PL188128B1 - Sposób wytwarzania preparatów flawanolignanowych o zwiększonej zdolności do uwalniania i resorpcji - Google Patents

Sposób wytwarzania preparatów flawanolignanowych o zwiększonej zdolności do uwalniania i resorpcji

Info

Publication number
PL188128B1
PL188128B1 PL96312350A PL31235096A PL188128B1 PL 188128 B1 PL188128 B1 PL 188128B1 PL 96312350 A PL96312350 A PL 96312350A PL 31235096 A PL31235096 A PL 31235096A PL 188128 B1 PL188128 B1 PL 188128B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
soln
silibinin
flavanolignan
silymarin
preparations
Prior art date
Application number
PL96312350A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312350A1 (en
Inventor
Wilfried Wächter
Helga Zaeske
Original Assignee
Madaus Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Madaus Ag filed Critical Madaus Ag
Publication of PL312350A1 publication Critical patent/PL312350A1/xx
Publication of PL188128B1 publication Critical patent/PL188128B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Abstract

1. Sposób wytwarzania preparatu flawanolignanu o zwiekszonej zdolnosci do uwal- niania i resorpcji w porównaniu z czystym flawanolignanem, zn a m ien n y tym , ze a) przy- rzadza sie wodno-alkoholowy roztwór farmaceutycznie dopuszczalnych nosników i srod- ków zwilzajacych, w roztworze tym zawiesza sie flawanolignan i uzyskana mieszanine ogrzewa sie do temperatury wrzenia w celu uzyskania klarownego roztworu, albo b) fla- wanolignan i srodek zwilzajacy zawiesza sie w alkoholu, uzyskana zawiesine ogrzewa sie z mieszaniem w celu uzyskania klarownego roztworu, który miesza sie z wodnym roz- tworem farmaceutycznie dopuszczalnych nosników i mieszanine ogrzewa sie z miesza- niem do uzyskania klarownego roztworu, po czym klarowny roztwór otrzymany sposo- bem a) lub b) zateza sie uzyskujac koprecypitat, który saczy sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania preparatów flawanolignanowych o zwiększonej zdolności do uwalniania i resorbcji w porównaniu z czystymi flawanolignanami.
Sylimaryna otrzymywana z ostropestu plamistego (Sylibum marianum, Compositae) jest znana od dawna. Sposoby wytwarza nia polihydroksyfenylochromanonów (sylimaryn I-IV) i leki zawierające te związki w postaci mieszanek ujawniono w opisie patentowym niemieckim DE-C3-19 23 082.
Z tego opisu patentowego wiadomo także, że sylimaryna jako produkt handlowy zawiera 80-85% molowych substancji czynnej. Sylimaryna stanowi mieszaninę sylibininy, izosylibiny, sylidianiny i sylichrystyny, będąc mieszaniną izomerów o takim samym wzorze sumarycznym C25H22010. Sylibinina, izosylibina sylidianina i sylichrystyna są flawolignanami, w których taksyfolina połączona jest z alkoholem koniferylowym.
Opis patentowy niemiecki DE-C2-29 14 330 dotyczy sposobu wytwarzania czystej sylimaryny (sylimaryny I-IV), wytworzonej tym sposobem sylimaryny (I-IV) o czystości co najmniej 90% oraz jej zastosowania w leczeniu chorób wątroby.
Ponadto w opisie patentowym niemieckim DE-C2-35 37 656 ujawniono sposób wytwarzania sylibininy nie zawierającej izosylibiny oraz zawierające ją leki.
188 128
Wiadomo, ze flawanolignany są z reguły nierozpuszczalne lub niezbyt rozpuszczalne w wodzie. Z uwagi na taką zdolność do rozpuszczania, szybkość uwalniania tych związków, a więc i ich biodostępność oraz zdolność do resorpcji w organizmach leczonych nimi ludzi i ssaków, jest niezadowalająca. Z tego względu w przeszłości usiłowano w przypadku flawanolignanów doprowadzić do zmian w cząsteczce poprzez obróbkę lub reakcję z odpowiednimi środkami chemicznymi tak, aby przekształcić je w pochodne o zwiększonej rozpuszczalności w wodzie i większej szybkości uwalniania w organizmie.
