JP2003502317A - 新規化合物、その使用および製造 - Google Patents

新規化合物、その使用および製造

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JP2003502317A JP2001503842A JP2001503842A JP2003502317A JP 2003502317 A JP2003502317 A JP 2003502317A JP 2001503842 A JP2001503842 A JP 2001503842A JP 2001503842 A JP2001503842 A JP 2001503842A JP 2003502317 A JP2003502317 A JP 2003502317A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ) 【化１】 〔式中、Ａｒは所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール；Ａは(ｉ)−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−、(II)Ｃ1-4アルキル−またはＣ 1-6アシル置換窒素原子または(iii)Ｃ1-8アルキレン鎖または２から８鎖原子を有するヘテロアルキレン鎖であり、所望により少なくとも一つの不飽和を含んでいてもよく、所望により置換されていてもよくおよび／または架橋を含み、３−８環員を有する飽和または部分的にまたは完全に不飽和の環を形成する；Ｂは−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−、ＯＣ(Ｒ4)(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−、−＊Ｎ(Ｒ6)−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ2−；Ｒは所望により置換されていてもよいＣ3 -8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール；Ｒ1は(ｉ)４から７環員を有する飽和または不飽和アザ環式またはアミノアザ環式環、または飽和ジアザ環式またはアミノジアザ環式環、または７から１０環員を有する飽和アミノアザ二環式、アザ二環式、またはジアザ二環式環であり、環は所望により１個以上の位置を置換されていてもよい、または基−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)]；Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびｘは請求項で定義の通りである、そしてｎは０または１である〕の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物およびプロドラッグア形に関する。本化合物はそれ自体慣用の方法で製造し得、摂食障害、特に肥満、記憶障害、精神分裂病、気分障害、不安障害、疼痛、性的機能不全および泌尿器疾患から選択される、セロトニン関連疾患のに罹患しているヒトまたは動物対象の処置に使用できる。本発明はまたこのような使用ならびに式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、新規化合物、その化合物を含む医薬組成物、その製造法、ならびに
特に中枢神経系に作用する医薬の製造におけるその化合物の使用に関する。
【０００２】 発明の背景 中枢神経系の多くの疾患は、アドレナリン作用性、ドーパミン作用性およびセ
ロトニン作用性神経伝達物質システムにより影響される。例えば、セロトニンは
中枢神経系に起因する多くの疾患および状態に関連する。セロトニンのレセプタ
ーが関与する多くの薬理学的および遺伝学的実験は、食物摂取の調節に５−ＨＴ 2C レセプターサブタイプを強く関係させる(Obes. Res. 1995, 3, Suppl. 4,449S
-462S)。５−ＨＴ2Cレセプターサブタイプは、転写され、食欲調節と関連する視
床下部構造で発現される。非特異的５−ＨＴ2Cレセプターアゴニストである５−
ＨＴ2Cレセプターに幾分優勢である、ｍ−クロロフェニルピペラジン(ｍＣＰＰ)
が、正常５−ＨＴ2Cレセプターを発現するマウスにおける体重減少をもたらすが
、本化合物は５−ＨＴ2Cレセプターの変異不活性形を発現するマウスでは活性を
欠くことが証明されている(Nature 1995, 374, 542-546)。最近の臨床試験にお
いて、僅かなしかし持続した体重の減少が、肥満患者のｍＣＰＰでの処置により
観察された(Psychopharmacology 1997, 133, 309-312)。体重減少はまた他の“
セロトニン作用性”薬剤での臨床試験でも報告されている(例えば、IDrugs 1998
, 1, 456-470参照)。例えば、５−ＨＴ再取込み阻害剤であるフルオロキセチン
および５−ＨＴ放出剤／再取込み阻害剤であるデキシフェンフルラミンは制御さ
れた試験において体重減少を示している。しかし、セロトニン作用性伝達を増加
させる現在利用可能な医薬は、体重において、中程度の、一過性の作用のみしか
示さない。
【０００３】 ５−ＨＴ2Cレセプターサブタイプはまた、鬱病および不安のようなＣＮＳ疾患
における関与が示唆されている。(Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 1587-15
99;IDrugs, 1999, 2, 109-120)。
【０００４】 ５−ＨＴ2Cレセプターサブタイプは更に尿失禁のような泌尿器の疾患に関与す
ると示唆されている(IDrugs, 1999, 2, 109-120)。 ５−ＨＴ2Cレセプターに選択的作用を有する化合物は、したがって、上記のよ
うな疾患の処置に治療的可能性を有している。もちろん、選択性はまた他のセロ
トニンレセプターにより介在される不利な作用の可能性も減少させる。
【０００５】 情報発表 ＵＳ−Ａ−３,２５３,９８９は、ｍＣＰＰの食欲抑制薬としての使用を記載す
る。 ＥＰ−Ａ１−８６３ １３６は、抗鬱活性を有し、摂食障害および不安を含む
セロトニン関連疾患の処置または予防に使用できる選択的５−ＨＴ2Cレセプター
アゴニストであるアゼチジンおよびピロリジン誘導体を記載する。 ＥＰ−Ａ−６５７ ４２６は、５−ＨＴ2Cレセプターに活性を有し、とりわけ
摂食障害の処置に使用し得る３環式ピロール誘導体を記載する。 ＥＰ−Ａ−６５５ ４４０は、５−ＨＴ2Cレセプターに活性を有し摂食障害の
処置に使用し得る１−アミノエチルインドールを記載する。 ＥＰ−Ａ−５７２ ８６３は、５−ＨＴ2Cレセプターに活性を有し摂食障害の処
置に使用し得るピラジノインドールを記載する。
【０００６】 J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542およびＵＳ−Ａ−４,０８１,５４２は、中
枢セロトニン模倣活性を有するピペラジニルピラジンのシリーズを記載する。 J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101は、中枢セロトニン模倣活性を有するピペラ
ジニルキノキサリンのシリーズを記載する。 ＷＯ００／１２４７５は、特に肥満の処置のための、５−ＨＴ2bおよび／また
は５−ＨＴ2Cレセプターリガンドとしてのインドリン誘導体を記載する。 ＷＯ００／１２５１０は、特に肥満の処置のための、５−ＨＴ2Cレセプターア
ゴニストとしてのピロロインドール、ピリドインドールおよびアゼピノピドール
を記載する。
【０００７】 ＷＯ００／１２４８２は、特に抗肥満剤として使用する、選択的、直接活性５
−ＨＴ2Cレセプターリガンド、好ましくは５−ＨＴ2Cレセプターアゴニストとし
てのインダゾール誘導体を記載する。 ＷＯ００／１２５０２は、特に抗肥満剤として使用する、５−ＨＴ2Cレセプタ
ーアゴニストとしてのピロロキノリンを記載する。 ＷＯ００／１２４７５は、特に肥満の治療のための、５−ＨＴ2bおよび／また
は５−ＨＴ2Cレセプターリガンドとしてのインドリン誘導体を記載する。 ＧＢ−Ｂ−１,４５７,００５は、抗炎症活性を示す１−ピペラジニル−２−[
２−(フェニル)エテニル]−キノキサリン誘導体を記載する。 Chem. Pharm. Bull. 1993, 41(10)1832-1841は、２−(４−メチル−１−ピペ
ラジニル)−４−フェノキシキノキサリンを含む、５−ＨＴ3アンタゴニストを記
載する。 ＧＢ−Ｂ−１,４４０,７２２は、鬱に対する薬学的活性を有する、２−(１'−
ピペラジニル)−キノキサリン化合物を記載する。
【０００８】 ＷＯ９６／１１９２０は、ＣＮＳ−活性ピリジニルウレア誘導体を記載する。 ＷＯ９５／０１９７６は、５−ＨＴ2Cアンタゴニストとして活性であり、ＣＮ
Ｓ疾患にの処置おいて使用する可能性がある、インドリン誘導体を記載する。 ＷＯ９７／１４６８９は、選択的５−ＨＴ1dレセプターアンタゴニストである
、アリールピペラジン環状アミン誘導体を記載する。
【０００９】 ＷＯ９８／４２６９２は、ヒト５−ＨＴ1a、５−ＨＴ1dおよび５−ＨＴ1bレセ
プターの選択的アンタゴニストである、環状アミンから由来するピペラジンを記
載する。 ＧＢ−Ｂ−１,４６５,９４６は、β−レセプター遮断剤として活性な置換ピリ
ダジニル、ピリミジニルおよびピリジル化合物を記載する。 ＥＰ−Ａ−７１１７５７は、α−アドレノセプターアンタゴニストとしての[
３−(４−フェニル−ピペラジン−１−イル)プロピルアミノ]−ピリジン、ピリ
ミジンおよびベンゼン誘導体を記載する。 ＷＯ９９／０３８３３は、５−ＨＴ2アンタゴニストおよび５−ＨＴ1aレセプ
ターアゴニストであって、したがって精神神経症の治療薬または予防藥として有
用である、アリール−ピペラジン誘導体を記載する。 ＷＯ９６／０２５２５は、５−ＨＴレセプター拮抗活性を有するアリール−ピ
ペラジン−由来ピペラジド誘導体を記載する。 ＷＯ９９／５８４９０は、生物におけるセロトニン作用性５−ＨＴ2Cレセプタ
ーの部分的または完全な遮断を達成し得るアリール−ヒドロナフタレン−アルカ
ンアミンを記載する。
【００１０】 発明の要約 本発明により、５−ＨＴ2Cレセプターに結合し(アゴニストおよびアンタゴニ
スト)、従ってセロトニン関連疾患の処置に使用し得る、化合物の新規クラスが
開発された。
【００１１】 一つの態様において、本発明は一般式(Ｉ)：
【化９】 〔式中、 Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、各々独立して１個以上の位置をＣ 1-6 −アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アシル、Ｃ 1-6 −アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ2-6−アルケニル、
Ｃ2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフル
オロメチルチオ、ハロゲン、−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、アリール、アリールオキシ、アリ
ールチオ、アリール−Ｃ1-4−アルキル、アリールＣ2-4−アルケニル、アリール
−Ｃ2-4−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリ
ルチオまたはヘテロシクリル−Ｃ1-4−アルキルで置換されていてもよく、置換
基としてのまたはアリールまたはヘテロアリール上の置換基の一部としてのアリ
ールおよびヘテロシクリルは、さらに、１個以上の位置を、互いに独立して、ハ
ロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6−アシル
、Ｃ1-6−アルキルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
チルチオ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-6−
アルキル)アミノまたはＣ1-6−アシルアミノで置換されていてもよい； Ａは(ｉ)−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−ＮＨ−；(ii)Ｃ1-4−アルキル−置
換窒素原子、またはＣ1-8−アルキレン鎖または２から８鎖原子を有するヘテロ
アルキレン鎖であり、所望により１個またはそれ以上の不飽和を含んでいてもよ
く、Ｃ1-8−アルキレンおよびヘテロアルキレンは、各々独立して１個以上の位
置をＣ1-4−アルキルまたはオキソにより置換されていてもよく、Ｃ1-8−アルキ
レンまたはヘテロアルキレン中の二つの直結したまたは間を置いた鎖原子は、所
望により１から５の鎖炭素原子を有するアルキレン架橋または２から５鎖原子を
有するヘテロアルキレン架橋を介して結合しているか、またはＣ1-8−アルキレ
ンまたはヘテロアルキレンの二つの間を置いた鎖原子は所望により架橋結合を介
して結合しており、３から８環員を有する飽和または部分的または完全に不飽和
の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する； Ｂは−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−、−ＯＣ(Ｒ4)(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−、−Ｎ(
Ｒ6)−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ2−； ＲはＣ3-8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々独立
して１個以上の位置をＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1-6
−アルコキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、Ｃ3-5−アルキニルオキシ、
Ｃ3-5−アルケニルオキシ、ジメチルアミノ−Ｃ1-6−アルコキシ、メチルアミノ
−Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、フルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、ジフルオ
ロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｃ1-6−ア
ルキルスルホンアミド、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ1-6−アシ
ル、Ｃ1-6−アルキルカルボニル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルキルスルホニ
ル、Ｃ1-6−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル
、Ｃ1-6−アルコキシカルボニル、Ｃ1-6−アルコキシカルボニル−Ｃ1-6−アル
キル、Ｃ1-6−アシルオキシ−Ｃ1-6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキル
、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルコキシ、
Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキルチオ
、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルチオ、アリール−Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ 1-6 −アルコキシ−Ｃ1-6−アルキルアミノ、Ｎ−(Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−
アルキル)−Ｎ−メチルアミノ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルコキシ、
アリール−Ｃ1-6−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ3-8−
シクロアルキル、Ｃ3-8−シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、
アリールチオ、アリールスルホニル、アリール−Ｃ1-6−アシル、アリール−Ｃ1 -6 −アルキル、アリール−Ｃ2-6−アルケニル、アリール−Ｃ2-6−アルキニル、
ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6−アルケニル、ヘテロ
シクリル−Ｃ2-6−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテ
ロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシ
クリル−Ｃ1-6−アシル、−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、−ＣＯＮ(Ｒ7)(Ｒ8)で置換されてい
てもよく、Ｒが所望により置換されていてもよいＣ3-8−シクロアルキル、オキ
ソである場合、Ｃ3-8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール上の置
換基またはＣ3-8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール上の置換基
の一部としての任意のシクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、さら
に、各々独立して１個以上の場所をＣ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、メタ
ンスルホンアミド、Ｃ1-4−アルキルチオ、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、Ｃ1-4
−アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、アリ
ールオキシ、アリールチオ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ
、Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で置換されていてもよく、またはＣ3-8−シクロアルキルおよび
部分的にまたは完全に置換されたヘテロシクリルに関して、オキソまたはヒドロ
キシで置換されていてもよい； Ｒ1は(ｉ)４から７環員を有する飽和または不飽和アザ環式またはアミノアザ環
式環または飽和ジアザ環式またはアミノジアザ環式環、または７から１０環員を
有する飽和アミノアザ二環式、アザ二環式またはジアザ二環式環であり、単−ま
たな二環式環は、各々独立して１個以上の位置、好ましくは炭素原子へ結合した
、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、フルオロメチル、トリフルオロメチル
、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルまたは−Ｎ(Ｒ6)2 で、または好ましくは環窒素原子へ結合した、ヒドロキシ、２−ヒドロキシエチ
ルまたは２−シアノエチルで、または環窒素原子へ結合した、Ｃ1-6−アシル、
