DD153375A5

DD153375A5 - Verfahren zur herstellung eines festen solvats aus syn-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino]acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeure und einem alicyclischen ether

Info

Publication number: DD153375A5
Application number: DD80224408A
Authority: DD
Inventors: Billy G Jackson; Donna N Gardner
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-10-09
Filing date: 1980-10-08
Publication date: 1982-01-06
Also published as: GB2059966B; AU6306180A; IT8025200A0; EP0027050A1; KR840000866B1; DE3065181D1; ZA806192B; CA1146539A; YU256480A; CH647523A5; AT369008B; HU183230B; PT71886A; IL61227A; FR2467211A1; FI803200L; FR2467211B1; IT1132926B; DK424680A; ES8201166A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines festen Solvats aus syn-7-(2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeure und einem alicyclischen Ether. Mit der Erfindung wird die Isolierung der gewuenschten Produkte erleichtert. Erfindungsgemaess vereinigt man die obige Cephemsaeure mit einem waessrigen Medium mit einem alicyclischen Ether bei einem pH-Wert von 2,0 bis 3,5. Als alicyclischer Ether wird zweckmaessig Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxolan oder Tetrahydropyran eingesetzt.

Description

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Aktenzeichen: X-5247

Anmelder:

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A.

Vertreter:

Patentanwaltsbüro Berlin

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung eines festen Solvats aus syn-7-/2-(2-Amino-4-thiazolvl)-2-methoxyimino/acetamido-3-acetoxvmethvl-3-cephem-4-carbonsäure und einem alicyciischen Ether

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinsolvate und die Verwendung der hierdurch erzeugten neuen Cephalosporinsolvate zur Isolierung der darin enthaltenen Cephalosporinsüure oder entsprechender Salze hiervon.

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Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Aus US-PS 4 152 432 ist unter anderem syn-7-/2~- (2-Amino-4-thiazolyl) ^-methoxyiminoyacetamido-S-acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure bekannt, die im folgenden als Verbindung A bezeichnet wird und ein wichtiges Antibiotikum darstellt. Es werden darin Solvate aus Ameisensäure und Ethanol mit der Verbindung A beschrieben, und diese Solvate eignen sich zu Kristallisationszwecken.

Ziel der Erfindung:

In der Literatur werden zwar bereits manche Cephalosporinsolvate beschrieben, doch läßt sich bekanntlich nicht vorhersagen, welche Cephalosporine Solvate bilden, und noch weniger, welche Lösungsmittel im jeweiligen speziellen Fall geeignet sind. Es wird in diesem Zusammenhang darauf hingewiesen, daß den Angaben in der Literatur zufolge (beispielsweise US-PS 4 152 432, US-PS 4 098 888 oder ZA-PS 77/2030) bereits verschiedene Salze, Ester und aminogeschützte Derivate der Verbindung A mit alicyclischen Ethern behandelt worden sind, die vorliegenden Solvate, welche aus der ungeschützten Säureform der Verbindung A gebildet werden, dabei jedoch nicht beobachtet wurden.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich feste · Solvate aus der Verbindung A und alicyclischen Ethern bilden lassen, wenn man die Solvatation in einem wäßrigen Medium bei einem pH-Wert von 2,0 bis 3,5 durchführt.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines festen Solvats aus syn-7-/2-(2-Amino-4-thiazοIy-I) -2-rasthoxyimino_7acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-

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carbonsäure und einem alicyclischen Ether, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die obige Cephemsäure in einem wäßrigen Medium mit einem alicyclischen Ether bei einem pH-Wert von 2,0 bis 3,5 vereinigt. ·

Der beim erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendende alicyclische Ether enthält vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome, und insbesondere 4 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für solche Ether sind Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxolan oder Tetrahydropyran, und alle diese Ether eignen sich besonders gut zur Bildung der vorliegenden Solvate.

Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Isolierung von syn-7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino/acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure aus einem wäßrigen Reaktionsgemisch, in dem diese Cephemsäure in einer Konzentration von 0,07 Mol pro Liter bis 0,4 Mol pro Liter vorliegt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in beliebiger Reihenfolge (1) das wäßrige Reaktionsgemisch mit 0,1 bis 2 Volumina Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxolan oder Tetrahydropyran versetzt und (2) den pH-Wert des so erhaltenen Gemisches auf 2,2 bis 3,2 einstellt, worauf man das Gemisch bis zur Bildung eines Niederschlags des Solvats der Cephemsäure stehen läßt und diesen Miederschlag dann abtrennt.

Die obige Cephemsäure (Verbindung A) läßt sich aus einem wäßrigen Reaktionsgernisch' nur schwierig in Form der freien Säure isolieren. Dieses Verhalten ist wichtig, da das besonders bevorzugte Verfahren zur Synthese dieser Verbindung in einem wäßrigen Medium durchgeführt wird, wie aus den später folgenden Beispielen hervorgeht. Die erfindungsgemäß mögliche leichte Ausfällung der vorliegenden Solvate aus wäßrig:;n Reakticr.errarr.iscr. _.i erleichtern daher die Abtrennung dieser Cephemsäure aus wäßrigen Medien.

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Bei den vorliegend zu verwendenden wäßrigen Reaktionsgemischen handelt es sich um Gemische, in denen die Verbindung A synthetisiert worden ist. Die letzte Stufe bei dieser Synthese besteht normalerweise in einer Acylierung, durch welche die /2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimin^/acetamido-Seitenkette an den Cephalosporinkern gebunden wird. Acylierungen dieser Art werden vorzugsweise in Reaktionsgemischen durchgeführt, in denen das Lösungsmittel Wasser oder ein wäßriges wassermischbares organisches Lösungsmittel darstellt, insbesondere wäßriges Aceton.

Ist das Reaktionslösungsmittel in der letzten Stufe der Synthese ein wäßriges organisches Lösungsmittel, dann muß der Hauptteil des organischen Lösungsmittels vor dem Isolieren der Verbindung A verdampft werden. Das Gemisch, in welchem sich die Solvate bilden, wird daher vorliegend als wäßriges Reaktionsgemisch bezeichnet. Natürlich muß nicht jede Spur an organischem Lösungsmittel entfernt werden, bevor man den das Solvat bildenden cyclischen Ether zugibt. Die genaue Menge an organischem Lösungsmittel, die im wäßrigen Reaktionsgemisch verbleiben kann, ist abhängig von der Temperatur, der Konzentration der Verbindung A im wäßrigen Reaktionsgemisch und der Menge des alicyclischen Ethers, die man verwenden möchte. Im allgemeinen sollte die Menge an organischem Lösungsmittel jedoch auf weniger als etwa 1 bis 10 Vol.-% erniedrigt werden, bevor man das solvatbildende Lösungsmittel zusetzt.

Die Konzentration der Verbindung A in dem wäßrigen Reaktionsgemisch beträgt vorzugsweise 0,07 Mol pro Liter bis 0,4 Mol pro Liter. Die Konzentration der Verbindung A muß bei dem diese Verbindung bildenden Syntheseverfahren jedoch so eingestellt v/erden, daß sich eine optimale Ausbeute ergibt, und diese Konzentration läßt sich daher normalerweise nicht aus-

schließlich so einstellen, daß auch die Isolierung dieser Verbindung am günstigsten verläuft. Vorzugsweise werden die vorliegenden Solvate jedoch aus einem wäßrigen Reaktionsgemisch erzeugt, in dem die Konzentration der Verbindung A 0,1 Mol pro Liter bis 0,25 Mol pro Liter beträgt.

Die Temperatur bei der Bildung der Solvate liegt gewöhnlich in der Nähe der Umgebungstemperatur, bei der das eigentliche Verfahren durchgeführt wird. Diese Temperatur liegt daher normalerweise zwischen 15 und 35°C. Die jeweilige Temperatur ist für das Isolierungsverfahren jedoch nicht kritisch. Das vorliegende Solvat kann demnach bei Temperaturen zwischen 0⁰C und 40⁰C gebildet und ausgefällt werden. Bei niedrigerer Temperatur bildet sich das Solvat rascher und vollständiger, wobei zugleich jedoch auch assoziierte Verunreinigungen in höherer Menge ausfallen können. Die Arbeitstemperatur wird daher so gewählt, daß sich beim jeweiligen Verfahren die besten Ergebnisse einstellen.

