、式(XIII)或式(XVI)化合物，諸如式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)或(XX-i)化合物，或表1、表2或表3之化合物，或其鹽。
在一些態樣中，提供用於加快植物生長的方法，其包含向該植物投與有效量之式(I)、式(XIII)或式(XVI)化合物，諸如式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)或(XX-i)化合物，或表1、表2或表3之化合物，或其鹽。
在一些態樣中，提供用於改進植物中之蛋白質產率或品質的方法，其包含向該植物投與有效量之式(I)、式(XIII)或式(XVI)化合物，諸如式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)或(XX-i)化合物，或表1、表2或表3之化合物，或其鹽。
在一些態樣中，提供用於治療有需要之個體中之由整合應激反應(ISR)路徑介導之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、式(XIII)或式(XVI)化合物，諸如式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)或(XX-i)化合物，或表1、表2或表3之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量之如本文所提供之醫藥組合物。
在一些態樣中，提供製備蛋白質之方法，其包含使包含編碼蛋白質之核酸的真核細胞與式(I)、式(XIII)或式(XVI)化合物，諸如式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)或(XX-i)化合物，或表1、表2或表3之化合物，或其鹽接觸。
在一些態樣中，提供培養包含編碼蛋白質之核酸之真核細胞的方法，其包含使該真核細胞與包含式(I)、式(XIII)或式(XVI)化合物，諸如式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)或(XX-i)化合物，或表1、表2或表3之化合物，或其鹽的活體外培養基接觸。
在一些態樣中，提供製備蛋白質之方法，其包含使包含真核起始因子2 (eIF2)及編碼蛋白質之核酸的不含細胞蛋白質合成(CFPS)系統與式(I)、式(XIII)或式(XVI)化合物，諸如式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)或(XX-i)化合物，或表1、表2或表3之化合物，或其鹽接觸。
在一些態樣中，提供一種活體外細胞培養基，其包含式(I)、式(XIII)或式(XVI)化合物，諸如式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)或(XX-i)化合物，或表1、表2或表3之化合物，或其鹽。
在一些態樣中，提供一種不含細胞蛋白質合成(CFPS)系統，其包含真核起始因子2 (eIF2)及編碼蛋白質之核酸，以及式(I)、式(XIII)或式(XVI)化合物，諸如式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)或(XX-i)化合物，或表1、表2或表3之化合物，或其鹽。
相關申請案的交叉參考
本申請案主張2021年4月2日申請之美國臨時申請案第63/170,216號之優先權，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。 定義
在本文中使用時，除非另有明確指示，否則術語「一」及其類似者的使用係指一或多個。
本文中對「約」一值或參數之提及包括(且描述)本身係關於彼值或參數之實施例。舉例而言，提及「約X」之描述包括「X」之描述。
除非另有說明，否則如本文所用之「烷基」係指且包括具有指定數目個碳原子(亦即，C 1-C 10意謂一至十個碳原子)的直鏈(亦即非分支鏈)或分支鏈單價飽和烴鏈或其組合。特定烷基為具有1至20個碳原子(「C 1-C 20烷基」)、具有1至10個碳原子(「C 1-C 10烷基」)、具有6至10個碳原子(「C 6-C 10烷基」)、具有1至6個碳原子(「C 1-C 6烷基」)、具有2至6個碳原子(「C 2-C 6烷基」)或具有1至4個碳原子(「C 1-C 4烷基」)的彼等烷基。烷基之實例包括(但不限於)諸如以下基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其類似基團。
如本文所用，「伸烷基」係指與烷基相同，但具有二價的殘基。特定伸烷基為具有1至20個碳原子(「C 1-C 20伸烷基」)、具有1至10個碳原子(「C 1-C 10伸烷基」)、具有6至10個碳原子(「C 6-C 10伸烷基」)、具有1至6個碳原子(「C 1-C 6伸烷基」)、1至5個碳原子(「C 1-C 5伸烷基」)、1至4個碳原子(「C 1-C 4伸烷基」)或1至3個碳原子(「C 1-C 3伸烷基」)之彼等伸烷基。伸烷基之實例包括(但不限於)諸如以下基團：亞甲基(-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-)、伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、伸異丙基(-CH 2CH(CH 3)-)、伸丁基(-CH 2(CH 2) 2CH 2-)、伸異丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2-)、伸戊基(-CH 2(CH 2) 3CH 2-)、伸己基(-CH 2(CH 2) 4CH 2-)、伸庚基(-CH 2(CH 2) 5CH 2-)、伸辛基(-CH 2(CH 2) 6CH 2-)及其類似基團。
除非另有說明，否則如本文所用之「烯基」係指且包括具有至少一個烯系不飽和位點(亦即具有至少一個式C=C部分)且具有指定數目個碳原子(亦即C 2-C 10意謂二至十個碳原子)的直鏈(亦即非分支鏈)或分支鏈單價不飽和烴鏈或其組合。烯基可具有「順式」或「反式」構形，或替代地具有「E」或「Z」構形。特定烯基為具有2至20個碳原子(「C 2-C 20烯基」)、具有6至10個碳原子(「C 6-C 10烯基」)、具有2至8個碳原子(「C 2-C 8烯基」)、具有2至6個碳原子(「C 2-C 6烯基」)或具有2至4個碳原子(「C 2-C 4烯基」)之彼等烯基。烯基之實例包括(但不限於)諸如以下基團：乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基及其類似基團。
如本文所用之「伸烯基」係指與烯基相同，但具有二價的殘基。特定伸烯基為具有2至20個碳原子(「C 2-C 20伸烯基」)、具有2至10個碳原子(「C 2-C 10伸烯基」)、具有6至10個碳原子(「C 6-C 10伸烯基」)、具有2至6碳原子(「C 2-C 6伸烯基」)、2至4個碳原子(「C 2-C 4伸烯基」)或2至3個碳原子(「C 2-C 3」伸烯基)的彼等伸烯基。伸烯基之實例包括(但不限於)諸如以下基團：伸乙烯基(ethenylene或vinylene) (-CH=CH-)、伸丙烯基(-CH=CHCH 2-)、伸1,4-丁-1-烯基(-CH=CH-CH 2CH 2-)、伸1,4-丁-2-烯基(-CH 2CH=CHCH 2-)、伸1,6-己-1-烯基(-CH=CH-(CH 2) 3CH 2-)及其類似基團。
除非另有說明，否則如本文所用，「炔基」係指且包括具有至少一個炔系不飽和位點(亦即具有至少一個式C≡C部分)且具有指定數目個碳原子(亦即C 2-C 10意謂兩至十個碳原子)的直鏈(亦即非分支鏈)或分支鏈單價不飽和烴鏈或其組合。特定炔基為具有2至20個碳原子(「C 2-C 20炔基」)、具有6至10個碳原子(「C 6-C 10炔基」)、具有2至8個碳原子(「C 2-C 8炔基」)、具有2至6個碳原子(「C 2-C 6炔基」)或具有2至4個碳原子(「C 2-C 4炔基」)之彼等炔基。炔基之實例包括(但不限於)諸如以下基團：乙炔基(ethynyl或acetylenyl)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基及其類似基團。
如本文所用之「伸炔基」係指與炔基相同，但具有二價的殘基。特定伸炔基為具有2至20個碳原子(「C 2-C 20伸炔基」)、具有2至10個碳原子(「C 2-C 10伸炔基」)、具有6至10個碳原子(「C 6-C 10伸炔基」)、具有2至6碳原子(「C 2-C 6伸炔基」)、2至4個碳原子(「C 2-C 4伸炔基」)或2至3個碳原子(「C 2-C 3」伸炔基)的彼等伸炔基。伸炔基之實例包括(但不限於)諸如以下基團：伸乙炔基(ethynylene或acetylenylene) (-C≡C-)、伸丙炔基(-C≡CCH 2-)及其類似基團。
除非另有說明，否則如本文所用之「環烷基」係指且包括具有指定數目個碳原子(亦即C 3-C 10意謂三至十個碳原子)的環狀單價飽和烴結構。環烷基可由一個環(諸如環己基)或多個環(諸如金剛烷基)組成。包含超過一個環之環烷基可為稠合、螺接或橋接的，或其組合。特定環烷基為具有3至14個環碳原子的環烷基。較佳環烷基為具有3至12個環碳原子(「C 3-C 12環烷基」)、3至8個環碳原子(「C 3-C 8環烷基」)、具有3至6個碳原子(「C 3-C 6環烷基」)或具有3至4個碳原子(「C 3-C 4環烷基」)的環烴。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降冰片烷基及其類似基團。
如本文所用之「伸環烷基」係指與環烷基相同，但具有二價的殘基。伸環烷基可由一個環或可稠合、螺接或橋接或其組合的多個環組成。特定環伸烷基為具有3至14個環碳原子的環伸烷基。較佳環伸烷基為具有3至12個環碳原子(「C 3-C 12環伸烷基」)、具有3至8個環碳原子(「C 3-C 8環伸烷基」)、具有3至6個碳原子(「C 3-C 6環伸烷基」)或具有3至4個環碳原子(「C 3-C 4環伸烷基」)的環烴。伸環烷基之實例包括(但不限於)伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環庚基、伸降冰片烷基及其類似基團。伸環烷基可以經由同一環碳原子或不同環碳原子連接至殘餘結構。當伸環烷基經由兩個不同環碳原子連接至殘餘結構時，連接鍵相對於彼此可以呈順式或反式。舉例而言，伸環丙基可以包括1,1-伸環丙基及1,2-伸環丙基(例如順-1,2-伸環丙基或反-1,2-伸環丙基)，或其混合物。
除非另有說明，否則「環烯基」係指且包括具有至少一個烯系不飽和位點(亦即具有至少一個式C=C部分)且具有指定數目個碳原子(亦即C 2-C 10意謂兩個至十個碳原子)的非芳族單價不飽和環烴結構。環烯基可由一個環(諸如環己烯基)或多個環(諸如降冰片烯基)組成。較佳環烯基為具有3至8個環碳原子之不飽和環烴(「C 3-C 8環烯基」)。環烯基之實例包括(但不限於)環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、降冰片烯基及其類似基團。
如本文所用之「伸環烯基」係指與環烯基相同，但具有二價的殘基。
如本文所用，「芳基」或「Ar」係指具有單個環(例如苯基)或多個縮合環(例如萘基或蒽基)之不飽和芳族碳環基，該等縮合環可為或可不為芳族。特定芳基為具有6至14個環碳原子之芳基(「C 6-C 14芳基」)。具有超過一個環(其中至少一個環為非芳族)之芳基在芳族環位置處連接至母體結構。
如本文所用之「伸芳基」係指與芳基相同，但具有二價的殘基。特定伸芳基為具有6至14個環碳原子之芳基(「C 6-C 14伸芳基」)。
如本文所用之「雜芳基」係指具有1至14個環碳原子及至少一個環雜原子，包括(但不限於)諸如氮、氧及硫之雜原子的不飽和芳族環基。雜芳基可具有單個環(例如吡啶基、呋喃基)或多個稠環(例如吲哚嗪基、苯并噻吩基)，該等稠環可為或可不為芳族環。特定雜芳基為具有1至12個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的5員至14員環、具有1至8個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的5員至10員環，或具有1至5個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的5員、6員或7員環。在一個變化形式中，特定雜芳基為具有1至6個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的單環芳族5員、6員或7員環。在另一變化形式中，特定雜芳基為具有1至12個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的多環芳族環。具有超過一個環(其中至少一個環為非芳族)之雜芳基在芳族環位置處連接至母體結構。雜芳基可在環碳原子或環雜原子處連接至母體結構。
如本文所用之「伸雜芳基」係指與雜芳基相同，但具有二價的殘基。
如本文所用，「雜環(Heterocycle)」、「雜環(heterocyclic)」或「雜環基(heterocyclyl)」係指具有單個環或多個縮合環且具有1至14個環碳原子及1至6個諸如氮、硫或氧之環雜原子的飽和或不飽和非芳族環基，及其類似物。包含超過一個環之雜環可為稠合、橋接或螺接的，或其任何組合，但不包括雜芳基。雜環基可視情況獨立地經一或多個本文所描述之取代基取代。特定雜環基為具有1至13個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的3員至14員環、具有1至11個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的3員至12員環、具有1至9個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的3員至10員環、具有1至7個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的3員至8員環，或具有1至5個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的3員至6員環。在一個變化形式中，雜環基包括具有1至2、1至3、1至4、1至5或1至6個環碳原子及1至2、1至3或1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的單環3員、4員、5員、6員或7員環。在另一變化形式中，雜環基包括具有1至12個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的多環非芳族環。
如本文所用之「伸雜環基」係指與雜環基相同，但具有二價的殘基。
「鹵基」或「鹵素」係指原子序數為9至85的第17族系列元素。較佳鹵基包括氟、氯、溴及碘之基團。在殘基經超過一個鹵素取代的情況下，可以藉由使用對應於所連接之鹵素部分的個數的字首來提及其，例如二鹵芳基、二鹵烷基、三鹵芳基等係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之芳基及烷基，該等鹵基可以是、但不一定是相同鹵素；因此，4-氯-3-氟苯基屬於二鹵芳基之範疇內。其中各氫經鹵基置換的烷基稱作「全鹵烷基」。較佳全鹵烷基為三氟甲基(-CF 3)。類似地，「全鹵烷氧基」係指其中鹵素置換烴中構成烷氧基之烷基部分之各H的烷氧基。全鹵烷氧基之一個實例為三氟甲氧基(-OCF 3)。
「羰基」係指基團C=O。
「硫羰基(Thiocarbonyl)」係指基團C=S。
「側氧基」係指部分=O。
除非另有指定，「視情況經取代」意謂基團可未經取代或經一或多個(例如1、2、3、4或5個)針對其中取代基可相同或不同之該基團所列的取代基取代。在一個實施例中，視情況經取代之基團具有一個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有兩個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有三個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有四個取代基。在一些實施例中，視情況經取代之基團具有1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4或2至5個取代基。在一個實施例中，視情況經取代之基團未經取代。
除非另有明確指示，否則如本文所用之「個體」意指哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物、人類、牛類、馬、貓類、犬類或嚙齒動物。在一個變化形式中，個體為人類。
如本文所用，「治療(treatment/treating)」為用於獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。出於本發明的目的，有益或所需結果包括(但不限於)以下中的一或多者：減少疾病所引起之一或多種症狀、減弱疾病程度、使疾病穩定化(例如預防或延遲疾病惡化)、預防或延遲疾病擴散、延遲疾病發生或復發、延遲或減緩疾病進展、改善疾病狀態、使得疾病緩解(不論部分或完全)、減少治療疾病所需的一或多種其他藥物之劑量、增強另一藥物之作用、延遲疾病進展、增加生活品質及/或延長存活期。本申請案之方法涵蓋此等治療態樣中之任何一或多者。
如本文所使用，術語「農業上有效量」係指足以在植物中產生所需農業結果的一定量的化合物或鹽。因此，在一些實施例中，農業上有效量可增加蛋白質表現、增加生長及/或改變鄰近於植物之微生物環境。
如本文所用，術語「有效量」意指本發明化合物在給定治療形式下將有效的此類量。如所屬領域中所瞭解，有效量可以是一或多次劑量，亦即，達成所需治療終點可能需要單次劑量或多次劑量。有效量可在投與一或多種治療劑(例如化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的情形下進行考慮，且若結合一或多種其他藥劑可達成或達成所需或有益結果，則可考慮以有效量給予單一藥劑。任一種共投與之化合物之適合劑量可由於化合物之組合作用(例如相加或協同作用)而視情況降低。
「治療有效量」係指足以產生期望治療結果之化合物或其鹽的量。
如本文中所使用，「單位劑型」係指適用作單位劑量之物理離散單位，各單位含有經計算以與所需醫藥載劑結合產生所要治療效果的預定數量之活性成分。單位劑型可含有單一或組合療法。
如本文所用，「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」意謂在生物學上或在其他方面無不良影響之材料，亦即，該材料可併入投與患者之醫藥組合物中而不會引起任何顯著不良生物學效應或以有害方式與含有其之組合物中的任何其他組分相互作用。醫藥學上可接受之載劑或賦形劑較佳滿足毒理學及製造測試之必需標準及/或包括於美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug administration)制定之非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)中。
「醫藥學上可接受之鹽」為保留游離(非鹽)化合物之生物活性中之至少一些且可作為藥物或醫藥向個體投與的彼等鹽。此類鹽例如包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、乙二酸、丙酸、丁二酸、順丁烯二酸、酒石酸及其類似者；(2)當存在於親本化合物中之酸性質子經金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換或與有機鹼配位時形成的鹽。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及其類似者。可接受之無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及類似者。醫藥學上可接受之鹽可在製造製程中原位製備，或藉由分別使呈其游離酸或鹼形式的本發明之經純化化合物與適合之有機或無機鹼或酸分別反應，且在後續純化期間分離由此形成之鹽來製備。
術語「農業上可接受之鹽」係指保留游離(非鹽)化合物之至少一些生物活性且可向植物投與之鹽。此類鹽例如包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、乙二酸、丙酸、丁二酸、順丁烯二酸、酒石酸及其類似者；(2)當存在於親本化合物中之酸性質子經金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換或與有機鹼配位時形成的鹽。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及其類似者。可接受之無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及類似者。可在製造製程中原位製備農業上可接受之鹽，或藉由分別使呈游離酸或鹼形式之本發明之經純化化合物與適合之有機或無機鹼或酸分別反應，且在後續純化期間分離由此形成之鹽來製備可接受之鹽。
如本文所用之術語「賦形劑」意謂可用於產生藥物或藥劑，諸如含有本發明之化合物作為活性成分之錠劑的惰性或無活性物質。術語賦形劑可涵蓋各種物質，包括(但不限於)用作以下之任何物質：黏合劑、崩解劑、包衣、壓縮/囊封助劑、乳膏或洗劑、潤滑劑、用於非經腸投藥之溶液、用於咀嚼錠之材料、甜味劑或調味劑、懸浮/膠凝劑，或濕式造粒劑。黏合劑包括例如卡波姆(carbomer)、普維酮(povidone)、三仙膠(xanthan gum)等；包衣包括例如鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、結蘭膠(gellan gum)、麥芽糊精、腸溶衣等；壓縮/囊封助劑包括例如碳酸鈣、右旋糖、果糖dc (dc = 「直接可壓縮」)、蜂蜜dc、乳糖(無水物或單水合物；視情況與阿斯巴甜糖(aspartame)、纖維素或微晶纖維素組合)、澱粉dc、蔗糖等；崩解劑包括例如交聯羧甲纖維素鈉、結蘭膠、乙醇酸澱粉鈉等；乳膏或洗劑包括例如麥芽糊精、角叉菜膠等；潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉等；用於可咀嚼錠劑之材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(單水合物，視情況與阿斯巴甜糖或纖維素組合)等；懸浮/膠凝劑包括例如角叉菜膠、乙醇酸澱粉鈉、三仙膠等；甜味劑包括例如阿斯巴甜糖、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；及濕式造粒劑包括例如碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。
應理解，在本文中描述為「包含」之態樣及實施例包括「由實施例組成」及「基本上由實施例組成」。
當組合物經描述為「基本上由所列舉組分組成」時，該組合物含有明確列舉之組分且可含有並未實質上影響所治療之疾病或病況的其他組分，諸如痕量雜質。然而，組合物不含有除明確列舉之彼等組件外的確實實質上影響所治療之疾病或病況的任何其他組分；或，若組合物確實含有除所列舉之彼等外的實質上影響所治療之疾病或病況的額外組分，則該組合物不含有實質上影響所治療之疾病或病況的足夠濃度或量之彼等額外組分。當方法經描述為「基本上由所列舉步驟組成」時，該方法含有所列舉之步驟且可含有並未實質上影響所治療之疾病或病況的其他步驟，但該方法不含有除明確列舉之彼等步驟外的實質上影響所治療之疾病或病況的任何其他步驟。
當部分指示為經「至少一個」取代基取代時，此亦涵蓋恰好一個取代基之揭示。 化合物
在第一態樣中，提供一種式(I)化合物
Figure 02_image021
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 10-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之9-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 2為# L1-C(O)-N(R L2)-$ L3或# L1-N(R L2)-C(O)-$ L3，其中# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點； 其中R L2為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； L 3為一鍵、-N(R L3)-或-CH 2-； 其中R L3為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； B係選自由以下組成之群：
Figure 02_image023
，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點； D為視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個R D取代基取代之5員雜芳基； L 4為一鍵、# D-CH 2-$ E或# D-CH 2-O-$ E，其中# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之C 6-C 14芳基，且視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之5-14員雜芳基； R BB在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； R D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)及-C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)； R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 n為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9。
在一些實施例中，A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 2為# L1-C(O)-N(R L2)-$ L3或# L1-N(R L2)-C(O)-$ L3，其中# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點； 其中R L2為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； L 3為一鍵、-N(R L3)-或-CH 2-； 其中R L3為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； B選自由以下組成之群：C 3-C 14環烷基、C 3-C 14環烯基、3-14員雜環烷基、3-14員雜環烯基、C 6-C 14芳基及5-14員雜芳基，其中C 3-C 14環烷基、C 3-C 14環烯基、3-14員雜環烷基、3-14員雜環烯基、C 6-C 14芳基及5-14員雜芳基中之每一者視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R B取代基取代； D為5員碳環、5員雜環或5員雜芳基，各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個R D取代基取代； L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之C 6-C 14芳基，且視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之5-14員雜芳基； R BB在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； R D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)及-C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)； R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在式(I)化合物或其鹽之一些實施例中，B選自由以下組成之群：C 3-C 14環烷基、C 3-C 14環烯基、3-14員雜環烷基、3-14員雜環烯基、C 6-C 14芳基及5-14員雜芳基，其中C 3-C 14環烷基、C 3-C 14環烯基、3-14員雜環烷基、3-14員雜環烯基、C 6-C 14芳基及5-14員雜芳基中之每一者視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R B取代基取代。在一些實施例中，B選自由以下組成之群：C 3-C 14環烷基、C 3-C 14環烯基、3-14員雜環烷基及3-14員雜環烯基，其中C 3-C 14環烷基、C 3-C 14環烯基、3-14員雜環烷基及3-14員雜環烯基中之每一者視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R B取代基取代。在一些實施例中，B選自由以下組成之群：C 3-C 14環烷基及3-14員雜環烷基，其中C 3-C 14環烷基及3-14員雜環烯基中之每一者視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R B取代基取代。在一些實施例中，B為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R B取代基取代之C 3-C 14環烷基，且其中C 3-C 14環烷基選自由以下組成之群：單環C 3-C 14環烷基及多環C 3-C 14環烷基，其中單環C 3-C 14環烷基及多環C 3-C 14環烷基中之每一者視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R B取代基取代。在一些實施例中，B為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R B取代基取代之多環C 3-C 14環烷基，且其中多環C 3-C 14環烷基選自由以下組成之群：稠合多環C 3-C 14環烷基、橋接多環C 3-C 14環烷基及螺多環C 3-C 14環烷基，其中稠合多環C 3-C 14環烷基、橋接多環C 3-C 14環烷基及螺多環C 3-C 14環烷基中之每一者視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R B取代基取代。在一些實施例中，B為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R B取代基取代之3-14員雜環烷基，且其中3-14員雜環烷基選自由以下組成之群：單環3-14員雜環烷基及多環3-14員雜環烷基，其中單環C 3-C 14環烷基及多環C 3-C 14環烷基中之每一者視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R B取代基取代。在一些實施例中，B為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R B取代基取代之多環3-14員雜環烷基，且其中多環3-14員雜環烷基選自由以下組成之群：稠合多環3-14員雜環烷基、橋接多環3-14員雜環烷基及螺多環3-14員雜環烷基，其中稠合多環3-14員雜環烷基、橋接多環3-14員雜環烷基及螺多環3-14員雜環烷基中之每一者視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R B取代基取代。在一些實施例中，B選自由以下組成之群：
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
； 其中前述中之每一者視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代； 其中R NB選自由以下組成之群：氫、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之C 6-C 14芳基，且視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之5-14員雜芳基；及 其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點。在一些實施例中，B選自由以下組成之群：
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image045
； 其中前述中之每一者視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代； 其中R NB選自由以下組成之群：氫、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之C 6-C 14芳基，且視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之5-14員雜芳基；及 其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點。在一些實施例中，B選自由以下組成之群：
Figure 02_image047
Figure 02_image049
； 其中前述中之每一者視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代；及 其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點。在一些實施例中，B選自由以下組成之群：
Figure 02_image051
Figure 02_image053
Figure 02_image055
； 其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點。在一些實施例中，R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、OH、O(C 1-C 6烷基)、C(O)OH、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)且視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之5-14員雜芳基。在一些實施例中，R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟、側氧基、甲基、乙炔基、OH、OCH 3、C(O)OH、OS(O) 2CH 3及3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基。在一些實施例中，B選自由以下組成之群：環己基及6員雜環烷基，其中環己基及6員雜環烷基中之每一者視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R B取代基取代。在一些實施例中，B為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R B取代基取代之環己基。在一些實施例中，B為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R B取代基取代之6員雜環烷基。在一些實施例中，B選自由以下組成之群：
Figure 02_image057
，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點。在一些實施例中，B為
Figure 02_image059
，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點。在一些實施例中，B為
Figure 02_image061
，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點。在一些實施例中，B為
Figure 02_image063
，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點。在一些實施例中，B為
Figure 02_image065
，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點。在一些實施例中，B為
Figure 02_image067
，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點。在一些實施例中，B選自由以下組成之群：
Figure 02_image069
，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點。在一些實施例中，B為
Figure 02_image071
，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點。在一些實施例中，B為
Figure 02_image073
，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點。在一些實施例中，B為
Figure 02_image075
，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點。在一些實施例中，B為
Figure 02_image077
，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點。在一些實施例中，B為
Figure 02_image079
，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點。
在式(I)化合物或其鹽之一些實施例中，D為各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個R D取代基取代之5員碳環、5員雜環或5員雜芳基。在一些實施例中，D選自由以下組成之群：
Figure 02_image081
Figure 02_image083
，其中# B表示與B之連接點且$ L4表示與L 4之連接點。 在一些實施例中，D選自由以下組成之群：
Figure 02_image085
Figure 02_image087
，其中# B表示與B之連接點且$ L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，D為視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個R D取代基取代之5員雜芳基。在一些實施例中，D選自由以下組成之群：
Figure 02_image089
Figure 02_image091
，其中# B表示與B之連接點且$ L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，D為
Figure 02_image093
，其中# B表示與B之連接點且$ L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，D為
Figure 02_image095
，其中# B表示與B之連接點且$ L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，D為
Figure 02_image097
，其中# B表示與B之連接點且$ L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，D為
Figure 02_image099
，其中# B表示與B之連接點且$ L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，D為視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個R D取代基取代之5員碳環。在一些實施例中，D為
Figure 02_image101
，其中# B表示與B之連接點且$ L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，D為視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個R D取代基取代之5員雜環。在一些實施例中，D為
Figure 02_image103
，其中# B表示與B之連接點且$ L4表示與L 4之連接點。
在一些實施例中，A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 10-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之9-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 2為# L1-C(O)-N(R L2)-$ L3或# L1-N(R L2)-C(O)-$ L3，其中# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點； 其中R L2為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； L 3為一鍵、-N(R L3)-或-CH 2-； 其中R L3為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； B係選自由以下組成之群：
Figure 02_image105
，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點； D為視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個R D取代基取代之5員雜芳基； L 4為一鍵、# D-CH 2-$ E或# D-CH 2-O-$ E，其中# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 4-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之C 6-C 14芳基，且視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之5-14員雜芳基； R BB在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； R D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)及-C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)； R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 n為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽為式(II)化合物：
Figure 02_image107
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，D選自由以下組成之群：
Figure 02_image109
Figure 02_image111
。 在一些實施例中，D選自由以下組成之群：
Figure 02_image113
Figure 02_image115
； A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 10-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之9-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； n為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9，及 其限制條件為當L 2為# L1-N(R L2)-C(O)-$ L3時，則L 1選自由以下組成之群：一鍵、# A-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-N(R L1)-$ L2。 在一些實施例中，D選自由以下組成之群：
Figure 02_image117
Figure 02_image119
； A選自由以下組成之群：
Figure 02_image121
Figure 02_image123
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽，或式(II)化合物或其鹽為式(II-i)化合物：
Figure 02_image125
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，D選自由以下組成之群：
Figure 02_image127
。 在一些實施例中，D選自由以下組成之群：
Figure 02_image129
Figure 02_image131
； A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基；及 其限制條件為當L 2為# L1-N(R L2)-C(O)-$ L3時，則L 1選自由以下組成之群：一鍵、# A-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-N(R L1)-$ L2。 在一些實施例中，D選自由以下組成之群：
Figure 02_image133
Figure 02_image135
； A選自由以下組成之群：
Figure 02_image137
Figure 02_image139
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽，或式(II)化合物或其鹽為式(II-a)化合物：
Figure 02_image141
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，D選自由以下組成之群：
Figure 02_image143
Figure 02_image145
。 在一些實施例中，D選自由以下組成之群：
Figure 02_image147
； A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 10-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之9-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； n為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9；及 其限制條件為當L 2為# L1-N(R L2)-C(O)-$ L3時，則L 1選自由以下組成之群：一鍵、# A-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-N(R L1)-$ L2。 在一些實施例中，D選自由以下組成之群：
Figure 02_image149
； A選自由以下組成之群：
Figure 02_image151
Figure 02_image153
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽，或式(II-a)化合物或其鹽為式(II-a-i)化合物：
Figure 02_image155
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，D選自由以下組成之群：
Figure 02_image157
Figure 02_image159
。 在一些實施例中，D選自由以下組成之群：
Figure 02_image161
； A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基；及 其限制條件為當L 2為# L1-N(R L2)-C(O)-$ L3時，則L 1選自由以下組成之群：一鍵、# A-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-N(R L1)-$ L2。 在一些實施例中，D選自由以下組成之群：
Figure 02_image163
； A選自由以下組成之群：
Figure 02_image165
Figure 02_image167
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽為式(III)化合物：
Figure 02_image169
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 10-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之9-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基；及 n為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9。 在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image171
Figure 02_image173
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽、或式(III)化合物或其鹽為式(III-i)之化合物：
Figure 02_image175
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。 在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image177
Figure 02_image179
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽、或式(III)化合物或其鹽為式(III-a)之化合物：
Figure 02_image181
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 10-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之9-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基；及 n為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9。 在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image183
Figure 02_image185
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽、或式(III-a)化合物或其鹽為式(III-a-i)之化合物：
Figure 02_image187
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。 在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image189
Figure 02_image191
Figure 02_image193
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽為式(IV)化合物：
Figure 02_image195
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽、或式(IV)化合物或其鹽為式(IV-i)之化合物：
Figure 02_image197
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽為式(V)化合物：
Figure 02_image199
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽、或式(IV)化合物或其鹽為式(V-i)之化合物：
Figure 02_image201
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽為式(VI)化合物：
Figure 02_image203
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽、或式(IV)化合物或其鹽為式(VI-i)之化合物：
Figure 02_image205
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽為式(VII)化合物：
Figure 02_image207
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽、或式(VII)化合物或其鹽為式(VII-i)之化合物：
Figure 02_image209
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽為式(VIII)化合物：
Figure 02_image211
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽、或式(VIII)化合物或其鹽為式(VIII-i)之化合物：
Figure 02_image213
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽為式(IX)化合物：
Figure 02_image215
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽、或式(IX)化合物或其鹽為式(IX-i)之化合物：
Figure 02_image217
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽為式(X)化合物：
Figure 02_image219
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 10-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之9-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基；及 n為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9。 在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image221
Figure 02_image223
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽、或式(X)化合物或其鹽為式(X-i)化合物：
Figure 02_image225
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。 在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image227
Figure 02_image229
Figure 02_image231
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽、或式(X)化合物或其鹽為式(X-a)化合物：
Figure 02_image233
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 10-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之9-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基；及 n為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9。 在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image235
Figure 02_image237
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽、或式(X-a)化合物或其鹽為式(X-a-i)化合物：
Figure 02_image239
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。 在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image241
Figure 02_image243
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽為式(XI)化合物：
Figure 02_image245
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 10-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之9-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基；及 n為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9。 在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image247
Figure 02_image249
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽、或式(XI)化合物或其鹽為式(XI-i)化合物：
Figure 02_image251
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。 在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image253
Figure 02_image255
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽、或式(XI)化合物或其鹽為式(XI-a)化合物：
Figure 02_image257
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 10-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之9-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基；及 n為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9。 在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image259
Figure 02_image261
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽、或式(XI-a)化合物或其鹽為式(XI-a-i)化合物：
Figure 02_image263
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。 在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image265
Figure 02_image267
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽為式(XII)化合物：
Figure 02_image269
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 10-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之9-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基；及 n為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9。 在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image271
Figure 02_image273
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽、式(XII)化合物或其鹽為式(XII-i)化合物：
Figure 02_image275
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。 在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image277
Figure 02_image279
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽、或式(XII)化合物或其鹽為式(XII-a)化合物：
Figure 02_image281
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 10-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之9-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基；及 n為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9。 在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image283
Figure 02_image285
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其鹽、式(XII-a)化合物或其鹽為式(XII-a-i)化合物：
Figure 02_image287
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，A選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。 在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image289
Figure 02_image291
Figure 02_image293
，其中$ L1表示與L 1之連接點； E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)化合物或其鹽之一些實施例中，A選自由以下組成之群： A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 10-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之9-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 2為# L1-C(O)-N(R L2)-$ L3或# L1-N(R L2)-C(O)-$ L3，其中# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點； 其中R L2為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； L 3為一鍵、-N(R L3)-或-CH 2-； 其中R L3為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； B係選自由以下組成之群：
Figure 02_image295
，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點； D為視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個R D取代基取代之5員雜芳基； L 4為一鍵、# D-CH 2-$ E或# D-CH 2-O-$ E，其中# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 4-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之C 6-C 14芳基，且視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之5-14員雜芳基； R BB在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； R D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)及-C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)； R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 n為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9。
在另一態樣中，提供一種式(XIII)化合物
Figure 02_image297
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 2為# L1-C(O)-N(R L2)-$ L3或# L1-N(R L2)-C(O)-$ L3，其中# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點； 其中R L2為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； L 3為一鍵、-N(R L3)-或-CH 2-； 其中R L3為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； B係選自由以下組成之群：
Figure 02_image299
，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點； D為視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個R D取代基取代之5員雜芳基； L 4為一鍵、# D-CH 2-$ E或# D-CH 2-O-$ E，其中# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 4-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基及O(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基及O(C 1-C 6鹵代烷基)；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； R D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)及-C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)； R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； m為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9；及 其限制條件為 (i)當B為
Figure 02_image301
，D為
Figure 02_image303
時，且E為經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之環丁基，則L 4為# D-CH 2-O-$ E；或 (ii)當B為
Figure 02_image305
時，L 3為-CH 2-及L 2為# L1-C(O)-N(R L2)-$ L3，則L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點。
在一些實施例中，式(XIII)化合物或其鹽為式(XIV)化合物：
Figure 02_image307
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中L 1、L 2、L 3、L 4、D、E、R A及m如對於式(XIII)化合物所定義。
在一些實施例中，式(XIII)化合物或其鹽、或式(XIV)化合物或其鹽為式(XIV-i)化合物
Figure 02_image309
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中L 1、L 2、L 3、L 4、D、E、R A及m如對於式(XIII)化合物所定義。 其中L 1、L 2、L 3、L 4、D、E、R A及m如對於式(XIII)化合物所定義。
在一些實施例中，式(XIII)化合物或其鹽為式(XV)化合物：
Figure 02_image311
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中L 1、L 2、L 3、L 4、D、E、R A及m如對於式(XIII)化合物所定義。
在另一態樣中，提供一種式(XVI)化合物
Figure 02_image313
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X 1及X 2各自獨立地為N或CH，其限制條件為X 1及X 2中之至少一者為N； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 2為# L1-C(O)-N(R L2)-$ L3或# L1-N(R L2)-C(O)-$ L3，其中# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點； 其中R L2為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； L 3為一鍵、-N(R L3)-或-CH 2-； 其中R L3為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； B係選自由以下組成之群：
Figure 02_image315
，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點； D為視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個R D取代基取代之5員雜芳基； L 4為一鍵、# D-CH 2-$ E或# D-CH 2-O-$ E，其中# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 4-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基及O(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基及O(C 1-C 6鹵代烷基)；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之C 6-C 14芳基，且視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之5-14員雜芳基； R BB在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； R D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)及-C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)； R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 m及n各自獨立地為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9。
在一些實施例中，式(XVI)化合物或其鹽為式(XVII)化合物
Figure 02_image317
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中L 1、L 2、L 3、L 4、D、E、R A、R B、X 1、X 2、m及n如對於式(XVI)化合物所定義。
在一些實施例中，式(XVI)化合物或其鹽、或式(XVII)化合物或其鹽為一種式(XVII-i)化合物
Figure 02_image319
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中L 1、L 2、L 3、L 4、D、E、R A、R B、X 1、X 2、m及n如對於式(XVI)化合物所定義。
在一些實施例中，式(XVI)化合物或其鹽、或式(XVII)化合物或其鹽為一種式(XVII-a)化合物
Figure 02_image321
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中L 1、L 2、L 3、L 4、D、E、R A、R B、X 1、X 2、m及n如對於式(XVI)化合物所定義。
在一些實施例中，式(XVI)化合物或其鹽、或式(XVII-a)化合物或其鹽為一種式(XVII-a-i)化合物
Figure 02_image323
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中L 1、L 2、L 3、L 4、D、E、R A、R B、X 1、X 2、m及n如對於式(XVI)化合物所定義。
在一些實施例中，式(XVI)化合物或其鹽為式(XVIII)化合物
Figure 02_image325
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中L 1、L 2、L 3、L 4、D、E、R A、R B、X 1、X 2、m及n如對於式(XVI)化合物所定義。
在一些實施例中，式(XVI)化合物或其鹽、或式(XVIII)化合物或其鹽為式(XVIII-i)之化合物：
Figure 02_image327
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中L 1、L 2、L 3、L 4、D、E、R A、R B、X 1、X 2、m及n如對於式(XVI)化合物所定義。
在一些實施例中，式(XVI)化合物或其鹽為式(XIX)化合物：
Figure 02_image329
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中L 1、L 2、L 3、L 4、D、E、R A、R B、X 1、X 2、m及n如對於式(XVI)化合物所定義。
在一些實施例中，式(XVI)化合物或其鹽、或式(XIX)化合物或其鹽為式(XIX-i)之化合物：
Figure 02_image331
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中L 1、L 2、L 3、L 4、D、E、R A、R B、X 1、X 2、m及n如對於式(XVI)化合物所定義。
在一些實施例中，式(XVI)化合物或其鹽為式(XX)化合物
Figure 02_image333
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中L 1、L 2、L 3、L 4、D、E、R A、R B、X 1、X 2、m及n如對於式(XVI)化合物所定義。
在一些實施例中，式(XVI)化合物或其鹽、或式(XX)化合物或其鹽為式(XIX-i)之化合物：
Figure 02_image335
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中L 1、L 2、L 3、L 4、D、E、R A、R B、X 1、X 2、m及n如對於式(XVI)化合物所定義。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中，L 3為一鍵或-CH 2-。在一些實施例中，L 3為一鍵。在一些實施例中，L 3為-CH 2-。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中，L 2為# L1-C(O)-N(R L2)-$ L3，其中# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。在一些實施例中，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3，其中# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中，L 2為# L1-N(R L2)-C(O)-$ L3，其中# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。在一些實施例中，L 2為# L1-NH-C(O)-$ L3，其中# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中，L 1選自由以下組成之群：一鍵、# A-CH 2-$ L2、# A-C(CH 3) 2-$ L2、# A-CH 2-CH 2-$ L2、# A-O-$ L2、# A-O-CH 2-$ L2及# A-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點。在一些實施例中，L 1為一鍵。在一些實施例中，L 1為# A-CH 2-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點。在一些實施例中，L 1為# A-C(CH 3) 2-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點。在一些實施例中，L 1為# A-CH 2-CH 2-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點。在一些實施例中，L 1為# A-O-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點。在一些實施例中，L 1為# A-O-CH 2-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點。在一些實施例中，L 1為# A-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點。在一些實施例中，L 1為# A-NH-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image337
Figure 02_image339
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image341
Figure 02_image343
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image345
Figure 02_image347
Figure 02_image349
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image351
Figure 02_image353
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image355
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image357
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image359
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image361
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image363
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image365
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image367
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image369
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image371
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image373
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image375
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image377
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image379
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image381
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image383
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image385
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image387
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image389
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image391
