CS215142B2 - Method of making the solid solvates of the syn-+l2-+l-amino-4-thiazolyl+p-2-methoxyimino+p acetymido-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carboxyl acid with cycling ethers - Google Patents
Method of making the solid solvates of the syn-+l2-+l-amino-4-thiazolyl+p-2-methoxyimino+p acetymido-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carboxyl acid with cycling ethers Download PDFInfo
- Publication number
- CS215142B2 CS215142B2 CS806756A CS675680A CS215142B2 CS 215142 B2 CS215142 B2 CS 215142B2 CS 806756 A CS806756 A CS 806756A CS 675680 A CS675680 A CS 675680A CS 215142 B2 CS215142 B2 CS 215142B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- acid
- mol
- mixture
- solvate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby pevných solvátů syn-7-[2- (2-amino-4-thiazoly 1) -2-methoxyimino ] acetamido-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s alicyklickými ethery, vybranými ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,3-dioxolan a tetrahydropyran, vyznačující se tím, že se shora uvedená cefemkarboxylová kyselina uvede ve vodném prostředí do styku s výše zmíněným alicyklickým etherem při pH od 2,0 do 3,5.
Shora uvedené solváty jsou užitečné zejména píro účely krystalizace výše zmíněné kyseliny a k její izolaci z vodných reakčních směsí, v nichž byla tato kyselina připravována.
Vynález se týká způsobu výroby nových solváítů cefalosporinu a použití takto vzniklých nových solvátů cefalosporinu k izolaci příslušné kyseliny cefalosporinu nebo jejích solí.
Americký patentový spis č. 4 152 432 popisuje mj. syn-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl ]-2-methoxyimino ] acetamido-3-acetoxymethyl-3-cefeim-4-karboxylovou kyselinu, dále označovanou jako· „sloučenina A“, jako důležité antibiotikum. Ve shora citovaném . patentovém spisu jsou popsány solváty sloučeniny A s kyselinou mravenčí a ethanolem, kteréžto solváty jsou užitečné pro účely krystalizace.
I když v literatuře již byly popsány četné solváty cefalosporinů, je dobře .známo, že nikdy není možno1 předpovědět, které cefalosporiny budou tvořit solváty, a tím. méně pak, která rozpouštědla budou k tomuto účelu v tom kterém případě vhodná. V této Souvislosti je třeba poznamenat, že v literatuře jísou popsány reakce různých solí, esterů a na aminoskupině chráněných derivátů sloučeniny A s alicyklickými ethery [viz například americké patentové spisy . č. 4 152 432 a 4 098 888 a jihoafrický patentový .spis č. 77/2030], žádný z dosavadních pracovníků v tomto ' oboru však nezjistil solváty, o nichž bylo nyní zjištěno, že se tvoří se sloučeninou A ve formě nechráněné kyseliny.
Autoři vynálezu s překvapením zjistili, že je možno vyrobit pevné solváty sloučeniny A a alicyklických etherů v případě, že se solvatace provádí ve vodném prostředí při pH od 2,0 do 3,5.
V souhlase s tím popisuje vynález způsob výroby pevného- solvátů syn-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl]-2-m.ethoxyimino Jacetamido-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a -alicyklického etheru, vyznačující se -tím, že se shora zmíněná cefemkarboxylová kyselina uvede ve - vodném. prostředí do styku s výše zmíněným alicyklickým etherem při pH od 2,0 do 3,5.
Jako. nejvhodnější alicyklické ethery je možno uvést tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,3-dioxolan a tetrahydropyran, které vesměs tvoří zvlášť výhodné solváty při práci způsobem podle vynálezu.
Způsob ipodle vynálezu je možno výhodně využít k izolaci sloučeniny A z vodné reakční směsi, v .níž. je sloučenina A přítomna v koncentraci od 0,07 molu/1 do 0,4 rnolu/1, při níž se účelně postupuje tak, že se [1] k této vodné reakční směsi přidá rozpouštědlo typu cyklického etheru, vybrané ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,3-dioxolan a tetrahydropyran, v množství odpovídajícím 0,1 až 2 objemům vodné reakční směsi, a (2] pH směsi se upraví na hodnotu 2,2 až 3,2, načež se směs nechá stát až do vysrážení solvátů .sloučeniny A a sraženina se oddělí, přičemž .shora uvedené .stupně je možno provádět v libovolném .pořadí.
Je obtížné izolovat z vodné reakční směsi sloučeninu A ve formě . volné kyseliny. Tato obtíž má velmi důležitý význam, .protože nejvýhodnější způsob syntézy výše zmíněné sloučeniny se provádí ve vodném prostředí [viz následující příklady provedení]. Snadnost, s jakou .se solváty podle vynálezu z vodných reakčních směsí .srážejí, tedy usnadňuje izolaci této látky z vodného prostředí.