Die Ausfällung des Solvats der Verbindung A läßt sich erreichen, indem man den jeweiligen alicyclischen Ether zu dem wäßrigen Reaktionsgemisch gibt und dieses auf einen pH-Wert von 2,0 bis 3,5 einstellt. Diese beiden Stufen können zwar in beliebiger Reihenfolge durchgeführt v/erden, wobei das Lösungsmittel vorzugsweise jedoch zuerst zugegeben wird.

Die Menge an als Lösungsmittel zugesetztem alicyclischen Ether kann innerhalb breiter Grenzen schwanken. Mengen von einem Zehntel des Volumens des wäßrigen Reaktionsgemisches bis dem Zweifachen dieses Volumens sind geeignet, wobei Volumina von etwa 0,25 bis 0,7 bevorzugt sind. Die Menge an zu verwendendem Lösungsmittel ist teilweise abhängig von der Konzentration der Verbindung A in dem wäßrigen Reaktionsgemisch, da natürlich soviel Lösungsmittel verwendet werden muß, daß

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sich das gewünschte Solvat bildet. Es wäre äußerst unwirtschaftlich, wenn auch möglich, weniger Lösungsmittel zu verwenden als man zur Bildung eines Solvats mit der gesamten vorhandenen Verbindung A braucht. Je nach der Art der im wäßrigen Reaktionsgemisch vorhandenen Verunreinigungen kann ein Arbeiten mit einem Überschuß an Lösungsmittel, nämlich einem Überschuß gegenüber der zur Bildung des Solvats notwendigen Menge hiervon, dazu beitragen, die Verunreinigungen in Lösung zu halten, während das Solvat ausfällt.

Der pH-Wert des Gemisches wird auf 2,0 bis 3,5, vorzugsweise 2,2 bis 3,2, insbesondere 2,2 bis 3,0, und vor allem etwa 2,7, eingestellt. Zur Erzielung eines pH-Wertes im jeweils gewünschten Bereich ist der Zusatz einer Säure notwendig. Die Auswahl der jeweiligen Säure ist nicht kritisch, wobei man jedoch am besten eine starke und wohlfeile Mineralsäure verwendet, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Genauso gut läßt sich jedoch auch jede andere brauchbare starke Säure einsetzen, die weder mit der Verbindung A noch dem solvatbildenden Lösungsmittel reagiert. Wahlweise kann man zu diesem Zweck daher beispielsweise auch Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure verwenden.

Das in obiger Weise gebildete lösungsmittelhaltige Gemisch läßt man dann mit oder ohne Rühren solange stehen, bis ein Niederschlag des Solvats der Verbindung A gebildet ist. Am besten läßt man das Gemisch hierzu einfach ohne Rühren bei der oben angegebenen Umgebungstemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch kann bedenkenlos auch abgekühlt werden, beispielsweise auf etwa 0⁰C, und das gewünschte Solvat läßt sich ferner auch isolieren, wenn man das Reaktionsgemisch erwärmt, beispielsweise auf eine Temperatur von bis zu etwa 40⁰C. Die gleichzeitige Ausfällung von Verunreinigungen bei niedrigeren

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Temperaturen kann die Geschwindigkeit der Ausfällung des gewünschten Solvats bei diesen.Temperaturen jedoch übersteigen. Ein Arbeiten bei erhöhten Temperaturen ist dagegen unwirtschaftlich, weil bei solchen Temperaturen das Solvat über eine höhere Solubilität verfügt. Es ist daher gewöhnlich unwirtschaftlich, das vorliegende Verfahren bei anderen Temperaturen durchzuführen als innerhalb des oben angegebenen ümgebungstemperaturbereichs.

