CN101224195A - 一种硫酸头孢匹罗原料的合成方法及其用途 - Google Patents
一种硫酸头孢匹罗原料的合成方法及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种硫酸头孢匹罗无菌粉针，该无菌粉针是由硫酸头孢匹罗与无水碳酸钠组成，其特征在于，硫酸头孢匹罗与无水碳酸钠的重量比为4～6∶1，该无菌粉针所选辅料的成本低，产品的澄明度好、稳定性好。同时，本发明还提供一种该无菌粉针所用原料药硫酸头孢匹罗的制备方法，从头孢噻肟酸为初始原料，将头孢噻肟酸、三甲基碘硅烷、2，3－环戊烯并吡啶反应，之后与碘化钾的盐酸溶液反应，得到氢碘酸头孢匹罗，将氢碘酸头孢匹罗溶于碳酸钠溶液中反应，之后用硫酸调节pH至1－2，经后处理后得到白色固体硫酸头孢匹罗，所用的原料成本低，反应条件温和，该方法所得的原料药纯度高，产率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种硫酸头孢匹罗无菌粉针，还涉及一种硫酸头孢匹罗的合成方法。
背景技术
硫酸头孢匹罗(Cefpirome Sulfate)由德国Hoechst最早研制成功，并于1992年首先在墨西哥、瑞典上市，商品名Cefrom，以后相继在英国、法国、德国、日本、韩国等国销售。头孢匹罗作为第四代头孢菌素，是已知的第三代和第四代头孢菌素中对革兰阳性细菌抗菌活性最强的抗生素。对多重耐药的肠杆菌属、枸橼酸菌以及头孢他啶水解酶的克雷伯菌与大肠杆菌等均有作用。另外，与以往的第三代头孢菌素相比，头孢匹罗增强了抗革兰阳性菌活性，特别对链球菌、肺炎球菌等有很强的活性，尤其对一般第三代头孢菌素不敏感的金葡菌、表葡菌以及肠球菌也具有抗菌作用。
硫酸头孢匹罗化学名称为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(6，7-二氢-5H-环戊基[b]吡啶鎓-1-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基单硫酸盐，化学结构式为：
硫酸头孢匹罗的合成方法有多种，专利CN1587267公开了一种合成路线，具体步骤如下：
(1)头孢匹罗氢碘酸盐的制备
将三甲基碘硅烷溶于干燥乙腈中，冷却至5℃，加入2，3-环戊烯并吡啶，保持温度在20℃以下，加入头孢噻肟，所得混合物加热回流2小时；将溶液冷却至5℃，在冷却和搅拌下，5分钟内加入碘化钾溶在2M HCl溶液，放冰箱过夜后过滤收集形成的沉淀，沉淀用冰水洗涤，抽滤干，再用丙酮洗涤，干燥得到黄色结晶头孢匹罗二碘化氢盐，收率79.0％；mp：178-180℃；
(2)硫酸头孢匹罗的制备
在反应瓶中，投入头孢匹罗二碘化氢盐，已预处理的711型强碱性阴离子交换树脂，甲苯和水，在室温搅拌，直到二碘化氢盐溶解，分离两相，有机相水洗，合并水相用甲苯洗，用活性炭处理15分钟，过滤，水溶液上大孔树脂HZ861型柱，先用去离子水冲洗，再用10％乙醇冲洗，收集正组分，减压浓缩至体积约，冷却至5℃，用6M硫酸酸化至PH1.3，滴加入冷的乙醇约，析出结晶沉淀，在5℃搅拌2小时，过滤，乙醇洗涤，真空干燥，得类白色结晶，收率64％-65％；
(3)硫酸头孢匹罗精制方法
在100级洁净条件下，将粗产品用去离子水溶解，活性碳处理15分钟，过滤，用0.45和0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，减压浓缩至体积约，冷却至5℃，搅拌下，加入1M硫酸，乙醇，析出沉淀后，继续搅拌3小时，过滤，用冷的无菌水洗涤，抽干，真空干燥得硫酸头孢匹罗，精制收率85％-88％。
专利CN1587267是以头孢噻肟为原料，制得硫酸头孢匹罗产品，在头孢匹罗氢碘酸盐合成硫酸头孢匹罗的那一步反应，使用711型强碱阴离子交换树脂去碘离子，由于交换树脂对产品有较大的吸附，使得最终收率比较低，并且使用的交换树脂成本比较高。
