JPH08831B2 - セファロスポリンの精製法 - Google Patents
セファロスポリンの精製法Info
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- JPH08831B2 JPH08831B2 JP60206232A JP20623285A JPH08831B2 JP H08831 B2 JPH08831 B2 JP H08831B2 JP 60206232 A JP60206232 A JP 60206232A JP 20623285 A JP20623285 A JP 20623285A JP H08831 B2 JPH08831 B2 JP H08831B2
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【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、次の化学式 で表われる化合物（シン異性体）またはその塩を精製法
に関する。
に関する。
優れた抗菌スペクトルを有し、グラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌に優れた抗菌活性を示す抗菌剤として有用な
化学式〔Ｉ〕で表わされる化合物（シン異性体）および
その塩並びにそれらの製造法としては、特開昭57−9959
2号で開示されている。
ラム陰性菌に優れた抗菌活性を示す抗菌剤として有用な
化学式〔Ｉ〕で表わされる化合物（シン異性体）および
その塩並びにそれらの製造法としては、特開昭57−9959
2号で開示されている。
しかしながら、これを工業的に実施するには、さらに
優れた精製法が求められていた。
優れた精製法が求められていた。
本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究を重
ねた結果、化学式〔Ｉ〕で表わされる化合物（シン異性
体）またはその塩をジオキサンで処理して化学式〔II〕
で表われるジオキサンの付加化合物（シン異性体）と
し、ついで、ジオキサンを脱離すれば、工業的に容易に
かつ高純度の化学式〔Ｉ〕で表わされる化合物（シン異
性体）またはその塩が高収率で得られることを見出し、
本発明を完成するに至った。
ねた結果、化学式〔Ｉ〕で表わされる化合物（シン異性
体）またはその塩をジオキサンで処理して化学式〔II〕
で表われるジオキサンの付加化合物（シン異性体）と
し、ついで、ジオキサンを脱離すれば、工業的に容易に
かつ高純度の化学式〔Ｉ〕で表わされる化合物（シン異
性体）またはその塩が高収率で得られることを見出し、
本発明を完成するに至った。
以下、本発明を詳細に説明する。
化学式〔Ｉ〕で表わされる化合物（シン異性体）の塩
としては、従来ペニシリンおよびセファロスポリン系係
合物の分野で周知の塩基性基または酸性基における塩が
挙げられる。塩基性基における塩としては、たとえば、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸などの鉱
酸との塩；シュウ酸、コハク酸、ギ酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエン−２−スルホン酸、トルエン−４−スルホ
ン酸、メシチレンスルホ酸（2,4,6−トリメチルベンゼ
ンスルホン酸）などのスルホン酸との塩が挙げられ、ま
た酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウム、
カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグ
ネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム
塩；トリエチルアミン、トリメチルアミン、アニリン、
N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、ジシクロヘキシル
アミンなどの含窒素有機塩基との塩が挙げられる。
としては、従来ペニシリンおよびセファロスポリン系係
合物の分野で周知の塩基性基または酸性基における塩が
挙げられる。塩基性基における塩としては、たとえば、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸などの鉱
酸との塩；シュウ酸、コハク酸、ギ酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエン−２−スルホン酸、トルエン−４−スルホ
ン酸、メシチレンスルホ酸（2,4,6−トリメチルベンゼ
ンスルホン酸）などのスルホン酸との塩が挙げられ、ま
た酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウム、
カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグ
ネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム
塩；トリエチルアミン、トリメチルアミン、アニリン、
N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、ジシクロヘキシル
アミンなどの含窒素有機塩基との塩が挙げられる。
つぎに、本発明方法の実施態様について説明する。こ
の発明の精製法を示せば、つぎの通りである。
の発明の精製法を示せば、つぎの通りである。
（１） ジオキサン付加体の生成 化学式〔Ｉ〕で表わされる化合物（シン異性体）また
ほその塩を溶媒の存在下または不存在下に、ジオキサン
で処理することによって化学式〔II〕で表わされる化合
物（シン異性体）が得られる。
ほその塩を溶媒の存在下または不存在下に、ジオキサン
で処理することによって化学式〔II〕で表わされる化合
物（シン異性体）が得られる。
ここで使用される化学式〔Ｉ〕で表わされる化合物
（シン異性体）またはその塩はたとえば、特開昭57−99
592号および特開昭60−199894号などに記載の方法で得
られ、一旦、単離した後使用することもできるが、単離