，其中$ L1表示與L 1之連接點。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中，A為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基。在一些實施例中，A為經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基。A為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 10-C 14芳基。在一些實施例中，A為經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 10-C 14芳基。在一些實施例中，A為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，A為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 10-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基及O(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氯、氟、三氟甲基及三氟甲氧基。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image393
Figure 02_image395
，其中$ L1表示與L 1之連接點。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中，A為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基。在一些實施例中，A為經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基。在一些實施例中，A為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素及C 1-C 6鹵代烷基。在一些實施例中，R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氯、二氟甲基及三氟甲基。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image397
Figure 02_image399
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image401
Figure 02_image403
，其中$ L1表示與L 1之連接點。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中，A為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。在一些實施例中，經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。在一些實施例中，R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素及C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氯及甲基。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image405
Figure 02_image407
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image409
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image411
Figure 02_image413
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image415
，其中$ L1表示與L 1之連接點。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中： A為
Figure 02_image417
，L 1為# A-O-CH 2-$ L2，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為一鍵； A為
Figure 02_image419
，L 1為# A-O-CH 2-$ L2，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為-CH 2-； A為
Figure 02_image421
，L 1為# A-O-CH 2-$ L2，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為一鍵； A為
Figure 02_image423
，L 1為# A-O-CH 2-$ L2，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為-CH 2-； A為
Figure 02_image425
，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為一鍵； A為
Figure 02_image427
，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為-CH 2-； A為
Figure 02_image429
，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為-CH 2-； A為
Figure 02_image431
，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為一鍵； A為
Figure 02_image433
，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為-CH 2-； A為
Figure 02_image435
，L 1為一鍵，L 2為# L1-NH-C(O)-$ L3且L 3為一鍵； A為
Figure 02_image437
，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為一鍵； A為
Figure 02_image439
，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為-CH 2-； A為
Figure 02_image441
，L 1為一鍵，L 2為# L1-NH-C(O)-$ L3且L 3為一鍵； A為
Figure 02_image443
，L 1為一鍵，L 2為# L1-NH-C(O)-$ L3且L 3為一鍵；或 A為
Figure 02_image445
，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為一鍵； 其中$ L1表示與L 1之連接點，$ L2表示與L 2之連接點，# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。 在一些實施例中，A為
Figure 02_image447
，L 1為# A-O-CH 2-$ L2，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點，# A表示與A之連接點，$ L2表示與L 2之連接點，# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。 在一些實施例中，A為
Figure 02_image449
，L 1為# A-O-CH 2-$ L2，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為-CH 2-，其中$ L1表示與L 1之連接點，# A表示與A之連接點，$ L2表示與L 2之連接點，# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。 在一些實施例中，A為
Figure 02_image451
，L 1為# A-O-CH 2-$ L2，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點，# A表示與A之連接點，$ L2表示與L 2之連接點，# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。 在一些實施例中，A為
Figure 02_image453
，L 1為# A-O-CH 2-$ L2，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為-CH 2-，其中$ L1表示與L 1之連接點，# A表示與A之連接點，$ L2表示與L 2之連接點，# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。 在一些實施例中，A為
Figure 02_image455
，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點，$ L2表示與L 2之連接點，# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。 在一些實施例中，A為
Figure 02_image457
，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為-CH 2-，其中$ L1表示與L 1之連接點，$ L2表示與L 2之連接點，# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。 在一些實施例中，A為
Figure 02_image459
，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為-CH 2-，其中$ L1表示與L 1之連接點，$ L2表示與L 2之連接點，# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。 在一些實施例中，A為
Figure 02_image461
，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點，$ L2表示與L 2之連接點，# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。 在一些實施例中，A為
Figure 02_image463
，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為-CH 2-，其中$ L1表示與L 1之連接點，$ L2表示與L 2之連接點，# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。 在一些實施例中，A為
Figure 02_image465
，L 1為一鍵，L 2為# L1-NH-C(O)-$ L3且L 3為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點，$ L2表示與L 2之連接點，# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。 在一些實施例中，A為
Figure 02_image467
，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點，$ L2表示與L 2之連接點，# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。 在一些實施例中，A為
Figure 02_image469
，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為-CH 2-，其中$ L1表示與L 1之連接點，$ L2表示與L 2之連接點，# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。 在一些實施例中，A為
Figure 02_image471
，L 1為一鍵，L 2為# L1-NH-C(O)-$ L3且L 3為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點，$ L2表示與L 2之連接點，# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。 在一些實施例中，A為
Figure 02_image473
，L 1為一鍵，L 2為# L1-NH-C(O)-$ L3且L 3為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點，$ L2表示與L 2之連接點，# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。 在一些實施例中，A為
Figure 02_image475
，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點，$ L2表示與L 2之連接點，# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中，L 4為一鍵。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中，L 4為# D-CH 2-$ E，其中# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中，L 4為# D-CH 2-O-$ E，其中# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中，E為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基。在一些實施例中，E為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 4-C 14環烷基。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)及O(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟、三氟甲基、OH、甲氧基及三氟甲氧基。在一些實施例中，E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟、三氟甲基、OH、甲氧基及三氟甲氧基。在一些實施例中，E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟、三氟甲基、OH、甲氧基及三氟甲氧基。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：
Figure 02_image477
Figure 02_image479
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image481
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image483
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image485
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image487
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image489
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image491
，其中# L4表示與L 4之連接點。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中，E為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)及O(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟、甲基、三氟甲基、OH、甲氧基及三氟甲氧基。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：
Figure 02_image493
Figure 02_image495
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image497
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image499
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image501
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image503
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image505
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image507
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image509
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image511
，其中# L4表示與L 4之連接點。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中，E為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基。在一些實施例中，E為經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基。在一些實施例中，經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基及O(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地為鹵素。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟及氯。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：
Figure 02_image513
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image515
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image517
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image519
，其中# L4表示與L 4之連接點。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中，E為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基。在一些實施例中，E為經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基。在一些實施例中，E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基及O(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素及O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氯及甲氧基。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：
Figure 02_image521
Figure 02_image523
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image525
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image527
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image529
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image531
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image533
，其中# L4表示與L 4之連接點。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中，E為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。在一些實施例中，E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地為鹵素。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地為氯。在一些實施例中，E為
Figure 02_image535
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地為氯。在一些實施例中，E為
Figure 02_image537
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地為氯。在一些實施例中，E為
Figure 02_image539
，其中# L4表示與L 4之連接點。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中： E為
Figure 02_image541
且L 4為一鍵； E為
Figure 02_image543
且L 4為# D-CH 2-O-$ E； E為
Figure 02_image545
且L 4為一鍵； E為
Figure 02_image547
且L 4為# D-CH 2-O-$ E； E為
Figure 02_image549
且L 4為一鍵； E為
Figure 02_image551
且L 4為一鍵； E為
Figure 02_image553
且L 4為一鍵；或 E為
Figure 02_image555
且L 4為一鍵； 其中# L4表示與L 4之連接點且# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點。 在一些實施例中，E為
Figure 02_image557
且L 4為一鍵； E為
Figure 02_image559
且L 4為# D-CH 2-O-$ E； E為
Figure 02_image561
且L 4為一鍵； E為
Figure 02_image563
且L 4為# D-CH 2-O-$ E； E為
Figure 02_image565
且L 4為一鍵；或 E為
Figure 02_image567
且L 4為一鍵； 其中# L4表示與L 4之連接點且# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點。 在一些實施例中，E為
Figure 02_image569
且L 4為一鍵，其中# L4表示與L 4之連接點且# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點。在一些實施例中，E為E為
Figure 02_image571
且L 4為# D-CH 2-O-$ E，其中# L4表示與L 4之連接點且# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image573
且L 4為一鍵，其中# L4表示與L 4之連接點且# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image575
且L 4為# D-CH 2-O-$ E，其中# L4表示與L 4之連接點且# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image577
且L 4為一鍵，其中# L4表示與L 4之連接點且# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image579
且L 4為一鍵，其中# L4表示與L 4之連接點且# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image581
且L 4為一鍵，其中# L4表示與L 4之連接點且# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image583
且L 4為一鍵，其中# L4表示與L 4之連接點且# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中，L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點。
在式(I)、(II)、(II-i)、(II-a)、(II-a-i)、(III)、(III-i)、(III-a)、(III-a-i)、(IV)、(IV-i)、(V)、(V-i)、(VI)、(VI-i)、(VII)、(VII-i)、(VIII)、(VIII-i)、(IX)、(IX-i)、(X)、(X-i)、(X-a)、(X-a-i)、(XI)、(XI-i)、(XI-a)、(XI-a-i)、(XII)、(XII-i)、(XII-a)、(XII-a-i)、(XIII)、(XIV)、(XIV-i)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVII-i)、(XVII-a)、(XVII-a-i)、(XVIII)、(XVIII-i)、(XIX)、(XIX-i)、(XX)及(XX-i)化合物或其鹽之一些實施例中，L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：
Figure 02_image585
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，其中# D表示與D之連接點。在一些實施例中，L 4及E結合在一起形成
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，其中# D表示與D之連接點。在一些實施例中，L 4及E結合在一起形成
Figure 02_image591
，其中# D表示與D之連接點。在一些實施例中，L 4及E結合在一起形成
Figure 02_image593
，其中# D表示與D之連接點。在一些實施例中，L 4及E結合在一起形成
Figure 02_image595
，其中# D表示與D之連接點。在一些實施例中，L 4及E結合在一起形成
Figure 02_image597
，其中# D表示與D之連接點。
在本文中之描述中，應理解，一個部分之各個描述、變化形式、實施例或態樣可與其他部分之各個描述、變化形式、實施例或態樣組合，如同具體且個別地列舉了描述之各個及每一組合一般。舉例而言，本文關於式(I)之A提供的每一描述、變化形式、實施例或態樣可與R A、L 1、R L1、L 2、R L2、L 3、R L3、B、R B、R NB、R BB、D、R D、L 4、E、R E、R 6、R 7及R 8的每一描述、變化形式、實施例或態樣組合，如同明確地及個別地列舉每一組合一般。亦應理解，適用時，式(I)之所有描述、變化形式、實施例或態樣同樣適用於本文中詳述之其他化學式，且同等地加以描述，如同針對所有化學式分開且個別地列舉了各個及每一描述、變化形式、實施例或態樣一般。
亦提供本文所提及之化合物之鹽，諸如醫藥學上可接受之鹽。本發明亦包括所描述化合物之任何或所有立體化學形式，包括任何鏡像異構或非鏡像異構形式，以及任何互變異構體或其他形式。因此，若描繪給定化合物之特定立體化學形式，諸如特定鏡像異構形式或非鏡像異構形式，則應理解，本發明在本文中描述且包涵任何或所有立體化學形式，包括任何鏡像異構或非鏡像異構形式，及該相同化合物中之任一者的任何互變異構體或其他形式。
在一個態樣中，如本文中詳述之化合物呈純化形式，且本文中詳述了包含呈純化形式之化合物的組合物。提供包含如本文詳述之化合物或其鹽的組合物，諸如包含實質上純的化合物之組合物。在一些實施例中，含有本文中詳述之化合物或其鹽的組合物係呈實質上純形式。除非另外說明，否則「實質上純」意指含有不超過35%雜質的組合物，其中雜質表示除包含該組合物之大部分或其鹽的化合物以外的化合物。在一些實施例中，提供實質上純的化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有不超過25%、20%、15%、10%或5%的雜質。在一些實施例中，提供實質上純的化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有或不超過3%、2%、1%或0.5%的雜質。
在一些實施例中，提供選自表1、表2或表3中之化合物的化合物，或其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、前藥或鹽。儘管表1、表2或表3中所描述之某些化合物展現為特定立體異構體及/或非立體化學形式，但應理解，本文中描述表1、表2或表3之化合物中之任一者之任何或所有立體化學形式(包括任何鏡像異構或非鏡像異構形式)及任何互變異構體或其他形式。 表1
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表2
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表 3
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表 4
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表 5
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組合物及調配物
本發明涵蓋本文所詳述之任何化合物的醫藥組合物。因此，本發明包括醫藥組合物，其包含如本文詳述之化合物或其鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一個態樣中，醫藥學上可接受之鹽為酸加成鹽，諸如由無機或有機酸形成之鹽。醫藥組合物可以採用適用於經口、經頰、非經腸、經鼻、局部或經直腸投與之形式或適用於藉由吸入投與之形式。
在一個態樣中，如本文中詳述之化合物呈純化形式，且本文中詳述了包含呈純化形式之化合物的組合物。提供包含如本文詳述之化合物或其鹽的組合物，諸如包含實質上純的化合物之組合物。在一些實施例中，含有本文中詳述之化合物或其鹽的組合物係呈實質上純形式。
在一種變化形式中，本文中之化合物為經製備用於向個體投與之合成化合物。在另一變化形式中，提供含有呈實質上純形式之化合物的組合物。在另一變化形式中，本發明涵蓋包含本文詳述之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在另一變化形式中，提供投與化合物之方法。純化形式、醫藥組合物及投與化合物之方法適用於本文詳述之任何化合物或其形式。
本文詳述之化合物或其鹽可經調配用於任何可用遞送途徑，包括經口、經黏膜(例如經鼻、舌下、經陰道、經頰或經直腸)、非經腸(例如肌肉內、皮下或靜脈內)、局部或經皮遞送形式。可使用適合載劑調配化合物或其鹽以得到遞送形式，該等遞送形式包括(但不限於)錠劑、囊劑、膠囊(諸如硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊)、扁囊劑、糖衣錠、口含錠、軟糖、分散液、栓劑、軟膏、粥狀敷劑(泥罨劑)、糊劑、粉劑、敷料、乳膏、溶液、貼片、氣溶膠(例如鼻用噴霧或吸入劑)、凝膠、懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑。
本文所描述之一種或若干種化合物或其鹽可用於藉由組合作為活性成分之一或多種化合物或其鹽與醫藥學上可接受之載劑(諸如上文所提及之彼等載劑)來製備調配物，諸如醫藥調配物。視系統之治療形式(例如經皮貼片相對於口服錠劑)而定，載劑可以呈各種形式。另外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再濕潤劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑，及滲透壓調節鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。包含化合物之調配物亦可含有具有有價值之治療特性的其他物質。醫藥調配物可藉由已知醫藥方法製備。適合調配物可發現於例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 第20版(2000)中，其以引用的方式併入本文中。
如本文所描述的化合物可以普遍接受的口服組合物(諸如錠劑、包衣錠劑，及硬殼或軟殼凝膠膠囊、乳液或懸浮液)之形式向個體投與。可用於製備此類組合物之載劑之實例為乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸酯或其鹽等。用於具有軟殼之凝膠膠囊之可接受載劑例如為植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等等。另外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再濕潤劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑，及滲透壓調節鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。
本文所描述之化合物中之任一者可經調配成所描述之任何劑型中之錠劑，例如，如本文所描述的化合物或其鹽可經調配為10 mg錠劑。
亦描述包含本文所提供之化合物的組合物。在一種變化形式中，組合物包含化合物或其鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在另一變化形式中，提供實質上純化合物之組合物。在一些實施例中，組合物係用作人類用或獸醫學藥物。在一些實施例中，組合物係用於本文所描述之方法中。在一些實施例中，組合物係用於治療本文所描述之疾病或病症。
本發明涵蓋本文所詳述之化合物中的任一者之農業組合物。因此，本發明包括農業組合物，其包含如本文詳述之化合物或其農業上可接受之鹽及農業上可接受之載劑或賦形劑。在一個態樣中，農業上可接受之鹽為酸加成鹽，諸如用無機或有機酸形成之鹽。農業組合物可呈適用於向植物施用之形式，諸如適用於噴塗、化學灌溉(經由灌溉系統施用組合物)、顆粒施用或施用至肥料。
本文所揭示之農業組合物可包含賦形劑或佐劑，諸如溶劑、防結塊劑、穩定劑、消泡劑、助滑劑、保濕劑、分散劑、潤濕劑、增稠劑、乳化劑及防腐劑。農業組合物可為濃縮調配物或即可使用的調配物。 使用方法及用途
本文詳述之化合物及組合物，諸如含有本文所提供之任何式之化合物或其鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物可用於如本文所提供之投與及治療方法中。該等化合物及組合物亦可用於活體外方法中，諸如將化合物或組合物投與細胞以供篩檢目的及/或供進行品質控制分析的活體外方法。
本文提供一種治療有需要之個體之疾病或病症的方法，其包含投與本文或其任何實施例、變化形式或態樣所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物、其醫藥學上可接受之鹽或組合物係根據本文所描述之投與劑量及/或方法投與給個體。
咸信本文所描述之化合物或其鹽及本文所描述之組合物可有效治療多種疾病及病症。在一些實施例中，本文所描述之化合物或其鹽或本文所描述之組合物可用於治療由整合應激反應(ISR)路徑介導之疾病或病症的方法中。在一些實施例中，疾病或病症係由真核轉譯起始因子2α (eIF2α)或真核轉譯起始因子2B (eIF2B)介導。在一些實施例中，該疾病或病症係由eIF2α之磷酸化及/或eIF2B之鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)活性介導。在一些實施例中，疾病或病症係由蛋白質合成降低介導。在一些實施例中，疾病或病症由ATF4、ATF3、CHOP或BACE-1之表現介導。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或其鹽或本文所描述之組合物可用於治療疾病或病症之方法中，其中該疾病或病症為神經退化性疾病、發炎性疾病、自體免疫性疾病、代謝症候群、癌症、血管疾病、肌骨胳疾病(諸如肌病)、眼部疾病或遺傳病症。
在一些實施例中，疾病或病症為神經退化性疾病。在一些實施例中，神經退化性疾病為腦白質消失症、伴有CNS髓鞘形成不良之兒童共濟失調、智能障礙症候群、阿茲海默氏症、普利昂病(prion disease)、庫賈氏病、巴金森氏症、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)疾病、佩利措伊斯-梅茨巴赫疾病、認知損傷、創傷性腦損傷、手術後認知功能障礙(PCD)、神經耳科症候群、聽覺損失、杭丁頓氏症、中風、慢性創傷性腦病、脊髓損傷、失智症、額顳葉型癡呆(FTD)、抑鬱症或社會行為障礙。在一些實施例中，認知損傷係藉由老化、輻射、敗血症、癲癇、心臟病發作、心臟手術、肝臟衰竭、肝性腦病、麻醉、腦損傷、大腦手術、缺血、化學治療、癌症治療、危重病、腦震盪、肌肉纖維疼痛或抑鬱症觸發。在一些實施例中，神經退化性疾病係阿茲海默氏症。在一些實施例中，神經退化性疾病係老化相關認知損傷。在一些實施例中，神經退化性疾病係創傷性腦損傷。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或其鹽或本文所描述之組合物可用於治療阿茲海默氏症之方法中。在一些實施例中，神經退化、認知障礙及/或澱粉樣病變降低。
在一些實施例中，該疾病或病症為發炎性疾病。在一些實施例中，發炎性疾病為關節炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、幼年特發性關節炎、哮喘、過敏性哮喘、支氣管哮喘、結核病、慢性呼吸道病症、囊腫性纖維化、絲球體腎炎、膜性腎病、類肉瘤病、血管炎、魚鱗癬、移植排斥反應、間質性膀胱炎、異位性皮膚炎或發炎性腸病。在一些實施例中，發炎性腸病為克隆氏病、潰瘍性大腸炎或乳糜瀉。
在一些實施例中，該疾病或病症為自體免疫疾病。在一些實施例中，自體免疫性疾病為全身性紅斑性狼瘡症、1型糖尿病、多發性硬化症或類風濕性關節炎。
在一些實施例中，該疾病或病症為代謝症候群。在一些實施例中，代謝症候群為急性胰臟炎、慢性胰臟炎、酒精性肝脂肪變性、肥胖、葡萄糖失耐、胰島素抗性、高血糖症、脂肪肝、血脂異常、高脂質血症、類半胱胺酸血症或2型糖尿病。在一些實施例中，代謝症候群為酒精性肝脂肪變性、肥胖、葡萄糖失耐、胰島素抗性、高血糖症、脂肪肝、血脂異常、高脂質血症、類半胱胺酸血症或2型糖尿病。
在一些實施例中，疾病或病症為癌症。在一些實施例中，癌症為胰臟癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸癌、尿道上皮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮頸癌、腎癌、食道癌、胃腸基質瘤(GIST)、多發性骨髓瘤、分泌細胞癌、甲狀腺癌、胃腸道癌、慢性骨髓白血病、肝細胞癌、大腸癌、黑素瘤、惡性神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、小腦發育不良性神經節細胞瘤、尤文氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、管腺癌、腺鱗癌、腎胚細胞瘤、腺泡細胞癌、神經母細胞瘤或肺癌。在一些實施例中，分泌細胞癌症為非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、意義不明單株免疫球蛋白增高症(MGUS)、漿細胞瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤或急性淋巴母細胞白血病。
在一些實施例中，該疾病或病症為肌骨胳疾病(諸如肌病)。在一些實施例中，肌骨胳疾病為肌病變、肌肉萎縮症、肌萎縮、肌肉耗損或肌肉減少症。在一些實施例中，肌肉萎縮症為杜興氏肌肉失養症(DMD)、貝克氏疾病、肌強直性營養不良、X性聯擴張性心肌病變、脊髓性肌萎縮(SMA)或Schmid型幹骺端軟骨發育不全(MCDS)。在一些實施例中，肌病變為骨胳肌肉萎縮。在一些實施例中，肌骨胳疾病(諸如骨胳肌肉萎縮症)係藉由老化、慢性疾病、中風、營養不良、臥床休息、矯形外科損傷、骨折、惡病質、饑餓、心臟衰竭、阻塞性肺疾病、腎衰竭、後天免疫缺乏症候群(AIDS)、敗血症、免疫病症、癌症、ALS、燒傷、去神經、糖尿病、肌肉不動、肢體固定、機械卸載、肌炎或變性。
在一些實施例中，該疾病或病症為遺傳病症，諸如唐氏症候群或MEHMO症候群(智力遲鈍、癲癇發作、生殖腺功能低下、小頭畸形及肥胖症)。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或其鹽或本文所描述之組合物可用於治療肌肉骨胳疾病之方法中。在一些實施例中，骨胳肌肉質量、品質及/或力量增加。在一些實施例中，肌肉蛋白質之合成增加。在一些實施例中，抑制骨胳肌肉纖維萎縮。
在一些實施例中，疾病或病症為血管疾病。在一些實施例中，血管疾病為動脈粥樣硬化、腹部主動脈瘤、頸動脈疾病、深層靜脈栓塞、柏格氏疾病、慢性靜脈高血壓、血管鈣化、毛細管擴張或淋巴水腫。
在一些實施例中，該疾病或病症為眼部疾病。在一些實施例中，該眼部疾病為青光眼、年齡相關之黃斑部變性、發炎性視網膜疾病、視網膜血管疾病、糖尿病性視網膜病變、眼色素層炎、紅斑痤瘡、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)或增殖性視網膜病中之新血管生成。
在一些實施例中，本文提供一種調節ISR路徑之方法。咸信本文所描述之化合物或其鹽及本文所描述之組合物可有效調節ISR路徑。在一些實施例中，調節ISR路徑之方法包含藉由向細胞投與或遞送本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本文所描述之醫藥組合物來調節細胞中之ISR路徑。在一些實施例中，調節ISR路徑之方法包含藉由向個體投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本文所描述之醫藥組合物來調節個體之ISR路徑。ISR路徑之調節可藉由此項技術中已知之方法，諸如西方墨點法、免疫組織化學或報導細胞株分析確定。
在一些實施例中，ISR路徑之調節包含結合eIF2B。在一些實施例中，調節ISR路徑包含增加蛋白質轉譯、增加eIF2B之鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)活性、延緩或預防細胞中之細胞凋亡及/或調節一或多個包含含有至少一個上游開讀框(uORF)之5'非轉譯區(5'UTR)的mRNA轉譯。
在一些實施例中，本文提供使用本文所描述之化合物或鹽增加蛋白質產生的方法。蛋白質產生相對於不含化合物或鹽之相同條件增加。蛋白質產生可在活體內或活體外增加。舉例而言，蛋白質產生可藉由向個體投與化合物或鹽而在活體內增加。在一些實施例中，使用具有無細胞蛋白質合成系統(CFPS)或基於細胞之蛋白質表現系統的化合物或鹽來活體外增加蛋白質產量。所產生之蛋白質可為異源蛋白質(例如，重組蛋白)或天然蛋白質。異源蛋白質產生可使用編碼蛋白質之重組核酸實現。在一些實施例中，所產生之蛋白質為抗體或其片段。其他例示性蛋白質可包括(但不限於)酶類、過敏性肽或蛋白質(例如，適用作疫苗)、重組蛋白質、細胞介素、肽、激素、生長因子、紅血球生成素(EPO)、干擾素、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、抗凝劑及凝血因子。蛋白質產生之增加可藉由此項技術中已知之方法，諸如西方墨點法或免疫組織化學確定。
不含細胞蛋白質合成(CFPS)系統通常已知，且包括用於在活體外環境中蛋白質表現之細胞機構。在一些實施例中，CFPS系統包括細胞提取物(諸如，真核細胞提取物)，其包括蛋白質表現機構。在一些實施例中，CFPS系統中之細胞機構包含真核細胞機構，諸如真核起始因子2 (eIF2)及/或真核起始因子2B (eIF2B)或其一或多個次單元。
在一些實施例中，存在無細胞蛋白質合成(CFPS)系統，其包含真核起始因子2 (eIF2)及編碼具有如本文所描述之化合物或鹽之蛋白質的核酸。在一些實施例中，蛋白質為抗體或其片段。其他例示性蛋白質可包括(但不限於)酶類、過敏性肽或蛋白質(例如，適用作疫苗)、重組蛋白質、細胞介素、肽、激素、生長因子、紅血球生成素(EPO)、干擾素、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、抗凝劑及凝血因子。在一些實施例中，CFPS系統包含含有eIF2之細胞提取物。在一些實施例中，CFPS系統進一步包含eIF2B。
在一些實施例中，存在一種產生蛋白質之方法，其包含使包含真核起始因子2 (eIF2)及編碼蛋白質之核酸的不含細胞蛋白質合成(CFPS)系統與如本文所描述之化合物或其鹽接觸。在一些實施例中，蛋白質為抗體或其片段。其他例示性蛋白質可包括(但不限於)酶類、過敏性肽或蛋白質(例如，適用作疫苗)、重組蛋白質、細胞介素、肽、激素、生長因子、紅血球生成素(EPO)、干擾素、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、抗凝劑及凝血因子。在一些實施例中，CFPS系統包含含有eIF2之細胞提取物。在一些實施例中，CFPS系統進一步包含eIF2B。在一些實施例中，該方法包含純化蛋白質。
在一些實施例中，存在一種產生蛋白質之方法，其包含使包含編碼蛋白質之核酸的真核細胞與如本文中所描述之化合物或鹽接觸。在一些實施例中，該方法包含在包含該化合物或鹽之活體外培養基中培養細胞。在一些實施例中，編碼蛋白質之核酸為重組核酸。在一些實施例中，真核細胞為人類胚胎腎(HEK)細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或HeLa細胞。在一些實施例中，真核細胞為人類胚胎腎(HEK)細胞或中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。在一些實施例中，真核細胞為人類胚胎腎(HEK)細胞。在一些實施例中，真核細胞為中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。在一些實施例中，真核細胞為HeLa細胞。在其他實施例中，真核細胞為酵母細胞(諸如釀酒酵母或甲醇酵母)、小麥胚芽細胞、昆蟲細胞、兔網狀紅血球、子宮頸癌細胞(諸如HeLa細胞)、幼倉鼠腎細胞(諸如BHK21細胞)、鼠類骨髓瘤細胞(諸如NSO或Sp2/0細胞)、HT-1080細胞、PER.C6細胞、融合瘤細胞、人類血液衍生之白血球或植物細胞。在一些實施例中，蛋白質為抗體或其片段。其他例示性蛋白質可包括(但不限於)酶類、過敏性肽或蛋白質(例如，適用作疫苗)、重組蛋白質、細胞介素、肽、激素、生長因子、紅血球生成素(EPO)、干擾素、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、抗凝劑及凝血因子。在一些實施例中，該方法包含純化蛋白質。
在一些實施例中，存在一種培養包含編碼蛋白質之核酸的真核細胞之方法，其包含使真核細胞與包含如本文中所描述之化合物或鹽的活體外培養基接觸。在一些實施例中，編碼蛋白質之核酸為重組核酸。在一些實施例中，真核細胞為人類胚胎腎(HEK)細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或HeLa細胞。在一些實施例中，真核細胞為人類胚胎腎(HEK)細胞或中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。在一些實施例中，真核細胞為人類胚胎腎(HEK)細胞。在一些實施例中，真核細胞為中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。在一些實施例中，真核細胞為HeLa細胞。在其他實施例中，真核細胞為酵母細胞(諸如釀酒酵母或甲醇酵母)、小麥胚芽細胞、昆蟲細胞、兔網狀紅血球、子宮頸癌細胞(諸如HeLa細胞)、幼倉鼠腎細胞(諸如BHK21細胞)、鼠類骨髓瘤細胞(諸如NSO或Sp2/0細胞)、HT-1080細胞、PER.C6細胞、融合瘤細胞、人類血液衍生之白血球或植物細胞。在一些實施例中，蛋白質為抗體或其片段。其他例示性蛋白質可包括(但不限於)酶類、過敏性肽或蛋白質(例如，適用作疫苗)、重組蛋白質、細胞介素、肽、激素、生長因子、紅血球生成素(EPO)、干擾素、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、抗凝劑及凝血因子。在一些實施例中，該方法包含純化蛋白質。
在一些實施例中，存在一種活體外細胞培養基，其包含本文所描述之化合物或鹽及用於細胞生長之營養物。在一些實施例中，培養基包含真核細胞，其包含編碼蛋白質之核酸。在一些實施例中，培養基進一步包含用於誘導蛋白質表現之化合物。在一些實施例中，編碼蛋白質之核酸為重組核酸。在一些實施例中，蛋白質為抗體或其片段。其他例示性蛋白質可包括(但不限於)酶類、過敏性肽或蛋白質(例如，適用作疫苗)、重組蛋白質、細胞介素、肽、激素、生長因子、紅血球生成素(EPO)、干擾素、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、抗凝劑及凝血因子。在一些實施例中，真核細胞為人類胚胎腎(HEK)細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或HeLa細胞。在一些實施例中，真核細胞為人類胚胎腎(HEK)細胞或中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。在一些實施例中，真核細胞為人類胚胎腎(HEK)細胞。在一些實施例中，真核細胞為中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。在一些實施例中，真核細胞為HeLa細胞。在其他實施例中，真核細胞為酵母細胞(諸如釀酒酵母或甲醇酵母)、小麥胚芽細胞、昆蟲細胞、兔網狀紅血球、子宮頸癌細胞(諸如HeLa細胞)、幼倉鼠腎細胞(諸如BHK21細胞)、鼠類骨髓瘤細胞(諸如NSO或Sp2/0細胞)、HT-1080細胞、PER.C6細胞、融合瘤細胞、人類血液衍生之白血球或植物細胞。
在一些實施例中，本文提供一種增加細胞或無細胞表現系統中之蛋白質轉譯的方法。在一些實施例中，細胞在投與化合物、其鹽或組合物之前受應激。在一些實施例中，蛋白質轉譯增加至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、100%、125%、150%、175%、200%、250%或300%或更多。在一些實施例中，蛋白質轉譯增加約10%至約300% (諸如約10%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%、約90%至約100%、約100%至約125%、約125%至約150%、約150%至約175%、約175%至約200%、約200%至約250%或約250%至約300%)在一些實施例中，蛋白質轉譯與投與化合物、其鹽或組合物之前相比增加。在一些實施例中，蛋白質轉譯相較於未受應激之細胞(基礎條件，其中細胞不經受活化ISR之特定應激)增加。在一些實施例中，蛋白質轉譯與其中ISR具活性之受應激細胞相比增加。
本文所描述之化合物可在受ISR應激或未受ISR應激條件下增加細胞中之蛋白質合成而無需完全抑制ATF4轉譯。儘管ATF4參與各種病變，但ATF4蛋白質為用於恢復應激細胞中之細胞穩態的重要因素，例如在氧化應激反應、膽固醇代謝、蛋白質摺疊胺基酸合成及自體吞噬期間。因此，對於某些處理，限制或避免ATF4抑制可為較佳的。在一些實施例中，化合物用於使蛋白質合成增加約10%或更高、約20%或更高、約30%或更高、約40%或更高、約50%或更高、約60%或更高、約70%或更高、約80%或更高、約90%或更高、約100%或更高、約125%或更高、約150%或更高、約175%或更高、約200%或更高、約250%或更高或約300%或更高，其中ATF4蛋白質表現未實質上被抑制或抑制約75%或更低、約50%或更低、約40%或更低、約30%或更低、約20%或更低、約10%或更低或約5%或更低。在一些實施例中，化合物用於增加蛋白質合成約10%至約1000% (諸如約10%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%、約90%至約100%、約100%至約125%、約125%至約150%、約150%至約175%、約175%至約200%、約200%至約250%、約250%至約300%、約300%至約350%、約350%至約400%、約400%至約450%、約450%至約500%、約500%至約600%、約600%至約700%、約700%至約800%、約800%至約900%或約900%至約1000%)，其中ATF4蛋白質表現未實質上被抑制或抑制約75%或更低(諸如約50%或更低、約40%或更低、約30%或更低、約20%或更低、約10%或更低或約5%或更低)。
在一些實施例中，本文提供一種增加細胞中之蛋白質轉譯的方法。在一些實施例中，細胞在投與化合物、其鹽或組合物之前受應激。在一些實施例中，蛋白質轉譯增加至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、100%、125%、150%、175%、200%、250%或300%或更多。在一些實施例中，蛋白質轉譯與投與化合物、其鹽或組合物之前相比增加。在一些實施例中，蛋白質轉譯相較於未受應激之細胞(基礎條件，其中細胞不經受活化ISR之特定應激)增加。在一些實施例中，蛋白質轉譯與其中ISR具活性之受應激細胞相比增加。
在一些實施例中，本文提供一種增加細胞中之eIF2B之鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)活性的方法。在一些實施例中，本文提供一種延遲或預防細胞中之細胞凋亡的方法。在一些實施例中，本文提供一種抑制一或多個包含含有至少一個上游開讀框(uORF)之5'非轉譯區(5'UTR)之mRNA轉譯的方法，編碼具有轉譯偏好之蛋白質，包括(但不限於) ATF4、ATF2、ATF5、ATF3、FGF-21、CHOP、GADD34、BACE-1、C/EBPα或MAP1LC3B。在一些實施例中，該mRNA編碼ATF4、ATF3、FGF-21、BACE-1、GADD34或CHOP。在一些實施例中，該mRNA編碼ATF4、ATF2、ATF5、CHOP、GADD34、BACE-1、C/EBPα或MAP1LC3B。在一些實施例中，該mRNA編碼ATF4、BACE-1、GADD34或CHOP。在一些實施例中，該mRNA編碼ATF4。
在一些實施例中，抑制ATF4、BACE-1、GADD34或CHOP之表現。在一些實施例中，抑制ATF4之表現。在一些實施例中，抑制Aβ之表現。ATF4增加尤其GADD45A、CDKN1A及EIF4EBP1之表現，其分別編碼DDIT-1、p21及4E-BP1。此等蛋白質誘發肌肉骨胳疾病(諸如骨胳肌肉萎縮)，且可藉由抑制ATF4之表現來調節。因此，在一些實施例中，抑制CDKN1A、GADD45A或EIF4EBP1中之一或多者的表現。
在一些實施例中，化合物、其鹽或組合物以低於約100 µM，諸如低於約75 µM、約50 µM、約25 µM、約20 µM、約10 µM、約5 µM、約1 µM、約750 nM、600 nM、500 nM、300 nM、200 nM、100 nM、80 nM、60 nM、40 nM、25 nM或更低之IC 50抑制一或多個包含含有至少一個上游開讀框(uORF)之5'非轉譯區(5'UTR)的mRNA轉譯。在一些實施例中，化合物、其鹽或組合物以在約1 nM與100 µM之間，諸如在約10 nM與600 nM、15 nM與200 nM或20 nM與180 nM之間之IC 50抑制一或多個包含含有至少一個上游開讀框(uORF)之5'非轉譯區(5'UTR)的mRNA轉譯。
在一些實施例中，化合物、其鹽或組合物以低於約100 µM，諸如低於約75 µM、約50 µM、約25 µM、約20 µM、約10 µM、約5 µM、約1 µM、約750 nM、600 nM、500 nM、300 nM、200 nM、100 nM、80 nM、60 nM、40 nM、25 nM或更低之IC 50抑制ATF4之表現。在一些實施例中，化合物、其鹽或組合物以在約1 nM與100 µM之間，諸如在約2 nM與800 nM、10 nM與600 nM、15 nM與200 nM或20 nM與180 nM之間之IC 50抑制ATF4之表現。
在一些範疇內，半最大抑制濃度(IC 50)為物質在抑制特定生物或生物化學功能中之有效性的量度。在一些態樣中，IC 50為指示抑制給定生物過程或過程之組分(諸如酶、細胞、細胞受體或微生物)達一半需要多少抑制劑的定量量度。活體外及活體內確定IC 50之方法為此項技術中已知的。
在一些實施例中，個體係哺乳動物。在一些實施例中，個體為靈長類動物、牛、綿羊、豬、馬、犬、貓、兔或嚙齒動物。在一些實施例中，該個體為人類。在一些實施例中，個體具有本文所揭示之疾病或病症中之任一者。在一些實施例中，個體為罹患本文所揭示之疾病或病症中之任一者的風險。
在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，人類至少約為或約為21、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或85歲中之任一者。在一些實施例中，人類為兒童。在一些實施例中，人類小於約或約為21、18、15、12、10、8、6、5、4、3、2或1歲中之任一者。
本文亦提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本文所描述之醫藥組合物在製造藥劑中之用途。在一些實施例中，製造藥劑係用於治療本文所描述之病症或疾病。在一些實施例中，製造藥劑係用於預防及/或治療由ISR路徑介導之病症或疾病。在一些實施例中，製造藥劑係用於預防及/或治療由eIF2α或eIF2B介導之病症或疾病。在一些實施例中，製造藥劑係用於預防及/或治療由eIF2α之磷酸化及/或eIF2B之GEF活性介導的病症或疾病。
在一些實施例中，存在一種用於增強活有機體中之蛋白質合成的方法，其包含向該活有機體投與有效量之如本文所提供之化合物或其鹽。在一些實施例中，活有機體選自由以下組成之群：細胞懸浮液、毛狀根培養物、苔原絲體、水生植物(包括(但不限於)浮萍及微藻)及陸地植物。在一些實施例中，活有機體為陸地植物。在一些實施例中，陸地植物選自大豆、葵花、穀物豆類、稻米、小麥胚芽、玉米、菸草、穀類及羽扇豆作物。在一些實施例中，陸地植物為菸草。
在一些實施例中，提供一種用於在活有機體中產生蛋白質之方法，其包含使該活有機體與本文所描述之化合物或其鹽(諸如其農業上可接受之鹽)接觸，且其中該蛋白質係選自由以下組成之群：生物聚合物、工業蛋白質、工業酶及治療蛋白。在一些實施例中，活有機體選自由以下組成之群：細胞懸浮液、毛狀根培養物、苔原絲體、水生植物(包括(但不限於)浮萍及微藻)及陸地植物。在一些實施例中，活有機體為陸地植物。在一些實施例中，陸地植物為菸草。在一些實施例中，蛋白質為選自由以下組成之群的工業蛋白質：水解酶、糖苷酶(諸如纖維素酵素及α-澱粉酶、β-葡萄糖醛酸苷酶及類似物)、蛋白酶(諸如胰蛋白酶)及類似物。在一些實施例中，蛋白質為選自由以下組成之群的治療性蛋白質：抗體、疫苗、人類生長因子、細胞介素及其類似物。
在一些實施例中，存在用於加速植物生長之方法，該方法包含向植物投與有效量的如本文所提供之化合物或其鹽。在一些實施例中，植物為水生植物。在一些實施例中，該植物為陸地植物。在一些實施例中，陸地植物選自大豆、葵花、穀物豆類、稻米、小麥胚芽、玉米、菸草、穀類及羽扇豆作物。在一些實施例中，陸地植物為菸草。
在一些實施例中，存在一種用於改進植物中之蛋白質產率或品質的方法，其包含向該植物投與有效量之如本文所提供之化合物或其鹽。在一些實施例中，植物為水生植物。在一些實施例中，該植物為陸地植物。在一些實施例中，陸地植物選自大豆、葵花、穀物豆類、稻米、小麥胚芽、玉米、菸草、穀類及羽扇豆作物。在一些實施例中，陸地植物為菸草。 組合
在某些態樣中，本文所描述之化合物與一或多種可治療疾病之額外藥劑組合投與個體以用於治療疾病。舉例而言，在一些實施例中，將有效量之化合物與一或多種額外抗癌劑組合投與個體以用於治療癌症。
在一些實施例中，額外藥劑(諸如額外抗癌劑)之活性受經活化ISR路徑抑制。ISR調節劑，諸如本文所描述之化合物中之一者可抑制ISR路徑以增強額外藥劑之功能。舉例而言，某些BRAF抑制劑(例如，維羅非尼或達拉非尼)經由ATF4之表現活化BRAF突變黑素瘤細胞(例如，具有V600F突變之BRAF)中之ISR路徑。在一些實施例中，存在一種治療癌症之方法，其包含向患有癌症之個體投與有效量之本文所描述之化合物與有效量之BRAF抑制劑的組合。在一些實施例中，存在一種治療BRAF突變黑色素瘤的方法，包含向患有BRAF突變黑色素瘤的個體投與有效量的本文所描述之化合物與有效量的BRAF抑制劑的組合。在一些實施例中，存在一種治療BRAF突變之黑素瘤的方法，其包含向患有BRAF突變之黑素瘤之個體投與有效量之本文所描述之化合物與有效量之維羅非尼或達拉非尼的組合。
作為另一實例，某些抗癌劑(諸如泛蛋白-蛋白酶體路徑抑制劑(諸如硼替佐米)、Cox-2抑制劑(例如，塞內昔布)、基於鉑之抗腫瘤藥物(例如，順鉑)、蒽環黴素(例如小紅莓)或拓樸異構酶抑制劑(例如，依託泊苷))用於治療癌症，但可針對固態腫瘤具有有限的功能性。某些實體腫瘤(例如，乳癌)之抗性已與ATF4穩定化及自體吞噬之誘導相關。在一些實施例中，向患有癌症之個體投與有效量的如本文所描述之ISR抑制劑化合物以提高對一或多種抗癌劑之敏感性。
在一些實施例中，存在一種治療個體之難治癒之癌症(諸如，實體腫瘤)的方法，其包含向該個體投與有效量的本文所描述之化合物與有效量之抗癌劑的組合。在一些實施例中，存在一種治療個體之難治癒之癌症(諸如，實體腫瘤)的方法，其包含向個體投與有效量之本文所描述之化合物與有效量之泛蛋白-蛋白酶體路徑抑制劑(例如，硼替佐米)、Cox-2抑制劑(例如，塞內昔布)、基於鉑之抗腫瘤藥物(例如，順鉑)、蒽環黴素(例如，小紅莓)或拓樸異構酶抑制劑(例如，依託泊苷)之組合在一些實施例中，難治癒之癌症為乳癌。在一些實施例中，難治癒之癌症為黑素瘤。
在一些實施例中，本文所描述之化合物係用於與一或多種抗癌劑(諸如抗贅生劑、免疫檢查點抑制劑或任何其他適合之抗癌劑)組合治療癌症。例示性免疫檢查點抑制劑包括抗-PD-1、抗-PD-L1、抗GITR、抗-OX-40、抗-LAG3、抗-TIM-3、抗-41BB、抗-CTLA-4抗體。例示性抗腫瘤劑可包括例如抗微管劑、鉑配位錯合物、烷基化劑、拓樸異構酶II抑制劑、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物、抗生素藥劑、激素及激素類似物、訊號轉導路徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、蛋白酶體抑制劑及癌症代謝抑制劑。其他抗癌劑可包括中之一或多者免疫-刺激劑、抗體或其片段(例如，抗CD20、抗HER2、抗CD52或抗VEGF抗體或其片段)或免疫毒素(例如，抗CD33抗體或其片段、抗CD22抗體或其片段、卡奇黴素共軛物或綠膿桿菌外毒素共軛物)。
CHOP之ATF4介導之表現亦已顯示調節腫瘤中骨髓衍生之抑制細胞(MDSC)的功能及積聚。腫瘤中之MDSC降低激活T細胞功能及降低抗腫瘤或抗癌反應之能力。某些免疫治療劑(諸如抗-PD-1、抗PD-L1、抗-GITR、抗-OX-40、抗-LAG3、抗-TIM-3、抗-41BB或抗-CTLA-4抗體)已用於增強針對癌症之免疫反應。ATF4介導之AXL表現與針對抗PD1療法的在黑色素瘤中的反應不良有關。在一些實施例中，向患有癌症之個體投與有效量的如本文中所描述之ISR調節劑化合物以提高對一或多種免疫治療劑之敏感性。在一些實施例中，存在一種治療個體之難治癒之癌症(諸如黑素瘤)的方法，該方法包含向該個體投與有效量之本文所描述之化合物與有效量之免疫治療劑(例如抗-PD-1、抗PD-L1、抗-GITR、抗-OX-40、抗-LAG3、抗-TIM-3、抗-41BB或抗-CTLA-4抗體)的組合。在一些實施例中，難治癒之癌症為黑素瘤。 投與之劑量及方法
向個體(諸如人類)投與之化合物之劑量可隨特定化合物或其鹽、投與方法及正治療之特定疾病(諸如癌症之類型及階段)而變化。在一些實施例中，化合物或其鹽之量為治療有效量。
在一個態樣中，化合物之有效量為在約0.01 mg/kg與約100 mg/kg之間的劑量。本發明化合物之有效量或劑量可藉由諸如建模、劑量遞增或臨床試驗之常規方法，考慮常規因素而確定，該等因素例如投與或藥物遞送之模式或途徑、藥劑之藥物動力學、待治療疾病之嚴重程度及病程、個體之健康狀態、病狀及體重。例示性劑量介於每天約0.7 mg至7 g、或每天約7 mg至350 mg、或每天約350 mg至1.75 g、或每天約1.75至7 g範圍內。
在一個態樣中，本文所提供之方法中之任一者可包含向個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物含有有效量之本文所提供之化合物或其鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
本文所提供之化合物或組合物可根據有效給藥方案向個體投與所需時間段或持續時間，諸如至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月或至少約12個月或更長時間，其在一些變化形式中可能持續個體之壽命。在一種變化形式中，以每天或間歇時程投與化合物。可在一段時間內持續(例如，至少每日一次)向個體投與化合物。給藥頻率亦可少於每日一次，例如約每週一次給藥。給藥頻率可大於每日一次，例如每日兩次或三次。給藥頻率亦可為間歇性的，包括『藥物假期』(例如，持續7天每日一次給藥，隨後持續7天不給藥，在任意14天時間段內重複，諸如約2個月、約4個月、約6個月或更長時間段)。給藥頻率中之任一者可利用本文所描述之化合物中之任一者以及本文所描述之劑量中之任一者。 製品及套組
本發明進一步提供呈適合之包裝之包含本文所描述之化合物或其鹽、本文所描述之組合物或本文所描述之一或多個單位劑量的製品。在某些實施例中，該製品適用於本文所描述之任一方法中。適合包裝為此項技術中已知，且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐、可撓性包裝及其類似物。製品可進一步經滅菌及/或密封。
本發明進一步提供用於實施本發明之方法的套組，其包含一或多種本文所述化合物或包含本文所述化合物之組合物。套組可採用本文所揭示之化合物中之任一者。在一種變化形式中，套組使用本文所描述之化合物或其鹽。套組可用於本文所描述之用途中之任何一或多者，且因此可含有用於治療本文所描述之任何疾病或(例如)用於治療癌症之說明書。
套組通常包含適合之包裝。套組可包含一或多個包含本文所描述之任何化合物之容器。各種組分(若存在多於一種組分)可封裝於獨立容器中，或在交叉反應性及存放期允許的情況下，可以將一些組分合併於一個容器中。
套組可呈單位劑型、散裝封裝(例如多劑量封裝)或次單位劑量。舉例而言，可提供含有充足劑量的本文所揭示化合物及/或適用於本文所詳述疾病之另一醫藥活性化合物的套組，以在長時間內提供對個體之有效治療，該長時間諸如一週、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更長時間中之任一者。套組亦可包括多個單位劑量之化合物及使用說明書，且以足以供藥房(例如，醫院藥房及混配藥房)儲存及使用之量封裝。
關於本發明之方法中之各組分的使用，套組可視情況包括一組說明書，通常為書面說明書，但含有說明書的電子儲存媒體(例如磁碟或光碟)亦可接受。套組所包括的說明書通常包括關於組分及其投與個體的資訊。 通用合成方法
本發明化合物可藉由如下文大體上所描述且下文實例(諸如下文實例中所提供之流程)中更特定所述之多種方法製備。在以下製程描述中，所描繪之式中所用的符號應理解為表示上文針對本文中之式所描述之彼等基團。
在需要獲得化合物之特定鏡像異構物之情況下，此可使用用於分離或解析鏡像異構物之任何適合之習知程序自鏡像異構物之對應混合物完成。因此，舉例而言，非鏡像異構衍生物可由鏡像異構物之混合物(例如外消旋體)與適當對掌性化合物反應而產生。非鏡像異構物隨後可藉由任何適宜手段，例如藉由結晶來進行分離，且回收所要鏡像異構物。在另一種解析過程中，外消旋體可使用對掌性高效液相層析分離。或者，必要時，可藉由使用所描述之方法中之一者的適當對掌性中間物獲得特定的鏡像異構物。
亦涵蓋本文所提供之化合物之溶劑合物及/或多晶型物或其鹽。溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且通常在結晶過程期間形成。溶劑為水時形成水合物，或溶劑為醇時形成醇合物。多晶型物包括化合物之相同元素組成的不同晶體堆積排列。多晶型物通常具有不同的X射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學及電學特性、穩定性及/或溶解性。諸如再結晶溶劑、結晶之速率及儲存溫度之各種因素可促使單晶形式占主導。
層析、再結晶及其他習知分離程序亦可在需要之情況下與中間物或最終產物一起使用，以獲得化合物之特定異構體或另外純化反應之產物。
製備根據本發明之化合物的一般方法描繪於以下流程中。
本文所揭示之化合物，諸如式(A-10)及(A-11)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可根據以下流程中所描述之通用方法合成。
本文提供合成式(A-10)或(A-11)化合物的方法
Figure 02_image685
其中A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 3為一鍵、-N(R L3)-或-CH 2-； 其中R L3為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，該方法包含使式(A-1)化合物或其鹽，其中L 3如對於式(A-10)化合物或式(A-11)化合物所定義在適合之條件下反應，以引入適合於保護胺基之保護基PG (諸如(例如)三級丁氧基羰基)，藉此得到式(A-2)化合物或其鹽，其中L 3如對於式(A-10)化合物或式(A-11)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(A-2)化合物或其鹽在適合於產生式(A-3)化合物或其鹽的條件下反應，其中L 3如對於式(A-10)化合物或式(A-11)化合物所定義，且其中PG如對於式(A-2)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(A-3)化合物或其鹽反應，得到式(A-4)化合物或其鹽，其中L 3如對於式(A-10)化合物或式(A-11)化合物所定義，且其中PG如對於式(A-2)化合物所定義。
Figure 02_image687
在一些實施例中，該方法包含使式(A-4)化合物或其鹽，其中L 3如對於式(A-10)化合物或式(A-11)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，與式E-L 4-COOH之羧酸或該羧酸之衍生物反應，其中L 4及E如對於式(A-10)化合物或式(A-11)化合物所定義，得到式(A-5)化合物或其鹽，其中L 3、L 4及E如對於式(A-10)化合物或式(A-11)化合物所定義。
Figure 02_image689
在一些實施例中，該方法包含環化式(A-5)化合物或其鹽，其中L 3、L 4及E如對於式(A-10)化合物或式(A-11)化合物所定義，得到式(A-6)化合物或其鹽，其中L 3、L 4及E如對於式(A-10)化合物或式(A-7)化合物或其鹽所定義，其中L 3、L 4及E如對於式(A-11)化合物所定義。
Figure 02_image691
在一些實施例中，該方法包含使式(A-6)化合物去保護，其中L 3、L 4及E如對於式(A-10)化合物或其鹽所定義，得到式(A-8)化合物或其鹽，其中L 3、L 4及E如對於式(A-10)化合物所定義，或使式(A-7)化合物或其鹽去保護，其中L 3、L 4及E如對於式(A-11)化合物所定義，得到式(A-9)化合物或其鹽，其中L 3、L 4及E如對於式(A-11)化合物所定義。
Figure 02_image693
在一些實施例中，該方法包含使式(A-8)化合物或其鹽反應，其中L 3、L 4及E如對於式(A-10)化合物所定義，得到式(A-10)化合物或其鹽，或使式(A-9)化合物或其鹽反應，其中L 3、L 4及E如對於式(A-11)化合物所定義，得到式(A-11)化合物或其鹽。
Figure 02_image695
本文提供根據以上流程中所描述之通用方法合成的式(A-10-a)及(A-11-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該等方法可用對映純物質進行。本文提供合成式(A-10-a)或(A-11-a)化合物的方法
Figure 02_image697
其中A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 3為一鍵、-N(R L3)-或-CH 2-； 其中R L3為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，該方法包含使式(A-1-a)化合物或其鹽在適合之條件下反應，其中L 3如對於式(A-10-a)化合物或式(A-11-a)化合物所定義，以引入適合於保護胺基之保護基PG (諸如(例如)三級丁氧基羰基)，藉此得到式(A-2-a)化合物或其鹽，其中L 3如對於式(A-10-a)化合物或式(A-11-a)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(A-2-a)化合物或其鹽在適合於產生式(A-3-a)化合物或其鹽的條件下反應，其中L 3如對於式(A-10-a)化合物或式(A-11-a)化合物所定義，且其中PG如對於式(A-2-a)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(A-3-a)化合物或其鹽反應，得到式(A-4-a)化合物或其鹽，其中L 3如對於式(A-10-a)化合物或式(A-11-a)化合物所定義，且其中PG如對於式(A-2-a)化合物所定義。
Figure 02_image699
在一些實施例中，該方法包含使式(A-4-a)化合物或其鹽，其中L 3如對於式(A-10-a)化合物或式(A-11-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，與式E-L 4-COOH之羧酸或該羧酸之衍生物反應，其中L 4及E如對於式(A-10-a)化合物或式(A-11-a)化合物所定義，得到式(A-5-a)化合物或其鹽，其中L 3、L 4及E如對於所定義式(A-10-a)化合物或式(A-11-a)化合物，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)。
Figure 02_image701
在一些實施例中，該方法包含環化式(A-5-a)化合物或其鹽，其中L 3、L 4及E如對於式(A-10-a)化合物或式(A-11-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，得到式(A-6-a)化合物或其鹽，其中L 3、L 4及E如對於式(A-10-a)化合物或式(A-7-a)化合物或其鹽所定義，其中L 3、L 4及E如對於式(A-11-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)。
Figure 02_image703
在一些實施例中，該方法包含使式(A-6-a)化合物去保護，其中L 3、L 4及E如對於式(A-10-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，或其鹽，得到式(A-8-a)化合物或其鹽，其中L 3、L 4及E如對於式(A-10-a)化合物所定義，或使式(A-7-a)化合物或其鹽去保護，其中L 3、L 4及E如對於式(A-11-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，得到式(A-9-a)化合物或其鹽，其中L 3、L 4及E如對於式(A-11-a)化合物所定義。
Figure 02_image705
在一些實施例中，該方法包含使式(A-8-a)化合物或其鹽反應，其中L 3、L 4及E如對於式(A-10-a)化合物所定義，得到式(A-10-a)化合物或其鹽，或使式(A-9-a)化合物或其鹽反應，其中L 3、L 4及E如對於式(A-11-a)化合物所定義，得到式(A-11-a)化合物或其鹽。
Figure 02_image707
本文提供根據以上流程中所描述之通用方法合成的式(A-10-a)及(A-11-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，L 3為-(CH 2) n-，其中n為0 (亦即，L 3為一鍵)或n為1 (亦即，L 3為-CH 2-)。本文所揭示之化合物，諸如式(B-10)及(B-11)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可根據以下流程中所描述之通用方法合成。
本文提供合成式(B-10)或(B-11)化合物之方法：
Figure 02_image709
其中A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； n為0或1； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，該方法包含使式(B-1)化合物或其鹽在適合之條件下反應，其中n如對於式(B-10)化合物或式(B-11)化合物所定義，以引入適合於保護胺基之保護基PG (諸如(例如)三級丁氧基羰基)，藉此得到式(B-2)化合物或其鹽，其中n如對於式(B-10)化合物或式(B-11)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(B-2)化合物或其鹽在適合之條件下反應，得到式(B-3)化合物或其鹽，其中n如對於式(B-10)化合物或式(B-11)化合物所定義，且其中PG如對於式(B-2)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(B-3)化合物或其鹽反應，得到式(B-4)化合物或其鹽，其中n如對於式(B-10)化合物或式(B-11)化合物所定義，且其中PG如對於式(B-2)化合物所定義。
Figure 02_image711
在一些實施例中，該方法包含使式(B-4)化合物或其鹽，其中n如對於式(B-10)化合物或式(B-11)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，與式E-L 4-COOH之羧酸或該羧酸之衍生物反應，其中L 4及E如對於式(B-10)化合物或式(B-11)化合物所定義，得到式(B-5)化合物或其鹽，其中n、L 4及E如對於式(B-10)化合物或式(B-11)化合物所定義。
Figure 02_image713
在一些實施例中，該方法包含環化式(B-5)化合物或其鹽，其中n、L 4及E如對於式(B-10)化合物或式(B-11)化合物所定義，得到式(B-6)化合物或其鹽，其中n、L 4及E如對於式(B-10)化合物或式(B-7)化合物或其鹽所定義，其中n、L 4及E如對於式(B-11)化合物所定義。
Figure 02_image715
在一些實施例中，該方法包含使式(B-6)化合物去保護，其中n、L 4及E如對於式(B-10)化合物或其鹽所定義，得到式(B-8)化合物或其鹽，其中n、L 4及E如對於式(B-10)化合物所定義，或使式(B-7)化合物或其鹽去保護，其中n、L 4及E如對於式(B-11)化合物所定義，得到式(B-9)化合物或其鹽，其中n、L 4及E如對於式(B-11)化合物所定義。
Figure 02_image717
在一些實施例中，該方法包含使式(B-8)化合物或其鹽反應，其中n、L 4及E如對於式(B-10)化合物所定義，得到式(B-10)化合物或其鹽，或使式(B-9)化合物或其鹽反應，其中n、L 4及E如對於式(B-11)化合物所定義，得到式(B-11)化合物或其鹽。
Figure 02_image719
本文提供根據以上流程中所描述之通用方法合成的式(B-10-a)及(B-11-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該等方法可用對映純物質進行。本文提供合成式(B-10-a)或(B-11-a)化合物之方法：
Figure 02_image721
其中A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； n為0或1； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，該方法包含使式(B-1-a)化合物或其鹽在適合之條件下反應，其中n如對於式(B-10-a)化合物或式(B-11-a)化合物所定義，以引入適合於保護胺基之保護基PG (諸如(例如)三級丁氧基羰基)，藉此得到式(B-2-a)化合物或其鹽，其中n如對於式(B-10-a)化合物或式(B-11-a)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(B-2-a)化合物或其鹽在適合之條件下反應，得到式(B-3-a)化合物或其鹽，其中n如對於式(B-10-a)化合物或式(B-11-a)化合物所定義，且其中PG如對於式(B-2-a)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(B-3-a)化合物或其鹽反應，得到式(B-4-a)化合物或其鹽，其中n如對於式(B-10-a)化合物或式(B-11-a)化合物所定義，且其中PG如對於式(B-2-a)化合物所定義。
Figure 02_image723
在一些實施例中，該方法包含使式(B-4-a)化合物或其鹽反應，其中n如對於式(B-10-a)化合物或式(B-11-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，與式E-L 4-COOH之羧酸或該羧酸之衍生物反應，其中L 4及E如對於式(B-10-a)化合物或式(B-11-a)化合物所定義，得到式(B-5-a)化合物或其鹽，其中n、L 4及E如對於式(B-10-a)化合物或式(B-11-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)。
