BG107862A - Sn-38 липидни комплекси и методи за използването им - Google Patents

Sn-38 липидни комплекси и методи за използването им Download PDF

Info

Publication number
BG107862A
BG107862A BG107862A BG10786203A BG107862A BG 107862 A BG107862 A BG 107862A BG 107862 A BG107862 A BG 107862A BG 10786203 A BG10786203 A BG 10786203A BG 107862 A BG107862 A BG 107862A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
lipid
compound
composition
composition according
liposomes
Prior art date
Application number
BG107862A
Other languages
English (en)
Inventor
Imran Ahmad
Jia-Ai Zhang (Allen)
Aquilur Rahman
Original Assignee
Neopharm, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neopharm, Inc. filed Critical Neopharm, Inc.
Publication of BG107862A publication Critical patent/BG107862A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Това изобретение се отнася до комплекси на SN-38 с липиди, методи за тяхното производство и тяхното използване при лечение на заболявания, по-специално включващи еукариотна клетъчна пролиферация.
ПРЕДШЕСТВАЩО НИВО НА ТЕХНИКАТА
Съединението, известно като
7-етил-10-
хидроксикамптотецин (SN-38) и по-шаблонно, като ((+)-(4S)-4, 11-диетил-4, 9-дихидрокси-1Н-пирано [3', 4': 6,7]-индолизино [1, 2-Ь ] хинолин-3,14 (4Н, 12Н)-дион, описано за първи път в U. S. Патент 4,473,692, е активен метаболит на иринотекан, производно на камптотецин. Смята се, че се свързва с ензима топоизомераза I, ензим отговорен за освобождаване на усукването на ДНК веригата, чрез индуциране на обратими едно-верижни късания. Очевидно SN-38 се свързва, за да блокира повторното лигиране на едно-верижните късания от топоизомераза-I, като по този начин води до цитотоксичност в клетки на бозайници, които очевидно не могат да поправят в такава степен скъсванията.
Метаболитното превръщане на иринотекан до SN-38 се осъществява предимно в черния дроб чрез карбоксилестеразно медиирано късане на карбаматната връзка между камптотециновата група и дипиперидиновата странична верига. В последствие, това се подлага на свързване за да образува глюкорониден метаболит.
SN-38 е приблизително 1000 пъти по-мощен от иринотекана, като инхибитор на топоизомераза I, пречистена от човешки клетъчни линии и ракови клетъчни линии на гризачи. In vitro цитотоксичните анализи показват, че SN-38 е до 2,000 пъти по-мощен от иринотекана.
Следователно, SN-38 има потенциала да е високо ефективно анти-неопластично средство. В допълнение SN-38 притежава предимство пред неговите комптотецинови предшественици, с това че той не изисква активиране от черния дроб. Ето защо може да се използва подходяща формулировка в методите за локално лечение, а също така и за лечение на целия организъм.
SN-38 е силно не-разтворим във водни разтвори. Независимо от неговата не-разтворимост във вода, той също има нисък афинитет към липидни мембрани от които той има тенденцията да преципитира водната фаза. Тези характеристики на разтворимостта на SN-38 му пречат, като терапевтично средство. Също така, ефективността на SN-38 след повторни прилагания може да се ограничи, чрез развитие на многолекарствена резистентност, която не само води до намаляване на неговата ефективност, но също така намалява ефективността на определени други анти-неопластични терапевтични средства. Общата токсичност на SN-38 също ограничава неговото терапевтично използване.
Следователно, необходими са формулировки, които да подобрят ефикасността на SN-38, така че SN-38 да може да се използва ефективно в лечението на заболявания, свързани с клетъчна пролиферация. Такава формулировка трябва да има подходяща разтворимост и характеристики на токсичност и ще бъде полезна в лечението на определени пролиферативни заболявания, такива като рак.
Изобретението осигурява такъв състав и методи. Тези и други предимства на настоящото изобретение, така както и допълнителните удачни характеристики на изобретението, осигурени тук, ще бъдат очевидни от описанието на изобретението.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящото изобретение е за нови SN-38 състави, методи за тяхното приготвяне и тяхното използване за лечение на заболявания, причинени от пролифериращи еукариотни клетки, такива като ракови, по-специално в бозайници, по-специално в хора. SN-38 съставите включват SN-38 в комплекс с липид, където повече от 50 wt. % от SN-38 е в комплекс с липида. Комплексите включват липозоми и могат да съдържат всеки от разнообразните неутрални или заредени липидни материали, желателно и кардиолипин. Подходящи липиди включват всички фармацевтично приемливи липофилни материали, които се свързват със SN-38 за да осигурят стабилна фармацевтична формулировка и да улеснят неговото въвеждането в бозайници. Кардиолипинът може да е синтетичен или с произход от естествени източници. Липидните комплекси могат да носят чисти отрицателни или положителни заряди или могат да са неутрални. Предпочитаните комплекси съдържат също така атокоферол. SN-38 комплексите могат да се използват предимно с вторични терапевтични средства, различни от SN-38, включващи анти-неопластици, анти-гъбни, антибиотични и други активни средства. Липозомните комплекси могат да бъдат мултиламеларни везикули, униламеларни везикули или техни смеси, по желание. Изобретението също така обхваща методи за приготвяне на такива SN-38 комплекси. Изобретението по-нататък е насочено до методи в които терапевтично ефективно количество от SN-38 комплексите е включено във фармацевтично приемлив ексципиент и се прилага на бозайник, такъв като човек, за лечение на пролиферативни заболявания такова като рак.
В един особено предпочитан метод за приготвяне на SN38 комплексите, SN-38 е разтворен в алкален разтвор и се използва за хидратиране на липиден филм за да се направят липозоми.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ПРЕДПОЧИТАНИТЕ ВАРИАНТИ
Настоящото изобретение осигурява състави и методи за доставяне на SN-38 в бозайник гостоприемник. Съставите и методите се характеризират с избягване на проблемите с разтворимостта на SN-38, висока стабилност на SN-38 и комплекса, способност за прилагане на SN-38 като болус или кратка инфузия във висока концентрация, намалена SN-38 токсичност, увеличена терапевтична ефикасност на SN-38 и модулиране на много-лекарствена резистентност.
Удачният състав е липиден комплекс със SN-38 в който комплексът съдържа по желание кардиолипин. Подходящите комплекси се характеризират с това, че имат SN-38, който е свързан с липофилно съединение, което придава характеристики на разтворимост, така че тези стабилни фармацевтични препарати могат се направят и използват. Комплексите включват, но не се ограничават до липозоми и мицели. В комплексите, SN-38 може да се свърже с липид чрез ковалентни, хидрофобни, електростатични, водородни или други връзки и се счита че е свързан, дори когато SN-38 просто е във вътрешността на липозомата. SN-38 съставите включват SN-38 в комплекс с липид, където около 50 wt. % или повече от SN-38 е в комплекс с липид, още по-добре около 70 wt. % или повече, даже още по-добре около 80 wt. % или повече, а найдобре около 90 wt. % или повече от SN-38 е в комплекс с липид.
Желателно е, SN-38 липидните комплекси да съдържат кардиолипин. Може да се използва всеки подходящ кардиолипин. Например кардиолипинът може да се пречисти от естествени източници или може да се синтезира химично, така както тетрамиристилкардиолипин, чрез такива методи, които са известни в областта от нивото на техниката.