することなくそのまま用いることもできる。溶媒として
は、特に限定されないが、たとえば、水とアセトニリル
などの親水性有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。ここ
で使用されるジオキサンの量は、化学式〔Ｉ〕で表わさ
れる化合物（シン異性体）またはその塩に対して１〜10
倍モル量である。この処理は酸性下で行うことが好まし
く、最適にはpH2.5〜3.0である。また、この処理は15〜
30℃で、10分〜10時間実施すればよい。
（シン異性体）またはその塩はたとえば、特開昭57−99
592号および特開昭60−199894号などに記載の方法で得
られ、一旦、単離した後使用することもできるが、単離
することなくそのまま用いることもできる。溶媒として
は、特に限定されないが、たとえば、水とアセトニリル
などの親水性有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。ここ
で使用されるジオキサンの量は、化学式〔Ｉ〕で表わさ
れる化合物（シン異性体）またはその塩に対して１〜10
倍モル量である。この処理は酸性下で行うことが好まし
く、最適にはpH2.5〜3.0である。また、この処理は15〜
30℃で、10分〜10時間実施すればよい。
（２） ジオキサンの脱離 化学式〔II〕で表わされる化合物（シン異性体）のジ
オキサンを脱離する方法としては、酸・塩基処理・溶媒
処理などを単独または組み合わせて使用する方法が挙げ
られ、具体的には、（ｉ）化学式〔II〕で表わされる化
合物（シン異性体）を塩基を用いて常法により塩に変換
した後、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチルなど
の有機溶媒でジオキサンを抽出除去し、pH2.5〜3.0でア
セトンを加えてアセトン付加体を得、ついでこのものを
メタノールで処理する方法。（ii）化学式〔II〕で表わ
される化合物（シン異性体）を酸（たとえば、塩酸な
ど）−有機溶媒の系にて処理し、酸付加塩（たとえば、
塩酸塩など）とした後、このものをアルコールもしくは
含水アルコールに溶解または懸濁させ、しかる後、脱酸
剤、たとえば、トリエチルアミン、ピリジン、プロピレ
ンオキサイドと反応させる方法。（iii）酸・塩基処理
を行う方法などがある。
オキサンを脱離する方法としては、酸・塩基処理・溶媒
処理などを単独または組み合わせて使用する方法が挙げ
られ、具体的には、（ｉ）化学式〔II〕で表わされる化
合物（シン異性体）を塩基を用いて常法により塩に変換
した後、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチルなど
の有機溶媒でジオキサンを抽出除去し、pH2.5〜3.0でア
セトンを加えてアセトン付加体を得、ついでこのものを
メタノールで処理する方法。（ii）化学式〔II〕で表わ
される化合物（シン異性体）を酸（たとえば、塩酸な
ど）−有機溶媒の系にて処理し、酸付加塩（たとえば、
塩酸塩など）とした後、このものをアルコールもしくは
含水アルコールに溶解または懸濁させ、しかる後、脱酸
剤、たとえば、トリエチルアミン、ピリジン、プロピレ
ンオキサイドと反応させる方法。（iii）酸・塩基処理
を行う方法などがある。
（ｉ）において用いられる塩基としては、アルカリ金
属の水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩などの無機塩
基またはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が
挙げられる。（ii）で用いられる有機溶媒としては、反
応に悪影響を与えない限りいかなるものでもよく、たと
えば、アセトン、アセトニトリル、エタノールなどが挙
げられる。（iii）で用いられる酸としては、塩酸、硫
酸などが挙げられ、また塩基としては、（ｉ）と同様な
無機または有機の塩基が挙げられる。
属の水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩などの無機塩
基またはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が
挙げられる。（ii）で用いられる有機溶媒としては、反
応に悪影響を与えない限りいかなるものでもよく、たと
えば、アセトン、アセトニトリル、エタノールなどが挙
げられる。（iii）で用いられる酸としては、塩酸、硫
酸などが挙げられ、また塩基としては、（ｉ）と同様な
無機または有機の塩基が挙げられる。
〔発明の効果〕 かくして本発明の方法を実施することにより、高純度
の化学式〔Ｉ〕で表わされる化合物（シン異性体）また
はその塩を工業的に容易かつ高収率で得ることができ
る。
の化学式〔Ｉ〕で表わされる化合物（シン異性体）また
はその塩を工業的に容易かつ高収率で得ることができ
る。
つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明す
るが、本発明はこれに限定されるものではない。
るが、本発明はこれに限定されるものではない。
参考例１ （１） 水330mlに亜硝酸ナトリウム38.0gおよび３−オ
キソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル66.1gを加え、５〜
８℃で撹拌下に4N−硫酸210mlを30分を要して滴下す
る。滴下終了後、同温度で30分間反応させた後、反応液
を酢酸エチル500ml中に導入する。有機層を分取し、水5
00mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を炭酸ナトリ
ウム106gを含む水溶液650mlに溶解させた後、メタノー
ル150mlを加える。この溶液にジメチル硫酸75.7gを15〜
20℃で滴下した後、同温度で２時間反応させる。つい
で、反応液を酢酸エチル１中に導入した後、有機層を
分取し、水300mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
を減圧蒸留すれば、沸点80〜86℃/2mmHgを示す２−メト
キシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル
（シンおよびアンチ体の混合物）60.4g（収率68.9％）
を得る。
キソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル66.1gを加え、５〜
８℃で撹拌下に4N−硫酸210mlを30分を要して滴下す
る。滴下終了後、同温度で30分間反応させた後、反応液
を酢酸エチル500ml中に導入する。有機層を分取し、水5
00mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を炭酸ナトリ
ウム106gを含む水溶液650mlに溶解させた後、メタノー
ル150mlを加える。この溶液にジメチル硫酸75.7gを15〜
20℃で滴下した後、同温度で２時間反応させる。つい
で、反応液を酢酸エチル１中に導入した後、有機層を
分取し、水300mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
を減圧蒸留すれば、沸点80〜86℃/2mmHgを示す２−メト
キシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル
（シンおよびアンチ体の混合物）60.4g（収率68.9％）
を得る。
（２） ２−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ
−メチルエステル（シンおよびアンチ体の混合物）10.0
gを1,4−ジオキサン150mlに溶解させ、ピリジニウムハ
イドロブロマイド・パーブロマイド20.1gを加えて、室
温で４時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル100mlおよび水100mlを
加える。有機層を分取し、５％亜硫酸水素ナトリウム水
溶液100ml、水100mlおよび飽和食塩水100mlで順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去すれば、４−ブロモ−２−メトキシイミノ−
３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シンおよび
アンチ体の混合物）11.6g（収率80.0％）を得る。
−メチルエステル（シンおよびアンチ体の混合物）10.0
gを1,4−ジオキサン150mlに溶解させ、ピリジニウムハ
イドロブロマイド・パーブロマイド20.1gを加えて、室
温で４時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル100mlおよび水100mlを
加える。有機層を分取し、５％亜硫酸水素ナトリウム水
溶液100ml、水100mlおよび飽和食塩水100mlで順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去すれば、４−ブロモ−２−メトキシイミノ−
３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シンおよび
アンチ体の混合物）11.6g（収率80.0％）を得る。
（３）（ｉ） ４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−
オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シンおよびアン
チ混合物）50.0gをアセトン250mlに溶解させ、−25〜−
20℃でチオ尿素7.5gを１時間を要して加える。同温度で
２時間反応させ、析出晶を取した後、アセトン50mlで
洗浄すれば、２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
チアゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミ
ノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水素酸塩30.9g
（収率47.5％）を得る。
オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シンおよびアン
チ混合物）50.0gをアセトン250mlに溶解させ、−25〜−
20℃でチオ尿素7.5gを１時間を要して加える。同温度で
２時間反応させ、析出晶を取した後、アセトン50mlで
洗浄すれば、２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
チアゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミ
ノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水素酸塩30.9g
（収率47.5％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1650 （ii） 上の（ｉ）で得られた液を減圧下に濃縮し、
得られた残留物を酢酸エチル200mlに溶解させる。つい
で、水200mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。０〜５℃で乾燥塩化水素2.0gを導入し、室温で
５時間反応させた後、水100mlで２回洗浄し、無水流酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をアセトン120mlに溶解させ、−25〜−20℃
でチオ尿素3.0gを１時間を要して加える。同温度で２時
間反応させ、析出晶を取し、アセトン20mlで洗浄すれ
ば、２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリ
ン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノチオ酢
酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水素酸塩10.1g（収率15.