Do pochodnych wytwarzanych w taki sposób należą na przykład addukty, między innymi z cyklodekstryną, takie jak sylibinino-P-CD (CD = cyklodekstryną); związki kompleksowe na przykład z fosfatydylocholiną lub z pewnymi aminocukrami; estry, zwłaszcza z kwasami dikarboksylowymi, a także związki inkluzyjne. Wadą w przypadku takich pochodnych jest to, że w poszczególnych przypadkach flawanolignan zostaje związany ze związkiem chemicznym, który może oddziaływać fizjologicznie jako obca substancja oraz ewentualnie doprowadzić do niepożądanych reakcji ubocznych lub osłabić skuteczność flawanolignanu.
W przypadku adduktów, kompleksów lub pochodnych pierścień y-pironowy w części flawanonowej często zostaje otwarty, na przykład w środowisku alkalicznym. Ponadto w przypadku wspomnianych pochodnych występuje również niebezpieczeństwo, że przy podawaniu flawanolignanu modyfikowanego we wspomniany sposób będzie on niewątpliwie lepiej resorbowany, ale będzie działać w sposób zasadniczo różniący się od oczekiwanego i pożądanego dla flawanolignanu.
W opisie francuskim nr Fr 2350098 opisano dwuetapowy sposób wytwarzania stabilnego polihydroksyfenylochromanonu rozpuszczalnego w wodzie, przy czym w etapie pierwszym rozpuszcza się polihydroksyfenylochromanon w obecności poliwinylopirolidonu w mieszaninie rozpuszczalników złożonej z wody i organicznego, rozpuszczalnego w wodzie rozpuszczalnika, po czym w drugim etapie przeprowadza się liofilizację wytworzonego roztworu, przy czym stosunek poliwinylopirolidonu do polihydroksyfenylochromanonu wynosi 0,5:1 do 4:1.
Liofilizacji w omawianym sposobie poddaje się cały roztwór otrzymany w pierwszym etapie procesu, a więc usuwa się w procesie całkowicie rozpuszczalnik z roztworu, przez co wszystkie nierozpuszczalne składniki (łącznie ze wszystkimi ewentualnie obecnymi zanieczyszczeniami) przeprowadzane są w fazę stałą. Jako odpowiedni rozpuszczalnik wskazano cykliczny eter-dioksan, którego obecność w środkach leczniczych ze względu na jego rakotwórcze własności szkodzące zdrowiu powinna być bardzo silnie ograniczona. Szybkość uwalniania w funkcji czasu nie jest dostateczna.
Celem wynalazku jest dostarczenie preparatów flawanolignanowych, w których flawanolignany nie są związane z obcymi związkami i które wykazują zadowalającą, wysoką szybkość uwalniania, dzięki czemu zapewniona zostaje wystarczająca biodostępność i dobra resorpcja w organizmie leczonego osobnika po podaniu środka. Takie preparaty flawanolignanowe powinny wykazywać pożądane i oczekiwane działanie flawanolignanów, nie wykazując przy tym żadnych działań ubocznych lub zmian we właściwej im skuteczności albo w zakresie działania, przypisywanych wiązaniu się z obcymi związkami, na przykład ze środkami stosowanymi przy wytwarzaniu wyżej wspomnianych pochodnych.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu flawanolignanowego o zwiększonej zdolności uwalniania w porównaniu z czystym flawanolignanem, polegający na tym, że
a) przyrządza się wodno-alkoholowy roztwór farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i środków zzwlżżjąąych, w roztworze tjyn zaaweszz się flawanolignan i uuyskanąmieszaninę ogrzewa się do temperatury wrzenia w celu uaysónoia klarownego roztworu, albo
b) flawnodlignao i środek zwilżający zawiesza się w alkoholu, uzyskaną zawiesinę ogrzewa się z mieszaniem w celu uzyskania klarownego roztworu, który miekzn się z wodnym roztworem farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i mieszaonoę ogrzewa się z mieken4
188 128 niem do uzyskania klarownego roztworu, po czym klarowny roztwór otrzymany sposobem a) lub b) zatęza się uzyskując koprecypitat, który sączy się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.
Szczególnie korzystnie wytwarza się preparaty flawanolignanu, w których flawanolignan stanowi sylimaryna lub sylibinina, a zwłaszcza sproszkowany koprecypitat sylimaryny i/lub sproszkowany koprecypitat sylibininy.