Ｃ1-4−アルコキシカルボニルまたはテトラヒドロピラン−２−イルで置換され
ていてもよく、飽和アザ環式環は、酸素および硫黄から選択される更なるヘテロ
原子を含み得る；または(ii)基−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)； Ｒ2およびＲ3は、各々独立して水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アシル、−ＣＯ
Ｎ(Ｒ7)(Ｒ8)、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテ
ロシクリル−Ｃ1-6−アルキル、アリール−Ｃ1-6−アシルまたはヘテロシクリル
−Ｃ1-6−アシルであり、任意のアリールおよびヘテロシクリル残基は、さらに
、各々独立して１個以上の位置をハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ
、Ｃ1-4−アルキルチオ、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、メタンスルホンアミド、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチルチオまたは−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で置換されていてもよい；またはＲ 2 およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒に、４−７環員を有し、所望
により更にヘテロ環を含んでいてもよい飽和ヘテロ環式環を形成し、該環はＣ1- 6 −アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、オキソまたはヒドロキシで置換されていても
よい； Ｒ2aおよびＲ3aは、各々独立して水素、メチルまたはエチル、またはＲ2aおよび
Ｒ3aは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペラジン、モ
ルホリン、チオモルホリンまたはピペリジン環を形成する； Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、各置換された炭素原子と無関係に、水素または
Ｃ1-6−アルキル； Ｒ6は水素またはＣ1-6−アルキル； Ｒ7およびＲ8は各々独立して水素、Ｃ1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アリール−Ｃ1-4−アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ1-4−アルキルであり
、アリールおよびヘテロアリール残基は、各々独立して１個以上のハロゲン、Ｃ 1-6 −アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アルキルス
ルホニル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)
で置換されていてもよい；またはＲ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原
子と共に、４−７環員を有し、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよい
飽和へテロ環式環を形成する； ｎはＯまたは１、そして ｘは２、３または４； ただし、(ｉ)−Ａ−Ｒがフェノキシまたはフェニルチオである場合、Ａｒはキノ
キサリニルまたはピリジル以外である、そして(ii)Ａがエテニレンである場合、
Ａｒはキノキサリニル以外である〕 の新規化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、幾何学異性体、互換異性体
、光学異性体、Ｎ−オキサイドおよびプロドラッグ形を提供する。
【００１２】 本発明の限定されたグループの化合物が、上記で定義の式(Ｉ)の化合物を含む
が、更なる、Ａｒが所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたは
キノキサリニルである場合、Ａは基−Ｈｅｔ−ＣＨ(Ｒ6)−ＣＨ(Ｒ6)−Ｈｅｔ−
(式中、各Ｈｅｔは独立してＯ、ＳおよびＮ(Ｒ6)から選択され、Ｒ6は上記で定
義の通りである)である条件を伴う。
【００１３】 式(Ｉ)の化合物が光学異性体の形である場合、本発明はラセミ体混合物ならび
に個々のエナンチオマーそれ自体を含む。 式(Ｉ)の化合物が、互換異性体形で存在し得る基を含む場合、本発明は化合物
の互換異性形ならびにそれらの混合物、例えば、２−ヒドロキシピリジンその互
換異性体１Ｈ−２−ピリドンを含む。 式(Ｉ)の化合物が幾何学異性体の形となり得る場合、本発明は幾何学異性体な
らびにそれらの混合物を含む。
【００１４】 他の態様において、本発明は治療に使用するための上記式(Ｉ)の化合物を提供
する。 本発明の更に別の態様は、上記式(Ｉ)の化合物を活性成分として、好ましくは
薬学的に許容される担体、および、望ましい場合、他の薬理学的活性成分ととも
に含む、医薬組成物を提供する。
【００１５】 更に別の態様において、本発明はセロトニン関連、特に５−ＨＴ2レセプター
関連疾患、特に摂食障害、特に肥満；記憶障害、精神分裂病、気分障害、不安障
害、疼痛、性的機能不全、および泌尿器疾患に罹患しているヒトまたは動物対象
の処置法を提供する。
【００１６】 本発明の他の態様は、セロトニン関連、特に５−ＨＴ2レセプター関連疾患、
特に摂食障害特に肥満；記憶障害；精神分裂病、気分障害、不安障害、疼痛、性
的機能不全、および泌尿器疾患の処置のための医薬の製造における、上記式(Ｉ)
の化合物の使用を提供する。 本発明の更に別の態様は、上記式(Ｉ)の化合物の製造法を提供する。
【００１７】 発明の詳細な説明 第一に、一般式(Ｉ)の化合物の上記定義において、独立して、および組合わせ
て使用されている種々の単語を、以下に説明する。
【００１８】 “ヘテロ原子”なる用語は、窒素、酸素、硫黄を意味し、ヘテロ環式環(ヘテ
ロ芳香族ならびに飽和および部分的飽和ヘテロ環式環を含む)においてはまたセ
レンを意味する。
【００１９】 “アリール”なる用語は、６から１０環炭素原子を有する芳香族環(単環式ま
たは二環式)、例えばフェニル、ナフチルおよび１,２,３,４−テトラヒドロナフ
チル(任意の環で置換が起こり得る)を意味する。
【００２０】 “ヘテロアリール”なる用語は、５から１４、好ましくは５から１０環原子(
単または二環式)を有し、１個以上の環原子が窒素、硫黄、酸素およびセレンの
ような炭素以外である、単環式、二または三環式芳香族環系(一つの環のみが芳
香族である必要があり、任意の環で置換が起こり得る)を意味する。
【００２１】 このようなヘテロアリール環の例は、ピロール、イミダゾール、チオフェン、
フラン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソキ
サゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、
ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、クロマン、イソクロマン、クマリン
、キノリン、キノキサリン、イソキノリン、フタラジン、シノリン、キナゾリン
、インドール、イソインドール、インドリン、イソインドリン、ベンゾチオフェ
ン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンズ
オキサゾール、２,１,３−ベンズオキサジアゾール、ベンゾチアゾール、２,１,
３−ベンゾチアジアゾール、２,１,３−ベンゾセレナジアゾール、ベンズイミダ
ゾール、インダゾール、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン、インダン
、１,３−ベンゾジオキソール、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン、１,５−ナフチリジン、１,８−ナフ
チリジン、アクリジン、フェナジン、キサンテン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
リド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジンおよび２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾキ
サチン(benzoxathiine)である。ヘテロアリール環は、式(Ｉ)における２価基Ａ
に、その炭素原子または窒素原子を介して結合し得る。二または三環式環が置換
されている場合、任意の環が置換され得る。
【００２２】 “ヘテロアルキレン”なる用語は、一端または両端に末端へテロ原子を含むお
よび／またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の炭素鎖中断ヘ
テロ原子を含むアルキレン基を意味する。ヘテロ原子の数は、少なくとも１個、
および通常１個から３個、特に１個または２個である。ヘテロアルキレンが置換
されている場合、通常炭素原子をＣ1-4−アルキルまたはオキソで置換されてい
るが、それとは別にまたはそれに加えて、存在する場合、窒素をＣ1-4−アルキ
ルでまたは硫黄原子をオキソ(Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏ)で置換されていてもよい
。
【００２３】 “ヘテロシクリル”なる用語は、４から１４、好ましくは４から１０環原子を
有し、酸素、硫黄および窒素から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、完全
に不飽和(即ち、芳香族)ならびに部分的におよび完全に飽和の単、二および三環
式環であり、例えば、上記のヘテロアリールならびに対応する部分的飽和または
完全飽和ヘテロ環式環を意味する。例示的飽和ヘテロ環式環は、アゼチジン、ピ
ロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンである。
【００２４】 Ｃ1-6−アルキルは、直鎖または分枝鎖であり得、好ましくはＣ1-4−アルキル
である。例示的アルキル基は、メチル、エチル、プロピル,イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイ
ソヘキシルである。
【００２５】 Ｃ1-6−アルコキシは、直鎖または分枝鎖であり得、好ましくはＣ1-4−アルコ
キシである。例示的アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびイソヘキシルオキシである。
【００２６】 Ｃ2-6−アルケニルは、直鎖または分枝鎖であり得、好ましくはＣ2-4−アルケ
ニル、例えば、１−プロペニル、２−プロペニル、ビニルである。
【００２７】 Ｃ2-6−アルキニルは、直鎖または分枝鎖であり得、好ましくはＣ2-4−アルキ
ニル、例えばプロパルギル、エチニルである。
【００２８】 Ｃ3-8−シクロアルキルは、好ましくはＣ4-7−シクロアルキルである。例示的
シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００２９】 Ｃ1-6−アシルは飽和または不飽和であり得、好ましくはＣ1-4−アシルである
。例示的アシル基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ブテノイル(例えば３−ブテノイル)、ヘキセノ
イル(例えば５−ヘキセノイル)を含む。
【００３０】 Ｃ1-8−アルキレン(ここで、１−８は鎖炭素原子の数である)および２から８
鎖原子を有するヘテロアルキレンは、１個以上の不飽和(２重および／または３
重結合)を含み得、好ましくは各々Ｃ1-4−アルキレンおよび２から４鎖原子を有
するヘテロアルキレンである。例示的アルキレン基は、メチレン、エチレン、プ
ロピレン、ブチレンおよびそれらの異性体(例えば１,３−ブチレン、２−メチル
−１,３−プロピレン)を含む。例示的ヘテロアルキレン基は、オキシメチレン(
およびメチレンオキシ)、オキシエチレン(およびエチレンオキシ)、オキシプロ
ピレン(およびプロピレンオキシ)、オキシブチレン(およびブチレンオキシ)、エ
チレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ブチレンジオキシ、オキシアリル(およ
びアリルオキシ)等を含む。例示的アルキル−置換ヘテロアルキレン基は、メチ
ルエチレンジオキシである。
【００３１】 ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキルは直鎖または分枝鎖であり得る。例示的ヒドロ
キシアルキル基は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ
エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブ
チル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルを含む。
【００３２】 例示的アリール−Ｃ1-6−アシル基は、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナ
フトイル、シンナモイルおよびフェニルアセチルを含む。 例示的Ｃ1-6−アルキルカルボニル−Ｃ1-6−アルキル基は、２−オキソブチル
を含む。 例示的Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル基は、２−エトキシエチルを含む
。
【００３３】 例示的Ｃ1-6−アルコキシカルボニル−Ｃ1-6−アルキル基は、エトキシカルボ
ニルブチルを含む。 例示的Ｃ1-6−アシルオキシ−Ｃ1-6−アルキル基は、プロパノイルオキシプロ
ピルを含む。
【００３４】 例示的飽和および不飽和(部分的および完全)アザ環式飽和アザ二環式環は、ア
ゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサヒドロアゼピン、テト
ラヒドロピリジン、ピリジンおよび１−アザビシクロ[２.２.２]オクタンを含む
。アザ環式およびアザ二環式環は、ｎ＝０である場合、炭素原子を介して結合す
る。
【００３５】 例示的飽和および不飽和アミノアザ環式環は、アミノピペリジン(例えば４−
アミノピペリジン)、アミノアゼチジン(例えば３−アミノアゼチジン)、アミノ
ピロリジン(例えば３−アミノピロリジン)、およびアミノピリジン(例えば４−
アミノピリジン)を含む。アミノアザ環式環は、好ましくは式(Ｉ)のＢまたはＡ
ｒに、アザ窒素原子またはアミノ窒素原子を介して結合する。飽和アミノアザ二
環式環の例は、３−アミノアザビシクロ[２.２.２]オクタンであり、結合は好ま
しくは３−アミノ窒素原子を介する。
【００３６】 飽和アミノジアザ環式環の例は、１−アミノピペラジンであり、結合は好まし
くは４−アザ窒素原子または１−アミノ窒素原子を介する。 例示的飽和ジアザ環式環はピペラジンおよびホモピペラジンを含み、ジアザ二
環式環の例はジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタンである。ジアザ環式およびジア
ザ二環式環は、好ましくは環窒素の一つを介して結合する。
【００３７】 基−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)は、好ましくは式(Ｉ)のＡｒに、ヘテロ
原子を介して結合する(即ち、ｎ＝１およびＢは酸素、窒素または硫黄であると
き)。
【００３８】 置換基Ｒ4およびＲ5に関して、“各置換された炭素原子と無関係に”なる表現
により示される限り、−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]x−は隣接炭素原子と異なって置換され
得る。これを説明する、ｘ＝３である場合の例示的鎖は、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2 −Ｃ(ＣＨ3)(ＣＨ3)−である。 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００３９】 上記でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル残基が置換されていて
もよいと述べている場合、これはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリ
ルそれ自体、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル残基を含む任意の
組合わせ基、例えばアリール−Ｃ1-6アシル、ヘテロアリール−Ｃ2-4−アルケニ
ル、ヘテロシクリルチオ等に当て嵌まる。
【００４０】 “Ｎ−オキサイド”なる用語は、化合物に存在する場合、１個以上の窒素原子
がＮ−オキサイド形(Ｎ→Ｏ)であることを意味する。
【００４１】 “プロドラッグ形”なる用語は、体内で生体内変化し、活性剤を形成する、エ
ステルまたはアミドのような薬理学的に許容される誘導体を意味する。Goodman
and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw
-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”, p. 3-15参照。
【００４２】 “薬理学的に許容される”なる用語は、一般に安全で、無毒で、生物学的であ
りにまたはそうでなければ、望ましくないものではない医薬組成物の製造に有用
であり、獣医学的使用ならびにヒトの薬学的使用に有用であるものを含む。
【００４３】 “薬学的に許容される塩”は、上記のように薬学的に許容され、望ましい薬理
学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、リン酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、コハ
ク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸等のような有機および無機
酸と形成される酸付加塩を含む。
【００４４】 式Ｉ中の“Ａ”は、好ましくはＣ2-8−アルキレン鎖または少なくとも２個の
鎖元素を有するヘテロアルキレン鎖である。
【００４５】 より好ましくは、式Ｉ中の“Ａ”は、一般式(II)：
【化１０】 〔式中、 Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、互いに独立してそして、各置換された炭素原子
と無関係に、水素、Ｃ1-4−アルキル、トリフルオロメチルまたはオキソ； Ｘは−Ｃ(Ｒ13)(Ｒ14)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−Ｎ(Ｒ15)−； Ｙは独立して−Ｃ(Ｒ16)(Ｒ17)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−Ｎ(Ｒ15 )−； Ｚは独立して−Ｃ(Ｒ18)(Ｒ19)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−Ｎ(Ｒ15 )−； Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、互いに独立し、各置換された炭素