5％）を得る。
得られた残留物を酢酸エチル200mlに溶解させる。つい
で、水200mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。０〜５℃で乾燥塩化水素2.0gを導入し、室温で
５時間反応させた後、水100mlで２回洗浄し、無水流酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をアセトン120mlに溶解させ、−25〜−20℃
でチオ尿素3.0gを１時間を要して加える。同温度で２時
間反応させ、析出晶を取し、アセトン20mlで洗浄すれ
ば、２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリ
ン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノチオ酢
酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水素酸塩10.1g（収率15.
5％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1650 （４） ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チア
ゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノチ
オ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水素酸塩20.0gを無
水塩化メチレン100mlに懸濁させ、０〜５℃で塩素8.6g
を含む無水塩化メチレン溶液100mlを10分を要して滴下
する。ついで、同温度で30分間反応させた後、析出晶を
取し、無水塩化メチレン20mlで２回洗浄すれば、融点
120〜122℃（分解）を示す２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（シン）−
メトキシイミノ酢酸クロリドの臭化水素酸塩14.6g（収
率75.7％）を得る。
ゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノチ
オ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水素酸塩20.0gを無
水塩化メチレン100mlに懸濁させ、０〜５℃で塩素8.6g
を含む無水塩化メチレン溶液100mlを10分を要して滴下
する。ついで、同温度で30分間反応させた後、析出晶を
取し、無水塩化メチレン20mlで２回洗浄すれば、融点
120〜122℃（分解）を示す２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（シン）−
メトキシイミノ酢酸クロリドの臭化水素酸塩14.6g（収
率75.7％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1780 実施例１ （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸7.12gをアセトニトリル25mlに
懸濁させ、18〜22℃でトリ−ｎ−ブチルアミン6.89gを1
0分間で滴化した後、同温度で15分間撹拌する。つい
で、８〜12℃でジエチルホスホロクロリデート6.42gを1
0分間で滴下した後、18〜22℃で１時間反応させる。
２−メトキシイミノ酢酸7.12gをアセトニトリル25mlに
懸濁させ、18〜22℃でトリ−ｎ−ブチルアミン6.89gを1
0分間で滴化した後、同温度で15分間撹拌する。つい
で、８〜12℃でジエチルホスホロクロリデート6.42gを1
0分間で滴下した後、18〜22℃で１時間反応させる。
一方、７β−アミノ−３−〔（５−メチル−2H−テト
ラゾール−２−イル）メチル〕−Δ３−セフェム−４−
カルボン酸10.00gを水30mlに懸濁させ、３〜７℃で20％
炭酸ナトリウム水溶液（3.71N）18.2mlを10分間を要し
て滴下し、溶解させる。ついで、これに上で得られた反
応液を３〜７℃で１時間を要して滴下し、同温度でさら
に2.5時間反応させる。なお、反応液のpHが6.0以下にな
ったときは20％−炭酸ナトリウム水溶液でpH6.0〜6.2に
調整し反応を行う。反応終了後、20℃まで30分かけて昇
温し、濃塩酸でpH3.5に調整する。ついで、活性炭500mg
を添加し、18〜22℃で10分間撹拌した後、セライト過