SN-38 комплексите, в допълнение към кардиолипина, обикновено съдържат други комплексоообразуващи средства. Подходящи средства включват фармацевтично приемливи синтетични, полусинтетични (модифицирани естествени) или естествено срещащи се съединения, които имат хидрофилна област и хидрофобна област. Такива съединения включват амфифилни молекули, които могат да имат чисти положителни, отрицателни или неутрални заряди или на които зарядите са б
отстранени. Подходящи комплексообразуващи средства включват съединения, такива като фосфолипиди, които могат да са синтетични или да са с произход от естествени източници, такива като яйце или соя. Подходящи фосфолипиди включват съединения, такива като фосфатидилхолин (PC), фосфатидилетаноламин (РЕ), фосфатидилсерин (PS), фосфатидилглицерол (PG), фосфатидна киселина (РА), фосфатидилинозитол (PI), сфингомиелин (SPM) и други подобни, самостоятелно или в комбинация. Могат да бъдат използвани фосфолипиди димиристилфосфатидилхолин (DMPC), димиристилфосфатидилглицерол (DMPG), диолеил фосфатидилглицерол (DOPG), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), диолеил фосфатидилхолин (DOPC), дипалмитоилфосфатидилхолин (DPPC), диарахидоноил фосфатидилхолин (DAPC), или фосфатидилхолин от хидрогенирана соя (HSPC).
SN-38 липидните комплекси, обикновено включват поне един стероиден компонент, такъв като холестерол, полиетилен гликолови производни на холестерола (PEG-холестероли), копростанол, холестанол или холестан или α-токоферол. Те могат също така да съдържат стеролови производни, такива като холестерол хемисукцинат (CHS), холестерол сулфат и други подобни.
Могат също така да се използват производни на органични киселини на токофероли, такива като а-токоферол хемисукцинат (THS). Могат също така да се направят, подходящи SN-38 комплекси с гликолипиди или естествени или производни на мастни киселини и други подобни. Предпочитаните SN-38 комплексообразуващи средства включват кардиолипин, фосфатидилхолин, холестерол и атокоферол, които са комбинирани за да образуват липозома.
Може да се използват всяко едно подходящо количество от SN-38. Подходящи количества от SN-38 са тези количества, които могат да са стабилно въведени в комплексите от настоящето изобретение. SN-38 трябва предимно да присъства в гореспоменатите състави в концентрация от около 0.01 до около 5 mg/ml, още по-добре около 0.1 до около 4 mg/ml, още по-добре около 0.5 до 3 mg/ml, а даже още по-добре от около 0.8 до 2 или най-добре около 1 до 1.5 mg/ml SN-38.
Подходящите състави, обикновено съдържат от около 1 до около 50 wt. % кардиолипин, или по-добре около 2 до около 25 wt. % кардиолипин или още по-добре около 5 wt. % до около 20 wt. % кардиолипин. Такива състави също обикновено съдържат около 1 wt. % до около 95 wt. % фосфатидилхолин, или още подобре около 20 wt. % до около 75 wt. % фосфатидилхолин. Предпочитаните състави също така, обикновено включват атокоферол в концентрация от около 0.001 wt. % до около 5 wt. %.
Комплексообразуващите средства могат също така да се т считат като материали за образуване на липозоми, когато те се използват за да се приготвят липозоми чрез известните методи. За да се получат желаните комплекси, самите те могат да се разтворят или заедно с други липофилни съставки, включващи SN-38 в подходящи разтворители. Подходящи разтворители са тези, които осигуряват достатъчна разтворимост и могат да се изпарят без да се загуби фармацевтично не-приемливо количество от фармацевтично не-приемлив остатък. Например, кардиолипинът може да се разтвори в не-полярен или слабо полярен разтворител, такъв като етанол, метанол, хлороформ или ацетон. SN-38 може да се разтвори в не-полярен, слабо полярен или полярен разтворител. Примери за подходящи SN38 разтворители включват метанол, хлороформ, ацетон или воден алкален разтворител.
Обикновенно, методът включва смесване заедно на разтворените липофилни съставки и изпаряване или лиофилизиране на разтворителя (разтворителите) за да се образува хомогенен липиден филм.
Изпаряването на разтворителя може да стане чрез всяко от подходящите средства, които запазват стабилността на компонентите. SN-38 може да се нарече стабилен докато поголяма част от лекарственият препарат запазва химичната си структура или химичната структура, която е в равновесие с неговата химична структура. Химични структури, които са в равновесие с SN-38 включват специфично структури, които придават по-голяма разтворимост при високо pH, но които се превръщат в SN-38, когато се понижи pH.
SN-38 комплексите, включващи липозоми или мицели, могат да се образуват след това, чрез добавяне на подходящ разтворител към сместа на сухия липиден филм. Подходящи разтворители включват фармацевтично приемливи полярни разтворители. Обикновенно, разтворителите са водни разтвори, съдържащи фармацевтично приемливи соли, буфери или техни смеси. В един метод, липиден филм се хидратира е воден разтвор на SN-38, който има алкално pH. Подходящите pH интервали от около 7 до около 11, по-предпочитани pH са от около 8 до около 10, а най-предпочитани pH са от около 9 до около 10. Водни разтвори, които имат подходящи pH могат да
бъдат приготвени от вода, която има подходящо количество от NaOH разтворена в нея. От друга страна, такива разтвори могат да бъдат приготвени с буфери, като Tris НС1 който има pKs в рамките на около 1 pH единица от желаното pH.
Липозомните комплекси се образуват, чрез диспергиране на липида във водния разтвор, чрез силно разбъркване. Може да се използва, всеки един метод за смесване, при условие че избраният метод осигурява индуциране на достатъчни сили на напрежение между липидния филм и полярният разтворител за силно хомогенизиране на сместа и образуване на желаните комплекси. Например, смесването може да стане, чрез разбъркване с вортекс, разбъркване с магнитна бъркалка и/или чрез ултразвукова дезинтеграция. Когато е желателно да се образуват мулти-ламеларните липозоми, те могат да бъдат образувани просто чрез разбъркване с вортекс на разтвора. Когато е желателно да се образуват уни-ламеларни липозоми, в метода се включва етап на ултразвуково дезинтегриране или филтруване.
Липозомалните SN-38 комплекси могат да се приготвят, чрез смесване на SN-38, кардиолипин, холестерол, фосфатидилхолин и α-токоферол в подходящ разтворител за да се образува хомогенна смес. Сместа се изсушава за да се образува липиден филм и се хидратира в липозоми, чрез добавяне на вода или на воден разтвор и смесване.
От друга страна, SN-38 липозомите могат да бъдат приготвени, чрез разтваряне заедно на липофилните съставки (с изключение на SN-38) и изпаряването им до образуване на липиден филм. Разтвор на SN-38 се приготвя във воден разтвор при алкално pH и се използва за хидратиране на сухия липиден филм и образуване на липозоми.
Най-общо, може да се използва всеки подходящ метод за образуване на липозоми, докато той осигурява образуването на липозоми които да хващат SN-38. Могат да бъдат използвани мулти-ламеларните везикули, стабилни плури-ламеларни везикули и везикули, получени чрез изпаряване с обърната фаза. Както се вижда, настоящето изобретение има за цел да , обхване SN-38-хващащите липозомни състави, независимо по какъв начин са направени.
Подходящите липозоми, могат да са неутрални, отрицателно или положително заредени, като зарядът е функция от заряда на липозомните компоненти и pH на липозомния разтвор. Например, при неутрално pH, положително заредените липозоми могат да се образуват от смес от фосфатидилхолин, холестерол и стеарил амин. Отрицателно заредените липозоми могат да се образуват, например от фосфатидилхолин, холестерол и фосфатидилсерин.
Насочващи средства, могат да се свържат с SN-38 комплексите, така че комплексите могат да се насочват към определени тъкани или органи. Средствата могат да се свържат чрез ковалентни, електростатични или хидрофобни връзки с комплексите. Подходящи насочващи средства включват въглехидрати и белтъци или други средства, за които е известно че насочват към желаните тъкани или органи. Например, U. S. Патент 6,056,973, който е включен тук в цитираната литература, описва известен брой насочващи средства и прицелни клетки. (Виж col. 11, 1. 1 - 41). Описани са също методи за приготвяне на подходящи конюгати. (Виж Col. 11,155-col. 14,1.20).
