JP5150807B2 - ハイドロキノン長鎖誘導体及び／又はフェノキシ長鎖誘導体及びこれらを含有する医薬 - Google Patents

ハイドロキノン長鎖誘導体及び／又はフェノキシ長鎖誘導体及びこれらを含有する医薬 Download PDF

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Description

本発明は、ハイドロキノン長鎖誘導体及び／又はフェノキシ長鎖誘導体及びこれらを含有する医薬に関し、特に、優れた抗酸化作用及び／又は神経突起伸展作用を有し、脳細胞を初めとする中枢神経系神経細胞および／または末梢神経系神経細胞の変性、脱落又は傷害によって引き起される脳機能障害、麻痺および疼痛過敏あるいは鈍麻などの末梢神経系障害の予防または治療薬として有用なハイドロキノン長鎖誘導体及び／又はフェノキシ長鎖誘導体（以下、総称して「ハイドロキノン長鎖誘導体」ともいう）及びこれらを含有する医薬に関する。
アルツハイマー痴呆症あるいはパーキンソン病は、神経細胞の変性、脱落による脳機能障害である。また脳梗塞あるいは脳卒中などによっても神経細胞が変性、脱落し脳機能障害が引き起される。
アルツハイマー痴呆症に対しては、コリン・エステラーゼ阻害薬あるいはムスカリン受容体作動薬を用いた治療が行われている。パーキンソン病に対しては、ドーパミンの投与あるいはドーパミン様作動薬の投与が行われている。しかし、これら薬剤による治療は、対症療法であり一時的に症状は改善されるが、病態の進行を止めるあるいは遅らせるわけではない。脳梗塞あるいは脳卒中などによる脳機能障害に対しても根治を目的とする治療法はない。
また、多発性硬化症は、ふらつく、目がかすむ、二重に見える、排尿障害、疼痛、痺れ、てんかん等の症状を呈する。原因は不明であるが大脳・中脳・小脳・延髄・脊髄・視神経などの中枢神経系の神経細胞が変性あるいは脱落する事で発症すると考えられている。また抹消神経系の神経細胞が変性あるいは脱落する場合もある。治療法は、ステロイド剤、インターフェロンあるいは免疫抑制剤を投与することによる。しかし、いずれの薬剤も病態の進行を遅らせるものであって根治療法ではない。
筋萎縮性側索硬化症などの運動麻痺は、運動中枢から筋肉に至るまでの運動神経の障害によって随意運動が出来ない疾患である。大脳から脊髄前角細胞に至る上位運動神経の障害によるものを中枢性麻痺といい、脊髄前角細胞から筋肉に至る下位神経の障害によるものを末梢性麻痺という。運動麻痺は部位により、単麻痺（一肢のみの麻痺）、片麻痺（一側上下肢の麻痺）、対麻痺（両下肢の麻痺）、四肢麻痺に分けられる。個々の症状に合った治療法（リハビリテーション、神経移植）が施されているが、完全な機能回復は難しく治療も長期間になってしまう。
糖尿病あるいは前立腺肥大症などの下部尿路疾患では、膀胱および膀胱周辺の神経細胞が脱落または変性し、蓄尿・排尿のバランスが崩れ過活動膀胱あるいは低活動膀胱などの排尿機能障害を呈する。また脳梗塞・脳卒中などによっても排尿中枢が傷害を受け、排尿機能が異常になる事がある。頻尿・多尿・残尿などの排尿機能障害は、患者の「生活の質（ＱＯＬ）」を著しく低下させるものであり、臨床的には重要な問題として取り上げられている。治療は抗コリン剤などによる対症療法が行なわれ、それと共に原因疾患の治療が行なわれている。
癌性疼痛、糖尿病性疼痛及び三叉神経痛などの神経痛は、神経因性疼痛と呼ばれ難治性の疼痛である。原因疾患の治療と共に鎮痛剤あるいは局所麻酔薬で疼痛緩和を行っているが、傷害を受けた神経細胞を直接治療する方法はない。また、糖尿病は全身の神経系を傷害するため感覚麻痺などの神経障害を引き起す。
また、シクロへキセノン長鎖アルコール化合物が、神経細胞の成長促進作用を有することは知られている（例えば、特許文献１）。しかし、より優れた作用を有する化合物が提供されれば有用である。。
国際公開第９９／０８９８７号パンフレット
従って本発明の目的は、神経細胞に直接作用して、細胞保護及び神経成長を促進する事で種々の神経因性疾患を改善する化合物を提供する事にある。
本発明者らは、斯かる実状に鑑み、抗酸化作用あるいは神経成長促進作用を持つ低分子化合物について種々の探索を行った。ハイドロキノン長鎖誘導体は強力なフリーラジカル捕捉能と興味深い生化学効果を有することが知られている。本発明者等は、一次細胞培養により、神経細胞の軸索成長のモデルを利用し、一連のハイドロキノン長鎖誘導体のスクリーニングを行った。その中から、軸索成長を強く促進し、且つ生体細胞に対して非毒性であるような一連の化合物が発見された。異なるラジカル捕捉能評価を利用して抗酸化活性を研究した結果、ある種のハイドロキノン長鎖誘導体はとても強い抗酸化能を有することが分かった。
その結果、下記一般式（１）及び（２）で表されるハイドロキノン長鎖誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明のある態様によれば、下記一般式（１）で示される化合物が提供される。
［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、アセチル基、水酸基、アルコキシ基から選ばれた一つである；Ｘはアルキレン基又はアルケニレン基を示す］。
また本発明によれば、上記一般式（１）の化合物の医薬として許容される塩、又はその溶媒和物もしくは水和物が提供される。
また本発明によれば、上記一般式（１）の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物もしくは水和物を有効成分とする抗酸化剤が提供される。あるいは本発明は、上記一般式（１）の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物もしくは水和物の、抗酸化剤の製造における使用に関する。
また本発明によれば、上記一般式（１）の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物もしくは水和物を有効成分とする神経成長促進剤が提供される。あるいは本発明は、上記一般式（１）の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物もしくは水和物の、神経成長促進剤の製造における使用に関する。
また本発明によれば、上記一般式（１）の化合物、その医薬的に許容される塩、その溶媒和物もしくは水和物を有効成分とする医薬であって、中枢神経系および末梢神経系神経細胞の変性・脱落による脳機能障害、運動機能障害あるいは排尿機能障害などを予防または治療する医薬が提供される。
あるいは本発明は、上記一般式（１）の化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物を有効成分として含有する、中枢神経系および末梢神経系神経細胞のいずれか、または両方の、変性および脱落のいずれか、または両方に起因する、機能障害の予防および治療のいずれか、または両方のための治療剤を提供する。
また本発明は、上記一般式（１）の化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物の、中枢神経系および末梢神経系神経細胞のいずれか、または両方の、変性および脱落のいずれか、または両方に起因する、機能障害の予防および治療のいずれか、または両方のための治療剤の製造における使用に関する。更に本発明は、中枢神経系および末梢神経系神経細胞のいずれか、または両方の、変性および脱落のいずれか、または両方に起因する、機能障害を有する患者に、上記一般式（１）の化合物を投与する工程を含む、機能障害の予防および治療の、いずれか、または両方のための方法に関する。本発明における機能障害は、たとえば、脳機能障害、運動機能障害、および排尿機能障害を含む。
また本発明の別の態様によれば、下記一般式（２）で示される化合物、その医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物もしくは水和物が提供される。
［Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アセチル基、水酸基、アルコキシ基から選ばれた一つを表し；Ａは酸素原子またはNHを表し、ｍは０又は１であり；Yはアルキレン基又はアルケニレン基を表し、Ｚは水素原子又は水酸基を表す］。
上記一般式（２）において、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10が水素原子であることが好ましい。
さらに、上記一般式（２）において、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10がそれぞれ水素原子であり、ｍが０であり、Ｙが炭素数１０〜２０のアルキレン基であり、Ｚが水酸基であることが好ましい。
さらに、上記一般式（２）において、Ｒ6及びＲ9がそれぞれメチル基であり、Ｒ7がメトキシ基であり、Ｒ8、及びＲ10がそれぞれ水素原子であり、ｍが０であり、Ｙが炭素数１０〜２０のアルキレン基であり、Ｚが水酸基であることが好ましい。
さらに、上記一般式（２）において、Ｒ6及びＲ9がそれぞれメチル基であり、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ10がそれぞれ水素原子であり、Ａが酸素原子でｍが１であり、Ｙが炭素数１０〜２０のアルキレン基であり、Ｚが水酸基であることが好ましい。
さらに、上記一般式（２）において、Ｒ6及びＲ9がそれぞれメチル基であり、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ10がそれぞれ水素原子であり、ＡがＮＨでｍが１であり、Ｙが炭素数１０〜２０のアルキレン基であり、Ｚが水酸基であることが好ましい。
さらに、上記一般式（２）において、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10がそれぞれ水素原子であり、ｍが０であり、Ｙが炭素数１０〜２０のアルキレン基であり、Ｚが水素原子であることが好ましい。
さらに、上記一般式（２）において、Ｙが炭素数１２または１８のアルキレン基であることが好ましい。
さらに本発明によれば、上記一般式（２）の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物もしくは水和物を有効成分とする抗酸化剤が提供される。
さらに本発明によれば、上記一般式（２）の化合物、その医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物もしくは水和物を有効成分とする神経成長促進剤が提供される。
さらに本発明によれば、上記一般式（２）の化合物、その医薬的に許容される塩、その溶媒和物もしくは水和物を有効成分とする中枢神経系および末梢神経系神経細胞の変性・脱落による脳機能障害、運動機能障害あるいは排尿機能障害などの予防及び／または治療薬が提供される。
また本発明によれば、中枢神経系および末梢神経系神経細胞のいずれか、または両方の、変性および脱落のいずれか、または両方に起因する機能障害を有する患者に、有効量の上記一般式（２）の化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物を投与する段階を含む、中枢神経系および末梢神経系神経細胞のいずれか、または両方の、変性および脱落のいずれか、または両方に起因する機能障害の予防および治療のいずれか、または両方のための方法が提供される。
さらに本発明によれば、中枢神経系および末梢神経系神経細胞のいずれか、または両方の、変性および脱落のいずれか、または両方に起因する、機能障害の、予防および治療のいずれか、または両方のための治療剤の製造における、上記一般式（２）の化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物の使用が提供される。本発明における機能障害は、脳機能障害、運動機能障害あるいは排尿機能障害を含む。
本明細書において、「医薬的に許容される塩」とは、式（１）あるいは（２）の化合物の生物学的有効性および性質を保持し、かつ適当な非毒性有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される、通常の塩を意味する。酸付加塩には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸由来のもの、ならびにp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、酢酸などの有機酸由来のものが含まれる。塩基付加塩には水酸化カリウム、ナトリウム、アンモニウム、および水酸化テトラメチルアンモニウムなどの水酸化四級アンモニウム由来のものが含まれる。
また、本発明の式（１）あるいは（２）の化合物は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。さらに、本発明の式（１）あるいは（２）の化合物は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような溶媒和物も本発明に包含される。
本明細書において変性とは、（１）細胞又は組織が傷害されて機能低下をきたし，細胞内あるいは組織中（細胞間）に異常物質が出現した状態、もしくは（２）加熱又は，ある種の化学物質によるタンパクの物理的性状の変化を意味する。
本明細書において脱落とは、細胞の変性が進み細胞が死滅することを意味する。