し、滓を60％アセトニトリル10mlで洗浄する。得られ
た液を濃塩酸でpH2.7に調整し、23〜27℃でジオキサ
ン16mlを加えて同温度で２時間撹拌し、さらに18〜22℃
で１時間撹拌する。得られた結晶を取すれば、融点18
3〜185℃（分解）を示す７β〔（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（５−メチル−2H−テトラゾール−２
−イル）メチル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸の
ジオキサン付加体15.04g（78.6％）を得る。
ラゾール−２−イル）メチル〕−Δ３−セフェム−４−
カルボン酸10.00gを水30mlに懸濁させ、３〜７℃で20％
炭酸ナトリウム水溶液（3.71N）18.2mlを10分間を要し
て滴下し、溶解させる。ついで、これに上で得られた反
応液を３〜７℃で１時間を要して滴下し、同温度でさら
に2.5時間反応させる。なお、反応液のpHが6.0以下にな
ったときは20％−炭酸ナトリウム水溶液でpH6.0〜6.2に
調整し反応を行う。反応終了後、20℃まで30分かけて昇
温し、濃塩酸でpH3.5に調整する。ついで、活性炭500mg
を添加し、18〜22℃で10分間撹拌した後、セライト過
し、滓を60％アセトニトリル10mlで洗浄する。得られ
た液を濃塩酸でpH2.7に調整し、23〜27℃でジオキサ
ン16mlを加えて同温度で２時間撹拌し、さらに18〜22℃
で１時間撹拌する。得られた結晶を取すれば、融点18
3〜185℃（分解）を示す７β〔（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（５−メチル−2H−テトラゾール−２
−イル）メチル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸の
ジオキサン付加体15.04g（78.6％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1770,1675〜1610 NMR（d6−DMSO）δ値； 2.47（3H,s,−CH3）,3.46（2H,bs,C2−Ｈ）,3.58（8
H,s, 3.86（3H,s,−OCH3）,5.15（1H,dJ＝5Hz,C6−Ｈ）,5.64
（2H,bs,C3−CH2）,5.83（1H,dd,J＝5Hz,8Hz,C7−Ｈ）,
6.74（1H,s,チアゾールC5−Ｈ）,7.15（3H,bs,−NH3 ,
9.59（1H,d,J＝8Hz,−CONH−） 実施例２ ７β−アミノ−３−〔（５−メチル−2H−テトラゾー
ル−２−イル）メチル〕−Δ３−セフェム−４−カルボ
ン酸10.00gを無水塩化メチレン100mlに懸濁させ、０〜
５℃でトリメチルシリルクロリド9.16gを加え、さら
に、同温度でトリエチルアミン8.53gを30分を要して滴
下し、同温度で１時間反応させる。反応液を−30℃に冷
却し、２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾ
リン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸
クロリドの臭化水素酸塩12.87gを−30〜−20℃で10分間
を要して加えた後、０〜５℃で1.5時間反応させる。つ
いで、水50mlを加えて水層を分取した後、アセトニトリ
ル50mlを加える。炭酸ナトリウムでpH2.7に調整し、不
溶物を去した後、液にジオキサン16mlに加え、23〜
27℃で１時間、さらに18〜22℃で１時間撹拌する。得ら
れた結晶を取すれば、融点183〜185℃（分解）を示す
７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（５
−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチル〕−Δ
３−セフェム−４−カルボン酸のジオキサン付加体15.1
5g（79.2％）を得る。
H,s, 3.86（3H,s,−OCH3）,5.15（1H,dJ＝5Hz,C6−Ｈ）,5.64
（2H,bs,C3−CH2）,5.83（1H,dd,J＝5Hz,8Hz,C7−Ｈ）,
6.74（1H,s,チアゾールC5−Ｈ）,7.15（3H,bs,−NH3 ,
9.59（1H,d,J＝8Hz,−CONH−） 実施例２ ７β−アミノ−３−〔（５−メチル−2H−テトラゾー