Nach der im gewünschten Maße erfolgten Ausfällung des Solvats der Verbindung A wird dieses Solvat in geeigneter Weise abgetrennt, beispielsweise durch Filtrieren, Zentrifugieren oder durch sonstige Maßnahmen. Man läßt das Gemisch über eine verhältnxsmäßig kurze Zeitdauer von einigen Minuten bis zu etwa 24 Stunden stehen, und zwar je nach der Konzentration der Verbindung A in dem ursprünglichen wäßrigen Reaktionsgemisch, der Temperatur und der Art der vorhandenen Verunreinigungen. Die optimale Zeitdauer für eine entsprechende Ausfällung läßt sich für den jeweiligen Fall leicht bestimmen, und sie ist normalerweise abhängig vom Wunsch nach möglichst vollständiger Ausfällung unter möglichst kurzer Verweilzeit. Normalerweise liegt diese Zeitdauer daher zwischen 30 Minuten und 2 Stunden.

Das in obiger Weise erhaltene Solvat kann in Solvatform als Zwischenprodukt eingesetzt werden, beispielsweise zur Herstellung von Salzen der Verbindung A, die als Antibiotika verwendet werden sollen. Salze, wie insbesondere das Natriumsalz, stellen die üblichen pharmazeutischen Formen dieser Verbindung dar. Das Solvat läßt sich ferner auch völlig trocknen, und zwar beispielsweise unter Vakuum bei mäßig erhöhter Temperatur von etwa 40 bis 60⁰C, und auf diese Weise gelangt man zur Verbindung Δ in freier Säureform, die normalerweise . noch eine gewisse Menge an restlichem solvatbildendem Lösungsmittel enthält.

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Ausführungsbeispiele:

Das erfindungsgemäße Isolierungsverfahren wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Die darin aufgeführten Solvate wurden durch NMR-Analyse in DMSOd, bei 60 Megahertz identifiziert. .

Die Verfahrensprodukte der folgenden Beispiele wurden vor der Analyse 16 Stunden unter Vakuum bei 40⁰C getrocknet.

Die erste Gruppe an Beispielen erläutert Abwandlungen der bevorzugten Verfahren zur Durchführung der erfindungsgemäßen Isolierungen.

Beispiel 1

Man gibt 45,5 g 7-Aminocephalosporansäure-p-toluolsulfonat zu 400 ml Aceton und 400 ml Wasser und versetzt das Ganze dann zur Einstellung des pH-Werts auf 7,5 mit 85 ml 45 %-iger Trikaliumphosphatlösung. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und mit 39,7 g einer Mischung aus syn-(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)essigsäure, 1H-Benzotriazol-1-ylester und syn-1-_/ (2-Amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acety_l/-3-hydroxy-1 H-benzotriazolium-hydroxidinnensalz versetzt. Sodann rührt man das Reaktionsgemisch 4 Stunden, wobei man den pH-Wert durch fallweisen Zusatz von Trikaliumphosphatlösung auf 7,5 hält.

Im Anschluß daran wird das Aceton vom Reaktionsgemisch durch Verdampfen unter Vakuum abgetrennt und der pH-Wert durch Zusatz von 50 ml 6-norraaler Chlorwasserstoff säure auf 4,0 eingestellt. Sodann gibt man 200 ml Tetrahydrofuran zu, rührt das Gemisch 5 Minuten und stellt den pH-Wert mit weiterer Chlorwasserstoffsäure auf 2,8 ein. Das erhaltene saure Gemisch v/ird 9 0 Minuten bei Uznaabunqstemoeratur qerünrt und

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dann filtriert. Die angefallenen Feststoffe werden mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet, wodurch man zu 26,0 g des Tetrahydrofuransolvats der Verbindung A gelangt, das 0,6 Mol Tetrahydrofuran pro Mol Verbindung A enthält.