本明細書において脳機能障害とは、神経細胞の変性あるいは脱落による脳機能の障害を意味する。具体的には、たとえば、アルツハイマー型痴呆症、パーキンソン症、多発性硬化症などの疾患にともなう脳機能障害が挙げられる。したがって、本発明の化合物は、これらの疾患の予防あるいは治療に有用である。
本明細書において運動機能障害とは、運動中枢から筋肉に至るまでの運動神経の障害によって随意運動ができない疾患を意味する。このような症状を伴う疾患には、たとえば、筋萎縮性側索硬化症などが挙げられる。
本明細書において排尿機能障害とは、排尿機能の異常により生じる症状を言う。具体的には、たとえば、頻尿、多尿、残尿などの症状が挙げられる。本発明の化合物は、これらの症状の緩和に有用である。
本発明に係る化合物は、中枢神経系および／または末梢神経系神経細胞の変性および／または脱落による、脳機能障害、運動機能障害あるいは排尿機能障害の治療または予防に有効である。脳機能障害、運動機能障害あるいは排尿機能障害による具体的な疾患としては、たとえば、多発性硬化症、重症筋無力症、スモン、筋萎縮性側索硬化症、皮膚筋炎・多発性筋炎、脊髄小脳変性症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、シャイ・ドレーガー症候群、クロイツフェルド・ヤコブ病、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス、結節性動脈周囲炎、アミロイドーシス、後縦靱帯骨化症、ウイリス動脈輪閉塞症、広範性脊柱管狭窄症、混合性結合組織病、筋ジストロフィー、アルツハイマー病などが挙げられる。
Ｃ６培養細胞株のＱＦＡ毒性を示すグラフである。略号は以下の化合物を示す。QFA12: 12-(2,5-dimethoxyphenyl)dodecan-1-ol (5)、QFA14: 14-(2,5-dimethoxyphenyl)tetradecan-1-ol (6)、QFA15: 15-(2,5-dimethoxyphenyl)pentadecan-1-ol (7)、QFA16: 16-(2,5-dimethoxyphenyl)hexadecan-1-ol (8)、QFA18: 18-(2,5-dimethoxyphenyl)octadecan-1-ol (9)、Q3FA12: 12-((2,4,5)-trimethoxyphenyl)dodecan-1-ol (14)、Q3FA14: 14-((2,4,5)-trimethoxyphenyl)tetradecan-1-ol (13)、Q3FA15: 15-((2,4,5)-trimethoxyphenyl)pentadecan-1-ol (15)、Q3FA16: 16-((2,4,5)-trimethoxyphenyl)hexadecan-1-ol (16)、Q3FA18: 18-((2,4,5)-trimethoxyphenyl)octadecan-1-ol (17)、QoFA10: 10-(2,5-dimethoxyphenoxy)-decan-1-ol (28)、QoFA12: 12-(2,5-dimethoxyphenoxy)-dodecan-1-ol (29)、QoFA14: 14-(2,5-dimethoxyphenoxy)-tetradecan-1-ol (27)、QoFA16: 16-(2,5-dimethoxyphenoxy)-hexadecan-1-ol (30)、QnFA10: 10-(2,5-dimethoxyphenylamino)decan-1-ol (24)、QnFA12: 12-(2,5-dimethoxyphenylamino)dodecan-1-ol (23)、QnFA14: 14-(2,5-dimethoxyphenylamino)tetradecan-1-ol (22)、QnFA16: 16-(2,5-dimethoxy-phenylamino)hexadecane-1-ol (21) Ｂ１０４培養細胞株のＱＦＡ毒性を示すグラフである。 Ｅ１５神経細胞に対するＱＦＡ１５の軸索成長促進活性を示すグラフである。縦軸は軸索成長（対照に対する％）を示す。 Ｅ１５神経細胞に対するＱＦＡ１５の促進効果（対照８５μＭ、ＱＦＡ１５：１５５μＭ）、特に軸索成長促進を示す顕微鏡写真である。 Ｅ１５神経細胞に対するＱＦＡ１５とｔＣＦＡ１５（１０-9Ｍ）の軸索成長促進活性を示すグラフ図である。縦軸は軸索成長（対照に対する％）を示す。 Ｅ１５神経細胞に対するＱＦＡ１５とｔＣＦＡ１５（１０-7Ｍ）の軸索成長促進活性を示すグラフ図である。縦軸は軸索成長（対照に対する％）を示す。
本発明において有用な化合物は、所謂ハイドロキノン長鎖誘導体及び／又はフェノキシ長鎖誘導体、特にハイドロキノン長鎖アルコール誘導体及び／又はフェノキシ長鎖アルコール誘導体と呼ぶことができる一連の化合物であり、下記一般式（１）で示される化合物である。
上記一般式（１）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、アセチル基、水酸基、アルコキシ基から選ばれた一つであることが好ましい。
アルキル基としては、好ましくはC1-C6アルキル基であり、これらに特に限定されないが、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを挙げられる。特に好ましくはメチル基である。なお、本明細書において「C1-Cn」とは炭素原子数が１〜ｎであることを意味し、「C1-C6」とは炭素原子数が１〜６である。
アルコキシ基としては、好ましくはC1-C6アルコキシ基であり、これらに特に限定されないが、たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。特に好ましくはメトキシ基である。C1-C6アルコキシ基とは、前記定義の「Ｃ１−ｎアルキル基」が結合したオキシ基であることを意味する。
本発明はこれに限定されないが、特に好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が水素原子である。
また、本発明はこれに限定されないが、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が水素原子であり、Ｒ2がアルコキシ基、特にメトキシ基であることが好ましい。
Ｘはアルキレン基又はアルケニレン基を示し、本発明はこれに限定されないが、特に炭素数１０〜２０、さらに好ましくは炭素数１２〜１８のアルキレン基又はアルケニレン基が好ましい。更に好ましくは、炭素数１２〜１８のアルキレン基である。
また本発明において有用な化合物として、下記一般式（２）で示されるハイドロキノン長鎖誘導体化合物を用いることができる。
上記一般式（２）において、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アセチル基、水酸基、エトキシ基、メトキシ基などのアルコキシ基から選ばれた一つであることが好ましい。本発明はこれに限定されないが、特に好ましくは、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10が水素原子である。
アルキル基としては、好ましくはC1-C6アルキル基であり、これらに特に限定されないが、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを挙げられる。特に好ましくはメチル基である。
アルコキシ基としては、好ましくはC1-C6アルコキシ基であり、これらに特に限定されないが、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。特に好ましくはメトキシ基である。
本発明はこれに限定されないが、特に好ましくは、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10が水素原子である。
また、本発明はこれに限定されないが、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10が水素原子であり、Ｒ7がアルコキシ基、特にメトキシ基であることが好ましい。
Ａは酸素原子またはNHを表し、ｍは０又は１である。
Yはアルキレン基又はアルケニレン基を示し、本発明はこれに限定されないが、特に炭素数１０〜２０、さらに好ましくは炭素数１２〜１８のアルキレン基又はアルケニレン基が好ましい。更に好ましくは、炭素数１２〜１８のアルキレン基である。
Ｚは水素原子又は水酸基を表す。Ｚは特に好ましくは水酸基である。
また本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。
本発明の化合物は以下のような方法によって得ることが出来る。
プロセスＡ
プロセスＡに示す本発明の化合物１は以下の５工程で得ることができる：シクロヘキサン中でジオール２を臭化水素酸（５７％）と反応させ、ω―ブロモアルカノール３を得る；得られた化合物３をテトラヒドロフラン中で強塩基（ＮａＨ）及び臭化ベンジルと反応させ、１−（（ｎ−ブロモアルキルオキシ）メチル）ベンゼン４を得る；得られた化合物４をリチウムアセチリドとエタン−１，２−ジアミン錯体のジメチルスルホキシド懸濁液と反応させ、１−（（アルキ（ｎ＋２）イニルオキシ）メチル）ベンゼン５を得る；得られた化合物５をピペリジン中でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、２，５−ジメトキシ−１−ブロモベンゼンと反応させ、２−（ｎ＋２（ベンジルオキシ）アルキ−１−イニル）−１，４−ジメトキシベンゼン６を得る；得られた化合物６を水素気流下、パラジウム炭素存在下で反応させ、ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）アルカン−１−オール１を得る。
プロセスＢ
プロセスＢに示す本発明の化合物７は以下の５工程で得ることができる：シクロヘキサン中でジオール８を臭化水素酸（５７％）と反応させ、ω―ブロモアルカノール９を得る；得られた化合物９をテトラヒドロフラン中で強塩基（ＮａＨ）及び臭化ベンジルと反応させ、１−（（ｎ−ブロモアルキルオキシ）メチル）ベンゼン１０を得る；得られた化合物１０をリチウムアセチリドとエタン−１，２−ジアミン錯体のジメチルスルホキシド懸濁液と反応させ、１−（（アルキ（ｎ＋２）イニルオキシ）メチル）ベンゼン１１を得る；得られた化合物１１をピペリジン中でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、２，４，５−トリメトキシ−１−ブロモベンゼンと反応させ、２−（ｎ＋２（ベンジルオキシ）アルキ−１−イニル）−１，４，５−トリメトキシベンゼン１２を得る；得られた化合物１２を水素気流下、パラジウム炭素存在下で反応させ、ｎ−（２，４，５−トリメトキシフェニル）アルカン−１−オール７を得る。
プロセスＣ
プロセスＣに示す本発明の化合物１３は以下の４工程で得ることが出来る：シクロヘキサン中でジオール１４を臭化水素酸（５７％）と反応させ、ω−ブロモアルカノール１５を得る；得られた化合物１５をジクロロメタン中でｔ−ブチルジメチルシリルクロリド及びイミダゾールと反応させて、（ｎ−ブロモアルキルオキシ）（ｔ−ブチル）ジメチルシラン１６を得る；得られた化合物１６をテトラヒドロフラン、ｎ−ブチルリチウム、及びジオキサン中で２，５−ジメトキシアニリンと反応させ、Ｎ−（ｎ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アルキル−２，５−ジメトキシベンゼンアミン１７を得る；得られた化合物１７をＴＨＦ中で、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ）と反応させ、ｎ−（２，５−ジメトキシフェニルアミノ）アルカン−１−オール１３を得る。
プロセスＤ
プロセスＤに示す本発明の化合物１８は以下の３工程で得ることが出来る：シクロヘキサン中でジオール１９を臭化水素酸（５７％）と反応させ、ω−ブロモアルカノール２０を得る；得られた化合物２０をアセトン中で２，５−ジメトキシフェノール２２及び炭酸カリウムと反応させ、ｎ−（２，５−ジメトキシフェノキシ）アルカン−１−オール１８を得る；化合物２２は、ジクロロメタン中で２，５−ジメトキシベンズアルデヒドをｍ−クロロ過酸安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を反応させ、ついで１０％水酸化ナトリウム水溶液でインサイツ鹸化を行なうことで得ることができる。
プロセスＥ
プロセスＥに示す本発明の化合物２３は、化合物１と三臭化ボロンとをジクロロメタン中で反応させる１工程によって得ることができる。
なお、上記した本発明の化合物の合成法、精製法等の処理については、上記記載に限定されるものではなく、当業界で通常に用いられる合成法、精製法などの処理を適用することが可能である。本発明の化合物は、医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物もしくは水和物の形態であってもよい。
本発明の化合物は、抗酸化作用あるいは神経成長促進作用を有するため、神経細胞の損傷あるいは変性で神経ネットワークが破壊された神経障害疾患の予防・治療薬として有用である。
本発明の化合物は、単独でまたは二種以上を、製剤上許容される各種補助剤と共に医薬組成物として用いることができる。例えば、経口製剤を調整する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、また必要に応じて希釈剤等で希釈して、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁液剤などとする。