Do korzystnych stosowanych w sposobie według wynalazku farmaceutycznie dopuszczalnych nośników należą rozpuszczalne w wodzie pochodne cukrów, w postaci mono lub dwucukru i/lub pochodnych celulozy, alkohole cukrowe i/lub celulozy oraz ich mieszaniny. Do szczególnie korzystnych mono- i dwucukrów należy dekstroza, fruktoza, galaktoza, glukoza, laktoza, mannoza, maltoza, sacharoza, ksyloza, mannitol i sorbitol. Spośród celuloz korzystnie stosuje się hydroksyetyloskrobię, karboksymetylocelulozę i sól sodową karboksymetyloskrobi. Grupa ta może stanowić 2-80%, korzystnie 5-20% stałych materiałów w produkcie końcowym z uwzględnieniem substancji czynnej. Korzystne nośniki stosuje się wraz z farmaceutycznymi środkami zwilżającymi i farmaceutycznymi nośnikami dla układów dyspersyjnych.
Do korzystnych w sposobie według wynalazku farmaceutycznych środków zwilżających należą polioksyetylenowe pochodne estrów sorbitanu, na przykład polysorbat 20, 40, 60 i 80, a zwłaszcza polysorbat 80, a także polisorbiniany lub estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi, na przykład laurynian, oleinian, palmitynian i seskwioleinian sorbitanu. Można je stosować w ilości 0,1-5% korzystnie 0,5-2%.
Do korzystnych w sposobie według wynalazku farmaceutycznych nośników dla układów dyspersyjnych należą polimery l-winylo-2-pirolidonu, a zwłaszcza poli[(2-okso-l-pirolidynylo)etylen], określany również jako polywidon. Można go stosować w ilości 5-90%, korzystnie 20-50%.
Zgodnie z wariantem a) sposobu wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, farmaceutyczne środki zwilzające i farmaceutyczne nośniki do wytwarzania dyspersji rozpuszcza się w określonym stosunku w uwodnionym alkoholu, po czym w roztworze tym zawiesza się flawanolignan i zawiesinę ogrzewa się do temperatury wrzenia uzyskując klarowny roztwór.
Jak to opisano powyżej, odpowiednio prowadzi się wytwarzanie sposobem b). Następnie wytwarza się koprecypitat przez zatęzenie roztworu, filtrację i suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem.
W przypadku wytwarzania kapsułek z gotowego produktu dodaje się środek smarujący na przykład stearynian magnezowy, w ilości 0,3-2%, korzystnie 0,4-0,8% w stosunku do gotowego produktu.
Wytworzone wyżej opisanym sposobem preparaty w postaci koprecypitatu charakteryzują się szybkością uwalniania znacznie wyzszą zarówno w porównaniu z czystą substancją czynną oraz w stosunku do znanych preparatów z opisu Fr 2350098 a w związku z tym znacznie większąbiodostępnością(patrz fig. 1, 2, 1', 2').
Preparaty doskonale resorbująsię w organizmie leczonego pacjenta i wykazują pożądane i oczekiwane działanie flawanolignanu. Z tego względu można je stosować jako środki w leczeniu chorób wątroby oraz w zapobieganiu uszkodzeniom wątroby, a także jako środki chroniące wątrobę przed uszkodzeniem przez leki, narkotyki i alkohol.
Przykłady wytwarzania
Wytwarzanie koprecypitatu sylimaryny
A) Wytwarzanie sylimaryny (sylimaryny I-IV)
Sylimarynę otrzymano w sposób ujawniony w opisie DE-C3-19 23 082. Produkt uzyskany sposobem według opisu DE-C2-29 14 330, poddano obróbce uzyskując sylimarynę (sylimarynę I-IV) o czystości co najmniej 90%.
B) Wytwarzanie roztworu podstawowego
2,63 kg mannitolu
1,06 soli sodowej karboksymetyloskrobi
0,415 polysorbat 80
188 128
12,895 kg polyvidon
626 litrów etanolu (o gęstości 0,8)
Mannitol, sól sodową karboksymetyloskrobi, polysorbat 80 i polyvidon rozpuszczono w etanolu, z mieszaniem i ogrzewaniem. Etanol doprowadzono do wymaganej gęstości czystą wodą.