原子と無関係に、水素、Ｃ1-4−アルキルまたはトリフルオロメチルまたはオキ
ソ；またはＲ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19の２個が一緒に相互連結結
合を示すか、１から５鎖炭素原子のアルキレン架橋または２から５鎖原子のヘテ
ロアルキレン架橋であり、それらが結合している原子と一緒に３−８環員を有す
る環状構造を形成する； Ｒ15は水素、Ｃ1-4−アルキルまたはＣ1-6−アシル； ｏ、ｐ、ｑおよびｒは各々独立して０から３；そして ４つの破線は各々独立して任意の炭素−炭素結合を示す； ただし、(ｉ)Ａが二つの直結ヘテロ原子ＯまたはＳを開放鎖に含まない、そして
(ii)ｏ、ｐ、ｑおよびｒは一緒に８を越えないものである〕 の２価基である。
【００４６】 “各置換された炭素原子と無関係に”なる表現は、式(II)において、整数ｏお
よび／またはｑが２または３である場合、各当該炭素原子は異なって置換されて
いてもよいことを意味する。したがって、Ｒ9およびＲ10の場合、例えば、ｏが
２または３であれば、２個または３個の炭素原子にに関して、Ｒ9およびＲ10は
、他の２個または３個の炭素原子におけるＲ9およびＲ10の意味と無関係に選択
し得る。例えば、ｏ＝２である場合、Ｘへの結合は１重結合を介し、Ｒ9および
Ｒ10は独立して水素およびメチルから選択され、次いで、例えば、第１の炭素原
子に関してＲ9が水素であり、Ｒ10がメチルである場合、第２炭素上においてＲ9 およびＲ10の両方は水素であり得、即ち、基１−メチルエチレンであり得る。第
１炭素原子上のＲ9およびＲ10が水素であり、第２炭素原子においてＲ9が水素お
よびＲ10がメチルである場合、基２−メチルエチレンが得られる。ｏ＝３に関す
る例示的な基は、Ｒ9およびＲ10が、例えば水素、メチルおよびオキソから選択
される場合、２−オキソ−１,３−ブタンジイル、１−オキソ−２−メチル−１,
３−プロパンジイル、１−オキソ−１,３−ブタンジイルおよび１−オキソ−２
−メチル−１,３−ブタンジイルである。もちろん、式(Ｉ)におけるＹおよびＺ
で、ＹおよびＺが−Ｏ−または−Ｓ−以外であり、整数ｐおよびｒが、各々２ま
たは３である場合に、これが当て嵌まる。
【００４７】 式(II)が炭素−炭素２重結合および／または３重結合を含む場合、各関与する
炭素原子上の１個または両方の置換基は、もちろん、除外される(２重結合に関
して：各々Ｒ9およびＲ13および／またはＲ11およびＲ16；および３重結合に関
して：各々Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13およびＲ14およびＲ11、Ｒ12、Ｒ16およびＲ17)。
【００４８】 好ましい実施態様において、式(Ｉ)のＡは基−Ｈｅｔ−ＣＨ(Ｒ6)−ＣＨ(Ｒ6)
−Ｈｅｔ−(式中、ＨｅｔはＯ、ＳおよびＮ(Ｒ6)から独立して選択され、Ｒ6は
上記で定義の意味、好ましくは水素またはメチル、特に水素である)である。
【００４９】 現在、最も好ましい基Ａは、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−である。他の好ましい
基Ａは、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−および−Ｏ−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を含む。
【００５０】 他の好ましい実施態様において、Ａは−Ｏ−ＣＨ2−およびＲは所望により置
換されていてもよいヘテロアリール、例えば２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾキ
サチン、キノリン、ベンゾフラン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド(３,２−ｂ)
−１,４−オキサジンである。
【００５１】 式(Ｉ)のＲは、好ましくは所望により置換されていてもよいアリールまたはヘ
テロアリールである。Ｒがアリールである場合、好ましくは置換または非置換、
好ましくは置換されているフェニルである。Ｒが置換されているフェニルである
場合、好ましくはメタ位を置換されている。Ｒがヘテロアリールである場合、好
ましくはピリジン、イソキノリン、キノリン、キノキサリン、ベンズオキサゾー
ル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール、クマリン、およびキナゾリンから選択さ
れる。特に、Ｒは置換(特にメタ置換)フェニル環、または非置換または置換ピリ
ジン環である。
【００５２】 式(Ｉ)のＡｒは、好ましくは非置換または置換ピラジン、キノキサリン、１,
２,５−チアジアゾール、ピリジルまたはフェニルである。
【００５３】 Ａｒが置換されている場合、通常モノまたは(独立して)ジ置換されている。Ａ
ｒ上の好ましい置換基は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アル
キルチオ、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ2-4−アルケニ
ル、Ｃ2-4−アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ハロ
ゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、アリール、アリ
ールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシ
クリルチオから選択され、さらにアリールおよびヘテロシクリル残基は、各々独
立して１個以上の位置をハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスル
ホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチルア
ミおよびジメチルアミノまたはアセトアミドで置換されていてもよい。
【００５４】 式(Ｉ)のＲ1は、好ましくは飽和ジアザ環式環、特に、非置換または、Ｃ1-4−
アルキルで、例えばモノ置換された、特にメチル(任意の位置で)置換されたピペ
ラジンである。
【００５５】 式(Ｉ)の整数ｎは、好ましくは０である。ｎ＝１である場合、Ｂは好ましくは
−Ｎ(Ｒ6)−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ2−(式中、Ｒ6は上記で定義の通りで
ある)である。
【００５６】 式(II)の整数ｏは好ましくは２である。 式(II)の整数ｐは好ましくは１である。 式(II)の整数ｑは好ましくは０である。 式(II)の整数ｒは好ましくは０である。 Ｘ、ＹおよびＺは、好ましくは酸素である。 Ｒ9からＲ12は好ましくは水素である。
【００５７】 式Ｉの化合物の好ましいサブグループにおいて、Ａｒはピラジン環、即ち、式
(Ｉａ)：
【化１１】 〔式中、 Ｒ20およびＲ21は各々独立して水素、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ 1-4 −アルキルチオ、Ｃ1-4−アシル、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、シアノ、ニ
トロ、ヒドロキシ、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、アミノ、ジメ
チルアミノ、メチルアミノ、アセトアミド、アリール、アリールオキシ、アリー
ルチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルチオであ
り、任意のアリールおよびヘテロシクリル残基は、さらに、各々独立して１個以
上の位置をハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニト
ロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノまたはアセトアミドで置換されていてもよい；またはＲ20およびＲ21は
、それらが結合している炭素原子と共に、５−または６−員芳香族またはヘテロ
芳香族環を形成し、それは所望により、１個以上の位置を、独立してハロゲン、
メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジ
メチルアミノまたはアセトアミドで置換されていてもよい； ｍ1およびｍ2は各々独立して０または１；そして Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1およびｎは上記で定義の通りである〕 の化合物である。
【００５８】 式(Ｉａ)におけるＲ20およびＲ21が、５−または６−員芳香族またはヘテロ芳
香族環をピラジン環炭素と一緒に形成する場合、このような環は、例えば、上記
のアリールおよびヘテロアリール環から選択される。
【００５９】 Ｒ20およびＲ21は、好ましくは(独立して)水素、ハロゲンまたはメチルである
。Ｒ20およびＲ21が、それらが結合している炭素原子と環を形成する場合、その
ような環は好ましくはベンゼン(キノキサリンを形成)またはチオフェン(チエノ[
３,４−ｂ]ピラジンを形成)である。置換されている場合、環は好ましくは、例
えば、ハロゲンまたはメチルにより、モノまたは(独立して)ジ置換されている。
【００６０】 整数ｍ1およびｍ2は、好ましくは両方とも０である(即ち、ピラジン窒素が酸
化形ではない)。
【００６１】 式(Ｉａ)の化合物のサブグループは、式(Ｉｂ)：
【化１２】 〔式中、 Ｘ1およびＹ1は、独立して−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ27)−； Ｒaは、請求項１のＲに関して定義のように、所望により置換されていてもよい
アリールまたはヘテロアリール； Ｒ20およびＲ21は請求項１１で定義の通り； Ｒ22は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-4−アルケニル、Ｃ1-4−アシ
ル、Ｃ1-4−アルコキシカルボニル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル
またはテトラヒドロピラン−２−イル； Ｒ23およびＲ24は各々独立して水素、Ｃ1-4−アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ1 -4 −アルコキシメチルまたはフルオロメチル； Ｒ25は水素またはＣ1-4−アルキル； Ｒ26は水素、Ｃ1-4−アルキルまたは、Ｙ1に結合した原子に隣接したＲaにおけ
る炭素原子と結合し(それが結合している炭素原子、Ｙ1およびＲaにおける２つ
の炭素原子と一緒に)、５−または６−員環を形成し、それは更なるヘテロ原子
を含んでいてもよい； Ｒ27は水素またはＣ1-4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；そして ｙおよびｚは各々独立して１または２である〕 の化合物を含む。
【００６２】 Ｒ26がＲaに結合した場合の例示的環系は、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾ
ジオキシン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン、２,３−ジヒド
ロ−１,４−ベンゾキサチンおよびベンゾフランである。
【００６３】 式(Ｉｂ)において、Ｒ22は好ましくは水素、およびＲ23およびＲ24は好ましく
は、Ｃ1-4−アルキル、特にメチル、または水素である。特に、Ｒ23はメチル(特
に、ピペラジン環の２−位において；および好ましくはキラル炭素原子で(Ｒ)−
立体配置で)、ｚは１およびＲ24は水素である。Ｒ23またはＲ24が水素以外であ
り、ｙおよびｚの少なくとも一つが２、またはｙおよびｚが両方１である場合、
Ｒ23またはＲ24は、各々、同一または異なる炭素原子上にあり得る。 Ｒ25は好ましくは水素である。
【００６４】 上記一般式(Ｉ)で現在好ましい化合物は： ２−(２−フェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エー
テル ２−(２−フルオロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニ
ル エーテル ２−(３−シアノフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル
エーテル ２−(３−メトキシヘノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル
エーテル ２−[３−(２−ヒドロキシエトキシ)フェノキシ]エチル ３−(１−ピペラジニ
ル)−２−ピラジニル エーテル ２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル ３−(１−ピペ
ラジニル)−２−ピラジニル エーテル ２−(２−メトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニ
ル エーテル ２−(２,５−ジフルオロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピ
ラジニル エーテル ２−(３,５−ジメトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピ
ラジニル エーテル ２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−イ
ルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン ２−メチル−１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン
、特にその(Ｒ)−エナンチオマー
【００６５】 ２−メチル−１−{３−(２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニ
ル}ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー ２−(キナゾリニル−８−イルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピ
ラジニル エーテル ２−(イソキノリニル−５−イルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−
ピラジニル エーテル ２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)−６,７
−ジフルオロキノキサリン ２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)チエノ[
３,４−ｂ]ピラジン ２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメトキシ)−３
−(１−ピペラジニル)ピラジン ２−メチル−１−{３−[２−(２−アミノ−８−キノリニルオキシ)エトキシ]−
２−ピラジニル}ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー １−{３−[２−(２−メトキシ−３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジ
ニル}ピペラジン ２−メチル−１−{３−[２−(２−メトキシ−３−ピリジニルオキシ)エトキシ]
−２−ピラジニル}ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー、 ２−{２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラ
ジニル)ピラジン、
【００６６】 ２−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペ
ラジニル)ピラジン、 １−(３−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラ
ジニル)−２−メチルピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー、 ２−(２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オキシ}エトキシ)−３
−(１−ピペラジニル)ピリジン、 ２−メチル−１−[３−(２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オ
キシ}エトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー
、 ２−{２−[(２−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラ
ジニル)ピラジン、 １−(３−{２−[(２−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジ
ニル)−２−メチルピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー、 ２−(１−ピペラジニル)−３−(２−{３−[２−(２−ピリジニル)エトキシ]フェ
ノキシ}エトキシ)ピラジン、 ２−(２−{３−[２−(４−メチル−１,３−チアゾール−５−イル)エトキシ]フ
ェノキシ}エトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、 ２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−３−フラニルメトキ
シ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン、 ２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−３−フラニルオキシ)
フェノキシ]エトキシ}ピラジン、
【００６７】 １−{２−[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エト
キシ)フェノキシ]エチル}−２−ピロリジノン、 ２−{２−[３−(２−メトキシエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペ
ラジニル)ピラジン、 ２−{[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)
フェノキシ]メチル}−ベンゾニトリル、 ２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イルオキシ)フェノキシ]エトキシ}−ピラジン、 Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−{２−[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジ
ニル]オキシ}エトキシ)−フェノキシ]−エチル}アミン、 ７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ
−クロメン−２−オン、 １−(３−{２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジ
ニル)−２−メチルピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー、 ７−イソキノリニル ２−{[３−(１−ピペラジニル)]−２−ピラジニル}オキシ
)エチル エーテル、 ２−(２−クロロ−４−メトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−
２−ピラジニル エーテル、 ４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−
キノリンアミン およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００６８】 上記のように、本発明の化合物は、ヒトまたは動物(例えばペットを含む)にお
ける、摂食障害、特に肥満；アルツハイマー病のような記憶障害；精神分裂病；
大鬱病および、穏やかなおよび躁双極性疾患を含む双極性鬱、季節性情動障害(
ＳＡＤ)を含むが、これに限定されない気分障害；情況的不安、全般性不安障害
、一次的不安障害(パニック障害、恐怖症、強迫神経症および外傷後ストレス)お
よび二次不安障害(例えば、薬物耽溺に付随した不安)を含む不安障害；疼痛；性
的機能不全；および尿失禁のような泌尿器疾患のようなセロトニン関連疾患、特
に５−ＨＴ2レセプター関連疾患の処置(予防的処置を含む)に有用である。
【００６９】 標識された形、例えば、同位体標識された形の本発明の化合物を、診断薬とし
て使用し得る。
【００７０】 上記一般式(Ｉ)の化合物は、慣用の方法に従って、またはそれと同様に、特に
、以下の方法に従って、またはそれと同様に製造し得る。
【００７１】 方法Ａ： ＡがＡのＯ、ＳまたはＮ原子を介してＡｒに結合しており、(ｉ)ｎ＝０および
Ｒ1が飽和アミノアザ環式、アミノジアザ環式、ジアザ環式またはジアザ二環式
残基、または(ii)ｎ＝１、Ｂが−Ｎ(Ｒ6)−または−Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−(式
中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記で定義の通りである)、Ｒ1が飽和または不飽和ア
ザ環式または飽和アザ二環式残基である上記式(Ｉ)の化合物は、構造式(III)：
【化１３】 〔式中、Ａｒは上記で定義の通りであり、Ｈａｌはハロゲンである〕 の化合物を、化合物Ｒ−Ａ'−Ｘ'−Ｈまたは対応するアニオン(式中、Ｘ'は−Ｏ
−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ15)−、Ａ'は、炭素鎖が１個以上のヘテロ原子により
中断されていてもよく、Ｒに結合した末端へテロ原子を有していてもよく、該へ
テロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるＣ1-8−アルキレンであり、Ｒおよび
Ｒ15は上記で定義の通りである)と反応させ、式(IV)：
【化１４】 〔式中、Ａｒ、Ｘ'、Ａ'、ＲおよびＨａｌは上記で定義の通りである〕 の化合物を製造する。化合物Ｒ−Ａ'−Ｘ'−Ｈを、完全にまたは部分的にその対
応するアニオンに、トリエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウン
デク−７−エン、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、リチウムジイ
ソプロピルアミド等のような塩基での処理により変換させる。反応をジオキサン
、テトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のような溶
媒中、０−２００℃で１−２４時間行う。式(IV)の化合物を、アセトニトリル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ｎ−ブタノール、ＤＭＦのような適当な溶媒
またはＤＭＦ／ジオキサンのような溶媒の混合物中の１−１０モル等量の適当な
アミンと、所望により、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、トリエ
チルアミン、ピリジン等のような塩基の存在下、０−２００℃で１−２４時間反
応させ、式(Ｉ)の化合物を得る。
【００７２】 例示的は以下の構造を有する：
【化１５】 〔式中、Ｒ23、Ｒ24、ｙおよびｚは上記で定義の通りであり、Ｚは上記式(Ｉｂ)
のＲ22で定義した意味、またはtert−ブトキシカルボニル、トリチルまたはベン
ジルのような適当な保護基である〕。
【００７３】 方法Ｂ： ｎ＝１、Ｂが酸素、硫黄およびＲ1が飽和アザ環式またはアザ二環式残基また
は基−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)(式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｘは上
記で定義の通りである)である式(Ｉ)の化合物を、上記式(IV)の化合物と、対応
するヒドロキシ−またはメルカプト−置換アザ環式またはアザ二環式化合物を、
またはＨＯ−Ｒ1またはＨＳ−Ｒ1(式中、Ｒ1は−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a )である)の化合物を反応させることにより製造する。例示的ヒドロキシ−および
メルカプト−置換化合物は、以下の構造式を有する：
【化１６】 〔式中、Ｚは上記で定義の通りである〕。
【００７４】 反応は、トルエン、ＤＭＦまたはジオキサンのような溶媒中、１,８−ジアザ
ビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン、ＫＯＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ＮａＨ等の
塩基の存在下、０−２００℃で１−２４時間行う。
【００７５】 方法Ｃ： ＡがＡ中の酸素または硫黄原子を介してＲに結合している式(Ｉ)の化合物は、
式(Ｖ)：
【化１７】 〔式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｂおよびｎは上記で定義の通り、Ａ”は炭素鎖が１個以上
のヘテロ原子で中断されていてもよく、Ａｒに結合する末端へテロ原子を含んで
いてもよい、該ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるＣ1-8−アルキレン
、Ｌはヒドロキシ、チオールまたは、例えば、ハロゲン、トシルオキシ、メシル
オキシ等のような脱離基である〕 の化合物を、化合物Ｒ−ＯＨまたはＲ−ＳＨ(式中、Ｒは上記で定義の通りであ
る)の化合物と反応させ、式(Ｉ)の化合物を製造する。
【００７６】 Ｌが遊離ヒドロキシまたはチオール基である場合、反応はジエチルアゾジカル
ボキシレート(ＤＥＡＤ)または１,１'−アゾビス(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
)(Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3789-3792参照)、好ましくはＤＥＡＤおよびト
リフェニルホスフィン(ＰＰｈ3)の存在下、テトラヒドロフランまたはジクロロ
メタン(Mitsunobu反応；Org. React. 1992, 42, 335-656参照)のような溶媒中で
行い得る。
【００７７】 Ｌが脱離基である場合、反応はＮａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＫＯＨ、
トリエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン等の
ような適当な塩基の存在下、アセトニトリルまたはＤＭＦのような溶媒中、０−
２００℃で１−２４時間行い得る。
【００７８】 式(Ｖ)中の基−(Ｂ)nＲ1が１級または２級アミノ基を含む場合、窒素を適当な
保護基、好ましくはtert−ブトキシカルボニル、トリチルまたはベンジルで保護
し得る。Ｎ−脱保護を次いで、Protective Groups in Organic Synthesis, John
Wiley & Sons, 1991に記載のような、慣用法により行う。
【００７９】 方法Ｄ： ＡがＡ中のＯ、ＳまたはＮ原子を介してＡｒに結合し、ｎ＝０またはｎ＝１お
よびＢが酸素、窒素、硫黄、−Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−(式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ 6 は上記で定義の通りである)である式(Ｉ)の化合物を、上記式(III)の化合物と
適当なアミン、または適当なヒドロキシ−またはメルカプト−置換化合物と反応
させ、式(VI)：
【化１８】 〔式中、Ａｒ、Ｂ、Ｒ1、Ｈａｌおよびｎは上記で定義の通りである〕 の化合物を製造する。反応条件は、上記方法ＡおよびＢに記載のものであり得る
。式(VI)の化合物を、化合物Ｒ−Ａ'−Ｘ'−Ｈまたはその対応するアニオン(式
中、Ｘ'は−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ15)、Ａ'は炭素鎖が１個以上のヘテロ原
子で中断されていてもよく、Ａｒに結合する末端へテロ原子を含んでいてもよい
、該ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるＣ1-8−アルキレンおよびＲお
よびＲ15は上記で定義の通りである)と反応させ、式(Ｉ)の化合物を製造する。
【００８０】 反応条件は上記方法Ａに記載のものであり得る。 例示的アミン、ヒドロキシ−およびメルカプト−置換化合物は、上記方法Ａお
よびＢに関連して示したもの、ならびに化合物ＨＯ−Ｒ1またはＨＳ−Ｒ1(式中
、Ｒ1は[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)、およびＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｘは
上記で定義の通りである)を含む。
【００８１】 Ａｒが所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジルまたは
キノリニル環、および(ｉ)Ａが酸素または(ii)ＡがＡの酸素を介したＡｒへの結
合である式(Ｉ)の化合物は、下記実施例１８４および１８５に説明するような、
当分野で既知の方法により製造し得る。
【００８２】 得られた式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ)の他の化合物に、当分野で既知の方法によ
り変換し得る(例えば実施例２１６に説明)。
【００８３】 上記の方法は、遊離塩基または酸付加塩の形の本発明の化合物を得るために行
い得る。薬学的に許容される酸付加塩は、遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解し、
溶液を酸で、遊離塩基化合物から酸付加塩を作る慣用法に従って処理することに
より得られ得る。酸付加塩形成酸の例は、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、メ
タンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸、塩酸、硫酸、
リン酸等である。
【００８４】 式(Ｉ)の化合物は１個以上のキラル炭素原子を含み得、従って、光学異性体、
例えば純粋エナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物(ラセミ体)と
して、またはジアステレオマーの混合物として得られ得る。光学異性体の混合物
から純粋エナンチオマーへの分割は当分野で既知であり、例えば、光学的に活性
な(キラル)酸との分画結晶化により、またはキラルカラムでのクロマトグラフィ
ー分割により達成し得る。
【００８５】 式(Ｉ)の化合物の化合物を製造するのに必要な出発物質は、既知であるか、既
知の化合物の製造と同様に製造し得る。例えば、新規式(Ｉ)の化合物の製造に使
用するアリールオキシ−およびヘテロアリールオキシエタノールは、下記スキー
ムＩに記載の方法を使用して製造し得る。
【００８６】 スキーム１．ある出発物質の製造
【化１９】
【００８７】 本発明により、遊離塩基または生理学的に許容される酸の形の式(Ｉ)の化合物
は、許容される薬学的工程に従って、経口使用用、注射用、経鼻スプレー投与用
等の組成物のような適当なガレヌス形に持っていくことができる。このような本
発明の医薬組成物は、有効量の式(Ｉ)の化合物を、適合する薬学的に許容される
担体物質、または希釈剤と共に含み、当分野で既知の通りである。担体は、水、
ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、微結晶性セルロース、澱粉、ナトリウム
澱粉グリコール酸ナトリウム澱粉、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、コロイド状に酸化珪素等のような、経腸、経皮、皮下または非
経腸投与に適した任意の不活性物質、有機または無機物質であり得る。このよう
な組成物はまた他の薬理学的活性剤、および安定化剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤
、緩衝剤等のような慣用の添加剤も含み得る。
【００８８】 本発明の組成物は、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、シロップ、エリキ
シル、分散性顆粒、サシェット、坐薬等のような、経口投与用の固体または液体
形、非経腸投与用の滅菌溶液、懸濁液または乳化剤、スプレー、例えば、経鼻ス
プレー、経皮製剤、例えばパッチ等に成型できる。
【００８９】 上記のように、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の摂食障害、特に肥満、記
憶障害、精神分裂病、気分障害、不安障害、疼痛、性的機能不全および泌尿器疾
患のような、疾患セロトニン関連疾患の処置に使用し得る。本化合物はまた胃腸
運動性疾患、例えば、過敏性大腸症候群(ＩＢＳ)のような胃腸疾患または緑内障
の処置にも有用である。特定の化合物の投与レベルおよび投与の頻度は、用いる
特定の化合物の効果、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、
体重、全体の健康、性別、食事、投与の形態および時間、排泄の速度、医薬の組
合わせ、処置する状態の重症度および患者が現在受けている治療を含む種々の因
子に依存する。一日量は、例えば、１回で約０.００１mgから約１００mg／体重
キロの範囲であり、または複数回投与で各例えば約０.０１mgから約２５mgの範
囲であり得る。通常、このような投与量を経口で投与するが、非経腸投与も選択
し得る。
【００９０】 本発明を、以下の非限定的実施例により説明する。
【００９１】 実施例 全般： 製造した化合物の構造は、標準分光法、および電子分析および／または高分解
能ＭＳにより確認した。ＮＭＲデータは、JEOL JNM-EX 270、Bruker 400 DPXまた
はBruker DRX 500スペクトロメーターで得た、ＩＲスペクトルは、Perkin Elmer
SPECTRUM 1000 FT-IRスペクトロメーターでタ。高解像度ＭＳは、Micromass LC
Tスペクトロメーターで得た。元素分析はMikro Kemi AB, Uppsala, Swedenで行
った。融点は、記載した場合、BuechiまたはGallenkamp融点装置で得、未補正で
ある。
【００９２】 実施例１ ２−(２−フェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エー
テル、マレイン酸塩。 段階１：２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン。 ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ(２.９１ｇ、３０.２９mmol)を、２,３−ジクロロピラジン(
４.７５ｇ、３１.９mmol)と２−フェノキシエタノール(４.１８ｇ、３０.３mmol
)のジオキサン(２５mL)のジオキサン中の混合物に添加した。反応混合物を環境
温度で１.５時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた結晶
性残渣を真空オーブンで乾燥させ、４.４ｇ(６２％)の標題化合物を白色蝋状結
晶として得た：ｍｐ ５５−５４℃。分析(Ｃ12Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９３】 段階２：２−(２−フェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニ
ル エーテル、マレイン酸塩。 段階１の生成物(１.７０５ｇ、６.８０mmol)、ピペラジン(１.７５ｇ、２０.
３mmol)およびＫ2ＣＯ3(１.１６ｇ、８.３９mmol)のアセトニトリル中の混合
物を５０℃で１.５時間、および更に３時間８０℃で撹拌した。反応混合物をＣ
Ｈ2Ｃｌ2で希釈し、濾過し、濃縮した。半固体残渣の、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９
：１)を溶離液として使用したクロマトグラフィーでの生成により、ベージュ色
油状物を得た。この物質をエーテル／ＣＨＣｌ3(９：１)に再溶解し、Ｋ2ＣＯ3
で乾燥させ、アルミナの短(３cm)プラグを通して濾過した。濾液を真空で濃縮さ
せ、１.３３ｇ(６５％)の標題化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基をマレイ
ン酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶した：ｍｐ １５５−１５５７
℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３００.１５８６、実測値
３００.１５７３。分析(Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９４】 実施例２ ２−(２−フリルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩。 段階１：２−クロロ−３−(２−フリルメトキシ)ピラジン。 標題化合物を、実施例１、段階１に記載の方法により、２−フランメタノール
(４.１８ｇ、４２.７mmol)、２,３−ジクロロピラジン(２.０５ｇ、１３.８mmol
)およびＫＯ−ｔ−ＢｕＯ(１.８２ｇ、１６.２mmol)から出発して製造した。６
８％収率で帯黄色油状物として得た生成物を次段階に直接使用した。
【００９５】 段階２：２−(２−フリルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイ
ン酸塩。 標題化合物を実施例１、段階２の方法により２−クロロ−３−(２−フリルメ
トキシ)ピラジン(１.４７ｇ、７.０mmol)から出発して製造した：０.６２ｇ(３
４％)を遊離塩基として得た。遊離塩基の一部をマレイン酸塩に変換した：ｍｐ
１１８−１２０℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃl3Ｈ16Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値２６０.