賦形剤としては、これらに限定されないが、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが挙げられる。
結合剤としては、これらに限定されないが、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロースメチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤としては、これらに限定されないが、例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が挙げられる。
滑沢剤としては、これらに限定されないが、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば特に限定されない。
矯味矯臭剤としては、これらに限定されないが、例えばココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が挙げられる。
希釈剤としては、これらに限定されないが、滅菌蒸留水、脱イオン水、生理食塩水、グルコース、マンニトール、ラクトース等の水溶液等が挙げられる。
本発明の化合物は低分子である事から、その医薬は、経口投与又は非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬、経皮等）のいずれでも投与できる。なお、本発明の化合物を有効成分とする医薬の投与量は、投与経路、ヒトを含む投与対象動物の年齢、体重、症状など、種々の要因を考慮して、適宜設定することができる。経口投与の場合には、一日あたり０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇである。非経口投与の場合には、一日あたり０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇである。
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
［合成実施例］
以下に合成実施例Ａ−（１）〜Ｅ−（３４）を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの合成実施例に限定されるものではない。
合成実施例Ａ−（１）
１，１０−デカンジオール（４ｇ）を１００ｍＬシクロヘキサンに溶解し、この溶液に５７％臭化水素酸（５８ｍＬ）水溶液を加えた。反応混合物を撹拌下、６時間還流した。反応後、混合物はジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、白色結晶の１０−ブロモデカン−１−オールを収率８９％で得た。
分子量：２３７．１８（Ｃ10Ｈ21ＢｒＯ）
ＴＬＣ：（ヘキサン−酢酸エチル＝７−３）Ｒｆ値：０．５３
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，１２Ｈ，−（ＣＨ2）6−）；１．５６（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．８５（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2−）；３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｂｒ）；３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７０；２８．１４〜２９．４５；３２．７７；３２．８０；３４．０３；６３．０５
合成実施例Ａ−（２）
１０−ブロモデカン−１−オール（４．６ｇ）を２０ｍＬの乾燥したＴＨＦに溶解し、この溶液に水素化ナトリウム（９３３．６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間、撹拌し、その後、臭化ベンジル（２．７８ｍＬ）をシリンジを用いて加え、反応混合物を撹拌下、２４時間還流した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その後ジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝８：２）で精製し、無色油状の１−（（１０−ブロモデカノキシ）メチル）ベンゼンを収率８８％で得た。
分子量：３２７．３０（Ｃ17Ｈ27ＢｒＯ）
ＴＬＣ：（ヘキサン−ジクロロメタン ８−２）Ｒｆ値＝０．４４
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，１２Ｈ，−（ＣＨ2）6−）；１．５８（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．８５（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2−）；３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｂｒ）；３，４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；４．５０（ｓ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ）；７．３５（ｍ，５Ｈ，−Ｐｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２６．１７；２８．１６〜３０．７５；３２．８３；３４．０５；７０．５０；７２．８６；１２７．４６；１２７．６１；１２８．３３；１２９．８６；１３８．７１
合成実施例Ａ−（３）
リチウムアセチリドとエタン−１，２−ジアミン錯体（２．３３ｇ）のＤＭＳＯ懸濁液（１１ｍＬ）に、０℃で、１−（（１０−ブロモデカノキシ）メチル）ベンゼン（５．５２ｇ）のＤＭＳＯ溶液（８ｍＬ）を滴下した。反応混合物は３０分間、０℃で撹拌し、その後、１２時間室温に放置した。反応混合物に飽和塩化カリウム溶液を加え、その後ヘキサンで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝７：３）で精製し、無色油状の１−（（ドデシ（１２）イニルオキシ）メチル）ベンゼン）を収率７６％で得た。
分子量：２７２．４３（Ｃ19Ｈ28Ｏ）
ＴＬＣ：（ヘキサン−ジクロロメタン ７−３）Ｒｆ値＝０．３０
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（ｓ ｌａｒｇｅ，１２Ｈ，−（ＣＨ2）6−）；１．５２（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．６１（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，−Ｃ≡ＣＨ）；２．１８（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ3＝６．９Ｈｚ，Ｊ4＝２．４Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−）；３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；４，５０（ｓ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ）；７，３３（ｍ，５Ｈ，−Ｐｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１８．３９；２６．１８，２８．４８；２８．７４；２９．０８；２９．４４；２９．５２；２９．７６；３５．７６；６８．０３；７０．５１；７２．８５；８４．８１；１２７．４６；１２７．６１；１２８．３５；１３８．７１
合成実施例Ａ−（４）
２，５−ジメトキシ−１−ブロモベンゼン（４３４．１２ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）（１６１．８ｍｇ）を３ｍＬのピペリジンに溶解し、この溶液に１−（（ドデシ（１２）イニルオキシ）メチル）ベンゼン）（１．１ｇ）のピペリジン３ｍＬ溶液を加えた。反応混合物は８０℃で６時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、次いでジエチルエーテルで３回抽出を行なった。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製し、無色油状の２−（１２（ベンジルオキシ）ドデシ−１−イニル）−１，４−ジメトキシベンゼンを収率７１％で得た。
分子量：４０８．５７（Ｃ27Ｈ36Ｏ3）
ＴＬＣ：（ヘキサン−酢酸エチル ９５−５）Ｒｆ値＝０．２
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，１２Ｈ，−（ＣＨ2）6−）；１．４２（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．６２（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2−）；２．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ）；３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ2−）；３．７５（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．８３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；４．５０（ｓ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ）；６．７７（ｓ，１Ｈ，芳香族−ＣＨ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝２．１Ｈｚ，Ｊ5＝１．２Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；７．３３（ｍ，５Ｈ，−Ｐｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：１９．７７；２６．１９；２８．８１；２８．９５；２９．１６；２９．４８；２９．５５；２９．７７；５５．７５；５５．４５；７０．５２；７２．８５；８２．２５；９４．７９；１１１．９１；１１３．７６；１１４．６４；１１８．４４；１２７．４５；１２７．６１；１２８．３３；１３８．７２；１５３．１８；１５４．３３
合成実施例Ａ−（５）
２−（１２（ベンジルオキシ）ドデシ−１−イニル）−１，４−ジメトキシベンゼン５５４．１ｍｇを３ｍＬエタノールに溶解し、この溶液にパラジウム炭素５％（６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下にした。反応混合物は室温で一昼夜撹拌した。反応液をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）で精製し、無色油状の１２−（２，５−ジメトキシフェニル）ドデカン−１−オールを収率９２％で得た。
分子量：３２２．４８（Ｃ20Ｈ34Ｏ3）
ＴＬＣ：（ヘキサン−酢酸エチル ６−４）Ｒｆ値＝０．２３
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，１６Ｈ，−（ＣＨ2）8−）；１．５６（ｑｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ2−）；２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｐｈ）；３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；３．７６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．７７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，Ｊ5＝３．０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ5＝３．０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７３；２９．４２〜３０．３２；３２．８１；５５．６５；５５．９９；６３．１０；１１０．４８；１１１．１９；１１６．２２；１３２．７１；１４１．８６；１５１．７７；１５３．４０．
合成実施例Ａ−（６）
合成実施例Ａ−（５）と同様の方法で、化合物１４−（２，５−ジメトキシフェニル）テトラデカン−１−オールを得た。
分子量：３５０．５４（Ｃ22Ｈ38Ｏ3）
ＴＬＣ：（ヘキサン−酢酸エチル ８−２）Ｒｆ値＝０．４８