C) Wytwarzanie roztworu roboczego
Do roztworu podstawowego otrzymanego w B dodano 18 kg sylimaryny otrzymanej w sposób opisany w A (w przeliczeniu na suchą masę). Uzyskaną mieszankę ogrzano do temperatury wrzenia w celu uzyskania klarownego roztworu. Klarowny roztwór przesączono przez warstwy filtracyjne K 100 i przechowywano go przed zatężaniem w zbiorniku zasobnikowym. Roztwór roboczy utrzymywano w temperaturze ponad 45 °C.
2. Zatęzanie
Roztwór roboczy zatężono do 1/10 objętości pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 50 minut w wyparce, w temperaturze nie przekraczającej 60°C.
3. Suszenie
Zatężony materiał wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem 100 Pa (1 mbar) w suszarce o temperaturze 70°C, do zawartości wilgoci poniżej 7%.
4. Rozdrabnianie
Wysuszony materiał rozdrobniono tak, aby pozostałość na sicie >40 pm wynosiła poniżej 1%.
5. Dosuszanie
Dosuszanie przeprowadzono w suszarce próżniowej pod ciśnieniem 100 Pa (1 mbar) w 70° aż do osiągnięcia zawartości rozpuszczalnika poniżej ustalonego poziomu.
Wytworzony w ten sposób koprecypitat zbadano oznaczając szybkość uwalniania in vitro oraz biodostępność in vivo, w sposób opisany poniżej.
Wytwarzanie koprecypitatu sylibininy
A) Wytwarzanie sylibininy wolnej od izosylibiny
Sylibininę wolną od izosylibiny otrzymano sposobem według opisu DE-C2-35 37 656. Uzyskany produkt zawierał 97-98,5% sylibininy.
B) Wytwarzanie podstawowych roztworów I + II
Roztwór podstawowy I:
23,10 kg polyvidon i 2,316 kg laktozy zawieszono w 375 litrach czystej wody, po czym zawiesinę mieszano i ogrzewano do uzyskania klarownego roztworu.
Roztwór podstawowy II:
3,75 kg sylibininy (w przeliczeniu na 100% sylibininę) i 0,75 kg polysorbat 80 zawieszono w 375 litrach etanolu, po czym zawiesinę mieszano i ogrzewano do uzyskania klarownego roztworu.
C) Wytwarzanie i obróbka roztworu roboczego
1. Wytwarzanie roztworu
Roztwory podstawowe I i II opisane w części B połączono dodając roztwór podstawowy I do mieszanego roztworu podstawowego II, zwracając uwagę, aby uzyskać klarowny roztwór, który następnie przesączono przez warstwy filtracyjne K 100 i przechowywano przed zatężaniem w zbiorniku zasobnikowym. Roztwór roboczy utrzymywano w temperaturze ponad 45°C.
2. Zatęzanie
Roztwór roboczy zatężono do 1/20 objętości pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 50 minut w wyparce, w temperaturze nie przekraczającej 60°C.
3. Suszenie
Zatężony material wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem 100 Pa (1 mbar) w suszarce w temperaturze 70°C, do zawartości wilgoci poniżej 7%.
4. Rozdrabnianie
Wysuszony, materiał rozdrobniono (tak, aby pozostałość na sicie >40 pm wynosiła poniżej 1%).
188 128
5. Dosuszanie
Dosuszanie przeprowadzono w suszarce próżniowej pod ciśnieniem 100 Pa (1 mbar) w 70°C aż do osiągnięcia zawartości rozpuszczalnika poniżej ustalonego poziomu.
Wytworzony w ten sposób koprecypitat zbadano oznaczając szybkość uwalniania in vitro oraz biodostępność in vivo, w sposób opisany poniżej.
Oznaczanie szybkości uwalniania i biodostępności sylimaryny, koprecypitatu sylimaryny, sylibininy i koprecypitatu sylibininy
Szybkość uwalniania oznaczano in vitro zmodyfikowaną metodą HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej); biodostępność oznaczano in vivo przeprowadzając doświadczenia kliniczne na zdrowych osobnikach.