Vodnými reakčními směsmi, o nichž .se v tomto textu hovoří, jsou směsi, v nichž byla sloučenina A .syntetizována. Finálním stupněm .syntézy je obvykle acylace, jíž ise na cefalosporinové jádro zavádí [2-(2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyimino J acetamidový postranní řetězec. Acylace tohoto typu se s . výhodou provádějí v reakčních směsích, v .nichž rozpouštědlem je voda nebo směs vody . a organického . rozpouštědla mísitelného is vodou, zejména vodný aceton.
Je-li reakčním .rozpouštědlem ve finálním stupni syntézy vodné . organické rozpouštědlo, je nutno .před izolací sloučeniny A odpařit podstatnou část tohoto organického rozpouštědla. Proto .se tedy směs, v níž se tvoří solváty, označuje v tomto textu jako „vodná reakční směs“. Není pochopitelně nezbytně nutné odstranit před přidáním cyklického etheru, s pímž se tvoří solvát, všechny stopy .organického rozpouštědla. Přesné množství organického rozpouštědla, které je možno ve vodné reakční směsi ponechat, závisí na teplotě, na koncentraci sloučeniny A ve vodné .reakční směsi a na použitém množství alicyklického etheru. Obecně je však třeba .před přidáním rozpouštědla tvořícího . solivát snížit . množství organického rozpouštědla ve .směsi na hodnotu zhruba pod 1 až 10 objemových %.
Koncentrace sloučeniny A ve vodné reakční směsi se s výhodou pohybuje od 0,07 molu/1 do 0,4 molu/1. K dosažení optimálního výtěžku při syntéze, jíž vzniká sloučenina A, je . třeba koncentraci této sloučeniny příslušně upravovat a tak není normálně možno tuto koncentraci nastavit tak, aby co nejvíce vyhovovala výlučně pouze izolačnímu postupu. Je nicméně . výhodné připravovat solváty z vodné reakční směsi obsahující sloučeninu A v koncentraci od 0,1 molu/1 do 0,25 molu/1.
Teplota, při níž se solváty tvoří, se obvykle pohybuje okolo teploty prostředí, kde se postup provádí, tzn., že obvykle leží v rozmezí od 15 do 35 °C. Při izolačním postupu podle vynálezu však teplota nehraje rozhodující úlohu — solváty se totiž mohou tvořit a srážet při teplotách od 0 do 40 °C. Použije-li se nižší teploty, je možno očekávat, že se solvát vysráží rychleji a úplněji, současně se však mohou ve větším množství vysrážet i nečistoty. Pracovní teplota se tedy volí tak, aby vždy nejlépe vyhovovala tomu kterému postupu.
Vysrážení solvátu sloučeniny A je možno uskutečnit tak, že se k vodné reakční směsi přidá alicyklický ether . a hodnota pH se upraví na 2,0 až 3,5. Tyto dva stupně je možno provést v libovolném pořadí, výhodné však je přidat nejprve rozpouštědlo.
Množství přidávaného rozpouštědla .se může pohybovat v širokých mezích. Toto rozpouštědlo je možno použít v množství od 0,1 objemu vodné reakční směsi do dvojnásobku objemu vodné reakční směsi, s výhodou se však používají množství pohybující se zhruba od 0,25 do 0,7 objemu vodné reakční směsi. Použité množství rozpouštědla zčásti závisí na koncentraci sloučeniny A ve vodné reakční směsi, protože k vytvoření solvátu je pochopitelně třeba použít dostatečného množství rozpouštědla. Bylo by nanejvýše neekonomické, i když možné, použít menší množství rozpouštědla, než je nutné k vytvoření solvátu s veškerou přítomnou sloučeninou A. V závislosti na charakteru nečistot ve vodné reakční směsi může být užitečné použít nadbytku rozpouštědla oproti množství potřebnému k tvorbě solvátu, protože tím se nečistoty udrží v roztoku, zatímco solvát se z roztoku vysráží.
pH směsi se upravuje na hodnotu od 2,0 do 3,5, s výhodou od 2,2 do 3,2, ještě výhodněji od 2,2 do 3,0 a nejvýhodněji zhruba na 2,7. K úpravě pH na žádanou hodnotu je nutno přidat kyselinu. Volba kyseliny nehraje rozhodující úlohu, je však nejúčelnější použít silnou levnou minerální kyselinu, jako kyselinu chlorovodíkovou nebo sírovou. Není ovšem námitek proti použití libovolné jiné příslušně silné kyseliny, která nereaguje se sloučeninou A nebo s rozpouštědlem tvořícím solvát. Je-li to v daném případě účelné, lze použít například kyselinu fosforečnou, methansulfonovou, toluensulfonovou nebo trifluoroctovou.
Směs obsahující rozpouštědlo se nechá stát, a to buď bez míchání, nebo za míchání, až se vyloučí sraženina solvátu sloučeniny
A. Nejúčelněji se postupuje tak, že se směs jednoduše nechá stát bez míchání při teplotě ' . místnosti (jak je definována výše). Směs je možno rovněž chladit, například zhruba na 0 °C, solvát je však možno izolovat i v případě, že se směs zahřívá, a to dokonce až na cca 40 cc. Intenzivnější srážení nečistot při nízkých teplotách však může převážit výhodnost rychlejšího srážení solvátu při těchto teplotách. Práce při zvýšené teplotě není pochopitelně příliš ekonomická v důsledku vyšší rozpustnosti solvátu při této teplotě. Obvykle · je tedy neekonomické provádět způsob podle vynálezu při jiné teplotě než při teplotě místnosti.