Eine entsprechende NMR-Analyse der Verbindung A ergibt folgende charakteristische Merkmale:

8= 9,83 (d, 8Hz, H), 7,32 (breit s, 2H), 6,81 (s, H) 5,87 (dd, 8Hz + 5Hz, H), 5,20(d, 5Hz, H) 4,92(q, 14Hz + 9Hz, 2H), 3,90(s, 3H), 3,60(s, 2H), 2,07(s, 3H)

Die Gegenwart und Menge an Tetrahydrofuran äußert sich anhand der charakteristischen Merkmale im NMR-Spektrum durch = 1,7 bis 1,9(m).

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird zur Herstellung einer Verbindung A wiederholt, wobei man abweichend davon jedoch von einer Ausgangsverbindung ausgeht, die aus 77,8 g acetonfeuchter 7-Aminocephalosporansäure besteht, welche 35 % der reinen Verbindung enthält. Zur Bildung und Isolierung des Solvats geht man wie in Beispiel 1 beschrieben vor, wobei man abweichend davon das Reaktionsgemisch jedoch 1 Stunde und 40 Minuten bei Umgebungstemperatur rührt, nachdem man den pH-Wert in der letzten Stufe des Verfahrens auf 2,7 herabgesetzt hat. Durch abschließendes Trocknen der erhaltenen Feststoffe gelangt man zu 26,8 g des gewünschten Solvats, das aufgrund einer NMR-Analyse 0,5 Mol Tetrahydrofuran pro Mol Verbindung A enthält.

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Das obige Solvat wird zur Umkristallisation dann in 600 ml Wasser und 200 ml Tetrahydrofuran unter Zugabe von etwa 45 ml 45 %-iger wäßriger Trikaliumphosphatlösung gelöst. Die erhaltene neutrale Lösung wird unter Verwendung einer Filterhilfe filtriert, worauf man ihren pH-Wert durch Zugabe von Chlorwasserstoff säure auf 2,7 herabsetzt. Sodann gibt man weitere 100 ml Tetrahydrofuran zu, rührt das Gemisch zuerst 15 Minuten bei Umgebungstemperatur und dann 15 Minuten in einem Eis-Wasser-Bad, und läßt es schließlich über Nacht im Kühlschrank stehen. Durch anschließendes Filtrieren des Gemisches und Trocknen der dabei erhaltenen Feststoffe gelangt man zu 20,0 g des gewünschten Tetrahydrofuransolvats der Verbindung A.

Beispiel 3

Zur Herstellung der Verbindung A geht man wie in Beispiel 2 beschrieben vor und bildet und isoliert daraus dann das Tetrahydrofuransolvat nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, wobei man abweichend davon nach Einstellung des pH-Wertes in der letzten Stufe auf 2,6 das Reaktionsgemisch zuerst bei Umgebungstemperatur 30 Minuten und dann in einem Eis-Wasser-Bad 70 Minuten rührt. Hierauf filtriert man das Gemisch in der Kälte und trocknet die dabei angefallenen Feststoffe, wodurch man zu 29,6 g des Tetrahydrofuransolvats der Verbindung A gelangt, das 0,5 Mol Tetrahydrofuran pro Mol Verbindung A enthält.

Das obige Produkt wird wie in Beispiel 2 beschrieben umkristallisiert, indem man es in der beschriebenen Weise in einem Gemisch aus Wasser und Tetrahydrofuran löst. Die dabei erhaltene Lösung wird 30 Minuten gerührt, zur Einstellung ihres pH-Wertes auf 2,8 mit normaler Chlorwasserstoffsäure versetzt und dann zuerst 30 Minuten bei Umgebungstemperatur und anschließend 60 Minuten in einem Eis-Wasser-Bad gerührt. Durch

anschließendes Filtrieren des Gemisches und Trocknen der dabei erhaltenen Feststoffe gelangt man zu 24,7 g des Tetrahydrofuransolvats der Verbindung A, das 0,5 Mol Tetrahydrofuran pro Mol Verbindung A enthält.

Die folgende Gruppe von Beispielen zeigt weitere Verfahren zur Durchführung der erfindungsgemäßen Isolierung.