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，２０Ｈ，−（ＣＨ2）10−）；１．５６（ｑｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ2−）；２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｐｈ）；３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；３．７６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．７７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，Ｊ5＝３．０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ5＝３．０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７３；２９．４２〜２９．８７；３２．２３；３２．８１；５５．６５；５５．９９；６３．０９；１１０．４９；１１１．２０；１１６．２２；１３２．７２；１５１．７８；１５３．４１
合成実施例Ａ−（７）
合成実施例Ａ−（５）と同様の方法で、化合物１５−（２，５−ジメトキシフェニル）ペンタデカン−１−オールを得た。
分子量：３６４．５６（Ｃ23Ｈ40Ｏ3）
ＴＬＣ：（ヘキサン−酢酸エチル ８−２）Ｒｆ値＝０．４
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，２２Ｈ，−（ＣＨ2）11−）；１．５６（ｑｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ2−）；２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｐｈ）；３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；３．７６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．７７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，Ｊ5＝３．０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ5＝３．０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７３；２９．４２〜２９．８７；３０．２３；３２．８１；５５．６５；５５．９８；６３．１０；１１０．４９；１１１．２０；１１６．２２；１３２．７３；１５１．７８；１５３．４１
合成実施例Ａ−（８）
合成実施例Ａ−（５）と同様の方法で、化合物１６−（２，５−ジメトキシフェニル）ヘキサデカン−１−オールを得た。
分子量：３７８．５９（Ｃ24Ｈ42Ｏ3）
ＴＬＣ：（ヘキサン−酢酸エチル ８−２）Ｒｆ値＝０．２８
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（ｓ ｌａｒｇｅ，２４Ｈ，−（ＣＨ2）12−）；１．５６（ｑｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ2−）；２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｐｈ）；３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；３．７６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．７７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，Ｊ5＝３．０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ5＝３．０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７３；２９．４３〜２９．８７；３０．２３；３２．８１；５５．６５；５５．９９；６３．１０；１１０．５０；１１１．２０；１１６．２２；１３２．７３；１５１．７９；１５３．４１
合成実施例Ａ−（９）
合成実施例Ａ−（５）と同様の方法で、化合物１８−（２，５−ジメトキシフェニル）オクタデカン−１−オールを得た。
分子量：４０６．６４（Ｃ26Ｈ46Ｏ3）
ＴＬＣ：（ヘキサン−酢酸エチル ６−４）Ｒｆ値＝０．５３
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（ｓ ｌａｒｇｅ，２８Ｈ，−（ＣＨ2）14−）；１．５６（ｑｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ2−）；２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｐｈ）；３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；３．７６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．７７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，Ｊ5＝３．０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ5＝３．０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７３；２９．４３〜２９．８８；３０．２４；３２．８１；５５．６５；５５．９８；６３．０９；１１０．４５；１１１．１８；１１６．２１；１３２．７２；１５１．７７；１５３．４０
合成実施例Ｂ−（１０）
１，１０−ドデカンジオール（２ｇ）を２５ｍＬシクロヘキサンに溶解し、この溶液に５７％臭化水素酸（２５ｍＬ）水溶液を加えた。反応混合物を撹拌下、６時間還流した。反応後、混合物はジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、白色結晶の１２−ブロモドデカン−１−オールを収率７３％で得た。
分子量： ２６５．２３ （Ｃ12Ｈ25ＢｒＯ）
ＴＬＣ ： （ヘキサン−酢酸エチル ７−３）Ｒｆ値＝０．５３
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，１６Ｈ，−（ＣＨ2）6−）；１．５６（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．８５（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2−）；３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｂｒ）；３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：２５．７２；２７．２８；２８．１６；２８．７４；２９．４０；２９．４９；２９．５５；３０．９２；３２．７９；３２．８２；３４．０５；６３．０８
合成実施例Ｂ−（１１）
１２−ブロモドデカン−１−オール（１．８３ｇ）を７ｍＬの乾燥したＴＨＦに溶解し、この溶液に水素化ナトリウム（３３１．２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、臭化ベンジル（０．９９ｍＬ）をシリンジを用いて加え、反応混合物を撹拌下、２４時間還流した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その後ジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝８：２）で精製し、無色油状の１−（（１２−ブロモドデカノキシ）メチル）ベンゼンを収率７３％で得た。
分子量：３５５．３５（Ｃ19Ｈ31ＢｒＯ）
ＴＬＣ：（ヘキサン−ジクロロメタン ８−２）Ｒｆ値＝０．４４
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，１２Ｈ，−（ＣＨ2）6−）；１．５８（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．８５（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2−）；３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｂｒ）；３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；４．５０（ｓ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ）；７．３５（ｍ，５Ｈ，−Ｐｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２６．１８；２８．１７；２８．７６；２９．３８；２９．４２；２９．４７；２９．５１；２９．７７；３２．８４；３４．０５；６９．６４；７２．８５；１２２．０１；１２７．４４；１２７．６１；１２７．７８；１２８．３３；１３４．９７；１３８．７２
合成実施例Ｂ−（１２）
リチウムアセチリドとエタン−１，２−ジアミン錯体（６８１．３２ｍｇ）のＤＭＳＯ懸濁液（３．３ｍＬ）に、０℃で、１−（（１２−ブロモドデカノキシ）メチル）ベンゼン（１．７５ｇ）のＤＭＳＯ溶液（２．３ｍＬ）を滴下した。反応混合物は３０分間、０℃で撹拌し、その後、１２時間室温に放置した。反応混合物に飽和塩化カリウム溶液を加え、その後にヘキサンで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝７：３）で精製し、無色油状の１−（（テトラデシ（１４）イニルオキシ）メチル）ベンゼン）を収率７６％で得た。
分子量：３００．４８（Ｃ21Ｈ32Ｏ）
ＴＬＣ：（ヘキサン−ジクロロメタン ７−３）Ｒｆ値＝０．３０1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（ｓ ｌａｒｇｅ，１６Ｈ，−（ＣＨ2）8−）；１．６１（ｑｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，≡ＣＨ）；２，１８（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ3＝７．２Ｈｚ，Ｊ4＝２．７Ｈｚ，−ＣＨ−Ｃ≡Ｃ）；３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；４．５０（ｓ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ）；７．３３（ｍ，５Ｈ，−Ｐｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１８．３９；２６．１８；２８．４９〜２９．５６；２９．７７；６８．０１；７０．５３；７２．８５；８４．８１；１２７．４４；１２７．６１；１２７．７７；１２８．３２：１２８．３３；１３８．７３
合成実施例Ｂ−（１３）
２，４，５−トリメトキシ−１−ブロモベンゼン（４１１．１６ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）（１３５．２ｍｇ）を２．５ｍＬのピペリジンに溶解し、この溶液に１−（（テトラデシ（１４）イニルオキシ）メチル）ベンゼン）（１ｇ）のピペリジン２．５ｍＬ溶液を加えた。反応混合物は８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、次いでジエチルエーテルで３回抽出を行なった。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で精製し、２−（１４（ベンジルオキシ）テトラデシ−１−イニル）−１，２，４−トリメトキシベンゼンを、残余の２，４，５−トリメトキシ−１−ブロモベンゼンとの混合物として得た。
得られた残渣（６１２．８ｍｇ）を２．６ｍＬエタノールに溶解し、この溶液にパラジウム炭素５％（６２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした。反応混合物は室温で一昼夜撹拌した。反応液をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）で精製し、白色結晶の１４−（２，４，５−トリメトキシフェニル）テトラデカン−１−オールを収率７４％で得た。
分子量：３８０．５６（Ｃ23Ｈ40Ｏ4）
ＴＬＣ：（ヘキサン−酢酸エチル ７５−２５）Ｒｆ値＝０．１５
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，２０Ｈ，−（ＣＨ2）10−）；１．５６（ｑｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ2−）；２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｐｈ）；３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；３．７９（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．８３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．８７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；６．５２（ｓ，１Ｈ，芳香族−ＣＨ）；６．６８（ｓ，１Ｈ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７３；２９．４２〜３０．３９；３１，８８；３２．８１；５６．２４；５６．５１；５６．６６；６３．７０；９８．０２；１１４．１３；１２３．０７；１４２．８１；１４７．４３；１５１．４４