Jakmile srážení solvátu sloučeniny A proběhne v žádaném rozsahu, oddělí se solvát filtrací, odstředěním nebo jiným vhodným způsobem. Směs se nechá poměrně krátkou dobu, pohybující se od několika málo minut zhruba až do 24 hodin, stát, a to v zá- vislosti na koncentraci sloučeniny A v původní vodné reakční směsi, na teplotě a na charakteru doprovodných nečistot. Optimální časový interval pro srážení lze pro každý případ snadno stanovit. Tento časový interval závisí na vzájemném porovnání důležitosti jednak dosažení úplného vysrážení, jednak krátké reakční doby. Typický časový interval se pohybuje od 30 minut do 2 hodin.
Získaný solvát je možno použít v solvatované formě jako meziprodukt pro následující zpracování, jako pro přípravu solí sloučeniny A, které se budou používat jako antibiotika. Obvyklou farmaceutickou formou sloučeniny A jsou soli, zejména sůl sodná. Solvát lze rovněž důkladně vysušit, jako ve vakuu při středně zvýšené teplotě v rozmezí zhruba od 40 do 60 °C, a získat tak sloučeninu A ve formě volné kyseliny, obvykle obsahující určitý zbytek rozpouštědla původně tvořícího solvát.
Izolační postup podle vynálezu ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Solváty byly identifikovány NMR spektroskopií. Spektra byla měřena v perdeuterodimethylsulfoxidu při 60 MHz.
Před analýzou se produkty z níže uvedených příkladů 16 hodin suší ve vakuu při teplotě 40 ’°C.
První skupina příkladů ilustruje různá provedení výhodných metod izolace podle· vynálezu.
Příklad 1
Do 200 ml vody a 400 ml acetonu se vnese 45,5 g soli 7-aminocefalosporanové kyseliny s p-toluensulfonovou kyselinou a k úpravě pH na hodnotu 7,5 se přidá 85 ml 45% roztoku terciárního fosforečnanu draselného. Směs se 30 minut míchá, načež se k ní přidá 39,7 · g směsi lH-benzotriazol-1-ylesteru syn - (2-amino-4-thiazolyl) (met ho xyiminojoctové kyseliny a syn-l-[ (2-amino-4-thiazolyl ] (methoxyimino) acetyl ] -3-hydroxy-lH-benzotriazoliumhydroxidu (vnitřní sůl). Reakční směs se 4 hodiny míchá, přičemž se její pH občasným přidáváním roztoku terciárního fosforečnanu draselného udržuje na hodnotě 7,5.
Z výsledné směsi se odpaří ve vakuu aceton a přidáním cca 50 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové se hodnota pH upraví na 4,0. Přidá se 200 ml tetrahydrofuranu, směs se 5 minut míchá, načež se její pH přidáním další kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 2,8. Okyselená směs se 90 minut míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, pevný materiál se promyje vodou a vysuší se. Získá se 26,0 g solvátu sloučeniny A s tetrahydrofuranem, obsahujícího 0,6 molu tetrahydrofuranu na 1 mol sloučeniny A.
Sloučenina A byla identifikována NMR spektroskopií. Spektrum obsahuje následující charakteristické signály (hodnoty <):
9,83 (dublet, 8 Hz, H),
7,32 (široký singlet, 2H],
6,81 (singlet, H),
5,87 (dvojitý dublet, 8 Hz + 5 Hz, Hj,
5,20 (dublet, 5 Hz, H),
4,92 (kvartet, 14 Hz + 9 Hz, 2H),
3,90 (singlet, 3H),
3,60 (singlet, 2H),
2,07 (singlet, 3Hj.
přítomnosti tetrahydroíuranu svědčí charakteristické signály v NMR spektru při δ 1,7 — 1,9 (multiplet).
Příklad 2
Sloučenina A se připraví postupem popsaným v příkladu 1 s tím, že se jako výchozí materiál použije 77,8 g 7-aminocefalosporanové kyseliny zvlhčené acetonem, obsahující 35 % čisté sloučeniny. Solvát se připraví a izoluje postupem popsaným v příkladu 1, s tím rozdílem, že se reakční směs míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a po snížení pH na 2,7 ve finálním stupni postupu se míchá 40 minut. Po vysušení pevného podílu se získá 26,8 g solvátu obsahujícího 0,5 molu tetrahydroíuranu na 1 mol sloučeniny A (podle NMR spektroskopie j.