SN-38 комплексите могат да се филтруват, чрез подходящи филтри за да се контролира размерът на тяхното разпределяне. Подходящи филтри включват тези, които могат да се използват, за да се получи желания обхват от размери на липозоми от филтрата. Например, липозомите могат да се образуват и след това да се филтруват през 5 микронов филтър, за да се получат липозоми, които имат диаметър около 5 микрона или по-малки. Съответно могат да се използват 1 pm, 500 nm, 200 nm, 100 nm или други филтри, за да се получат липозоми с диаметри от около 1 pm, 500 nm, 200 nm, 100 nm или съответно с какъвто и да е друг подходящ обхват от размери. От друга страна, филтруването може да се направи след формулирането в течнии ексципиенти или разредители, както е описано тук по-нататък.
Когато е необходимо, липозомите могат да се изсушат или чрез изпаряване, или чрез лиофилизиране и ресуспендиране на липозомте във всеки желателен полярен разтворител. Когато липозомите са лиофилизирани, могат да бъдат добавени нередуциращи захари, преди лиофилизирането, за да се осигури стабилност. Една такава подходяща захар е захарозата. Когато липозомите се образуват, чрез хидратиране на липидни филми с алкални водни разтворители, съдържащи SN-38, желателно е да се използва буфер с ниско pH за ресуспендиране на лиофилизираните липозоми. Подходящи разтворители за ресуспендиране на липозомите, включват например лактатен буферен разтвор, който има pH от около 3.5.
Изобретението, включва фармацевтични препарати, които в допълнение на нетоксичните, инертни фармацевтично подходящи ексципиенти, съдържат SN-38 комплекса и методи за приготвяне на такива състави. Под не-токсични, инертни фармацевтично подходящи ексципиенти, ще се разбира твърди полу-твърди или течни разредители, пълнители и допълнителни формулировки от всички типове.
Изобретението също така включва фармацевтични препарати в дозирани единици. Това означава, че препаратите са под формата на индивидуални части, например капсули, пилюли, супозитории и ампули, от които съдържанието на SN38 комплекса отговаря на фракцията или на много от индивидуалната доза. Дозираните единици могат да съдържат например 1, 2, 3 или 4 индивидуални дози или 1/2, 1/3 или % от индивидуалната доза. Индивидуалната доза, предимно съдържа количеството от SN-38, което се дава на едно прилагане и което обикновено отговаря на цялото, половината, една трета или една четвърт от дневната доза.
Подходящи фармацевтични препарати могат да са таблетите, лекарствените препарати, капсулите, пилюлите, гранулите, супозиториите, разтворите, суспензиите и емулсиите, пастите, мехлемите, теловете, кремовете, лосионите, пудрите и спрейовете.
За орален начин на прилагане, SN-38 комплексът може да се използва под формата на таблети, капсули, лозенгери, пудри, сиропи, водни разтвори, суспензии и други подобни. За приготвянето на таблети, могат да бъдат използвани носители, такива като лактоза, натриев цитрат и соли на фосфорната киселина. По-нататък, могат да бъдат включени дезинтегранти, такива като нишесте и смазващи средства, такива като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк. Могат да бъдат използвани разредители, такива като лактоза и високо молекулни полиетилен гликоли за приготвянето на дози под формата на капсули. Активната съставка може да се комбинира с емулгиращи и суспендиращи средства, за да се образуват водни суспензии за орално приложение. Ако е желателно, могат да се добавят вкусови средства, като подсладители.
За локално прилагане лекарствените комплекси от супозитории могат да бъдат осигурени под формата на, такива гелове, масла и емулсии, за които се знае, че се добавят подходящи водо-разтворими или водо-неразтворими ексципиенти, например полиетилен гликоли, определени мазнини и естери или смеси на тези субстанции. Подходящи ексципиенти са тези в които комплексите от лекарствени препарати са достатъчно стабилни за да разрешат терапевтично използване.
По-горе споменатите фармацевтични състави се приготвят за прилагане по обичайния начин, съгласно известни методи, например чрез смесване на образуваните с SN-38 комплекси с подходящ ексципиент (екципиенти).
Настоящето изобретение, също така включва използването на SN-38, съгласно изобретението и на фармацевтични препарати, които съдържат SN-38, съгласно изобретението в хуманната и ветеринарна медицина, за предпазване, облекчаване и/или лечение на заболявания, поспециално тези заболявания, причинени от клетъчна пролиферация, такива като рак, във всеки бозайник, такъв като крава, кон, прасе, куче или котка. Предпочитано е обаче използването за лечение на хора, по-специално за ракови и други заболявания, причинени от клетъчна пролиферация. Удачните състави имат специално приложение за лечение на човешка лимфома, рак на яйчника, на гърдите, на белите дробове и на дебелото черво, а също и за мултитиплена склероза.
Активното съединение или негови фармацевтични препарати могат да се приложат орално, парентерално, интраперитонеално, ректално или чрез интратуморна инжекция. Тъй като SN-38 не изисква активиране чрез черния дроб, предимство е използването на настоящите състави локално, например чрез директно инжектиране в лапата или крака или в случая, когато се прилага на човек в ръката.
Могат да бъдат приложени около 0.1 до 2 mg или около 0.5 до 1 mg на килограм телесно тегло SN-38 например в човек е телесно тегло около 70 kg. Предимно се прилагат около 0.5 до 2.0 mg на килограм телесно тегло от SN-38. Може да е необходимо, обаче, да се направи отклонение от споменатите дози и по-специално да се направи така че те да са функция от природата и телесното тегло на лицето, което се лекува, природата и степента на заболяването, природата на препарата и ако се прилага лекарственият препарат и времето или интервала за който става прилагането. Следователно в някои случаи може да е достатъчно да се приложи по-малко от гореспоменатото количество от активната съставка, докато в други случаи може да се надвиши горе-споменатото количество от активната съставка. Особено необходимата оптимална доза и типа на прилагане на SN-38 може да се определи, чрез наличните методи от специалиста в областта от нивото на техниката. Подходящи количества са терапевтично ефективни количества, които не превишават токсичността, както е определено в емипирични изследвания.
Значително предимство на кардиолипин-съдържащите състави е че те осигуряват метод за модулиране на мултилекарствената резистентност в ракови клетки, които са подложени на SN-38. По-специално, настоящите състави намаляват тенденцията на раковите клетки, подложени на химиотерапия с SN-38, да развият резистентност към него и намаляват тенденцията на раковите клетки, да развият резистентносткъм други терапевтични средства, такива като таксол или доксорубицин. Следователно, могат да се използват предимно други средства с настоящето лечение в комбинация с SN-38.
След като е описано настоящето изобретение ще се направи справка с определени примери, които са само с илюстративна цел и нямат за цел да са ограничаващи.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
ПРИМЕР 1
SN-38 (3 pmole) може да се разтвори в хлороформ, съдържащ 3 pmole кардиолипин. Към тази смес могат да се добавят 14 pm ole фосфатидилхолин, разтворен в хексан и 10 pmole холестерол в хлороформ. Сместа може да се разбърка внимателно и разтворителите могат да се изпарят под вакуум при температура по-ниска от 30° С за да образуват тънък сух филм от липид и лекарствен препарат. Липозомите могат след да се образуват, чрез добавяне на 2.5 ml солеви разтвор и силно разбъркване на компонентите, чрез вортекс. Колбите могат да се разбъркат с вортекс за да се получат мулти-ламеларни липозоми и по избор могат да се обработят с ултразвук в ултразвуков дезинтегратор, за да се осигурят малки униламеларни липозоми. Ефективността на капсулирането на SN38 може да се определи чрез диализиране на аликвота от определените липозоми, в продължение на една нощ в подходящ воден разтворител или чрез центрофугиране на аликвота от дадените липозоми при 50,000 х g. в продължение на 1 час. След това, липозомната фракция се разтваря в метанол и се анализира, чрез стандартни методи като се използва течна хроматография под високо налягане (HPLC), такава като HPLC с обърната фаза. Обикновенно, ефективността на капсулиране на SN-38 в липозоми ще е между 80 до 95 % от първоначалната въведена доза.