Wyniki doświadczeń wyjaśniono przy pomocy fig. 1 i fig 2 na załączonych rysunkach, przy czym
Na figurze 1 przedstawiono graficznie porównanie uwalniania sylimaryny i koprecypitatu sylimaryny w funkcji czasu (minuty).
Na figurze 2 przedstawiono graficznie porównanie uwalniania sylibininy i koprecypitatu sylibininy w funkcji czasu (minuty).
Oznaczanie szybkości uwalniania sylimaryny, koprecypitatu sylimaryny, sylibininy i koprecypitatu sylibininy in vitro
W celu oznaczenia procentowego uwalniania koprecypitatu sylimaryny w porównaniu z czystą sylimaryną, każdą z substancji mieszano przez 60 minut w aparacie wyposażonym w mieszadło łopatkowe, z roztworem buforowym (pH 7,5) w 37°C, po czym mieszaniny odwirowano. Procentowe uwalnianie oznaczano chromatograficznie nowo opracowaną metodą HPLC.
Z figury 3 przedstawionej na załączonych rysunkach wyraźnie wynika, że procentowe uwalnianie koprecypitatu sylimaryny jest znacznie wyższe niż w przypadku sylimaryny w postaci czystej substancji czynnej. W przypadku sylimaryny w postaci czystej substancji czynnej w kapsułkach 140 mg wynosi ono około 30% przy zakresie rozrzutu wyników, przedstawionym ciemnym zakreskowanym obszarem, poniżej 10%, podczas gdy procentowe uwalnianie koprecypitatu sylimaryny wynosi około 95% przy zakresie rozrzutu wyników około 10%. Wyniki te potwierdzają profile uwalniania sylimaryny i koprecypitatu sylimaryny w funkcji czasu pokazane na fig. 1.
Na figurze 2 przedstawiono profile uwalniania sylibininy i koprecypitatu sylibininy w funkcji czasu. Na osi odciętych przedstawiono czas w minutach, a na osi rzędnych uwalnianie w procentach. Przebieg doświadczenia odpowiadał doświadczeniu opisanemu dla przypadku oznaczania procentowego uwalniania sylimaryny i koprecypitatu sylimaryny. Z wykresu tego wynika, że procent uwalniania koprecypitatu sylibininy przewyższa wielokrotnie procent uwalniania czystej substancji czynnej, sylibininy. Krzywa (A) uzyskana dla trzech serii pomiarów uwalniania koprecypitatu sylibininy leży poza stromym wzrostem w ciągu pierwszych 5 minut w obszarze powyżej 90%. Natomiast krzywa (B) uzyskana również dla trzech serii pomiarów - uwalniania sylibininy - leży poniżej 10%, przy czym procent uwalniania sylibininy po 30 minutach wynosi poniżej 5%.
Oznaczanie biodostępności sylibininy i koprecypitatu sylibininy in vivo
W przeciwieństwie do wcześniejszych badań doświadczenia kliniczne przeprowadzono na pacjentach z chorobami wątroby, np. na osobnikach z wyciętym pęcherzykiem żółciowym, z drenem żółci T lub na osobnikach z zapaleniem okołowątrobowym, a także na przypadkowo wybranych zdrowych ochotnikach.
Do doświadczeń opisanych poniżej wybrano 6 zdrowych mężczyzn-ochotników. Na czczo podano im pojedyncze dawki 102, 153, 203 i 254 mg sylibininy. Zdrowych ochotników hospitalizowano od wieczoru przed podaniem leku do 50 godziny po podaniu leku. W cza-sie doświadczenia zdrowym ochotnikom podawano zwykłe posiłki i napoje. Ponadto poproszono ich. aby nie wykonywali oni intensywnego wysiłku i innych ćwiczeń na świeżym powietrzu, również w okresie 24 godzin przed podaniem leku, a także aby nie palili i unikali spożywania napojów zawierających ksantynę, takich jak kawa, herbata i czekolada.
188 128
Charakterystykę osobników i schemat podawania leku przedstawiono w poniższej tabeli 1.