硫酸头孢匹罗的结构不稳定，遇水容易降解，因此将其制成无菌粉针用于临床。硫酸头孢匹罗的水溶液PH为1.6-2.6，而人体的PH耐受范围在4.0-9.0，血液的pH为7.4，需要加入碱性物质调节其PH，使其PH的范围在5.0-7.5满足人体生理适应性。专利CN2004100658900公开了硫酸头孢匹罗的无菌粉针，辅料使用氨基酸，即使使用大量的氨基酸，所得的无菌粉针溶液水后其PH显仍然酸性比较强，不适合人体注射用。因此，使用氨基酸做辅料制成硫酸头孢匹罗无菌粉针，成本较高，并且注射给药人体适应性差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以硫酸头孢匹罗无菌粉针，该粉针的成分简单，原料的成本低、工艺简单、稳定性强、澄明度好等优点。
为实现本发明的目的提供一种硫酸头孢匹罗无菌粉针，该粉针是由硫酸头孢匹罗与无水碳酸钠组成，其特征在于，硫酸头孢匹罗与无水碳酸钠的重量比为4～6∶1。
上述硫酸头孢匹罗与无水碳酸钠的重量比优选4.5～5.5∶1，更优选5∶1。
专利CN2004100658900公开的硫酸头孢匹罗处方中，当硫酸头孢匹罗与L-赖氨酸的物质的量的比达到1∶3.5时，即质量比为：1.2∶1，其PH达到6.74，硫酸头孢匹罗与L-精氨酸质量物质的量为1∶2，即质量比为1.8∶1，其PH达到5.47，而本发明所用的辅料无水碳酸钠，当硫酸头孢匹罗与无水碳酸钠的质量比为5∶1时，其Ph可达到6.0，所以本发明大大降低了原料成本。
本领域技术人员公知，所有的注射用粉针在使用时配成的溶液，其PH应该在人体耐受范围4.0-9.0，硫酸头孢匹罗的水溶液PH为1.6-2.6，本发明人分别对辅料为L-精氨酸和无水碳酸钠的两种硫酸头孢匹罗粉针的PH进行试验，两种样品分别在放置6个月之后，检测其水溶液的PH变化情况，实验结果见实验例1，发现以无水碳酸钠做助溶剂的硫酸头孢匹罗无菌粉针更适合人体注射用。
本发明所述的硫酸头孢匹罗无菌粉末的制备方法为：在无菌条件下将硫酸头孢匹罗和无水碳酸钠固体粉粹成80-100目细粉，精密称取处方量的硫酸头孢匹罗无菌粉、无水碳酸钠无菌粉，将上述两种细粉按逐级递加稀释法混合均匀，所得原料转入无菌制剂车间，按每支一定的有效成分精密计量分装，压盖，即得硫酸头孢匹罗粉针。
本发明硫酸头孢匹罗无菌粉针通过无水碳酸钠助溶并调节其PH，在无菌条件下才用上述制备方法所得硫酸头孢匹罗无菌粉针的澄明度好、稳定性提高了，本发明人对该粉针剂做了加速试验，见实验例2。
本发明所述的硫酸头孢匹罗，其制备方法为：
(1)氢碘酸头孢匹罗的制备
将头孢噻肟酸、三甲基碘硅烷、2，3-环戊烯并吡啶在有机溶剂中加热回流反应，之后与碘化钾的盐酸溶液反应，得到氢碘酸头孢匹罗；
(2)硫酸头孢匹罗制备
将氢碘酸头孢匹罗溶于碳酸钠溶液中，加入活性炭脱色，无菌过滤，用硫酸将过滤后的滤液的PH调节至1-2，加入乙醇有固体出现，搅拌冷却至温度为0℃，抽滤，所得滤饼用乙醇洗涤，干燥后得到白色固体硫酸头孢匹罗。
下面是硫酸头孢匹罗的合成路线图：
上述制备方法步骤(1)中，有机溶剂选用二氯甲烷。
二氯甲烷的毒性低，沸点低，并且反应物能够很好的溶于二氯甲烷溶剂中，所以反应物在回流反应的温度比较低，反应物或生成物的结构不易被破坏。
上述制备方法步骤(1)得到的氢碘酸头孢匹罗的mp：179-181℃。
上述制备方法步骤(1)中所述氢碘酸头孢匹罗的收率78.7-81.4％。
上述制备方法步骤(2)中，所述的碳酸钠溶液的物质的量的浓度为0.1mol/L。
上述制备方法步骤(2)中，所述的氢碘酸头孢匹罗与碳酸钠溶液中溶质的物质的量比为1∶1-2，其优选1∶1.4。