ПРИМЕР 2
Могат да се използват подобни експериментални условия с различни количества от лекарствен препарат и липид. Например концентрации от 6 μΜ SN-38, 6 μΜ кардиолипин, 28 μΜ фосфатидилхолин и 20 μΜ холестерол могат да се използват, чрез разтварянето им в подходящ разтворител, изпаряване на разтворителя и диспергиране на сухият филм липид/лекарствен препарат в подходящ воден разтворител, такъв като 5 ml от 7 % трехалоза-солеви разтвор. Хидрирането на липозомите може да се улесни, чрез разбъркване с вортекс и/или чрез ултразвуково дезинтегриране на сместа. Липозомите могат след това да се диализират, ако е желателно и да се измери процента на SN-38 капсулиран в липозомите, както е описано по-горе. Обикновено, капсулирания SN-38 ще е повече от 75 % и по-често между около 85 до 95 % или повече, както е анализирано чрез HPLC.
ПРИМЕР 3
SN-38 може да се капсулира в липозоми, чрез използване на 3 μΜ от лекарствения препарат, 15 μΜ от дипалмитоилфосфатидилхолин, 1 μΜ кардиолипин и 9 μΜ холестерол в обем от 2.5 ml. Лекарственият препарат и липидната смес може да се изпари под вакуум и да се ресуспендира в равен обем от солеви разтвор. Останалата част от метода може да е подобна на този описан по-горе. Ефективността на капсулирането на SN-38 обикновенно ще е по-висок 75 % в тази система.
ПРИМЕР 4
В този пример, липозомите съдържащи 2 μΜ SN-38, 2 μΜ фосфатидилсерин, 11 μΜ фосфатидилхолин, 2 μΜ кардиолипин и 7 μΜ холестерол се приготвят чрез метода, описан в Пример 1 с цел да се постигне ефективност на капсулиране на SN-38 повече от 75 %.
ПРИМЕР 5
В този пример са показани липозоми, съдържащи над 1 mg/ml SN-38 в разтвор.
Липиден филм се приготвя, чрез добавяне на около 0.2 g от D-а-токоферол кисел сукцинат до около 1 kg от t-бутилов алкохол, който е нагрят до около 35-40° С. Разтворът се смесва за около 5 минути, докато токоферолът се разтвори. Към разтворът се добавят около 6.0 g от тетрамиристоил кардиолипин и разтворът се разбърква в продължение на около 5 минути.
Към разтворът се добавят около 10 g холестерол и разтворът се разбърква в продължение на около 5 или повече минути, след това се добавят около 30 g яйчен фосфатидил холин и се смесват допълнително в продължение на още 5 минути. Приблизително 11 грама от полученият липиден разтвор се лиофилизира за да се получи липиден филм.
За да се приготви липозомален SN-38, приготвя се 1.2 mg/ml разтвор от SN-38, чрез разтваряне на лекарственият препарат във воден алкален разтвор, който има pH между 8 и 10.
Приблизително 15 ml от този SN-38 разтвор се добавя към фиолка, съдържаща липидния филм.
Фиолката се оставя да се върти внимателно, като се оставя да се хидратира на стайна температура в продължение на 30 минути, разбърква се силно с вортекс в продължение на 2 минути и се подлага на ултразвуково дезинтегриране в продължение на 10 минути в ултразвуков дезинтегратор, тип водна баня с максимален интензитет. pH на липозомния разтвор се намалява до кисело pH. При използването на този метод, повече от 90 wt. % от SN-38 е в комплекс с липид под формата на липозоми.
От описанието на настоящото изобретение е очевидно, че специалистът в областта от нивото на техниката може да направи много промени и модификации на гореописаните варианти, без да се отклони от духа и обхвата на настоящото изобретение.

Claims (78)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение, избрано от SN-38 или химическо съединение в равновесие с SN-38, и липид, където около 70 % тегловни или повече от съединението са в комплекс с част от липида, и където липидът съдържа кардиолипин.
  2. 2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че комплексът съдържа липозома.
  3. 3. Липозомен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение, избрано от SN-38 или химическо съединение в равновесие с SN-38, и липозоми, съдържащи липид, където наймалко около 75% от съединението са обхванати от липозомите.
  4. 4. Липозомен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение, избрано от SN-38 или химическо съединение в равновесие с SN-38, и липозоми, съдържащи липид, където съставът е в лиофилизирана форма.
  5. 5. Състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че допълнително съдържа нередуцираща захар.
  6. 6. Липозомен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение, избрано от SN-38 или химическо съединение в равновесие с SN-38, липозоми, съдържащи липид, и киселинен буфер.
  7. 7. Състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че има pH около 3.5.
  8. 8. Състав съгласно всяка претенция от 2 до 7, характеризиращ се с това, че най-малко около 80% от
    Заместваща страница съединението са обхванати от липозомите.
  9. 9. Състав съгласно всяка претенция от 2 до 7, характеризиращ се с това, че най-малко около 85% от съединението са обхванати от липозомите.
  10. 10. Състав съгласно всяка претенция от 2 до 7, характеризиращ се с това, че най-малко около 90% от съединението са обхванати от липозомите.
  11. 11. Състав съгласно всяка претенция от 2 до 7, характеризиращ се с това, че най-малко около 95% от съединението са обхванати от липозомите.
  12. 12. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 11, характеризиращ се с това, че съединението е SN-38.
  13. 13. Състав съгласно всяка претенция от 3 до 12, характеризиращ се с това, че липидьт съдържа кардиолипин.
  14. 14. Състав съгласно претенция 1, 2, или 13, характеризиращ се с това, че кардиолипинът е избран от групата, съставена от естествен кардиолипин и синтетичен кардиолипин.
  15. 15. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 14, характеризиращ се с това, че липидьт съдържа най-малко един от липидите, избрани от групата липиди, съставена от фосфатидилхолин, фосфатидилетаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилглицерол, фосфатидна киселина, фосфатидилинозитол, свингомиелин, стерол, токоферол, мастна киселина, кардиолипин и смеси от тях.
  16. 16. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 14, характеризиращ се с това, че липидьт съдържа фосфатидилхолин, стерол и токоферол.
    Заместваща страница
  17. 17. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 14, характеризиращ се с това, че липидът съдържа фосфатидилглицерол, избран от групата, съставена от димиристоилфосфатидилглицерол, диолеоилфосфатидилглицерол, дистеароилфосфатидилглицерол, дипалмитоилфосфатидилглицерол, диарахидоноилфосфатидилглицерол или смеси от тях.
  18. 18. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 14, характеризиращ се с това, че липидът съдържа фосфатидилхолин, избран от групата, съставена от димиристоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин, диолеоилфосфатидилхолин, дипалмитоилфосфатидилхолин, диарахидоноилфосфатидилхолин, яйчен фосфатидилхолин, соев фосфатидилхолин, хидрогениран соев фосфатидилхолин и смеси от тях.
  19. 19. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 14, характеризиращ се с това, че липидът съдържа стерол, избран от групата, съставена от холестерол, полиетиленгликолови производни на холестерола, копростанол, холестанол, холестан, холестеролхемисукцинат, холестеролсулфат и смеси от тях.
  20. 20. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 19, характеризиращ се с това, че около 80 тегловни % или повече от съединението са в комплекс с част от липида.
  21. 21. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 19, характеризиращ се с това, че около 90 тегловни % или повече от съединението са в комплекс с част от липида.
  22. 22. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 21, характеризиращ се с това, че концентрацията на съединението в състава е около 0.1 или повече до около 20 mg/ml.
    Заместваща страница
  23. 23. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 21, характеризиращ се с това, че концентрацията на съединението е около 0.01 или повече до около 5 mg/ml.