Figure 02_image725
在一些實施例中，該方法包含環化式(B-5-a)化合物或其鹽，其中n、L 4及E如對於式(B-10-a)化合物或式(B-11-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，得到式(B-6-a)化合物或其鹽，其中n、L 4及E如對於式(B-10-a)化合物或式(B-7-a)化合物或其鹽所定義，其中n、L 4及E如對於式(B-11-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)。
Figure 02_image727
在一些實施例中，該方法包含使式(B-6-a)化合物去保護，其中n、L 4及E如對於式(B-10-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，或其鹽，得到式(B-8-a)化合物或其鹽，其中n、L 4及E如對於式(B-10-a)化合物所定義，或使式(B-7-a)化合物或其鹽去保護，其中n、L 4及E如對於式(B-11-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，得到式(B-9-a)化合物或其鹽，其中n、L 4及E如對於式(B-11-a)化合物所定義。
Figure 02_image729
在一些實施例中，該方法包含使式(B-8-a)化合物或其鹽反應，其中n、L 4及E如對於式(B-10-a)化合物所定義，得到式(B-10-a)化合物或其鹽，或使式(B-9-a)化合物或其鹽反應，其中n、L 4及E如對於式(B-11-a)化合物所定義，得到式(B-11-a)化合物或其鹽。
Figure 02_image731
本文提供根據以上流程中所描述之通用方法合成的式(B-10-a)及(B-11-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，L 3為-CH 2-。本文所揭示之化合物，諸如式(C-10)及(C-11)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽可根據以下流程中所描述之通用方法合成。
本文提供合成式(C-10)或(C-11)化合物之方法：
Figure 02_image733
其中A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，該方法包含使式(C-1)化合物或其鹽在適合之條件下反應，以引入適合於保護胺基之保護基PG (諸如(例如)三級丁氧基羰基)，藉此得到式(C-2)化合物或其鹽。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(C-2)化合物或其鹽在適合之條件下反應，得到式(C-3)化合物或其鹽，其中PG如對於式(C-2)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(C-3)化合物或其鹽反應，得到式(C-4)化合物或其鹽，其中PG如對於式(C-2)化合物所定義。
Figure 02_image735
在一些實施例中，該方法包含使式(C-4)化合物或其鹽反應，其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，與式E-L 4-COOH之羧酸或該羧酸之衍生物反應，其中L 4及E如對於式(C-10)化合物或式(C-11)化合物所定義，得到式(C-5)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(C-10)化合物或式(C-11)化合物所定義。
Figure 02_image737
在一些實施例中，該方法包含環化式(C-5)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(C-10)化合物或式(C-11)化合物所定義，得到式(C-6)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(C-10)化合物或式(C-7)化合物或其鹽所定義，其中L 4及E如對於式(C-11)化合物所定義。
Figure 02_image739
在一些實施例中，該方法包含使式(C-6)化合物去保護，其中L 4及E如對於式(C-10)化合物或其鹽所定義，得到式(C-8)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(C-10)化合物所定義，或使式(C-7)化合物或其鹽去保護，其中L 4及E如對於式(C-11)化合物所定義，得到式(C-9)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(C-11)化合物所定義。
Figure 02_image741
在一些實施例中，該方法包含使式(C-8)化合物或其鹽反應，其中L 4及E如對於式(C-10)化合物所定義，得到式(C-10)化合物或其鹽，或使式(C-9)化合物或其鹽反應，其中L 4及E如對於式(C-11)化合物所定義，得到式(C-11)化合物或其鹽。
Figure 02_image743
本文提供根據以上流程中所描述之通用方法合成的式(C-10-a)及(C-11-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該等方法可用對映純物質進行。本文提供合成式(C-10-a)或(C-11-a)化合物之方法：
Figure 02_image745
其中A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，該方法包含使式(C-1-a)化合物或其鹽在適合之條件下反應，以引入適合於保護胺基之保護基PG (諸如(例如)三級丁氧基羰基)，藉此得到式(C-2-a)化合物或其鹽。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(C-2-a)化合物或其鹽在適合之條件下反應，得到式(C-3-a)化合物或其鹽，其中PG如對於式(C-2-a)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(C-3-a)化合物或其鹽反應，得到式(C-4-a)化合物或其鹽，其中PG如對於式(C-2-a)化合物所定義。
Figure 02_image747
在一些實施例中，該方法包含使式(C-4-a)化合物或其鹽反應，其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，與式E-L 4-COOH之羧酸或該羧酸之衍生物反應，其中L 4及E如對於式(C-10-a)化合物或式(C-11-a)化合物所定義，得到式(C-5-a)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(C-10-a)化合物或式(C-11-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)。
Figure 02_image749
在一些實施例中，該方法包含環化式(C-5-a)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(C-10-a)化合物或式(C-11-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，得到式(C-6-a)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(C-10-a)化合物或式(C-7-a)化合物或其鹽所定義，其中L 4及E如對於式(C-11-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)。
Figure 02_image751
在一些實施例中，該方法包含使式(C-6-a)化合物去保護，其中L 4及E如對於式(C-10-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，或其鹽，得到式(C-8-a)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(C-10-a)化合物所定義，或使式(C-7-a)化合物或其鹽去保護，其中L 4及E如對於式(C-11-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，得到式(C-9-a)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(C-11-a)化合物所定義。
Figure 02_image753
在一些實施例中，該方法包含使式(C-8-a)化合物或其鹽反應，其中L 4及E如對於式(C-10-a)化合物所定義，得到式(C-10-a)化合物或其鹽，或使式(C-9-a)化合物或其鹽反應，其中L 4及E如對於式(C-11-a)化合物所定義，得到式(C-11-a)化合物或其鹽。
Figure 02_image755
本文提供根據以上流程中所描述之通用方法合成的式(C-10-a)及(C-11-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，L 3為一鍵。本文所揭示之化合物，諸如式(D-10)及(D-11)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，可根據以下流程中所描述之通用方法合成。
本文提供合成式(D-10)或(D-11)化合物之方法：
Figure 02_image757
其中A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，該方法包含使式(D-1)化合物或其鹽在適合之條件下反應，以引入適合於保護胺基之保護基PG (諸如(例如)三級丁氧基羰基)，藉此得到式(D-2)化合物或其鹽。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(D-2)化合物或其鹽在適合之條件下反應，得到式(D-3)化合物或其鹽，其中PG如對於式(D-2)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(D-3)化合物或其鹽反應，得到式(D-4)化合物或其鹽，其中PG如對於式(D-2)化合物所定義。
Figure 02_image759
在一些實施例中，該方法包含使式(D-4)化合物或其鹽反應，其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，與式E-L 4-COOH之羧酸或該羧酸之衍生物反應，其中L 4及E如對於式(D-10)化合物或式(D-11)化合物所定義，得到式(D-5)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(D-10)化合物或式(D-11)化合物所定義。
Figure 02_image761
在一些實施例中，該方法包含環化式(D-5)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(D-10)化合物或式(D-11)化合物所定義，得到式(D-6)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(D-10)化合物或式(D-7)化合物或其鹽所定義，其中L 4及E如對於式(D-11)化合物所定義。
Figure 02_image763
在一些實施例中，該方法包含使式(D-6)化合物去保護，其中L 4及E如對於式(D-10)化合物或其鹽所定義，得到式(D-8)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(D-10)化合物所定義，或使式(D-7)化合物或其鹽去保護，其中L 4及E如對於式(D-11)化合物所定義，得到式(D-9)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(D-11)化合物所定義。
Figure 02_image765
在一些實施例中，該方法包含使式(D-8)化合物或其鹽反應，其中L 4及E如對於式(D-10)化合物所定義，得到式(D-10)化合物或其鹽，或使式(D-9)化合物或其鹽反應，其中L 4及E如對於式(D-11)化合物所定義，得到式(D-11)化合物或其鹽。
Figure 02_image767
本文提供根據以上流程中所描述之通用方法合成的式(D-10-a)及(D-11-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該等方法可用對映純物質進行。本文提供合成式(D-10-a)或(D-11-a)化合物之方法：
Figure 02_image769
其中A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，該方法包含使式(D-1-a)化合物或其鹽在適合之條件下反應，以引入適合於保護胺基之保護基PG (諸如(例如)三級丁氧基羰基)，藉此得到式(D-2-a)化合物或其鹽。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(D-2-a)化合物或其鹽在適合之條件下反應，得到式(D-3-a)化合物或其鹽，其中PG如對於式(D-2-a)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(D-3-a)化合物或其鹽反應，得到式(D-4-a)化合物或其鹽，其中PG如對於式(D-2-a)化合物所定義。
Figure 02_image771
在一些實施例中，該方法包含使式(D-4-a)化合物或其鹽反應，其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，與式E-L 4-COOH之羧酸或該羧酸之衍生物反應，其中L 4及E如對於式(D-10-a)化合物或式(D-11-a)化合物所定義，得到式(D-5-a)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(D-10-a)化合物或式(D-11-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)。
Figure 02_image773
在一些實施例中，該方法包含環化式(D-5-a)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(D-10-a)化合物或式(D-11-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，得到式(D-6-a)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(D-10-a)化合物或式(D-7-a)化合物或其鹽所定義，其中L 4及E如對於式(D-11-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)。
Figure 02_image775
在一些實施例中，該方法包含使式(D-6-a)化合物去保護，其中L 4及E如對於式(D-10-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，或其鹽，得到式(D-8-a)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(D-10-a)化合物所定義，或使式(D-7-a)化合物或其鹽去保護，其中L 4及E如對於式(D-11-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，得到式(D-9-a)化合物或其鹽，其中L 4及E如對於式(D-11-a)化合物所定義。
Figure 02_image777
在一些實施例中，該方法包含使式(D-8-a)化合物或其鹽反應，其中L 4及E如對於式(D-10-a)化合物所定義，得到式(D-10-a)化合物或其鹽，或使式(D-9-a)化合物或其鹽反應，其中L 4及E如對於式(D-11-a)化合物所定義，得到式(D-11-a)或其鹽。
Figure 02_image779
本文提供根據以上流程中所描述之通用方法合成的式(D-10-a)及(D-11-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所揭示之化合物，諸如式(E-5)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，可根據以下流程中所描述之通用方法合成。
本文提供合成式(E-5)化合物之方法：
Figure 02_image781
其中X、Y及Z彼此獨立地選自由以下組成之群：NH、NR D、CH及CR D，其限制條件為： X、Y及Z中之至少一者為CH或CR D； 當Z為NH或NR D時，則X為CH或CR D；及 當X為NH或NR D，且Y為NH或NR D時，則Z為CH或CR D； R D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)及鹵素； A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 3為一鍵、-N(R L3)-或-CH 2-； 其中R L3為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，該方法包含使式(E-1)化合物或其鹽在適合之條件下反應，其中L 3如對於式(E-5)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，以將式(E-1)化合物之羥基轉換成離去基(諸如(例如)甲磺酸酯基、三氟甲烷磺酸酯基或4-甲基苯磺酸酯基)，藉此得到式(E-2)化合物或其鹽，其中L 3如對於式(E-5)化合物所定義，且其中PG如對於式(E-1)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(E-2)化合物或其鹽在適合之條件下反應，得到式(E-3)化合物或其鹽，其中L 3、X、Y、Z、L 4及E如對於式(E-5)化合物所定義，且其中PG如對於式(E-1)化合物所定義。
Figure 02_image783
在一些實施例中，該方法包含使式(E-3)化合物去保護，其中L 3、X、Y、Z、L 4及E如對於式(E-5)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，得到式(E-4)化合物或其鹽，其中L 3、X、Y、Z、L 4及E如對於式(E-5)化合物所定義。
Figure 02_image785
在一些實施例中，該方法包含使式(E-4)化合物或其鹽反應，其中L 3、X、Y、Z、L 4及E如對於式(E-5)化合物所定義，得到式(E-5)化合物或其鹽。
Figure 02_image787
本文提供根據以上流程中所描述之通用方法合成的式(E-5)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該等方法可用對映純物質進行。本文所揭示之化合物，諸如式(E-5-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，可根據以下流程中所描述之通用方法合成。
本文提供合成式(E-5-a)化合物之方法：
Figure 02_image789
其中X、Y及Z彼此獨立地選自由以下組成之群：NH、NR D、CH及CR D，其限制條件為： X、Y及Z中之至少一者為CH或CR D； 當Z為NH或NR D時，則X為CH或CR D；及 當X為NH或NR D，且Y為NH或NR D時，則Z為CH或CR D； R D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)及鹵素； A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 3為一鍵、-N(R L3)-或-CH 2-； 其中R L3為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，該方法包含使式(E-1-a)化合物或其鹽在適合之條件下反應，其中L 3如對於式(E-5-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，以將式(E-1-a)化合物之羥基轉換成離去基(諸如(例如)甲磺酸酯基、三氟甲烷磺酸酯基或4-甲基苯磺酸酯基)，藉此得到式(E-2-a)化合物或其鹽，其中L 3如對於式(E-5-a)化合物所定義，且其中PG如對於式(E-1-a)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(E-2-a)化合物或其鹽在適合之條件下反應，得到式(E-3-a)化合物或其鹽，其中L 3、X、Y、Z、L 4及E如對於式(E-5-a)化合物所定義，且其中PG如對於式(E-1-a)化合物所定義。
Figure 02_image791
在一些實施例中，該方法包含使式(E-3-a)化合物去保護，其中L 3、X、Y、Z、L 4及E如對於式(E-5-a)化合物所定義，且其中PG如對於式(E-1-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，得到式(E-4-a)化合物或其鹽，其中L 3、X、Y、Z、L 4及E如對於式(E-5-a)化合物所定義。
Figure 02_image793
在一些實施例中，該方法包含使式(E-4-a)化合物或其鹽反應，其中L 3、X、Y、Z、L 4及E如對於式(E-5-a)化合物所定義，得到式(E-5-a)化合物或其鹽。
Figure 02_image795
本文提供根據以上流程中所描述之通用方法合成的式(E-5-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，L 3為-(CH 2) n-，其中n為0 (亦即，L 3為一鍵)或n為1 (亦即，L 3為-CH 2-)。本文所揭示之化合物，諸如式(F-5)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，可根據以下流程通用方法合成。
本文提供合成式(F-5)化合物之方法：
Figure 02_image797
其中X、Y及Z彼此獨立地選自由以下組成之群：NH、NR D、CH及CR D，其限制條件為： X、Y及Z中之至少一者為CH或CR D； 當Z為NH或NR D時，則X為CH或CR D；及 當X為NH或NR D，且Y為NH或NR D時，則Z為CH或CR D； n為0或1； R D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)及鹵素； A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，該方法包含使式(F-1)化合物或其鹽在適合之條件下反應，其中n如對於式(F-5)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，以將式(F-1)化合物之羥基轉換成離去基(諸如(例如)甲磺酸酯基、三氟甲烷磺酸酯基或4-甲基苯磺酸酯基)，藉此得到式(F-2)化合物或其鹽，其中PG如對於式(F-1)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(F-2)化合物或其鹽在適合之條件下反應，得到式(F-3)化合物或其鹽，其中n、X、Y、Z及L 4如對於式(F-5)化合物所定義，且其中PG如對於式(F-1)化合物所定義。
Figure 02_image799
在一些實施例中，該方法包含使式(F-3)化合物去保護，其中n、X、Y、Z及L 4如對於式(F-5)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，得到式(F-4)化合物或其鹽，其中n、X、Y、Z及L 4如對於式(F-5)化合物所定義。
Figure 02_image801
在一些實施例中，該方法包含使式(F-4)化合物或其鹽反應，其中n、X、Y、Z及L 4如對於式(F-5)化合物所定義，得到式(F-5)化合物或其鹽。
Figure 02_image803
本文提供根據以上流程中所描述之通用方法合成的式(F-5)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該等方法可用對映純物質進行。本文所揭示之化合物，諸如式(F-5-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，可根據以下流程通用方法合成。
本文提供合成式(F-5-a)化合物之方法：
Figure 02_image805
其中X、Y及Z彼此獨立地選自由以下組成之群：NH、NR D、CH及CR D，其限制條件為： X、Y及Z中之至少一者為CH或CR D； 當Z為NH或NR D時，則X為CH或CR D；及 當X為NH或NR D，且Y為NH或NR D時，則Z為CH或CR D； n為0或1； R D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)及鹵素； A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，該方法包含使式(F-1-a)化合物或其鹽在適合之條件下反應，其中n如對於式(F-5-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，以將式(F-1-a)化合物之羥基轉換成離去基(諸如(例如)甲磺酸酯基、三氟甲烷磺酸酯基或4-甲基苯磺酸酯基)，藉此得到式(F-2-a)化合物或其鹽，其中n如對於式(F-5-a)化合物所定義，且其中PG如對於式(F-1-a)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(F-2-a)化合物或其鹽在適合之條件下反應，得到式(F-3-a)化合物或其鹽，其中n、X、Y、Z及L 4如對於式(F-5-a)化合物所定義，且其中PG如對於式(F-1-a)化合物所定義。
Figure 02_image807
在一些實施例中，該方法包含使式(F-3-a)化合物去保護，其中n、X、Y、Z及L 4如對於式(F-5-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，得到式(F-4-a)化合物或其鹽，其中n、X、Y、Z及L 4如對於式(F-5-a)化合物所定義。
Figure 02_image809
在一些實施例中，該方法包含使式(F-4-a)化合物或其鹽反應，其中n、X、Y、Z及L 4如對於式(F-5-a)化合物所定義，得到式(F-5-a)化合物或其鹽。
Figure 02_image811
本文提供根據以上流程中所描述之通用方法合成的式(F-5-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，L 3為-CH 2-。本文所揭示之化合物，諸如式(G-5)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，可根據以下流程中所描述之通用方法合成。
本文提供合成式(G-5)化合物之方法：
Figure 02_image813
其中X、Y及Z彼此獨立地選自由以下組成之群：NH、NR D、CH及CR D，其限制條件為： X、Y及Z中之至少一者為CH或CR D； 當Z為NH或NR D時，則X為CH或CR D；及 當X為NH或NR D，且Y為NH或NR D時，則Z為CH或CR D； R D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)及鹵素； A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，該方法包含使式(G-1)化合物或其鹽在適合之條件下反應，其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，以將式(G-1)化合物之羥基轉換成離去基(諸如(例如)甲磺酸酯基、三氟甲烷磺酸酯基或4-甲基苯磺酸酯基)，藉此得到式(G-2)化合物或其鹽，其中PG如對於式(G-1)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(G-2)化合物或其鹽在適合之條件下反應，得到式(G-3)化合物或其鹽，其中X、Y、Z及L 4如對於式(G-5)化合物所定義，且其中PG如對於式(G-1)化合物所定義。
Figure 02_image815
在一些實施例中，該方法包含使式(G-3)化合物去保護，其中X、Y、Z及L 4如對於式(G-5)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，得到式(G-4)化合物或其鹽，其中X、Y、Z及L 4如對於式(G-5)化合物所定義。
Figure 02_image817
在一些實施例中，該方法包含使式(G-4)化合物或其鹽反應，其中X、Y、Z及L 4如對於式(G-5)化合物所定義，得到式(G-5)化合物或其鹽。
Figure 02_image819
本文提供根據以上流程中所描述之通用方法合成的式(G-5)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該等方法可用對映純物質進行。本文所揭示之化合物，諸如式(G-5-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，可根據以下流程中所描述之通用方法合成。
本文提供合成式(G-5-a)化合物之方法：
Figure 02_image821
其中X、Y及Z彼此獨立地選自由以下組成之群：NH、NR D、CH及CR D，其限制條件為： X、Y及Z中之至少一者為CH或CR D； 當Z為NH或NR D時，則X為CH或CR D；及 當X為NH或NR D，且Y為NH或NR D時，則Z為CH或CR D； R D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)及鹵素； A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，該方法包含使式(G-1-a)化合物或其鹽在適合之條件下反應，其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，以將式(G-1-a)化合物之羥基轉換成離去基(諸如(例如)甲磺酸酯基、三氟甲烷磺酸酯基或4-甲基苯磺酸酯基)，藉此得到式(G-2-a)化合物或其鹽，其中PG如對於式(G-1-a)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(G-2-a)化合物或其鹽在適合之條件下反應，得到式(G-3-a)化合物或其鹽，其中X、Y、Z及L 4如對於式(G-5-a)化合物所定義，且其中PG如對於式(G-1-a)化合物所定義。
Figure 02_image823
在一些實施例中，該方法包含使式(G-3-a)化合物去保護，其中X、Y、Z及L 4如對於式(G-5-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，得到式(G-4-a)化合物或其鹽，其中X、Y、Z及L 4如對於式(G-5-a)化合物所定義。
Figure 02_image825
在一些實施例中，該方法包含使式(G-4-a)化合物或其鹽反應，其中X、Y、Z及L 4如對於式(G-5-a)化合物所定義，得到式(G-5-a)化合物或其鹽。
Figure 02_image827
本文提供根據以上流程中所描述之通用方法合成的式(G-5-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，L 3為一鍵。本文所揭示之化合物，諸如式(H-5)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，可根據以下流程中所描述之通用方法合成。
本文提供合成式(H-5)化合物之方法：
Figure 02_image829
其中X、Y及Z彼此獨立地選自由以下組成之群：NH、NR D、CH及CR D，其限制條件為： X、Y及Z中之至少一者為CH或CR D； 當Z為NH或NR D時，則X為CH或CR D；及 當X為NH或NR D，且Y為NH或NR D時，則Z為CH或CR D； R D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)及鹵素； A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，該方法包含使化合物(H-1)化合物或其鹽在適合之條件下反應，其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，以將式(H-1)化合物之羥基轉換成離去基(諸如(例如)甲磺酸酯基、三氟甲烷磺酸酯基或4-甲基苯磺酸酯基)，藉此得到式(H-2)化合物或其鹽，其中PG如對於式(H-1)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(H-2)化合物或其鹽在適合之條件下反應，得到式(H-3)化合物或其鹽，其中X、Y、Z及L 4如對於式(H-5)化合物所定義，且其中PG如對於式(H-1)化合物所定義。
Figure 02_image831
在一些實施例中，該方法包含使式(H-3)化合物去保護，其中X、Y、Z及L 4如對於式(H-5)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，得到式(H-4)化合物或其鹽，其中X、Y、Z及L 4如對於式(H-5)化合物所定義。
Figure 02_image833
在一些實施例中，該方法包含使式(H-4)化合物或其鹽反應，其中X、Y、Z及L 4如對於式(H-5)化合物所定義，得到式(H-5)化合物或其鹽。
Figure 02_image835
本文提供根據以上流程中所描述之通用方法合成的式(H-5)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該等方法可用對映純物質進行。本文所揭示之化合物，諸如式(H-5-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，可根據以下流程中所描述之通用方法合成。
本文提供合成式(H-5-a)化合物之方法：
Figure 02_image837
其中X、Y及Z彼此獨立地選自由以下組成之群：NH、NR D、CH及CR D，其限制條件為： X、Y及Z中之至少一者為CH或CR D； 當Z為NH或NR D時，則X為CH或CR D；及 當X為NH或NR D，且Y為NH或NR D時，則Z為CH或CR D； R D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)及鹵素； A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。
在一些實施例中，該方法包含使式(H-1-a)化合物或其鹽在適合之條件下反應，其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，以將式(H-1-a)化合物之羥基轉換成離去基(諸如(例如)甲磺酸酯基、三氟甲烷磺酸酯基或4-甲基苯磺酸酯基)，藉此得到式(H-2-a)化合物或其鹽，其中PG如對於式(H-1-a)化合物所定義。在一些實施例中，該方法進一步包含使式(H-2-a)化合物或其鹽在適合之條件下反應，得到式(H-3-a)化合物或其鹽，其中X、Y、Z及L 4如對於式(H-5-a)化合物所定義，且其中PG如對於式(H-1-a)化合物所定義。
Figure 02_image839
在一些實施例中，該方法包含使式(H-3-a)化合物去保護，其中X、Y、Z及L 4如對於式(H-5-a)化合物所定義，且其中PG為適合於保護胺基之保護基(諸如(例如)三級丁氧基羰基)，得到式(H-4-a)化合物或其鹽，其中X、Y、Z及L 4如對於式(H-5-a)化合物所定義。
Figure 02_image841
在一些實施例中，該方法包含使式(H-4-a)化合物或其鹽反應，其中X、Y、Z及L 4如對於式(H-5-a)化合物所定義，得到式(H-5-a)化合物或其鹽。
Figure 02_image843
本文提供根據以上流程中所描述之通用方法合成的式(H-5-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(E-3)、(E-4)、(E-5)、(E-3-a)、(E-4-a)、(E-5-a)、(F-3)、(F-4)、(F-5)、(F-3-a)、(F-4-a)、(F-5-a)、(G-3)、(G-4)、(G-5)、(G-3-a)、(G-4-a)、(G-5-a)、(H-3)、(H-4)、(H-5)、(H-3-a)、(H-4-a)及(H-5-a)化合物或其鹽之一些實施例中，X、Y及Z係選自由以下組成之群： X為CH或CR D，Y為CH或CR D且Z為CH或CR D； X為NH或NR D，Y為CH或CR D且Z為CH或CR D； X為CH或CR D，Y為NH或NR D且Z為CH或CR D； X為CH或CR D，Y為CH或CR D且Z為NH或NR D； X為NH或NR D，Y為NH或NR D且Z為CH或CR D；及 X為CH或CR D，Y為NH或NR D且Z為NH或NR D。 在一些實施例中，X、Y及Z係選自由以下組成之群： X為CH，Y為CH且Z為CH； X為NH，Y為CH且Z為CH； X為CH，Y為NH且Z為CH； X為CH，Y為CH且Z為NH； X為NH，Y為NH且Z為CH；及 X為CH，Y為NH且Z為NH。
在式(E-2)、(E-2-a)、(F-2)、(F-2-a)、(G-2)、(G-2-a)、(H-2)及(H-2-a)化合物之一些實施例中，LG為甲磺酸酯。在式(E-2)、(E-2-a)、(F-2)、(F-2-a)、(G-2)、(G-2-a)、(H-2)及(H-2-a)化合物之一些實施例中，LG為三氟甲烷磺酸酯。在式(E-2)、(E-2-a)、(F-2)、(F-2-a)、(G-2)、(G-2-a)、(H-2)及(H-2-a)化合物之一些實施例中，LG為4-甲基苯磺酸酯。
在式(A-2)、(A-2-a)、(A-3)、(A-3-a)、(A-4)、(A-4-a)、(A-5)、(A-5-a)、(A-6)、(A-6-a)、(A-7)、(A-7-a)、(B-2)、(B-2-a)、(B-3)、(B-3-a)、(B-4)、(B-4-a)、(B-5)、(B-5-a)、(B-6)、(B-6-a)、(B-7)、(B-7-a)、(C-2)、(C-2-a)、(C-3)、(C-3-a)、(C-4)、(C-4-a)、(C-5)、(C-5-a)、(C-6)、(C-6-a)、(C-7)、(C-7-a)、(D-2)、(D-2-a)、(D-3)、(D-3-a)、(D-4)、(D-4-a)、(D-5)、(D-5-a)、(D-6)、(D-6-a)、(D-7)、(D-7-a)、(E-1)、(E-1-a)、(E-2)、(E-2-a)、(E-3)、(E-3-a)、(F-1)、(F-1-a)、(F-2)、(F-2-a)、(F-3)、(F-3-a)、(G-1)、(G-1-a)、(G-2)、(G-2-a)、(G-3)、(G-3-a)、(H-1)、(H-1-a)、(H-2)、(H-2-a)、(H-3)及(H-3-a)化合物或其鹽之一些實施例中，PG為三級丁氧基羰基。
在式(A-10)、(A-10-a)、(A-11)、(A-11-a)、(B-10)、(B-10-a)、(B-11)、(B-11-a)、(C-10)、(C-10-a)、(C-11)、(C-11-a)、(D-10)、(D-10-a)、(D-11)、(D-11-a)、(E-5)、(E-5-a)、(F-5)、(F-5-a)、(G-5)、(G-5-a)、(H-5)及(H-5-a)化合物之一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image845
Figure 02_image847
Figure 02_image849
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image851
Figure 02_image853
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image855
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image857
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image859
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image861
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image863
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image865
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image867
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image869
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image871
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image873
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image875
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image877
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image879
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image881
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image883
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image885
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image887
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image889
，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image891
，其中$ L1表示與L 1之連接點。
在式(A-10)、(A-10-a)、(A-11)、(A-11-a)、(B-10)、(B-10-a)、(B-11)、(B-11-a)、(C-10)、(C-10-a)、(C-11)、(C-11-a)、(D-10)、(D-10-a)、(D-11)、(D-11-a)、(E-5)、(E-5-a)、(F-5)、(F-5-a)、(G-5)、(G-5-a)、(H-5)及(H-5-a)化合物或其鹽之一些實施例中，A為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 6-C 14芳基。在一些實施例中，A為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基及O(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氯、氟、三氟甲基及三氟甲氧基。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image893
Figure 02_image895
，其中$ L1表示與L 1之連接點。
在式(A-10)、(A-10-a)、(A-11)、(A-11-a)、(B-10)、(B-10-a)、(B-11)、(B-11-a)、(C-10)、(C-10-a)、(C-11)、(C-11-a)、(D-10)、(D-10-a)、(D-11)、(D-11-a)、(E-5)、(E-5-a)、(F-5)、(F-5-a)、(G-5)、(G-5-a)、(H-5)及(H-5-a)化合物或其鹽之一些實施例中，A為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之5-14員雜芳基。在一些實施例中，A為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素及C 1-C 6鹵代烷基。在一些實施例中，R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氯、二氟甲基及三氟甲基。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image897
Figure 02_image899
，其中$ L1表示與L 1之連接點。
在式(A-10)、(A-10-a)、(A-11)、(A-11-a)、(B-10)、(B-10-a)、(B-11)、(B-11-a)、(C-10)、(C-10-a)、(C-11)、(C-11-a)、(D-10)、(D-10-a)、(D-11)、(D-11-a)、(E-5)、(E-5-a)、(F-5)、(F-5-a)、(G-5)、(G-5-a)、(H-5)及(H-5-a)化合物或其鹽之一些實施例中，A為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。在一些實施例中，經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。在一些實施例中，R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素及C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氯及甲基。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：
Figure 02_image901
，其中$ L1表示與L 1之連接點。
在式(A-10)、(A-10-a)、(A-11)、(A-11-a)、(B-10)、(B-10-a)、(B-11)、(B-11-a)、(C-10)、(C-10-a)、(C-11)、(C-11-a)、(D-10)、(D-10-a)、(D-11)、(D-11-a)、(E-5)、(E-5-a)、(F-5)、(F-5-a)、(G-5)、(G-5-a)、(H-5)及(H-5-a)化合物或其鹽之一些實施例中，L 1選自由以下組成之群：一鍵、# A-CH 2-$ L2、# A-C(CH 3) 2-$ L2、# A-CH 2-CH 2-$ L2、# A-O-$ L2、# A-O-CH 2-$ L2及# A-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點。在一些實施例中，L 1為一鍵。在一些實施例中，L 1為# A-CH 2-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點。在一些實施例中，L 1為# A-C(CH 3) 2-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點。在一些實施例中，L 1為# A-CH 2-CH 2-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點。在一些實施例中，L 1為# A-O-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點。在一些實施例中，L 1為# A-O-CH 2-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點。在一些實施例中，L 1為# A-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點。在一些實施例中，L 1為# A-NH-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點。
在式(A-10)、(A-10-a)、(A-11)、(A-11-a)、(B-10)、(B-10-a)、(B-11)、(B-11-a)、(C-10)、(C-10-a)、(C-11)、(C-11-a)、(D-10)、(D-10-a)、(D-11)、(D-11-a)、(E-5)、(E-5-a)、(F-5)、(F-5-a)、(G-5)、(G-5-a)、(H-5)及(H-5-a)化合物或其鹽之一些實施例中： A為
Figure 02_image903
及L 1為# A-O-CH 2-$ L2； A為
Figure 02_image905
及L 1為# A-O-CH 2-$ L2； A為
Figure 02_image907
及L 1為# A-O-CH 2-$ L2； A為
Figure 02_image909
及L 1為# A-O-CH 2-$ L2； A為
Figure 02_image911
及L 1為一鍵； A為
Figure 02_image913
及L 1為一鍵； A為
Figure 02_image915
及L 1為一鍵； A為
Figure 02_image917
及L 1為一鍵； A為
Figure 02_image919
及L 1為一鍵； A為
Figure 02_image921
及L 1為一鍵； A為
Figure 02_image923
及L 1為一鍵； A為
Figure 02_image925
及L 1為一鍵； A為
Figure 02_image927
及L 1為一鍵； A為
Figure 02_image929
及L 1為一鍵；或 A為
Figure 02_image931
及L 1為一鍵； 其中$ L1表示與L 1之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image933
及L 1為# A-O-CH 2-$ L2，其中$ L1表示與L 1之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image935
及L 1為# A-O-CH 2-$ L2，其中$ L1表示與L 1之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image937
及L 1為# A-O-CH 2-$ L2，其中$ L1表示與L 1之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image939
及L 1為# A-O-CH 2-$ L2，其中$ L1表示與L 1之連接點且$ L2表示與分子之其餘部分的連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image941
且L 1為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image943
且L 1為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image945
且L 1為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image947
且L 1為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image949
且L 1為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image951
且L 1為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image953
且L 1為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image955
且L 1為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image957
且L 1為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image959
且L 1為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點。在一些實施例中，A為
Figure 02_image961
且L 1為一鍵，其中$ L1表示與L 1之連接點。
在式(A-5)、(A-5-a)、(A-6)、(A-6-a)、(A-7)、(A-7-a)、(A-8)、(A-8-a)、(A-9)、(A-9-a)、(A-10)、(A-10-a)、(A-11)、(A-11-a)、(B-5)、(B-5-a)、(B-6)、(B-6-a)、(B-7)、(B-7-a)、(B-8)、(B-8-a)、(B-9)、(B-9-a)、(B-10)、(B-10-a)、(B-11)、(B-11-a)、(C-5)、(C-5-a)、(C-6)、(C-6-a)、(C-7)、(C-7-a)、(C-8)、(C-8-a)、(C-9)、(C-9-a)、(C-10)、(C-10-a)、(C-11)、(C-11-a)、(D-5)、(D-5-a)、(D-6)、(D-6-a)、(D-7)、(D-7-a)、(D-8)、(D-8-a)、(D-9)、(D-9-a)、(D-10)、(D-10-a)、(D-11)、(D-11-a)、(E-3)、(E-3-a)、(E-4)、(E-4-a)、(E-5)、(E-5-a)、(F-3)、(F-3-a)、(F-4)、(F-4-a)、(F-5)、(F-5-a)、(G-3)、(G-3-a)、(G-4)、(G-4-a)、(G-5)、(G-5-a)、(H-3)、(H-3-a)、(H-4)、(H-4-a)、(H-5)及(H-5-a)化合物或其鹽之一些實施例中，L 4為一鍵。
在式(A-5)、(A-5-a)、(A-6)、(A-6-a)、(A-7)、(A-7-a)、(A-8)、(A-8-a)、(A-9)、(A-9-a)、(A-10)、(A-10-a)、(A-11)、(A-11-a)、(B-5)、(B-5-a)、(B-6)、(B-6-a)、(B-7)、(B-7-a)、(B-8)、(B-8-a)、(B-9)、(B-9-a)、(B-10)、(B-10-a)、(B-11)、(B-11-a)、(C-5)、(C-5-a)、(C-6)、(C-6-a)、(C-7)、(C-7-a)、(C-8)、(C-8-a)、(C-9)、(C-9-a)、(C-10)、(C-10-a)、(C-11)、(C-11-a)、(D-5)、(D-5-a)、(D-6)、(D-6-a)、(D-7)、(D-7-a)、(D-8)、(D-8-a)、(D-9)、(D-9-a)、(D-10)、(D-10-a)、(D-11)、(D-11-a)、(E-3)、(E-3-a)、(E-4)、(E-4-a)、(E-5)、(E-5-a)、(F-3)、(F-3-a)、(F-4)、(F-4-a)、(F-5)、(F-5-a)、(G-3)、(G-3-a)、(G-4)、(G-4-a)、(G-5)、(G-5-a)、(H-3)、(H-3-a)、(H-4)、(H-4-a)、(H-5)及(H-5-a)化合物或其鹽之一些實施例中，L 4為# D-CH 2-O-$ E，其中$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分。
在式(A-5)、(A-5-a)、(A-6)、(A-6-a)、(A-7)、(A-7-a)、(A-8)、(A-8-a)、(A-9)、(A-9-a)、(A-10)、(A-10-a)、(A-11)、(A-11-a)、(B-5)、(B-5-a)、(B-6)、(B-6-a)、(B-7)、(B-7-a)、(B-8)、(B-8-a)、(B-9)、(B-9-a)、(B-10)、(B-10-a)、(B-11)、(B-11-a)、(C-5)、(C-5-a)、(C-6)、(C-6-a)、(C-7)、(C-7-a)、(C-8)、(C-8-a)、(C-9)、(C-9-a)、(C-10)、(C-10-a)、(C-11)、(C-11-a)、(D-5)、(D-5-a)、(D-6)、(D-6-a)、(D-7)、(D-7-a)、(D-8)、(D-8-a)、(D-9)、(D-9-a)、(D-10)、(D-10-a)、(D-11)、(D-11-a)、(E-3)、(E-3-a)、(E-4)、(E-4-a)、(E-5)、(E-5-a)、(F-3)、(F-3-a)、(F-4)、(F-4-a)、(F-5)、(F-5-a)、(G-3)、(G-3-a)、(G-4)、(G-4-a)、(G-5)、(G-5-a)、(H-3)、(H-3-a)、(H-4)、(H-4-a)、(H-5)及(H-5-a)化合物或其鹽之一些實施例中，E為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)及O(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟、三氟甲基、OH、甲氧基及三氟甲氧基。在一些實施例中，E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 3-C 14環烷基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟、三氟甲基、OH、甲氧基及三氟甲氧基。在一些實施例中，E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之環己基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟、三氟甲基、OH、甲氧基及三氟甲氧基。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：
Figure 02_image963
Figure 02_image965
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image967
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image969
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image971
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E is
Figure 02_image973
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image975
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image977
，其中# L4表示與L 4之連接點。
在式(A-5)、(A-5-a)、(A-6)、(A-6-a)、(A-7)、(A-7-a)、(A-8)、(A-8-a)、(A-9)、(A-9-a)、(A-10)、(A-10-a)、(A-11)、(A-11-a)、(B-5)、(B-5-a)、(B-6)、(B-6-a)、(B-7)、(B-7-a)、(B-8)、(B-8-a)、(B-9)、(B-9-a)、(B-10)、(B-10-a)、(B-11)、(B-11-a)、(C-5)、(C-5-a)、(C-6)、(C-6-a)、(C-7)、(C-7-a)、(C-8)、(C-8-a)、(C-9)、(C-9-a)、(C-10)、(C-10-a)、(C-11)、(C-11-a)、(D-5)、(D-5-a)、(D-6)、(D-6-a)、(D-7)、(D-7-a)、(D-8)、(D-8-a)、(D-9)、(D-9-a)、(D-10)、(D-10-a)、(D-11)、(D-11-a)、(E-3)、(E-3-a)、(E-4)、(E-4-a)、(E-5)、(E-5-a)、(F-3)、(F-3-a)、(F-4)、(F-4-a)、(F-5)、(F-5-a)、(G-3)、(G-3-a)、(G-4)、(G-4-a)、(G-5)、(G-5-a)、(H-3)、(H-3-a)、(H-4)、(H-4-a)、(H-5)及(H-5-a)化合物或其鹽之一些實施例中，E為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)及O(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟、甲基、三氟甲基、OH、甲氧基及三氟甲氧基。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：
Figure 02_image979
Figure 02_image981
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image983
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image985
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image987
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image989
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image991
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image993
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image995
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image997
，其中# L4表示與L 4之連接點。
在式(A-5)、(A-5-a)、(A-6)、(A-6-a)、(A-7)、(A-7-a)、(A-8)、(A-8-a)、(A-9)、(A-9-a)、(A-10)、(A-10-a)、(A-11)、(A-11-a)、(B-5)、(B-5-a)、(B-6)、(B-6-a)、(B-7)、(B-7-a)、(B-8)、(B-8-a)、(B-9)、(B-9-a)、(B-10)、(B-10-a)、(B-11)、(B-11-a)、(C-5)、(C-5-a)、(C-6)、(C-6-a)、(C-7)、(C-7-a)、(C-8)、(C-8-a)、(C-9)、(C-9-a)、(C-10)、(C-10-a)、(C-11)、(C-11-a)、(D-5)、(D-5-a)、(D-6)、(D-6-a)、(D-7)、(D-7-a)、(D-8)、(D-8-a)、(D-9)、(D-9-a)、(D-10)、(D-10-a)、(D-11)、(D-11-a)、(E-3)、(E-3-a)、(E-4)、(E-4-a)、(E-5)、(E-5-a)、(F-3)、(F-3-a)、(F-4)、(F-4-a)、(F-5)、(F-5-a)、(G-3)、(G-3-a)、(G-4)、(G-4-a)、(G-5)、(G-5-a)、(H-3)、(H-3-a)、(H-4)、(H-4-a)、(H-5)及(H-5-a)化合物或其鹽之一些實施例中，E為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基。在一些實施例中，經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地為鹵素。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟及氯。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：
Figure 02_image999
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image1001
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image1003
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image1005
，其中# L4表示與L 4之連接點。
在式(A-5)、(A-5-a)、(A-6)、(A-6-a)、(A-7)、(A-7-a)、(A-8)、(A-8-a)、(A-9)、(A-9-a)、(A-10)、(A-10-a)、(A-11)、(A-11-a)、(B-5)、(B-5-a)、(B-6)、(B-6-a)、(B-7)、(B-7-a)、(B-8)、(B-8-a)、(B-9)、(B-9-a)、(B-10)、(B-10-a)、(B-11)、(B-11-a)、(C-5)、(C-5-a)、(C-6)、(C-6-a)、(C-7)、(C-7-a)、(C-8)、(C-8-a)、(C-9)、(C-9-a)、(C-10)、(C-10-a)、(C-11)、(C-11-a)、(D-5)、(D-5-a)、(D-6)、(D-6-a)、(D-7)、(D-7-a)、(D-8)、(D-8-a)、(D-9)、(D-9-a)、(D-10)、(D-10-a)、(D-11)、(D-11-a)、(E-3)、(E-3-a)、(E-4)、(E-4-a)、(E-5)、(E-5-a)、(F-3)、(F-3-a)、(F-4)、(F-4-a)、(F-5)、(F-5-a)、(G-3)、(G-3-a)、(G-4)、(G-4-a)、(G-5)、(G-5-a)、(H-3)、(H-3-a)、(H-4)、(H-4-a)、(H-5)及(H-5-a)化合物或其鹽之一些實施例中，E為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基。在一些實施例中，E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素及O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氯及甲氧基。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：
Figure 02_image1007
Figure 02_image1009
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image1011
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image1013
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image1015
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image1017
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image1019
，其中# L4表示與L 4之連接點。
在式(A-5)、(A-5-a)、(A-6)、(A-6-a)、(A-7)、(A-7-a)、(A-8)、(A-8-a)、(A-9)、(A-9-a)、(A-10)、(A-10-a)、(A-11)、(A-11-a)、(B-5)、(B-5-a)、(B-6)、(B-6-a)、(B-7)、(B-7-a)、(B-8)、(B-8-a)、(B-9)、(B-9-a)、(B-10)、(B-10-a)、(B-11)、(B-11-a)、(C-5)、(C-5-a)、(C-6)、(C-6-a)、(C-7)、(C-7-a)、(C-8)、(C-8-a)、(C-9)、(C-9-a)、(C-10)、(C-10-a)、(C-11)、(C-11-a)、(D-5)、(D-5-a)、(D-6)、(D-6-a)、(D-7)、(D-7-a)、(D-8)、(D-8-a)、(D-9)、(D-9-a)、(D-10)、(D-10-a)、(D-11)、(D-11-a)、(E-3)、(E-3-a)、(E-4)、(E-4-a)、(E-5)、(E-5-a)、(F-3)、(F-3-a)、(F-4)、(F-4-a)、(F-5)、(F-5-a)、(G-3)、(G-3-a)、(G-4)、(G-4-a)、(G-5)、(G-5-a)、(H-3)、(H-3-a)、(H-4)、(H-4-a)、(H-5)及(H-5-a)化合物或其鹽之一些實施例中，E為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。在一些實施例中，E為經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地為鹵素。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地為氯。在一些實施例中，E為
Figure 02_image1021
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地為氯。在一些實施例中，E為
Figure 02_image1023
，其中# L4表示與L 4之連接點。在一些實施例中，R E在每次出現時獨立地為氯。在一些實施例中，E為
Figure 02_image1025
，其中# L4表示與L 4之連接點。
在式(A-5)、(A-5-a)、(A-6)、(A-6-a)、(A-7)、(A-7-a)、(A-8)、(A-8-a)、(A-9)、(A-9-a)、(A-10)、(A-10-a)、(A-11)、(A-11-a)、(B-5)、(B-5-a)、(B-6)、(B-6-a)、(B-7)、(B-7-a)、(B-8)、(B-8-a)、(B-9)、(B-9-a)、(B-10)、(B-10-a)、(B-11)、(B-11-a)、(C-5)、(C-5-a)、(C-6)、(C-6-a)、(C-7)、(C-7-a)、(C-8)、(C-8-a)、(C-9)、(C-9-a)、(C-10)、(C-10-a)、(C-11)、(C-11-a)、(D-5)、(D-5-a)、(D-6)、(D-6-a)、(D-7)、(D-7-a)、(D-8)、(D-8-a)、(D-9)、(D-9-a)、(D-10)、(D-10-a)、(D-11)、(D-11-a)、(E-3)、(E-3-a)、(E-4)、(E-4-a)、(E-5)、(E-5-a)、(F-3)、(F-3-a)、(F-4)、(F-4-a)、(F-5)、(F-5-a)、(G-3)、(G-3-a)、(G-4)、(G-4-a)、(G-5)、(G-5-a)、(H-3)、(H-3-a)、(H-4)、(H-4-a)、(H-5)及(H-5-a)化合物或其鹽之一些實施例中： E為
Figure 02_image1027
且L 4為一鍵； E為
Figure 02_image1029
且L 4為# D-CH 2-O-$ E； E為
Figure 02_image1031
且L 4為一鍵； E為
Figure 02_image1033
且L 4為# D-CH 2-O-$ E； E為
Figure 02_image1035
且L 4為一鍵； E為
Figure 02_image1037
且L 4為一鍵； E為
Figure 02_image1039
且L 4為一鍵；或 E為
Figure 02_image1041
且L 4為一鍵； 其中# L4表示與L 4之連接點，$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分。 在一些實施例中，E為
Figure 02_image1043
且L 4為一鍵； E為
Figure 02_image1045
且L 4為# D-CH 2-O-$ E； E為
Figure 02_image1047
且L 4為一鍵； E為
Figure 02_image1049
且L 4為# D-CH 2-O-$ E； E為
Figure 02_image1051
且L 4為一鍵；或 E為
Figure 02_image1053
且L 4為一鍵； 其中# L4表示與L 4之連接點，$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分。 在一些實施例中，E為
Figure 02_image1055
且L 4為一鍵，其中# L4表示與L 4之連接點且$ E表示與E之連接點。在一些實施例中，E為E為
Figure 02_image1057
且L 4為# D-CH 2-O-$ E，其中# L4表示與L 4之連接點，$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分。在一些實施例中，E為
Figure 02_image1059
且L 4為一鍵，其中# L4表示與L 4之連接點且$ E表示與E之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image1061
且L 4為# D-CH 2-O-$ E，其中# L4表示與L 4之連接點，$ E表示與E之連接點且# D表示分子之其餘部分。在一些實施例中，E為
Figure 02_image1063
且L 4為一鍵，其中# L4表示與L 4之連接點且$ E表示與E之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image1065
且L 4為一鍵，其中# L4表示與L 4之連接點且$ E表示與E之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image1067
且L 4為一鍵，其中# L4表示與L 4之連接點且$ E表示與E之連接點。在一些實施例中，E為
Figure 02_image1069
且L 4為一鍵，其中# L4表示與L 4之連接點且$ E表示與E之連接點。
在式(A-5)、(A-5-a)、(A-6)、(A-6-a)、(A-7)、(A-7-a)、(A-8)、(A-8-a)、(A-9)、(A-9-a)、(A-10)、(A-10-a)、(A-11)、(A-11-a)、(B-5)、(B-5-a)、(B-6)、(B-6-a)、(B-7)、(B-7-a)、(B-8)、(B-8-a)、(B-9)、(B-9-a)、(B-10)、(B-10-a)、(B-11)、(B-11-a)、(C-5)、(C-5-a)、(C-6)、(C-6-a)、(C-7)、(C-7-a)、(C-8)、(C-8-a)、(C-9)、(C-9-a)、(C-10)、(C-10-a)、(C-11)、(C-11-a)、(D-5)、(D-5-a)、(D-6)、(D-6-a)、(D-7)、(D-7-a)、(D-8)、(D-8-a)、(D-9)、(D-9-a)、(D-10)、(D-10-a)、(D-11)、(D-11-a)、(E-3)、(E-3-a)、(E-4)、(E-4-a)、(E-5)、(E-5-a)、(F-3)、(F-3-a)、(F-4)、(F-4-a)、(F-5)、(F-5-a)、(G-3)、(G-3-a)、(G-4)、(G-4-a)、(G-5)、(G-5-a)、(H-3)、(H-3-a)、(H-4)、(H-4-a)、(H-5)及(H-5-a)化合物或其鹽之一些實施例中，L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)。在一些實施例中，L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：
Figure 02_image1071
Figure 02_image1073
，其中# D表示與D之連接點。在一些實施例中，L 4及E結合在一起形成
Figure 02_image1075
，其中# D表示與D之連接點。在一些實施例中，L 4及E結合在一起形成
Figure 02_image1077
，其中# D表示與D之連接點。在一些實施例中，L 4及E結合在一起形成
Figure 02_image1079
，其中# D表示與D之連接點。在一些實施例中，L 4及E結合在一起形成
Figure 02_image1081
，其中# D表示與D之連接點。在一些實施例中，L 4及E結合在一起形成
Figure 02_image1083
，其中# D表示與D之連接點。 實例
所描述之實例中的化學反應可容易經調適以製備本文中所揭示之許多其他化合物，且認為用於製備本發明化合物之替代性方法在本發明之範疇內。舉例而言，根據本發明非例示化合物之合成可藉由熟習此項技術者顯而易知的修改，例如藉由適當地保護干擾基團，藉由利用此項技術中已知之除所描述之彼等試劑之外的其他適合之試劑或藉由對反應條件、試劑及起始物質進行常規修改而成功地進行。替代地，將認為本文中所揭示或此項技術中已知之其他反應適用於製備本發明之其他化合物。
在一些情況下，立體異構體經分離以得到單一未知立體異構體形式之單一鏡像異構物或非鏡像異構物，且任意以單一異構體形式製備。適當時，給出關於分離方法及溶離時間及次序之資訊。在生物實例中，根據其中所描述之合成程序製備所測試之化合物。對於任何具有未知絕對立體化學之化合物，已任意指定立體化學且已量測特定旋轉及/或對掌性HPLC溶離時間，使用與該特定旋轉及/或對掌性HPLC溶離時間相關之鏡像異構物或非鏡像異構物獲得彼化合物所報導之生物資料。
在一些情況下，在Jasco DIP-360數位偏光儀上在589 nm之波長下判定旋光度(鈉D線)且對於給定溫度T (以℃表示)報導為[α] D T。適當時，給出關於溶劑及濃度之資訊(表示為g/100mL)。
縮寫： br. s.           寬單峰 DCM           二氯甲烷 DIPEA        二異丙基乙胺 DMF           N,N-二甲基甲醯胺 DMSO-d 6氘化二甲亞碸 d                雙重峰 EtOAc         乙酸乙酯 g                公克 HATU         (O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲
Figure 111112934-A0304-1
六氟磷酸鹽) HPLC          高效液相層析 L                公升 LCMS         液相層析質譜 MeCN         乙腈 MeOH         甲醇 mg              毫克 mL             毫升 mmol          毫莫耳 m               多重峰 NMR           核磁共掁 q                四重峰 RT              室溫 s                 單峰 TFA            三氟乙酸 THF            四氫呋喃 TLC            薄層層析 t                 三重峰 實例  實例1  合成反式-6-氯-N-((4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲基)喹啉-2-甲醯胺
Figure 02_image1085
步驟1：合成反式-4-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)環己烷-1-甲酸
在0℃下向反式-4-(胺基甲基)環己烷-1-甲酸(500 mg，3.18 mmol，1.0當量)於二㗁烷(3 mL)中之經攪拌溶液中添加NaOH (254 mg，4.8 mmol，1.5當量)，且接著添加二-二碳酸三級丁酯(1040 mg，6.36 mmol，2.0當量)。使所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。產物形成藉由 1H NMR證實。完成後，在減壓下濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解於水(10 mL)中，且用6 M HCl (pH約3)酸化。濾出所得固體且在真空下乾燥，得到呈白色固體之反式-4-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)環己烷-1-甲酸(800 mg，97.9%產率)。LCMS 258.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.97 (br. s., 1 H), 6.79 (br. s., 1 H), 2.75 (t, J= 6.1 Hz, 2 H), 2.09 (t, J= 12.3 Hz, 1 H), 1.87 (d, J= 11.8 Hz, 2 H), 1.69 (d, J= 10.5 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.28 - 1.13 (m, 2 H), 0.91 - 0.68 (m, 2 H)。 步驟2：合成反式-4-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯
向 反式 -4-((( 三級丁氧基羰基)胺基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(800 mg，3.11 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3(1288 mg，9.336 mmol，2當量)及碘化甲烷(0.6 mL，9.336 mmol，1當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得反應混合物3小時。藉由TLC及LCMS確認產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(10 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈棕色固體之反式-4-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(800 mg，94.89%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.80 (t, J= 5.7 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 2.81 - 2.68 (m, 2 H), 2.28 - 2.12 (m, 1 H), 2.01 - 1.77 (m, 2 H), 1.69 (d, J= 10.5 Hz, 3 H), 1.42 - 1.32 (m, 9 H), 1.32 - 1.10 (m, 2 H), 1.00 - 0.81 (m, 2 H)。 步驟3：合成反式-((4-(肼羰基)環己基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -4-((( 三級丁氧基羰基)胺基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(1500 mg，5.523 mmol，1當量)於2-丙醇(6 mL)中之經攪拌溶液中添加水合肼(60%) (1.38 mL，16.61 mmol，3.0當量)。在80℃下攪拌所得反應混合物隔夜。產物形成藉由 1H NMR證實。完成時，使反應混合物冷卻至0℃。過濾出所得白色晶體，用己烷洗滌，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之 反式 -((4-(肼羰基)環己基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(1400 mg，93.58 %產率)。LCMS 272.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (s, 1 H), 6.79 (t, J= 5.5 Hz, 1 H), 4.29 (br. s., 1 H), 4.12 (br. s., 1 H), 2.75 (t, J= 6.1 Hz, 2 H), 2.02 - 1.89 (m, 1 H), 1.67 (t, J= 11.6 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.35 - 1.24 (m, 2 H), 0.94 - 0.74 (m, 2 H)。 步驟4：合成反式-((4-(2-(4-氯苯甲醯基)肼-1-羰基)環己基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -((4-(肼羰基)環己基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(1000 mg，3.69 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加4-氯苯甲酸(691 mg，4.428 mmol，1當量)及HATU (2103 mg，5.54 mmol，1當量)，接著添加DIPEA (2.0 mL，11.07 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾所得灰白色固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之反式-((4-(2-(4-氯苯甲醯基)肼-1-羰基)環己基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(450 mg，29.82 %產率)。LCMS 410.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (br. s., 1 H), 9.81 (s, 1 H), 7.95 - 7.78 (m, 2 H), 7.65 - 7.49 (m, 2 H), 6.81 (br. s., 1 H), 2.87 - 2.71 (m, 2 H), 2.23 - 2.09 (m, 1 H), 1.83 - 1.66 (m, 3 H), 1.48 - 1.33 (m, 9 H), 1.32 (br. s., 2 H), 0.98 - 0.80 (m, 2 H)。 步驟5：合成反式-((4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -((4-(2-(4-氯苯甲醯基)肼-1-羰基)環己基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(450 mg，1.100 mmol，1當量)、K 2CO 3(759 mg，5.501 mmol，1當量)及分子篩(450 mg)於乙腈(40 mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯基氯化物(522 mg，2.751 mmol，1當量)且將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。完成後，反應混合物經由Celite ®過濾且用EtOAc (50 mL)稀釋濾液。用水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且濃縮。粗產物於己烷中結晶，得到呈灰白色固體之反式-((4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，69.76 %產率)。LCMS 392.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 - 7.92 (m, 2 H), 7.73 - 7.58 (m, 2 H), 6.86 (t, J= 5.5 Hz, 1 H), 3.00 - 2.88 (m, 1 H), 2.82 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 2.14 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 1.80 (d, J= 11.0 Hz, 2 H), 1.57 - 1.45 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.29 - 1.17 (m, 1 H), 1.09 - 0.94 (m, 2 H)。 步驟6：合成反式-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲胺2,2,2-三氟乙酸酯
向 反式 -((4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(110 mg，0.281 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.1 mL)且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。將粗產物在二乙醚中結晶，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲胺2,2,2-三氟乙酸酯(100 mg，87.7 %產率)。LCMS 292.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.80 - 7.55 (m, 4 H), 2.98 (t, J= 12.3 Hz, 1 H), 2.81 - 2.62 (m, 2 H), 2.20 (d, J= 11.4 Hz, 3 H), 1.89 (d, J= 12.3 Hz, 2 H), 1.64 - 1.42 (m, 3 H), 1.25 - 1.01 (m, 2H)。 步驟7：合成反式-6-氯-N-((4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲基)喹啉-2-甲醯胺
向 反式 -(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲胺2,2,2-三氟乙酸酯(50 mg，0.1234 mmol，1當量)、6-氯喹啉-2-甲酸(25.5 mg，0.1234 mmol，1當量)及HATU (71 mg，0.185 mmol，1.5當量)於DMF (1 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.07 mL，0.379 mmol，3當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(10 ml)中且用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。經合併有機層用水(4 × 10 mL)及鹽水溶液(1 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物結晶於己烷/戊烷(1:1)中，過濾且在真空下乾燥，得到呈白色固體之 反式 -6-氯 -N-((4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲基)喹啉-2-甲醯胺(化合物1 - 55 mg，93.2%產率)。LCMS 481.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (br. s., 1 H), 8.55 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 8.25 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 8.24 - 8.15 (m, 2 H), 8.08 - 7.93 (m, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.93 - 7.83 (m, 1 H), 7.70 - 7.52 (m, J= 8.3 Hz, 2 H), 2.99 (t, J= 11.6 Hz, 1 H), 2.18 (d, J= 12.7 Hz, 3 H), 1.89 (d, J= 11.0 Hz, 2 H), 1.72 (br. s., 1 H), 1.61 - 1.42 (m, 3 H), 1.26 - 1.09 (m, 2 H)。 實例2  合成反式-5-氯-N-((4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲基)苯并呋喃-2-甲醯胺
Figure 02_image1087
向 反式 -(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲胺2,2,2-三氟乙酸酯(70 mg，0.173 mmol，1當量)、5-氯苯并呋喃-2-甲酸(34 mg，0.173 mmol，1當量)及HATU (98 mg，0.259 mmol，1.5當量)於DMF (3 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.1 mL，0.518 mmol，3當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到粗固體，將其在二乙醚/戊烷(1:1)中結晶，得到呈灰白色固體之 反式 -5-氯- N-((4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲基)苯并呋喃-2-甲醯胺(化合物2 - 50 mg，61.7 %產率)。LCMS 470.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 - 8.78 (m, 1 H), 8.00 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.87 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.76 - 7.58 (m, 3 H), 7.55 - 7.42 (m, 2 H), 3.19 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 2.98 (t, J= 12.1 Hz, 1 H), 2.17 (d, J= 11.0 Hz, 2 H), 1.87 (d, J= 9.6 Hz, 2 H), 1.65 (br. s., 1 H), 1.58 - 1.42 (m, 2 H), 1.23 - 1.04 (m, 2 H)。 實例3  合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-((4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲基)乙醯胺
Figure 02_image1089
向 反式 -(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲胺2,2,2-三氟乙酸酯(50 mg，0.1234 mmol，1當量)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(25 mg，0.1234 mmol，1當量)及HATU (71 mg，0.185 mmol，1.5當量)於DMF (1 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.07 mL，0.379 mmol，3當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 ml)中。過濾出所得固體，在真空下乾燥且於二乙醚/戊烷(1:1)中結晶，得到呈灰白色固體之 反式 -2-(4-氯-3-氟苯氧基) -N-((4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲基)乙醯胺(化合物3 - 25 mg，42.5%產率)。LCMS 478.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (br. s., 1 H), 8.05 - 7.90 (m, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.73 - 7.58 (m, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.51 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J= 3.1, 11.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, J= 7.0 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.07 - 2.95 (m, 2 H), 2.95 - 2.85 (m, 1 H), 2.14 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 1.78 (d, J= 10.5 Hz, 2 H), 1.57 - 1.33 (m, 3 H), 1.13 - 0.98 (m, 2 H)。 實例4  合成反式-2-(4-氯苯氧基)-N-((-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲基)乙醯胺
Figure 02_image1091
向 反式 -(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲胺2,2,2-三氟乙酸酯(50 mg，0.1234 mmol，1當量)、2-(4-氯苯氧基)乙酸(25 mg，0.1234 mmol，1當量)及HATU (71 mg，0.185 mmol，1.5當量)於DMF (1 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.07 mL，0.379 mmol，3當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 ml)中。過濾出所得固體，在真空下乾燥且於二乙醚/戊烷(1:1)中結晶，得到呈灰白色固體之 反式 -2-(4-氯苯氧基)- N-((-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲基)乙醯胺(化合物4 - 53 mg，93.6 %產率)。LCMS 460.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (t, J= 5.9 Hz, 1 H), 8.05 - 7.92 (m, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.74 - 7.58 (m, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.42 - 7.27 (m, J= 9.2 Hz, 2 H), 7.06 - 6.91 (m, J= 9.2 Hz, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 3.03 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 2.93 (t, J= 12.1 Hz, 1 H), 2.13 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 1.77 (d, J= 11.0 Hz, 2 H), 1.57 - 1.38 (m, 3 H), 1.13 - 1.00 (m, 2 H)。 實例5  合成反式-6-氯-N-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)喹啉-2-甲醯胺
Figure 02_image1093
步驟1：合成反式-(4-(肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -4-(( 三級丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(500 mg，1.943 mmol，1當量)於乙醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加水合肼(80%) (0.4 mL，5.83 mmol，3.0當量)且將所得反應混合物在100℃加熱隔夜。產物形成藉由NMR證實。完成時，使反應混合物冷卻至0℃。過濾出所得白色晶體且用己烷洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體之 反式 -(4-(肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(250 mg，50.1 %產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (s, 1 H), 6.70 (d, J= 7.0 Hz, 1 H), 4.12 (br. s., 2 H), 3.13 (br. s., 1 H), 1.95 - 1.85 (m, 1 H), 1.77 (d, J= 10.5 Hz, 2 H), 1.64 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 1.39 - 1.28 (m, 11 H), 1.11 (q, J= 12.7 Hz, 2 H)。 步驟2：合成反式-(4-(2-(4-氯苯甲醯基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -(4-(肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(250 mg，0.973 mmol，1當量)、4-氯苯甲酸(152 mg，0.973 mmol，1當量)及HATU (545 mg，1.46 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.7 mL，3.89 mmol，4.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得灰白色固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -(4-(2-(4-氯苯甲醯基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，78.13 %產率)。LCMS 396.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 7.96 - 7.81 (m, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.65 - 7.46 (m, J= 8.8 Hz, 2 H), 6.74 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 3.17 (br. s., 1 H), 2.15 (t, J= 11.6 Hz, 1 H), 1.91 - 1.62 (m, 4 H), 1.51 - 1.26 (m, 11 H), 1.25 - 1.07 (m, 2 H)。 步驟3：合成反式-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -(4-(2-(4-氯苯甲醯基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(1000 mg，2.53 mmol，1當量)、K 2CO 3(1750 mg，12.65 mmol，5.0當量)及分子篩(1000 mg)於乙腈(50 mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯基氯化物(1200 mg，6.329 mmol，2.5當量)且將所得反應混合物在100℃加熱隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。完成後，反應混合物經由Celite®過濾。將濾液溶解於EtOAc (100 mL)中。用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且濃縮。用戊烷洗滌粗產物，得到呈灰白色固體之 反式 -(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(900 mg，94.33 %產率)。LCMS 378.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 - 7.87 (m, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.74 - 7.54 (m, 2 H), 6.84 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 2.94 - 2.87 (m, 1 H), 2.14 (d, J= 12.3 Hz, 2 H), 1.89 (d, J= 10.5 Hz, 2 H), 1.64 - 1.54 (m, 3 H), 1.39 (s, 9 H), 1.28 - 1.06 (m, 2 H)。 步驟4：合成反式-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯
向 反式 -(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.326 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.4 mL，3.978 mmol，3當量)且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。使粗產物在二乙醚中結晶，在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(450 mg，86.8 %產率)。LCMS 278.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 - 7.93 (m, 2 H), 7.86 (br. s., 2 H), 7.74 - 7.61 (m, J= 8.8 Hz, 2 H), 3.10 (br. s., 1 H), 3.06 - 2.93 (m, 1 H), 2.21 (d, J= 11.0 Hz, 2 H), 2.11 - 1.99 (m, 2 H), 1.72 - 1.54 (m, 2 H), 1.53 - 1.41 (m, 2 H)。 步驟5：合成反式-6-氯-N-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)喹啉-2-甲醯胺
向 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(100 mg，0.256 mmol，1當量)、6-氯喹啉-2-甲酸(53 mg，0.256 mmol，1當量)及HATU (146 mg，0.384 mmol，1.5當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，1.023 mmol，4當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到粗產物，使其在甲醇中結晶，且用二乙醚洗滌，得到呈白色固體之 反式 -6-氯- N-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)喹啉-2-甲醯胺(化合物5 - 85 mg，71.4 %產率)。LCMS 467.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 8.55 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 8.26 (br. s., 1 H), 8.24 - 8.09 (m, 2 H), 8.09 - 7.94 (m, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.89 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.78 - 7.59 (m, J= 8.3 Hz, 2 H), 3.95 (br. s., 1 H), 3.03 (br. s., 1 H), 2.23 (br. s., 2 H), 2.04 (br. s., 2 H), 1.84 - 1.58 (m, 4 H)。 實例6  合成反式-5-氯-N-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)苯并呋喃-2-甲醯胺
Figure 02_image1095
向 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(100 mg，0.256 mmol，1當量)、5-氯苯并呋喃-2-甲酸(50 mg，0.256 mmol，1當量)及HATU (146 mg，0.383 mmol，1.5當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，1.022 mmol，4當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 ml)中。過濾出所得固體且在真空下乾燥，且用二乙醚/戊烷(1:1)洗滌，得到呈灰白色固體之 反式 -5-氯- N-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)苯并呋喃-2-甲醯胺(化合物6 - 108 mg，93.10%產率)。LCMS 456.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 8.10 - 7.91 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.77 - 7.59 (m, 3 H), 7.55 (s, 1 H), 7.54 - 7.39 (m, 1 H), 3.87 (br. s., 1 H), 3.06 - 2.95 (m, 1 H), 2.22 (d, J= 12.7 Hz, 2 H), 1.99 (d, J= 11.0 Hz, 2 H), 1.79 - 1.50 (m, 4 H)。 實例7  合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺
Figure 02_image1097
向 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(100 mg，0.256 mmol，1當量)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(52 mg，0.256 mmol，1當量)及HATU (146 mg，0.383 mmol，1.5當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，1.022 mmol，4當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 ml)中。過濾出所得固體且在真空下乾燥，且於二乙醚/戊烷(1:1)中結晶，得到呈灰白色固體之 反式 -2-(4-氯-3-氟苯氧基) -N-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺(化合物7 - 110 mg，93.22 %產率)。LCMS 464.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 8.00 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.67 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.50 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J= 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J= 1.8, 8.8 Hz, 1 H), 3.70 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 2.99 (t, J= 11.8 Hz, 1 H), 2.18 (d, J= 11.0 Hz, 2 H), 1.90 (d, J= 10.1 Hz, 2 H), 1.73 - 1.58 (m, 2 H), 1.52 - 1.35 (m, 2 H)。 實例8  合成反式-2-(4-氯苯氧基)-N-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺
Figure 02_image1099
向 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(100 mg，0.256 mmol，1當量)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(48 mg，0.256 mmol，1當量)及HATU (146 mg，0.383 mmol，1.5當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，1.022 mmol，4當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 ml)中。過濾出所得固體且在真空下乾燥，且於二乙醚/戊烷(1:1)中結晶，得到呈灰白色固體之 反式 -2-(4-氯苯氧基) -N-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺(化合物8 - 112 mg，98.5%產率)。LCMS 446.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 - 7.95 (m, 2 H), 7.67 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.39 - 7.23 (m, 2 H), 7.05 - 6.82 (m, 2 H), 3.81 - 3.64 (m, 1 H), 3.02 - 2.89 (m, 1 H), 2.17 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 1.89 (d, J= 10.1 Hz, 2 H), 1.75 - 1.57 (m, 2 H), 1.48 - 1.34 (m, 2 H)。 實例9  合成反式-6-氯-N-(4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)喹啉-2-甲醯胺
Figure 02_image1101
步驟1：合成反式-(4-(肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -4-(( 三級丁氧基羰基)胺基)環己烷-1-甲酸甲酯(500 mg，1.943 mmol，1當量)於乙醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加水合肼(80%) (0.4 mL，5.83 mmol，3.0當量)且將所得反應混合物在100℃加熱隔夜。產物形成藉由 1H NMR證實。完成時，使反應混合物冷卻至0℃。過濾出所得晶體，用己烷洗滌，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之 反式 -(4-(肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(250 mg，50.1 %產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (s, 1 H), 6.70 (d, J= 7.0 Hz, 1 H), 4.12 (br. s., 2 H), 3.13 (br. s., 1 H), 1.95 - 1.85 (m, 1 H), 1.77 (d, J= 10.5 Hz, 2 H), 1.64 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 1.39 - 1.28 (m, 11 H), 1.11 (q, J= 12.7 Hz, 2 H)。 步驟2：合成反式-(4-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -(4-(肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(330 mg，1.28 mmol，1當量)、2-(4-氯苯氧基)乙酸(287 mg，1.54 mmol，1當量)及HATU (730 mg，1.92 mmol，1.5當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.7 mL，3.89 mmol，4.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得灰白色固體，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之 反式 -(4-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(220 mg，40.44 %產率)。LCMS 426.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ　10.04 (br. s., 1 H), 9.74 (br. s., 1 H), 7.35 (d, J= 9.2 Hz, 2 H), 7.10 - 6.92 (m, 2 H), 6.73 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 4.66 - 4.47 (m, 2 H), 3.15 (br. s., 1 H), 2.10 (t, J= 11.8 Hz, 1 H), 1.90 - 1.66 (m, 4 H), 1.43 (br. s., 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.23 - 1.03 (m, 2 H)。 步驟3：合成反式-(4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -(4-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(220 mg，0.5176 mmol，1當量)、K 2CO 3(357 mg，2.586 mmol，5.0當量)及分子篩(220 mg)於乙腈(15 mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯氯(246 mg，1.29 mmol，2.5當量)且將所得反應混合物在100℃加熱隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。完成後，反應混合物經由Celite®過濾。將濾液用EtOAc (100 mL)稀釋，用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且濃縮。用戊烷洗滌粗產物，得到呈灰白色固體之 反式 -(4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(210 mg，99.05%產率)。LCMS 408.2 [M+H] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.16 - 7.01 (m, 2 H), 6.83 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 2.87 (t, J= 11.6 Hz, 1 H), 2.34 - 2.22 (m, 1 H), 2.06 (d, J= 12.3 Hz, 2 H), 1.86 (d, J= 11.0 Hz, 2 H), 1.57 - 1.42 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.30 - 1.20 (m, 2 H)。 步驟4：合成反式-4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯
向 反式 -(4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(210 mg，0.516 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.2 mL，2.578 mmol，3.0當量)且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。使粗產物在二乙醚中結晶，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(200 mg，92.16%產率)。LCMS 308.1 [M+H] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 (br. s., 2 H), 7.47 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.40 - 7.33 (m, 1 H), 7.14 - 7.00 (m, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 3.08 (br. s., 1 H), 3.00 - 2.88 (m, 1 H), 2.12 (d, J= 11.8 Hz, 2 H), 2.00 (d, J= 10.5 Hz, 2 H), 1.63 - 1.49 (m, 2 H), 1.49 - 1.33 (m, 2 H)。 步驟5：合成反式-6-氯-N-(4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)喹啉-2-甲醯胺
向 反式 -4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(50 mg，0.119 mmol，1當量)、6-氯喹啉-2-甲酸(30 mg，0.143 mmol，1當量)及HATU (68 mg，0.178 mmol，1.5當量)於DMF (1.5 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.1 mL，0.475 mmol，4當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到粗固體，使其在二乙醚中結晶，得到呈白色固體之 反式 -6-氯- N-(4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)喹啉-2-甲醯胺(化合物9 - 25 mg，42.37 %)。LCMS 497.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 8.53 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 8.23 (br. s., 1 H), 8.19 - 8.13 (m, 2 H), 7.87 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.46 - 7.30 (m, J= 7.0 Hz, 2 H), 7.20 - 6.98 (m, J= 7.5 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 3.90 (br. s., 1 H), 2.97 (br. s., 1H), 2.14 (br. s., 2 H), 1.97 (br. s., 2 H), 1.64 (br. s., 4 H)。 實例10  合成反式-5-氯-N-(4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)苯并呋喃-2-甲醯胺
Figure 02_image1103
向 反式 -4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(50 mg，0.119 mmol，1當量)、5-氯苯并呋喃-2-甲酸(28 mg，0.143 mmol，1當量)及HATU (68 mg，0.178 mmol，1.5當量)於DMF (1.5 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.1 mL，0.475 mmol，4當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到粗固體，使其在二乙醚中結晶，得到呈灰白色固體之 反式 -5-氯- N-(4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)苯并呋喃-2-甲醯胺(化合物10 - 12 mg，20.79 %產率)。LCMS 486.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.85 (br. s., 1 H), 7.75 - 7.63 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 (d, J= 6.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.08 (d, J= 9.2 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 3.82 (br. s., 1 H), 2.91 (br. s., 1 H), 2.08 (d, J= 18.9 Hz, 2 H), 1.92 (br. s., 2 H), 1.55 (br. s., 4 H)。 實例11  合成反式-6-氯-N-(4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-甲醯胺
Figure 02_image1105
向 反式 -4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(50 mg，0.119 mmol，1當量)、6-氯-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-2-甲酸(30 mg，0.143 mmol，1當量)及HATU (68 mg，0.178 mmol，1.5當量)於DMF (1.5 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.1 mL，0.475 mmol，4當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥。粗產物藉由急驟層析(3% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，得到呈灰白色固體之 反式 -6-氯- N-(4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-3,4-二氫-2H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-2-甲醯胺(化合物11 - 5 mg，8.3 %產率)。LCMS 503.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (br. s., 1 H), 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.07 (d, J= 9.6 Hz, 2 H), 7.00 (br. s., 1 H), 6.78 (br. s., 1 H), 6.58 (br. s., 1 H), 6.49 (br. s., 1 H), 6.17 (br. s., 2 H), 5.36 (s, 2 H), 4.42 (br. s., 1 H), 3.63 (br. s., 1 H), 2.90 (br. s., 2 H), 2.06 (br. s., 2 H), 1.81 (br. s., 2 H), 1.55 (br. s., 1 H), 1.42 (d, J= 12.3 Hz, 2 H)。 實例12  合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺
Figure 02_image1107
向 反式 -4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(70 mg，0.1662 mmol，1當量)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(34 mg，0.166 mmol，1當量)及HATU (95 mg，0.249 mmol，1.5當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.12 mL，0.665 mmol，4當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥且使粗產物在二乙醚/戊烷(1:1)中結晶，得到呈灰白色固體之 反式 -2-(4-氯-3-氟苯氧基) -N-(4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺(化合物12 - 20 mg，24.42 %產率)。LCMS 494.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.49 (t, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.13 - 6.91 (m, 3 H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 5.37 (br. s., 2 H), 4.51 (br. s., 2 H), 3.65 (br. s., 1 H), 2.93 (br. s., 1 H), 2.09 (d, J= 12.7 Hz, 2 H), 1.86 (d, J= 11.0 Hz, 2 H), 1.58 - 1.49 (m, 2 H), 1.41 (d, J= 11.8 Hz, 2 H)。 實例13  合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺
Figure 02_image1109
步驟1：合成反式-(4-(2-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯基)肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -(4-(肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(400 mg，1.556 mmol，1當量)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(381 mg，1.867 mmol，1.2當量)及HATU (887 mg，2.334 mmol，1.5當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (1.2 mL，6.224 mmol，4.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得灰白色固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -(4-(2-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯基)肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(600 mg，87.08 %產率)。LCMS  444.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 7.50 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J= 2.9, 11.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 6.73 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 4.68 - 4.52 (m, 2 H), 3.16 (d, J= 5.3 Hz, 1 H), 2.09 (t, J= 11.8 Hz, 1 H), 1.89 - 1.62 (m, 4 H), 1.45 - 1.25 (m, 11 H), 1.20 - 0.97 (m, 2 H)。 步驟2：合成反式-(4-(5-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -(4-(2-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯基)肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(600 mg，1.354 mmol，1當量)、K 2CO 3(936 mg，6.78 mmol，5.0當量)及分子篩(600 mg)於乙腈(15 mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯氯(643 mg，3.39 mmol，2.5當量)且將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。完成後，反應混合物經由Celite®過濾。將濾液用EtOAc (100 mL)稀釋，用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且濃縮。用戊烷洗滌粗產物，得到呈灰白色固體之 反式 -(4-(5-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(400 mg，69.6 %產率)。LCMS 426.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J= 2.9, 11.2 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J= 1.8, 8.8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 3.24 (br. s., 1 H), 2.87 (t, J= 12.1 Hz, 1 H), 2.06 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 1.86 (d, J= 11.0 Hz, 2 H), 1.64 - 1.49 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.32 - 1.11 (m, 2 H)。 步驟3：合成反式-4-(5-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯
向 反式 -(4-(5-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(400 mg，0.941 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL )且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。使粗產物在二乙醚中結晶，在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(5-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(360 mg，87.2 %產率)。LCMS 326.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (br. s., 1 H), 7.55 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 7.24 (d, J= 11.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J= 19.7 Hz, 1 H), 5.43 (s, 2 H), 3.17 (br. s., 1 H), 3.07 (br. s., 1 H), 2.97 (br. s., 2 H), 2.11 (br. s., 2 H), 1.59 (d, J= 12.7 Hz, 2 H), 1.45 (br. s., 2 H)。 步驟4：合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺
向 反式 -4-(5-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(100 mg，0.228 mmol，1當量)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(56 mg，0.273 mmol，1.2當量)及HATU (130 mg，0.342 mmol，1.5當量)於DMF (3.0 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，0.9112 mmol，4當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥。粗產物藉由急驟層析(2% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之 反式 -2-(4-氯-3-氟苯氧基) -N-(4-(5-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺(化合物13 - 84 mg，72.2 %產率)。LCMS 512.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.50 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J= 2.4, 11.2 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J= 2.9, 11.2 Hz, 1 H), 6.96 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 3.67 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 2.94 (t, J= 11.6 Hz, 1 H), 2.09 (d, J= 12.3 Hz, 2 H), 1.86 (d, J= 10.1 Hz, 2 H), 1.70 - 1.51 (m, 2 H), 1.47 - 1.25 (m, 2 H)。 實例14  合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(6-氯喹啉-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺
Figure 02_image1111
步驟1：合成反式-(4-(2-(6-氯喹啉-2-羰基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -(4-(肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.95 mmol，1當量)、6-氯喹啉-2-甲酸(483 mg，2.33 mmol，1.2當量)及HATU (1108 mg，2.92 mmol，1.5當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (1.4 mL，7.78 mmol，4.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得灰白色固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -(4-(2-(6-氯喹啉-2-羰基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(860 mg，99.2 %產率)。LCMS 447.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 8.63 - 8.53 (m, 1 H), 8.32 - 8.25 (m, 1 H), 8.21 - 8.06 (m, 2 H), 7.91 (dd, J= 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 6.75 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 3.25 - 3.10 (m, 1 H), 2.19 (t, J= 12.1 Hz, 1 H), 1.81 (d, J= 11.4 Hz, 4 H), 1.58 - 1.29 (m, 11 H), 1.26 - 1.09 (m, 2 H)。 步驟2：合成反式-(4-(5-(6-氯喹啉-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -(4-(2-(6-氯喹啉-2-羰基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(860 mg，1.93 mmol，1當量)、K 2CO 3(1330 mg，9.64 mmol，5.0當量)及分子篩(1000 mg)於乙腈(20 mL)中之經攪拌溶液中添加4-甲苯磺醯氯(915 mg，4.82 mmol，2.5當量)及將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。完成後，反應混合物經由Celite®過濾。用EtOAc (100 mL)稀釋濾液。用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。用戊烷洗滌粗產物，得到呈灰白色固體之 反式 -(4-(5-(6-氯喹啉-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(630 mg，76.36 %產率)。LCMS 429.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 8.39 - 8.22 (m, 2 H), 8.18 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J= 2.6, 9.2 Hz, 1 H), 6.84 (br. s., 1 H), 3.01 (br. s., 2 H), 2.17 (d, J= 11.8 Hz, 2 H), 1.89 (br. s., 2 H), 1.70 - 1.57 (m, 2 H), 1.44 - 1.26 (m, 9 H), 1.21 (br. s., 2 H)。 步驟3：合成反式-4-(5-(6-氯喹啉-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯
向 反式 -(4-(5-(6-氯喹啉-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(630 mg，1.47 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(1.5 mL )且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。使粗產物在二乙醚中結晶，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(5-(6-氯喹啉-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(600 mg，92.3 %產率)。LCMS 329.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.37 - 8.21 (m, 2 H), 8.17 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.97 - 7.83 (m, 3 H), 3.20 - 3.08 (m, 2 H), 2.31 - 2.19 (m, 2 H), 2.07 (d, J= 10.1 Hz, 2 H), 1.79 - 1.61 (m, 2 H), 1.61 - 1.44 (m, 2 H)。 步驟4：合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(6-氯喹啉-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺
向 反式 -4-(5-(6-氯喹啉-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(100 mg，0.23mmol，1當量)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(46.2 mg，0.23 mmol，1當量)及HATU (133 mg，0.345 mmol，1.5當量)於DMF (3.0 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，0.922 mmol，4當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥。使粗產物在二乙醚中結晶，得到呈灰白色固體之 反式 -2-(4-氯-3-氟苯氧基) -N-(4-(5-(6-氯喹啉-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺(化合物14 - 90 mg，76.2 %產率)。LCMS 515.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.37 - 8.22 (m, 2 H), 8.19 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J= 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.51 (t, J= 9.0 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J= 3.1, 11.4 Hz, 1 H), 6.87 (d, J= 7.0 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.74 (br. s., 1 H), 3.08 (d, J= 11.8 Hz, 1 H), 2.22 (d, J= 13.2 Hz, 2 H), 1.93 (d, J= 9.2 Hz, 2 H), 1.79 - 1.60 (m, 2 H), 1.54 - 1.37 (m, 2 H)。 實例15  合成反式-N-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-5-(二氟甲基)吡𠯤-2-甲醯胺
Figure 02_image1113
向 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(60 mg，0.256 mmol，1當量)、5-(二氟甲基)吡𠯤-2-甲酸(45 mg，0.256 mmol，1當量)及HATU (146 mg，0.383 mmol，1.5當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，1.022 mmol，4當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(20 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到粗固體，使其在甲醇中結晶，得到呈灰白色固體之 反式 -N-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-5-(二氟甲基)吡𠯤-2-甲醯胺(化合物15 - 25 mg，22.72 %)。LCMS 434.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.92 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 8.02 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.68 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.22 (s,1 H), 3.95 (br. s., 1 H), 2.99 (br. s., 1 H), 2.21 (br. s., 2 H), 1.97 (d, J= 9.6 Hz, 2 H), 1.80 - 1.61 (m, 4 H)。 實例16  合成反式-N-(4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-5-(二氟甲基)吡𠯤-2-甲醯胺
Figure 02_image1115
向 反式 -4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(60 mg，0.143 mmol，1當量)、5-(二氟甲基)吡𠯤-2-甲酸(25 mg，0.143 mmol，1當量)及HATU (81 mg，0.214 mmol，1.5當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.1 mL，0.57 mmol，4當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥。使粗產物在甲醇中結晶，得到呈灰白色固體之 反式 -N-(4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-5-(二氟甲基)吡𠯤-2-甲醯胺(化合物16 - 10 mg，24.42 %產率)。LCMS 464.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 (br. s., 1 H), 9.01 (br. s., 1 H), 8.90 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.38 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.22 (br. s., 1 H), 7.10 (d, J= 9.2 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 3.89 (br. s., 1 H), 2.94 (br. s., 1 H), 2.13 (br. s., 2 H), 1.94 (br. s., 2H), 1.63 (br. s., 4 H)。 實例17  合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺
Figure 02_image1117
步驟1：合成反式-(4-(2-(4-氯-3-氟苯甲醯基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -(4-(肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.778 mmol，1當量)、4-氯-3-氟苯甲酸(136 mg，0.778 mmol，1當量)及HATU (443 mg，1.17 mmol，1當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (0.56 mL，3.14 mmol，4.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得灰白色固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -(4-(2-(4-氯-3-氟苯甲醯基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(180 mg，56.07 %產率)。LCMS 414.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (br. s., 1 H), 9.88 (br. s., 1 H), 7.84 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 7.80 - 7.60 (m, 2 H), 6.74 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 3.19 (br. s., 1 H), 2.14 (d, J= 11.4 Hz, 1 H), 1.79 (d, J= 13.6 Hz, 4 H), 1.38 (s, 9 H), 1.23 - 1.03 (m, 4 H)。 步驟2：合成(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -(4-(2-(4-氯-3-氟苯甲醯基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(180 mg，0.436 mmol，1當量)、K 2CO 3(300 mg，2.18 mmol，5.0當量)及分子篩(180 mg)於乙腈(5 mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯氯(207 mg，1.09 mmol，2.5當量)且將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。完成後，反應混合物經由Celite®過濾。將濾液用EtOAc (100 mL)稀釋，用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且濃縮。用戊烷洗滌粗產物，得到呈灰白色固體之 反式 -(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(140 mg，81.4 %產率)。LCMS 396.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ　7.87 - 7.71 (m, 1 H), 7.47 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.11 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 6.84 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 2.92 (t, J= 12.1 Hz, 1 H), 2.36 - 2.28 (m, 1 H), 2.15 (d, J= 13.2 Hz, 2 H), 1.90 (d, J= 12.3 Hz, 2 H), 1.70 - 1.51 (m, 2 H), 1.39 (s, 9H), 1.36 - 1.08 (m, 2 H)。 步驟3：合成反式-4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯
向 反式 -(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(140 mg，0.354 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。使粗產物在二乙醚中結晶，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(120 mg，82.9 %產率)。LCMS 296.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.90 - 7.70 (m, 2 H), 7.47 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.11 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 3.14 - 2.98 (m, 2 H), 2.22 (d, J= 11.0 Hz, 2 H), 2.11 - 1.98 (m, 2 H), 1.67 (q, J= 12.9 Hz, 2 H), 1.57 - 1.35 (m, 2 H)。 步驟4：合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺
向 反式 -4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(60 mg，0.147 mmol，1當量)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(30 mg，0.147 mmol，1當量)及HATU (84 mg，0.22 mmol，1.5當量)於DMF (1 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.1 mL，0.586 mmol，4當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥。使粗產物在甲醇中結晶，得到呈白色固體之 反式 -2-(4-氯-3-氟苯氧基) -N-(4-(5-(4-氯-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺(化合物17 - 60 mg，85%產率)。LCMS 482.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 7.85 (br. s., 2 H), 7.53-7.48 (t, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.06 - 7.09 (s, 1 H), 6.86 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2H), 3.71 (br. s., 1 H), 2.99 (br. s., 1 H), 2.20-2.17 (s, 2H), 1.91-1.89 (s, 2 H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.46-1.43 (s, 2 H)。 實例18  合成反式-N-(4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
Figure 02_image1119
步驟1：合成反式-4-(2-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-羰基)肼-1-羰基)環己基胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -(4-(肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.778 mmol，1當量)、6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-2-甲酸(166 mg，0.778 mmol，1.1當量)及HATU (443 mg，1.17 mmol，1.5當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (0.56 mL，3.11 mmol，4.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 ml)中。過濾出所得灰白色固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(2-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-羰基)肼-1-羰基)環己基胺基甲酸三級丁酯(240 mg，68.3 %產率)。LCMS  453.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.93 (br. s., 1 H), 9.74 (br. s., 1 H), 6.82 - 6.66 (m, 2 H), 6.60 (d, J= 2.6 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J= 2.4, 8.6 Hz, 1 H), 6.20 (br. s., 1 H), 4.60 (br. s., 1 H), 3.43 (d, J= 12.3 Hz, 1 H), 3.16 (br. s., 1 H), 2.08 (br. s., 1 H), 1.90 - 1.61 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.20 - 1.03 (m, 2 H)。 步驟2：合成反式-(4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -4-(2-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-羰基)肼-1-羰基)環己基胺基甲酸三級丁酯(240 mg，0.531 mmol，1當量)、K 2CO 3(366 mg，2.65 mmol，5.0當量)及分子篩(200 mg)於乙腈(5 mL)中之經攪拌溶液中添加4-甲苯磺醯氯(252 mg，1.328 mmol，2.5當量)且將所得反應混合物在100℃加熱隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。完成後，反應混合物經由Celite®過濾。將濾液用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且濃縮。用戊烷洗滌粗產物，得到呈灰白色固體之 反式 -(4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，87 %產率)。LCMS 435.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.89 - 6.76 (m, 1 H), 6.64 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J= 2.4, 8.6 Hz, 1 H), 6.37 (br. s., 1 H), 5.58 - 5.41 (m, 1 H), 3.68 (br. s., 1 H), 3.61 - 3.49 (m, 1 H), 2.87 (d, J= 13.2 Hz, 1 H), 2.78 (br. s., 2 H), 2.05 (d, J= 14.9 Hz, 2 H), 1.86 (d, J= 11.8 Hz, 2 H), 1.51 (d, J= 12.7 Hz, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.35 - 1.20 (m, 2 H)。 步驟3：合成反式-4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯
向 反式 -(4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.459 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL )且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。使粗產物在二乙醚中結晶，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯(200 mg，97.6 %產率)。LCMS 335.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (br. s., 2 H), 7.47 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.11 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 6.76 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 6.64 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1 H), 5.50 (dd, J= 3.1, 6.1 Hz, 1 H), 3.67 (dd, J= 2.9, 12.9 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J= 6.1, 12.7 Hz, 1 H), 3.07 (br. s., 1 H), 2.97 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 2.11 (d, J= 11.8 Hz, 2 H), 2.00 (d, J= 10.1 Hz, 1 H), 1.64 - 1.50 (m, 2 H), 1.48 - 1.19 (m, 2 H)。 步驟4：合成反式-N-(4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
向 反式 -4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯(100 mg，0.223 mmol，1當量)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(45.4 mg，0.223 mmol，1當量)及HATU (127 mg，0.345 mmol，1.5當量)於DMF (2.0 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，0.892 mmol，4當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥。粗產物藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體之 反式 -N-(4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺(化合物18 - 20 mg，17.25%產率)。LCMS 512.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.50 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.10 - 7.04 (m, 1 H), 6.85 (d, J= 7.0 Hz, 1 H), 6.77 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 6.64 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 6.51 (d, J= 6.1 Hz, 1 H), 6.38 (br. s., 1 H), 5.50 (d, J= 3.1 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 3.57 (br. s., 1 H), 2.93(br.s.,1H)2.09 (d, J= 9.6 Hz, 2 H), 1.86 (d, J= 9.6 Hz, 2 H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2 H)。 實例19  合成反式-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷-1-甲醯胺
Figure 02_image1121
步驟1：合成4-氯苯甲醯肼
向4-氯苯甲酸(1.00 g，6.410 mmol，1.0當量)於THF (7 mL)中之經攪拌溶液中添加CDI (1.5 g，9.615 mmol，1.5當量)及將所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加水合肼(0.45 mL，9.615 mmol，1.5當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。所得殘餘物用二乙醚洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體之4-氯苯甲醯肼(1.0 g，91.82 %產率)。LCMS 170.9 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ　9.86 (br. s., 1 H) 7.83 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 7.43 - 7.59 (m, 2 H) 4.52 (br. s., 2 H)。 步驟2：合成反式-4-(2-(4-氯苯甲醯基)肼-1-羰基)環己烷甲酸甲酯
向 反式 -4-(甲氧基羰基)環己烷-1-甲酸(200 mg，1.07 mmol，1.0當量)、4-氯苯甲醯肼(219 mg，1.29 mmol，1.2當量)及HATU (813 mg，2.14 mmol，2.0當量)於DMF (1 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.36 mL，2.14 mmol，2.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(2-(4-氯苯甲醯基)肼-1-羰基)環己烷甲酸甲酯(250 mg，68.8 %產率)。LCMS 339.2 [M+H] +。 步驟3：合成反式-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯
向 反式 -4-(2-(4-氯苯甲醯基)肼-1-羰基)環己烷-1-甲酸甲酯(250 mg，0.739 mmol，1.0當量)、K 2CO 3(306 mg，2.218 mmol，3.0當量)及分子篩(250 mg)於乙腈(10 mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯氯(351 mg，1.847 mmol，1.0當量)且將所得反應混合物在100℃加熱隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。完成後，反應混合物經由Celite®過濾。將濾液用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且濃縮。粗固體藉由急驟層析(0 - 50%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯(140 mg，59.3 %產率)。LCMS 321.0 [M+H] +。 步驟4：合成反式-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-甲酸
向 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯(140 mg，0.437 mmol，1.0當量)於THF (3 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH•H 2O (27 mg，0.656 mmol，1.5當量)及H 2O (3 ml)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於水(10 mL)中且用1 M HCl酸化。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-甲酸(110 mg，82.7 %產率)。LCMS 307.0 [M+H] +。 步驟5：合成反式-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷-1-甲醯胺
向 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-甲酸(110 mg，0.359 mmol，1當量)、6-氯喹啉-2-胺(76 mg，0.431 mmol，1.2當量)及HATU (272 mg，0.718 mmol，2.0當量)於DMF (0.5 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.12 mL，0.718 mmol，2.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(10 ml)中。過濾出所得粗固體且藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM作為溶離劑)純化。隨後使產物在DCM中結晶，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基) -N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷-1-甲醯胺(化合物19 - 13 mg，7.78 %產率)。LCMS 467.3[M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.89 (s, 1 H) 8.28 - 8.44 (m, 2 H) 8.05 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.77 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.56 - 7.78 (m, 3 H) 3.07 (br. s., 1 H) 2.67 (br. s., 1 H) 2.25 (br. s., 2 H) 2.02 (br. s., 2 H) 1.49 - 1.76 (m, 4 H)。 實例20  合成反式-N-((4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image1123
向 反式 -(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲胺2,2,2-三氟乙酸酯(70 mg，0.173 mmol，1當量)、5-(三氟甲基)吡啶甲酸(40 mg，0.207 mmol，1.2當量)及HATU (98 mg，0.259 mmol，1.5當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，0.691 mmol，4當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(10 ml)中且用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。有機層用水(4 × 10 mL)及鹽水(1 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之 反式 -N-((4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺(化合物20 - 26 mg，32.5%產率)。LCMS 465.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (br. s., 2 H), 8.43 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 8.23 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 8.06 - 7.91 (m, 2 H), 7.70 - 7.55 (m, 2 H), 3.24 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 2.98 (t, J= 12.1 Hz, 1 H), 2.16 (d, J= 10.1 Hz, 2 H), 1.85 (d, J= 13.2 Hz, 2 H), 1.69 (br. s., 1 H), 1.61 - 1.48 (m, 2 H), 1.19 - 1.04 (m, 2 H)。 實例21  合成反式-N-((4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
Figure 02_image1125
向 反式 -(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲胺2,2,2-三氟乙酸酯(70 mg，0.173 mmol，1當量)、6-(三氟甲基)菸鹼酸(40 mg，0.207 mmol，1.2當量)及HATU (98 mg，0.259 mmol，1.5當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，0.691 mmol，4當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(10 ml)中且用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。有機層用水(4 × 10 mL)及鹽水(1 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之 反式 -N-((4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(化合物21 - 20 mg，25%產率)。LCMS 465.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1 H), 8.91 (br. s., 1 H), 8.46 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 8.12 - 8.01 (m, 1 H), 7.99 (s, 2 H), 7.67 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 3.22 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 2.99 (t, J= 12.1 Hz, 1 H), 2.18 (d, J= 11.0 Hz, 2 H), 1.90 (d, J= 11.8 Hz, 2 H), 1.65 (br. s., 1 H), 1.60 - 1.40 (m, 2 H), 1.25 - 1.07 (m, 2 H)。 實例22  合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)乙醯胺
Figure 02_image1127
步驟1：合成反式-(4-(2-(4-氯苯甲醯基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -(4-(肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.778 mmol，1當量)、4-氯苯甲酸(134 mg，0.856 mmol，1.1當量)及HATU (444 mg，1.17 mmol，1.5當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (0.5 mL，2.33 mmol，3.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -(4-(2-(4-氯苯甲醯基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(250 mg，81 %產率)。LCMS 396.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.39 (s, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 7.87 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 7.57 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 6.75 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 3.17 (br. s., 1 H) 2.15 (t, J=11.84 Hz, 1 H) 1.80 (t, J=13.37 Hz, 4 H) 1.43 - 1.51 (m, 1 H) 1.30 - 1.43 (m, 8 H) 1.07 - 1.24 (m, 2 H)。 步驟2：合成反式-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -(4-(2-(4-氯苯甲醯基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg，0.202 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加勞森試劑(106 mg，0.262 mmol，1.3當量)。將所得反應混合物在60℃下加熱16小時。產物形成藉由LCMS及TLC證實。完成後，將反應混合物倒入水中且用乙酸乙酯(25 mL × 3)萃取。經合併有機層用鹽水溶液(25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈灰白色固體之 反式 -(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，62 %產率)。LCMS 394.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.96 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 7.62 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 6.84 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 3.12 (t, J=11.84 Hz, 1 H) 2.14 (d, J=11.84 Hz, 2 H) 1.90 (d, J=12.72 Hz, 2 H) 1.54 - 1.70 (m, 3 H) 1.39 (s, 9 H) 1.26 - 1.36 (m, 2 H)。 步驟3：合成反式-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯
向 反式 -(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，0.127 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.1 mL )且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。使粗產物在二乙醚中結晶，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(45 mg，88 %產率)。LCMS 294.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.91 - 8.04 (m, 2 H) 7.83 (br. s., 2 H) 7.54 - 7.67 (m, 2 H) 3.05 - 3.27 (m, 3 H) 2.20 (d, J=11.84 Hz, 2 H) 2.05 (d, J=10.52 Hz, 2 H) 1.59 - 1.75 (m, 2 H) 1.36 - 1.58 (m, 2 H)。 步驟4：合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)乙醯胺
向 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(45 mg，0.114 mmol，1當量)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(26 mg，0.125 mmol，1.1當量)及HATU (66 mg，0.171 mmol，1.5當量)於DMF (2.0 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.1 mL，0.343 mmol，3.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥。粗產物藉由急驟層析(0-30% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，得到呈灰白色固體之 反式 -2-(4-氯-3-氟苯氧基) -N-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)乙醯胺(化合物22 - 10 mg，18 %產率)。LCMS 480.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.07 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=8.99 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 3.72 (br. s., 1 H) 3.11 - 3.22 (m, 1 H) 2.17 (d, J=10.96 Hz, 2 H) 1.90 (d, J=10.96 Hz, 2 H) 1.61 - 1.74 (m, 2 H) 1.29 - 1.57 (m, 2 H)。 實例23  合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(4-(4-氯苯基)㗁唑-2-基)環己基)乙醯胺
Figure 02_image1129
步驟1：合成反式-(4-胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷-1-甲酸(500 mg，2.05 mmol，1.0當量)及氯甲酸乙酯(445 mg，4.11 mmol，2.0當量)於THF (5 ml)中之經攪拌溶液中添加TEA (1.0 mL，6.16 mmol，3.0當量)，且將所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。逐滴添加氨液體(1.5 mL)且在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS及TLC監測反應。完成後，將反應混合物傾入水(30 mL)中。過濾出所得固體，用水洗滌，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之 反式 -(4-胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(409 mg，82 %產率)。LCMS 243.1 [M+H] +。 步驟2：合成反式-(4-(4-(4-氯苯基)㗁唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -(4-胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(130 mg，0.535 mmol，1.0當量)於DCE (4 mL)中之經攪拌溶液中添加2-溴-1-(4-氯苯基)乙-1-酮(149 mg，0.643 mmol，1.2當量)及AgSbF 6(57 mg，0.535 mmol，1.0當量)。在微波反應器中在90℃下攪拌所得反應混合物1.5小時。藉由LCMS監測反應。在完成之後，反應混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取。經合併有機層用水(15 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-15%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之 反式 -(4-(4-(4-氯苯基)㗁唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，24 %產率)。LCMS 377.5 [M+H] +。 步驟3：合成反式-4-(4-(4-氯苯基)㗁唑-2-基)環己烷-1-胺鹽酸鹽
向 反式 -(4-(4-(4-氯苯基)㗁唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(40 mg，0.106 mmol，1.0當量)於MeCN (4 mL)中之經攪拌溶液中添加含4 M HCl之二㗁烷(4 mL)，且將所得反應混合物在室溫下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。使粗產物在二乙醚中結晶，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之 反式 -4-(4-(4-氯苯基)㗁唑-2-基)環己烷-1-胺鹽酸鹽(40 mg)。LCMS 277.3 [M+H] +。 步驟4：合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(4-(4-氯苯基)㗁唑-2-基)環己基)乙醯胺
向 反式 -4-(4-(4-氯苯基)㗁唑-2-基)環己烷-1-胺鹽酸鹽(40 mg，0.144 mmol，1.0當量)及2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(44 mg，0.217 mmol，1.5當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (108 mg，0.288 mmol，2.0當量)及DIPEA (0.07 mL，0.432 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS監測反應。完成後，將反應混合物倒入水(10 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取。經合併有機層用水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0- 40%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之 反式 -2-(4-氯-3-氟苯氧基) -N-(4-(4-(4-氯苯基)㗁唑-2-基)環己基)乙醯胺(化合物23 - 18 mg，26 %產率)。LCMS 463.4 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54 -7.45 (m, 3H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.68 (dq, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.8, 10.2 Hz, 1H), 2.11 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.59 (q, J = 13.1 Hz, 2H),1.47 - 1.36 (m, 2H)。 實例24  合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺
Figure 02_image1131
步驟1：合成反式-4-(2-(4,4-二氟環己烷-1-羰基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -4-(肼羰基)環己基胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.945 mmol，1當量)、4,4-二氟環己烷甲酸(383 mg，2.335 mmol，1.2當量)及HATU (1001 mg，2.92 mmol，1.5當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (1.4 mL，7.78 mmol，4.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(2-(4,4-二氟環己烷-1-羰基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(690 mg，88 %產率)。LCMS 404.5 [M+H] +。 步驟2：合成反式-(4-(5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -4-(2-(4,4-二氟環己烷-1-羰基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(600 mg，1.488 mmol，1當量)、K 2CO 3(1026 mg，7.44 mmol，5.0當量)及分子篩(1000 mg)於乙腈(20 mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯氯(707 mg，3.72 mmol，2.5當量)且將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，反應混合物經由Celite®過濾。將濾液用EtOAc (100 mL)稀釋，用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且濃縮。用戊烷洗滌粗產物，得到呈灰白色固體之 反式 -(4-(5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(515 mg，89 %產率)。LCMS 386.3 [M+H] +。 步驟3：合成反式-4-(5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯
向 反式 -(4-(5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(600 mg，1.56 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。使粗產物在二乙醚中結晶，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(600 mg，92 %產率)。LCMS 286.3 [M+H] +。 步驟4：合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺
向 反式 -4-(5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(200 mg，0.501 mmol，1當量)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(102 mg，0.501 mmol，1當量)及HATU (285 mg，0.752 mmol，1.5當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.4 mL，2.004 mmol，4.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，用水(4 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在真空下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-2.5% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之 反式 -2-(4-氯-3-氟苯氧基) -N-(4-(5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺(化合物24 - 220 mg，93 %產率)。LCMS 472.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.05 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J= 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.67 (dtd, J= 11.6, 7.7, 4.0 Hz, 1H), 3.16 (dd, J= 12.1, 8.5 Hz, 1H), 2.87 (tt, J= 11.9, 3.6 Hz, 1H), 2.14 - 1.89 (m, 8H), 1.91 - 1.70 (m, 4H), 1.56 (qd, J= 13.0, 3.1 Hz, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 2H)。 實例25  合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺
Figure 02_image1133
步驟1：合成反式-(4-(2-(4-(三氟甲基)環己烷-1-羰基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向4-(肼羰基)環己基胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.77 mmol，1當量)、4-(三氟甲基)環己烷甲酸(152 mg，2.335 mmol，1.2當量)及HATU (442 mg，1.165 mmol，1.5當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (0.5 mL，3.108 mmol，4.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -(4-(2-(4-(三氟甲基)環己烷-1-羰基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，59 %產率)。LCMS 436.6 [M+H] +。 步驟2：合成反式-(4-(5-(4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -(4-(2-(4-(三氟甲基)環己烷-1-羰基)肼-1-羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.148 mmol，1當量)、K 2CO 3(792 mg，5.74 mmol，5.0當量)及分子篩(1000 mg)於乙腈(15 mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯氯(545 mg，2.87mmol，2.5當量)且將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，反應混合物經由Celite®過濾，用EtOAc (100 mL)稀釋，用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。用戊烷洗滌粗產物，得到呈灰白色固體之 反式 -(4-(5-(4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(450 mg，90%產率)。LCMS 418.4 [M+H] +。 步驟3：合成反式-4-(5-(4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯
向 反式 -(4-(5-(4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，0.719 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)。將所得反應混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。使粗產物在二乙醚中結晶，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(5-(4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(300 mg，96 %產率)。LCMS 318.3 [M+H] +。 步驟4：合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺
向 反式 -4-(5-(4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(250 mg，0.580 mmol，1當量)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(118 mg，0.580 mmol，1當量)及HATU (330 mg，0.87 mmol，1.5當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.4 mL，2.32 mmol，4當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，將反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，用水(4 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在真空下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-2.5% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之 反式 -2-(4-氯-3-氟苯氧基) -N-(4-(5-(4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺(化合物25 - 200 mg，69 %產率)。LCMS 504.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.07 ( dd, J=11.4,2.9 Hz, 1 H), 6.89-6.81 (m, 1 H), 4.51 (s,2 H), 3.66 (s, 1 H), 3.00-2.80(m, 2H), 2.69 (s, 1 H), 2.11 (t, J=14.1 Hz, 4H), 2.00-1.71 (m,6 H), 1.53 (dd, J=14.6,11.1Hz, 2H), 1.41 (d, J=14.3Hz, 4H)。 實例26  合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)環己基)乙醯胺
Figure 02_image1135
步驟1：合成順式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基甲磺酸酯
在0℃下向 順式-(4-羥基環己基)胺基甲酸三級丁酯(1000 mg，4.65 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加TEA (1.2 mL，9.30 mmol，2.0當量)，接著添加甲烷磺醯氯(0.36 mL，4.65 mmol，1.0當量)。將所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。產物形成藉由NMR證實。完成後，反應混合物用水稀釋且用DCM (100 mL)萃取。隨後DCM用水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之 順式-4-(( 三級丁氧基羰基)胺基)環己基甲磺酸酯(800 mg，58 %產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.85 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 4.76 (br. s., 1 H), 3.25 - 3.11 (m, 3 H), 3.11 - 3.01 (m, 1 H), 2.02 - 1.87 (m, 2 H), 1.70 - 1.58 (m, 4 H), 1.52 - 1.42 (m, 2 H), 1.42 - 1.34 (m, 9 H)。 步驟2：合成反式-(4-(4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
在室溫下向 順式-4-(( 三級丁氧基羰基)胺基)環己基甲磺酸酯(395 mg，1.34 mmol，1.2當量)及4-(4-氯苯基)-1 H-吡唑(200 mg，1.12 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(728 mg，2.24 mmol，2.0當量)。將所得反應混合物在80℃下加熱隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，反應混合物用水稀釋，用EtOAc (100 mL)萃取。有機層用水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-20%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈灰白色固體之 反式 -(4-(4-(4-氯苯基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(30 mg，8 %產率)。LCMS 376.3 [M+H] +。 步驟3：合成反式-4-(4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯
向 反式 -(4-(4-(4-氯苯基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(30 mg，0.08 mmol，1當量)於DCM (2 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.2 mL)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。使粗產物在二乙醚中結晶，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(4-(4-氯苯基)-1 H-吡唑-1-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(15 mg，48.3 %產率)。LCMS 276.2 [M+H] +。 步驟4：合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)環己基)乙醯胺
向 反式 -4-(4-(4-氯苯基)-1 H-吡唑-1-基)環己烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(20 mg，0.051 mmol，1當量)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(12 mg，0.061 mmol，1.2當量)及HATU (38 mg，0.102 mmol，2.0當量)於DMF (0.5 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (13 mg，0.102 mmol，2.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，反應混合物用水稀釋，且用EtOAc (50 mL)萃取。EtOAc隨後用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。使粗產物在甲醇中結晶，得到呈灰白色固體之 反式 -2-(4-氯-3-氟苯氧基) -N-(4-(4-(4-氯苯基)-1 H-吡唑-1-基)環己基)乙醯胺(化合物26 - 7 mg，30%)。LCMS 462.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 1 H), 8.07 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.68 - 7.56 (m, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.51 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.45 - 7.32 (m, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.08 (dd, J= 3.1, 11.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.14 (d, J= 11.0 Hz, 1 H), 3.72 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 2.09 (d, J= 12.7 Hz, 2 H), 1.93 - 1.64 (m, 4 H), 1.57 - 1.42 (m, 2 H)。 實例27  合成反式-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷-1-甲醯胺
Figure 02_image1137
步驟1：合成反式-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯
在室溫下向 反式 -4-(2-(4-氯苯甲醯基)肼-1-羰基)環己烷-1-甲酸甲酯(200 mg，0.591 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加勞森試劑(358 mg，0.887 mmol，1.5當量)。將所得反應混合物在100℃下加熱隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。完成後，反應混合物用水稀釋，且隨後萃取至DCM (100 mL)中。DCM隨後用NaHCO 3(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯(120 mg，60%產率)。LCMS 337.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 - 7.89 (m, 2 H), 7.67 - 7.58 (m, J= 8.3 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.22 (br. s., 1 H), 2.17 (d, J= 12.3 Hz, 2 H), 2.06 - 1.89 (m, 3 H), 1.67 - 1.45 (m, 4 H)。 步驟2：合成反式-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己烷-1-甲酸
向 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯(120 mg，0.357 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH•H 2O (18 mg，0.428 mmol，1.2當量)及H 2O (1 ml)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，反應混合物用水(25 mL)稀釋且用1 M HCl酸化。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己烷-1-甲酸(80 mg，70%)。LCMS 323.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (br. s., 1 H), 8.03 - 7.91 (m, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.67 - 7.59 (m, J= 8.8 Hz, 2 H), 3.21 (d, J= 11.4 Hz, 1 H), 2.33 (br. s., 1 H), 2.17 (d, J= 9.6 Hz, 2 H), 2.02 (d, J= 10.1 Hz, 2 H), 1.65 - 1.44 (m, 4 H)。 步驟3：合成反式-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷-1-甲醯胺
向反式-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)環己烷-1-甲酸(80 mg，0.248 mmol，1當量)、6-氯喹啉-2-胺(53 mg，0.298 mmol，1.2當量)及HATU (188 mg，0.496 mmol，2.0當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (63 mg，0.496 mmol，2.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成後，反應混合物用水稀釋，且用EtOAc (50 mL)萃取。EtOAc隨後用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，接著逆相HPLC，得到呈白色固體之反式-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷-1-甲醯胺(化合物27 - 9 mg，7 %產率)。LCMS 483.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1 H), 8.41 - 8.31 (m, 2 H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.02 - 7.91 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 1 H), 7.68 - 7.58 (m, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.86 (br. s., 1 H), 3.18 (s, 1 H), 2.24 (d, J = 10.1 Hz, 2 H), 2.03 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 1.71 - 1.55 (m, 4 H)。 實例28  合成反式-N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1139
步驟1：合成4,4-二氟環己烷碳醯肼
向4,4-二氟環己烷甲酸(400 mg，2.439 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加羰基二咪唑(593 mg，3.658 mmol，1.5當量)。使所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。將水合肼(0.2 mL，3.658 mmol，1.5當量)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌2小時。藉由LCMS證實產物形成。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。所得固體用二乙醚洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體之4,4-二氟環己烷碳醯肼(440 mg，100%產率)。LCMS 179.2 [M+H] +。 步驟2：合成反式-4-(2-(4,4-二氟環己烷羰基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯
向4,4-二氟環己烷碳醯肼(440 mg，2.472 mmol，1當量)、反式- 4-(甲氧基羰基)環己烷甲酸(690 mg，3.707 mmol，1.2當量)及HATU (1400 mg，3.708 mmol，1.5當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (1.8 mL，9.88 mmol，4.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成反應後，將反應混合物傾入冰冷水(200 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之反式-4-(2-(4,4-二氟環己烷羰基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯(700 mg，82 %產率)。LCMS 347.3 [M+H] +。 步驟3：合成反式-4-(5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯
向反式-4-(2-(4,4-二氟環己烷羰基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯(700 mg，2.023 mmol，1當量)、K 2CO 3(1400 mg，10.12 mmol，5.0當量)及分子篩(1000 mg)於乙腈(100 mL)中之經攪拌溶液中添加4-甲苯磺醯氯(960 mg，5.057 mmol，2.5當量)及將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，過濾反應混合物，且濾液用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。將有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之反式-4-(5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(560 mg，84 %產率)。LCMS 329.5 [M+H] +。 步驟4：合成反式-4-(5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸
向反式-4-(5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸酯(500 mg，1.52  mmol，1當量)於THF (10 mL)及H 2O (10 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH•H 2O (128 mg，3.048  mmol，1當量)及將所得反應混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於水(20 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。水層用6 m HCl (pH ~ 4至5)酸化。過濾出所形成之所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之反式-4-(5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(400 mg，83 %產率)。LCMS 315.3 [M+H] +。 步驟5：合成反式-N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
在室溫下向反式-4-(5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(60 mg，0.19 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI•HCl (54 mg，0.285 mmol，1.5當量)及DMAP (35 mg，0.285  mmol，1.5當量)且攪拌15 min。添加6-氯喹啉-2-胺(34 mg，0.19 mmol，1.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌4 h。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物用EtOAc (20 mL)稀釋。將有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體之反式-N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺(化合物28 - 51 mg，56.6 %產率)。LCMS 474.5 [M+H] +; 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ 10.88 (br. s., 1 H), 8.44 - 8.28 (m, 2 H), 8.05 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 7.86 - 7.76 (m, 1 H), 7.74 - 7.63 (m, 1 H), 3.17 (br. s., 1 H), 2.93 (d, J= 11.6 Hz, 1 H), 2.62 (br. s., 1 H), 2.20 - 2.08 (m, 4 H), 2.08 (br. s., 2 H), 1.98 (d, J= 10.3 Hz, 4 H), 1.77 (d, J= 10.1 Hz, 2 H), 1.69 - 1.40 (m, 4 H)。 實例29  合成反式-N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-(4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1141
步驟1：合成4-(三氟甲基)環己烷碳醯肼
向4,4-二氟環己烷甲酸(500 mg，2.549 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加羰基二咪唑(619 mg，3.82 mmol，1.5當量)。使所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。將水合肼(0.2 mL，3.82 mmol，1.5當量)添加至反應混合物中且再次在室溫下攪拌2小時。產物形成藉由TLC證實。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到呈白色固體之4-(三氟甲基)環己烷碳醯肼(520 mg，97 %產率) (直接用於下一步驟)。 步驟2：合成反式-4-(2-(4-(三氟甲基)環己烷羰基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯
向4-(三氟甲基)環己烷碳醯肼(520 mg，2.476 mmol，1當量)、反式- 4-(甲氧基羰基)環己烷甲酸(460 mg，2.476 mmol，1.0當量)及HATU (1411 mg，3.71 mmol，1.5當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (1.7 mL，9.9 mmol，4.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成反應後，將反應混合物傾入冰冷水(200 ml)中。過濾出所得灰白色固體，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之反式-4-(2-(4-(三氟甲基)環己烷羰基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯(760 mg，91 %產率)。LCMS 379.3 [M+H] +。 步驟3：合成反式-4-(5-(4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯
向反式-4-(2-(4-(三氟甲基)環己烷羰基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯(760 mg，2.010 mmol，1當量)、K 2CO 3(1400 mg，10.05 mmol，5.0當量)及分子篩(1000 mg)於乙腈(50 mL)中之經攪拌溶液中添加4-甲苯磺醯氯(954 mg，5.025 mmol，2.5當量)及將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，過濾反應混合物，且濾液用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。將有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之反式-4-(5-(4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(700 mg，96.8 %產率)。LCMS 361.3 [M+H] +。 步驟4：合成反式-4-(5-(4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸
向反式-4-(5-(4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(700 mg，1.94  mmol，1當量)於THF (10 mL)及H 2O (10 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O (163 mg，3.88  mmol，2.0當量)及將所得反應混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於水(20 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。水層用6 M HCl (pH ~ 4至5)酸化。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之反式-4-(5-(4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(500 mg，74 %產率)。LCMS 347.3 [M+H] +。 步驟5：合成反式-N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-(4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
向反式-4-(5-(4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(100 mg，0.289 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI•HCl (222 mg，1.156 mmol，4.0當量)及DMAP (99 mg，0.809  mmol，2.8當量)。將所得反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，且接著添加6-氯喹啉-2-胺(48 mg，0.268 mmol，0.93當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物用EtOAc (20 mL)稀釋。將有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之反式-N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-(4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺(化合物29 - 80 mg，27 %產率)。LCMS 507.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz ,DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1 H), 8.42 - 8.27 (m, 2 H), 8.05 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.72 (dd, J= 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 3.00 - 2.87 (m, 2 H), 2.74 - 2.64 (m, 1 H), 2.61 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 2.25 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 2.13 (br. s., 2 H), 2.06 (d, J= 6.6 Hz, 1 H), 1.98 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.82 - 1.70 (m, 2 H), 1.65 - 1.35 (m, 8 H)。 實例30  對掌性分離反式-N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-(反式-4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺及反式-N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-(順式-4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1143
鏡像異構物 反式 -N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-(反式-4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺(化合物30 - [α] D 20= NA；溶離時間：18.63 min)及 反式 -N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-(順式-4-(三氟甲基)環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺(化合物31 [α] D 20= NA；溶離時間：25.42 min)係藉由對掌性SFC (Chiralpak-IC，250X21 mm，5µ)分離，使用具有分析級液態二氧化碳、HPLC級MeOH及HPLC級己烷(0.2% DEA)之等度程式。LCMS 507.5 [M+H] +。 實例31  合成反式-4-(4-(4-氯苯基)㗁唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1145
步驟1：合成反式-4-胺甲醯基環己烷甲酸甲酯
在-10℃下在N 2氛圍下向反式-4-(甲氧基羰基)環己烷甲酸(500 mg，2.68  mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加TEA (679 mg，6.71  mmol，2.5當量)及氯甲酸乙酯(436 mg，4.02  mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物3小時。在-10℃下將液體氨(0.5 mL)添加至反應混合物中，使其在室溫下繼續攪拌隔夜。藉由NMR監測反應。反應完成後，反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。分離有機層且用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之 反式 -4-胺甲醯基環己烷甲酸甲酯(378 mg，76 %產率)。 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ 7.18 (br. s., 1 H), 6.67 (br. s., 1 H), 3.58 (s, 3 H), 2.30 - 2.21 (m, 1 H), 2.09 - 2.01 (m, 1 H), 1.91 (d, J= 10.1 Hz, 2 H), 1.84 - 1.67 (m, 2 H), 1.44 - 1.20 (m, 4 H)。 步驟2：合成反式-4-(4-(4-氯苯基)㗁唑-2-基)環己烷甲酸甲酯
向反式-4-胺甲醯基環己烷甲酸甲酯(200 mg，1.08 mmol，1.0當量)於DCE (10 mL)中之經攪拌溶液中添加AgSbF 6(111 mg，0.324 mmol，0.3當量)及2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(302 mg，1.297 mmol，1.2當量)。將所得反應混合物在90℃下在微波中回流1.5小時。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。將有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-5%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(4-(4-氯苯基)㗁唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(100 mg，29 %產率)。LCMS 320.2 [M+H] +。 步驟3：合成反式-4-(4-(4-氯苯基)㗁唑-2-基)環己烷甲酸
向 反式 -4-(4-(4-氯苯基)㗁唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(100 mg，0.3134  mmol，1.0當量)於THF (4 mL)及H 2O (4 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH•H 2O (26 mg，0.626  mmol，2.0當量)及將所得反應混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於H 2O (5 mL)中且用乙酸乙酯(10 mL)洗滌。水層用6 M HCl (pH ~ 4至5)酸化。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(4-(4-氯苯基)㗁唑-2-基)環己烷甲酸(70 mg，73 %產率)。LCMS 306.3 [M+H] +。 步驟4：合成反式-4-(4-(4-氯苯基)㗁唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺
向 反式 -4-(4-(4-氯苯基)㗁唑-2-基)環己烷甲酸(50 mg，0.164 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI•HCl (47 mg，0.246 mmol，1.5當量)及DMAP (30 mg，0.246  mmol，1.5當量)。將所得反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著添加6-氯喹啉-2-胺(29 mg，0.1639 mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物用EtOAc (20 mL)稀釋。將有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-10%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈黃色固體之 反式 -4-(4-(4-氯苯基)㗁唑-2-基)- N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺(化合物32 - 10 mg，13 %產率)。LCMS 466.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz ,DMSO-d 6) δ10.86 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.40 - 8.27 (m, 2 H), 8.05 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.88 - 7.77 (m, 3 H), 7.71 (dd, J= 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 2.90 (br. s., 1 H), 2.67 (br. s., 2 H), 2.17 (d, J= 10.5 Hz, 2 H), 2.00 (d, J= 9.3 Hz, 2 H), 1.69 - 1.40 (m, 4 H)。 實例32  合成反式-4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1147
步驟1：合成反式-4-硫代胺甲醯基環己烷甲酸甲酯
向 反式 -4-胺甲醯基環己烷甲酸甲酯(0.200 g，1.08 mmol，1.0當量)於2-甲基-THF (4 ml)中之溶液中添加勞森氏試劑(0.521 g，1.29 mmol，1.2當量)，接著添加Na 2CO 3(0.113 g，1.08 mmol，1.0當量)。將所得反應混合物在90℃下加熱隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅且用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取。經合併有機層用水(20 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之 反式 -4-硫代胺甲醯基環己烷甲酸甲酯(0.150 g，69%產率)。LCMS 202.1 [M+H] +。 步驟2：合成反式-4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)環己烷甲酸甲酯
將 反式 -4-硫代胺甲醯基環己烷甲酸甲酯(0.100 g，0.49 mmol，1.0當量)及2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(0.114 g，0.49 mmol，1.0當量)於乙醇(5 ml)中之溶液在75℃下加熱隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。在反應完成後，濃縮反應混合物。粗產物藉由急驟層析(20-30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之 反式 -4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(0.050 g，30%產率)。LCMS 336.2 [M+H] +。 步驟3：合成反式-4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)環己烷甲酸
向 反式 -4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(0.100 g，0.29 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH•H 2O (0.013 g，0.58 mmol，2.0當量)及H 2O (2 ml)且將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於水(10 mL)中且用1 M HCl酸化。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)環己烷甲酸(0.080 g，84 %產率)，將其直接用於下一步驟中。 步驟4：合成反式-4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺
在室溫下向 反式 -4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)環己烷甲酸(0.025g，0.077 mmol，1當量)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加6-氯喹啉-2-胺(0.016 g，0.093 mmol，1.2當量)及HATU (0.044 g，0.116 mmol，1.5當量)，接著添加DIPEA (0.04 mL，0.116  mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物倒入水(2 ml)中，用乙酸乙酯(3 mL × 3)萃取。經合併有機層用水(3 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(5-15%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之 反式 -4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺(化合物33 - 0.005 g，13 %產率)。LCMS 482.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.87 (s, 1 H) 8.32 - 8.38 (q, 2 H) 8.05 (s, 2 H) 8.02 (d, J=8.77 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.56 - 7.78 (m, 2 H) 3.07 (br. s., 1 H) 2.67 (br. s., 1 H) 2.25 (br. s., 2 H) 2.02 (br. s., 2 H) 1.52 - 1.71 (m, 4 H)。 實例33  合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)環己基)乙醯胺
Figure 02_image1149
步驟1：合成反式-(4-硫代胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯
向 反式 -(4-胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.400 g，1.64 mmol，1.0當量)於甲基-THF (8.0 mL)中之經攪拌溶液中添加勞森氏試劑(2.65 g，6.56 mmol，4.0當量)、Na 2CO 3(0.347 g，3.28 mmol，2.0當量)。將反應混合物在90℃下加熱隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅且用乙酸乙酯(30 mL ×3)萃取。經合併有機層用水(3 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之 反式 -(4-硫代胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.350 g，85%產率)。LCMS 259.14 [M+H] +。 步驟2：合成反式-4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)環己胺
將反式 -(4-硫代胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.100 g，0.387 mmol，1.0當量)及2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(0.108 g，0.464 mmol，1.2當量)溶解於乙醇(4 ml)中且在75℃下加熱隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗產物藉由急驟層析(20-30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之反式-4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)環己胺(0.050 g，44%產率)。LCMS 293.08 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.06 (s, 1 H) 7.96 (d, J=8.33 Hz, 4 H) 7.38 - 7.57 (m, 2 H) 2.99 - 3.15 (m, 2 H) 2.19 (d, J=10.96 Hz, 2 H) 2.06 (d, J=10.52 Hz, 2 H) 1.42 - 1.70 (m, 4 H)。 步驟3：合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)環己基)乙醯胺