ル−２−イル）メチル〕−Δ３−セフェム−４−カルボ
ン酸10.00gを無水塩化メチレン100mlに懸濁させ、０〜
５℃でトリメチルシリルクロリド9.16gを加え、さら
に、同温度でトリエチルアミン8.53gを30分を要して滴
下し、同温度で１時間反応させる。反応液を−30℃に冷
却し、２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾ
リン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸
クロリドの臭化水素酸塩12.87gを−30〜−20℃で10分間
を要して加えた後、０〜５℃で1.5時間反応させる。つ
いで、水50mlを加えて水層を分取した後、アセトニトリ
ル50mlを加える。炭酸ナトリウムでpH2.7に調整し、不
溶物を去した後、液にジオキサン16mlに加え、23〜
27℃で１時間、さらに18〜22℃で１時間撹拌する。得ら
れた結晶を取すれば、融点183〜185℃（分解）を示す
７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（５
−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチル〕−Δ
３−セフェム−４−カルボン酸のジオキサン付加体15.1
5g（79.2％）を得る。
なお、この化合物の物性（IR,NMR）は実施例１で得ら
れたものと一致した。
れたものと一致した。
実施例３ （１） ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチ
ル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸のジオキサン付
加体10.00gを水25mlに懸濁させ、18〜22℃で炭酸水素ナ
トリウム1.48gを10分間を要して添加して溶解させる。
ついで、塩化メチレン50mlを加えて10分間撹拌した後、
水層を分取する。再び塩化メチレン50mlを加えて10分間
撹拌し、水層を分取する。ついで、アセトン38mlを加え
て2N−塩酸でpH5.0に調整し、活性炭500mgを添加して10
分間撹拌した後、セライト過する。滓をアセトン7m
lおよび水5mlの混合溶媒で洗浄し、液を23〜27℃で2N
−塩酸でpH2.7に調整した後、同温度で30分間、さらに1
8〜22℃で30分間撹拌する。得られた結晶を過し、50
％−アセトン5mlおよび水15mlで２回ずつ順次洗浄した
後乾燥すれば、融点149〜153℃（分解）を示す７β−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（５−メチ
ル−2H−テトラゾール−２−イル）メチル〕−Δ３−セ
フェム−４−カルボン酸の1/4アセトン付加体6.86g（収
率78.9％）を得る。
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチ
ル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸のジオキサン付
加体10.00gを水25mlに懸濁させ、18〜22℃で炭酸水素ナ
トリウム1.48gを10分間を要して添加して溶解させる。
ついで、塩化メチレン50mlを加えて10分間撹拌した後、
水層を分取する。再び塩化メチレン50mlを加えて10分間
撹拌し、水層を分取する。ついで、アセトン38mlを加え
て2N−塩酸でpH5.0に調整し、活性炭500mgを添加して10
分間撹拌した後、セライト過する。滓をアセトン7m
lおよび水5mlの混合溶媒で洗浄し、液を23〜27℃で2N
−塩酸でpH2.7に調整した後、同温度で30分間、さらに1
8〜22℃で30分間撹拌する。得られた結晶を過し、50
％−アセトン5mlおよび水15mlで２回ずつ順次洗浄した
後乾燥すれば、融点149〜153℃（分解）を示す７β−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（５−メチ
ル−2H−テトラゾール−２−イル）メチル〕−Δ３−セ
フェム−４−カルボン酸の1/4アセトン付加体6.86g（収
率78.9％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1770,1690〜1610 NMR（d6−DMSO）δ値； 2.09（1.5H,s,1/4アセトン）,2.47（3H,s,−CH3）,3.
