ES2579762T3 - Tratamiento del cáncer combinando agente linfo - reductor con CLTs y citoquinas - Google Patents
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Abstract
Cladribina para su uso como un agente linfo-reductor en un método para tratar a un sujeto que tenga la necesidad del tratamiento para el cáncer, donde dicho método comprende: (a) obtener células CD8+ T nativas del sujeto; (b) contactar a las células CD8+ T nativas con células que contienen antígenos xenogénicos cargadas con uno o más antígenos de péptidos, generando, por lo tanto, a CTLs activados que están dirigidos a células que expresan al uno o más antígenos de péptidos mencionados; (c) administrar al sujeto a los CTLs activados; (d) administrar al sujeto por lo menos 2 citoquinas que efectúen una persistencia CTL; y (e) administrar al sujeto cladribina. donde la administración de cladribina empieza antes de la administración de las CTLs activadas.
Description
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[0062] Medio de insectos HYQ SFX. El medio de insectos SFX de Hyclone (Hyclone Corporation) es un medio de cultivo libre de sueros (concentración de 1X) utilizado durante la carga de péptidos de las xAPCs, y almacenado en un rango de temperatura que varía desde 2 °C a 6 °C antes de su uso. Este medio no contiene productos de origen bovino.
[0063]Sulfato de cobre. Se utiliza un pentahidrato de sulfato de cobre (II) (Aldrich) para la inducción de células anfitrionas modificadas para expresar a células HLA humanas, co-estimuladoras y de adhesión. La solución almacenada es formulada al disolver al CuSO4 cristalino en agua estéril libre de endotoxinas para elaborar una concentración de 200 mM y filtrar asépticamente la solución a través de un filtro de 0.2 micrómetros en un contenedor estéril en un gabinete de bioseguridad de clase II. La solución almacenada filtrada es guardad a desde 2 °C a 6 °C antes desuuso.
[0064] RPMI. El medio de cultivo de RPMI (disponible de Invitrogen Corporation o Gibco), que es libre de sueros y anticuerpos (a una concentración de 1X), es utilizado para cultivar a células T. El medio de cultivo RPMI es almacenado antes de 2 a 6 °C antes de su uso.
[0065] Sustancia salina amortiguada de fosfato de Dulbecco (DPBS -Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline). La solución salina amortiguada de fosfato de Dulbecco que es estéril y no es pirogénica (DPBS -Dulbecco’s phosphate buffered saline) (disponible de Invitrogen Corporation o Gibco, a una concentración de 1X) es almacenada a la temperatura del cuarto antes de su uso. La DPBS es utilizada para los siguientes procedimientos: la ejecución del instrumento magnético selector de células Isolex 300i durante la selección de las células CD8+ T y de las células CD8-T; lavado de células no adherentes durante los pasos de re-estimulación y de lavado de anticuerpos no enlazados monoclonales OKT3 durante expansiones no específicas; y la dilución de la microglobulina humana β2, IL-7, el péptido CD8 y OKT3.
[0066] Medio de Leibovitz. El medio L-15 de Leibovitz (100 L-glutamina; a una concentración de 1X), disponible de SigmaAldrich, es almacenado a entre 2 °C y 6 °C antes de su uso durante la carga de péptidos del proceso de activación de las células T.
[0067] Anticuerpo OKT®3. Orthoclone OKT®3 (1.0mg/mL), un anticuerpo monoclonal de ratones específico para el antígeno CD3 de las células T suministrado en ampollas en forma de una solución estéril aprobada para su uso clínico (disponible de Ortho), es dividida en matraces desechables bajo condiciones estériles y almacenada y congelada a -80 °C antes de su uso en la activación de las células T.
[0068] Geneticina (G418). Geneticina (Invitrogen Corporation) es un antibiótico selectivo utilizado en el cultivo de células de Drosophila para mantener la expresión de moléculas exógenas codificadas por ácidos nucleicos xenogénicos. La geneticina es suministrada como una solución almacenada estéril (50 mg/mililitro), y almacenada a desde 2 a 6 °C antes de su uso.