  24. 24. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 21, характеризиращ се с това, че концентрацията на съединението е около 0.1 или повече до около 4 mg/ml.
  25. 25. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 21, характеризиращ се с това, че концентрацията на съединението е около 0.5 или повече до около 3 mg/ml.
  26. 26. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 21, характеризиращ се с това, че концентрацията на съединението е около 0.8 или повече до около 2 mg/ml.
  27. 27. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 21, характеризиращ се с това, че концентрацията на съединението е около 1 или повече до около 1.5 mg/ml.
  28. 28. Състав съгласно всяка претенция от 2 до 27, характеризиращ се с това, че комплексът или липозомите имат диаметър около 1 pm или по-малко.
  29. 29. Състав съгласно всяка претенция от 2 до 27, характеризиращ се с това, че комплексът или липозомите имат диаметър около 500 nm или по-малко.
  30. 30. Състав съгласно всяка претенция от 2 до 27, характеризиращ се с това, че комплексът или липозомите имат диаметър около 200 nm или по-малко.
  31. 31. Състав съгласно всяка претенция от 2 до 27, характеризиращ се с това, че комплексът или липозомите имат диаметър около 100 nm или по-малко.
    Заместваща страница
  32. 32. Състав съгласно всяка претенция от 1 до 31, характеризиращ се с това, че допълнително включва фармацевтично приемлив ексципиент.
  33. 33 Състав съгласно всяка претенция от 1 до 32, характеризиращ се с това, че допълнително включва насочващо средство.
  34. 34. Състав съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, че насочващото средство е протеин.
  35. 35. Състав съгласно претенция 34, характеризиращ се с това, че протеинът е избран от групата протеини, съставена от антитела, фрагменти от антитела, пептиди, пептидни хормони, рецепторни лиганди и смеси от тях.
  36. 36. Състав съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, че насочващото средство е въглехидрат.
  37. 37. Метод за получаване на липиден състав, съдържащ съединение, избрано от SN-38 или химическо съединение в равновесие с SN-38, характеризиращ се с това, че включва получаване на липидна фаза и след това хидратиране на липидната фаза с воден разтвор, съдържащ съединението, така че да се получи липиден състав, включващ съединението.
  38. 38. Метод съгласно претенция 37, характеризиращ се с това, че липидната фаза е получена в органичен разтворител.
  39. 39. Метод съгласно претенция 37 или 38, характеризиращ се с това, че водният разтвор има алкално pH.
  40. 40. Метод съгласно претенция 39, характеризиращ се с това, че pH на водния разтвор е между около 7 и около 11.
    Заместваща страница
  41. 41. Метод съгласно претенция 39, характеризиращ се с това, че pH на водния разтвор е между около 8 и около 10.
  42. 42. Метод съгласно всяка претенция от 37 до 41, характеризиращ се с това, че етапът на хидратация се извършва при енергично разбъркване.
  43. 43. Метод съгласно претенции 37-42, характеризиращ се с това, че допълнително включва намаляване на pH на липидния състав, включващ съединението, до кисело pH.
  44. 44. Метод съгласно всяка претенция от 37 до 43, характеризиращ се с това, че липидната фаза съдържа кардиолипин.
  45. 45. Метод съгласно претенция 44, характеризиращ се с това, че кардиолипинът е избран от групата, съставена от естествен кардиолипин и синтетичен кардиолипин.
  46. 46. Метод съгласно всяка претенция от 37 до 43, характеризиращ се с това, че липидната фаза съдържа най-малко един от липидите, избран от групата липиди, съставена от фосфатидилхолин, фосфатидилетаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилглицерол, фосфатидна киселина, фосфатидилинозитол, свингомиелин, стерол, токоферол, мастна киселина, кардиолипин, и смеси от тях.
  47. 47. Метод съгласно всяка претенция от 37 до 43, характеризиращ се с това, че липидната фаза съдържа фосфатидилхолин, стерол и токоферол.
  48. 48. Метод съгласно всяка претенция от 37 до 43, характеризиращ се с това, че липидната фаза съдържа фосфатидилглицерол, избран от групата, съставена от
    Заместваща страница димиристоилфосфатидилглицерол, диолеоилфосфатидилглицерол, дистеароилфосфатидилглицерол, дипалмитоилфосфатидилглицерол, диарахидоноилфосфатидилглицерол или смеси от тях.
  49. 49. Метод съгласно всяка претенция от 37 до 43, характеризиращ се с това, че липидната фаза съдържа фосфатидилхолин, избран от групата, съставена от димиристоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин, диолеоилфосфатидилхолин, дипалмитоилфосфатидилхолин, диарахидоноилфосфатидилхолин, яйчен фосфатидилхолин, соев фосфатидилхолин, хидрогениран соев фосфатидилхолин и смеси от тях.
  50. 50. Метод съгласно всяка претенция от 37 до 43, характеризиращ се с това, че липидната фаза съдържа стерол, избран от групата, съставена от холестерол, полиетиленгликолови производни на холестерола, копростанол, холестанол, холестан, холестеролхемисукцинат, холестеролсулфат и смеси от тях.
  51. 51. Метод съгласно всяка претенция от 37 до 50, характеризиращ се с това, че липидният състав е липозомен състав.
  52. 52. Метод съгласно всяка претенция от 37 до 51, характеризиращ се с това, че допълнително включва филтруване на липидния състав.
  53. 53. Метод съгласно претенция 52, характеризиращ се с това, че филтруването е през филтър около 5 pm или по-малко.
  54. 54. Метод съгласно претенция 52, характеризиращ се с това, че филтруването е през филтър около 1 pm или по-малко.
  55. 55. Метод съгласно претенция 52, характеризиращ се с това, че филтруването е през филтър около 500 nm или по-малко.
    Заместваща страница
  56. 56. Метод съгласно претенция 52, характеризиращ се с това, че филтруването е през филтър около 200 nm или по-малко.
  57. 57. Метод съгласно претенция 52, характеризиращ се с това, че филтруването е през филтър около 100 nm или по-малко.
  58. 58. Метод съгласно всяка претенция от 37 до 57, характеризиращ се с това, че допълнително включва изсушаване на липидния състав до получаване на сух липиден състав.
  59. 59. Метод съгласно претенция 58, характеризиращ се с това, че включва допълнително прибавяне на нередуцираща захар към липидния състав.
  60. 60. Метод съгласно претенция 58 или 59, характеризиращ се с това, че допълнително включва ресуспендиране на изсушения липиден състав в полярен разтворител.
  61. 61. Метод съгласно претенция 60, характеризиращ се с това, че полярният разтворител е воден разтвор с кисело pH.
  62. 62. Метод съгласно всяка претенция от 43 или 61, характеризиращ се с това, че pH е достатъчно, за да превърне структурите, равновесни на SN-38, в SN-38.
  63. 63. Метод съгласно претенция 43 или 61, характеризиращ се с това, че pH е около 3.5.
  64. 64. Липиден състав, съдържащ съединение, избрано от SN38 или химическо съединение в равновесие с SN-38, характеризиращ се с това, че е получен в съответствие с метода от всяка претенция от 37 до 63.
  65. 65. Състав съгласно претенция 64, където съединението е SN-38.
    Заместваща страница //)' у
  66. 66. Състав съгласно претенция 64 или 65, характеризиращ се с това, че липидната фаза съдържа кардиолипин.
  67. 67. Използване на състав съгласно всяка претенция от 1 до 36 или от 64 до 66 за производството на фармацевтичен препарат за лечение на болест при бозайник.
  68. 68. Използване съгласно претенция 67, където болестта е предизвикана от пролиферация на еукариотни клетки.
  69. 69. Използване съгласно претенция 67, където болестта е рак.
  70. 70. Използване съгласно претенция 69, където ракът е лимфом, рак на яйчника, на гърдата, на белия дроб, на черния дроб или на дебелото черво.
  71. 71. Използване съгласно претенция 67, където болестта е множествена склероза.