采用碳酸钠溶液除去头孢匹罗氢碘酸盐中的碘离子，反应后生成的碘化钠、硫酸钠溶于乙醇，所以加入乙醇可以将碘化钠和硫酸钠与产物硫酸头孢匹罗分离。所得硫酸头孢匹罗可以直接按处方制备各种药物剂型。
碳酸钠溶液中溶质的含量稍过量为佳，使氢碘酸头孢匹罗完全转化为游离头孢匹罗，如果碳酸钠用量过多，使得产品含有杂质多，反之，碳酸钠用量的太少，氢碘酸头孢匹罗的转化率低，最终产品的纯度比较低。
上述制备方法步骤(2)中所述的氢碘酸头孢匹罗溶于碳酸钠溶液在室温下进行。
上述制备方法步骤(2)中，所述的硫酸的质量分数为15％-25％，其优选20％。
上述制备方法步骤(2)中，所述的硫酸头孢匹罗的mp：198-200℃。
上述制备方法步骤(2)中，所述的调节溶液PH的最优选值为1.5。
上述制备方法步骤(2)中所述硫酸头孢匹罗的收率63.1-65.2％。
上述制备方法所得到的硫酸头孢匹罗的纯度为99.8％(HLPC归一化)。
与对比文件专利CN1587267相比，专利CN1587267公开的硫酸头孢匹罗合成方法中，利用711型强碱阴离子交换树脂去碘离子，然后再精制硫酸头孢匹罗，711型强碱阴离子交换树脂价格与碳酸钠的要高，即使离子交换树脂能够再次利用，但是树脂的洗脱、还原同样需要耗能，相比之下碳酸钠更适合工业化生产。
专利CN1587267公开的硫酸头孢匹罗合成方法中，所制得的硫酸头孢匹罗还需要进一步的精制，总收率为最高达到45％，而本发明制得的硫酸头孢匹罗不要进一步精制即可达到药用的标准，总收率达到49.6％。所以本发明硫酸头孢匹罗的合成方法既经济又简单。
该方法是一种经济、适合工业化生产、高收率的合成方法，利用该合成方法所制得的硫酸头孢匹罗根据处方要求可以制备不同剂型的药物。
附图说明
附图1为硫酸头孢匹罗无菌粉针的制备工艺流程图。
具体实施方式
下面结合实例对本发明进一步详细介绍。
实施例1
硫酸头孢匹罗无菌粉针的制备，每瓶硫酸头孢匹罗活性成分为1.0g，共制备1000瓶。
硫酸头孢匹罗(无菌粉) 1000g
无水碳酸钠(无菌粉) 200g
共1000瓶
制备方法：在无菌条件下精密称取1000g硫酸头孢匹罗无菌粉、200g无水碳酸钠无菌粉，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，按每瓶1g有效成分精密计量分装，压盖，即得硫酸头孢匹罗粉针。
实施例2-6改变硫酸头孢匹罗与无水碳酸钠的重量比，制备方法同实施2相同。
| 组分 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例6 |
| 硫酸头孢匹罗(无菌粉)/g | 1000 | 1000 | 500 | 500 | 2000 | 2000 |
| 无水碳酸钠(无菌粉)/g | 250 | 125 | 100 | 160 | 400 | 200 |
| 每瓶有效成分重量/g | 1 | 1 | 0.5 | 0.5 | 2 | 2 |
实施例7
(1)氢碘酸头孢匹罗的制备
将(45.5g，0.1mol)头孢噻肟酸加入900ml二氯甲烷中，再加入(100ml，0.7mol)三甲基碘硅烷和(100ml，0.85mol)2，3-环戊烯并吡啶，所得混合物加热回流2小时，冷却至稳定为5℃。搅拌下加入60g碘化钾的250mL 2mol/L盐酸溶液，有固体出现，冰浴下放置2小时，转入冰箱过夜结晶，过滤，冰水洗，丙酮洗，干燥得60.6g黄色晶体，即氢碘酸头孢匹罗，mp：179-181℃，收率78.7％。
(2)硫酸头孢匹罗制备
将(52g，0.068mol)氢碘酸头孢匹罗溶于920ml 0.1mol/L碳酸钠溶液中，加入活性炭脱色20分钟，无菌过滤，滤液用20％硫酸调PH值至1.5，加入乙醇有固体出现，继续搅拌1小时，浑浊液冷却至0℃，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，过滤，滤饼干燥得白色固体27.0g，即硫酸头孢匹罗，纯度为99.8％(HLPC归一化法)，收率64.87％。