47（2H,bs,C2−Ｈ）,3.85（3H,s,−OCH3）,5.15（1H,d,
J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.41（3H,bs,−NH3 ,5,64（2H,bs,C3
−CH2）,5.81（1H,dd,J＝5Hz,8Hz,C7−Ｈ）,6.71（1H,
s,チアゾールC5−Ｈ）,9.64（1H,d,J＝8Hz,−CONH−） （２） （１）で得られた７β−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（５−メチル−2H−テトラゾール
−２−イル）メチル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン
酸の1/4アセトン付加体5.00gをメタノール10mlに懸濁さ
せ、18〜22℃で１時間撹拌する。得られた結晶を取
し、メトノール3.8mlで洗浄した後乾燥すれば、７β−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（５−メチ
ル−2H−テトラゾール−２−イル）メチル〕−Δ３−セ
フェム−４−カルボン酸4.00g（収率82.3％）を得る。
47（2H,bs,C2−Ｈ）,3.85（3H,s,−OCH3）,5.15（1H,d,
J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.41（3H,bs,−NH3 ,5,64（2H,bs,C3
−CH2）,5.81（1H,dd,J＝5Hz,8Hz,C7−Ｈ）,6.71（1H,
s,チアゾールC5−Ｈ）,9.64（1H,d,J＝8Hz,−CONH−） （２） （１）で得られた７β−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（５−メチル−2H−テトラゾール
−２−イル）メチル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン
酸の1/4アセトン付加体5.00gをメタノール10mlに懸濁さ
せ、18〜22℃で１時間撹拌する。得られた結晶を取
し、メトノール3.8mlで洗浄した後乾燥すれば、７β−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（５−メチ
ル−2H−テトラゾール−２−イル）メチル〕−Δ３−セ
フェム−４−カルボン酸4.00g（収率82.3％）を得る。
NMR（d6−DMSO）δ値； 2.57（3H,s,−CH3）,3.47（2H,bs,C2−Ｈ）,3.86（3
H,s,−OCH3）,5.15（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.65（2H,b
s,C3−CH2）,5.81（1H,dd,J＝5Hz,8Hz,C7−Ｈ）,6.73
（1H,s,チアゾールC5−Ｈ）,6.92（3H,bs,−NH3 ）,9.
61（1H,d,J＝8Hz,−CONH−） 実施例４ （１） ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチ
ル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸のジオキサン付
加体10.00gを90％エタノール30mlに懸濁させ、23〜27℃
で濃塩酸2.1mlを加えて溶解させ、活性炭1.00gを加えて
10分間撹拌する。ついで、セライト過し、滓を90％
−エタノール15mlで洗浄した後、液に濃塩酸2.1mlを
加えて23〜27℃で５時間撹拌する。得られた結晶を取
し、90％エタノール5mlで洗浄し乾燥すれば、融点156〜
158℃（分解）を示す７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（５−メチル−2H−テトラゾール−２
−イル）メチル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸の
塩酸塩6.84g（収率75.2％）を得る。
H,s,−OCH3）,5.15（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.65（2H,b
s,C3−CH2）,5.81（1H,dd,J＝5Hz,8Hz,C7−Ｈ）,6.73
（1H,s,チアゾールC5−Ｈ）,6.92（3H,bs,−NH3 ）,9.
61（1H,d,J＝8Hz,−CONH−） 実施例４ （１） ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチ
ル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸のジオキサン付
加体10.00gを90％エタノール30mlに懸濁させ、23〜27℃
で濃塩酸2.1mlを加えて溶解させ、活性炭1.00gを加えて
10分間撹拌する。ついで、セライト過し、滓を90％
−エタノール15mlで洗浄した後、液に濃塩酸2.1mlを
加えて23〜27℃で５時間撹拌する。得られた結晶を取
し、90％エタノール5mlで洗浄し乾燥すれば、融点156〜
158℃（分解）を示す７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（５−メチル−2H−テトラゾール−２
−イル）メチル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸の
塩酸塩6.84g（収率75.2％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νｃ＝ｏ 1770,1720,1680〜160 NMR（d6−DMSO）δ値； 2.48（3H,s,−CH3）,3.61（2H,bs,C2−Ｈ），（3.9
9）3H,s,−OCH3）,5.20（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.68
（2H,bs,C3−CH2）,5.81（1H,dd,J＝5Hz,8Hz,C7−Ｈ）,
6.41（3H,bs,−NH3 ）,6.97（1H,s,チアゾールC5−
Ｈ）,9.95（1H,d,J＝8Hz,−CONH−） （２） ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチ
ル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸の塩酸塩5.20g
を11mlのメタノールに溶解させ、25℃でプロピレンオキ
サイド1.17gを添加した後、23〜27℃で1.5時間撹拌す
る。得られた結晶を取し、メタノール3mlで２回洗浄
し乾燥すれば、７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イ
ル）メチル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸3.61g