合成実施例Ｂ−（１４）
合成実施例Ｂ−（１３）と同様の方法で、化合物１２−（２，４，５−トリメトキシフェニル）ドデカン−１−オールを得た。
分子量：３５２．５１（Ｃ21Ｈ36Ｏ4）
ＴＬＣ：（ヘキサン−酢酸エチル ６−４）Ｒｆ値＝０．３７
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，１６Ｈ，−（ＣＨ2）8−）；１．５６（ｑｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2−）；２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｐｈ）；３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；３．７９（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．８３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．８７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；６．５１（ｓ，１Ｈ，芳香族−ＣＨ）；６．８７（ｓ，１Ｈ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７３；２９．４２〜２９．６３；３０．３９；３２．８０；５６．２４；５６．５１；５６．６７；６３．０９；９８．０２；１１４．１３；１２３．０７；１４２．８１；１４７．４３；１５１．４５
合成実施例Ｂ−（１５）
合成実施例Ｂ−（１３）と同様の方法で、化合物１５−（２，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタデカン−１−オールを得た。
分子量：３９４．５９（Ｃ24Ｈ42Ｏ4）
ＴＬＣ：（ヘキサン−酢酸エチル ６−４）Ｒｆ値＝０．３４
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，２２Ｈ，−（ＣＨ2）11−）；１．５６（ｑｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2−）；２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｐｈ）；３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；３．７９（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．８３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．８７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；６．５１（ｓ，１Ｈ，芳香族−ＣＨ）；６．６８（ｓ，１Ｈ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７３；２９．４３〜２９．６６；３０．３９；３２．８１；５６．２４；５５．５１；５６．６７；６３．７１；９８．０２；１１４．１２；１２３．０７；１４２．８１；１４７．４３；１５１．４４
合成実施例Ｂ−（１６）
合成実施例Ｂ−（１３）と同様の方法で、化合物１６−（２，４，５−トリメトキシフェニル）ヘキサデカン−１−オールを得た。
分子量：４０８．６１（Ｃ25Ｈ44Ｏ4）
ＴＬＣ：（ヘキサン−酢酸エチル ６−４）Ｒｆ値＝０．３４
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（ｓ ｌａｒｇｅ，２４Ｈ，−（ＣＨ2）12−）；１．５２（ｑｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−）；２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｐｈ）；３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；３．７５（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．７９（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．８３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；６．５１（ｓ，１Ｈ，芳香族−ＣＨ）；６．６８（ｓ，１Ｈ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７３；２９．４３〜３０．９７；３１．８７；３２．８１；５６．２４；５６．５１；５６．６６；６３．１１；９８．０２；１１４．１２；１２３．０８；１４２．８１；１４７．４３；１５１．４４
合成実施例Ｂ−（１７）
合成実施例Ｂ−（１３）と同様の方法で、化合物１８−（２，４，５−トリメトキシフェニル）オクタデカン−１−オールを得た。
分子量：４３６．６７（Ｃ27Ｈ48Ｏ4）
ＴＬＣ：（ヘキサン−酢酸エチル ６−４）Ｒｆ値＝０．４５
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（ｓ ｌａｒｇｅ，２８Ｈ，−（ＣＨ2）14−）；１．５４（ｑｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ2−）；２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｐｈ）；３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；３．７９（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．８３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．８７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；６．５１（ｓ，１Ｈ，芳香族−ＣＨ）；６．６９（ｓ，１Ｈ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７３；２９．４３〜２９．６９；３０．３９；３２．８１；５６．２４；５６．５０；５６．６６；６３．１０；９８．０２；１１４．１２；１２３．０８；１４２．８１；１４７．４２；１５１．４４
合成実施例Ｃ−（１８）
１，１６−ヘキサデカンジオール（１３．７５ｇ）を３７ｍＬシクロヘキサンに溶解し、この溶液に５７％臭化水素酸（３７ｍＬ）水溶液を加えた。反応混合物を撹拌下、６時間還流した。反応後、混合物はジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、白色結晶の１６−ブロモヘキサデカン−１−オールを収率６７％で得た。
分子量：３２０．９（Ｃ16Ｈ33ＢｒＯ）
ＴＬＣ：（ヘキサン−酢酸エチル ７−３）Ｒｆ値＝０．５３
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，２４Ｈ，−（ＣＨ2）12−）；１．５６（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．８５（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2−）；３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｂｒ）；３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．８４；２７．２８；２８．２２；２９．４８〜２９．５０；３２．９０；３３．２０；３４．０１；６３．０１
合成実施例Ｃ−（１９）
１６−ブロモヘキサデカン−１−オール（１ｇ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、この溶液にイミダゾール（３１７．９ｍｇ）とｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７０１．４ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その後ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、無色油状の（１６−ブロモヘキサデシルオキシ）−ｔ−ブチルジメチルシランを収率８１％で得た。
分子量：４３５．１３（Ｃ22Ｈ47ＢｒＯＳｉ）
ＴＬＣ：（ヘキサン−酢酸エチル ７−３）Ｒｆ値＝０．９５
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０１（ｓ，６Ｈ，−Ｓｉ−（ＣＨ3）2）；０．８６（ｓ，９Ｈ，−Ｓｉ−ｔＢｕ）；１．２３（ｓ ｌａｒｇｅ，２４Ｈ，−（ＣＨ2）12−）；１．４０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−）；１．７５（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2−）；３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｂｒ）；３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：−５．２０；１８．３６；２５．６３；２５．７７；２５．９７；２８．１６〜２９．４６；３２．８３；３２．８５；３３．９７；６３．２８
合成実施例Ｃ−（２０）
２，５−ジメトキシアニリン（３５２．３ｍｇ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、この溶液に０℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．０Ｍヘキサン溶液）２．３ｍＬ、（１６−ブロモヘキサデシルオキシ）−ｔ−ブチルジメチルシランのテトラヒドロフラン溶液３ｍＬ、１，４−ジオキサン０．２０ｍＬを加えた。反応混合物を撹拌下、２４時間還流した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その後ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、黄色油状の［１６−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ヘキサデシル］−（２，５−ジメトキシフェニル）アミンを収率５０％で得た。
分子量：４７９．１（Ｃ37Ｈ57ＮＯ3Ｓｉ）
ＴＬＣ：（ヘプタン−酢酸エチル ７−３）Ｒｆ値＝０．８
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０３（ｓ，６Ｈ，−Ｓｉ−（ＣＨ3）2）；０．８８（ｓ，９Ｈ，−Ｓｉ−ｔＢｕ）；１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，２４Ｈ，−（ＣＨ2）12−）；１．４９（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．６３（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ2−）；３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｎ）；３．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ）；３．７４（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．７８（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；４．５０（ｓ ｌａｒｇｅ，１Ｈ，−ＮＨ−）；６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，Ｊ5＝３Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ5＝３Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：−５．２０；１８．３０；２５．８２；２５．８５；２５．９２；２８．１４〜２９．５５；３０．９４；４２．８７；５５．５１；５６．０１；６３．３５；９８．３９；９９．０５；１１４．３５；１３８．５０；１４１．５６；１５５．２３
合成実施例Ｃ−（２１）