Tabela 1
Charakterystyka osobników i schemat podawania leku
Osobnik Wiek (lata) Wzrost (cm) Waga (kg) Sekwencja podawania
Liczba kapsułek
1 29 172 68 2 3 4 5
2 22 178 69 3 4 5 2
-ł 26 185 76 4 5 2 3
4 24 182 66 5 2 3 4
5 29 175 75 2 5 4 3
6 29 190 71 4 2 5 3
Stężenie substancji czynnej w osoczu i ilość wydaloną w moczu osobników oznaczano specjalną metodą HPLC. Jak to już wspomniano, w porównaniu z metodami znanymi charakteryzuje się ona znacznie niższą granicą wykrywalności substancji czynnej. W przypadku znanych metod granica wykrywalności substancji czynnej osocza wynosi około 50 ng/ml, natomiast granica wykrywalności w nowej metodzie jest niższa dziesięciokrotnie, co powoduje, że substancję czynną można wykryć przy niższym jej stężeniu.
Podsumowanie wyników doświadczeń
Doświadczenia kliniczne przeprowadzono wykonując oznaczenia stężeń w sposób opisany powyżej. Wyniki zamieszczono poniżej w tabeli 2, w której przedstawiono względne biodostępności sylibininy i koprecypitatu sylibininy. Względną biodostępność podano w [ng*h/ml].
Tabela 2
AUC (ng*h/ml) koprecypitatu sylibininy i sylibininy po czterokrotnym doustnym podaniu zdrowym ochotnikom
Osobnik nr Koprecypitat sylibininy Sylibinina
1 1364 421,6
2 1589 617,6
3 2637 697,4
4 3004 710,6
5 2448 629,3
6 5355 1292,0
7 2254 642,5
8 1531 615.5
AV 2523 703,3
AUC = względna biodostępność (skrót stosowany zwykle przez farmaceutów dla „powierzchni pod krzywą” odpowiadającej całce obszaru ograniczonego krzywą).
AV = wielkość średnia
Nie zaobserwowano szkodliwego działania, co wskazuje, ze koprecypitat sylibininy, podobnie jak sylimaryna i sylibinina, jest tolerowany w dużych dawkach.
188 128
188 128
Figura!
Rozpuszczanie sylimaryny in vitro
Sylibinina /V Sylimaryna /V
czas(minuty)
Figura2
Rozpuszczanie sylibininy in vitro
188 128
Figura3
KapsuUki sylimaryny 70 mg i HO mg Rozpuszczanie (1h)
Rozpuszczanie (1 h)
cd o
ro +->
co cn
E σ
•r—1 >- c >
-Z f-l
CD
Σ3 E
tn r-l
o I—1
ro >
tz tn
O E 03 (-1 O □.f-
o
-X c
• r*ł
-X f-l
rM CU
Z) E
CD •rM
CL r-l
CU >.
iZ tn
>V
-i-i c >-
P
fM ro
Z3 E
tn • rd
CL r-l
ro >-
iZ tn
ro +-> •r—ł CL CD
E
o 03 O
f-l
CL r—ł
O JZ >.
•r-1 c >-
JZ n
rM CU
Z3 E
tn •rH
CL i-l CU >iz cn
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 2,00 zł

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania preparatu flawanolignanu o zwiększonej zdolności do uwalniania i resorpcji w porównaniu z czystym flawanolignanem, znamienny tym, że a) przyrządza się wodno-alkoholowy roztwór farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i środków zwilżających, w roztworze tym zawiesza się flawanolignan i uzyskaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury wrzenia w celu uzyskania klarownego roztworu, albo b) flawanolignan i środek zwilżający zawiesza się w alkoholu, uzyskaną zawiesinę ogrzewa się z mieszaniem w celu uzyskania klarownego roztworu, który miesza się z wodnym roztworem farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i mieszaninę ogrzewa się z mieszaniem do uzyskania klarownego roztworu, po czym klarowny roztwór otrzymany sposobem a) lub b) zatęża się uzyskując koprecypitat, który sączy się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza się sproszkowany koprecypitat sylimaryny.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza się sproszkowany koprecypitat sylibininy.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, ze jako farmaceutycznie dopuszczalny nośnik stosuje się rozpuszczalną w wodzie pochodną cukru w postaci mono- lub dwucukru i/lub pochodnych celulozy, a jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki dla układów dyspersyjnych stosuje się liniowe polimery 1-winylo-2 -pirolidonu.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że jako środki zwilżające stosuje się polisorbiniany lub estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi.