  72. 72. Използване съгласно всяка претенция от 67 до 71, където медикаментът се прилага локално.
  73. 73. Използване съгласно всяка претенция от 67 до 71, където медикаментът се прилага парентерално .
  74. 74. Използване съгласно всяка претенция от 67 до 70, медикаментът се прилага директно в тумора.
  75. 75. Използване съгласно всяка претенция от 67 до 74, където гостоприемникът е човек.
  76. 76. Използване съгласно всяка претенция от 67 до 75, където медикаментът се прилага така, че да осигури доза от SN-38 около 0.1 до 2 mg/kg.
  77. 77. Използване съгласно претенция 76, където медикаментът се прилага така, че да осигури доза от SN-38 около 0.5 до 1 mg/kg.
  78. 78. Използване съгласно претенция 76, където медикаментът се прилага така, че да осигури доза от SN-38 около 0.5 до 2gmg/kg.
BG107862A 2000-11-09 2003-05-30 Sn-38 липидни комплекси и методи за използването им BG107862A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24730600P 2000-11-09 2000-11-09
PCT/US2001/043325 WO2002058622A2 (en) 2000-11-09 2001-11-09 Sn-38 lipid complexes and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107862A true BG107862A (bg) 2004-06-30

Family

ID=22934406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107862A BG107862A (bg) 2000-11-09 2003-05-30 Sn-38 липидни комплекси и методи за използването им

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7390502B2 (bg)
EP (1) EP1355634B8 (bg)
JP (1) JP4524071B2 (bg)
KR (1) KR100869824B1 (bg)
CN (1) CN1531424A (bg)
AT (1) ATE413164T1 (bg)
AU (1) AU2002246510B2 (bg)
BG (1) BG107862A (bg)
BR (1) BR0115260A (bg)
CA (1) CA2427467C (bg)
CZ (1) CZ20031515A3 (bg)
DE (1) DE60136490D1 (bg)
EA (1) EA006741B1 (bg)
HU (1) HUP0302352A3 (bg)
IL (1) IL155696A0 (bg)
MX (1) MXPA03004095A (bg)
NO (1) NO20032069L (bg)
NZ (1) NZ525552A (bg)
PL (1) PL363618A1 (bg)
SK (1) SK7092003A3 (bg)
WO (1) WO2002058622A2 (bg)
ZA (1) ZA200303432B (bg)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7262173B2 (en) 1997-03-21 2007-08-28 Georgetown University Chemosensitizing with liposomes containing oligonucleotides
WO2003030864A1 (en) * 2001-05-29 2003-04-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of irinotecan
WO2003018018A2 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Neopharm, Inc. Vinorelbine compositions and methods of use
IL161863A0 (en) * 2001-11-09 2005-11-20 Neopharm Inc Selective treatment of il-13 expressing tumors
US7138512B2 (en) * 2002-04-10 2006-11-21 Georgetown University Gene SHINC-2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
JP2006518701A (ja) * 2002-05-24 2006-08-17 ネオファーム、インコーポレイティッド カルジオリピン組成物、その製造方法及び使用
EA200401565A1 (ru) * 2002-05-24 2005-04-28 Неофарм, Инк. Способ получения кардиолипина или аналога кардиолипина (варианты), способ получения липосомы и композиция кардиолипина для лечения заболеваний (варианты)
WO2003102011A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Neopharm, Inc. Method for determining oligonucleotide concentration
WO2004035032A2 (en) * 2002-08-20 2004-04-29 Neopharm, Inc. Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives
WO2004017944A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Neopharm, Inc. Liposomal gemcitabine compositions for better drug delivery
US20050277611A1 (en) * 2002-10-16 2005-12-15 Neopharm, Inc. Cationic cardiolipin analoges and its use thereof
BRPI0407096A (pt) * 2003-02-03 2006-01-24 Neopharm Inc Taxano encapsulado em lipossomo estável, estéril e filtrável e outros fármacos antineoplásicos
MXPA05008489A (es) * 2003-02-11 2005-10-18 Neopharm Inc Procedimiento de fabricacion para preparaciones liposomicas.
WO2004087758A2 (en) * 2003-03-26 2004-10-14 Neopharm, Inc. Il 13 receptor alpha 2 antibody and methods of use
EP1643971A2 (en) * 2003-05-22 2006-04-12 Neopharm, Inc. Liposomal formulations comprising a combination of two or more active agents
US20060078560A1 (en) * 2003-06-23 2006-04-13 Neopharm, Inc. Method of inducing apoptosis and inhibiting cardiolipin synthesis
WO2005123078A1 (ja) 2004-06-18 2005-12-29 Terumo Kabushiki Kaisha 水難溶性カンプトテシン含有リポソーム製剤
US20060105032A1 (en) * 2004-09-15 2006-05-18 Lynch Marina A Multiple sclerosis treatment
CA2699184A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Labopharm Inc. Compositions and methods for ph targeted drug delivery
US20100008998A1 (en) * 2006-09-26 2010-01-14 Samyang Corporation Submicron nanoparticle of poorly water soluble camptothecin derivatives and process for preparation thereof
PT2076244T (pt) * 2006-10-10 2017-03-09 Jina Pharmaceuticals Inc Sistemas aquosos para a preparação de compostos farmacêuticos à base de lípidos; composições, métodos e utilizações dos mesmos
WO2008058156A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Jina Pharmaceuticals Inc. Guggulphospholipid methods and compositions
US8067432B2 (en) * 2008-03-31 2011-11-29 University Of Kentucky Research Foundation Liposomal, ring-opened camptothecins with prolonged, site-specific delivery of active drug to solid tumors
WO2010045199A2 (en) * 2008-10-13 2010-04-22 University Of South Florida Method of modulating ship activity
EP2427176A4 (en) * 2009-05-04 2014-03-19 Intezyne Technologies Inc POLYMERIC MICELLES CONTAINING SN-38 FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
US20110207764A1 (en) * 2010-02-23 2011-08-25 Valery Alakhov Cyclopolysaccharide compositions
US20110207760A1 (en) * 2010-02-23 2011-08-25 Valery Alakhov Sn-38 compositions
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
CN104856931B (zh) * 2014-02-24 2019-06-18 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种两性霉素b纳米复合物及其制备方法
JP2017507950A (ja) 2014-02-27 2017-03-23 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマのアゴニストを使用する養子細胞療法及び関連治療方法
AU2015256190B2 (en) 2014-05-05 2019-08-15 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
US10421751B2 (en) 2015-05-05 2019-09-24 Lycera Corporation Dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
CN107980042B (zh) 2015-06-11 2021-10-08 莱斯拉公司 用作RORγ激动剂和用于治疗疾病的芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺和相关化合物
CN110302171A (zh) * 2019-07-12 2019-10-08 山东大学 一种瘤内注射用sn-38-plga缓释微球及其制备方法和应用
US11286344B2 (en) 2020-01-10 2022-03-29 Tyndall Formulation Services, LLC Polymer excipients for drug delivery applications
EP4087535A1 (en) * 2020-01-10 2022-11-16 Tyndall Formulation Services, LLC Formulations of sn-38 with poly(amino acid) block polymers
WO2023061393A1 (zh) * 2021-10-15 2023-04-20 昆山新蕴达生物科技有限公司 包含抗肿瘤药物的组合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT347054B (de) * 1973-09-29 1978-12-11 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von neuen nonapeptidamid-derivaten
US3993754A (en) * 1974-10-09 1976-11-23 The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration Liposome-encapsulated actinomycin for cancer chemotherapy
JPS5186117A (en) * 1975-01-27 1976-07-28 Tanabe Seiyaku Co Johoseibiryushiseizainoseiho
US4115544A (en) * 1976-08-18 1978-09-19 Alza Corporation Ocular system made of bioerodible esters having linear ether
GB1575343A (en) * 1977-05-10 1980-09-17 Ici Ltd Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds
CH621479A5 (bg) * 1977-08-05 1981-02-13 Battelle Memorial Institute
CH624011A5 (bg) * 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4263428A (en) * 1978-03-24 1981-04-21 The Regents Of The University Of California Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same
CA1173360A (en) * 1979-06-22 1984-08-28 Jurg Schrank Pharmaceutical preparations
HU184141B (en) * 1979-12-27 1984-07-30 Human Oltoanyagtermelo Adjuvant particles compositions containing said particles and biologically active substances adsorbed thereon and a process for the preparation thereof
US4348384A (en) * 1980-10-17 1982-09-07 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral administration containing coagulation factor VIII or IX
US4419348A (en) 1981-04-27 1983-12-06 Georgetown University Anthracycline glycoside compositions, their use and preparation
US4473692A (en) * 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
US4522803A (en) * 1983-02-04 1985-06-11 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use
US4515736A (en) * 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US4610868A (en) * 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
US4721612A (en) * 1984-04-12 1988-01-26 The Liposome Company, Inc. Steroidal liposomes
US4857319A (en) * 1985-01-11 1989-08-15 The Regents Of The University Of California Method for preserving liposomes
EP0208764A4 (en) * 1985-01-11 1987-10-08 Univ California PRESERVATION PROCEDURE FOR LIPOSOME.