Shora připravený solvát se pak překrystaluje tak, že so rozpustí v 600 ml vody a 200 ml tetrahydroíuranu za přidání cca 45 ml 45% vodného roztoku terciárního fosforečnanu draselného. Neutrální roztok se zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek a přidáním kyseliny chlorovodíkové se pH sníží na hodnotu 2,7. Přidá se dalších 100 ml tetrahydrofuranu, směs se míchá nejprve 15 minut při teplotě místnosti, pak dalších 15 minut za chlazení vodou s ledem a nakonec se nechá stát přes noc v chladničce. Po filtraci se pevný materiál vysuší, čímž se získá 20,0 g tetrahydrofuranového solvátu sloučeniny A.
Příklad 3
Postupem popsaným v příkladu 2 se připraví sloučenina A a její solvát s tetrahydrofuranem se připraví a izoluje rovněž postupem popsaným v příkladu 2, s tím, že se po úpravě pH ve finálním stupni na hodnotu
2.6 směs míchá nejprve 30 minut při teplotě místnosti a pak 70 minut za chlazení vodou s ledem. Reakční směs se za studená zfiltruje a pevný zbytek se vysuší. Získá se
29.6 g tetrahydrofuranového solvátu sloučeniny A, obsahujícího 0,5 molu tetrahydrofuranu na 1 mol sloučeniny A.
Shora připravený produkt se překrystaluje rozpuštěním ve směsi vody a tetrahydrofuranu, analogickým způsobem jako v příkladu 2, v odstavci popisujícím krystalizaci. Výsledný roztok se 30 minut míchá, pak se jeho pH upraví 1 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2,8 a směs se míchá nejprve 30 minut při teplotě místnosti a pak 60 minut za chlazení vodou s ledem. Výsled ná směs se zfiltruje a pevný zbytek se vysuší. Získá se 24,7 g tetrahydrofuranového solvátu sloučeniny A, obsahujícího 0,5 molu tetrahydrofuranu na 1 mol sloučeniny A.
Následující skupina příkladů ilustruje další metody provádění izolace podle vynálezu.
Příklad 4
Sloučenina A se připraví postupem popsaným v příkladu 2, s tím rozdílem, že se reakční směs míchá při teplotě místností
2.5 hodiny a po přidání směsi acylačních činidel se nechá přes noc stát v chladničce. Aceton se odpaří ve vakuu a pH vodné reakční směsi se přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 4,0. Směs se pak extrahuje třikrát vždy 220 ml ethylacetátu, hodnota pH vodné fáze zbývající po extrakci se další kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2,6 a přidá se 100 ml tetrahydrofuranu. Po přidání 300 ml vody a dalších 100 ml tetrahydrofuranu se směs míchá, přičemž se z ní vyloučí sraženina vzniklého solvátu. Směs se zfiltruje a pevný materiál se promyje acetonem, čímž se získá
21.5 g tetrahydrofuranového solvátu sloučeniny A, obsahujícího 0,3 molu tetrahydrofuranu na 1 mol sloučeniny vzorce A.
Následující příklad dokládá, že přítomnost jiných organických rozpouštědel není izolaci podle vynálezu na závadu.
Příklad 5
Sloučenina A se syntetizuje postupem popsaným v příkladu 4. Aceton se odpaří a hodnota pH se upraví na 4,0, jak je popsáno v příkladu 4. Přidá se 250 ml směsi stejných dílů ethylacetátu a tetrahydrofuranu, a směs se několik minut míchá. Organická fáze se oddělí a z vodné fáze . se oddělí vyloučená těžká bílá sraženina. Shora popsaná extrakce se opakuje ještě čtyřikrát, přičemž však již nedochází k dalšímu vylučování sraženiny. Odfiltrovaná ' sraženina se vysuší, čímž se získá 18,2 g tetrahydrofuranového solvátu sloučeniny A, obsahujícího 0,4 molu tetrahydrofuranu na 1 mol sloučeniny A.
Následující příklad ilustruje použití solvátu podle vynálezu jako výchozí látky pro přípravu solí sloučeniny A.
Příklad 6
14,5 g tetrahydrofuranového solvátu sloučeniny A, připraveného v příkladu 5, se suspenduje v 80 ml vody a suspenze se ochladí v ledu. Přidáním 2 N roztoku hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 6,0 a směs se odbarví přidáním aktivního uhlí a filtrací přes vrstvičku mastku. Následující lyofllizací se získá 12,6 g sodné soli sloučeniny A, obsahující 6,62 % vody.
Příklad 7
37,8 g 7-aminocefalosporanové kyseliny zvlhčené acetonem, o čistotě 36 %, se rozmíchá s 200 ml vody a 200 ml acetonu, a hodnota pH se přidáním 45% vodného roztoku terciárního fosforečnanu draselného upraví na 7,5. V jediné dávce se pak přidá
19,6 g syn-l-[ (2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl ] -3-hydroxy-lH-benzotriazoliumhydroxidu (vnitřní sůl) a směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, přičemž se její pH udržuje na hodnotě 7,3 až 7,5. Aceton se odpaří ve vakuu a přidáním cca 20 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 4,0. Výsledná směs se pak zfiltruje.