[0069] Cloruro de calcio. El hidrato de cloruro de calcio es utilizado para la coagulación de plasma autólogo obtenido del producto de linfoféresis para generar al suero autólogo utilizado en los procesos de aislamiento o de activación de las células CD8+ T. El hidrato de cloruro de calcio es recibido en forma de un polvo cristalino, es compuesto en una solución almacenada (1 M), y guardado a desde 2 °C a 6 °C antes de su uso. La solución almacenada es formulada al disolver a cloruro de calcio en agua estéril libre de endotoxinas y al filtrarse asépticamente a través de un filtro de 0.2 micrómetros en un contenedor estéril en un gabinete de bioseguridad de clase II.
[0070] Ácido acético. Ácido acético (17.4 M) utilizado para la preparación de soluciones almacenadas de IL-2 es obtenido de Sigma Corporation y almacenado a la temperatura del cuarto antes de su uso.
[0071] FICOLL-PAQUE® Plus. Después del aislamiento de las células CD8+ T y de las células CD8-T con el sistema selector de células Isolex 300i, las células mononucleares de la fracción que no es CD8+ son fraccionadas aún más utilizando a FICOLL-PAQUE® Plus (una concentración de 1X), un reactivo gradiente de Ficoll sin ningún componente animal disponible de Amersham Pharmacia Biotech utilizado para remover a células muertas, a neutrófilos, y a glóbulos rojos. El reactivo es almacenado a la temperatura del cuarto antes de su uso.
[0072] PENTASPAN®. PENTASPAN (B. Braun Medical Inc) es una solución estéril de un 10% de penta-almidón en un 0.9 por ciento de cloruro de sodio para su uso clínico (NDC 0264-1972-10), y es almacenada a la temperatura del cuarto antes de su uso. Es utilizada (a una concentración de 1X) como un protector criogénico en la conservación criogénica de células CD8-T y células CD8+ T aisladas.
[0073] Sulfóxido de dimetilo (DMSO -Dimethyl Sulfoxide). El DMSO es utilizado como un protector criogénico en la conservación criogénica de células CD8 -T y células CD8+ T aisladas. La solución DMSO (a una concentración de 1X), disponible de Sigma-Aldrich, es almacenada a la temperatura del cuarto antes de su uso.
[0074] L-glutamina. L-glutamina (USP), 200 mM (una concentración de 100X), disponible de Invitrogen Corporation,
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línea celular de melanoma (01-KN) que resultó negativa para tirosinasa, gp 100 y MART-1 como controles.
Fenotipo: Una porción de la cosecha celular es utilizada para probar el fenotipo del producto CD8 antes del embarque. La especificación del producto final es la expresión de CD3, CD8 y TCR. Una evaluación fenotípica adicional para marcadores consistentes con la memoria, la activación, etcétera son medidos y registrados. Identidad: El estatus HLA-A2, HLA-C y HLA-DR de la muestra es determinada por medio del análisis de una preparación de ADN aislada proveniente de una muestra de PBMC preparada en el momento de la recepción de la leucoféresis inicial y de las células CD8+ T recaudadas al final del cultivo, tomadas del producto celular cultivado. Un análisis PCR de muestras de ADN es realizado con oligos cebadores específicos de HLA suministrados por Genovision. La especificación final del producto es la identidad de la muestra del día cero. Cuentas de células: La dosis deseada de células para su difusión es de 1010 células CD8+ T. El límite de infusión del producto final es 1010 células. El número total de células generadas depende del paciente. Las dosis celulares promediaron 9 X 109 en un estudio previo en el cual las células fueron generadas bajo el mismo protocolo ex vivo. La cuenta celular final es hecha al determinar el número de células viables. Viabilidad: La viabilidad de la dosis celular final es superior al 70%. El número de células viables se establece mediante el conteo microscópico de las células que excluyen a la coloración de tripano azul. Pruebas de mycoplasma: Pruebas de las células para detectar mycoplasma