Beispiel' -4

Zur Synthese der Verbindung A geht man wie in Beispiel 2 beschrieben vor, wobei man das Reaktionsgemisch nach erfolgter Zugabe des Acyliermittelgemisches zuerst 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur rührt und dann über Nacht im Kühlschrank stehen läßt. Hierauf entfernt man das Aceton durch Verdampfen unter Vakuum und stellt den pH-Wert des wäßrigen Reaktionsgemisches durch Zugabe von 6-normaler Chlorwasserstoffsäure auf 4,0 ein. Sodann wird das Gemisch dreimal mit jeweils 220 ml Ethylacetat extrahiert. Nach erfolgter Extraktion stellt man die zurückbleibende Wasserphase mit weiterer Chlorwasserstoff säure auf pH 2,6 ein und versetzt das Ganze mit 100 ml Tetrahydrofuran. Unter Rühren versetzt man das Ganze dann mit 300 ml Wasser und 100 ml weiterem Tetrahydrofuran, wodurch der Niederschlag des gewünschten Solvats ausfällt. Durch Filtrieren des Gemisches und anschließendes Waschen der Feststoffe mit Aceton gelangt man zu 21,5 g des Tetrahydrofuransolvats der Verbindung A, das 0,3 Mol Tetrahydrofuran pro Mol der Verbindung A enthält.

Das folgende Beispiel zeigt, daß die Gegenwart anderer organischer Lösungsmittel die vorliegende Isolierungsstufe nicht stört.

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Beispiel5

Zur Synthese der Verbindung A geht man wie in Beispiel 4 beschrieben vor. In der in Beispiel 4 beschriebenen Weise wird dann das Aceton verdampft und der pH-Wert auf 4,0 eingestellt. Sodann setzt man 250 ml eines 1:1-Gemisches aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran zu und rührt das Ganze einige Minuten. Nach Abtrennen der organischen Schicht scheidet sich aus der wäßrigen Schicht ein schwerer weißer Niederschlag ab. Die Extraktion wird weitere viermal wiederholt, ohne daß es jedoch zu einer weiteren Ausfällung kommt.' Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man zu 18,2 g des Tetrahydrofuransolvats der Verbindung A gelangt, das 0,4 Mol Tetrahydrofuran pro Mol Verbindung A enthält.

Das folgende Beispiel zeigt den Einsatz eines erfindungsgemäßen Solvats als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Salzen der Verbindung A.

Beispiel 6

Man suspendiert 14,5 g des nach Beispiel 5 hergestellten Tetrahydrofuransolvats der Verbindung A in 80 ml Wasser und kühlt das Ganze in einem Eis-Bad. Sodann wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe von 2-normaler Natriumhydroxidlösung auf 6,0 eingestellt, worauf man das Gemisch durch Zusatz von Aktivkohle entfernt und durch Talkum filtriert. Durch abschließendes Lyophilisieren des Reaktionsgemisches gelangt man zu 12,6 g des Natriumsalzes der Verbindung A, das 6,62 % Wasser enthält.

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Beispiel 7

Man rührt 37,8 g acetonfeuchte 7-Aminocephalosporansäure (Reinheit 36 %) mit 200 ml Wasser und 200 ml Aceton und stellt den pH-Wert durch Zugabe von 45 %-iger wäßriger Trikaliumphosphatlösung auf 7,5 ein. Sodann versetzt man das Ganze in einer Menge mit 19,6 g syn-1-_/ (2-Amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acety_l/-3-hydroxy-1H-benzotriazolium-hydroxidinnensalz und rührt das erhaltene Gemisch anschließend 4 Stunden bei Umgebungstemperatur, wobei man den pH-Wert im Bereich von 7,3 bis 7,5 hält. Im Anschluß daran wird das Aceton durch Verdampfen unter Vakuum entfernt und der pH-Wert durch Zugabe von etwa 20 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure auf 4,0 eingestellt. Abschließend wird das erhaltene Gemisch filtriert.