Ke 118 ml filtrátu se přidá 40 ml tetrahydrofuranu a přidáním další kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 2,6. Reakční směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti a pak se nechá 16 hodin stát v chladničce. Výsledná směs se pak 5 minut míchá za chlazení vodou s ledem, načež se zfiltruje. Pevný materiál se promyje malým množstvím vody a vysuší se. Získá se 6,44 g tetrahydrofuranového solvátu sloučeniny A, obsahujícího cca 1 mol 1-hydroxybenzotriazolu a cca 0,4 molu tetrahydrofuranu na 1 mol sloučeniny A.
К stejné části shora připravené vodné reakční směsi, jaká je uvedena výše, se přidá 40 ml 1,4-dioxanu a směs se zpracuje postupem popsaným v předcházejícím odstavci. Získaný pevný produkt je tvořen 6,22 g solvátu sloučeniny A (podle NMR spektroskopie), obsahujícího cca 0,7 molu 1,4-dioxanu na 1 mol sloučeniny A. Přítomnost a množství rozpouštědla potvrzuje charakteristický signál pro toto rozpouštědlo v NMR spektru při δ 3,55 (singlet). Solvát rovněž obsahuje cca 2 moly 1-hydroxybenzotriazolu na 1 mol sloučeniny A.
Příklade
Sloučenina A se syntetizuje postupem popsaným v příkladu 7. Objem vodné reakční směsi po úpravě pH na hodnotu 4,0 činí 355 ml. К polovině vodné reakční směsi se přidá 59 ml 1,3-dioxolanu, hodnota pH se upraví na 2,6, výsledná směs se nechá přes noc stát v chladničce, načež se zfiltruje. Pevný zbytek se promyje vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se 10,5 g solvátu sloučeniny A, obsahujícího 0,8 molu 1,3-dioxolanu na 1 mol sloučeniny A. Tyto údaje byly zjištěny pomocí NMR spektroskopie. Spektrum obsahuje charakteristické signály pro 1,3-dioxolan při δ 3,75 (singlet) a 4,77 (singlet).
Příklad 9
Sloučenina A se připraví postupem popsaným v příkladu 8. Objem vodné reakční směsi po úpravě pH na hodnotu 4,0 činí 360 ml a tento objem se rozdělí na dva stejné díly.
К jednomu dílu se přidá 60 ml tetrahydrofuranu a pH směsi se přidáním cca 10 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 2,6. Vzniklá suspenze se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se zfiltruje. Pevný zbytek se promyje vodou a vysuší se, čímž se získá 3,41 g tetrahydrofuranového solvátu sloučeniny A, obsahujícího podle NMR spektroskopie 0,3 molu tetrahydrofuranu na 1 mol sloučeniny A. Podle plynové chromatografie obsahuje produkt 5,1 % tetrahydrofuranu, což odpovídá poměru 0,34 molu tetrahydrofuranu na 1 mol sloučeniny A.
К druhému dílu vodné reakční směsi se přidá 60 ml 1,4-dioxanu a směs se zpracuje postupem popsaným v předcházejícím odstavci. Získá se 1,94 g solvátu sloučeniny A, obsahujícího podle NMR spektroskopie 0,3 molu 1,4-dioxanu na 1 mol sloučeniny A. Podle plynové chromatografie obsahuje produkt 3,5 % 1,4-dioxanu, což odpovídá 0,18 molu 1,4-dioxanu na 1 mol sloučeniny A.
Příklad 10
Postup popsaný v příkladu 9 se opakuje s tím, že se к přípravě solvátů používají jiná rozpouštědla.
Vodná reakční směs o objemu 350 ml se rozdělí na dvě části. К jedné části se přidá 57 ml 1,3-dioxolanu a hodnota pH se 6 N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2,6. Směs se 30 minut míchá, pak se zfiltruje, pevný materiál se promyje vodou a 16 hodin se suší ve vakuu při teplotě 45 °C. Získá se 3,22 g solvátu sloučeniny A s 1,3-dioxolanem, který podle NMR spektroskopie obsahuje 0,4 molu 1,3-dioxolanu na 1 mol sloučeniny A. Podle plynové chromatografie obsahuje solvát 4,8 0/0 1,3-dioxolanu, což odpovídá 0,30 ml 1,3-dioxolanu na 1 mol sloučeniny A.
К druhé polovině vodné reakční směsi se přidá 25 ml tetrahydropyranu a hodnota pH se jako obvykle upraví na 2,6. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, pevný materiál se promyje vodou a 16 hodin se suší ve vakuu při teplotě 45° Celsia. Získá se 8,77 g tetrahydropyranového solvátu sloučeniny A, který podle NMR spektroskopie obsahuje určité množství 1-hydroxybenzotriazolu. Z analýzy NMR spektra vyplývá, že tento solvát obsahuje 0,6 molu tetrahydropyranu na 1 mol sloučeniny A. NMR spektrum obsahuje charakteristický signál pro tetrahydropyran při δ 1,5 až 1,7 (multiplet). Podle plynové chromatografie obsahuje solvát 5,9 % tetrahydropyranu, což odpovídá 0,32 molu tetrahydropyranu na 1 mol sloučeniny A.