US5023087A (en) * 1986-02-10 1991-06-11 Liposome Technology, Inc. Efficient method for preparation of prolonged release liposome-based drug delivery system
US5187167A (en) * 1986-03-27 1993-02-16 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions comprising quinazolin-4-one derivatives
US4812312A (en) * 1987-03-03 1989-03-14 Board Of Regents Of The University Of Texas System Liposome-incorporated nystatin
US5616334A (en) 1987-03-05 1997-04-01 The Liposome Company, Inc. Low toxicity drug-lipid systems
US5276019A (en) * 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5264423A (en) * 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US4981968A (en) * 1987-03-31 1991-01-01 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
JP2780755B2 (ja) * 1987-05-22 1998-07-30 ザ リポソーム カンパニー，インコーポレイテッド プロスタグランジン‐脂質製剤
GB8727737D0 (en) * 1987-11-26 1987-12-31 Ici Plc Antitumour agents
MX9203504A (es) * 1988-04-20 1992-07-01 Liposome Co Inc Complejo agente: lipido activo de alta proporcion.
US4952408A (en) 1988-05-23 1990-08-28 Georgetown University Liposome-encapsulated vinca alkaloids and their use in combatting tumors
US5077057A (en) * 1989-04-05 1991-12-31 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5003097A (en) * 1989-10-02 1991-03-26 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for the sulfurization of phosphorous groups in compounds
US5620689A (en) * 1989-10-20 1997-04-15 Sequus Pharmaceuuticals, Inc. Liposomes for treatment of B-cell and T-cell disorders
US5552154A (en) 1989-11-06 1996-09-03 The Stehlin Foundation For Cancer Research Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof
US5389377A (en) * 1989-12-22 1995-02-14 Molecular Bioquest, Inc. Solid care therapeutic compositions and methods for making same
US5665710A (en) 1990-04-30 1997-09-09 Georgetown University Method of making liposomal oligodeoxynucleotide compositions
US5422344A (en) * 1990-05-08 1995-06-06 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Method of treating retroviral infections in mammals
US5543389A (en) * 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5247089A (en) * 1990-12-20 1993-09-21 North Carolina State University Method of making intermediates useful for the manufacture of camptothecin and camptothecin analogs
US5162532A (en) * 1990-12-20 1992-11-10 North Carolina State University Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5603872A (en) * 1991-02-14 1997-02-18 Baxter International Inc. Method of binding recognizing substances to liposomes
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
DE69329073T2 (de) * 1992-03-23 2001-01-18 Georgetown University Washingt In liposomen verkapseltes taxol und verwendungsverfahren
US5391745A (en) * 1992-07-23 1995-02-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of preparation of camptothecin analogs
WO1994005259A1 (en) 1992-09-02 1994-03-17 Georgetown University Method of encapsulating anthracycline glycosides in liposomes
US5552156A (en) * 1992-10-23 1996-09-03 Ohio State University Liposomal and micellular stabilization of camptothecin drugs
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5352789A (en) * 1993-02-25 1994-10-04 The Stehlin Foundation For Cancer Research Methods for purifying camptothecin compounds
US5527913A (en) 1993-02-25 1996-06-18 The Stehlin Foundation For Cancer Research Methods for purifying camptothecin compounds
US5776486A (en) 1993-05-28 1998-07-07 Aphios Corporation Methods and apparatus for making liposomes containing hydrophobic drugs
US5405963A (en) * 1993-06-10 1995-04-11 Smithkline Beecham Corporation Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues
US5475108A (en) * 1993-08-31 1995-12-12 North Carolina State University Camptothecin intermediates and method of making camptothecin and comptothecin analogs
JPH09504517A (ja) * 1993-09-27 1997-05-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション カンプトテシン処方物
TW406020B (en) 1993-09-29 2000-09-21 Bristol Myers Squibb Co Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent
JP2828391B2 (ja) * 1993-10-29 1998-11-25 東燃株式会社 オリゴ糖を表面に有するリポソーム
US5447936A (en) * 1993-12-22 1995-09-05 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof
US5786344A (en) 1994-07-05 1998-07-28 Arch Development Corporation Camptothecin drug combinations and methods with reduced side effects
US5626862A (en) 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
EP0769967B1 (fr) 1994-08-19 2007-12-12 La Region Wallonne Conjugues comprenant un agent antitumoral et leur utilisation
US5776743A (en) 1994-09-06 1998-07-07 La Jolla Cancer Research Foundation Method of sensitizing tumor cells with adenovirus E1A
US5496830A (en) * 1994-09-14 1996-03-05 Johns Hopkins University Inhibition of hemoflagellates by camptothecin compounds
US6214388B1 (en) * 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
US5919816A (en) 1994-11-14 1999-07-06 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents
US5736156A (en) 1995-03-22 1998-04-07 The Ohio State University Liposomal anf micellular stabilization of camptothecin drugs
US5834012A (en) * 1995-05-03 1998-11-10 Roman Perez-Soler Lipid complexed topoisomerase I inhibitors
US5726181A (en) 1995-06-05 1998-03-10 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives
US5972955A (en) 1995-06-06 1999-10-26 Dr. Reddy's Research Foundation Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin
SG50747A1 (en) 1995-08-02 1998-07-20 Tanabe Seiyaku Co Comptothecin derivatives
WO1997019085A1 (en) 1995-11-22 1997-05-29 Research Triangle Institute Camptothecin compounds with combined topoisomerase i inhibition and dna alkylation properties
US6096336A (en) * 1996-01-30 2000-08-01 The Stehlin Foundation For Cancer Research Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs
GB9601779D0 (en) 1996-01-30 1996-04-03 Pharmacia Spa 9, 10 Disubstituted camptothecin derivatives
US6056973A (en) * 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
US5759767A (en) 1996-10-11 1998-06-02 Joseph R. Lakowicz Two-photon and multi-photon measurement of analytes in animal and human tissues and fluids
SG104284A1 (en) 1996-10-30 2004-06-21 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof
US5837282A (en) 1996-10-30 1998-11-17 University Of British Columbia Ionophore-mediated liposome loading
US5948750A (en) 1996-10-30 1999-09-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6495579B1 (en) * 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US5827533A (en) 1997-02-06 1998-10-27 Duke University Liposomes containing active agents aggregated with lipid surfactants
US7262173B2 (en) * 1997-03-21 2007-08-28 Georgetown University Chemosensitizing with liposomes containing oligonucleotides
US20030229040A1 (en) * 1997-03-21 2003-12-11 Georgetown University Cationic liposomal delivery system and therapeutic use thereof
US6126965A (en) * 1997-03-21 2000-10-03 Georgetown University School Of Medicine Liposomes containing oligonucleotides