［１６−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ヘキサデシル］−（２，５−ジメトキシフェニル）アミン（１４４．２ｍｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、その溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液）（３．４ｍＬ）を加えた。反応混合物は室温で一昼夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、次いでジエチルエーテルで３回抽出を行なった。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝６：４）で精製し、白色結晶の１６−（２，５−ジメトキシフェニルアミノ）ヘキサデカン−１−オールを収率８１％で得た。
分子量：３９３．６０（Ｃ24Ｈ43ＮＯ3）
ＴＬＣ：（ヘプタン−酢酸エチル ６−４）Ｒｆ値＝０．５
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，２４Ｈ，−（ＣＨ2）12−）；１．５２（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．６３（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ2−）；３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，−ＣＨ2−Ｎ）；３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；３．７２（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．７６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；４．５０（ｓ ｌａｒｇｅ，１Ｈ，−ＮＨ−）；６．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．４Ｈｚ，Ｊ5＝２．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ5＝２．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．４Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７３；２７．１８〜２９．６４；３２．８２；４４．１０；５５．５３；５６．０４；６３．１０；９９．５０；９９．９５；１０９．９９；１３９．０５；１４３．５７；１５５．４５
合成実施例Ｃ−（２２）
合成実施例Ｃ−（２１）と同様の方法で、１４−（２，５−ジメトキシフェニルアミノ）テトラデカン−１−オールを得た。
分子量：３６５．５５（Ｃ22Ｈ39ＮＯ3）
ＴＬＣ：（ヘプタン−酢酸エチル ６−４）Ｒｆ値＝０．５
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，２０Ｈ，−（ＣＨ2）10−）；１．５２（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．６３（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ2−）；３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，−ＣＨ2−Ｎ）；３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；３．７２（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．７６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；４．５０（ｓ ｌａｒｇｅ，１Ｈ，−ＮＨ−）；６．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．４Ｈｚ，Ｊ5＝２．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ5＝２．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．４Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７３；２７．１８〜２９．６４；３２．８２；４４．１０；５５．５３；５６．０４；６３．１０；９９．５０；９９．９５；１０９．９９；１３９．０５；１４３．５７；１５５．４５
合成実施例Ｃ−（２３）
合成実施例Ｃ−（２１）と同様の方法で、１２−（２，５−ジメトキシフェニルアミノ）ドデカン−１−オールを得た。
分子量：３３７．５０（Ｃ20Ｈ35ＮＯ3）
ＴＬＣ：（ヘプタン−酢酸エチル ６−４）Ｒｆ値＝０．５
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，１６Ｈ，−（ＣＨ2）8−）；１．５２（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．６３（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ2−）；３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，−ＣＨ2−Ｎ）；３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；３．７２（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．７６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；４．５０（ｓ ｌａｒｇｅ，１Ｈ，−ＮＨ−）；６．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．４Ｈｚ，Ｊ5＝２．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ5＝２．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．４Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７３；２７．１８〜２９．６４；３２．８２；４４．１０；５５．５３；５６．０４；６３．１０；９９．５０；９９．９５；１０９．９９；１３９．０５；１４３．５７；１５５．４５
合成実施例Ｃ−（２４）
合成実施例Ｃ−（２１）と同様の方法で、１０−（２，５−ジメトキシフェニルアミノ）デカン−１−オールを得た。
分子量：３０９．４４（Ｃ18Ｈ31ＮＯ3）
ＴＬＣ：（ヘプタン−酢酸エチル ６−４）Ｒｆ値＝０．５
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，１２Ｈ，−（ＣＨ2）6−）；１．５２（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．６３（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ2−）；３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，−ＣＨ2−Ｎ）；３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；３．７２（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ３）；３．７６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；４．５０（ｓ ｌａｒｇｅ，１Ｈ，−ＮＨ−）；６．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．４Ｈｚ，Ｊ5＝２．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ5＝２．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．４Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７３；２７．１８〜２９．６４；３２．８２；４４．１０；５５．５３；５６．０４；６３．１０；９９．５０；９９．９５；１０９．９９；１３９．０５；１４３．５７；１５５．４５
合成実施例Ｄ−（２５）
１，１４−テトラデカンジオール（１．５ｇ）を１６．５ｍＬシクロヘキサンに溶解し、この溶液に５７％臭化水素酸（１６．５ｍＬ）水溶液を加えた。反応混合物を撹拌下、６時間還流した。反応後、混合物はジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、白色結晶の１４−ブロモテトラデカン−１−オールを収率６７％で得た。
分子量：２９２．９０（Ｃ14Ｈ29ＢｒＯ）
ＴＬＣ：（ヘキサン−酢酸エチル ７−３）Ｒｆ値＝０．５３
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，２０Ｈ，−（ＣＨ2）10−）；１．５６（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．８５（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2−）；３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｂｒ）；３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７２；２８．１７；２８．７５；２９．４１〜３２．８０；３２．８２；３４．０５；６３．０８
合成実施例Ｄ−（２６）
２，５−ジメトキシベンズアルデヒド（５ｇ）を２００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、この溶液に０℃でｍ−クロロ過酸安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（８．７７ｇ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）で中和し、その後ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を蒸留水で、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた赤みがかったオイルを１０％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液５０ｍＬで鹸化した。反応混合物は次いで３７％塩酸（ＨＣｌ）で酸性化して、さらに炭酸水素ナトリウムで中和した。その後ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。これにより、黄色油状の２，５−ジメトキシフェノールを得た。精製する必要のない純度であり、収率は９０％であった。
分子量：１５４．１７（Ｃ8Ｈ10Ｏ3）
ＴＬＣ：（ヘプタン−Ｅｔ2Ｏ ５−５）Ｒｆ値＝０．３５
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．７５（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．８４（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；６．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，Ｊ5＝３．０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ5＝３．０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：５５．６５；５６．５７；１０１．７３；１０４．２３；１１１．４６；１４０．９５；１４６．４２；１５４．５６
合成実施例Ｄ−（２７）
２，５−ジメトキシフェノール（２８７．１ｍｇ）を３０ｍＬのアセトンに溶解し、この溶液に炭酸カリウムと、１４−ブロモテトラデカン−１−オール（５９９．５ｇ）の２ｍＬアセトン溶液を加えた。反応混合物を２４時間、還流温度（５６℃）で撹拌し、それから飽和塩化アンモニウム溶液で中和した。その後ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタンにて溶出）で精製し、白色結晶の１４−（２，５−ジメトキシフェノキシ）テトラデカン−１−オールを収率６５％で得た。
分子量：３６６．５３（Ｃ22Ｈ38Ｏ4）
ＴＬＣ：（ＣＨ2Ｃｌ2１００％）Ｒｆ値＝０．２
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，２０Ｈ，−（ＣＨ2）10−）；１．５４（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．８１（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ2−）；３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−ＯＨ）；３．７６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．８１（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ）；６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，Ｊ5＝２．８Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ5＝２．８Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７５；２５．９７〜３２．５；３２．８３；５５．６７；５６．８１；６３．１２；６８．９６；１０１．６６；１０３．０１；１１２．６６；１４４．４１；１５１．０８；１５５．４４