  6. 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako cukier stosuje się mannitol lub laktozę.
  7. 7. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako pochodne celulozy stosuje się sól sodową karboksymetyloskrobi, hydroksyetyloskrobię lub karboksymetylocelulozę.
  8. 8. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje się liniowy polimer 1-winylo-2-pirolidonu.
  9. 9. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się polysorbat 80.
PL96312350A 1995-01-18 1996-01-17 Sposób wytwarzania preparatów flawanolignanowych o zwiększonej zdolności do uwalniania i resorpcji PL188128B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19501266A DE19501266A1 (de) 1995-01-18 1995-01-18 Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen mit verbesserter Freisetzung und Resorbierbarkeit danach erhältliche Zubereitungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312350A1 PL312350A1 (en) 1996-07-22
PL188128B1 true PL188128B1 (pl) 2004-12-31

Family

ID=7751686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96312350A PL188128B1 (pl) 1995-01-18 1996-01-17 Sposób wytwarzania preparatów flawanolignanowych o zwiększonej zdolności do uwalniania i resorpcji

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5906991A (pl)
EP (1) EP0722719B1 (pl)
JP (1) JP2812909B2 (pl)
KR (1) KR100198012B1 (pl)
CN (1) CN1079674C (pl)
AR (1) AR002703A1 (pl)
AT (1) ATE303134T1 (pl)
BR (1) BR9600145A (pl)
CA (1) CA2167570C (pl)
CZ (1) CZ283405B6 (pl)
DE (2) DE19501266A1 (pl)
ES (1) ES2248802T3 (pl)
HU (1) HU225657B1 (pl)
PL (1) PL188128B1 (pl)
RU (1) RU2157225C2 (pl)
TW (1) TW358028B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814014A1 (de) † 1997-12-19 1999-09-30 Krewel Meuselbach Gmbh Arzneipflanzentrockenextrakte
DE19915178A1 (de) 1999-04-03 2000-10-05 Univ Mainz Johannes Gutenberg Hepatitis C Virus Zellkultursystem
US7175855B1 (en) 1999-05-27 2007-02-13 Pfizer Inc. Ziprasidone suspension
AU2992901A (en) * 2000-01-31 2001-08-07 University Of British Columbia, The Method for preparing and administering medicinal plant material
KR100385366B1 (ko) * 2001-03-05 2003-05-27 부광약품 주식회사 생체이용율을 개선한 실리마린 제제 조성물
CZ292832B6 (cs) * 2001-08-30 2003-12-17 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností
US20080124408A1 (en) 2004-07-07 2008-05-29 Mediherb Holdings Ltd. Echinacea Formulation
CN101164537B (zh) * 2006-10-16 2010-08-25 江苏大学 高效口服水飞蓟宾缓释制剂及其制备方法
FR2907680B1 (fr) * 2006-10-27 2012-12-28 Scras Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur induite par au moins un agent anti-cancereux
DE102008039271A1 (de) 2007-12-23 2009-06-25 Euromed Sa Neuer Mariendistelextrakt, Verfahren zur Herstellung und Verwendung
CZ2008407A3 (cs) 2008-06-26 2009-08-26 Agra Group, A. S. Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy
CN101429107B (zh) * 2008-11-18 2013-03-20 云南民族大学 一种木脂素类化合物及其制备方法、鉴定方法和应用
TWI529167B (zh) 2009-05-14 2016-04-11 歐羅梅德股份有限公司 用於治療病毒性肝炎之非晶型水飛薊賓
EP2742954A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-18 INDENA S.p.A. "Silymarin aqueous formulation"
KR101878599B1 (ko) * 2017-03-28 2018-07-13 전북대학교산학협력단 메틸설포닐메테인과 만니톨의 흡수촉진 및 고미감소를 위한 공침조성물과 이의 제조방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5238085A (en) * 1975-09-19 1977-03-24 Toyobo Co Ltd Method of producing arabinogalactanase
GB1554662A (en) * 1976-05-05 1979-10-24 Inverni Della Beffa Spa Polyhydroxyphenylchromanones
DE3537656A1 (de) * 1984-11-22 1986-05-22 Dr. Madaus GmbH & Co, 5000 Köln Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin und arzneimittel, enthaltend silibinin
IT1187687B (it) * 1985-07-17 1987-12-23 Inverni Della Beffa Spa Composizioni farmaceutiche contenenti come principi attivi flavanolignani e fosfolipidi
IT1215291B (it) * 1985-07-17 1990-01-31 Inverni Della Beffa Spa Complessi di flavanolignani con fosfolipidi, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
IT1245761B (it) * 1991-01-30 1994-10-14 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche contenenti glicosaminoglicani assorbibili per via orale.