１２７３、実測値２６０.１２７０。分析(Ｃ13Ｈ16Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、
Ｎ。
【００９６】 実施例３ ２−(２−フェノキシエトキシ)−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン、塩酸塩
。 段階１：２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)キノキサリン。 標題化合物を、実施例１、段階１に記載の方法で、２−フェノキシエタノール
(３.７ｇ、２６.８mmol)、２,３−ジクロロキノキサリン(１.３３ｇ、６.７mmol
)およびＫＯ−ｔ−Ｂｕ(０.７５ｇ、６.７mmol)から出発して製造した：０.７４
ｇ(３７％)を得た；ｍｐ ９９.５−１０１.５℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ13 ＣｌＮ2Ｏ2(Ｍ)+の計算値３００.０６６６、実測値３００.０６７２。分析(Ｃ16 Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９７】 段階２：２−(２−フェノキシエトキシ)−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン
、塩酸塩。 標題化合物を実施例１、段階２に記載の方法で、２−クロロ−３−(２−フェ
ノキシエトキシ)キノキサリン(０.６５ｇ、２.１５mmol)から出発して製造した
：０.４４ｇ(５８％)を遊離塩基として得た。遊離塩基の一部をその塩酸塩に変
換した：ｍｐ １２３−１２６℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の
計算値３５０.１７４３、実測値３５０.１７４８。分析(Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2・１.７
５ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９８】 実施例４ ２−[２−(２−ナフチルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)[２−(２−
ナフチルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢
酸塩。 段階１：２−クロロ−３−[２−(２−ナフチルオキシ)エトキシ]ピラジン。 水素化ナトリウム(鉱油中５５％分散；４４mg、１.０mmol)を、２−(２−ナフ
トキシ)エタノール(１８８mg、１.００mmol)および２,３−ジクロロピラジン(１
４９mg、１.００mmol)のジオキサン(０.５mL)中の混合物に添加し、反応混合物
を４０℃で１５時間撹拌した。粗物質を直接段階２に使用した。
【００９９】 段階２：２−[２−(２−ナフチルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピ
ラジン、トリフルオロ酢酸塩。 ピペラジン(４３０mg、５.００mmol)のジオキサン(０.５mL)とＤＭＦ(１mL)の
混合物中の溶液を、段階１の粗混合物に添加した。反応混合物を６０℃で１５時
間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、減
圧下濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ(２０：３：３
：２)を溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成
物含有フラクションを合わせ、濃縮した。残渣を更にＣ−１８ ＨＰＬＣで、Ｃ
Ｈ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ(勾配：ＣＨ3ＣＮ ０％から１００％、ＴＦＡ ０.１
％)を使用して精製し、３４.５mg(１０％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／
ｚ Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５０.１７４３、実測値３５０.１７４２。
【０１００】 実施例５−２０を、２,３−ジクロロピラジン(１mmol)および適当なアルコー
ル(１mmol)で出発して、同様にして製造した。
【０１０１】 実施例５ ２−(４−ブロモフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を２−(４−ブロモフェノキシ)エタノールから出発して製造し、４
７mg(１２％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ19ＢｒＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３
７８.０６９１、実測値３７８.０６９８。
【０１０２】 実施例６ ２−(２−クロロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を２−(２−クロロフェノキシ)エタノールから出発して製造し、３
２mg(１０％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３
３４.１１９７、実測値３３４.１１９５。
【０１０３】 実施例７ ２−(４−クロロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル
エーテル、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を２−(４−クロロフェノキシ)エタノールから出発して製造し、５
６mg(１７％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３
３４.１１９７、実測値３３４.１１８２。
【０１０４】 実施例８ ２−フェノキシプロピル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル
、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を２−フェノキシプロパノールから出発して製造し、２４mg(６％)
を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３１４.１７４３、実
測値３１４.１７４２。
【０１０５】 実施例９ ２−フェノキシ−１−メチルエチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル
エーテル、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を１−フェノキシ−２−プロパノールから出発して製造し、２９mg
(９％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３１４.１７４
３、実測値３１４.１７３２。
【０１０６】 実施例１０ ２−(２−メトキシフェノキシ)−１−メチルエチル ３−(１−ピペラジニル)−
２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を１−(２−メトキシフェノキシ)−２−プロパノールから出発して
製造し、２５mg(５％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算
値３４４.１８４８、実測値３４４.１８５２。
【０１０７】 実施例１１ ２−(３−メトキシフェノキシ)−１−メチルエチル ３−(１−ピペラジニル)−
２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を１−(３−メトキシフェノキシ)−２−プロパノールから出発して
製造し、３８mg(１１％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計
算値３４４.１８４８、実測値３４４.１８４２。
【０１０８】 実施例１２ ２−(２−メチルフェノキシ)−１−メチルエチル ３−(１−ピペラジニル)−２
−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を１−(２−メチルフェノキシ)−２−プロパノールから出発して製
造し、６０mg(１８％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算
値３２８.１８９９、実測値３２８.１８９８。
【０１０９】 実施例１３ ２−(４−メチルフェノキシ)−１−メチルエチル ３−(１−ピペラジニル)−２
−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を１−(４−メチルフェノキシ)−２−プロパノールから出発して製
造し、１２mg(３％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値
３２８.１８９９、実測値３２８.１８９６。
【０１１０】 実施例１４ ２−(フェニルチオ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル(フェニ
ルチオ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフ
ルオロ酢酸塩。 標題化合物を２−(フェニルチオ)エタノールから出発して製造し、３０mg(１
０％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ20Ｎ4ＯＳ(Ｍ)+の計算値３１６.１３５
８、実測値３１６.１３５９。
【０１１１】 実施例１５ ２−(アニリノ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、
トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を２−アニリノエタノールから出発して製造し、４８mg(１６％)を
得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ(Ｍ)+の計算値２９９.１７４６、実測
値２９９.１７５４。
【０１１２】 実施例１６ ２−(Ｎ−エチルアニリノ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル
エーテル、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を２−(Ｎ−エチルアニリノ)エタノールから出発して製造し、７mg
(２％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ(Ｍ)+の計算値３２７.２０５
９、実測値３２７.２０５７。
【０１１３】 実施例１７ ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を２−ヒドロキシメチル−１,４−ベンゾジオキサンから出発して
製造し、２２mg(５％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算
値３２８.１５３５、実測値３２８.１５１９。
【０１１４】 実施例１８ ３−フェニルプロピル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、
トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を３−フェニル−１−プロパノールから出発して製造し、９mg(２
％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ(Ｍ)+の計算値２９８.１７９４、
実測値２９８.１７９５。
【０１１５】 実施例１９ ４−フェニルブチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、ト
リフルオロ酢酸塩。 題化合物を４−フェニル−１−ブタノールから出発して製造し、１０mg(２％)
を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ(Ｍ)+の計算値３１２.１９５０、実
測値３１２.１９６３。
【０１１６】 実施例２０ ２−(ベンジルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エー
テル、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を２−ベンジルオキシエタノールから出発して製造し、３１mg(７
％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３１４.１７４３
、実測値３１４.１７３９。
【０１１７】 実施例２１ ４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１,
３−ベンズオキサゾール−２−アミン、フマル酸塩。 段階１：４−(２−ヒドロキシエトキシ)−２−アミノ−１,３−ベンズオキサゾ
ール。 標題化合物を実施例９１、段階１に記載の方法で、４−ヒドロキシ−２−アミ
ノ−１,３−ベンズオキサゾール*(０,９７ｇ、６.５mmol)および炭酸エチレン(
０.６３ｇ、７.１mmol)から出発して製造した。固体；収率４６％；ｍｐ １２
４−１２６℃。分析(Ｃ9Ｈ10Ｎ2Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* J. Chem. Soc. 1960, 2369-2370に以前に記載。
【０１１８】 段階２：４−{２−[(３−クロロ−２−ピラジニル)オキシ]エトキシ}−１,３−
ベンズオキサゾール−２−アミン。 標題化合物を、４等量のＮａＨおよび２,３−ジクロロピラジンの両方を使用
し、段階１の生成物から開始する以外、実施例４、段階１の方法に従って製造し
た。反応温度は９０℃であった。粗生成物を直接次段階に使用した。
【０１１９】 段階３：４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキ
シ)−１,３−ベンズオキサゾール−２−アミン、フマル酸塩。 標題化合物を実施例１、段階２にの方法により、上記段階２の生成物から出発
して製造した。遊離塩基の収率２４％。遊離塩基をフマル酸塩に変換した：ｍｐ
１３８−１４０℃。分析(Ｃ17Ｈ20Ｎ6Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ
、Ｎ。
【０１２０】 実施例２２ ２−(フェノキシ)エチル ３−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−２−ピラジニ
ル エーテル。 標題化合物を、２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１５０m
g、０.６０mmol；実施例１、段階１から)および３−アミノピロリジン(２７０mg
、３.１３mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＯＨの間の最終中抽出
段階を行った以外、実施例４、段階２に記載の方法により製造した。１２１mg(
６７％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ16Ｈ19Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ；Ｎ：計算値１８.６
５；実測値１８.０。
【０１２１】 実施例２３ ２−(２−クロロフェノキシ)エチル ３−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−２
−ピラジニル エーテル。 標題化合物を２−クロロ−３−[２−(２−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラジ
ン*(１５０mg、０.５３mmol)および３−アミノピロリジン(２５２mg、２.９２mm
ol)から出発して、ＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＯＨの間の最終中抽出段階を行っ
た以外実施例４、段階２に記載の方法により製造した。１００mg(５６％)の標題
生成物を得た。分析(Ｃ16Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ；Ｎ：計算値１６.７３；実測
値１６.０。* 実施例４、段階１に記載の方法で製造。
【０１２２】 実施例２４ ２−(４−クロロフェノキシ)エチル ３−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−２
−ピラジニル エーテル。 標題化合物を、２−クロロ−３−[２−(４−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラ
ジン*(１５０mg、０.５３mmol)および３−アミノピロリジン(２４７mg、２.８７
mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行っ
た以外、実施例４、段階２に記載の方法により製造した。１２３mg(６９％)の標
題生成物を得た。分析(Ｃ16Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2)Ｈ、Ｎ；Ｃ：計算値５７.４０；実
測値５６.９。* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１２３】 実施例２５ ２−(フェノキシ)エチル ３−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−２−ピラジニ
ル エーテル。 標題化合物を２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１５０mg
、０.６０mmol；実施例１、段階１から)およびホモピペラジン(２５０mg、２.５
mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を
行った以外、実施例４、段階２により製造した。１４１mg(７５％)の標題生成物
を得た。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・０.３５ＥｔＯＡｃ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１２４】 実施例２６ ２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル ３−(１,４−ジ
アゼパン−１−イル)−２−ピラジニル エーテル。 標題化合物を２−クロロ−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン
−２−イルメトキシ)ピラジン*(１５０mg、０.５４mmol)およびホモピペラジン(
２６６mg、２.６６mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＯＨの間の最
終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１０５mg(５７％)
の標題生成物を得た。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3)Ｈ、Ｎ；Ｃ：計算値６３.１４；実
測値６２.７０。* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１２５】 実施例２７ ２−(４−クロロフェノキシ)エチル ３−(１、４−ジアゼパン−１−イル)−２
−ピラジニル エーテル。 標題化合物を２−クロロ−３−[２−(４−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラジ
ン*(１５０mg、０.５３mmol)およびホモピペラジン(２８７mg、２.８７mmol)か
ら出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以
外、実施例４、段階２により製造した。１２８mg(６９％)の標題生成物を得た。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３４８.１３５３、実測値
３４８.１３５３。分析(Ｃ１７Ｈ2１ＣｌＮ４Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１２６】 実施例２８ ２−(フェノキシ)エチル ３−(３−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニ
ル エーテル。 標題化合物を２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１５０mg
、０.５４mmol；実施例１、段階１から)および２−メチルピペラジン(２５０mg
、２.５mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階
を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１３８mg(７３％)の標題生成
物を得た。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１２７】 実施例２９ ２−(４−クロロフェノキシ)エチル ３−(３−メチル−１−ピペラジニル)−２
−ピラジニル エーテル。 標題化合物を２−クロロ−３−[２−(４−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラジ
ン*(１５０mg、０.５３mmol)および２−メチルピペラジン(２５６mg、２.５６mm
ol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行
った以外、実施例４、段階２により製造した。１４３mg(７７％)の標題生成物を
得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３４８.１３５３、
実測値３４８.１３７０。分析(Ｃ17Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１２８】 実施例３０ ２−(２−メトキシフェノキシ)−１−メチルエチル ３−(３−メチル−１−ピ
ペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。 標題化合物を、２−クロロ−３−[２−(２−メトキシフェノキシ)−１−メチ
ルエトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５１mmol)および２−メチルピペラジン(２
６０mg、２.６mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最
終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１１８mg(６５％)
の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３５８.
２００５、実測値３５８.２０１８。分析(Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１２９】 実施例３１ ２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル ３−(３−メチ
ル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル 標題化合物を２−クロロ−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン
−２−イルメトキシ)ピラジン*(１５０mg、０.５４mmol)および２−メチルピペ
ラジン(２９３mg、２.９２mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性Ｎａ
ＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１１
８mg(６４％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の
計算値３４２.１６９２、実測値３４２.１６７８。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3)Ｈ、Ｎ
；Ｃ：計算値６３.１４；実測値６２.３０。* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１３０】 実施例３２ ２−(フェノキシ)エチル ３−(４−エチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニ
ル エーテル。 標題化合物を２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１５０mg
、０.６０mmol；実施例１、段階１から)およびＮ−エチルピペラジン(２５０mg
、２.１９mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽
出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１２７mg(６４％)の標
題生成物を得た。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１３１】 実施例３３ ２−(２−クロロフェノキシ)エチル ３−(４−エチル−１−ピペラジニル)−２
−ピラジニル エーテル。 標題化合物を２−クロロ−３−[２−(２−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラジ
ン*(１５０mg、０.５３mmol)およびＮ−エチルピペラジン(２２１mg、１.９３mm
ol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行
った以外、実施例４、段階２により製造した。１００mg(５２％)の標題生成物を
得た。分析(Ｃ18Ｈ24Ｃｌ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１３２】 実施例３４ ２−(４−クロロフェノキシ)エチル ３−(４−エチル−１−ピペラジニル)−２
−ピラジニル エーテル。 標題化合物を２−クロロ−３−[２−(４−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラジ
ン*(１５０mg、０.５３mmol)およびＮ−エチルピペラジン(２２１mg、１.９３mm
ol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行
った以外、実施例４、段階２により製造した。１３８mg(７２％)の標題生成物を
得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３６２.１５１０、
実測値３６２.１５２６。分析(Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１３３】 実施例３５ ２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル ３−(４−エチ
ル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。 標題化合物を２−クロロ−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン
−２−イルメトキシ)ピラジン*(１５０mg、０.５４mmol)およびＮ−エチルピペ
ラジン(２１９mg、１.９２mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性Ｎａ
ＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１２
８mg(６６％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の
計算値３５６.１８４８、実測値３５６.１８４８。分析(Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ3)Ｃ、Ｈ
、Ｎ。* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１３４】 実施例３６ ２−(２−メトキシフェノキシ)−１−メチルエチル ３−(４−エチル−１−ピ
ペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。 標題化合物を２−クロロ−３−[２−(２−メトキシフェノキシ)−１−メチル
エトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５１mmol)およびＮ−エチルピペラジン(２２
２mg、１.９４mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最
終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１２７mg(６７％)
の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３７２.