合成実施例Ｄ−（２８）
合成実施例Ｄ−（２７）と同様の方法で、白色結晶の化合物１０−（２，５−ジメトキシフェノキシ）デカン−１−オールを収率９５％で得た。
分子量：３１０．４３（Ｃ18Ｈ30Ｏ4）
ＴＬＣ：（ＣＨ2Ｃｌ2 １００％）Ｒｆ値＝０．２
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，１２Ｈ，−（ＣＨ2）6−）；１．５４（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．８１（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ2−）；３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−ＯＨ）；３．７６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．８１（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ）；６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，Ｊ5＝２．８Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ5＝２．８Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７２；２５．９４〜２９．５３；３２．８０；５５．６５；５６．７８；６３．１０；６８．９３；１０１．６４；１０２．９９；１１２．６５；１４３．８３；１４９．５６；１５４．２７
合成実施例Ｄ−（２９）
合成実施例Ｄ−（２７）と同様の方法で、白色結晶の化合物１２−（２，５−ジメトキシフェノキシ）ドデカン−１−オールを収率９４％で得た。
分子量：３３８．２５（Ｃ20Ｈ34Ｏ4）
ＴＬＣ：（ＣＨ2Ｃｌ2 １００％）Ｒｆ値＝０．２
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，１６Ｈ，−（ＣＨ2）8−）；１．５４（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．８１（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ2−）；３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−ＯＨ）；３．７６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．８１（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ）；６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，Ｊ5＝２．８Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ5＝２．８Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７１；２５．９２〜２９．９１；３２．７７；５５．６１；５６．７６；６２．９９；６８．８９；１０１．６３；１０２．６５；１１２．６５；１４３．８２；１４９．５４；１５４．２６．
合成実施例Ｄ−（３０）
合成実施例Ｄ−（２７）と同様の方法で、白色結晶の化合物１６−（２，５−ジメトキシフェノキシ）ヘキサデカン−１−オールを収率６２％で得た。
分子量：３９４．１７（Ｃ24Ｈ42Ｏ4）
ＴＬＣ：（ＣＨ2Ｃｌ2 １００％）Ｒｆ値＝０．２
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ ｌａｒｇｅ，２４Ｈ，−（ＣＨ2）12−）；１．５４（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ2−）；１．８１（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，−ＣＨ2−）；３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−ＯＨ）；３．７６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．８１（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）；３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−Ｐｈ）；６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，Ｊ5＝２．８Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ5＝２．８Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．７Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２５．７６；２５．９７〜３２．６６；３２．８４；５５．６７；５６．８１；６３．１３；６８．９６；１０１．６５；１０３．０１；１１２．６６；１４４．４１；１５１．０８；１５５．４４
合成実施例Ｅ−（３１）
１２−（２，５−ジメトキシフェニル）ドデカン−１−オール（５０ｍｇ）をジクロロメタン１ｍＬに溶解し、この溶液に−７８℃で三臭化ボロン（ＢＢｒ3）（１４６．６μＬ）を加えた。反応混合物を１時間、室温で撹拌した後、−７８℃に冷却し、水とジエチルエーテルで反応をクエンチした。反応混合物はジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。これにより白色結晶として２−（１２−ヒドロキシドデシル）ベンゼン−１，４−ジオールを得た。更なる精製を要しない純度であり、収率は９５％であった。
分子量：２９４．４３（Ｃ18Ｈ42Ｏ3）
ＴＬＣ：（ヘプタン−酢酸エチル ５−５）Ｒｆ値＝０．４１
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．２９（ｓ ｌａｒｇｅ，１６Ｈ，−（ＣＨ2）8−）；１．５０（ｑｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−）；２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ａｒ）；３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６，６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；４．８５（ｓ，３Ｈ，−ＯＨ）；６．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．５Ｈｚ，Ｊ5＝３．０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ5＝３．０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．５Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：２５．５２；２９．１７〜２９．６３；２９．８３；３２．２４；６１．６０；１１２．４１；１１５．１８；１１６．１６；１２９．９４；１４７．６４；１４９．５２
合成実施例Ｅ−（３２）
合成実施例（３１）と同様の方法で、白色結晶の化合物２−（１８−ヒドロキシオクタデシル）ベンゼン−１，４−ジオールを収率９５％で得た。
分子量：３７８．５９（Ｃ24Ｈ42Ｏ3）
ＴＬＣ（ヘプタン−酢酸エチル ５−５）Ｒｆ値＝０．４１
1Ｈ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．２９（ｓ ｌａｒｇｅ，２８Ｈ，−（ＣＨ2）14−）；１．５０（ｑｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−）；２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ａｒ）；３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６，６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ｏ−）；４．８５（ｓ，３Ｈ，−ＯＨ）；６．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．５Ｈｚ，Ｊ5＝３．０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ5＝３．０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．５Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：２５．５２；２９．１７〜２９．６３；２９．８３；３２．２４；６１．６０；１１２．４１；１１５．１８；１１６．１６；１２９．９４；１４７．６４；１４９．５３
合成実施例Ｅ−（３３）
合成実施例（３１）と同様の方法で、白色結晶の化合物２−ヘキサデシルベンゼン−１，４−ジオールを収率９５％で得た。
分子量：３３４．５４（Ｃ22Ｈ38Ｏ2）
ＴＬＣ（ヘプタン−酢酸エチル）Ｒｆ値＝０．４０
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，−ＣＨ３）；１．２７（ｓ ｌａｒｇｅ，２６Ｈ，−（ＣＨ2）13−）；１．５０（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−ＣＨ2−）；２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，−ＣＨ2−Ａｒ）；４．８３（ｓ，２Ｈ，−ＯＨ）；６．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．５Ｈｚ，Ｊ5＝３．３Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ5＝３．３Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）；６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ3＝８．５Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ：（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１３．１８；２２．３６；２２．９３；２９．０９〜２９．６７；２９．８９；３１．６８；１１２．４５；１１５．２６；１１６．２１；１３０．０４；１４７．６２；１４９．４８
合成実施例Ｅ−（３４）
合成実施例（３１）と同様の方法で、白色結晶の化合物２−（１５−ヒドロキシペンタデシル）ベンゼン−１，４−ジオールを得た。
［酸化防止剤活性試験］
実施例１Ａ
調整プロセスＡ及びＢにおいて得られた誘導体のＤＰＰＨ（２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル）消去能を以下の方法によって測定した（活性有機ラジカル種消去能）。
Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）及び試験化合物をそれぞれエタノールに溶解し、最終濃度が１０ｍＭとなるように溶液を調整した。次いで、各溶液を数倍に希釈し、濃度範囲１０ｍＭから１μＭに渡る溶液を得た。
得られた各エタノール溶液１００μＬをマルチウェルＥＬＩＳＡプレートに、ＤＰＰＨの４００μＭエタノール溶液１００μＬと共に加えた。これらの溶液について、５５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ）を測定した。
測定結果に基づき各試験化合物のＤＰＰＨ消去能を決定した。試験化合物のエタノール溶液をエタノールのみに置き換えたものを比較とした。
各々の試験化合物の消去能は、比較における吸光度に対するＯＤの減少率として表した。結果を表１に示す。
［表１：本発明の化合物のＤＰＰＨ消去能試験の結果］
表１から明らかなように、脱メチル化されている化合物はＤＰＰＨ消去能において、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）のそれに比べて優れている。メチル化化合物は消去能が無いか、ＤＰＰＨ試験では検出出来ない程度である。
実施例２Ａ