Zu 118 ml des erhaltenen Filtrats gibt man 40 ml Tetrahydrofuran und stellt den pH-Wert dann mit weiterer Chlorwasserstoff säure auf 2,6 ein. Das Gemisch wird 5 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend 16 Stunden im Kühlschrank stehen gelassen. Sodann wird das Gemisch 5 Minuten in einem Eis-Wasser-Bad gerührt und filtriert. Die dabei erhaltenen Feststoffe 'werden mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 6,44 g des Tetrahydrofuransolvats der Verbindung A, das etwa 1 Mol 1-Hydroxybenzotriazol und etwa 0,4 Mol Tetrahydrofuran pro Mol der Verbindung A enthält.

Eine gleiche Menge des obigen wäßrigen Reaktionsgemisches wird mit 40 ml 1,4-Dioxan versetzt und das erhaltene Gemisch dann in der soeben beschriebenen Weise behandelt. Auf diese Weise cielancrt rr-an zu 6,22 er festen Solvat d^r Vsrbindunc Λ, das aufgrund einer NMR-AnaIyse etwa 0,7 Mol 1,4-Dioxan pro Mol Verbindung A enthält. Gegenwart und Menge an Lösungsmittel ergeben sich durch sein charakteristisches Merkmal im NMR-Spek-

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trum bei O= 3,55(s). Das Solvat enthält ferner auch etwa 2 Mol 1-Hydroxybenzotriazol pro Mol Verbindung A.

Beispiel 8

Zur Synthese der Verbindung Ä geht man wie in Beispiel 7 beschrieben vor. Das nach Einstellen des pH-Wertes auf 4,0 erhaltene wäßrige Reaktionsgemisch hat ein Volumen von 355 ml. Eine Hälfte dieses wäßrigen Reaktionsgemisches versetzt man mit 59 ml 1,3-Dioxolan, stellt den pH-Wert auf 2,6 ein und läßt das erhaltene Gemisch über Nacht im Kühlschrank stehen. Durch anschließendes Filtrieren des Gemisches, Spülen der dabei erhaltenen Feststoffe mit Wasser und Trocknung unter Vakuum bei 40°C gelangt man zu 10,5 g des Solvats der Verbin-, dung A, das aufgrund einer NMR-Analyse 0,8 Mol 1,3-Dioxolan pro Mol Verbindung A enthält und die Merkmale von 1,3-Dioxolan bei O= 3,75(s) und 4,77(s) aufweist.

Beispiel 9

Zur Synthese der Verbindung A geht man wie in Beispiel 8 beschrieben vor. Das nach Einstellen des pH-Wertes auf 4,0 erhaltene wäßrige Reaktionsgemisch hat ein Volumen von 360 ml, und dieses Gemisch wird in zwei gleiche Teile aufgeteilt.

Zu einem Teil hiervon gibt man 60 ml Tetrahydrofuran und stellt den pH-Wert des Gemisches dann durch Zusatz von etwa 10 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure auf 2,6 ein. Die erhaltene Aufschlämmung wird 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann filtriert. Die Feststoffe werden mit Wasser gespült und getrocknet, wodurch man zu 3,41 g des Tetra-¹ hydrofuransolvats der Verbindung A gelangt, das aufgrund einer NMR-Analyse 0,3 Mol Tetrahydrofuran pro Mol Verbindung A ent-

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hält. Eine entsprechende dampfphasenchromatographisehe Analyse ergibt einen Gehalt an 5,1 % Tetrahydrofuran, was 0,34 Mol Tetrahydrofuran pro Mol Verbindung A entspricht.

Der andere Anteil des wäßrigen Reaktionsgemisches wird mit 60 ml 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch dann in der soeben beschriebenen Weise behandelt, wodurch man zu 1,94 g des SoI-vats der Verbindung A gelangt, das aufgrund einer NMR-Analyse 0,3 Mol 1,4-Dioxan pro Mol Verbindung A enthält. Eine entsprechende dampfphasenchromatographische Analyse ergibt einen Gehalt an 3,5 % 1,4-Dioxan, was 0,18 Mol 1,4-Dioxan pro Mol Verbindung A entspricht.

Beispiel 10

Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man abweichend davon zur Bildung der Solvate jedoch andere Lösungsmittel verwendet.