２１６１、実測値３７２.２１７４。分析(Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１３５】 実施例３７ ２−(３−ブロモフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル
エーテル。 段階１：２−(３−ブロモフェノキシ)エチル ３−クロロ−２−ピラジニル エ
ーテル。 ３−ブロモフェノール(１.７３ｇ、１０.０mmol)、酸化エチレン(０.４４ｇ、
１０mmol)、Ｅｔ3Ｎ(３滴)およびジオキサン(４mL)を、１００℃で密閉試験管中
２日間加熱した。溶液を氷浴中で冷却し、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(１.０７ｇ、９.５０m
mol)、続いて２,３−ジクロロピラジン(１.３４ｇ、９mmol)をジオキサン(１mL)
と共に添加した。混合物を室温で９０分撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過した
。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配：イソヘキサンか
ら２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製し、２.２１ｇ(７５％)の標題生成物
を白色固体として得た：ｍｐ ５７−５８℃。分析(Ｃ12Ｈ10ＢｒＣｌＮ2Ｏ2)Ｃ
、Ｈ、Ｎ。
【０１３６】 段階２：２−(３−ブロモフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピ
ラジニル エーテル。 ピペラジン(１.２９ｇ、１５.０mmol)およびＫ2ＣＯ3(０.６９ｇ、５.０mmol)
を２−(３−ブロモフェノキシ)エチル ３−クロロ−２−ピラジニル エーテル
(１.６５ｇ、５.００mmol)のアセトニトリル(２５mL)溶液に室温で添加した。混
合物を２１時間加熱還流し、冷却させ、濃縮して残渣を水とＥｔＯＡｃに分配し
た。層を分離し、有機相を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。
シリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＰｈＭｅからＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3 Ｎ、８：１：１)での精製により、１.６１ｇ(８５％)の標題化合物を薄黄色油状
物として得、それは放置すると徐々に固化した：ｍｐ ６２−６３℃。分析(Ｃ1 6 Ｈ19ＢｒＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１３７】 実施例３８ ２−[２−(２−クロロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサ
リン。 段階１：２−クロロ−３−[２−(２−クロロフェノキシ)エトキシ]キノキサリン
。 ２−(２−クロロフェノキシ)エタノール(０.２２９ｇ、１.３３mmol)をＮａＨ
(鉱油中５５％分散；０.０５８ｇ、１.３３mmol)でジオキサン(２mL)中で処理し
た。室温で３時間撹拌した後、混合物をゆっくり２.３−ジクロロキノキサリン(
０.３２０ｇ、１.６０mmol)のジオキサン(１mL)中のスラリーに滴下した。得ら
れた混合物を室温で１５時間撹拌し、中間体２−クロロ−３−[２−(２−クロロ
フェノキシ)エトキシ]キノキサリンを得、それを次段階に直接使用した。
【０１３８】 段階２：２−[２−(２−クロロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)
キノキサリン。 ピペラジン(０.５８０ｇ、６.６５mmol)を段階１の粗生成物に添加し、得られ
た混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をＤＭＳＯに溶解
し、水で沈殿させた。沈殿をシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ＨＯ
Ａｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ(４０：３：３：２)を溶離液として使用して精製し、０.
１００ｇ(２２％)の標題化合物を黄色油状物として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ 20 Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３８４.１３５３、実測値３８４.１３３４。
【０１３９】 実施例３９−４５は実施例３８の方法により、２,３−ジクロロキノキサリン
および適当なアルコールを使用して製造した。
【０１４０】 実施例３９ ２−[２−(４−クロロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサ
リン。 標題化合物を２−(４−クロロフェノキシ)エタノール(０.２２９ｇ、１.３３m
mol)から出発して製造し、０.２５０ｇ(５６％)の黄色固体を得た：ｍｐ １０
８−１１２℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３８４.１
３５３、実測値３８４.１３４７。
【０１４１】 実施例４０ ２−[２−(フェニルチオ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。 標題化合物を２−(フェニルチオ)エタノール(０.２０５ｇ、１.３３mmol)から
出発して製造し、０.０４５ｇ(９％)の黄色油状物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ
Ｃ20Ｈ22Ｎ4ＯＳ(Ｍ)+の計算値３６６.１５１４、実測値３６６.１５０９。
【０１４２】 実施例４１ ２−(１−メチル−２−フェノキシエトキシ)−３−(１−ピペラジニル)キノキサ
リン。 標題化合物を１−メチル−２−フェノキシエタノール(０.２０２ｇ、１.３３m
mol)から出発して製造し、０.０８４ｇ(１７％)の黄色油状物を得た。ＨＲＭＳ
ｍ／ｚ Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３６４.１８９９、実測値３６４.１９
０８。
【０１４３】 実施例４２ ２−[１−メチル−２−(４−メチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジ
ニル)キノキサリン。 標題化合物を１−メチル−２−(４−メチルフェノキシ)エタノール(０.２２１
ｇ、１.３３mmol)から出発して製造し、０.０４７ｇ(９％)の黄色油状物を得た
。分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１４４】 実施例４３ ２−[２−(２−メトキシフェノキシ)−１−メチルエトキシ]−３−(１−ピペラ
ジニル)キノキサリン。 標題化合物を１−メチル−２−(２−メトキシフェノキシ)エタノール(０.２４
２ｇ、１.３３mmol)から出発して製造し、０.０７２ｇ(１４％)の黄色油状物を
得た。分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ：計算値１４.２０；実測値１３.７０。
【０１４５】 実施例４４ ２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)−３−(
１−ピペラジニル)キノキサリン。 標題化合物を２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメタノー
ル(０.２２１ｇ、１.３３mmol)から出発して製造し０.１８ｇ(３５％)の黄色油
状物を得た。分析(Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１４６】 実施例４５ ２−[２−(２−ナフチルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリ
ン。 標題化合物を２−(２−ナフチルオキシ)エタノール(０.２５０ｇ、１.３３mmo
l)から出発して製造し、０.２２ｇ(４１％)の黄色固体を得た。ＨＲＭＳ ｍ／
ｚ Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値４００.１８９９、実測値４００.１９０２。
【０１４７】 実施例４６ ２−(２−フェノキシエチルアミノ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン。 段階１：２−クロロ−３−(２−フェノキシエチルアミノ)ピラジン。 ２−フェノキシエチルアミン(２.６５ｇ、１９.３mmol)、２,３−ジクロロピ
ラジン(２.８８ｇ、１９.３mmol)およびＫ2ＣＯ3(２.６７ｇ、１９.３mmol)のア
セトニトリル(８mL)の混合物を、密閉試験管中で１２時間室温で、更に９.５時
間８０℃で撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣
をｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を溶離液として使用するシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製し、２.３６ｇ(４９％)の標題化合物を帯黄色油状物と
して得、それは放置すると固化した：ｍｐ ５１−５３℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ
Ｃ12Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ(Ｍ)+の計算値２４９.０６６９、実測値２４９.０６５９。分
析(Ｃ12Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１４８】 段階２：２−(２−フェノキシエチルアミノ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
。 上記段階１の生成物(１.５９ｇ、６.３７mmol)、ピペラジン(１.５６ｇ、１８
.２mmol)およびＫ2ＣＯ3(０.８８ｇ、６.４mmol)のアセトニトリル(１０mL)中の
混合物を、１４０℃で１２時間、密閉試験管中で撹拌した。冷却後、反応混合物
をＣＨ2Ｃ１2で希釈し、濃縮した。半固体残渣を、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１
)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
ベージュ色油状物を得た。この油状物をＣＨＣ１3に再溶解し、Ｋ2ＣＯ3でカバ
ーしたアルミナの短(３cm)プラグを通して濾過した。パッドを数回ＣＨＣ１3で
洗浄し、得られた濾液を濃縮し、１.４８ｇ(７８％)の標題生成物を薄黄色油状
物として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ(Ｍ)+の計算値２９９.１７４
６、実測値２９９.１７５３。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ1/3Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１４９】 実施例４７ Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェノキシエチル)−３−(１−ピペラジニル)−２−ピラ
ジンアミン、フマル酸塩。 段階１：３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェノキシエチル)−２−ピラジン
アミン。 ２,３−ジクロロピラジン(６.６４ｇ、４４.６mmol)およびＮ−メチル−Ｎ−(
２−フェノキシエチル)アミン*(４.５ｇ、２９.８mmol)のＤＭＦ(５mL)の混合物
を、密閉パイレックス試験管に入れ、電子レンジ(Labwell MW10)で２分１回、続
いて１分２回、７５Ｗで加熱した。混合物を濃縮し、得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(９５：５続いて９３：
７)を使用して精製し、５.５６ｇ(７１％)の標題生成物を無色油状物として得た
。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ13Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ(Ｍ)+の計算値２６３.０８２５、実測
値２６３.０８２４。* J. Chem. Soc. 1963, 1385-1400に以前に記載。
【０１５０】 段階２：Ｎ−メチル−Ｎ(２−フェノキシエチル)−３−(１−ピペラジニル)−２
−ピラジンアミン、フマル酸塩。 段階１の生成物(５.０ｇ、１９mmol)およびピペラジン(５.０ｇ、５９.４mmol
)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を、パイレックス（登録商標）試験管に入れ、電 子レンジ(Labwell MW10)で２.５分、７５Ｗで加熱した。混合物を濃縮し、残っ た黄色油状物を水とＣＨＣ１3の間に分配した。水相をＣＨＣ１3(２回)抽出し、 合わせた有機相を０.５Ｍ水性ＨＣｌ(２回)で抽出した。合わせた水性相をアル カリ性にし(１１Ｍ ＮａＯＨ)、ＣＨＣ１3(３回)抽出した。合わせた有機相を 水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮し、遊離塩基の標題生成 物を明黄色油状物として得た。遊離塩基をそのフマル酸塩に変換した。収率１. ３８ｇ(１７％)のオフホワイト色結晶がメタノールから；ｍｐ １５４℃。分析 (Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｈ、Ｎ；Ｃ：計算値５８.７；実測値５８.０５。
【０１５１】 実施例４８ ２−(フェノキシ)エチル ３−(３−ピロリジニルオキシ)−２−ピラジニル エ
ーテル。 ２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１５０mg、０.６０mmol
；実施例１、段階１から)を、３−ピロリジノール(２６０mg、２.９９mmol)およ
びＮａＨ(鉱油中５５％分散；１１０mg、２.５０mmol)のジオキサン(２mL)中の
撹拌した混合物に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し
、混合物を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ(５０：４０：９：１
)を溶離液として使用して精製し、３８mg(２２％)の標題化合物を得た。分析(Ｃ 16 Ｈ19Ｎ3Ｏ3)Ｈ；Ｃ：計算値６３.７７；実測値６２.２０；Ｎ：計算値１３.９
４；実測値１３.０。
【０１５２】 実施例４９ ２−(フェノキシ)エチル ３−[(３Ｒ)−ピロリジニルオキシ]−２−ピラジニル
エーテル。 段階１：２−(フェノキシ)エチル ３−[Ｎ−tert−ブトキシカルボニル(３Ｒ)
−ピロリジニルオキシ]−２−ピラジニル エーテル。 ２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(２５０mg、１.００mmol
；実施例１、段階１から)を、Ｎ−Ｂｏｃ−(Ｒ)−３−ピロリジノール(２２５mg
、１.２０mmol)およびＫＯ−ｔ−Ｂｕ(１４０mg、１.２５mmol)のトルエン(５mL
)中の混合物に添加し、反応混合物を９５℃で３０分撹拌した。反応混合物をト
ルエンで希釈し、反応水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、減圧下濃縮した。残
渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、トルエン／ＥｔＯＡｃ(９：１)を溶離
液として使用して精製し、２６１mg(６５％)の標題生成物を得、それを更に特徴
付することなく次段階に使用した。
【０１５３】 段階２：２−(フェノキシ)エチル ３−[(３Ｒ)−ピロリジニルオキシ]−２−ピ
ラジニル エーテル。 上記段階１からの生成物をＣＨ2Ｃｌ2／トリフルオロ酢酸／Ｈ2Ｏ(５０：４５
：５；４mL)で３０分処理した。混合物を濃縮し、残渣を５％水性ＮａＯＨとＣ
Ｈ2Ｃｌ2に分配した。分離後、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ(８：２)を溶離液と
して使用して精製し、４４mg(１５％)の標題生成物を得た：[α]D＝−４.６°(
ｃ ０.０１７、ＭｅＯＨ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ3(Ｍ)+の計算値
３０１.１４２６、実測値３０１.１４２７。
【０１５４】 実施例５０ ２−(フェノキシ)エチル ３−(４−ピペリジニルオキシ)−２−ピラジニル エ
ーテル。 標題化合物を、２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(２５０m
g、１.００mmol；実施例１、段階１から)およびＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピ
ペリジン(２３４mg、１.１６mmol)から出発して、実施例４９に記載の方法によ
り製造し、１１２mg(３５％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ23 Ｎ3Ｏ3(Ｍ)+の計算値３１５.１５８３、実測値３１５.１５７０。
【０１５５】 実施例５１ ２−(フェノキシ)エチル ３−[(２Ｓ)−ピロリジニルメトキシ]−２−ピラジニ
ル エーテル。 標題化合物を２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(２５０mg
、１.００mmol；実施例１、段階１から)およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリノール(
２５０mg、１.２４mmol)から出発して、実施例４９に記載の方法により製造した
。中間体生成物２−(フェノキシ)エチル ３−[Ｎ−tert−ブトキシカルボニル(
２Ｓ)−ピロリジニルメトキシ]−２−ピラジニル エーテルは特徴付けしなかっ
た。収量２３mg(７％)；[α]D＝１３.２°(ｃ ０.０１６、ＭｅＯＨ)。ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ3(Ｍ)+の計算値３１５.１５８３、実測値３１５.１
５９８。
【０１５６】 実施例５２ ２−(２−メトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニ
ル エーテル。 段階１：２−クロロ−３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)
ピラジン。 Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン(１１.４７ｇ、６１.５mmol)、Ｋ2ＣＯ3(８.５ｇ、６
１mmol)および２,３−ジクロロピラジン(９.２０ｇ、６１.７mmol)のアセトニト
リル(１００mL)中の混合物を、１００℃で４０時間撹拌した。反応混合物を濃縮
し、トルエンに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーでトルエン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を溶離液として
使用して精製し、１８.３ｇ(１００％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ
Ｃ13Ｈ19Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値２９８.１１９７、実測値２９８.１２０６。
【０１５７】 段階２：２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−
ピラジニルオキシ]エタノール。 ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(９.９２ｇ、１０３mmol)を、段階１の生成物(１８.１４ｇ、
６０.７mmol)およびエチレングリコール(２５mL、４４８mmol)の混合物にピリジ
ン(１２５mL)中で８５℃で添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、次いで氷水
に注ぎ、トルエンで抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで、トルエン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を溶離液と
して使用して精製し、１６.９ｇ(８５％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／
ｚ Ｃ15Ｈ24Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３２４.１７９８、実測値３２４.１７８４。
【０１５８】 段階３：２−(２−メトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−
ピラジニル エーテル。 １,１'−アゾビス(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)(ＴＭＡＤ；６０mg、０.３
５mmol)をＴＨＦ(１mL)およびＤＭＦ(０.５mL)に溶解し、段階２の生成物(１０
０mg、０.３１mmol)、２−メトキシフェノール(１２４mg、１.００mmol)および
トリフェニルホスフィン(９２mg、０.３５mmol)のＴＨＦ(１mL)中の撹拌溶液に
添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残渣を、トル
エン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(４５：４５：１０)を溶離液としてシリカゲルの床
を通し、精製フラクションを合わせ、濃縮し、ＣＨ2Ｃ１2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０
：４５：５；５mL)で３０分処理した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ(２０：３：３：２)
を溶離液として使用して濃縮した。合わせた生成物含有フラクションを濃縮し、
５％水性ＮａＯＨとＣＨ2Ｃｌ2に分配した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ(８：２)を溶離液として使用して
精製し、１１.２mg(１１％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ22
Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３３０.１６９２、実測値３３０.１７０７。
【０１５９】 実施例５３−６８は、実施例５２、段階３に記載の方法により、２−[３−(４
−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタ
ノールおよび必要なフェノール性化合物(特記しない限り１mmol)から出発して製
造した。
【０１６０】 実施例５３ ２−(４−ｎ−ブトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラ
ジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物をｐ−ブトキシフェノールから出発し、しかし、ＮａＯＨで抽出せ
ず、３回目のクロマトグラフィー段階なしで製造し、９２mg(１９％)をトリフル
オロ酢酸塩として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３７
２.２１６１、実測値３７２.２１６２。
【０１６１】 実施例５４ ２−(２−イソプロポキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピ
ラジニル エーテル。 標題化合物を２−イソプロポキシフェノールから出発して製造し、２１６mg(
６０％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３５８.２０
０５、実測値３５８.２００６。
【０１６２】 実施例５５ ２−(１−ナフチルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル(
１−ナフチルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エー
テル。 標題化合物を１−ナフトールから出発して製造し、１４２mg(４０％)を得た。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５０.１７４３、実測値３５
０.１７５８。