DE59309337D1 (de) * 1992-07-03 1999-03-11 Alfatec Pharma Gmbh Feste und flüssige Lösungen von Flavonoiden
DE4401646A1 (de) * 1994-01-21 1995-07-27 Krewel Werke Gmbh Optimal freisetzende Kava-Extrakte

Also Published As

Publication number Publication date
CN1079674C (zh) 2002-02-27
DE19501266A1 (de) 1996-07-25
HU9600099D0 (en) 1996-03-28
BR9600145A (pt) 1998-01-06
US5906991A (en) 1999-05-25
KR100198012B1 (ko) 1999-06-15
DE59611266D1 (de) 2005-10-06
TW358028B (en) 1999-05-11
HUP9600099A3 (en) 1998-04-28
ES2248802T3 (es) 2006-03-16
EP0722719B1 (de) 2005-08-31
CA2167570A1 (en) 1996-07-19
RU2157225C2 (ru) 2000-10-10
CA2167570C (en) 1999-03-16
CZ14296A3 (en) 1996-08-14
KR960028916A (ko) 1996-08-17
HUP9600099A2 (en) 1997-05-28
EP0722719A1 (de) 1996-07-24
CZ283405B6 (cs) 1998-04-15
JPH08231409A (ja) 1996-09-10
US6020384A (en) 2000-02-01
AR002703A1 (es) 1998-04-29
CN1144677A (zh) 1997-03-12
PL312350A1 (en) 1996-07-22
HU225657B1 (en) 2007-05-29
ATE303134T1 (de) 2005-09-15
JP2812909B2 (ja) 1998-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3019257C (en) A pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
PL188128B1 (pl) Sposób wytwarzania preparatów flawanolignanowych o zwiększonej zdolności do uwalniania i resorpcji
ES2435816T3 (es) Formulación farmacéutica que comprende una Beta-carbolina y su uso para el tratamiento de la disfunción sexual
HUE028204T2 (en) Pharmaceutical compositions containing the active ingredient nilotinib or a salt thereof
WO2009003356A1 (fr) Composition pharmaceutique pour diminuer l'aire d'un infarctus du myocarde et application de celle-ci
JP2588686B2 (ja) 高脂血症及び動脈硬化症の予防・治療薬
US10894049B2 (en) Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
JPH0587492B2 (pl)
JP6265999B2 (ja) 光学活性のトルバプタンを含む注射用持効性製剤及びその製造方法
KR20150122728A (ko) 비정질 톨밥탄을 함유하는 경구 투여 현탁제
WO2015076821A1 (en) Novel clonidine formulation
EA027721B1 (ru) Препараты, содержащие 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол
CN103301066B (zh) 一种改善吸收性能的固体分散体及其制备
WO2008104852A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising adsorbate of fenofibrate
US20220409701A1 (en) Process for producing a tablet comprising glp-1 peptides
CN109010249A (zh) 注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途
HU229409B1 (en) Compositions comprising modafinil compounds
CN111297918A (zh) Egcg与蛹虫草提取物的组合物及其制备方法和应用
CN100384426C (zh) 一种含活性成分阿德福韦或其盐的固体分散物及其制备方法
MX2007016081A (es) Formulacion farmaceutica del inhibidor de tubulina, indibulina, para administracion oral con propiedades farmacocineticas mejoradas, y proceso para la fabricacion de la misma.
JPS61183225A (ja) ９，１０‐ジヒドロ麦角アルカロイド含有医薬組成物
CN103301067B (zh) 一种改善吸收性能的固体分散体及其制备
CN113786393A (zh) 一种利伐沙班微球及其制备方法与应用
KR20010041460A (ko) 지질 저하제 및 중합체로 피복된 핵을 갖는 펠릿
AU2020282318A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of HBV