son realizadas antes de que las células sean administradas al paciente para confirmar una detección negativa de mycoplasma. El botiquín de PCR de Roche es utilizado el cual incluye además un ensayo ELISA. Adicionalmente, las muestras de los cultivos de células T son recolectadas en el primer suministro de citoquina (día 6) y enviados a BioReliance para completar el procedimiento de cultivo de 28 días. Los resultados del cultivo son recibidos después de la infusión de las células T. Pruebas de endotoxinas: La prueba de endotoxinas en el producto celular final es realizada utilizando un ensayo de lisado de amebocitos de Limulus (BioWhittaker, Walkersville, MD). El límite del nivel de endotoxinas es menor que 5 EU/kilogramos infundidos a los pacientes. La especificación del producto celular final es menor que 1EU/mililitro. Pruebas de esterilidad del producto que está siendo procesado: Pruebas durante el proceso para detectar esterilidad son realizadas utilizando el sistema BacT/Alerta. Las muestras son tomadas durante los momentos en los que ocurren cambios de medios. Una muestra de la dosis final también es examinada por el sistema BacT/Alerta, y la especificación final del producto no debe tener crecimiento. Detección de ADN de Drosophila y de ARN viral de insectos: El ADN es aislado del producto final de células CD8+ T y utilizado como una plantilla para un ensayo PCR del ADN de Drosophila, que utiliza a cebadores específicos para el vector de insectos utilizado para preparar a las APCs recombinantes de Drosophila. Esta muestra es comparada con la muestra nativa de CD8+ que actúa como el control negativo y el ADN de las células de Drosophila es utilizado como un control positivo. El ARN total también es aislado de las mismas muestras de células CD8+ T y se puede realizar un RT-PCR cuantitativo en tiempo real, que puede detectar a 20 copias/microgramo de ADNc de 3 virus diferentes conocidos de ARN virales de insectos. La especificación del producto para ambos ensayos es la detección negativa de ácidos nucleicos genómicos y virales de insectos. Actividad lítica: La actividad lítica es evaluada para el producto final de células CD8+ T por medio de un ensayo de liberación de cromo en los objetivos de células T2 cargados por péptidos, para medir la actividad anti peptídica, y a los objetivos HLA-A2 establecidos o autólogos de células de melanoma y tumores emparejados con donantes y líneas no tumorales (Malme 3 y Malme 3M) para evaluar la eliminación específica de melanoma. La especificación del producto es de la eliminación específica de las células objetivo.
[0092] Además, para facilitar el monitoreo, las siguientes pruebas también pueden ser realizadas adicionalmente a las pruebas de liberación que se describieron anteriormente:
Coloración tetramérica: Las células CD8+ T para la muestra nativa derivada de leucoféresis es evaluada para detectar la presencia de células T de antígenos específicos con moléculas tetraméricas que han sido diseñadas para enumerar a células T con una especificidad para los epítopes de péptidos utilizados para generar a los CTLs ex vivo. Esto permite el monitoreo de células T de antígenos específicos después del tratamiento. Células tumorales de melanoma en muestras sanguíneas periféricas: Ensayos PCR sensibles, cuantitativos y en tiempo real permiten el monitoreo de células circulantes de melanoma en muestras sanguíneas de pacientes, antes, durante y después del tratamiento de medicamentos. Aunque no todos los pacientes de melanoma de las etapas III/IV demuestran células humorales circulantes, la detección de estas células puede utilizarse como un marcador sustituto para la respuesta a la terapia.
[0093] Los productos CTL preparados tal como se describe anteriormente pueden ser utilizados en regímenes combinatorios de tratamientos terapéuticos del invento tal como se ilustró por las secciones preferidas descritas en los siguientes ejemplos.