【０１６３】 実施例５６ ２−(２,５−ジフルオロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピ
ラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を２,５−ジフルオロフェノールから出発し、しかし、ＮａＯＨで
抽出せず、３回目のクロマトグラフィー段階なしで製造し、２１mg(６％)をトリ
フルオロ酢酸塩として製造した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の
計算値３３６.１３９８。実測値３３６.１４０７。
【０１６４】 実施例５７ ２−(３,５−ジメトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピ
ラジニル エーテル。 標題化合物を３,５−ジメトキシフェノールから出発して製造し、５２mg(１４
％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３６０.１７９８
、実測値３６０.１８０８。
【０１６５】 実施例５８ ２−[２−(２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラ
ジニル)ピラジン、塩酸塩。 標題化合物を２−メトキシ−５−ニトロフェノール(０.５２４ｇ、３.０８mmo
l)から出発して製造し、０.５３ｇ(４２％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および１
０個のイオンが指定の構造を支持することを示す。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ21 Ｎ5Ｏ5(Ｍ)+の計算値３７５.１５４３、実測値３７５.１５６１。分析(Ｃ17Ｈ21 Ｎ5Ｏ5・１.３Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１６６】 実施例５９ ２−(２,６−ジメトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピ
ラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を２,６−ジメトキシフェノールから出発して製造し、１４２mg(３
０％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３６０.１７９
８、実測値３６０.１７９７。
【０１６７】 実施例６０ ２−(２,３−ジメトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピ
ラジニル エーテル。 標題化合物を２,３−ジメトキシフェノールから出発して製造し、１１０mg(３
１％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３６０.１７９
８、実測値３６０.１８００。
【０１６８】 実施例６１ ２−(２−アセチルフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニ
ル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を、２−ヒドロキシアセトフェノン(１７０mg、１.２５mmol)およ
び２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジ
ニルオキシ]エタノール(３２５mg、１mmol；実施例５２、段階２で製造した)か
ら出発するが、ＮａＯＨで抽出することなく、そして３回目のクロマトグラフ段
階なしに製造して、トリフルオロ酢酸塩１７０mg(３７％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ
／ｚ Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３４２.１６９２、実測値３４２.１７０４
。
【０１６９】 実施例６２ ２−(２−アセチル−５−メトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)
−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−アセトフェノン(２０８ mg
、１.２５mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(３２５mg、１mmol；実施例５２、段
階２で製造した)から出発するが、ＮａＯＨで抽出することなく、そして３回目
のクロマトグラフ段階なしに製造して、トリフルオロ酢酸塩１２８mg(２６％)を
得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３７２.１７９８、実測
値３７２.１８１０。
【０１７０】 実施例６３ ２−(２−アセチル−３,５−ジメトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジ
ニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を、２−ヒドロキシ−４,６−ジメトキシアセトフェノン(２４５
mg、１.２５mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(３２５mg、１.００mmol；実施例５
２、段階２で製造した)から出発するが、ＮａＯＨで抽出することなく、そして
３回目のクロマトグラフィー段階なしに製造して、トリフルオロ酢酸塩２１６mg
(４２％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ5(Ｍ)+の計算値４０２.１９
０３、実測値４０２.１８８６。
【０１７１】 実施例６４ ２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ)エチル ３−(１−ピペ
ラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。 標題化合物を、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトール(１８５mg、１.
２５mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)
−２−ピラジニルオキシ]エタノール(３２５mg、１.００mmol；実施例５２、段
階２で製造した)から出発するが、ＮａＯＨで抽出することなく、そして３回目
のクロマトグラフィー段階なしに製造して、トリフルオロ酢酸塩１５５mg(３３
％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５４.２０５６
、実測値３５４.２０６８。
【０１７２】 実施例６５ ２−(２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)
−２−ピラジニル エーテル。 標題化合物を２−フルオロ−６−メトキシフェノール(１７８mg、１.２５mmol
)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピ
ラジニルオキシ]エタノール(１.１７mmol；実施例５２、段階２で製造した)から
出発して製造し、黄色の油状物質２３０mg(６６％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ
Ｃ17Ｈ21ＦＮ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３４８.１５９８、実測値３４８.１６０２。
【０１７３】 実施例６６ ２−(２−メトキシ−４−メチルフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−
２−ピラジニル エーテル。 標題化合物を２−メトキシ−４−メチルフェノール(１６２mg、１.２５mmol)
および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピ
ラジニルオキシ]エタノール(１.００mmol；実施例５２、段階２で製造した)から
出発して製造し、黄色の固形物質２３３mg(６７％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ
Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３４４.１８４８、実測値３４４.１８３９。
【０１７４】 実施例６７ ７−イソキノリニル ２−{[３−(１−ピペラジニル)]−２−ピラジニル}オキシ
)エチル エーテル、二フマル酸塩。 標題化合物を７−ヒドロキシイソキノリン(４３５mg、３.００mmol)および２
−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル
オキシ]エタノール(１.００mmol；実施例５２、段階２で製造した)から出発して
製造した。標題化合物の遊離塩基をそのフマル酸塩に転換した。収量４５mg(２
％)；融点１５７℃(分解)。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の計算値３
５１.１６９５、実測値３５１.１６９５。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・２.３Ｃ4Ｈ4Ｏ 4 )。
【０１７５】 実施例６８ ２−(２−クロロ−４−メトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−
２−ピラジニル エーテル。 実施例５２、段階３に記載した手順により、２−クロロ−４−メトキシフェノ
ール(１０３mg、０.６５mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル
−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(０.６１mmol；実施例
５２、段階２で製造した)から出発するが、ＴＭＡＤの代わりにアゾジカルボン
酸ジエチル(ＤＥＡＤ)を利用して、標題化合物を製造した。収量５０mg(２１％)
。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３６４.１３０２、実測
値３６４.１３０７。
【０１７６】 実施例６９ ２−{２−[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エトキシ}−３
−(１−ピペラジニル)ピラジン。 ＴＨＦ(５０mL)中のＤＥＡＤ(０.５２ｇ、３.０mmol)、ＰＰｈ3(０.７９ｇ、
３.０mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル
)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(０.４９ｇ、１.５mmol；実施例５２、段
階２で製造した)の撹拌溶液に、２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェ
ノール(０.５４ｇ、３.０mmol)を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した
。溶媒を蒸発させて、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(８０：２０)を溶離液として使
用するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。得られ
たＮ−Ｂｏｃ保護中間体をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ(７５：２５；５mL)で室温にて１
時間処理して、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ(８０：１５：５)を
溶離液として使用するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精
製して、標記化合物０.２２ ｇ(３８％)を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８７(Ｍ＋Ｈ
)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３８６.１３６６、実
測値３８６.１３６７。
【０１７７】 実施例７０ ８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ
−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オン、マレイン酸塩。 段階１：８−ヒドロキシ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オン。 J. Med. Chem. 1996, 39, 3533-3538に記載されている手順により、２−アミ
ノ−ｍ−クレゾールを３−アミノ−ピロカテコールで代替することによって、標
題化合物を製造した。* ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：２から２：１)を溶離
液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成
物を精製した。固形物質；収率７０％。ＭＳ ｍ／ｚ １６５(Ｍ)+。分析(Ｃ8
Ｈ7ＮＯ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* Liebigs Ann. Chem. 1957, 608, 128およびSynth. Commun. 1997, 27, 1661-
1668で以前に報告されている。
【０１７８】 段階２：８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキ
シ)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オン、マレイン酸塩。 実施例６９の手順により、上の段階１の生成物から出発して、標題化合物を製
造した。収率４２％。ＭＳ ｍ／ｚ ３７２(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ4・
Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１７９】 実施例７１ ２−{２−[３−(メチルスルホニル)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジ
ニル)ピラジン。 段階１：３−(メチルスルホニル)フェノール。 僅かに変更した文献の手順により、標題化合物を製造した。* ３−アミノフ
ェニル メチル スルホン 塩酸塩(１.１８ｇ、５.７０mmol)を水／ＣＨ2Ｃｌ2 に懸濁させた。その混合物を２５％水性ＮａＯＨで中和した。ＣＨ2Ｃｌ2層を単
離して、蒸発乾固させた。水性Ｈ2ＳＯ4(６０％；１０mL)を残留物に加えて、そ
の溶液を０℃まで冷却した。水(５mL)中のＮａＮＯ2(０.３４５ｇ、５.００mmol
)の溶液を滴加した。その溶液を、０℃で３０分間、そして９０℃で３０分間撹
拌した。その反応混合物を室温とした。ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳ
Ｏ4)、濃縮して、標題化合物０.３９ｇ(４０％)を固形物質として得た。ＭＳ
ｍ／ｚ １７２(Ｍ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ7Ｈ8Ｏ3Ｓ(Ｍ)+ １７２.０１９４
、実測値１７２.０１９８。* J. Chem. Soc. 1938, 899-905。
【０１８０】 段階２：２−{２−[３−(メチルスルホニル)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−
ピペラジニル)ピラジン。 実施例６９の手順により、上の段階１の生成物から出発して、標題化合物を製
造した。収率２６％。ＭＳ ｍ／ｚ ３７９(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ1 7 Ｈ22Ｎ4Ｏ4Ｓ(Ｍ)+の計算値３７８.１３６２、実測値３７８.１３４３。
【０１８１】 実施例７２ ７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ
−クロメン−２−オン。 実施例６９の手順により、７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オンから出
発して、標題化合物を製造した。収率２９％。ＭＳ ｍ／ｚ ３６９(Ｍ＋Ｈ)+
。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３６８.１４８５、実測値３
６８.１４７８。
【０１８２】 実施例７３ ２−(２,３,６−トリフルオロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２
−ピラジニル エーテル。 実施例６９の手順により、２,３,６−トリフルオロフェノールから出発して、
標題化合物を製造した。収率４６％。ＭＳ ｍ／ｚ ３５５(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５４.１３０４、実測値３５４.
１２８８。
【０１８３】 実施例７４ ２−(２,４,５−トリフルオロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２
−ピラジニル エーテル。 実施例６９の手順により、２,４,５−トリフルオロフェノールから出発して、
標題化合物を製造した。収率４３％。ＭＳ ｍ／ｚ ３５５(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５４.１３０４、実測値３５４.
１３０４。
【０１８４】 実施例７５ ２−(２−ヒドロキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジ
ニル エーテル。 実施例６９の手順により、カテコールから出発して、標題化合物を製造した。
収率３７％。ＭＳ ｍ／ｚ ３１７(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ20Ｎ4 Ｏ3(Ｍ)+の計算値３１６.１５３５、実測値３１６.１５３５。
【０１８５】 実施例７６ ２−(３−ヒドロキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジ
ニル エーテル。 実施例６９の手順により、レゾルシノールから出発して、標題化合物を製造し
た。収率３６％。ＭＳ ｍ／ｚ ３１７(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ2 0 Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３１６.１５３５、実測値３１６.１５２５。
【０１８６】 実施例７７ ２−[３−(４−モルホリニル)フェノキシ]エチル ３−(１−ピペラジニル)−２
−ピラジニル エーテル。 ＴＨＦ(３mL)中の２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニ
ル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(４００mg、１.２４mmol；実施例５２、
段階２で製造した)、３−(４−モルホリニル)フェノール(４４１mg、１.２３mmo
l)およびトリフェニルホスフィン(６４６mg、２.４６mmol)の溶液に、１,１'−
アゾビス(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)(ＴＭＡＤ；２５６mg、１.５０mmol)を
加えた。その反応混合物を室温で２.５時間撹拌した後、濃縮した。トルエンお
よびトルエン／ＥｔＯＡｃ(８：２)を溶離液として使用するシリカゲルでの反復
クロマトグラフィーにより、残留物を精製した。溶媒を蒸発させて、残留物をＣ
Ｈ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(１：０.９：０.１；５mL)で室温にて０.５時間処理し
た。濃縮した後、５Ｍ ＮａＯＨを加え、続いて、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機
相を乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、濾過して、濃縮した。ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)
を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、残留物を精
製して、標題生成物５０mg(１０％)を油状物質として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ
Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏ3(Ｍ)+の計算値３８５.２１１４、実測値３８５.２１００。
【０１８７】 実施例７７の手順により、２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノールおよび必要なフェノール化合物
から出発して、実施例７８−８２を製造した。
【０１８８】 実施例７８ ２−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジ
ニル)−２−ピラジニル エーテル。 標題化合物を１,３−ベンゾジオキソール−４−オール*(３４０mg、１.２４mm
ol)から出発して製造し、油状物質１２５mg(２９％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ
Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３４４.１４８５、実測値３４４.１４８７。* Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 2414-2421に記載されているように製造した
。
【０１８９】 実施例７９ ２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ)エチル ３
−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。 標題化合物を２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−オール*(３７
４mg、１.２４mmol)から出発して製造し、固形物質２６０mg(５９％)を得た。融
点９８−９９℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３５８.１６
４１、実測値３５８.１６４８。* J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 5199-5201に記載されているように製造した。
【０１９０】 実施例８０ ２−(２−アリルフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。 標題化合物を２−アリルフェノール(３３０mg、１.２４mmol)から出発して製
造し、油状物質２００mg(４７％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ2(
Ｍ)+の計算値３４０.１８９９、実測値３４０.１８８８。
【０１９１】 実施例８１ ２−(３−アミノフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。 標題化合物を３−アミノフェノール(２６８mg、１.２４mmol)から出発して製
造し、油状物質４９mg(１３％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ) + の計算値３１５.１６９５、実測値３１５.１７０５。
【０１９２】 実施例８２ ２−(１−オキソインダニル−４−イルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)
−２−ピラジニル エーテル。 標題化合物を４−ヒドロキシ−１−インダノン(３６５mg、１.２４mmol)から
出発して製造し、油状物質１９mg(４％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ22Ｎ 4 Ｏ3(Ｍ)+の計算値３５４.１６９２、実測値３５４.１７０５。
【０１９３】 実施例８３ ２−(２,６−ジフルオロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピ
ラジニル エーテル。 実施例７７の手順により、２,６−ジフルオロフェノール(２３９mg、１.８４m
mol)、ＴＭＡＤ(３８４mg、２.２５mmol)、２−[３−(４−tert−ブトキシカル
ボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(６００mg、１.