实施例8
本实施例头孢匹罗二氢碘酸盐的制备方法与实施例7步骤(1)相同。
硫酸头孢匹罗制备
将(52g，0.068mol)氢碘酸头孢匹罗溶于700ml 0.1mol/L碳酸钠溶液中，加入活性炭脱色20分钟，无菌过滤，滤液用20％硫酸调PH值至1.8，加入乙醇有固体出现，继续搅拌1小时，浑浊液冷却至0℃，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，过滤，滤饼干燥得白色固体26.3g，即硫酸头孢匹罗，纯度为99.7％(HLPC归一化法)，收率63.1％。
实施例9
本实施例头孢匹罗二氢碘酸盐的制备方法与实施例7步骤(1)相同。
硫酸头孢匹罗制备
将(52g，0.068mol)氢碘酸头孢匹罗溶于1200ml 0.1mol/L碳酸钠溶液中，加入活性炭脱色20分钟，无菌过滤，滤液用20％硫酸调PH值至1.2，加入乙醇有固体出现，继续搅拌1小时，浑浊液冷却至0℃，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，过滤后的滤饼干燥得白色固体26.7g，即硫酸头孢匹罗，纯度为99.76％(HLPC归一化法)，收率64.2％。
实验例1
本实验例本发明的硫酸头孢匹罗粉针与专利CN2004100658900公开的硫酸头孢匹罗粉针的PH进行试验对比，本发明硫酸头孢匹罗分针采用实施例2工艺，专利CN2004100658900采用实施例1公开的制备方法。
表1本专利与对比专利产品的放置后PH的比较
| 硫酸头孢匹罗样品 | 1月后PH | 2月后PH | 3月后PH | 6月后PH |
| 本发明 | 6.0 | 6.0 | 5.8 | 5.7 |
| 专利CN2004100658900 | 3.94 | 3.94 | 3.90 | 3.89 |
实验例2
本实验例是对硫酸头孢匹罗无菌粉针进行稳定性试验，采用中国药典2000年版二部稳定性检查方法，对实施例1-3的产品进行加速试验。
硫酸头孢匹罗无菌粉针经温度40±2℃、相对湿度75±5％放置6个月，进行加速试验。见下表(主药含量以未放置前为100％)。
表2本发明产品的稳定性加速试验
| 样品 | 1月后主药量(％) | 2月后主药量(％) | 3月后主药量(％) | 6月后主药量(％) |
| 实施例1 | 99.9 | 99.9 | 99.8 | 99.7 |
| 实施例2 | 99.9 | 99.8 | 99.8 | 99.6 |
| 实施例3 | 99.9 | 99.8 | 99.7 | 99.6 |
从上表显示其主药含量未发生明显改变，同时观察了其外观及其他检测项目均未发生明显改变。
该硫酸头孢匹罗无菌粉针经室温放置9个月试验考察，结果显示其外观性状、含量与鉴别检查及其他检查项目均未发生明显改变，说明注射用硫酸头孢匹罗基本稳定。
Claims (7)
1.一种硫酸头孢匹罗粉针，是由硫酸头孢匹罗与无水碳酸钠组成，其特征在于，硫酸头孢匹罗与无水碳酸钠的重量比为4～6∶1。
2.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗粉针，其特征在于，硫酸头孢匹罗与无水碳酸钠的重量比为4.5～5.5∶1。
3.根据权利要求1或2所述的硫酸头孢匹罗粉针，其特征在于，硫酸头孢匹罗与无水碳酸钠的重量比为5∶1
4.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗粉针，其特征在于，所述的硫酸头孢匹罗的制备方法为：
(1)氢碘酸头孢匹罗的制备