（収率74.7％）を得る。なお、この化合物の物性（NM
R）は、実施例３（２）で得られたものと一致した。
9）3H,s,−OCH3）,5.20（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.68
（2H,bs,C3−CH2）,5.81（1H,dd,J＝5Hz,8Hz,C7−Ｈ）,
6.41（3H,bs,−NH3 ）,6.97（1H,s,チアゾールC5−
Ｈ）,9.95（1H,d,J＝8Hz,−CONH−） （２） ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチ
ル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸の塩酸塩5.20g
を11mlのメタノールに溶解させ、25℃でプロピレンオキ
サイド1.17gを添加した後、23〜27℃で1.5時間撹拌す
る。得られた結晶を取し、メタノール3mlで２回洗浄
し乾燥すれば、７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イ
ル）メチル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸3.61g
（収率74.7％）を得る。なお、この化合物の物性（NM
R）は、実施例３（２）で得られたものと一致した。
実施例５ ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチ
ル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸のジオキサン付
加体3.50gを水21mlに懸濁させ、13〜17℃で炭酸水素ナ
トリウム520mlを10分間を要して加えて溶解させる。つ
いで、2N−塩酸でpH2.7に調整し、同温度で10分間撹拌
する。得られた結晶を取し、水5mlで２回洗浄し乾燥
すれば、７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチ
ル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸2.35g（収率79.
4％）を得る。なお、この化合物の物性（NMR）は実施例
３（２）で得られたものと一致した。
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチ
ル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸のジオキサン付
加体3.50gを水21mlに懸濁させ、13〜17℃で炭酸水素ナ
トリウム520mlを10分間を要して加えて溶解させる。つ
いで、2N−塩酸でpH2.7に調整し、同温度で10分間撹拌
する。得られた結晶を取し、水5mlで２回洗浄し乾燥
すれば、７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（５−メチル−2H−テトラゾール−２−イル）メチ
ル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸2.35g（収率79.
4％）を得る。なお、この化合物の物性（NMR）は実施例
３（２）で得られたものと一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審判の合議体 審判長 橋岡 時生 審判官 田中 穣治 審判官 赤坂 信一 (56)参考文献 特開 昭52−83574（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−61388（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−99592（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】次の化学式 で表わされる化合物（シン異性体）〔Ｉ〕またはその塩
を精製するに当り、化学式〔Ｉ〕で表わされる化合物を
ジオキサンで処理して得られるジオキサン付加化合物
（シン異性体）〔II〕 を単離し、ついでジオキサンを脱離させることを特徴と
する化学式〔Ｉ〕で表わされる化合物（シン異性体）ま
たはその塩の精製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60206232A JPH08831B2 (ja) | 1985-09-20 | 1985-09-20 | セファロスポリンの精製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60206232A JPH08831B2 (ja) | 1985-09-20 | 1985-09-20 | セファロスポリンの精製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6267089A JPS6267089A (ja) | 1987-03-26 |
| JPH08831B2 true JPH08831B2 (ja) | 1996-01-10 |
Family
ID=16519945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60206232A Expired - Lifetime JPH08831B2 (ja) | 1985-09-20 | 1985-09-20 | セファロスポリンの精製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08831B2 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5283574A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-12 | Lilly Co Eli | Sephamandol salt crystal containing dioxane |
| US4252951A (en) * | 1979-10-09 | 1981-02-24 | Eli Lilly And Company | Isolation of syn-7-(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| JPS6052755B2 (ja) * | 1980-12-13 | 1985-11-21 | 富山化学工業株式会社 | 新規セファロスポリン類 |
-
1985
- 1985-09-20 JP JP60206232A patent/JPH08831B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6267089A (ja) | 1987-03-26 |
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