向反式-4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)環己胺(0.050 g，0.171 mmol，1當量)及2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.052 g，0.256 mmol，1.5當量)於DMF (1.0 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (0.129 g，0.332 mmol，2.0當量)及DIPEA (0.094 mL，0.513  mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由TLC及LCMS確認產物形成。反應完成後，將反應混合物倒入水(4 ml)中，用乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取。經合併有機層用水(5 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由(5-15%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之 反式 -2-(4-氯-3-氟苯氧基)- N-(4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)環己基)乙醯胺(化合物34 -  0.014 g，17 %產率)。LCMS 482.08 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.01 - 8.09 (m, 2 H) 7.97 (d, J=8.77 Hz, 2 H) 7.45 - 7.54 (m, 3 H) 7.08 (dd, J=11.62, 2.85 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=8.77, 2.19 Hz, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 3.63 - 3.80 (m, 1 H) 2.94 - 3.08 (m, 1 H) 2.18 (d, J=12.72 Hz, 2 H) 1.90 (d, J=10.09 Hz, 2 H) 1.53 - 1.69 (m, 2 H) 1.38 - 1.53 (m, 2 H)。 實例34  合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)乙醯胺
Figure 02_image1151
步驟1：合成4-(2-(4-氯苯甲醯基)肼羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向4-氯苯甲醯肼(1.00 g，5.88 mmol，1.0當量)、1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(1.6 g，7.05 mmol，1.2當量)及HATU (4.4 g，11.76 mmol，2.0當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (1.5 g，11.76 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成反應後，將反應混合物傾入冰冷水(10 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之4-(2-(4-氯苯甲醯基)肼羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.2 g，53.5%產率)。LCMS 382.2[M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.41 (s, 1 H) 9.93 (s, 1 H) 7.88 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 7.58 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 3.96 (d, J=12.28 Hz, 2 H) 2.79 (br. s., 2 H) 2.68 (d, J=7.45 Hz, 2 H) 2.50-2.40 (m, 1 H), 1.72 (d, J=10.96 Hz, 2 H) 1.31 - 1.60 (m, 9 H)。 步驟2：合成4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向4-(2-(4-氯苯甲醯基)肼羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，2.62 mmol，1.0當量)、K 2CO 3(1.0 g，7.87 mmol，3.0當量)及分子篩(1.0 g)於乙腈(20 mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯氯(1.2 g，6.56 mmol，1.0當量)及將所得反應混合物在80℃下加熱隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，過濾反應混合物且濾液用EtOAc (25 mL)稀釋。用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物藉由急驟層析純化，得到呈灰白色固體之4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.900 g，94.5%產率)。LCMS 364.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.01 (d, J=8.77 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 3.93 (d, J=13.59 Hz, 2 H) 3.13 - 3.30 (m, 1 H) 3.00 (br. s., 2 H) 2.06 (d, J=13.59 Hz, 2 H) 1.99 -1.82 (m, 2 H) 1.31 - 1.54 (m, 9 H)。 步驟3：合成2-(4-氯苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-㗁二唑2,2,2-三氟乙酸酯
向4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，2.75 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (2.0 mL)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。使粗產物在二乙醚中結晶，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之2-(4-氯苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-㗁二唑2,2,2-三氟乙酸酯(1.0 g，97 %產率)。LCMS 264.2 [M+H] +。 步驟4：合成2-(4-氯苯基)-5-(1-亞硝基哌啶-4-基)-1,3,4-㗁二唑
在室溫下向2-(4-氯苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-㗁二唑2,2,2-三氟乙酸酯(1.0 g，2.65 mmol，1.0當量)及NaNO 2(1.4 g，21.22 mmol，8.0當量)於H 2O (10 mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸(1.0 mL)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。完成反應後，將反應混合物傾入冰冷水(10 ml)中。過濾出所得固體，用水洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體之2-(4-氯苯基)-5-(1-亞硝基哌啶-4-基)-1,3,4-㗁二唑(0.700 g，96 %產率)。LCMS 293.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.02 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 7.68 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 4.62 (tt, J=14.03, 4.38 Hz, 2 H) 3.93 - 4.15 (m, 1 H) 3.44 - 3.67 (m, 1 H) 3.00 - 3.26 (m, 1 H) 2.25 - 2.44 (m, 1 H) 2.08 - 2.21 (m, 1 H) 1.87 - 2.08 (m, 1 H) 1.60 - 1.77 (m, 1 H)。 步驟5：合成4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-胺
在室溫下向2-(4-氯苯基)-5-(1-亞硝基哌啶-4-基)-1,3,4-㗁二唑(0.500 g，1.71 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)及水(20 mL)中之經攪拌溶液中添加鋅粉(1.1 g，17.1 mmol，10.0當量)，接著添加乙酸(0.5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，經由Celite®過濾反應混合物。濾液用液體NH 3鹼化，且隨後用DCM (100 ml)萃取。有機萃取物用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-胺(0.370 g，77%產率)。LCMS 279.2 [M+H] +。 步驟6：合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)乙醯胺
向4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-胺(0.500 mg，1.79 mmol，1.0當量)、DMAP (262 mg，2.148 mmol，1.2當量)及EDCl•HCl (515 mg，2.68 mmol，1.5當量)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中添加2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(440 mg，2.15 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於水中，且用乙酸乙酯(25 mL × 2)萃取。經合併有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，其藉由逆相HPLC進一步純化，得到呈白色固體之2-(4-氯-3-氟苯氧基)- N-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)乙醯胺(化合物35 -  0.100 g，12%產率)。LCMS 465.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1 H) 8.90 (s, 1 H) 8.01 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.60 - 7.75 (m, 1 H) 7.36 - 7.58 (m, 1 H) 7.04 (ddd, J=19.95, 11.40, 2.85 Hz, 1 H) 6.70 - 6.98 (m, 1 H) 4.93 (s, 1 H) 4.49 (s, 1 H) 3.17 (br. s., 1 H) 3.06 - 3.14 (m, 1 H) 2.92 -2.92 (m, 1 H) 2.67 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 2.60 (br. s., 1 H) 2.02 - 2.28 (m, 2 H) 1.79 - 2.02 (m, 2 H)。 實例35  合成順式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)環己基)乙醯胺及反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)環己基)乙醯胺
Figure 02_image1153
步驟1：合成(4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯
向(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.547 mmol，1當量)、4-溴-1-(4-氯苯基)-1 H-吡唑(398 mg,1.547 mmol，1當量)及K 2CO 3(427 mg，3.09  mmol，2.0當量)於二㗁烷(20 mL)及水(5 mL)中之經攪拌溶液中添加PdCl 2(dppf )•DCM (126 mg，1.547 mmol，0.1當量)。將所得反應混合物在100℃下回流6小時。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，反應混合物經由Celite®過濾且用乙酸乙酯(2 x 20 mL)洗滌。將有機層在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-20%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)富集，得到呈白色固體之(4-(1-(4-氯苯基)-1 H-吡唑-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(250 mg，43%產率)。LCMS 374.3 [M+H] +; 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ  8.53 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.89 - 7.71 (m, J= 9.2 Hz, 2 H), 7.61 - 7.45 (m, J= 8.8 Hz, 2 H), 6.83 (d, J= 6.6 Hz, 1 H), 6.05 (br. s., 1 H), 3.51 (br. s., 1 H), 2.43 - 2.28 (m, 1 H), 2.05 (br. s., 1 H), 1.88 (br. s., 2 H), 1.54 (d, J= 6.6 Hz, 2 H), 1.42 - 1.29 (m, 9 H)。 步驟2：合成(4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
在N 2下向(4-(1-(4-氯苯基)-1 H-吡唑-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.268 mmol，1當量)於乙醇(15 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C (20 mg，10%鈀/碳)。使反應混合物在真空下脫氣且在室溫下用H 2氣體吹掃1小時。藉由LCMS證實產物形成。反應混合物經由Celite®過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之(4-(1-(4-氯苯基)-1 H-吡唑-4-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，50%產率)。LCMS 376.3 [M+H] +。 步驟3：合成4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯
在N 2下向4-(1-(4-氯苯基)-1 H-吡唑-4-基)環己基胺基甲酸三級丁酯(110 mg，0.293 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。藉由LCMS證實產物形成。在減壓下濃縮反應混合物。使粗產物在二乙醚中結晶，得到呈白色固體之4-(1-(4-氯苯基)-1 H-吡唑-4-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯(110 mg，96 %產率)。LCMS 276.2 [M+H] +。 步驟4：合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)環己基)乙醯胺
向4-(1-(4-氯苯基)-1 H-吡唑-4-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯(110 mg，0.282 mmol，1當量)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(58 mg，0.284 mmol，1當量)及HATU (161 mg，0.423  mmol，1.5當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPFA (0.2 mL，1.13  mmol，4.0當量)。將所得反應混合物在室溫下攪拌4小時。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，反應混合物用冰冷水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 x 10 mL)萃取。有機層用冷水(5 x 10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體之2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(1-(4-氯苯基)-1 H-吡唑-4-基)環己基)乙醯胺(30 mg，23 %產率)。LCMS 462.4 [M+H] +; 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ  8.37 - 8.30 (m, 1 H), 7.99 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.92 - 7.77 (m, 2 H), 7.70 - 7.63 (m, 1 H), 7.57 - 7.35 (m, 3 H), 7.11 - 7.01 (m, 1 H), 6.90 - 6.78 (m, 1 H), 4.59 - 4.44 (s, 2 H), 3.87 -3.67 (br. s., 1 H), 2.75 (br. s., 1 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.91 - 1.74 (m, 2 H), 1.60 (d, J= 5.0 Hz, 2 H), 1.47 - 1.31 (m, 2 H)。 步驟5：對掌性分離
鏡像異構物順式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)環己基)乙醯胺(化合物36 - [α]D20 = NA；溶離時間：17.92 min)及反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)環己基)乙醯胺(化合物37 - [α]D20 = NA；溶離時間：39.60 min)係藉由對掌性SFC (Chiralpak-IG，250X21 mm，5µ)分離，使用具有分析級液態二氧化碳、HPLC級異丙醇及HPLC級己烷(0.2% DEA)之等度程式。LCMS：462.4 [M+H] +。 實例36  合成反式-N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-((順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1155
步驟1：合成順式-3-(苯甲氧基)環丁醇
在-30℃下在N 2下經2 h向3-苯甲氧基環丁酮(1000 mg，5.68 mmol，1當量)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加NaBH 4(2148 mg，5.68 mmol，1當量)。在-30℃下攪拌反應混合物0.5小時。反應完成後，藉由在0℃下緩慢添加冰，接著添加NH 4Cl飽和溶液(10 mL)來淬滅反應混合物。在減壓下移除MeOH且用EtOAc (3 x 20 mL)萃取水層。經合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈透明油狀物之 順式 -3-(苯甲氧基)環丁醇(1000 mg，98 %產率)。 1H NMR (400 MHz、CDCL 3) δ 7.32-7.18 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 3.83 (quin, J =7.17 Hz, 1H), 3.56 (quin, J=6.95 Hz, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H)。 步驟2：合成順式-2-(3-(苯甲氧基)環丁氧基)乙酸三級丁酯
向 順式 -3-(苯甲氧基)環丁醇(1000 mg，5.62 mmol，1當量)、2-溴乙酸三級丁酯(1643 mg，8.426 mmol，1.5當量)、四丁基銨硫酸氫鹽(95 mg，0.28 mmol，0.05當量)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加含NaOH (3146  mg，78.65 mmol，14當量)之水(10 mL)。在25℃下攪拌反應混合物4 h。反應完成後，添加冰冷水(40 mL)且用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈透明油狀物之 順式 -2-(3-(苯甲氧基)環丁氧基)乙酸三級丁酯(1500 mg，91%產率)。 1H NMR (400 MHz、CDCL 3) δ 7.39-7.27 (m, 5H), 4.42 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.75-3.62 (m, 2H), 2.65 (dtd, J =9.26, 6.28, 6.28, 3.31 Hz, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。 步驟3：合成順式-2-(3-羥基環丁氧基)乙酸三級丁酯
在N 2下向 順式 -2-(3-(苯甲氧基)環丁氧基)乙酸三級丁酯(1500 mg，5.137 mmol，1當量)於MeOH (20 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C (150 mg，10%鈀/碳)。使反應混合物在真空下脫氣，且隨後在室溫下用H 2氣體吹掃6小時。反應混合物經由Celite®過濾且在減壓下濃縮，得到呈透明油狀物之順式-2-(3-羥基環丁氧基)乙酸三級丁酯(950 mg，91.6%)。 1H NMR (400 MHz、CDCL 3) δ 3.94-3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.67 (quin, J =6.89 Hz, 1H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.80 (br d, J=6.39 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。 步驟4：合成順式-2-(3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙酸三級丁酯
在N 2下向在水浴中覆蓋有鋁箔之圓底燒瓶中添加AgOTf (3.6 g，14.11mmol，3.0當量)、Selectfluor (2.5 g，7.054 mmol，1.5當量)、KF (1.1 g，18.812 mmol，4.0當量)及 順式 -2-(3-羥基環丁氧基)乙酸三級丁酯(0.95 g，4.703 mmol，1.0當量)。且隨後依次逐滴添加EtOAc (40 mL)、2-氟吡啶(1.37 g，14.11 mmol，3.0當量)及TMSCF 3(2.0 g，14.11 mmol，3.0當量)，同時使內部溫度保持低於30℃。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。反應混合物經由Celite®過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(0-5%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到 呈透明油狀物 之順式 -2-(3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙酸三級丁酯(540 mg，42 %產率)。 1H NMR (400 MHz、CDCL 3) δ 3.94-3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.67 (quin, J =6.89 Hz, 1H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.80 (br d, J=6.39 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。 步驟5：合成順式-2-(3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙酸
在N 2下向 順式 -2-(3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙酸三級丁酯(540 mg，2.0 mmol，1.0當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。在40℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM (10 mL)中，用H 2O (3 ×5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之 順式 -2-(3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙酸(475 mg，99 %產率)。 1H NMR (400 MHz、CDCL 3)   δ 4.26-4.19 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 2H)。 步驟6：合成反式-4-(2-(2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯
向 順式 -2-(3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙酸(200 mg，0.935 mmol，1當量)、 反式 -4-(肼羰基)環己烷甲酸甲酯(224 mg，1.12 mmol，1.2當量)及HATU (532 mg，1.402  mmol，1.5當量)於DMF (7 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (482 mg，3.74 mmol，4.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物倒入冰冷水(50 ml)中。過濾出所得灰白色固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之反式-4-(2-(2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯(267 mg，74 %)。LCMS 397.3 [M+H] +; 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ 9.67 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 4.56 - 4.40 (m, 1 H), 3.96 - 3.81 (m, 2 H), 3.74 (td, J= 6.9, 13.4 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 2.82 - 2.62 (m, 1 H), 2.37 - 2.25 (m, 1 H), 2.24 - 2.09 (m, 2 H), 2.01 - 1.86 (m, 2 H), 1.84 - 1.65 (m, 2 H), 1.48 - 1.19 (m, 6 H)。 步驟7：合成反式-4-(5-((順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯
向 反式 -4-(2-(2-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯(250 mg，0.631 mmol，1.0當量)、K 2CO 3(435 mg，3.16 mmol，5.0當量)及分子篩(500 mg)於乙腈(50 mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯氯(300 mg，1.59  mmol，2.5當量)，且將所得反應混合物在90℃下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，過濾出反應混合物且濾液用EtOAc (100 mL)稀釋。將有機層用飽和NaHCO 3(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(5-(( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(208 mg，87 %產率)。LCMS 379.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz ,DMSO-d 6) δ 4.63 (s, 2 H), 4.50 - 4.39 (m, 1 H), 3.79 (td, J= 6.8, 13.6 Hz, 1 H), 3.67 - 3.39 (m, 3 H), 3.04 - 2.83 (m, 1 H), 2.79 - 2.61 (m, 2 H), 2.40 (br. s., 1 H), 2.16 - 2.03 (m, 3 H), 2.03 - 1.73 (m, 3 H), 1.62 - 1.38 (m, 4 H)。 步驟8：合成反式-4-(5-((順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸
向 反式 -4-(5-(( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(250 mg，0.66  mmol，1.0當量)於THF (10 mL)及H 2O (10 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH•H 2O (83 mg，1.98  mmol，3.0當量)及將所得反應混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於H 2O (10 mL)中且用乙酸乙酯(10 mL)萃取。水層用6 M HCl (pH ~ 4至5)酸化，過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(5-(( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(200 mg，83 %產率)。LCMS 365.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz ,DMSO-d 6) δ  12.13 (s, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 4.49 (quin, J= 7.2 Hz, 1 H), 3.79 (td, J= 7.0, 13.7 Hz, 1 H), 2.95 (t, J= 11.8 Hz, 1 H), 2.76 - 2.63 (m, 2 H), 2.35 - 2.17 (m, 1 H), 2.15 - 1.88 (m, 6 H), 1.60 - 1.38 (m, 4 H)。 步驟9：合成反式-N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-((順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
向 反式 -4-(5-(( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(50 mg，0.137 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI•HCl (120 mg，625 mmol，4.6當量)及DMAP (60 mg，0.491  mmol，3.6當量)且在室溫下攪拌15分鐘，接著添加6-氯喹啉-2-胺(25 mg，0.137 mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，用DCM (20 mL)稀釋反應混合物。用檸檬酸飽和溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0- 2%含甲醇之DCM作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之 反式 -N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-(( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺(化合物38 - 13 mg，18 %產率)。LCMS 525.6 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz ,DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 1 H), 8.39 - 8.18 (m, 2 H), 8.05 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J= 2.2, 9.2 Hz, 1 H), 4.72 - 4.59 (m, 2 H), 4.53 - 4.40 (m, 1 H), 3.81 (td, J= 6.6, 13.5 Hz, 1 H), 3.02 (t, J= 11.4 Hz, 1 H), 2.77 - 2.67 (m, 2 H), 2.65 (d, J= 12.7 Hz, 1 H), 2.20 - 2.03 (m, 4 H), 1.99 (d, J= 10.1 Hz, 2 H), 1.69 - 1.44 (m, 4 H)。 實例37  合成反式-N-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-4-(5-((順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1157
向 反式 -4-(5-(( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(50 mg，0.137 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI•HCl (120 mg，0.625 mmol，4.6當量)及DMAP (60 mg，0.491  mmol，3.6當量)及在室溫下攪拌15分鐘，接著添加5-氯苯并[d]噻唑-2-胺(25 mg，0.137 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，用DCM (20 mL)稀釋反應混合物。將有機層用1 M HCl溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-40%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之 反式 -N-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-4-(5-(( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺(化合物39 - 20 mg，27 %產率)。LCMS 531.5 [M+H] +; 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ  12.50 (br. s., 1 H), 8.01 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 4.50 (td, J= 7.2, 14.1 Hz, 1 H), 3.80 (td, J= 6.8, 13.6 Hz, 1 H), 3.02 (t, J= 11.4 Hz, 1 H), 2.77 - 2.66 (m, 2 H), 2.62 (t, J= 11.4 Hz, 1 H), 2.16 (d, J= 11.8 Hz, 2 H), 2.11 - 1.92 (m, 4 H), 1.67 - 1.41 (m, 4 H)。 實例38  合成反式-4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1159
步驟1：合成2-(4-氯苯氧基)乙醯肼
向2-(4-氯苯氧基)乙酸(500 mg，2.688 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之經攪拌溶液中添加CDI (653 mg，4.032 mmol，1.5當量)。使所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。將水合肼(268 mg，5.376 mmol，2.0當量)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌2小時。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。所得固體用二乙醚洗滌，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之2-(4-氯苯氧基)乙醯肼(375 mg，100%產率)。LCMS 201.1 [M+H] +。 步驟2：合成反式-4-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯
向2-(4-氯苯氧基)乙醯肼(200 mg，1.0 mmol，1當量)、 反式 -4-(甲氧基羰基)環己烷甲酸(186 mg，1.0 mmol，1.0當量)及HATU (570 mg，1.5 mmol，1.5當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (0.72 mL，4.0 mmol，4.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成反應後，將反應混合物傾入冰冷水(200 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之 反式 -4-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯(300 mg，81 %產率)。LCMS 369.3 [M+H] +。 步驟3：合成反式-4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯
向 反式 -4-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯(300 mg，0.815 mmol，1當量)、K 2CO 3(562 mg，4.076 mmol，5.0當量)及分子篩(300 mg)於乙腈(20  mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯氯(387 mg，2.04 mmol，2.5當量)及將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，過濾反應混合物，且濾液用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮 ，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(250 mg，87 %產率)。LCMS 351.3 [M+H] +。 步驟4：合成反式-4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸
向反式-4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(250 mg，0.679  mmol，1.0當量)於THF (4 mL)及H 2O (4 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH•H 2O (86 mg，2.038  mmol，1.0當量)及在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於H 2O (20 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。水層用6 M HCl (pH ~ 4至5)酸化。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之反式-4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(200 mg，87 %產率)。 LCMS 337.2 [M+H] +; 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ 12.10 (br. s., 1 H), 7.42 - 7.29 (m, 2 H), 7.09 (d, J= 9.2 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 3.02 - 2.83 (m, 1H), 2.24 (d, J= 11.4 Hz, 1 H), 2.07 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 1.97 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 1.54 - 1.36 (m, 4 H)。 步驟5：合成反式-4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺
在室溫下向 反式 -4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(50 mg，0.149 mmol，1.0當量)於DCM:DMF (2:1)  (10 mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI•HCl (143 mg，0.744 mmol，5.0當量)及DMAP (73 mg，0.595 mmol，4.0當量)且攪拌15 min。添加6-氯喹啉-2-胺(27 mg，0.149 mmol，1.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌4 h。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物用EtOAc (20 mL)稀釋。將有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。使粗產物在甲醇中結晶，得到呈白色固體之 反式 -4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)- N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺(化合物40 - 14 mg，18 %產率)。LCMS 497.5 [M+H] +; 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ  10.85 (s, 1 H), 8.43 - 8.27 (m, 2 H), 8.05 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J= 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.30 (m, J= 9.2 Hz, 2 H), 7.14 - 6.97 (m, J= 8.8 Hz, 2 H), 5.47 - 5.31 (m, 2 H), 3.01 (d, J= 11.8 Hz, 1 H), 2.33 (br. s., 1 H), 2.15 (d, J= 13.2 Hz, 2 H), 1.99 (d, J= 13.2 Hz, 2 H), 1.66 - 1.40 (m, 4 H)。 實例39  合成反式-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-4-(5-((順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1161
向 反式 -4-(5-(( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(50 mg，0.137 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI•HCl (120 mg，625 mmol，4.6當量)及DMAP (60 mg，0.491  mmol，3.6當量)及在室溫下攪拌15分鐘，接著添加5-氯苯并[d]㗁唑-2-胺(23 mg，0.137 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，用DCM (20 mL)稀釋反應混合物。將有機層用1 M HCl溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-5%含甲醇之DCM作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之 反式 -N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-4-(5-(( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺(化合物41 - 16 mg，22 %產率)。LCMS 515.5 [M+H] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.78 (br. s., 1 H), 7.77 - 7.57 (m, 2 H), 7.31 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 4.53 - 4.43 (m, 1 H), 3.87 - 3.76 (m, 1 H), 3.02 (br. s., 1 H), 2.72 (br. s., 2 H), 2.60 (br. s., 1 H), 2.15 (d, J= 10.1 Hz, 2 H), 2.10 - 1.92 (m, 4 H), 1.67 - 1.42 (m, 4 H)。 實例40  對掌性分離反式-(S)-N-(4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺及反式-(R)-N-(4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
Figure 02_image1163
鏡像異構物 反式 -(S)- N-(4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺(化合物42 -  [α] D 20= NA；溶離時間：14.68 min)及反 式 -(R)- N-(4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺(化合物43 - [α] D 20= NA；溶離時間：19.02 min)藉由對掌性SFC (Chiralpak-IG，250X21 mm，5µ)分離，使用具有分析級液態二氧化碳及HPLC級甲醇(0.2%DEA)之等度程式。LCMS：521.6 [M+H] +。 實例41  合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)環己基)乙醯胺
Figure 02_image1165
步驟1：合成反式-4-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)環己基胺基甲酸三級丁酯
在用N 2沖洗之後向4-(4-氯苯基)-1H-咪唑(180 mg，1.007 mmol，1當量)、順式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基甲磺酸酯(295 mg，1.007 mmol，1當量)及Cs 2CO 3(655 mg，2.015 mmol，2.0當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌混合物中添加KI (84  mg，0.682 mmol，0.5當量)。將所得反應混合物在120℃下加熱36小時。藉由LCMS監測反應進展。反應完成後，反應混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 10 mL)萃取。經合併有機層用冷水(5 × 5 mL)、1 M HCl (2 × 5 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色半固體之 反式 -4-(4-(4-氯苯基)-1 H-咪唑-1-基)環己基胺基甲酸三級丁酯(40 mg，10%產率)。LCMS 376.3 [M+H] +。 步驟2：合成反式-4-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯
在N 2下向 反式 -4-(4-(4-氯苯基)-1 H-咪唑-1-基)環己基胺基甲酸三級丁酯(40 mg，0.106 mmol，1當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。使粗產物在二乙醚中結晶，得到呈棕色固體之 反式 -4-(4-(4-氯苯基)-1 H-咪唑-1-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯(40 mg，97 %產率)。LCMS 276.3 [M+H] +。 步驟3：合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)環己基)乙醯胺
向4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯(40 mg，0.102 mmol，1.0當量)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(21 mg，0.102 mmol，1.0當量)及HATU (58 mg,0.153  mmol，1.5當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPFA (0.08 mL，0.408  mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，反應混合物用冰冷水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 10 mL)萃取。經合併有機層用冷水(4 × 10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-5%含甲醇之DCM作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)環己基)乙醯胺(化合物44 - 5 mg，23%產率)。LCMS 462.4 [M+H] +; 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ 8.07 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.80 - 7.67 (m, 2 H), 7.51 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.08 (dd, J= 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.08 (br. s., 1 H), 3.74 (br. s., 1 H), 2.04 (d, J= 10.5 Hz, 2 H), 1.90 - 1.76 (m, 4 H), 1.61 - 1.36 (m, 2 H)。 實例42  合成反式-4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1167
步驟1：合成反式-4-(2-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-羰基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯
向反式-4-(肼羰基)環己烷甲酸甲酯(250 mg，1.25 mmol，1.0當量)、6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-甲酸(319 mg，1.5 mmol，1.2當量)及HATU (950 mg，2.5 mmol，2.0當量)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.4 mL，2.5 mmol，2.0當量)。使所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物用冷水(50 mL)稀釋。過濾出所得固體，用水洗滌，且在真空下乾燥。使粗產物在甲醇中結晶，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(2-(6-氯-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-羰基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯(170 mg，34 %產率)。LCMS 396.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.94 (s, 1 H) 9.76 (s, 1 H) 6.76 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=8.55, 2.41 Hz, 1 H) 6.19 (br. s., 1 H) 4.61 (dd, J=6.80, 2.85 Hz, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.44 (d, J=12.28 Hz, 1 H) 3.25 (dd, J=10.52, 7.02 Hz, 1 H) 2.22 - 2.38 (m, 1 H) 2.12 - 2.22 (m, 1 H) 1.93 (d, J=12.28 Hz, 2 H) 1.77 (d, J=10.52 Hz, 2 H) 1.21 - 1.49 (m, 4 H)。 步驟2：合成反式-4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯
向 反式 -4-(2-(6-氯-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-羰基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯(250 mg，0.632 mmol，1.0當量)、K 2CO 3(262 mg，1.898 mmol，3.0當量)及分子篩(250 mg)於乙腈(40 mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯氯(300 mg，1.58 mmol，2.5當量)。將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。藉由LCMS及TLC監測反應。反應完成後，過濾反應混合物且濾液用EtOAc (25 mL)稀釋。將有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體之 反式 -4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸酯(250 mg，定量產率)。LCMS 378.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.77 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=8.33, 2.63 Hz, 1 H) 6.36 (br. s., 1 H) 5.49 (dd, J=6.14, 3.07 Hz, 1 H) 3.46 - 3.73 (m, 5 H) 2.92 - 3.06 (m, 1 H) 2.25 - 2.41 (m, 1 H) 2.01 - 2.17 (m, 2 H) 1.98 (d, J=10.09 Hz, 2 H) 1.32 - 1.61 (m, 4 H)。 步驟3：合成反式-4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸
向 反式 -4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(250 mg，0.663 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH•H2O (41 mg，0.994 mmol，1.5當量)及H 2O (5 ml)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於水(10 mL)中，用1 M HCl (pH 4-5)酸化。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈棕色固體之 反式 -4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(200 mg，83 %產率)。LCMS 364.3 [M+H] +。 步驟4：合成反式-4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺
在室溫下向 反式 -4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(180 mg，0.495 mmol，1.0當量)、DMAP (72 mg，0.595 mmol，1.2當量)及EDC•HCl (142 mg，0.742 mmol，1.5當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加6-氯喹啉-2-胺(105 mg，0.595 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。所得殘餘物用1 M HCl (10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(25 mL × 2)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，且隨後在甲醇中結晶，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)- N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺(化合物45 - 90 mg，34 %產率)。LCMS 524.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.85 (s, 1 H) 8.24 - 8.41 (m, 2 H) 8.05 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 1 H) 6.79 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 6.52 (dd, J=8.55, 2.41 Hz, 1 H) 6.37 (br. s., 1 H) 5.51 (dd, J=6.14, 3.07 Hz, 1 H) 3.61 - 3.76 (m, 1 H) 3.54 - 3.61 (m, 1 H) 3.01 (t, J=11.18 Hz, 1 H) 2.65 (d, J=16.66 Hz, 1 H) 2.14 (d, J=10.96 Hz, 2 H) 1.99 (d, J=11.84 Hz, 2 H) 1.42 - 1.72 (m, 4 H)。 實例43  合成反式-N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-(6-氯喹啉-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1169
在室溫下向 反式 -4-(5-(6-氯喹啉-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(80 mg，0.224 mmol，1.0當量)、DMAP (32 mg，0.268 mmol，1.2當量)及EDCl•HCl (64 mg，0.336 mmol，1.5當量)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中添加6-氯喹啉-2-胺(47 mg，0.268 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。所得殘餘物用1 M HCl (10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(25 mL × 2)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，且隨後在甲醇中結晶，得到呈白色固體之 反式 -N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-(6-氯喹啉-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺(化合物46 - 16 mg，13 %產率)。LCMS 518.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ10.88 (br. s., 1 H) 8.61 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 8.28 - 8.57 (m, 4 H) 8.22 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 8.06 (br. s., 1 H) 7.91 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 7.73 (br. s., 1 H) 3.18 (br. s., 1 H) 2.67 (br. s., 1 H) 2.30 (d, J=18.42 Hz, 2 H) 2.05 (br. s., 2 H) 1.67-1.52 (br. s., 4 H)。 實例44  合成反式-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-((6-氯喹啉-2-基)甲基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1171
向 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(20 mg，0.065 mmol，1.0當量)及(6-氯喹啉-2-基)甲胺(25.09 mg，0.130 mmol，2.0當量)於DMF (1.0 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (49.4 mg，0.130 mmol，2.0當量)及DIPEA (0.04 mL，0.195 mmol，3.0當量)。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物用水(2 mL)稀釋。過濾出所得固體，用二乙醚洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體之 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)- N-((6-氯喹啉-2-基)甲基)環己烷甲醯胺(化合物47 - 4.0 mg，13 %產率)。LCMS 481.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.56 (br. s., 1 H) 8.33 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.94 - 8.05 (m, 3 H) 7.73 - 7.80 (m, 1 H) 7.67 (d, J=8.77 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 4.54 (d, J=6.14 Hz, 2 H) 2.33 (br. s., 2 H) 2.21 (br. s., 2 H) 1.96 (br. s., 2 H) 1.61 (t, J=10.30 Hz, 3 H)。 實例45  合成反式-N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1173
步驟1：合成反式-4-(2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁烷羰基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯
)中之經攪拌溶液中添加 反式 -4-(肼羰基)環己烷甲酸甲酯(0.100 g，0.500 mmol，1.0當量)及 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁烷甲酸(0.092 g，0.500 mmol，1.0當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (0.285 g，0.750 mmol，1.5當量) DIPEA (0.25 mL，1.50  mmol，3.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物傾入水(5 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之 反式 -4-(2-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁烷羰基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯(0.080 g，43 %產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.82 (s, 1 H) 9.71 (s, 1 H) 4.73 - 4.85 (m, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 2.59 - 2.75 (m, 2 H) 2.19 - 2.38 (m, 3 H) 2.15 (br. s., 1 H) 1.93 (d, J=10.09 Hz, 2 H) 1.76 (d, J=12.28 Hz, 2 H) 1.20 - 1.49 (m, 5 H)。 步驟2：合成反式-4-(5-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯
向 反式 -4-(2-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁烷羰基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯(0.030 g，0.081 mmol，1.0當量)、K 2CO 3(0.056 g，0.409  mmol，5.0當量)及分子篩(250 mg)於乙腈(2 mL)中之經攪拌溶液中添加4-甲苯磺醯氯(0.033 g，0.204 mmol，2.5當量)。將所得反應混合物在100℃下加熱隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，過濾反應混合物且濾液用EtOAc (15 mL)稀釋。有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(5-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(0.030 g定量產率)。LCMS 349.3 [M+H] +。 步驟3：合成反式-4-(5-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸
向 反式 -4-(5-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(0.030 g，0.129 mmol，1.0當量)於THF (1 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH•H 2O (0.008 g，0.193 mmol，1.5當量)及H 2O (1 ml)且將所得反應混合物在室溫下攪拌3 h。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解於水(1 mL)中，用1 M HCl酸化，用乙酸乙酯(2 × 3mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之 反式 -4-(5-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(0.020 g，71 %產率)。LCMS 335.3 [M+H] +。 步驟4：合成反式-N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
在室溫下向 反式 -4-(5-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(0.020 g，0.059  mmol，1當量)、6-氯喹啉-2-胺(0.005g，0.029 mmol，0.5當量)於DMF (0.5 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC•HCl  (0.017 g，0.089 mmol，1.5當量)，接著添加DMAP (0.010 g，0.089  mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，反應混合物用水(5 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 6mL)萃取。經合併有機層用水(3 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-5% MeOH / DCM作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之 反式 -N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺(化合物48 - 0.003 g)。LCMS 495.5[M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.84 (s, 1 H) 8.25 - 8.42 (m, 2 H) 8.05 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.99, 2.41 Hz, 1 H) 4.81 - 4.99 (m, 1 H) 3.41 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 2.95 (br. s., 1 H) 2.84 (d, J=10.09 Hz, 2 H) 2.59 - 2.71 (m, 2 H) 2.14 (d, J=11.40 Hz, 2 H) 1.99 (d, J=10.96 Hz, 2 H) 1.39 - 1.68 (m, 4 H)。 實例46  合成1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image1175
步驟1：合成5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺
向4-氯苯甲醯肼(500 mg，2.92 mmol，1.0當量)於1-4二㗁烷(5 mL)中之經攪拌溶液中添加NaHCO 3(360mg，4.38mmol，1.5當量)於水(3 ml)，接著添加溴化氰(300 mg，2.92 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋。將有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈棕色固體之5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺(300 mg，52 %產率)。LCMS 196.1 [M+H] +。 步驟2：合成2-溴-5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑
在氮氣氛圍下向CuBr 2(250 mg，1.27 mmol，1.0當量)於MeCN (3 ml)中之經攪拌混合物中逐滴添加亞硝酸三級丁酯(289 mg，2.806 mmol，2.2當量)且在室溫下攪拌15 min。添加含5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺(250 mg，1.27 mmol，1.0當量)之MeCN (3 ml)且將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋。將有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈棕色固體之2-溴-5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑(170 mg，52%產率)。LCMS 259.1 [M+H] +。 步驟3：合成1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向2-溴-5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑(60 mg，0.232 mmol，1.0當量)、哌啶-4-甲酸乙酯(36 mg，0.232 mmol，1.0當量)於DMF (1 mL)中之經攪拌混合物中添加碳酸鉀(64 mg，0.465 mmol，2.0當量)。將所得反應混合物在90℃下攪拌2小時。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋。將有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈棕色固體之1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(40 mg，51%產率)。LCMS 336.3 [M+H] +。 步驟4：合成1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-4-甲酸
向1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(40 mg，0.119  mmol，1當量)於THF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加含LiOH•H 2O (15 mg，0.357 mmol，3.0當量)之水(5 mL)且將所得反應混合物在室溫下攪拌1 h。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於水(10 mL)中且用EtOAc (10 mL × 2)洗滌。分離水層且用pH約3之1 M HCl酸化。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-4-甲酸(20 mg，55%產率)。LCMS 308.2 [M+H] +。 步驟5：合成1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-甲醯胺
向1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-4-甲酸(25mg，0.081mmol，1.0當量)、6-氯喹啉-2-胺(15 mg，0.081 mmol，1當量)及EDC•HCl  (60 mg，0.325  mmol，4.0當量)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中添加DMAP (40 mg，0.325 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物用DCM (30 mL)稀釋。將有機層用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體之1-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)- N-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-甲醯胺(化合物49 - 3 mg，8 %產率)。LCMS 468.5 [M+H] +; 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ  10.96 (s, 1 H), 8.34 (s, 2 H), 8.05 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.99 - 7.85 (m, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.82 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.76 - 7.68 (m, 1 H), 7.67 - 7.49 (m, J= 8.8 Hz, 2 H), 4.05 (d, J= 13.6 Hz, 2 H), 3.15 (d, J= 10.5 Hz, 2 H), 2.85 (br. s., 1 H), 1.97 (d, J= 11.8 Hz, 2 H), 1.74 (d, J= 9.6 Hz, 2 H)。 實例47  合成N-(6-氯喹啉-2-基)-1-(5-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image1177
步驟1：合成2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁烷羰基)肼甲酸苯甲酯
向 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁烷甲酸(300 mg，1.163 mmol，1.0當量)、肼甲酸苯甲酯(270 mg，1.630 mmol，1當量)及HATU (743 mg，0.178  mmol，1.5當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.58  mL，3.260  mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥。使粗產物在二乙醚中結晶，得到呈白色固體之2-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁烷羰基)肼甲酸苯甲酯(170 mg，34 %產率)。LCMS 333.3 [M+H] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.36 (s, 5 H), 7.26 (s, 1 H), 7.21 (br. s., 1 H), 6.69 (br. s., 1 H), 5.18 (s, 2 H), 4.60 - 4.51 (m, 1 H), 2.57 (br. s., 4 H)。 步驟2：合成順式-3-(三氟甲氧基)環丁烷碳醯肼
在氮氣氛圍下向2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁烷羰基)肼甲酸苯甲酯(230 mg，0.69 mmol，1.0當量)於乙醇(5 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C (115 mg)且在室溫下用H 2氣體吹掃2 h。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，反應混合物經由Celite®過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁烷碳醯肼(80 mg，59 %產率)。LCMS 199.2 [M+H] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (br. s., 1 H), 4.76 (td, J= 7.6, 15.0 Hz, 1 H), 4.22 (d, J= 3.9 Hz, 2 H), 2.63 - 2.52 (m, 1 H), 2.47 - 2.36 (m, 2 H), 2.36 - 2.20 (m, 2 H)。 步驟3：合成5-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺
向 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁烷碳醯肼(80 mg，0.402 mmol，1.0當量)於1-4二㗁烷(3 mL)中之經攪拌溶液中添加含NaHCO 3(50 mg，0.603mmol，1.5當量)之水(1 mL)。添加溴化氰(42 mg，0.402 mmol，1.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋。有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之5-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺(60 mg，66 %產率)。LCMS 224.2 [M+H] +。 步驟4：合成2-溴-5-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑
在氮氣氛圍下向CuBr 2(131 mg，0.58 mmol，1.0當量)於MeCN (5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加 t-BuONa (60 mg，0.580 mmol，2.2當量)且在室溫下攪拌15 min。添加5-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-胺(60 mg，1.27 mmol，1.0當量)於MeCN (3 mL)且將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋。有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之2-溴-5-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑(50 mg，67 %產率)。LCMS 287.1 [M+H] +。 步驟5：合成順式-1-(5-(3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向2-溴-5-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑(50 mg，0.174 mmol，1.0當量)及哌啶-4-甲酸乙酯(27 mg，0.174 mmol，1.0當量)於DMF (1 mL)中之經攪拌混合物中添加碳酸鉀(48 mg，0.348 mmol，2.0當量)。將所得反應混合物在90℃下攪拌2小時。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物用EtOAc (10 mL)稀釋。將有機層用水(5 × 5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析純化，得到呈黃色固體之 順式 -1-(5-(3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(40 mg，63 %產率)。LCMS 364.4 [M+H] +。 步驟6：合成1-(5-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-4-甲酸
向1-(5-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(40 mg，0.11  mmol，1當量)於THF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH•H 2O (13 mg，0.330 mmol，3.0當量)於水(5 mL)且將所得反應混合物在室溫下攪拌1 h。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用1 M HCl (pH ~3)酸化且用EtOAc (20 mL)萃取。有機層經無水Na 2SO 4脫水且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之1-(5-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-4-甲酸(25 mg，67 %產率)。LCMS 336.3 [M+H] +。 步驟7：合成N-(6-氯喹啉-2-基)-1-(5-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-4-甲醯胺
向1-(5-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-4-甲酸(65 mg，0.194 mmol，1當量)、6-氯喹啉-2-胺(34 mg，0.194 mmol，1當量)及EDC•HCl  (149 mg，0.774 mmol，4.0當量)於DCM (5 mL)中之經攪拌混合物中添加DMAP (94 mg，0.774 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，反應混合物用DCM (20 mL)稀釋。有機層用飽和檸檬酸(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體之 N-(6-氯喹啉-2-基)-1-(5-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-4-甲醯胺(化合物50 - 3 mg，3 %產率)。LCMS 496.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1 H), 8.33 (s, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.74 - 7.67 (m, 1 H), 4.90 - 4.80 (m, 1 H), 3.89 (d, J= 11.8 Hz, 2 H), 3.05 (t, J= 11.6 Hz, 3 H), 2.80 (d, J= 9.6 Hz, 3 H), 1.92 (d, J= 14.9 Hz, 3 H), 1.75 - 1.57 (m, 3 H)。 實例48  合成反式-N-((5-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1179
步驟1：合成(5-氯苯并呋喃-2-基)甲醇
在-78℃下向5-氯苯并呋喃-2-甲酸(3000 mg，15.3 mmol，1.0當量)於THF (40 mL)中之經攪拌混合物中添加DIBAL-H (50 mL，76.53 mmol，5.0當量)且將所得反應混合物在同一溫度下攪拌30 min且隨後使其在室溫下攪拌2小時。產物形成藉由NMR證實。反應完成後，反應混合物用NH 4Cl (20ml)飽和溶液淬滅。所得混合物用1 M HCl (pH~ 2)酸化且用EtOAc (30 ml × 2)萃取。經合併有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體之(5-氯苯并呋喃-2-基)甲醇(2500 mg，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (s, 1 H), 7.60-7.57 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 5.52-5.48(m, 1 H), 4.59-4.53 (d, 2 H)。 步驟2：合成5-氯-2-(氯甲基)苯并呋喃
向(5-氯苯并呋喃-2-基)甲醇(3100 mg，17.02  mmol，1.0當量)於甲苯(15 mL)中之經攪拌溶液中添加SOCl 2(6080 mg，51.09 mmol，3.0當量)及將所得反應混合物在110℃下回流隔夜。產物形成藉由NMR證實。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗產物藉由急驟層析(0-30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈棕色油狀物之5-氯-2-(氯甲基)苯并呋喃(2100 mg，62 %產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (s, 1 H), 7.67-7.61 (d, 1H), 7.39-7.33 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.98(s, 2 H)。 步驟3：合成2-(疊氮基甲基)-5-氯苯并呋喃
向5-氯-2-(氯甲基)苯并呋喃(2100 mg，10.4  mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加NaN 3(1350 mg，20.8 mmol，1.9當量)及將所得反應混合物在70℃下加熱隔夜。產物形成藉由NMR證實。反應完成後，反應混合物用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (30 ml × 2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈棕色固體之2-(疊氮基甲基)-5-氯苯并呋喃(1300 mg，96 %產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (s, 1 H), 7.63-7.58 (d, 1 H), 7.37-7.30 (d, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 4.53 (s, 2 H)。 步驟4：合成(5-氯苯并呋喃-2-基)甲胺
向2-(疊氮基甲基)-5-氯苯并呋喃(1300 mg，6.28  mmol，1.0當量)於THF (30 mL)及水(5 mL)中之經攪拌溶液中添加PPh 3(1800 mg，6.9 mmol，1.1當量)及將所得反應混合物在60℃下加熱3小時。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗產物藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，得到呈棕色固體之(5-氯苯并呋喃-2-基)甲胺(700 mg，87 %產率)。LCMS 182.2 [M+H] +。 步驟5：合成反式-N-((5-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
向 反式 -4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(20 mg，0.065 mmol，1當量)、(5-氯苯并呋喃-2-基)甲胺(12 mg，0.065 mmol，1.2當量)及HATU (37 mg，0.097 mmol，1.5當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (34 mg，0.2608 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(10 mL)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥。用戊烷洗滌粗產物，得到呈白色固體之 反式 -N-((5-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺(化合物51 - 12 mg，39 %產率)。LCMS 470.5 [M+H] +; 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ  8.47 (s, 1 H), 8.00 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.71 - 7.64 (m, 3 H), 7.57 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J= 2.0, 8.6 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.43 (d, J= 5.3 Hz, 2 H), 3.02 (br. s., 1 H), 2.33 (br. s., 1 H), 2.19 (br. s., 2 H), 1.90 (br. s., 2 H), 1.67 - 1.47 (m, 4 H)。 實例49  合成反式-N-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-4-(5-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1181
向 反式 -4-(5-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(40 mg，0.1197 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI•HCl (92 mg，0.479 mmol，4.0當量)及DMAP (58  mg，0.479  mmol，4.0當量)。在室溫下將所得反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，接著添加5-氯苯并[d]噻唑-2-胺(22 mg，0.1197 mmol，1.0當量)且使其在室溫下攪拌隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，反應混合物用DCM (20 mL)稀釋。將有機層用1 M HCl溶液(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。使粗產物在甲醇中結晶，得到呈白色固體之 反式 -N-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-4-(5-( 順式 -3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺(化合物52 - 30 mg，50%產率)。LCMS 531.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.50 (s, 1 H), 8.01 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.82 - 7.70 (m, 1 H), 7.34 (dd, J= 1.5, 8.6 Hz, 1 H), 5.02 - 4.83 (m, 1 H), 3.41 (d, J= 7.9 Hz, 2 H), 2.96 (br. s., 1 H), 2.84 (d, J= 9.6 Hz, 2 H), 2.61 (br. s., 2 H), 2.15 (d, J= 11.8 Hz, 2 H), 2.02 (d, J= 13.2 Hz, 2 H), 1.72 - 1.42 (m, 4 H)。 實例50  合成反式-N-((5-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1183
向 反式 -4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(20 mg，0.0593 mmol，1當量)、(5-氯苯并呋喃-2-基)甲胺(11 mg，0.0593 mmol，1.0當量)及HATU (34 mg，0.0895 mmol，1.5當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (0.42 mL，0.238  mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(10 mL)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥。用戊烷洗滌粗產物，得到呈灰白色固體之 反式 -N-((5-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺(化合物53 - 8 mg，27 %產率)。LCMS 500.5 [M+H] +; 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ 8.44 (br. s., 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J= 9.2 Hz, 2 H), 7.26 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 4.40 (d, J= 4.8 Hz, 2 H), 2.96 (br. s., 1 H), 2.24 (br. s., 1 H), 2.09 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 1.84 (br. s., 2 H), 1.55 - 1.35 (m, 4 H)。 實例51  合成反式-4-(5-(5-氯苯并呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-((5-氯苯并呋喃-2-基)甲基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1185
步驟1：合成反式-4-(2-(5-氯苯并呋喃-2-羰基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯
向 反式 -4-(肼羰基)環己烷甲酸甲酯(100 mg，0.5 mmol，1.0當量)、5-氯苯并呋喃-2-甲酸(117 mg，0.6 mmol，1.2當量)及HATU (380 mg，2.0 mmol，2.0當量)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (129 mg，1 mmol，2.0當量)。使所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應進程。反應混合物用冷水(50 mL)稀釋且過濾出所得固體，用水洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(2-(5-氯苯并呋喃-2-羰基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯(100 mg，52%產率)。LCMS 379.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.98 (br. s., 1 H) 10.62 (br. s., 1 H) 7.94 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 7.73 - 7.82 (m, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 1 H) 3.43 - 3.70 (m, 3 H) 2.39- 2.17 (m, 2 H) 1.89-1.84 (m, 2 H) 1.75 (d, J=13.59 Hz, 1 H) 1.29 - 1.53 (m, 1 H) 1.23 (d, J=6.58 Hz, 4 H)。 步驟2：合成反式-4-(5-(5-氯苯并呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯
向 反式 -4-(2-(5-氯苯并呋喃-2-羰基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯(200 mg，0.529 mmol，1.0當量)、K 2CO 3(219 mg，1.587 mmol，3.0當量)及分子篩(200 mg)於乙腈(10 mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯氯(251 mg，1.322 mmol，2.5當量)及將所得反應混合物在100℃下加熱隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，過濾反應混合物且濾液用EtOAc (25 mL)稀釋。有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之反式-4-(5-(5-氯苯并呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(200 mg，定量產率)。LCMS 361.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.83 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 7.70 - 7.80 (m, 1 H) 7.48 (m, J=7.89 Hz, 1 H) 7.02 - 7.19 (m, 1 H) 3.53 - 3.70 (m, 3 H) 3.50 (br. s., 1 H) 2.25 - 2.34 (m, 1 H) 2.11 - 2.22 (m, 2 H) 2.03 (d, J=12.72 Hz, 2 H) 1.41 - 1.70 (m, 4 H)。 步驟3：合成反式-4-(5-(5-氯苯并呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸
向 反式 -4-(5-(5-氯苯并呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(150 mg，0.416 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH•H2O (26 mg，0.624 mmol，1.5當量)及H 2O (2 ml)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於水(10 mL)中。水層用1 M HCl酸化。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(5-(5-氯苯并呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(120 mg，83 %產率)。LCMS 347.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (br. s., 1 H) 7.84 - 7.95 (m, 1 H) 7.82 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.46 - 7.58 (m, 1 H) 3.04 (br. s., 1 H) 2.31 (br. s., 1 H) 2.16 (d, J=10.96 Hz, 2 H) 2.01 (d, J=13.15 Hz, 2 H) 1.38 - 1.68 (m, 4 H)。 步驟4：合成反式-4-(5-(5-氯苯并呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-((5-氯苯并呋喃-2-基)甲基)環己烷甲醯胺
向 反式 -4-(5-(5-氯苯并呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(30 mg，0.086 mmol，1.0當量)、DMAP (41 mg，0.344 mmol，4.0當量)及EDCl•HCl (66 mg，0.344 mmol，4.0當量)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中添加(5-氯苯并呋喃-2-基)甲胺(31 mg，0.172 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，反應混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (25 ml × 2)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-2.5% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，得到呈灰白色固體之 反式 -4-(5-(5-氯苯并呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)- N-((5-氯苯并呋喃-2-基)甲基)環己烷甲醯胺(化合物54 - 5 mg，11 %產率)。LCMS 510.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.48 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.84 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.52 - 7.64 (m, 3 H) 7.28 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.44 (d, J=5.70 Hz, 2 H) 3.07 (br. s., 1 H) 2.33 (br. s., 1 H) 2.20 (br. s., 2 H) 1.93 (br. s., 2 H) 1.59 (t, J=10.52 Hz, 4 H)。 實例52  合成反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1187
步驟1：合成2-(4-氯苯基)乙醯肼
向2-(4-氯苯基)乙醯肼(500 mg，2.93 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之經攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(712  mg，4.396 mmol，1.5當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h。逐滴添加水合肼(0.3 mL，5.86 mmol，2.0當量)且使其在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗產物用己烷洗滌，在真空下乾燥，得到呈白色固體之2-(4-氯苯基)乙醯肼(435 mg，80.7%產率)。LCMS 185.1 [M+H] +。 步驟2：合成反式-4-(2-(2-(4-氯苯基)乙醯基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯
向反式-4-(甲氧基羰基)環己烷甲酸(200 mg，1.075 mmol，1.0當量)、2-(4-氯苯基)乙醯肼(237 mg，1.29 mmol，1.2當量)及HATU (612 mg，1.613 mmol，1.5當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (0.8 mL，4.3 mmol，4.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得灰白色固體，用乙醚洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之反式-4-(2-(2-(4-氯苯基)乙醯基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯(200 mg，53 %產率)。LCMS 353.2 [M+H] +。 步驟3：合成反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯
向反式-4-(2-(2-(4-氯苯基)乙醯基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯(200 mg，0.568 mmol，1.0當量)、K 2CO 3(392 mg，2.84 mmol，5.0當量)及分子篩(200 mg)於乙腈(20 mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯氯(270 mg，1.42 mmol，2.5當量)。將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，過濾出反應混合物。濾液用EtOAc (50 mL)稀釋。有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(150 mg，79 %產率)。LCMS 335.2 [M+H] +。 步驟4：合成反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸
向反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(150 mg，0.449  mmol，1.0當量)於THF (4 mL) & H 2O (4 mL)中之經攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(57 mg，1.347  mmol，1.0當量)。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物且將粗產物溶解於水(10 mL)中且用1 M HCl酸化。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(80 mg，56%產率)。LCMS 321.2 [M+H] +。 步驟5：合成反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺
向反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(50 mg，0.156 mmol，1當量)、EDCI•HCl (45 mg，0.234 mmol，1當量)及DMAP (29 mg,0.234  mmol，1.5當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加6-氯喹啉-2-胺(22 mg，0.125  mmol，0.8當量)。所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮混合物且用EtOAc (20 mL)稀釋。有機層用水(5 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。使粗產物在甲醇中結晶，得到呈白色固體之反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺(化合物237 - 14 mg，18.7 %產率)。LCMS 481.4 [M+H] +. 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1 H), 8.45 - 8.23 (m, 2 H), 8.05 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J= 2.2, 9.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 2.94 (br. s., 1 H), 2.61 (br. s., 1 H), 2.10 (d, J= 13.6 Hz, 2 H), 1.97 (d, J= 12.7 Hz, 2 H), 1.65 - 1.40 (m, 4 H)。 實例53  合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺
Figure 02_image1189
步驟1：合成反式-4-(2-(2-(4-氯苯基)乙醯基)肼羰基)環己基胺基甲酸三級丁酯
向反式- 4-(肼羰基)環己基胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.945 mmol，1.0當量)、2-(4-氯苯基)乙酸(332 mg，1.945 mmol，1.0當量)及HATU (1108 mg，2.92 mmol，1當量)於DMF (7 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (1.4 mL，3.89 mmol，4.0當量)。所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之反式-4-(2-(2-(4-氯苯基)乙醯基)肼羰基)環己基胺基甲酸三級丁酯(650 mg，81.76 %產率)。LCMS 410.3 [M+H] +. 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ  10.00 (br. s., 1 H), 9.71 (br. s., 1 H), 7.36 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.30 (d, J= 7.9 Hz, 2 H), 6.71 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 3.45 (s, 2 H), 3.16 (br. s., 1 H), 2.05 (d, J= 11.0 Hz, 1 H), 1.78 (br. s., 2 H), 1.71 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 1.37 (m, 11 H), 1.22 - 1.04 (m, 2 H)。 步驟2：合成反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基胺基甲酸三級丁酯
向反式-4-(2-(2-(4-氯苯基)乙醯基)肼羰基)環己基胺基甲酸三級丁酯(650 mg，1.589 mmol，1.0當量)、K 2CO 3(1096 mg，7.95 mmol，5.0當量)及分子篩(1000 mg)於乙腈(50 mL)中之經攪拌溶液中添加4-甲苯磺醯氯(755 mg，3.97 mmol，2.5當量)及將所得反應混合物在100℃下加熱隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，經由celite®過濾反應混合物。將濾液溶解於EtOAc (100 mL)中。有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基胺基甲酸三級丁酯(500 mg，80.51%產率)。LCMS 392.4 [M+H] +. 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ 7.43 - 7.38 (m, 2 H), 7.38 - 7.29 (m, 2 H), 6.81 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 3.22 (br. s., 1 H), 2.78 (t, J= 12.3 Hz, 1 H), 2.02 (d, J= 12.3 Hz, 2 H), 1.85 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 1.54 - 1.42 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.31 - 1.16 (m, 2 H)。 步驟3：合成反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯
向反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.278 mmol，1.0當量)於DCM (40 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL)且將所得反應混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。使粗產物在二乙醚中結晶，且在真空下乾燥，得到呈棕色固體之反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯(500 mg，96.8 %產率)。LCMS 292.3 [M+H] +。 步驟4：合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺
向反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯(100 mg，0.247 mmol，1當量)、20-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(50 mg，0.247  mmol，1.0當量)及HATU (141 mg，0.37  mmol，1.5當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，0.988  mmol，4.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到粗產物，使其在甲醇中結晶，得到呈灰白色固體之2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺(化合物238 - 25 mg，21.3 %產率)。LCMS 478.5 [M+H] +. 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ 8.02 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.49 (t, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, J= 7.9 Hz, 2 H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.08 - 7.04 (m, 1 H), 6.85 (d, J= 11.0 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.64 (br. s., 1 H), 2.85 (t, J= 11.6 Hz, 1 H), 2.05 (d, J= 11.8 Hz, 2 H), 1.85 (d, J= 9.2 Hz, 2 H), 1.63 - 1.48 (m, 2 H), 1.44 - 1.26 (m, 2 H)。 實例54  合成6-氯-N-(反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)喹啉-2-甲醯胺
Figure 02_image1191
向反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯(100 mg，0.247 mmol，1.0當量)、6-氯喹啉-2-甲酸(51 mg，0.247  mmol，1當量)及HATU (141 mg，0.37  mmol，1.5當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，0.988  mmol，4.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到粗產物，使其在甲醇中結晶，得到呈灰白色固體之6-氯-N-(反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)喹啉-2-甲醯胺(化合物239 - 25 mg，21.3 %產率)。LCMS 481.5 [M+H] +. 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ 8.69 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 8.54 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J= 6.4, 8.6 Hz, 2 H), 7.94 - 7.81 (m, 1 H), 7.43 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.36 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 3.91 (br. s., 1 H), 2.90 (br. s., 1 H), 2.13 (br. s., 2 H), 1.97 (br. s., 2 H), 1.68 - 1.42 (m, 4 H)。 實例55  合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)乙醯胺
Figure 02_image1193
步驟1：合成2-(4-氯苯氧基)乙醯肼
向2-(4-氯苯氧基)乙酸(0.300 g，1.6078 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.391 g，2.4117 mmol，1.5當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。逐滴添加水合肼(0.160 g，3.2156 mmol，2.0當量)。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗產物用戊烷洗滌，在真空下乾燥，得到呈白色固體之2-(4-氯苯氧基)乙醯肼(0.300 g，93 %產率)。LCMS 201.2 [M+H] +。 步驟 2 ：合成 2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 )-N-(4-(2-(2-(4- 氯苯氧基 ) 乙醯基 ) 肼羰基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯胺
向1-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)哌啶-4-甲酸(0.100 g，0.3023 mmol，1.0當量)、2-(4-氯苯氧基)乙醯肼(0.121 g，0.6047 mmol，2.0當量)及HATU (0.172 mg，0.4534 mmol，1.5當量)於DMF (3 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (0.156 g，1.2092 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成反應後，將反應混合物傾入冰冷水(10 ml)中。過濾出所得固體，用水洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)肼羰基)哌啶-1-基)乙醯胺(0.090 g，58.44 %產率)。LCMS 513.3 [M+H] +。 步驟 3 ：合成 2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 )-N-(4-(5-((4- 氯苯氧基 ) 甲基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯胺
向2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)肼羰基)哌啶-1-基)乙醯胺(0.090 g，0.1754 mmol，1.0當量)、K 2CO 3(0.121 g，0.877 mmol，5.0當量)及分子篩(0.090 g)於乙腈(10 mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯氯(0.083 g，0.4385 mmol，2.5當量)。將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，過濾反應混合物且濾液用EtOAc (20 mL)稀釋。有機層用水(2×10 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物藉由急驟層析純化，得到呈灰白色固體之2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)乙醯胺(化合物240 - 0.018 g，20.93 %產率)。LCMS 495.5 [M+H] +. 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ  9.25 (s, 0.5 H), 8.89 (s, 0.5 H), 7.55 - 7.45 (m, 1 H), 7.44 - 7.29 (m, 2 H), 7.09 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.05 - 6.97 (m, 1 H), 6.86 - 6.72 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 4.91 (s, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 3.17 (d, J= 5.3 Hz, 2 H), 2.93 (br. s., 2 H), 2.77 (br. s., 1 H), 2.03 (br. s., 2 H), 1.81 (d, J= 11.4 Hz, 2 H)。 實例56  合成反式-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-4-(5-(3-(順式-三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1195
向反式-4-(5-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(25 mg，0.075 mmol，1.0當量)、EDCI•HCl (57 mg，0.299 mmol，4.0當量)及DMAP (37 mg，0.299 mmol，4.0當量)於DCM (0.5 mL)中之經攪拌混合物中添加5-氯苯并[d]㗁唑-2-胺(13 mg，0.075 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗產物藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，將其在甲醇中進一步結晶，得到呈白色固體之反式-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-4-(5-(3-(順式-三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺(化合物241 - 6 mg，16.7 %產率)。LCMS 531.5 [M+H] +. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.78 (br. s., 1 H), 7.65 (d, J= 9.6 Hz, 2 H), 7.30 (dd, J= 2.0, 8.6 Hz, 1 H), 4.90 (td, J= 7.5, 14.9 Hz, 1 H), 3.55 - 3.37 (m, 2 H), 2.96 (br. s., 1 H), 2.89 - 2.76 (m, 2 H), 2.67 (br. s., 2 H), 2.15 (d, J= 10.5 Hz, 2 H), 2.00 (d, J= 11.0 Hz, 2 H), 1.69 - 1.42 (m, 4 H)。 實例57  合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)乙醯胺
Figure 02_image1197
步驟1：合成1-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)哌啶-4-甲酸乙酯
向1-胺基哌啶-4-甲酸乙酯(100 mg，0.581 mmol，1.0當量)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(142 mg，0.697 mmol，1.0當量)及HATU (441 mg，1.162 mmol，2.0當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，1.162 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成反應後，將反應混合物傾入冰冷水(10 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥。粗產物藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM作為溶離劑)富集，得到呈灰白色固體之1-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)哌啶-4-甲酸乙酯(100 mg，48 %產率)。LCMS 359.2 [M+H] +。 步驟2：合成1-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)哌啶-4-甲酸
在室溫下向1-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)哌啶-4-甲酸乙酯(200 mg，0.558 mmols)於THF:水(5:5 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH•H2O (28 mg，0.669 mmols)隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應混合物用2 N HCl酸化。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之1-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)哌啶-4-甲酸(130 mg，70%產率)。LCMS 331.4 [M+H] +。 步驟3：合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁烷羰基)肼羰基)哌啶-1-基)乙醯胺
向1-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)哌啶-4-甲酸(100 mg，0.303 mmol，1.0當量)、EDCI•HCl (175 mg，0.909 mmol，3當量)及DMAP (110 mg，0.909 mmol，3當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌混合物中添加順式-3-(三氟甲氧基)環丁烷碳醯肼(60 mg，0.303 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋。將有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁烷羰基)肼羰基)哌啶-1-基)乙醯胺(100 mg，64.9 %產率)。LCMS 511.2 [M+H] +。 步驟4：合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)乙醯胺
向2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁烷羰基)肼羰基)哌啶-1-基)乙醯胺(200 mg，0.39 mmol，1.0當量)、K 2CO 3(250 mg，1.81 mmol，4.6當量)及分子篩(200 mg)於乙腈(50 mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯氯(200 mg，1.05 mmol，2.7當量)。將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。藉由LCMS及TLC監測反應。過濾反應混合物，在真空下濃縮，且所得殘餘物用EtOAc (50 mL)稀釋。有機萃取物用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體之2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)乙醯胺(化合物242 - 60 mg，31 %產率)。LCMS 493.1 [M+H] +. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ  9.24 (s, 0.5 H), 8.88 (s, 0.5 H), 7.53 - 7.33 (m, 1 H), 7.11 - 6.89 (m, 1 H), 6.88 - 6.61 (m, 1 H), 4.99 - 4.81 (m, 2 H), 4.48 (s, 1 H), 3.54 - 3.36 (m, 1 H), 3.14 (br. s., 1 H), 2.95 (d, J= 10.5 Hz, 2 H), 2.89 - 2.70 (m, 4H), 2.67 (br. s., 1 H), 2.14 - 1.92 (m, 3 H), 1.89 - 1.67 (m, 2 H)。 實例58  合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺
Figure 02_image1199
步驟1：合成反式-(4-(2-(順式-3-(三氟甲基)環丁烷羰基)肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向反式-4-(肼羰基)環己基胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.778 mmol，1.0當量)順式-3-(三氟甲基)環丁烷甲酸(130 mg，0.778 mmol，1.0當量)及HATU (443 mg，1.17 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (0.56  mL，3.112 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之反式-(4-(2-(順式-3-(三氟甲基)環丁烷羰基)肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(240 mg，75.9 %產率)。LCMS 408.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.72 (s, 1 H) 9.64 (s, 1 H) 6.72 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 3.07 - 3.27 (m, 2 H) 3.02 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 2.12 - 2.27 (m, 5 H) 2.06 (br. s., 1 H) 1.80 (d, J=10.52 Hz, 3 H) 1.71 (d, J=13.15 Hz, 2 H) 1.29 - 1.48 (m, 9 H) 1.13 (d, J=13.15 Hz, 2 H)。 步驟2：合成反式-(4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向反式-(4-(2-(順式-3-(三氟甲基)環丁烷羰基)肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(240 mg，0.589 mmol，1.0當量)、K 2CO 3(406 mg，2.95 mmol，5.0當量)及分子篩(500 mg)於乙腈(20 mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯氯(280 mg，1.47 mmol，2.5當量)及將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，過濾出反應混合物且濾液用EtOAc (100 mL)稀釋。有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之反式-(4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(210 mg，91.7 %產率)。LCMS 390.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.81 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 3.75 (dt, J=17.87, 8.82 Hz, 1 H) 3.16 - 3.30 (m, 2 H) 2.80 (t, J=11.84 Hz, 1 H) 2.53 - 2.65 (m, 2 H) 2.25 - 2.43 (m, 1 H) 1.93 - 2.09 (m, 2 H) 1.86 (d, J=10.09 Hz, 2 H) 1.45 - 1.57 (m, 2 H) 1.38 (s, 9 H) 1.31 (br. s., 1 H) 1.06 - 1.29 (m, 2 H)。 步驟3：合成反式-4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯
向反式-(4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(210 mg，0.54  mmol，1.0當量)於DCM (7 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.3 mL)且將所得反應混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。將粗產物在二乙醚中結晶，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之反式-4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯(160 mg，73.7 %產率)。LCMS 290.3 [M+H] +。 步驟4：合成反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺
向反式-4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯(100 mg，0.248 mmol，1.0當量)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(51 mg，0.248  mmol，1.0當量)及HATU (141 mg，0.372  mmol，1.5當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，0.99  mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。有機萃取物用水(4 x 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體之反式-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)乙醯胺(化合物243 - 60 mg，51.3 %產率)。LCMS 476.6 [M+H] +. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ  8.03 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.50 (t, J= 9.0 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J= 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J= 11.0 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.87 - 3.74 (m, 1 H), 3.71 - 3.58 (m, 1 H), 3.29 - 3.22 (m, 1 H), 2.87 (t, J= 12.1 Hz, 1 H), 2.65 - 2.52 (m, 2 H), 2.41 - 2.28 (m, 2 H), 2.08 (d, J= 9.6 Hz, 2 H), 1.86 (d, J= 10.5 Hz, 2 H), 1.63 - 1.48 (m, 2 H), 1.44 - 1.33 (m, 2 H)。 實例59  合成N-(反式-4-(5-(4-氯-3-氟苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
Figure 02_image1201
步驟1：合成反式-(4-(2-(2-(4-氯-3-氟苯基)乙醯基)肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向反式-4-(肼羰基)環己基胺基甲酸三級丁酯(200 mg，1.06 mmol，1.0當量)、2-(4-氯-3-氟苯基)乙酸(272 mg，1.06 mmol，1.0當量)及HATU (604 mg，1.59 mmol，1.5當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.8 mL，4.24 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得白色固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之反式-(4-(2-(2-(4-氯-3-氟苯基)乙醯基)肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(400 mg，81.76 %產率)。 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ  10.02 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 7.52 (t, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J= 1.5, 10.3 Hz, 1 H), 7.15 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 6.71 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 3.57 - 3.46 (m, 2 H), 3.21 - 3.08 (m, 1 H), 2.07 (t, J= 11.8 Hz, 1 H), 1.79 (d, J= 10.1 Hz, 2 H), 1.71 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 1.42 (br. s., 1 H), 1.40 - 1.22 (m, 11 H), 1.20 - 0.98 (m, 2 H)。 步驟2：合成反式-(4-(5-(4-氯-3-氟苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
向反式-(4-(2-(2-(4-氯-3-氟苯基)乙醯基)肼羰基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(400 mg，0.936 mmol，1.0當量)、K 2CO 3(645 mg，4.68 mmol，5.0當量)及分子篩(1000 mg)於乙腈(25 mL)中之經攪拌溶液中添加4-甲苯磺醯氯(444 mg，2.34 mmol，2.5當量)及將所得反應混合物在100℃加熱隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，經由celite®過濾反應混合物。將濾液溶解於EtOAc (100 mL)中。有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體之反式-(4-(5-(4-氯-3-氟苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(350 mg，91.38 %產率)。LCMS 410.3 [M+H] +. 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ 7.64 - 7.49 (m, 1 H), 7.45 - 7.33 (m, 1 H), 7.27 - 7.05 (m, 1 H), 6.80 (d, J= 7.0 Hz, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 3.22 (br. s., 1 H), 2.85 - 2.72 (m, 1 H), 2.06 - 1.95 (m, 2 H), 1.85 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 1.58 - 1.45 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.28 - 1.10 (m, 2 H)。 步驟3：合成反式-4-(5-(4-氯-3-氟苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯
向反式-(4-(5-(4-氯-3-氟苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.367 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.05 mL)且將所得反應混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。使粗產物在二乙醚中結晶，在真空下乾燥，得到呈棕色固體之反式-4-(5-(4-氯-3-氟苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯(150 mg，96.8 %產率)。LCMS 310.5 [M+H] +。 步驟4：合成N-(反式-4-(5-(4-氯-3-氟苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
向反式-4-(5-(4-氯-3-氟苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯(100 mg，0.236 mmol，1.0當量)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(48 mg，0.236  mmol，1當量)及HATU (134 mg，0.35  mmol，1.5當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，0.944  mmol，4.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到粗產物，藉由逆相HPLC將其純化，得到呈灰白色固體之N-(反式-4-(5-(4-氯-3-氟苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺(化合物244 - 60 mg，51.4 %產率)。LCMS 478.5 [M+H] +. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ  8.04 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.67 - 7.56 (m, 1 H), 7.56 - 7.46 (m, 1 H), 7.42 (dd, J= 1.8, 10.5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J= 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J= 2.0, 8.6 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.68 - 3.55 (m, 1 H), 2.86 (t, J= 11.8 Hz, 1 H), 2.06 (d, J= 11.8 Hz, 2 H), 1.85 (d, J= 9.6 Hz, 2 H), 1.64 - 1.45 (m, 2 H), 1.45 - 1.28 (m, 2 H)。 實例60  對掌性分離反式-(S)-4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺及反式-(R)-4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1203
鏡像異構物反式-(S)-4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺(化合物245 - [α] D 20= NA；(溶離時間：10.20 min)及反式-(R)-4-(5-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺(化合物246 [α] D 20= NA)；溶離時間：14.7 min)藉由對掌性SFC (Chiralcel-OX-H，250X21 mm，5µ)分離。等度程式，使用分析級液態二氧化碳及0.1%液體氨於HPLC級MeOH。LCMS; 424.5 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1 H) 8.24 - 8.41 (m, 2 H) 8.05 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 1 H) 6.79 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 6.52 (dd, J=8.55, 2.41 Hz, 1 H) 6.37 (br. s., 1 H) 5.51 (dd, J=6.14, 3.07 Hz, 1 H) 3.61 - 3.76 (m, 1 H) 3.54 - 3.61 (m, 1 H) 3.01 (t, J=11.18 Hz, 1 H) 2.65 (d, J=16.66 Hz, 1 H) 2.14 (d, J=10.96 Hz, 2 H) 1.99 (d, J=11.84 Hz, 2 H) 1.42 - 1.72 (m, 4 H)。 實例61  合成反式-5-氯-N-(4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)苯并呋喃-2-甲醯胺
Figure 02_image1205
向反式-4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.100 g，0.2469 mmol，1.0當量)、5-氯苯并呋喃-2-甲酸(0.048 g，0.2469 mmol，1.0當量)及HATU (0.140 g，0.3703 mmol，1.5當量)於DMF (3 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (0.127 g，0.9876  mmol，4.0當量)。所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，反應混合物用冰冷水(20 mL)淬滅。過濾出所得固體，且在真空下乾燥且藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM作為溶離劑)進一步純化，得到呈灰白色固體之反式-5-氯-N-(4-(5-(4-氯苯甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)苯并呋喃-2-甲醯胺(化合物247 - 6 mg，5.25%產率)。LCMS 470.5 [M+H] +. 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ 8.66 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.69 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.48 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.35 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.82 (br. s., 1 H), 2.87 (br. s., 1 H), 2.09 (d, J= 9.6 Hz, 2 H), 1.94 (br. s., 2 H), 1.64 - 1.40 (m, 4 H)。 實例62  合成反式-N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1207
步驟1：合成反式-4-(2-(順式-3-(三氟甲基)環丁烷羰基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯
向反式-4-(肼羰基)環己烷甲酸甲酯(0.357 g，1.784 mmol，1.5當量)、順式-3-(三氟甲基)環丁烷甲酸(0.200 g，1.189 mmol，1.0當量)及HATU (0.678 g，1.784  mmol，1.5當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (0.82 mL，4.756 mmol，4.0當量)。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成反應後，將反應混合物傾入冰冷水(30 mL)中。過濾出所得固體，用水洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之反式-4-(2-(順式-3-(三氟甲基)環丁烷羰基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯(0.200 g，48 %產率)。LCMS 351.3 [M+H] +。 步驟2：合成反式-4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯
向反式-4-(2-(順式-3-(三氟甲基)環丁烷羰基)肼羰基)環己烷甲酸甲酯(0.240 g，0.6850 mmol，1.0當量)、K 2CO 3(0.472 g，3.425 mmol，5.0當量)及分子篩(0.240g)於乙腈(30 mL)中之經攪拌溶液中添加4-甲苯磺醯氯(0.325 g，1.712 mmol，2.5當量)及將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，反應混合物經由celite®過濾且濾液用EtOAc (50 mL)稀釋。有機層用水(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。使粗產物在己烷中結晶，得到呈灰白色固體之反式-4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(0.195 g，85.90%產率)。LCMS 333.3 [M+H] +。 步驟3：合成反式-4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸
向反式-4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(0.195 g，0.5867 mmol，1.0當量)於THF (5mL)及水(5 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH•H 2O (0.074 g 1.760 mmol，3.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。水相用乙酸乙酯(2×5 ml)洗滌且用1 N HCl酸化，直至PH約2。過濾出所得沈澱且用水(2×5 mL)、己烷(2×5 mL)洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之反式-4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(0.070 g，37.63 %產率)。LCMS 319.4 [M+H] +。 步驟4：合成反式-N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺
向反式-4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲酸(0.070 g，0.2199 mmol，1.0當量)、EDCI•HCl (0.168 g，0.8794  mmol，4.0當量)及DMAP (0.107 g，0.8794 mmol，4.0當量)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中添加6-氯喹啉-2-胺(0.039 g，0.2199  mmol，1.0當量)。所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，反應混合物用冰冷水(10 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL)萃取。有機層用檸檬酸飽和溶液(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，得到呈白色固體之反式-N-(6-氯喹啉-2-基)-4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己烷甲醯胺(化合物248 - 19.70 mg，18.76 %產率)。LCMS 479.5 [M+H] +. 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1 H), 8.46 - 8.23 (m, 2 H), 8.05 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J= 2.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.83 - 3.70 (m, 1 H), 2.95 (t, J= 11.6 Hz, 1 H), 2.73 - 2.54 (m, 4 H), 2.42 - 2.27 (m, 2 H), 2.14 (d, J= 13.2 Hz, 2 H), 1.99 (d, J= 11.8 Hz, 2 H), 1.71 - 1.42 (m, 4 H)。 實例63  合成順式-4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺及反式-4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image1209
步驟1：合成4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)環己-3-烯甲酸乙酯
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)環己-3-烯甲酸乙酯(100 mg，0.351 mmol，1.0當量)、4-溴-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑(90 mg，0.351 mmol，1.0當量)及Cs 2CO 3(228 mg，0.702  mmol，2.0當量)於二㗁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之經攪拌混合物中添加PdCl 2(dppf )•DCM (28 mg，0.351 mmol，0.1當量)。使所得反應混合物在120℃下回流隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，反應混合物經由celite®過濾且用乙酸乙酯(2 x 20 mL)洗滌。濃縮有機層且粗產物藉由急驟層析(20%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化，得到呈灰白色固體之4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)環己-3-烯甲酸乙酯(57 mg，49.2%產率)。LCMS 331.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.90 - 7.73 (m, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.61 - 7.40 (m, J= 8.8 Hz, 2 H), 6.14 (br. s., 1 H), 4.18 - 3.95 (m, 2 H), 2.59 (br. s., 2 H), 2.41 (br. s., 1 H), 2.35 (d, J= 14.5 Hz, 4 H), 2.05 (d, J= 11.8 Hz, 1 H), 1.70 (br. s., 1 H), 1.28 - 1.10 (m, 3 H)。 步驟2：合成4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)環己烷甲酸乙酯
在N 2下向4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)環己-3-烯甲酸乙酯(150 mg，0.455 mmol，1.0當量)於乙醇(50 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C (20 mg，10%鈀/碳)。使反應混合物在真空下脫氣且在室溫下用H 2氣體吹掃。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，反應混合物經由celite®過濾且濃縮，得到呈灰白色固體之4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)環己烷甲酸乙酯(158 mg，98 %產率)。LCMS 333.3 [M+H] +。 步驟3：合成4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)環己烷甲酸