US6559129B1 (en) * 1997-03-21 2003-05-06 Georgetown University Cationic liposomal delivery system and therapeutic use thereof
AU751439B2 (en) * 1997-09-16 2002-08-15 Osi Pharmaceuticals, Inc. Liposomal camptothecin formulations
US6090407A (en) 1997-09-23 2000-07-18 Research Development Foundation Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs
US6183958B1 (en) * 1998-05-06 2001-02-06 Variagenics, Inc. Probes for variance detection
EP1088104B1 (en) * 1998-06-16 2006-02-08 Nova Molecular, Inc. Methods for treating a neurological disease by determining bche genotype
US6146659A (en) 1998-07-01 2000-11-14 Neopharm, Inc. Method of administering liposomal encapsulated taxane
US6461637B1 (en) * 2000-09-01 2002-10-08 Neopharm, Inc. Method of administering liposomal encapsulated taxane
US6664062B1 (en) * 1998-07-20 2003-12-16 Nuvelo, Inc. Thymidylate synthase gene sequence variances having utility in determining the treatment of disease
EP1121102B1 (en) * 1998-09-16 2003-04-23 Alza Corporation Liposome-entrapped topoisomerase inhibitors
US6500650B1 (en) * 1998-10-01 2002-12-31 Variagenics, Inc. Method for identifying polymorphisms
US6610492B1 (en) * 1998-10-01 2003-08-26 Variagenics, Inc. Base-modified nucleotides and cleavage of polynucleotides incorporating them
AU773765B2 (en) * 1998-10-01 2004-06-03 Variagenics, Inc. Methods for treating or identifying a subject at risk for a neurological disease by determining the presence of variant GPIIIA and/or variant GPIIB allele
US6777188B2 (en) * 1998-10-01 2004-08-17 Variagenics, Inc. Genotyping by mass spectrometric analysis of allelic fragments
US6458945B1 (en) * 1998-10-01 2002-10-01 Variagenics, Inc. Method for analyzing polynucleotides
US6395481B1 (en) * 1999-02-16 2002-05-28 Arch Development Corp. Methods for detection of promoter polymorphism in a UGT gene promoter
WO2000052210A2 (en) * 1999-03-01 2000-09-08 Variagenics, Inc. Methods for targeting rna molecules
US6291676B1 (en) * 1999-03-03 2001-09-18 University Of Kentucky Research Foundation Water-soluble derivatives of camptothecin/homocamptothecin
US6573049B1 (en) * 1999-07-26 2003-06-03 Nuvelo, Inc. Genotyping of the paraoxonase 1 gene for prognosing, diagnosing, and treating a disease
US6475736B1 (en) * 2000-05-23 2002-11-05 Variagenics, Inc. Methods for genetic analysis of DNA using biased amplification of polymorphic sites
MXPA03003401A (es) * 2000-10-16 2004-06-30 Neopharm Inc Formulacion liposomica de mitoxantrona.
WO2002059337A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Georgetown University School Of Medicine Anti-apoptopic gene scc-s2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
AU2002303261A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-21 Georgetown University Gene brcc2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
WO2002081642A2 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Georgetown University Gene brcc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof
AU2002305151A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-21 Georgetown University Gene scc-112 and diagnostic and therapeutic uses thereof
WO2003030864A1 (en) * 2001-05-29 2003-04-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of irinotecan
IL161863A0 (en) * 2001-11-09 2005-11-20 Neopharm Inc Selective treatment of il-13 expressing tumors
US7244565B2 (en) * 2002-04-10 2007-07-17 Georgetown University Gene shinc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof
US7138512B2 (en) * 2002-04-10 2006-11-21 Georgetown University Gene SHINC-2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
US20050148528A1 (en) * 2002-05-20 2005-07-07 Neopharm, Inc Method for reducing platelet count
US20030228317A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-11 Prafulla Gokhale Gene BRCC-1 and diagnostic and therapeutic uses thereof
EA200401565A1 (ru) * 2002-05-24 2005-04-28 Неофарм, Инк. Способ получения кардиолипина или аналога кардиолипина (варианты), способ получения липосомы и композиция кардиолипина для лечения заболеваний (варианты)
JP2006518701A (ja) * 2002-05-24 2006-08-17 ネオファーム、インコーポレイティッド カルジオリピン組成物、その製造方法及び使用
WO2003102011A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Neopharm, Inc. Method for determining oligonucleotide concentration
WO2004035032A2 (en) * 2002-08-20 2004-04-29 Neopharm, Inc. Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives
WO2004017944A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Neopharm, Inc. Liposomal gemcitabine compositions for better drug delivery
US20050277611A1 (en) * 2002-10-16 2005-12-15 Neopharm, Inc. Cationic cardiolipin analoges and its use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EA006741B1 (ru) 2006-04-28
WO2002058622A2 (en) 2002-08-01
JP2004529086A (ja) 2004-09-24
JP4524071B2 (ja) 2010-08-11
PL363618A1 (en) 2004-11-29
CN1531424A (zh) 2004-09-22
HUP0302352A2 (hu) 2003-11-28
MXPA03004095A (es) 2004-09-10
EP1355634A2 (en) 2003-10-29
US20030215492A1 (en) 2003-11-20
EP1355634A4 (en) 2005-07-06
HUP0302352A3 (en) 2007-03-28
CA2427467C (en) 2010-01-12
WO2002058622A3 (en) 2003-08-28
NZ525552A (en) 2005-04-29
AU2002246510B2 (en) 2007-09-20
DE60136490D1 (de) 2008-12-18
BR0115260A (pt) 2005-08-16
EA200300550A1 (ru) 2004-06-24
ZA200303432B (en) 2004-08-05
CZ20031515A3 (cs) 2003-09-17
ATE413164T1 (de) 2008-11-15
NO20032069L (no) 2003-07-02
SK7092003A3 (en) 2004-06-08
KR20030072352A (ko) 2003-09-13
NO20032069D0 (no) 2003-05-08
EP1355634B8 (en) 2009-03-04
AU2002246510A2 (en) 2002-08-06
KR100869824B1 (ko) 2008-11-21
EP1355634B1 (en) 2008-11-05
CA2427467A1 (en) 2002-08-01
IL155696A0 (en) 2003-11-23
US7390502B2 (en) 2008-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4524071B2 (ja) Ｓｎ−３８脂質複合体及び使用方法
AU2002246510A1 (en) SN-38 lipid complexes and methods of use
US20050238706A1 (en) Pharmaceutically active lipid based formulation of SN-38
JP5981214B2 (ja) リンパ腫の治療のための組成物および方法
US7122553B2 (en) Liposomal formulation of irinotecan
RU2494729C2 (ru) Липосомальный фармацевтический препарат и способ его изготовления
JP2001510451A (ja) 弱塩基性薬物を担持するイオン運搬体―中介リポゾーム
US20060030578A1 (en) Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan
CN106821987B (zh) 一种载含酚羟基难溶性药物的脂质体及制备方法和应用
TW202312985A (zh) 靶向動脈粥樣硬化脂質體奈米載體遞送系統及其製備方法
EP2384743A1 (en) Siosomal formulation for intracellular delivery and targeting of therapeutic agents
CA3236290A1 (en) Formulated and/or co-formulated nanocarriers compositions containing immunogenic cell death (icd) inducing prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
US20040228911A1 (en) Vinorelbine compositions and methods of use
WO2000009071A2 (en) A novel liposomal formulation useful in treatment of cancer and other proliferation diseases
CN112370529A (zh) 一种治疗肺动脉高压的复方制剂与制备方法
Manca et al. Conventional methods for preparing liposomes of various types (MLVs, LUVs, SUVs): What, where, how and when
Sharma et al. Pharmacosomes as Unique and Potential Drug Delivery System
JPS63501569A (ja) アルファトコフェロ−ルをベ−スとした小胞体