Claims (6)
- PŘEDMĚT1. Způsob výroby pevných solvátů syn-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimlno ] acetamido-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s alicyklickými ethery, vybranými ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,3-dioxolan a tetrahydropyran, vyznačující se tím, že se shora uvedená cefemkarboxylová kyselina uvede ve vodném prostředí do styku s výše zmíněným alicykliekým etherem při pH od 2,0 do 3,5.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující · se tím, že se jako výchozí materiál použije vodná reakční směs obsahující shora uvedenou cefemkarboxylovou kyselinu v · koncentraci od 0,07 mol/1 do 0,4 mol/1, k této vodné reakční směsi se přidá tetrahydrofuran, · 1,4-dioxan, 1,3-dioxolan nebo tetrahydropyran v množství odpovídajícím 0,1 až 2 objemům vodné reakční směsi a pH směsi se před při-VYNÁLEZU dáním nebo po přidání výše zmíněných alicyklických etherů upraví na hodnotu 2,2 až 3,2, načež se výsledná směs nechá stát až do vysrážení solvátu shora uvedené cefemkarboxylové kyseliny.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se používá vodná reakční směs obsahující shora definovanou cefemkarboxylovou kyselinu v koncentraci od 0,1 molu/1 do 0,25 molu/1.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se shora · uvedený cyklický ether přidává před úpravou pH.
- 5. Způsob podle bodu 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se pH upraví na hodnotu 2,2 až 3,0.
- 6. Způsob podle bodů 3, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se pracuje při teplotě od 15 do 35 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/082,822 US4252951A (en) | 1979-10-09 | 1979-10-09 | Isolation of syn-7-(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS215142B2 true CS215142B2 (en) | 1982-07-30 |
Family
ID=22173679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS806756A CS215142B2 (en) | 1979-10-09 | 1980-10-07 | Method of making the solid solvates of the syn-+l2-+l-amino-4-thiazolyl+p-2-methoxyimino+p acetymido-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carboxyl acid with cycling ethers |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4252951A (cs) |
| EP (1) | EP0027050B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5661388A (cs) |
| KR (1) | KR840000866B1 (cs) |
| AT (1) | AT369008B (cs) |
| AU (1) | AU6306180A (cs) |
| BE (1) | BE885569A (cs) |
| CA (1) | CA1146539A (cs) |
| CH (1) | CH647523A5 (cs) |
| CS (1) | CS215142B2 (cs) |
| DD (1) | DD153375A5 (cs) |
| DE (1) | DE3065181D1 (cs) |
| DK (1) | DK424680A (cs) |
| ES (1) | ES8201166A1 (cs) |
| FI (1) | FI803200A7 (cs) |
| FR (1) | FR2467211A1 (cs) |
| GB (1) | GB2059966B (cs) |
| GR (1) | GR70219B (cs) |
| HU (1) | HU183230B (cs) |
| IE (1) | IE50390B1 (cs) |
| IL (1) | IL61227A (cs) |
| IT (1) | IT1132926B (cs) |
| PH (1) | PH15023A (cs) |
| PT (1) | PT71886B (cs) |
| RO (1) | RO80664B (cs) |
| YU (1) | YU256480A (cs) |
| ZA (1) | ZA806192B (cs) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS588086A (ja) * | 1981-07-07 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | セフアロスポリン溶媒和物およびその製造法 |
| US4426528A (en) | 1982-04-01 | 1984-01-17 | Eli Lilly And Company | Purification of syn-(2-aminothiazol-4-yl)methoxyimino)acetic acid |
| JPH07116200B2 (ja) * | 1985-09-20 | 1995-12-13 | 富山化学工業株式会社 | セファロスポリンの製造方法 |
| JPH08831B2 (ja) * | 1985-09-20 | 1996-01-10 | 富山化学工業株式会社 | セファロスポリンの精製法 |
| USD404431S (en) | 1997-06-30 | 1999-01-19 | Hilco Corporation | Gumball dispenser |
| EP2133325A1 (en) * | 1999-04-06 | 2009-12-16 | Sepracor Inc. | Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same |
| ATE504572T1 (de) * | 1999-09-02 | 2011-04-15 | Shionogi & Co | Derivate von aromatische heterocyclen enthaltende integraseinhibitoren |
| CA2284459C (en) | 1999-10-04 | 2012-12-11 | Neokimia Inc. | Combinatorial synthesis of libraries of macrocyclic compounds useful in drug discovery |
| AU2001236457A1 (en) * | 2000-01-13 | 2001-07-24 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| ATE510547T1 (de) * | 2001-03-08 | 2011-06-15 | Univ Pennsylvania | Faciale amphiphile polymere als infektionsbekämpfende mittel |
| MXPA04001831A (es) * | 2001-08-29 | 2004-07-08 | Neose Technologies Inc | Nuevos derivados sinteticos de gangliosidos y composiciones de los mismos. |
| MXPA05003080A (es) * | 2002-09-19 | 2005-06-15 | Kyorin Seiyaku Kk | Derivado de amino alcohol, sales de los mismos y agentes inmunosupresores. |
| US7056916B2 (en) * | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2471524A3 (en) | 2003-03-17 | 2012-12-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Facially amphiphllic polymers and oligomers and uses thereof |