向4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)環己烷甲酸乙酯(158 mg，0.474 mmol，1.0當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加含LiOH•H 2O (60 mg，1.423 mmol，3.0當量)之水(4 ml)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於水(4 mL)中。水層藉由6 M HCl (pH約3)酸化。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)環己烷甲酸(140 mg，97.2 %產率)。LCMS 305.3 [M+H] +。 步驟4：合成4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺
向4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)環己烷甲酸(140 mg，0.46 mmol，1.0當量)、EDCI•HCl (353 mg，1.84 mmol，4當量)及DMAP (248 mg，1.84 mmol，4當量)於DCM (20 mL)中之經攪拌混合物中添加6-氯喹啉-2-胺(82 mg，0.46 mmol，1.0當量)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，反應混合物用DCM (50 mL)稀釋。有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體之4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺(80 mg，37.5%產率)。LCMS 465.5 [M+H] +. 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ  10.77 (s, 1 H), 8.41 - 8.22 (m, 3 H), 8.04 (d, J= 10.5 Hz, 1 H), 7.91 - 7.81 (m, 2 H), 7.80 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.74 - 7.64 (m, 2 H), 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 2.84 (br. s., 1 H), 2.77 (br. s., 1 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.81 (br. s., 2 H), 1.70 (br. s., 2 H), 1.62 (br. s., 2 H)。 步驟5：對掌性分離4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺
鏡像異構物順式-4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺(化合物249 -  [α]D20 = NA；溶離時間：6.07 min)及反式-4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(6-氯喹啉-2-基)環己烷甲醯胺(化合物250 - [α]D20 = NA；溶離時間：9.77 min)藉由對掌性SFC (Chiralcel-OX-H，250X21 mm，5µ)分離。等度程式，其使用分析級液態二氧化碳、HPLC級MeOH於0.2%DEA中)。LCMS：464.4 [M+H] +。 實例64  合成5-氯-N-(4-(5-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯并呋喃-2-甲醯胺
Figure 02_image1211
步驟1：合成5-氯-N-(4-(2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁烷羰基)肼羰基)哌啶-1-基)苯并呋喃-2-甲醯胺
向1-(5-氯苯并呋喃-2-甲醯胺基)哌啶-4-甲酸(100 mg，0.310 mmol，1.0當量) 順式-3-(三氟甲氧基)環丁烷碳醯肼(63 mg，0.372 mmol，1.2當量)及HATU (235 mg，0.62 mmol，2.0當量)於DMF (0.5 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (79 mg，0.62 mmol，2.0當量)。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成反應後，將反應混合物傾入冰冷水(10 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之5-氯-N-(4-(2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁烷羰基)肼羰基)哌啶-1-基)苯并呋喃-2-甲醯胺(100 mg，64.5%產率)。LCMS 503.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.86 (br. s., 3 H) 9.79 (d, J=14.91 Hz, 1 H) 7.86- 7.70 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 7.37 - 7.56 (m, 2 H) 4.73 - 4.87 (m, 2 H) 3.02 (br. s., 2 H) 2.89 (s, 1 H) 2.56 - 2.83 (m, 4 H) 2.16 - 2.41 (m, 3 H) 1.73 (br. s., 3 H)。 步驟2：合成5-氯-N-(4-(5-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯并呋喃-2-甲醯胺
向5-氯-N-(4-(2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁烷羰基)肼羰基)哌啶-1-基)苯并呋喃-2-甲醯胺(100 mg，0.199 mmol，1.0當量)、K 2CO 3(137 mg，0.996 mmol，5當量)及分子篩(100 mg)於乙腈(10 mL)中之經攪拌溶液中添加4-甲苯磺醯氯(94 mg，0.497 mmol，2.5當量)及將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，反應混合物經由celite®過濾且濾液用EtOAc (50 mL)稀釋。用水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且濃縮。粗產物藉由逆相純化來純化，得到呈白色固體之5-氯-N-(4-(5-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯并呋喃-2-甲醯胺(化合物251 - 10 mg，10.3 %產率)。LCMS 485.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.88 (s, 1 H) 7.87 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.32 - 7.59 (m, 2 H) 4.90 - 5.00 (m, 1 H) 3.38 - 3.51 (m, 2 H) 3.17 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 3.06 (d, J=11.40 Hz, 2 H) 2.99 (br. s., 1 H) 2.77 - 2.94 (m, 3 H) 2.74-2.67 (d, J=6.58 Hz, 1 H) 2.03 - 2.19 (m, 2 H) 1.75 - 2.03 (m, 2 H)。 實例65  合成6-氯-N-(4-(5-((1s,3s)-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-甲醯胺
Figure 02_image1213
步驟1：合成6-氯-N-(4-(2-((1s,3s)-3-(三氟甲氧基)環丁烷羰基)肼羰基)哌啶-1-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-甲醯胺
向1-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-甲醯胺基)哌啶-4-甲酸(70 mg，0.206 mmol，1.0當量) (1s,3s)-3-(三氟甲氧基)環丁烷碳醯肼(49 mg，0.247 mmol，1.2當量)及HATU (156 mg，0.412  mmol，2.0當量)於DMF (0.5 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (53 mg，0.412 mmol，2.0當量)。所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成反應後，將反應混合物傾入冰冷水(10 ml)中。過濾出所得灰白色固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之6-氯-N-(4-(2-((1s,3s)-3-(三氟甲氧基)環丁烷羰基)肼羰基)哌啶-1-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-甲醯胺(80 mg，74.7 %產率)。LCMS 520.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.85 (br. s., 1 H) 9.66 - 9.80 (m, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 6.76 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 6.50 - 6.64 (m, 1 H) 6.42 - 6.50 (m, 1 H) 6.18 (br. s., 1 H) 4.74 - 4.84 (m, 1 H) 4.40 (dd, J=7.15, 2.86 Hz, 1 H) 3.41 (d, J=11.92 Hz, 2 H) 3.05 - 3.27 (m, 2 H) 2.83 - 3.05 (m, 2 H) 2.57 - 2.76 (m, 4 H) 2.19 - 2.40 (m, 2 H) 2.15 (d, J=10.49 Hz, 1 H) 1.68 (br. s., 3 H)。 步驟2：合成6-氯-N-(4-(5-((1s,3s)-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-甲醯胺
向6-氯-N-(4-(2-((1s,3s)-3-(三氟甲氧基)環丁烷羰基)肼羰基)哌啶-1-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-甲醯胺(50 mg，0.096 mmol，1.0當量)、K 2CO 3(66 mg，0.481 mmol，5.0當量)及分子篩(50 mg)於乙腈(10 mL)中之經攪拌溶液中添加4-甲苯磺醯氯(45 mg，0.24 mmol，2.5當量)及將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。反應完成後，反應混合物經由celite®過濾且濾液用EtOAc (50 mL)稀釋。用水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且濃縮。粗產物藉由逆相HPLC純化，得到呈灰白色固體之6-氯-N-(4-(5-((1s,3s)-3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-2-甲醯胺(化合物252 - 10 mg，20.8 %產率)。LCMS 502.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.11 (s, 1 H) 6.76 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 6.38 - 6.65 (m, 2 H) 6.18 (br. s., 1 H) 4.90 (quin, J=7.39 Hz, 2 H) 4.41 (dd, J=7.39, 2.62 Hz, 2 H) 3.39 - 3.53 (m, 2 H) 3.07 - 3.25 (m, 2 H) 2.74 - 2.97 (m, 5 H) 1.92 - 2.21 (m, 3 H) 1.67 - 1.92 (m, 2 H)。 實例66  合成(2R,4R)-6-氯-N-((反式-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲基)-4-羥基𠳭烷-2-甲醯胺
Figure 02_image1215
向反式-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲胺2,2,2-三氟乙酸酯(50 mg，0.1234 mmol，1.0當量)、(2R,4R)-6-氯-4-羥基𠳭烷-2-甲酸(28 mg，0.1234  mmol，1.0當量)及HATU (71 mg，0.185  mmol，1.5當量)於DMF (1 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.09 mL，0.379  mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。反應完成後，將反應混合物倒入冰冷水(10 ml)中且用乙酸乙酯(2 × 10 mL)萃取。有機層用水(4 × 10 mL)、鹽水溶液(1 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，得到呈灰白色固體之(2R,4R)-6-氯-N-((反式-4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)甲基)-4-羥基𠳭烷-2-甲醯胺(化合物253 - 10 mg，16.2 %產率)。LCMS 502.5 [M+H] +. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ  8.14 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 8.04 - 7.85 (m, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.74 - 7.58 (m, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.39 (d, J= 1.9 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J= 2.9, 8.6 Hz, 1 H), 6.92 - 6.77 (m, 1 H), 5.70 (d, J= 6.2 Hz, 1 H), 4.87 - 4.77 (m, 1 H), 4.67 (dd, J= 2.4, 11.9 Hz, 1 H), 3.05 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 2.97 (t, J= 12.2 Hz, 1 H), 2.33 (s, 1 H), 2.16 (d, J= 11.9 Hz, 2 H), 1.87 - 1.66 (m, 3 H), 1.62 - 1.43 (m, 3 H), 1.17 - 0.96 (m, 2 H)。 實例67  合成5-氯-N-(4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯并呋喃-2-甲醯胺
Figure 02_image1217
步驟1：合成1-(5-氯苯并呋喃-2-甲醯胺基)哌啶-4-甲酸乙酯
向1-胺基哌啶-4-甲酸乙酯(100 mg，0.581 mmol，1.0當量)、5-氯苯并呋喃-2-甲酸(150 mg，0.872 mmol，1.0當量)及HATU (497 mg，1.308 mmol，1.5當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.5 mL，2.62 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成反應後，將反應混合物傾入冰冷水(10 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之1-(5-氯苯并呋喃-2-甲醯胺基)哌啶-4-甲酸乙酯(100 mg，32.7 %產率)。LCMS 351.2 [M+H] +. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ  9.82 (s, 1 H), 7.86 (d, J= 1.9 Hz, 1 H), 7.69 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.53 - 7.31 (m, 2 H), 4.08 (q, J= 7.0 Hz, 2 H), 2.98 (d, J= 10.5 Hz, 2 H), 2.84 - 2.73 (m, 2 H), 2.37 - 2.24 (m, 1 H), 1.88 (d, J= 11.0 Hz, 2 H), 1.70 (q, J= 10.5 Hz, 2 H), 1.26 - 1.04 (m, 9 H)。 步驟2：合成1-(5-氯苯并呋喃-2-甲醯胺基)哌啶-4-甲酸
向1-(5-氯苯并呋喃-2-甲醯胺基)哌啶-4-甲酸乙酯(100 mg，0.558 mmol，1.0當量)於THF:水(2:2 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH•H2O (18 mg，0.429 mmol，1.5當量)及使其在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS證實產物形成。在減壓下濃縮反應混合物。所得殘餘物用水稀釋且用1 M HCl (pH~3至4)酸化。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之1-(5-氯苯并呋喃-2-甲醯胺基)哌啶-4-甲酸(70 mg，76 %產率)。LCMS 323.2 [M+H] +. 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ  12.23 (br. s., 1 H), 9.80 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.69 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.58 - 7.39 (m, 2 H), 2.97 (br. s., 2 H), 2.76 (t, J= 9.8 Hz, 2 H), 2.25 (br. s., 1 H), 1.87 (d, J= 11.9 Hz, 2 H), 1.69 (d, J= 9.5 Hz, 2 H)。 步驟3：合成5-氯-N-(4-(2-(順式-3-(三氟甲基)環丁烷羰基)肼羰基)哌啶-1-基)苯并呋喃-2-甲醯胺
向1-(5-氯苯并呋喃-2-甲醯胺基)哌啶-4-甲酸(70 mg，0.217 mmol，1.0當量)、HATU (124 mg，0.326 mmol，1.5當量)及順式-3-(三氟甲基)環丁烷碳醯肼(43 mg，0.239 mmol，1.1當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (0.12 mg，0.652 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由LCMS證實產物形成。完成反應後，將反應混合物傾入冰冷水(20 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之5-氯-N-(4-(2-(順式-3-(三氟甲基)環丁烷羰基)肼羰基)哌啶-1-基)苯并呋喃-2-甲醯胺(100 mg，94.6 %產率)。LCMS 487.2[M+H] +。 步驟4：合成5-氯-N-(4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯并呋喃-2-甲醯胺
向5-氯-N-(4-(2-(順式-3-(三氟甲基)環丁烷羰基)肼羰基)哌啶-1-基)苯并呋喃-2-甲醯胺(100 mg，0.206 mmol，1.0當量)、K 2CO 3(142 mg，1.03 mmol，5.0當量)及分子篩(200 mg)於乙腈(15 mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯氯(98 mg，0.514 mmol，2.5當量)及將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc (50 mL)中。有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，得到呈灰白色固體之5-氯-N-(4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯并呋喃-2-甲醯胺(化合物257 - 10 mg，10.5%產率)。LCMS 469.2 [M+H] +. 1H NMR (400MHz ,DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.70 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.56 - 7.39 (m, 2 H), 3.79 (quin, J= 8.8 Hz, 1 H), 3.15 - 2.96 (m, 3 H), 2.88 (t, J= 9.8 Hz, 2 H), 2.70 - 2.57 (m, 3 H), 2.40 - 2.25 (m, 2 H), 2.07 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 1.92 - 1.74 (m, 2 H)。 實例68  合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)乙醯胺
Figure 02_image1219
步驟1：合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(2-(順式-3-(三氟甲基)環丁烷羰基)肼羰基)哌啶-1-基)乙醯胺
向1-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)哌啶-4-甲酸(100 mg，0.303 mmol，1.0當量)、HATU (230 mg，0.606 mmol，2.0當量)及順式-3-(三氟甲基)環丁烷碳醯肼(110 mg，0.606 mmol，2.0當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌混合物中添加DIPEA (0.1 mL，0.606 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。完成反應後，將反應混合物傾入冰冷水(10 ml)中。過濾出所得固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(2-(順式-3-(三氟甲基)環丁烷羰基)肼羰基)哌啶-1-基)乙醯胺(135 mg，66.5%產率)。LCMS 495.2[M+H] +。 步驟2：合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)乙醯胺
向2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(2-(順式-3-(三氟甲基)環丁烷羰基)肼羰基)哌啶-1-基)乙醯胺(135 mg，0.273 mmol，1.0當量)、K 2CO 3(188 mg，1.365 mmol，5.0當量)及分子篩(1000 mg)於乙腈(30 mL)中之經攪拌混合物中添加4-甲苯磺醯氯(129 mg，0.683 mmol，2.5當量)及將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。產物形成藉由LCMS及TLC證實。過濾反應混合物，在真空下濃縮，且所得殘餘物用EtOAc (50 mL)稀釋。有機萃取物用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物藉由急驟層析(5% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，得到呈灰白色固體之2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(5-(順式-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)乙醯胺(化合物259 - 15 mg，11.5%產率)。LCMS 477.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 0.5 H), 8.88 (s, 0.5 H), 7.51 - 7.37 (m, 1 H), 7.12 - 6.99 (m, 1 H), 6.86 - 6.69 (m, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 3.77 (quin, J= 8.9 Hz, 1 H), 3.13 (br. s., 1 H), 2.94 (d, J= 11.0 Hz, 2 H), 2.80 - 2.70 (m, 1 H), 2.67 (s, 1 H), 2.65 - 2.54 (m, 4 H), 2.33 (br. s., 1 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.87 - 1.65 (m, 2 H)。 生物實例  實例B1 - ATF4表現抑制分析
ATF4報導子藉由融合缺乏引發劑甲硫胺酸之螢火蟲螢光素酶編碼序列的ATF4 (NCBI登錄號BC022088.2)上游之人類全長5'UTR製備。使用標準方法將稠合序列選殖入pLenti-EF1a-C-Myc-DDK-IRES-Puro選殖載體(Origen #PS100085)。藉由使用Lenti-X™封裝單個發射方案(Clonetech #631276)進行病毒產生。病毒粒子用於轉導HEK293T細胞(ATCC #CRL-3216，ATCC Manassas，VA)，隨後將其用嘌呤黴素選擇以產生穩定的細胞株。使細胞維持在37℃及5% CO 2下在補充有10%加熱不活化胎牛血清(Gibco #16000-044)、2 mM L-麩醯胺酸(Gibco #25030-081)、100 U/ml青黴素及100 µg/ml鏈黴素(Gibco #15140-122)之DMEM-F12 (Hyclone #SH30023.02)中。
使攜載ATF4螢光素酶報導子之HEK293T細胞以10,000個細胞/孔接種於96孔盤(Nunc)上。在不同濃度之介於0.1 nM至10 μM範圍內之所選化合物存在下用100 nM毒胡蘿蔔素(Tg) (Sigma-Aldrich #T9033)接種之後對細胞進行處理兩天。不經處理之細胞或僅經Tg處理之細胞用作對照。將含有細胞之分析盤在37℃下培育3小時。
使用螢光素酶分析系統(Promega #E1501)如製造商所指定進行螢光素酶反應。使用Cytation-5多模式微量盤讀取器(BioTek)在1 s之積分時間及110之增益下讀取發光。使相對發光單元標準化至Tg處理(0%抑制)及未處理細胞(100%抑制)且計算ATF4抑制之百分比。
用於增加ATF4蛋白質含量之半最大抑制性濃度(IC 50)展示於表6中。在ISR應激條件(由使用Tg處理引起)下，ATF4表現通常上調。因此，由於測試化合物所致之ATF4表現抑制指示ISR路徑之抑制。
測試化合物之活性提供於下表6中：+++ = IC50 ＜ 10 nM；++ = IC50 10-100 nM；+ = IC50 100-1000 nM；† = IC50 ＞ 1000 nM 表 6
化合物編號 ATF4 抑制
1 †
2 +
3 ++
4 †
5 +++
6 +++
7 +++
8 +++
9 ++
10 +++
11 ++
12 +++
13 +++
14 +++
15 ++
16 †
17 +++
18 +++
19 ++
20 +
21 +
28 +
29 †
30 +
31 †
32 †
33 †
34 +++
35 +++
36 +
37 +++
38 +
39 †
40 ++
41 +
42 +++
43 +++
44 +++
45 ++
46 ++
47 †
48 ++
49 +
50 +
51 +
52 ++
53 +
54 +
237 ++
238 +++
239 +++
240 +++
241 +
242 +++
243 ++
244 +++
245 +
246 +
247 +++
248 +
249 +
250 ++
251 +++
252 +++
253 +
實例B2-蛋白質合成分析
將中國倉鼠卵巢(CHO)細胞維持在37℃及5% CO 2下在補充有10%胎牛血清、2 mM L-麩醯胺酸、100 U/ml青黴素及100 µg/ml鏈黴素的達爾伯克改良之伊格爾培養基(DMEM)中。在達成80%匯合之後，將細胞分離且接種於完全培養基中之6孔培養盤上，使其恢復隔夜且用1 µM測試化合物處理2小時(以評定在未應激體積下之蛋白質合成含量)，或在1 µM測試化合物存在下用300 nM Tg處理2小時(以評定在應激體積下之蛋白質合成的回收)。僅經Tg處理之細胞用作對照。
在2小時處理之後，培養基藉由在完全培養基中添加10 µg/ml嘌呤黴素(Sigma Aldrich #P8833)置換30 min。移除培養基且用SDS-PAGE溶解緩衝液溶解細胞。使溶解物轉移至1.5 ml導管且超聲處理3 min，且使用BCA蛋白質分析套組(Pierce)定量總蛋白質量。將相同量之蛋白質(30 μg)負載於SDS-PAGE凝膠上。將蛋白質轉移至0.2 μm PVDF膜(BioRad)上且用稀釋於補充有0.1% Tween 20 (Merck #S6996184 505)及3%牛血清白蛋白(Rockland #BSA-50)之Tris緩衝生理鹽水中之一級抗體探測。
嘌呤黴素(12D10) (Merck #MABE343)及β-肌動蛋白(Sigma Aldrich #A5441)抗體用作初級抗體。使用增加之化學螢光(ECL西方墨點法受質，Pierce)，HRP共軛之二級抗體(Rockland)用以偵測免疫反應性條帶。使用ImageJ軟體藉由密度測定法進行蛋白質條帶之定量。
在僅培養基或某些測試化合物存在下未應激細胞(未經Tg處理)中之蛋白質合成的增加百分比展示於表7中。百分比含量相對於僅培養基條件標準化，該條件對應於100%蛋白質合成。某些化合物刺激高於基線之蛋白質合成，指示此等測試化合物引起未應激細胞中之蛋白質合成增加。
由於1 µM下之測試化合物的應激細胞(經Tg處理)之蛋白質合成的百分比恢復亦展示於表7中。該等含量相當於僅培養基及僅Tg條件標準化，該等條件分別對應於100%及0%。 表 7
化合物編號 相對於未處理之蛋白質合成% (1 μM 測試化合物) 蛋白質合成之恢復% (1 μM 測試化合物)
1 158.0 173.2
2 136.3 68.5
3 137.6 83.0
4 122.7 43.2
5 139.1 53.7
6 110.7 -14.0
7 80.9 22.3
8 96.9 7.2
9 203.7 120.8
10 164.9 78.6
11 140.1 68.4
12 144 52.5
13 133.8 44.1
14 176.2 101.3
15 103.3 -66.6
16 114.7 -11.4
17 105 47.1
18 126.7 76.3
19 100.5 -1
28 23.8 105.5
29 11.5 121.5
30 16.7 128.6
31 4.9 103.1
32 136 148.3
33 11.4 66.3
34 83.4 75.3
35 51.6 113.6
36 6.4 110.3
37 24.3 101.8
42 79.9 115.9
43 86.3 140.7
44 39.5 92.9
45 81.8 117.9
46 11.8 77.9
47 2 80.5
48 22.4 72.5
237 51.3 125.9
238 74.6 93
239 197.2 175.6
240 42.3 99.7
242 23 94.9
243 -39.1 102.8
244 94 88.7
247 277.8 94.2
250 25 136.2
概述於表5及6中之資料顯示一些化合物在ISR誘導之條件下在ATF4抑制及蛋白質合成中具有差異性活性。亦即，一些化合物能夠有效地抑制ATF4表現但不恢復蛋白質合成。其他化合物有效恢復蛋白質合成但在ISR誘導條件下不抑制ATF4表現。其他化合物抑制ATF4表現且恢復蛋白質合成。此差異性活性調節表示可在選擇特定化合物用於所需用途時採用之獨特特徵。 實例B3 -在Aβ刺激下之ATF4抑制分析
將N2A維持在37℃及5% CO 2下在補充有10%胎牛血清(FBS)、青黴素及鏈黴素之DMEM-F12培養基中。在達成80%匯合之後，將細胞分離且接種於完全培養基中之6孔培養盤上，使其恢復48h且在1 µM測試化合物存在下用30 µM經純化Aβ (1-42)(Abcam)處理16小時。
在處理16小時之後，移除培養基且用SDS-PAGE溶解緩衝液溶解細胞。將溶解物轉移至1.5 ml試管且超聲處理3 min。使用BCA蛋白質分析套組(Pierce)定量總蛋白質量。將相同量之蛋白質(30 μg)負載於SDS-PAGE凝膠上。將蛋白質轉移至0.2 µm PVDF膜(BioRad)上且用稀釋於補充有0.1% Tween 20及3%牛血清白蛋白之Tris緩衝生理鹽水中之一級抗體探測。
ATF4 (11815)抗體用作初級抗體(Cell Signaling Technologies)。β-肌動蛋白抗體用作對照初級抗體。使用增加之化學螢光(ECL西方墨點法受質，Pierce)，HRP共軛之二級抗體(Rockland)用以偵測免疫反應性條帶。使用ImageJ藉由密度測定法進行蛋白質條帶之定量。
可報導在由於測試化合物而與經純化Aβ (1-42)一起培育之後N2A細胞中之ATF4表現的抑制百分比。ATF4抑制百分比經計算為相對於經純化Aβ (1-42)處理(0%抑制)及媒劑處理(100%抑制)之降低百分比。 實例B4 -禁食誘導之肌肉萎縮
使用自飼養室Fundación Ciencia & Vida Chile (Santiago，chile)獲得之野生型八週齡雄性Balb/c小鼠。小鼠圈養在25℃下維持之房間中的獨立塑膠籠具中以12小時:12小時光:暗循環。
在2天禁食程序之前二十四小時及在其期間，動物經由餵食管(15規)接收經口投與蒸餾水中之媒劑(50%聚乙二醇400 (Sigma-Aldrich P3265)或調配於媒劑溶液中之10 mg/kg測試化合物。
在禁食2天之後，殺死動物且自兩個後肢去除肌肉。任意取食及水之小鼠用作對照。
如此項技術中已知，在肌肉萎縮期間，蛋白質合成減少且蛋白質降解增加。對於蛋白質合成之活體內量測，在200 μL之PBS體積中以0.04 μmol/g體重製備嘌呤黴素(Sigma-Aldrich，P8833)且隨後在肌肉收集之前30分鐘，經由IP注射投與至動物中。
收集後，立即將肌肉冷凍於液氮中且隨後儲存在-80℃下。冷凍肌肉隨後經T 10鹼性ULTRA-TURRAX (IKa)在冰冷卻緩衝溶解液(Cell Signaling 9803)中及蛋白酶及磷酸酶抑制劑(Roche)均質化。溶解物經超聲處理3分鐘，且在4℃下以13,000 rpm離心20分鐘。使用BCA蛋白質分析套組(Pierce)確定上清液中之蛋白質濃度。將相同量之蛋白質負載於SDS-PAGE凝膠上。將蛋白質轉移至0.2 µm PVDF膜(BioRad)上且用稀釋於補充有0.1% Tween 20及3%牛血清白蛋白之Tris緩衝生理鹽水中之一級抗體探測。
嘌呤黴素(12D10) (Merck Millipore)、MuRF-1 (Santa Cruz Biotechnology)及β-肌動蛋白(Sigma-Aldrich)抗體用作一級抗體。使用增加之化學螢光(ECL西方墨點法受質，Pierce)，HRP共軛之二級抗體(Rockland)用以偵測免疫反應性條帶。使用ImageJ軟體藉由密度測定法進行蛋白質條帶之定量。
對於橫截面積(CSA)之免疫組織化學分析，將來自對照(Fed)及禁食動物之肌肉分別地浸沒於在靜置長度下之最佳切割溫度(OCT)化合物中(組織-Tek；Sakura)，且冷凍於經液氮冷卻之異戊烷中。用致冷器(Leica)獲得來自中腹部肌肉之橫截面(10-μm厚)且用嘌呤黴素抗體(12D10) (Merck Millipore)免疫染色。HRP-聚合物共軛之二級抗體(Biocare Medical，MM620L)接著二胺基聯苯胺受質培育(ImmPACT DAB -載體，SK-4105)用以偵測CSA中之嘌呤黴素化結構。
可觀測到來自用媒劑或用測試化合物處理之飼餵或禁食動物之每一小鼠的四頭肌、腓腸肌及脛骨前肌中之蛋白質合成百分比。含量相對於β-肌動蛋白表現標準化且百分比經計算為相對於來自對照小鼠(飼餵)之對應於100%的蛋白質合成含量之百分比。
肌肉纖維CSA經Zeiss Axio Lab.A1顯微鏡及Axiocam (Zeiss)數位攝影機觀測。可報導CSA中之嘌呤黴素染色。
可觀測到來自用媒劑或用測試化合物處理之飼餵或禁食小鼠之四頭肌中之肌肉萎縮標記物MuRF-1之表現。含量相對於β-肌動蛋白表現標準化且倍數變化經計算為相對於來自對照小鼠(飼餵)之對應於1的MuRF-1含量的含量。 實例B5 - ISR相關胰臟炎模型
藉由藍皮素誘發之胰臟炎為使用最廣泛的急性胰臟炎之實驗動物模型(參見Hyun等人；Clin Endosc. 2014 May; 47(3): 212-216)且顯示出ISR路徑高度涉及(Sci Transl Med. 2020 Jan 8;12(525):eaay5186)。
使用自飼養室Fundación Ciencia & Vida Chile (Santiago，chile)獲得之野生型八週齡雄性C57Bl/6小鼠。小鼠圈養在25℃下維持之房間中的獨立塑膠籠具中以12小時:12小時光:暗循環。
急性胰臟炎藉由誘發投與七小時腹膜內注射藍皮素(50 µg/kg) (Tocris Bioscience)，而對照組中之小鼠注射鹽水，如藉由Hernandez等人 .in Sci. Transl. Med. 2020 Jan 8; 12(525), eaay5186所述。在藍皮素注射之前18小時及2小時，動物經口給與10 mg/kg測試化合物。第一次注射藍皮素之後4小時及24小時，殺死動物且收集胰臟，以評估ISR相關ATF3轉錄因子之表現。
使用抗ATF3初級抗體(Sigma-Aldrich)，藉由福馬林固定之石蠟包埋式胰臟中之IHC評定胰臟中之ATF3表現。使用HRP共軛聚合物(Biocare)及二胺基聯苯胺受質進行ATF3偵測。
亦藉由西方墨點法在冷凍胰臟中評定ATF3表現。ATF3 (Cell Signaling)及β-肌動蛋白(Sigma-Aldrich)抗體用作一級抗體。使用增加之化學螢光(ECL西方墨點法受質，Pierce)，HRP共軛之二級抗體(Rockland)用以偵測免疫反應性條帶。 實例B6 -無細胞系統中之蛋白質合成
使用基於HeLa細胞溶解物之1步人類活體外蛋白質表現套組(ThermoFisher Scientific)評估綠色螢光蛋白質(GFP)之表現。在冰上解凍來自套組之HeLa溶解物、輔助蛋白、反應混合物及pCFE-GFP質體。藉由在5 μL蒸餾H 2O或5 μL蒸餾H 2O作為基礎GFP表現(媒劑)中添加12.5 μL之HeLa溶解物、2.5 μL輔助蛋白、5 μL反應混合物、1 μg之pCFE-GFP質體及1 μM測試化合物在96孔光學培養盤中在室溫下製備反應物。使用dH 2O代替pCFE-GFP質體之孔作為反應物之基礎自身螢光。所有反應均一式兩份地進行。在5小時處理期間螢光強度藉由多模式微量盤讀取器(Synergy-4；Biotek)量測且在485/20及528/20激發及發射過濾器下以15分鐘間隔捕獲螢光。
經媒劑或測試化合物處理之GFP的相對螢光強度(RFU)展示於圖1中。相比於單獨使用套組之試劑獲得之表現，將測試化合物添加至套組之反應混合物增加GFP之表現且因此增加其螢光。
本文中的所有參考文獻，諸如公開案、專利、專利申請案及公開的專利申請案，均以全文引用的方式併入本文中。
圖1展示在媒劑或所測試化合物存在下在無細胞系統中表現之GFP的相對螢光強度(RFU)。

Claims (103)

  1. 一種式(I)化合物
    Figure 03_image1221
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： A選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 10-C 14芳基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之9-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 2為# L1-C(O)-N(R L2)-$ L3或# L1-N(R L2)-C(O)-$ L3，其中# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點； 其中R L2為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； L 3為一鍵、-N(R L3)-或-CH 2-； 其中R L3為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； B係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1223
    ，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點； D為視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個R D取代基取代之5員雜芳基； L 4為一鍵、# D-CH 2-$ E或# D-CH 2-O-$ E，其中# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 4-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基； 經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4與E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之C 6-C 14芳基，且視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之5-14員雜芳基； R BB在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； R D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)及-C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)； R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 n為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4為一鍵或# D-CH 2-O-$ E，其中# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為
    Figure 03_image1225
    ，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為
    Figure 03_image1227
    ，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1229
    Figure 03_image1231
    Figure 03_image1233
    ，其中# B表示與B之連接點且$ L4表示與L 4之連接點。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1235
    Figure 03_image1237
    ，其中# B表示與B之連接點且$ L4表示與L 4之連接點。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D為
    Figure 03_image1239
    ，其中# B表示與B之連接點且$ L4表示與L 4之連接點。
  8. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物或其該醫藥學上可接受之鹽為式(II)化合物：
    Figure 03_image1241
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中D選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1243
    Figure 03_image1245
    ； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基；及 其限制條件為當L 2為# L1-N(R L2)-C(O)-$ L3時，則L 1選自由以下組成之群：一鍵、# A-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-N(R L1)-$ L2。
  9. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物或其該醫藥學上可接受之鹽為式(II-a)化合物：
    Figure 03_image1247
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中D選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1249
    Figure 03_image1251
    ； E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基；及 其限制條件為當L 2為# L1-N(R L2)-C(O)-$ L3時，則L 1選自由以下組成之群：一鍵、# A-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-N(R L1)-$ L2。
  10. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該式(I)化合物或其該醫藥學上可接受之鹽為式(III)化合物：
    Figure 03_image1253
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 10-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之9-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代及視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。
  11. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物或其該醫藥學上可接受之鹽為式(III-a)化合物：
    Figure 03_image1255
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中E選自由以下組成之群： 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 10-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之9-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 經選自由以下組成之群的取代基取代及視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。
  12. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物或其該醫藥學上可接受之鹽為式(IV)化合物：
    Figure 03_image1257
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物或其該醫藥學上可接受之鹽為式(V)化合物：
    Figure 03_image1259
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物或其該醫藥學上可接受之鹽為式(VI)化合物：
    Figure 03_image1261
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物或其該醫藥學上可接受之鹽為式(VII)化合物：
    Figure 03_image1263
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物或其該醫藥學上可接受之鹽為式(VIII)化合物：
    Figure 03_image1265
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物或其該醫藥學上可接受之鹽為式(IX)化合物：
    Figure 03_image1267
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3為一鍵或-CH 2-。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3為一鍵。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3為-CH 2-。
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2為# L1-C(O)-N(R L2)-$ L3，其中# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。
  22. 如請求項21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3，其中# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2為# L1-N(R L2)-C(O)-$ L3，其中# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。
  24. 如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2為# L1-NH-C(O)-$ L3，其中# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。
  25. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1選自由以下組成之群：一鍵、# A-CH 2-$ L2、# A-C(CH 3) 2-$ L2、# A-CH 2-CH 2-$ L2、# A-O-$ L2、# A-O-CH 2-$ L2及# A-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點。
  26. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1269
    Figure 03_image1271
    ； 其中$ L1表示與L 1之連接點。
  27. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之C 10-C 14芳基。
  28. 如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基及O(C 1-C 6鹵代烷基)。
  29. 如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氯、氟、三氟甲基及三氟甲氧基。
  30. 如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
    Figure 03_image1273
    ，其中$ L1表示與L 1之連接點。
  31. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之9-14員雜芳基。
  32. 如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素及C 1-C 6鹵代烷基。
  33. 如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氯、二氟甲基及三氟甲基。
  34. 如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1275
    Figure 03_image1277
    ，其中$ L1表示與L 1之連接點。
  35. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R A取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。
  36. 如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素及C 1-C 6烷基。
  37. 如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氯及甲基。
  38. 如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1279
    ，其中$ L1表示與L 1之連接點。
  39. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為
    Figure 03_image1281
    ，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為一鍵； A為
    Figure 03_image1283
    ，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為-CH 2-； A為
    Figure 03_image1285
    ，L 1為一鍵，L 2為# L1-NH-C(O)-$ L3且L 3為一鍵； A為
    Figure 03_image1287
    ，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為一鍵； A為
    Figure 03_image1289
    ，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為-CH 2-； A為
    Figure 03_image1291
    ，L 1為一鍵，L 2為# L1-NH-C(O)-$ L3且L 3為一鍵； A為
    Figure 03_image1293
    ，L 1為一鍵，L 2為# L1-NH-C(O)-$ L3且L 3為一鍵；或 A為
    Figure 03_image1295
    ，L 1為一鍵，L 2為# L1-C(O)-NH-$ L3且L 3為一鍵； 其中$ L1表示與L 1之連接點，# A表示與A之連接點，$ L2表示與L 2之連接點，# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點。
  40. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4為一鍵。
  41. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4為# D-CH 2-O-$ E，其中# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點。
  42. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 4-C 14環烷基。
  43. 如請求項42之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)及O(C 1-C 6鹵代烷基)。
  44. 如請求項42之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟、三氟甲基、OH、甲氧基及三氟甲氧基。
  45. 如請求項42之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1297
    Figure 03_image1299
    ，其中# L4表示與L 4之連接點。
  46. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基。
  47. 如請求項46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)及O(C 1-C 6鹵代烷基)。
  48. 如請求項46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟、甲基、三氟甲基、OH、甲氧基及三氟甲氧基。
  49. 如請求項46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1301
    Figure 03_image1303
    ，其中# L4表示與L 4之連接點。
  50. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 6-C 14芳基。
  51. 如請求項50之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R E在每次出現時獨立地為鹵素。
  52. 如請求項50之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟及氯。
  53. 如請求項50之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1305
    ，其中# L4表示與L 4之連接點。
  54. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之5-14員雜芳基。
  55. 如請求項54之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素及O(C 1-C 6烷基)。
  56. 如請求項54之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氯及甲氧基。
  57. 如請求項54之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1307
    Figure 03_image1309
    ，其中# L4表示與L 4之連接點。
  58. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E為視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基。
  59. 如請求項58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R E在每次出現時獨立地為鹵素。
  60. 如請求項58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R E在每次出現時獨立地為氯。
  61. 如請求項58中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E為
    Figure 03_image1311
    ，其中# L4表示與L 4之連接點。
  62. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： E為
    Figure 03_image1313
    且L 4為一鍵； E為
    Figure 03_image1315
    且L 4為# D-CH 2-O-$ E； E為
    Figure 03_image1317
    且L 4為一鍵； E為
    Figure 03_image1319
    且L 4為# D-CH 2-O-$ E； E為
    Figure 03_image1321
    且L 4為一鍵；或 E為
    Figure 03_image1323
    且L 4為一鍵； 其中# L4表示與L 4之連接點且# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點。
  63. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)。
  64. 如請求項63之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：
    Figure 03_image1325
    Figure 03_image1327
    ，其中# D表示與D之連接點。
  65. 一種式(XIII)化合物
    Figure 03_image1329
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 2為# L1-C(O)-N(R L2)-$ L3或# L1-N(R L2)-C(O)-$ L3，其中# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點； 其中R L2為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； L 3為一鍵、-N(R L3)-或-CH 2-； 其中R L3為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； B係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1331
    ，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點； D為視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個R D取代基取代之5員雜芳基； L 4為一鍵、# D-CH 2-$ E或# D-CH 2-O-$ E，其中# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 4-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基及O(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基及O(C 1-C 6鹵代烷基)；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； R D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)及-C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)； R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； m為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9；及 其限制條件為 (i)當B為
    Figure 03_image1333
    ，D為
    Figure 03_image1335
    時，且E為經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之環丁基，則L 4為# D-CH 2-O-$ E；或 (ii)當B為
    Figure 03_image1337
    時，L 3為-CH 2-且L 2為# L1-C(O)-N(R L2)-$ L3，則L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點。
  66. 一種式(XVI)化合物
    Figure 03_image1339
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X 1及X 2各自獨立地為N或CH，其限制條件為X 1及X 2中之至少一者為N； L 1選自由以下組成之群：一鍵、C 1-C 6伸烷基、# A-O-$ L2、# A-O-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2、# A-(C 1-C 6伸烷基)-O-$ L2、# A-N(R L1)-$ L2、# A-N(R L1)-(C 1-C 6伸烷基)-$ L2及# A-(C 1-C 6伸烷基)-N(R L1)-$ L2，其中# A表示與A之連接點且$ L2表示與L 2之連接點； 其中R L1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 其中L 1視情況進一步經1、2、3、4、5或6個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、側氧基、=NH、=N(C 1-C 6烷基)、=N(C 1-C 6鹵代烷基)、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； L 2為# L1-C(O)-N(R L2)-$ L3或# L1-N(R L2)-C(O)-$ L3，其中# L1表示與L 1之連接點且$ L3表示與L 3之連接點； 其中R L2為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； L 3為一鍵、-N(R L3)-或-CH 2-； 其中R L3為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； B係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1341
    ，其中# L3表示與L 3之連接點且$ D表示與D之連接點； D為視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個R D取代基取代之5員雜芳基； L 4為一鍵、# D-CH 2-$ E或# D-CH 2-O-$ E，其中# D表示與D之連接點且$ E表示與E之連接點； E選自由以下組成之群： 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之C 4-C 14環烷基； 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之3-14員雜環烷基； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之C 6-C 14芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基及O(C 1-C 6鹵代烷基)； 經選自由以下組成之群的取代基取代且視情況進一步經1、2、3、4、5、6、7或8個R E取代基取代之5-14員雜芳基：鹵素、C 1-C 6鹵代烷基及O(C 1-C 6鹵代烷基)；及 視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R E取代基取代之8-14員部分不飽和稠合雙環部分，其中該8-14員部分不飽和稠合雙環部分包含稠合至苯基或5-6員雜芳基之C 5-C 10碳環基或稠合至苯基或5-6員雜芳基之5-10員雜環基； 或L 4及E結合在一起以形成選自由以下組成之群的基團：C 1-C 6鹵代烷基、O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-O-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)、-S-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-O-(C 1-C 6鹵代烷基)、-NH-(C 1-C 6伸烷基)-S-(C 1-C 6鹵代烷基)及-NH-(C 1-C 6伸烷基)-NH-(C 1-C 6鹵代烷基)； R A在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之C 6-C 14芳基，且視情況經1、2、3、4、5、6、7、8或9個R BB取代基取代之5-14員雜芳基； R BB在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)； R D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-C 6烷基)及-C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)； R E在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、OH、O(C 1-C 6烷基)、O(C 1-C 6鹵代烷基)、SH、S(C 1-C 6烷基)、S(C 1-C 6鹵代烷基)、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、NH(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、CN、C(O)OH、C(O)O(C 1-C 6烷基)、C(O)O(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、C(O)NH(C 1-C 6鹵代烷基)、C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、C(O)N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、S(O) 2OH、S(O) 2O(C 1-C 6烷基)、S(O) 2O(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2NH 2、S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、S(O) 2NH(C 1-C 6鹵代烷基)、S(O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、S(O) 2N(C 1-C 6鹵代烷基) 2、OC(O)H、OC(O)(C 1-C 6烷基)、OC(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(H)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)H、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)H、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)C(O)(C 1-C 6鹵代烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6烷基)、OS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(H)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)、N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6鹵代烷基)S(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)；及 m及n各自獨立地為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8及9。
  67. 一種化合物，其選自由表1、表2、表3、表4或表5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  68. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  69. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療有需要之個體之由整合應激反應(ISR)路徑介導之疾病或病症的醫藥組合物。
  70. 如請求項69之用途，其中該化合物、該醫藥學上可接受之鹽或該醫藥組合物與治療有效量之一或多種額外抗癌劑組合投與。
  71. 如請求項69之用途，其中該疾病或病症係由eIF2α之磷酸化及/或eIF2B之鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)活性介導。
  72. 如請求項69之用途，其中該疾病或病症係因蛋白質合成降低介導。
  73. 如請求項69之用途，其中該疾病或病症係藉由ATF4、ATF3、CHOP或BACE-1之表現介導。
  74. 如請求項69之用途，其中該疾病或病症為神經退化性疾病、發炎性疾病、自體免疫性疾病、代謝症候群、癌症、血管疾病、眼部疾病、肌肉骨胳疾病或遺傳病症。
  75. 如請求項74之用途，其中該疾病為腦白質消失症、伴有CNS髓鞘形成不良之兒童共濟失調、智能障礙症候群、阿茲海默氏症、普利昂病(prion disease)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、巴金森氏症、肌肉萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis；ALS)疾病、認知損傷、額顳葉型癡呆(cognitive impairment, frontotemporal dementia；FTD)、創傷性腦損傷、手術後認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction；PCD)、神經耳科症候群、聽覺損失、杭丁頓氏症、中風、慢性創傷性腦病、脊髓損傷、癡呆或認知障礙、關節炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、幼年特發性關節炎、哮喘、過敏性哮喘、支氣管哮喘、結核病、慢性呼吸道病症、囊腫性纖維化、絲球體腎炎、膜性腎病、類肉瘤病、血管炎、魚鱗癬、移植排斥、間質性膀胱炎、異位性皮膚炎或發炎性腸病、克隆氏病、潰瘍性大腸炎、乳糜瀉、全身性紅斑性狼瘡症、1型糖尿病、多發性硬化症、類風濕性關節炎、急性胰臟炎、慢性胰臟炎、酒精性肝脂肪變性、肥胖症、葡萄糖失耐、胰島素抗性、高血糖症、脂肪肝、血脂異常、高脂質血症、2型糖尿病、胰臟癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸癌、尿道上皮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮頸癌、腎癌、食道癌、胃腸基質瘤(gastrointestinal stromal tumor；GIST)、多發性骨髓瘤、分泌細胞癌、甲狀腺癌、胃腸道癌、慢性骨髓白血病、肝細胞癌、大腸癌、黑素瘤、惡性神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、小腦發育不良性神經節細胞瘤、尤文氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、管腺癌、腺鱗癌、腎胚細胞瘤、腺泡細胞癌、肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、意義不明單株免疫球蛋白增高症(monoclonal gammopathy of undetermined significance；MGUS)、漿細胞瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、急性淋巴母細胞白血病、家族性腦中葉硬化症(Pelizaeus-Merzbacher disease)、動脈粥樣硬化、腹部主動脈瘤、頸動脈疾病、深層靜脈栓塞、柏格氏疾病、慢性靜脈高血壓、血管鈣化、毛細管擴張或淋巴水腫、青光眼、年齡相關之黃斑部變性、發炎性視網膜疾病、視網膜血管疾病、糖尿病性視網膜病變、眼色素層炎、紅斑痤瘡、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)或增殖性視網膜病中之新血管生成、類半胱胺酸血症(hyperhomocysteinemia)、骨胳肌肉萎縮症、肌病變、肌肉萎縮症、肌肉耗損、肌肉減少症、杜興氏肌肉失養症(Duchenne muscular dystrophy；DMD)、貝克氏疾病、肌強直性營養不良、X性聯擴張性心肌病變、脊髓性肌萎縮(spinal muscular atrophy；SMA)、唐氏症候群、MEHMO症候群、Schmid型幹骺端軟骨發育不全(MCDS)、抑鬱症或社會行為障礙。
  76. 一種產生蛋白質之方法，其包含使包含編碼該蛋白質之核酸的真核細胞與如請求項1之化合物或其鹽接觸。
  77. 如請求項76之方法，其包含在包含該化合物或鹽之活體外培養基中培養該細胞。
  78. 一種培養包含編碼蛋白質之核酸的真核細胞之方法，其包含使該真核細胞與包含如請求項1之化合物或其鹽的活體外培養基接觸。
  79. 如請求項76之方法，其中編碼該蛋白質之該核酸為重組核酸。
  80. 如請求項76之方法，其中該細胞為人類胚胎腎(human embryonic kidney；HEK)細胞、中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary；CHO)細胞或HeLa細胞。
  81. 如請求項76之方法，其中該細胞為酵母細胞、小麥胚芽細胞、昆蟲細胞、兔網狀紅血球、子宮頸癌細胞、幼倉鼠腎細胞、鼠類骨髓瘤細胞、HT-1080細胞、PER.C6細胞、融合瘤細胞、人類血液衍生之白血球或植物細胞。
  82. 一種產生蛋白質之方法，其包含使包含真核起始因子2 (eIF2)及編碼蛋白質之核酸的無細胞蛋白質合成(cell-free protein synthesis；CFPS)系統與如請求項1之化合物或其鹽接觸。
  83. 如請求項76之方法，其中該蛋白質為抗體或其片段。
  84. 如請求項76之方法，其中該蛋白質為重組蛋白質、酶、過敏肽、細胞介素、肽、激素、生長因子、紅血球生成素(erythropoietin；EPO)、干擾素、顆粒性白血球群落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor；G-CSF)、抗凝血劑或凝血因子。
  85. 如請求項76之方法，其包含純化該蛋白質。
  86. 一種活體外細胞培養基，其包含如請求項1之化合物或其鹽。
  87. 如請求項86之細胞培養基，其包含真核細胞，該真核細胞包含編碼蛋白質之核酸。
  88. 如請求項86之細胞培養基，其進一步包含用於誘導蛋白質表現之化合物。
  89. 如請求項86之細胞培養基，其中編碼該蛋白質之該核酸為重組型核酸。
  90. 如請求項86之細胞培養基，其中該蛋白質為抗體或其片段。
  91. 如請求項86之細胞培養基，其中該蛋白質為重組蛋白質、酶、過敏性肽、細胞介素、肽、激素、生長因子、紅血球生成素(EPO)、干擾素、顆粒性白血球群落刺激因子(G-CSF)、抗凝血劑或凝血因子。
  92. 如請求項86之細胞培養基，其中該真核細胞為人類胚胎腎(HEK)細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或HeLa細胞。
  93. 如請求項86之細胞培養基，其中該細胞為酵母細胞、小麥胚芽細胞、昆蟲細胞、兔網狀紅血球、子宮頸癌細胞、幼倉鼠腎細胞、鼠類骨髓瘤細胞、HT-1080細胞、PER.C6細胞、融合瘤細胞、人類血液衍生之白血球或植物細胞。
  94. 一種無細胞蛋白質合成(CFPS)系統，其包含真核起始因子2 (eIF2)、編碼蛋白質之核酸，及如請求項1之化合物或其鹽。
  95. 如請求項94之CFPS系統，其包含含有eIF2之真核細胞提取物。
  96. 如請求項94之CFPS系統，其進一步包含eIF2B。
  97. 如請求項94之CFPS系統，其中該蛋白質為抗體或其片段。
  98. 如請求項94之CFPS系統，其中該蛋白質為重組蛋白質、酶、過敏性肽、細胞介素、肽、激素、生長因子、紅血球生成素(EPO)、干擾素、顆粒性白血球群落刺激因子(G-CSF)、抗凝血劑或凝血因子。
  99. 一種用於增強活有機體中之蛋白質合成的方法，其包含向該活有機體投與有效量之如請求項1之化合物或其鹽。
  100. 一種用於加速植物生長之方法，其包含向該植物投與有效量之如請求項1之化合物或其鹽。
  101. 一種用於改進植物中之蛋白質產率或品質的方法，其包含向該植物投與有效量之如請求項1之化合物或其鹽。
  102. 如請求項101之方法，其中該植物選自由以下組成之群：大豆、葵花、穀物豆類、稻米、小麥胚芽、玉米、菸草、穀類及羽扇豆作物。
  103. 一種化合物，其選自由表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
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