Man versetzt eine Hälfte der 350 ml des wäßrigen Reaktionsgemisches mit 57 ml 1,3-Dioxolan und stellt den pH-Wert des Gemisches dann mit 6-normaler Chlorwasserstoffsäure auf 2,6 ein. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und anschließend filtriert. Die Feststoffe werden mit Wasser gewaschen und 16 Stunden bei 45⁰C unter Vakuum getrocknet, wodurch man zu 3,22g des 1,3-Dioxolansolvats der Verbindung A gelangt. Eine entsprechende NMR-Analyse ergibt, daß dieses Solvat 0,4 Mol 1,3-Dioxolan pro Mol Verbindung A enthält. Durch dampfphasen*- chromatographische Analyse des Solvats zeigt sich, daß dieses 4,8 % 1,3-Dioxolan enthält, was 0,30 Mol 1,3-Dioxolan pro Mol der Verbindung A entspricht.

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Zur zweiten Hälfte des wäßrigen Reaktionsgemisches gibt man 25 ml Tetrahydropyran und stellt den pH-Wert des Gemisches in üblicher Weise auf 2,6 ein. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann filtriert. Die erhaltenen Feststoffe werden mit Wasser gewaschen und 16 Stunden bei 45°C unter Vakuum getrocknet, wodurch man zu 8,77 g des Tetrahydropyransolvats der Verbindung A gelangt, das aufgrund einer NMR-Analyse etwas 1-Hydroxybenzotriazol enthält. Eine NMR-Analyse des Solvats ergibt einen Gehalt von 0,6 Mol Tetrahydropyran pro Mol der Verbindung A, wobei sich das für Tetrahydropyran charakteristische Merkmal bei S = 1,5 bis 1,7(m) äußert. Eine entsprechende dampfphasenchromatographische Analyse ergibt einen Gehalt von 5,9 % Tetrahydropyran, was 0,32 Mol Tetrahydropyran pro Mol der Verbindung A entspricht.

Claims

Erfindungsansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines festen Solvats aus syn-7-/2- (2-Amino-4-thiazolyl) ^-methoxyimino/acetamido-S-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und einem alicyclischen Ether, dadurch gekennzeichnet, daß man die obige Cephemsäure in einem wäßrigen Medium mit einem alicyclischen Ether bei einem pH-Wert von 2,0 bis 3,5 vereinigt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als alicyclischen Ether Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxolan oder Tetrahydropyran verwendet.
3. Verfahren nach Punkt 2 zur Isolierung der darin erwähnten Cephemsäure aus einem wäßrigen Reaktionsgemisch, in dem diese Cephemsäure in einer Konzentration von 0,07 Mol pro Liter bis 0,4 Mol pro Liter vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß man in beliebiger Reihenfolge (1) das wäßrige Reaktionsgemisch mit 0,1 bis 2 Volumina Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxolan oder Tetrahydropyran versetzt und (2) den pH-Wert des so erhaltenen Gemisches auf 2,2 bis 3,2 einstellt, worauf man das Gemisch bis zur Bildung eines Niederschlags des Solvats der Cephemsäure stehen läßt und diesen Niederschlag dann abtrennt.
4. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß man mit einer Konzentration an Cephemsäure in dem wäßrigen Reaktionsgemisch von 0,1 Mol pro Liter bis 0,25 Mol pro Liter arbeitet.
5. Verfahren nach Punkt 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man den alicyclischen Ether vor Einstellung des pH-Wertes zugibt.

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6. Verfahren nach einem der Punkte 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den pH-Wert auf 2,2 bis 3,0 einstellt.
7. Verfahren nach einem der Punkte 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von 15 bis 35°C arbeitet.
8. Verfahren zur Herstellung der in Punkt 1 angegebenen freien Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem nach einem der Punkte 1 bis 7 erzeugten Solvat den alicyclischen Ether abtrennt.
9. Verfahren zur Herstellung eines Salzes der freien'Säure gemäß Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein nach einem Verfahren der Punkte 1 bis 7 hergestelltes Solvat mit einer geeigneten Base neutralisiert.