| US7321065B2 (en) * | 2003-04-18 | 2008-01-22 | The Regents Of The University Of California | Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof |
| US20050203184A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-09-15 | Petasis Nicos A. | Benzo lipoxin analogues |
| EP2468711A3 (en) * | 2004-01-23 | 2012-09-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Facially amphiphilic polyaryl and polarylalkynyl polymers and oligomers and uses thereof |
| CN1976892A (zh) * | 2004-05-06 | 2007-06-06 | 加利福尼亚大学董事会 | 取代烯胺酮、它们的衍生物及其应用 |
| US7220742B2 (en) * | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| US20050255050A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists |
| TWI403334B (zh) * | 2004-12-23 | 2013-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 包含生物素殘基之抗血栓雙重抑制劑 |
| EP2433627A1 (en) * | 2005-02-25 | 2012-03-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Facially amphiphilic polymers and oligomers, compositions thereof, and use thereof in methods of treating cancer |
| EP2418191A1 (en) * | 2005-02-28 | 2012-02-15 | Meiji Co., Ltd. | Long-chain trimethoxyphenylalkanol derivatives, and pharmaceuticals comprising the same |
| CA2619005A1 (en) * | 2005-08-10 | 2007-02-22 | Johns Hopkins University | Polyamines useful as anti-parasitic and anti-cancer therapeutics and as lysine-specific demethylase inhibitors |
| DK1917253T3 (da) * | 2005-08-15 | 2015-03-30 | Boehringer Ingelheim Int | Fremgangsmåde til fremstilling af betamimetika |
| WO2007053343A2 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-10 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| US7799947B2 (en) * | 2005-11-29 | 2010-09-21 | Hammersmith Imanet Limited | In vivo imaging compounds |
| ES2288107B1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-11-01 | Fundacion Imabis Instituto Mediterraneo Para El Avance De La Biotecnologia Y La Investigacion Sanita | Derivados aciclicos saturados e insaturados de cadena larga de sulfamidas como activadores especificos de receptores ppar-alfa. |
| FR2902996B1 (fr) * | 2006-07-03 | 2008-09-26 | Oreal | Compositions cosmetiques associant un derive c-glycoside et un derive n-acylaminoamide |
| FR2903004B1 (fr) * | 2006-07-03 | 2009-07-10 | Oreal | Utilisation en cosmetique d'un derive c-glycoside en association avec de l'acide ascorbique |
| US20090075935A1 (en) * | 2006-07-03 | 2009-03-19 | L'oreal | Composition comprising at least one c-glycoside derivative and at least one hyaluronic acid and its cosmetic use |
| FR2902999B1 (fr) * | 2006-07-03 | 2012-09-28 | Oreal | Utilisation de derives c-glycoside a titre d'actif prodesquamant |
| CA2672414A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solid rasagiline base |
| WO2008138200A1 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Hong Kong University Of Science & Technology | Nmda and mc receptor antagonists exhibiting neuroprotective and memory enhancing activities |
| US7696383B2 (en) * | 2007-06-26 | 2010-04-13 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | N-oxides of venlafaxine and o-desmethylvenlafaxine as prodrugs |
| FR2920000B1 (fr) * | 2007-08-13 | 2010-01-29 | Oreal | Composition cosmetique ou pharmaceutique contenant de l'acide hyaluronique, et procede cosmetique pour diminuer les signes du vieilissement |
| BRPI0818773A2 (pt) * | 2007-10-19 | 2015-04-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de gama-secretase ligados a carbono |
| KR20100082351A (ko) * | 2007-10-19 | 2010-07-16 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | γ-세크레타아제의 아민 결합된 조절제 |
| BRPI0817433A2 (pt) * | 2007-10-19 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de gama-secretase piperidinila e piperazinila |
| EP2093207A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-26 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Antiinfective and antitumoral compounds isolated from tropical lianas |
| US8063249B1 (en) * | 2008-04-25 | 2011-11-22 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Substituted triphenyl butenes |
| WO2010017328A2 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Rgo Biosciences Llc | Cyclodextrin conjugates |
| WO2010048332A2 (en) * | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Acucela, Inc. | Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders |
| FR2940610B1 (fr) * | 2008-12-30 | 2011-05-06 | Oreal | Association de monosaccharides avec des derives c-glycosides et son utilisation en cosmetique |
| US20120035120A1 (en) | 2009-03-25 | 2012-02-09 | Seneb Biosciences, Inc. | Glycolipids as treatment for disease |
| PE20120907A1 (es) | 2009-05-14 | 2012-08-18 | Millennium Pharm Inc | Sal de clorhidrato de ((1s,2s,4r)-4-{4-[(1s)-2,3-dihidro-1h-inden-1-ilamino]-7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metilsulfamato |