調整プロセスＡ，Ｂ及びＥにおいて得られた誘導体について、ＡＢＴＳ（２，２'−アジノ−ビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸））スカベンジアッセイを用いて、以下の方法により脱水酸基ラジカル能を測定した。
本試験において、水酸基ラジカルはフェントン反応によりインサイツで生成した。次いで、ＡＢＴＳと試験化合物の競合反応が起き、水酸基ラジカルがＡＢＴＳにより消去されＡＢＴＳ・+ラジカルカチオンを生成するか、あるいは試験化合物により消去される。
試験化合物とＴｒｏｌｏｘ（登録商標）とをそれぞれエタノールに溶解し、最終濃度が１０ｍＭとなるように溶液を調整した。次いで、各溶液を数倍に希釈し、濃度範囲１０ｍＭから１μＭに渡る溶液を得た。
ついで、エタノール−水の１：１溶液１８０μＬをマルチウェルＥＬＩＳＡプレートに加え、さらに１ｍＭのＡＢＴＳ水溶液３０μＬ、０．５ｍＭのＦｅ2ＳＯ4水溶液３０μＬ、各試験化合物のエタノール溶液３０μＬ、及び１００ｍＭ過酸化水素水溶液３０μＬを加えた。得られた溶液を室温で４５分間静置し、４０５ｎｍにおける吸光度（ＯＤ）を測定した。これらの測定結果に基づき各試験化合物のＯＨラジカル消去能を決定した。試験化合物のエタノール溶液をエタノールのみに置き換えたものを比較とした。結果を表２に示す。
［表２：本発明の化合物のＯＨラジカル消去能試験の結果］
表２から明らかなように、脱メチル化されているジハイドロキノンは水酸基ラジカルに対する消去能は無かった。トリメチル化されているトリハイドロキノンはＴｒｏｌｏｘ（登録商標）と同等の消去能を有していた。ジハイドロキノンはＴｒｏｌｏｘ（登録商標）の１００倍高い消去能を有する化合物であることが分かった。
実施例３Ａ
実施例１及び２について、本発明の合成実施例で得られた他の化合物についても同様の試験を行なった。表３および表４にその結果を示す。なお、同表には上記実施例１及び２における試験結果についても併記する。表から分かるように、実施例１及び２における結果と同様の結果を得た。
［表３，表４：本発明の化合物のＤＰＰＨ消去能試験、ＯＨラジカル消去能試験の結果］
［毒性及び生物活性試験］
ＱＦＡは、細胞培養に用いる水性培地において安定であり、細胞内で特定の酵素（Ｏ−デメシラーゼ）によって脱メチル化されるよう、メチル化体として細胞に投与した。これによりその神経保護活性及びラジカル消去能の充分な応用が可能である。
［細胞毒性試験］
全ての試験化合物の毒性について、Ｃ６グリオブラストーマ及びＢ１０４ニューロブラストーマ２種の癌細胞系統で試験を行った。
実施例１Ｂ
Ｃ６細胞を２×１０5細胞／ウェルの濃度で蒔き、血清含有培地（ダルベッコ変法イーグル培地、１０％牛胎児血清）で、５％ＣＯ2中、３７℃で４８時間培養した。第３日目に、培地を限定培地（ダルベッコ変法イーグル培地、１０μｇ／ｍＬホロトランスフェリン、５μｇ／ｍＬインスリン、０．１％エタノール）で置き換え、１０-9Ｍ〜１０-6Ｍの範囲の異なる濃度で添加した試験化合物を再び、５％ＣＯ2中、３７℃で３日間培養した。限定培地は２４時間毎に交換した。
細胞を、４℃で３０分間、トリクロロ酢酸（１０％脱イオン水溶液）で固定し、脱イオン水で５回洗浄した。その後プレートを２４時間乾燥した。スルホローダミンＢ溶液（１％酢酸の０．４％ｍ／ｖ溶液）７０μＬを２０分間用いて細胞を染色し、次いで１％酢酸で５回洗浄した。プレートを２時間乾燥し、残余のスルホローダミンＢを１０ｍＭのトリス塩基（１００μＬ）で取り除いた。プレートを１５分間振とうし、４９２ｎｍ及び６２０ｎｍにおける光学濃度（ＯＤ）を測定した。
これらの測定結果に基づいて各試験化合物の毒性を決定した。比較として、試験化合物のエタノール溶液を純粋エタノールに置き換えた。
図１にＱＦＡ，Ｑ３ＦＡ，ＱｏＦＡ及びＱｎＦＡの細胞毒性試験の結果を示す。なお、これらの略記号は以下のものを示す。
ＱＦＡ：ジメトキシフェニル誘導体
Ｑ３ＦＡ：トリメトキシフェニル誘導体
ＱｏＦＡ：フェノキシ誘導体
ＱｎＦＡ：フェニルアミノ誘導体
なお、図中のＦＡの後の数字は、分岐鎖の鎖長（炭素数）を示す。ステューデント検定による各試験化合物の比較では有意な差は認められなかった。
図１に示した結果からは、ＱＦＡ、Ｑ３ＦＡ，ＱｏＦＡ及びＱｎＦＡではＣ６培養細胞株で試験した濃度において細胞毒性見られないことが分かった。
実施例２Ｂ
Ｂ１０４細胞を２×１０5細胞／ウェルの濃度で蒔き、血清含有培地（ダルベッコ変法イーグル培地、１０％牛胎児血清）で、５％ＣＯ2中、３７℃で４８時間培養した。第３日目に、培地を限定培地（ダルベッコ変法イーグル培地、１０μｇ／ｍＬホロトランスフェリン、５μｇ／ｍＬインスリン、０．１％エタノール）で置き換え、１０-9Ｍ〜１０-6Ｍの範囲の異なる濃度で添加した試験化合物を再び、５％ＣＯ2中、３７℃で３日間培養した。限定培地は２４時間毎に交換した。
４℃で３０分間、トリクロロ酢酸（１０％脱イオン水溶液）で細胞を固定し、脱イオン水で５回洗浄した。その後、プレートを２４時間乾燥した。スルホローダミンＢ溶液（１％酢酸の０．４％ｍ／ｖ溶液）７０μＬを２０分間用いて細胞を染色し、次いで１％酢酸で５回洗浄した。プレートを２時間乾燥し、残余のスルホローダミンＢを１０ｍＭのトリス塩基（１００μＬ）で取り除いた。プレートを１５分間振とうし、４９２ｎｍ及び６２０ｎｍにおける光学密度（ＯＤ）を測定した。
各試験化合物の毒性は、これらの測定結果に基づいて決定した。比較として、試験化合物のエタノール溶液をエタノールのみに置き換えた。
図２にＱＦＡ及びＱ３ＦＡの細胞毒性試験の結果を示す。ステューデント検定による各試験化合物の比較では有意な差は見られなかった。
図２に示した結果からは、ＱＦＡ及びＱ３ＦＡはＢ１０４培養細胞株に対して試験を行なった濃度では細胞毒性が認められない。
［生物活性］
［一次培養細胞試験］
実施例１Ｃ
ＣＮＳ神経細胞の培養
胎児マウスの大脳半球（１５日齢）を、グルコースを補った冷たいゲイズ平衡塩溶液中において解剖し、新皮質を単離した。細胞は、トリプシン及び機械的解離により分散した。次いで、２００．０００細胞／ウェルの濃度で、１μｇ／ｍＬのポリ−Ｌ−リジンで被覆したグラスカバー片上に蒔き、血清含有培地（ダルベッコ変法イーグル培地、グルタミン２ｍＭ，１ｇ／Ｌグルコース、１０％牛胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン）で、５％ＣＯ2中、３７℃で２４時間培養した。
第２日目に、培地を限定培地（ダルベッコ変法イーグル培地、グルタミン２ｍＭ、１ｇ・Ｌグルコース、１６μｇ／ｍＬプトレッシン、５２ｎｇ／ｍＬセレン、１０μｇ／ｍＬホロトランスフェリン、５μｇ／ｍＬインスリン、及び３ｎｇ／ｍＬプロゲステロン）で置き換え、異なる濃度で試験化合物を添加した。細胞は、５％ＣＯ2中、３７℃で２４時間培養した。
［免疫細胞化学的染色およびモルフォメトリック解析］
第３日目に、１０分間、リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）の４％のホルムアルデヒドで細胞を固定した。ＰＢＳで２回洗浄した後、細胞の浸透を、５分間、１００％メタノールで行なった。ＰＢＳで５回洗浄した後に、細胞を２時間ＰＢＳ−ウシ血清アルブミン（３％）で４００倍に希釈した抗ホスホ神経フィラメント抗体（Ｓｍｉ３１２）で染色した。ＰＢＳで数回洗浄した後に、暗所において４５分間、ＰＢＳにて２００倍に希釈されたアレクサ４８８結合抗体で二次免疫染色をおこなった。ＰＢＳで２回最終洗浄を行ない、水でプレートを洗浄し、アクアポリマウントにマウントした。
デジタルカメラを取付けたアクシオヴェルト２００顕微鏡（ツァイス）を用いて、ランダムに写真を撮影した（２０倍）。各神経細胞について、コンピュータ画像解析器（ＵＴＨＳＣＳＡイメージツール３．０）を用いて、軸索長を測定した。
スクリーニングテストから、ＱＦＡ系列が最も効果が高く、一方、側鎖に１５炭素鎖を有するＱＦＡ１５が最も活性な化合物であることが分かった。
図３及び４は、Ｅ１５神経細胞に対するＱＦＡ１５の効果を示す。
以前の研究において、同様の３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（以下、ｔＣＦＡ１５と略記する。特許文献１記載の方法で合成）が同様の結果を示している(The Journal of Neurochemistry by Hanbali et al. (J. Neurochem., 90(6), 1423-31, 2004).)。ｔＣＦＡ１５と比べて、ＱＦＡ１５はより低い濃度でより高い軸索成長促進能を有する。図５及び６はこれらの結果を示す。
上記の結果から、ＱＦＡ１５は強い抗酸化剤に結合した有効な軸索成長促進剤であることが分かる。
本発明により提供される化合物またはその塩は、抗酸化作用あるいは神経成長促進作用を持ち、生体細胞に対して非毒性である。したがって、抗酸化剤や、神経成長促進剤、あるいは中枢神経系および末梢神経系神経細胞の変性・脱落による脳機能障害、運動機能障害あるいは排尿機能障害などの予防または治療に有用な医薬となる。

Claims (17)

  1. 下記一般式
    ［Ｒ 1 およびＲ 4 がメチル基、Ｒ 2 、Ｒ 3 およびＲ 5 は水素原子を表し；Ｘは炭素数１０〜２０のアルキレン基を表す］で示される化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物。
  2. Ｘが炭素数１２、１４、１５、１６または１８のアルキレン基である、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物。
  3. Ｘが炭素数１５のアルキレン基である、請求項１または２に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物。
  4. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物を有効成分とする、神経成長促進剤。
  5. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物を有効成分として含有する、中枢神経系および末梢神経系神経細胞のいずれか、または両方の、変性および脱落のいずれか、または両方に起因する、機能障害の予防および治療のいずれか、または両方のための治療剤。
  6. 機能障害が、脳機能障害、運動機能障害、および排尿機能障害からなる群から選択されるいずれかの機能障害である、請求項５に記載の機能障害の予防および治療のいずれか、または両方のための治療剤。
  7. 下記一般式
    （式中、Ｒ6及びＲ9がそれぞれメチル基であり、Ｒ7がメトキシ基であり、Ｒ8、及びＲ10がそれぞれ水素原子であり、ｍが０であり、Ｙが炭素数１０〜２０のアルキレン基であり、Ｚが水酸基を表す。）で示される化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物。
  8. Ｙが炭素数１２、１４、１５、１６または１８のアルキレン基である、請求項７に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物。
  9. 下記一般式
    （Ｒ6及びＲ9がそれぞれメチル基であり、Ｒ7、Ｒ8及びＲ10がそれぞれ水素原子であり、Ａが酸素原子でｍが１であり、Ｙが炭素数１０〜２０のアルキレン基であり、Ｚが水酸基を表す。）で示される化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物。
  10. Ｙが炭素数１２または１６のアルキレン基である、請求項９に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物。
  11. 下記一般式

    （Ｒ6及びＲ9がそれぞれメチル基であり、Ｒ7、Ｒ8及びＲ10がそれぞれ水素原子であり、ＡがＮＨでｍが１であり、Ｙが炭素数１０〜２０のアルキレン基であり、Ｚが水酸基を表す。）で示される化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物。
  12. Ｙが炭素数１０、１２、１４または１６のアルキレン基である、請求項１１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物。
  13. Ｙが炭素数１２のアルキレン基であることを特徴とする請求項７〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物。
  14. Ｙが炭素数１８のアルキレン基であることを特徴とする請求項７または８に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物。
  15. 請求項７または８に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物を有効成分として含有する、抗酸化剤。
  16. 中枢神経系および末梢神経系神経細胞のいずれか、または両方の、変性および脱落のいずれか、または両方に起因する、機能障害の、予防および治療のいずれか、または両方のための治療剤の製造における、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物もしくは水和物の使用。
  17. 機能障害が、脳機能障害、運動機能障害、および排尿機能障害からなる群から選択される、少なくとも１つの機能障害である、請求項１６に記載の使用。
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