Tratamiento de pacientes con melanoma metastásico usando linfocitos CD8+ autólogos estimulados ex vivo con células de Drosophila cargadas con péptidos asociados con el melanoma (MART-1, gp100, y Tirosinasa) y la
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Potencia de los CTLs generados a partir de células CD*+ T nativas aisladas de pacientes con cáncer de melanoma
[0100] Se ha demostrado en pacientes con melanoma que los CTLs de antígenos específicos, aislados a partir de muestras sanguíneas periféricas, son parte de una población heterogénea de células que varían desde una avidez baja a alta para el complejo péptidos específicos/MHC al cual se dirige el TCR. Sin embargo, la gran mayoría de estos CTLs son de una avidez baja, y únicamente los CTLs con una avidez alta muestran una lisis significativa de células tumorales. 21 Adicionalmente, linfocitos que se infiltran en tumores (TILs -tumor-infiltrating lymphocytes) han sido aislados de masas tumorales en pacientes con melanoma. La expansión ex vivo de estos TILs en la presencia de una dosis alta de IL-2 ha resultado en respuestas objetivas en pacientes de melanoma; sin embargo, estas respuestas fueron de duración corta y las células T clonadas y altamente reactivas que se originaron de los TILs no generaron ninguna respuesta completa. 16
[0101] En contraste, los CTLs generados ex vivo con xAPCs de Drosophila son células T potentes de antígenos específicos con una alta avidez capaces de una lisis de péptidos específicos (refiérase a, por ejemplo, la figura 1) y una eliminación celular fuerte de tumores de melanoma. La generación reproducible de los CTLs, con una actividad citolítica fuerte para células tumorales, se cree que se puede atribuir a varios factores contribuyentes. Primero, la purificación de CD8+ con un anticuerpo monoclonal anti-CD8 de péptidos específicos con una alta densidad de CD8, mientras que la liberación de anticuerpos en la presencia de péptidos específicos, evitó la estimulación no específica de las células T. Segundo, las células CD8+ T altamente purificadas (tabla I) son estimuladas con xAPCs que presentan a epítopes específicos de células T en el contexto de las moléculas MHC, donde una alta densidad de presentación de antígenos resulta en una respuesta inmunológica potente primaria de células T. La inclusión de varias moléculas de co-estimulación en las APCs optimiza la estimulación de las células T. Tercero, los pasos de reestimulación incorporan a células mononucleares autólogas que han sido cargadas con los mismos epítopes de células T asociados con el melanoma utilizados en la estimulación primaria y suministran un impulso a la proliferación de las células T. Finalmente, un sólo paso de expansión no específico con OKT3, células suministradoras autólogas y una dosis baja de IL-2 mantiene el mismo porcentaje de células T de antígenos específicos que al final del 2º paso de re-estimulación, mientras se incrementa el número total de células T en aproximadamente 25 veces.
Tabla I: Purificación de las células CD8+ por medio de una selección positiva y un análisis por citometría de flujos (los datos representan el resumen de un total de 28 pacientes)
- PBMC
- Pos-selección
- Tipo de células Células CD3+ T Células CD4+ T Células CD8+ T Monocitos CD14+
- (%) 45 27 17 27 (Rango) (29-64) (16-46) (8-31) (11-43) (%) 83 2 84 5 (Rango) (59-98) (0.5-4) (60-96) (0.5-17)
- Neutrófilos CD 15+/CD16+ Células CD16+/CD15
- 2 15 (0.5-9) (8-47) 0.5 8 (0.5-1) (2-20)
- NK
- Células CD19 B
- 1 (0.5-2) 1 (0.5-3)
[0102] Este protocolo de estimulación ex vivo de células CD8+ T de xAPC resultó en CTLs con una lisis potente de células tumorales, una alta avidez para el complejo péptido/MHC, y una especificidad de antígenos tal como fue evaluado por la enumeración con moléculas tetraméricas de péptidos específicos, una liberación de interferonesgama de respuesta al estímulo antigénico específico y a la lisis tumoral específica.
Evaluación de la terapia CTL en el melanoma metastásico maligno de estudios previos
[0103] 2 ensayos de la fase I y un ensayo de la fase II han sido realizados, que involucran a un total de 55 sujetos con melanoma de etapa III o de etapa IV. El estudio uno, "Autologous Cytotoxic T Lymphocytes (CD8+) Serially Cultured Ex Vivo with Drosophila Antigen Presenting Cells, Interleukin-2, Interleukin-7, then Adherent Monocytes, and Tyrosinase Peptide" (“linfocitos citotóxicos T autólogos (CD8+) cultivados en serie ex vivo con células que presentan a antígenos de Drosophila, interleucina-2, interleucina-7, y monocitos adherentes y péptidos de tirosinasa”), fue un estudio de marcación abierta en 10 pacientes con melanomas en la etapa IV. Los puntos finales clínicos fueron: 1) seguridad y tolerancia de CTLs autólogos después de inmunizaciones in vitro; 2) la determinación de la cinética de los CTLs infundidas en la circulación sistémica para limitar el análisis de dilución; 3) la disposición del cuerpo completo de CTLs marcados con 111indio por medio de radio-gamagrafía; 4) la composición celular de nódulos que fueron expuestos a biopsias por medio de un análisis inmunohistoquímico (CTLs, TH, NK, células B) y 5) la regresión de lesiones medibles y la duración de la respuesta a lo largo de 2 meses. 22
[0104] En el estudio 2, "Pilot Study of Subcutaneous Interferon-Alpha with Infusion of Drosophila Cell Stimulated Autologous
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