| US8962639B2 (en) * | 2009-05-29 | 2015-02-24 | Abbvie Inc. | Potassium channel modulators |
| US8288592B2 (en) | 2009-09-22 | 2012-10-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Solid state forms of tapentadol salts |
| US8609674B2 (en) | 2010-11-16 | 2013-12-17 | Abbvie Inc. | Potassium channel modulators |
| BR112014005234A2 (pt) * | 2011-09-06 | 2017-04-11 | Curna Inc | tratamento de doenças relacionadas com subunididades alfa dos canais de sódio dependentes de voltagem (scnxa) com pequenas moléculas |
| US8377946B1 (en) | 2011-12-30 | 2013-02-19 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US4166115A (en) * | 1976-04-12 | 1979-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid |
| GR63088B (en) | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
-
1979
- 1979-10-09 US US06/082,822 patent/US4252951A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-10-07 GR GR63068A patent/GR70219B/el unknown
- 1980-10-07 PH PH24677A patent/PH15023A/en unknown
- 1980-10-07 ZA ZA00806192A patent/ZA806192B/xx unknown
- 1980-10-07 CA CA000361704A patent/CA1146539A/en not_active Expired
- 1980-10-07 DE DE8080303525T patent/DE3065181D1/de not_active Expired
- 1980-10-07 GB GB8032258A patent/GB2059966B/en not_active Expired
- 1980-10-07 EP EP80303525A patent/EP0027050B1/en not_active Expired
- 1980-10-07 CS CS806756A patent/CS215142B2/cs unknown
- 1980-10-07 YU YU02564/80A patent/YU256480A/xx unknown
- 1980-10-07 AT AT0498080A patent/AT369008B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-07 JP JP14111980A patent/JPS5661388A/ja active Pending
- 1980-10-07 IL IL61227A patent/IL61227A/xx unknown
- 1980-10-07 FR FR8021431A patent/FR2467211A1/fr active Granted
- 1980-10-07 PT PT71886A patent/PT71886B/pt unknown
- 1980-10-08 AU AU63061/80A patent/AU6306180A/en not_active Abandoned
- 1980-10-08 CH CH7518/80A patent/CH647523A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-08 IT IT25200/80A patent/IT1132926B/it active
- 1980-10-08 ES ES495753A patent/ES8201166A1/es not_active Expired
- 1980-10-08 RO RO102315A patent/RO80664B/ro unknown
- 1980-10-08 KR KR1019800003868A patent/KR840000866B1/ko not_active Expired
- 1980-10-08 IE IE2086/80A patent/IE50390B1/en unknown
- 1980-10-08 DK DK424680A patent/DK424680A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-10-08 HU HU802455A patent/HU183230B/hu unknown
- 1980-10-08 DD DD80224408A patent/DD153375A5/de unknown
- 1980-10-08 BE BE1/9975A patent/BE885569A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-09 FI FI803200A patent/FI803200A7/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS215142B2 (en) | Method of making the solid solvates of the syn-+l2-+l-amino-4-thiazolyl+p-2-methoxyimino+p acetymido-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carboxyl acid with cycling ethers | |
| FI74019C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7 -acylamino-3-substitueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat. | |
| EP0973779B1 (en) | Crystalline amine salt of cefdinir | |
| JPH02311483A (ja) | セフトリアキソンの製造方法 | |
| US4003896A (en) | Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin | |
| US4525587A (en) | Process for preparing a cephalosporin compound | |
| SU546282A3 (ru) | Способ получени 7- -амино-7 метокси-цефалоспориновых эфиров | |
| JPS6118786A (ja) | セフタジダイムの改良結晶化法 | |
| US4904776A (en) | Method for producing crystalline cefadroxil hemihydrate | |
| US3507860A (en) | Process for the purification of crude 7-aminocephalosporanic acid and acid addition salts of 7 - amino - cephalosporanic acid employed therein | |
| GB2421024A (en) | Cefdinir crystalline form C | |
| CA1236089A (en) | Ceftazidime | |
| US3284451A (en) | Activated esters of 7-amino-cephalosporanic acid | |
| RU2073680C1 (ru) | Кристаллические кислотно-аддитивные соли чистых диастереомеров 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этилового эфира 3-цефем-4-карбоновой кислоты и способы их получения | |
| US4497956A (en) | Manufacture of antibiotics | |
| SU574158A3 (ru) | Способ получени цефалексина или его солей | |
| AU728627B2 (en) | Cephalosporin crystals and process for their preparation | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| EP1178992A2 (en) | Process for the preparation of cefpodoxime acid | |
| EP0101148A2 (en) | Thiazole derivative, process for its preparation and use in the preparation of beta-lactam antibiotics | |
| JP2661810B2 (ja) | ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製法 | |
| EP0102687B1 (en) | Process for the preparation of a 4-halo-2-hydroxyimino-acetoacetic acid ester | |
| KR860000345B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPH06104670B2 (ja) | 化学化合物の新規製法 | |
| JPH0354661B2 (cs) |