将头孢噻肟酸、三甲基碘硅烷、2，3-环戊烯并吡啶在有机溶剂中加热回流反应，之后与碘化钾的盐酸溶液溶液反应，得到氢碘酸头孢匹罗；
(2)硫酸头孢匹罗制备
将氢碘酸头孢匹罗溶于碳酸钠溶液中，加入活性炭脱色，无菌过滤，用硫酸将过滤后的滤液的PH调节至1-2，加入乙醇有固体出现，搅拌冷却0℃，抽滤，所得滤饼用乙醇洗涤，干燥后得到白色固体硫酸头孢匹罗。
5.根据权利要求4所述的硫酸头孢匹罗粉针，其特征在于，在步骤(2)中所述的碳酸钠溶液的物质的量的浓度为0.1mol/L。
6.根据权利要求4所述的硫酸头孢匹罗粉针，其特征在于，在步骤(2)中，所述的氢碘酸头孢匹罗与碳酸钠溶液中溶质的物质的量比为1∶1-2，其优选1∶1.4。
7.根据权利要求4所述的硫酸头孢匹罗粉针，其特征在于，在步骤(2)中，所述的调节溶液PH的最优选值为1.5。
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Address after: Seven of 276017 Shandong province Linyi city Luozhuang District Patentee after: Shandong Luo Xin Pharmaceutical Group Plc Address before: Seven of 276017 Shandong province Linyi city Luozhuang District Patentee before: SHANDONG LUOXIN PHARMACY STOCK Co., LTD. |
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Effective date of registration: 20160726 Address after: Seven of 276017 Shandong province Linyi city Luozhuang District Patentee after: Shandong Luo Xin Pharmaceutical Group Plc Patentee after: Luo Xin Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. Address before: Seven of 276017 Shandong province Linyi city Luozhuang District Patentee before: Shandong Luo Xin Pharmaceutical Group Plc |
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Address after: 276017 18 Luo Qi Road, Luozhuang District, Linyi, Shandong Co-patentee after: Luoxin Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Patentee after: Shandong Luo Xin Pharmaceutical Group Plc Address before: 276017 Luoqi Road, Luozhuang District, Linyi City, Shandong Province Co-patentee before: Luo Xin Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. Patentee before: Shandong Luo Xin Pharmaceutical Group Plc |