８６mmol；実施例５２、段階２で製造した)およびトリフェニルホスフィン(９６
９mg、３.６９mmol)から出発して、標題化合物を製造し、固形物質２７９mg(４
５％)を得た。融点１０１−１０２℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ2(
Ｍ)+の計算値３３６.１３９８、実測値３３６.１４０３。
【０１９４】 実施例８４ ５−ニトロ−８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エ
トキシ)キノリン、塩酸塩。 ＴＨＦ(１０mL)中の２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.００ｇ、３.０８mmol；実施例５
２、段階２で製造した)、８−ヒドロキシ−５−ニトロキノリン(０.５８９ｇ、
３.０８mmol)およびＰＰｈ3(０.８５ｇ、３.２４mmol)の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ(
０.４８５mL、３.０８mmol)を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌して、濃
縮した。トルエン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を溶離液として使用し、残留物をシリカ
カラムに通した。得られたＮ−Ｂｏｃ保護中間体をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(
５０：４５：５；１５mL)で室温にて３０分間処理して、濃縮した。残留物を０.
１Ｍ 水性ＨＣｌに溶解して、トルエンで洗浄した。水相を濃縮して、標題生成
物０.２０６ｇ(１５％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および７個のイオンが指定の
構造を支持することを示す。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ20Ｎ6Ｏ4(Ｍ)+の計算値
３９６.１５４６、実測値３９６.１５５７。
【０１９５】 実施例８５ ６−メトキシ−７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}
エトキシ)−２Ｈ−クロメン−２−オン、二塩酸塩。 室温でのＴＨＦ(１０mL)中の２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−
ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.００ｇ、３.０８mmol；
実施例５２、段階２で製造した)、スコポレチン(０.６０ｇ、３.１mmol)および
トリフェニルホスフィン(０.８７ｇ、３.３mmol)の撹拌混合物に、ＤＥＡＤ(０.
５０mL、３.２mmol)を滴加した。１時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈
して、水で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮して、トルエン／Ｅ
ｔＯＡｃ(７：３)を溶離液として使用するシリカでのカラムクロマトグラフィー
により、残留物を精製した。純粋な画分を合わせて、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2
Ｏ(５０：４５：５；５mL)で室温にて３０分間処理した。その混合物を０.２Ｍ
水性ＨＣｌで希釈して、ＥｔＯＡｃ(×３)で洗浄した。水層を濃縮して、標題
生成物０.０７５ｇ(５％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および１５個のイオンが指
定の構造を支持することを示す。分析(Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ5・１.３ＨＣｌ・１.４Ｈ2 Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１９６】 実施例８６ ４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２,
１,３−ベンゾチアジアゾール、二塩酸塩。 段階１：tert−ブチル ４−{３−[２−(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４
−イルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボキシレート
。 ２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジ
ニルオキシ]エタノール(１.００ｇ、３.０８mmol；実施例５２、段階２で製造し
た)、４−ヒドロキシ−２,１,３−ベンゾチアジアゾール*(０.４６ｇ、３.０mmo
l)および樹脂に結合させたＰＰｈ3(１.１ｇ、３.３mmol)のスラリーに、ＤＥＡ
Ｄ(０.５２mL、３.３mmol)を加えて、ＨＰＬＣが出発物質を示さなくなるまで、
振盪した。その混合物を濾過して、樹脂を取り除き、濃縮し、シリカでのカラム
クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０.１６３ｇ(１２％)を得た。P
os-EI-MSは、Ｍ+および１１個のイオンが指定の構造を支持することを示す。Ｈ
ＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ21Ｈ26Ｎ6Ｏ4Ｓ(Ｍ)+の計算値４５８.１７３６、実測値４５
８.１７１６。* Khim. Geterotsikl. Soedin 1973, 7, 926-9に記載されているように、出発
物質である４−ヒドロキシ−２,１,３−ベンゾチアジアゾールを得た。
【０１９７】 段階２：４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキ
シ)−２,１,３−ベンゾチアジアゾール、二塩酸塩。 上の段階１から得られた生成物(０.１６３ｇ、０.３５６mmol)をＣＨ2Ｃｌ2／
ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；５mL)で室温にて３０分間処理した。その反応
混合物を濃縮し、０.１Ｍ 水性ＨＣｌで希釈して、トルエンで洗浄した。水相
を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／ジエチルエーテルから結晶化させて、標題生成物
０.０８８ｇ(５７％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および７個のイオンが指定の構
造を支持することを示す。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ18Ｎ6Ｏ2Ｓ(Ｍ)+の計算値
３５８.１２１２、実測値３５８.１２０７。分析(Ｃ16Ｈ18Ｎ6Ｏ2Ｓ・２ＨＣｌ
・Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１９８】 実施例８７ ８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)キナゾ
リン、マレイン酸塩。 ＴＨＦ(１２mL)中の８−キナゾリノール*(０.５５ｇ、３.７６mmol)、２−[３
−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ
]エタノール(１.２１６ｇ、３.７５mmol；実施例５２、段階２で製造した)およ
びＰＰｈ3(１.０４８ｇ、４.００mmol)の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ(０.６５７mL、
４.００mmol)を加えた。その反応物を室温で２時間撹拌した後、５％水性ＮａＯ
Ｈに注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させて(ＭｇＳＯ4)、濃
縮した。トルエン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(４９：５０：１)を使用するシリカで
のカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。純粋な画分を合わせて
、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；５mL)で室温にて３０分間処理
し、０.５Ｍ 水性ＨＣｌに注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をｐＨ
１２までアルカリ性にして、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮
して、標題化合物の遊離塩基０.４９９ｇ(１.４０mmol)を得た。その遊離塩基を
ジオキサン(１０mL)に溶解し、ジオキサン(２mL)中のマレイン酸(０.１６２ｇ、
１.４０mmol)を加え、その溶液を濃縮して、標題生成物０.６５ｇ(３７％)を得
た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および９個のイオンが指定の構造を支持することを示す。
分析(Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ2・１.３Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* J. Chem. Soc. 1952, 4985-4993に記載されているように、出発物質である８
−キナゾリノールを得た。
【０１９９】 実施例８８ ５−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)キノキ
サリン、塩酸塩。 ＴＨＦ(２０mL)中の２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.００ｇ、３.０８mmol；実施例５
２、段階２で製造した)、５−ヒドロキシキノキサリン*(０.４５ｇ、３.０８mmo
l)およびＰＰｈ3(０.８５ｇ、３.２４mmol)の撹拌溶液に、ＴＭＡＤ(０.５５ｇ
、３.２０mmol)を加えた。その反応物を、室温で１.５時間、そして６５℃で２
時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して、トルエン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を溶
離液として使用するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製
した。その結果得られた固形物質をジエチルエーテル／石油エーテルから２回結
晶化させて、ＰＰｈ3Ｏを除去した。結晶化させた物質(０.５０ｇ)をＭｅＯＨ(
１５mL)に溶解して、１Ｍ ＨＣｌ(３.５mL)を加えた。その結果得られた混合物
を室温で４時間撹拌した(ＨＰＬＣ／ＭＳにより、１０％のＮ−Ｂｏｃ脱保護が
起こっただけであった)。その混合物を濃縮して、残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ
／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；２０mL)で１時間処理した。減圧下に濃縮した後、残
留物を０.１Ｍ 水性ＨＣｌに溶解して、トルエンで洗浄した。水相を凍結乾燥
させて、黄色の油状物質を得、これを１Ｍ ＨＣｌに溶解した。その溶液を濃縮
して、ＭｅＯＨおよびジエチルエーテルを加えた。形成された沈殿を集め、減圧
下に乾燥させて、標題生成物０.３２ｇ(７６％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+およ
び８個のイオンが指定の構造を支持することを示す。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ 20 Ｎ6Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５２.１６４８、実測値３５２.１６６２。* J. Org. Chem. 1951, 16, 438-442に記載されているように、出発物質である
５−ヒドロキシキノキサリンを得た。
【０２００】 実施例８９ １−[７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)
−１−ベンゾフラン−２−イル]−１−エタノン、塩酸塩。 穏やかに撹拌しながら、ＴＨＦ(３mL)中の２−[３−(４−tert−ブトキシカル
ボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.５０ｇ、４
.６３mmol；実施例５２、段階２で製造した)、２−アセチル−７−ヒドロキシベ
ンゾフラン(０.８８ｇ、５.０mmol)およびＰＰｈ3(１.３１ｇ、５.０mmol)の撹
拌溶液に、ＤＥＡＤ(０.７８７mL、５.００mmol)を加えた。室温で３０分間撹拌
した後、その反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させて(Ｍ
ｇＳＯ4)、濃縮した。トルエン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を溶離液として使用するシ
リカでのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。純粋な画分を合
わせて、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；５mL)で室温にて３０分
間処理した。その混合物を０.５Ｍ 水性ＨＣｌに注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで洗
浄した。水層をＮａＯＨの添加によりｐＨ １２までアルカリ性にして、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過して、濃縮した。残留物(
０.２５０ｇ、０.６５mmol)および塩酸ピリジニウム(０.０７５ｇ、０.６５mmol
)をＭｅＯＨに溶解した。その混合物を濃縮して、残留物をＥｔＯＨに再び溶解
し、３回以上濃縮して、標題生成物０.２７ｇ(１４％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ + および１９個のイオンが指定の構造を支持することを示す。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ
Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３８２.１６４１、実測値３８２.１６３１。
【０２０１】 実施例９０ ３−(フェノキシ)プロピル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテ
ル、二塩酸塩。 段階１：２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン。* 封管中、アセトニトリル(５.５mL)中の２,３−ジクロロピラジン(１.３５ｇ、
１５.３２mmol)、ピペラジン(２.３４ｇ、２７.２mmol)およびＫ2ＣＯ3(１.２５
ｇ、９.０４mmol)の混合物を１１０℃で１.２５時間撹拌した。その反応混合物
をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過し、濃縮して、黄色がかった半固形物質の残留物を
得、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)を溶離液として使用するシリカゲルでのクロ
マトグラフィーにより、これを精製した。得られた固形物質をＣＨＣｌ3に再び
溶解して、アルミナの短(３cm)プラグに適用した。エーテル／ＣＨＣｌ3(９：１
)で溶出して、標題生成物１.２４ｇ(６９％)を白色の固形物質として得た。融点
４７−５３℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ8Ｈ11ＣｌＮ4(Ｍ)+の計算値１９８.０６７
２、実測値１９８.０６７３。* J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542で以前に報告されている。
【０２０２】 段階２：３−(フェノキシ)プロピル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル
エーテル、二塩酸塩。 ２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(６０８mg、３.１mmol；上の段
階１から得た)および３−フェノキシプロパノール(５７０mg、３.７mmol)をジオ
キサン(１０mL)に溶解した。ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(８７０mg、７.７mmol)を加えて、
その混合物を９５℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ(９：１)を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、
残留物を精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色の油状物質として得た。その遊
離塩基を二塩酸塩に転換した。収量０.３８０ｇ(３２％)；融点１４６−１４６.
５℃。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２０３】 実施例９０、段階２の手順により、２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラ
ジンおよび適当なアルコールから出発して、実施例９１−１６１を製造した。精
製は、ＣＨＣ3／ＭｅＯＨ(９：１)またはＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５
：５：０.５)または他の適当な溶媒系を使用するシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーによるものであった。
【０２０４】 実施例９１ ２−(２−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２
−ピラジニル エーテル。 段階１：２−(２−トリフルオロメチルフェノキシ)エタノール。 無水ＤＭＦ(３０mL)中の２−トリフルオロメチルフェノール(２.００ｇ、１２
.３mmol)、Ｋ2ＣＯ3(１.７１ｇ、１２.３mmol)および炭酸エチレン(１.２０ｇ、
１３.６mmol)の混合物を１５０℃で１時間加熱した。冷却した後、その反応物を
水(１０mL)の添加によりクエンチした。その混合物を減圧下に濃縮して、残留物
を水(３０mL)とＥｔＯＡｃ(３０mL)との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ(３回
３０mL)でさらに抽出した。合わせた有機層を木炭で処理し、ＭｇＳＯ4で乾燥さ
せて、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、ｎ−ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ(８０：２０)を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーにより、残留する油状物質を精製して、標題生成物０.５０ｇ(２０％)を白色
の結晶として得た。融点７４−７７℃。分析(Ｃ9Ｈ9Ｆ3Ｏ2)Ｃ、Ｈ。
【０２０５】 段階２：２−(２−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジ
ニル)−２−ピラジニル エーテル。 収率４８％；融点７９−８０℃。分析(Ｃ17Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２０６】 実施例９２ ２−(２−メチルチオフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジ
ニル エーテル、マレイン酸塩。 段階１：２−(２−メチルチオフェノキシ)エタノール。* 実施例９１、段階１に記載した手順により、２−(メチルチオ)フェノールから
出発して、標題化合物を製造した。収率６３％；融点４７−４９℃。分析(Ｃ9Ｈ 12 Ｏ2Ｓ)Ｃ、Ｈ。* 米国特許第３,９３２,４９８号で以前に記載されている。
【０２０７】 段階２：２−(２−メチルチオフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２
−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩。 収率６８％；融点１６０−１６２℃。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０
.１ＴＨＦ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２０８】 実施例９３ ２−(２−メチルフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル
エーテル、マレイン酸塩。 段階１：２−(２−メチルフェノキシ)エタノール。* 実施例９１、段階１に記載した手順により、ｏ−クレゾールから出発して、標
題化合物を製造した。油状物質；収率５９％。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ9Ｈ12Ｏ2(
Ｍ)+の計算値１５２.０８３７、実測値１５２.０８４０。* Tetrahedron 1996, 52, 177-184で以前に記載されている。
【０２０９】 段階２：２−(２−メチルフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピ
ラジニル エーテル、マレイン酸塩。 収率３３％；融点１５１−１５２℃。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.
５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２１０】 実施例９４ ２−(２,５−ジメチルフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラ
ジニル エーテル。 段階１：２−(２,５−ジメチルフェノキシ)エタノール。* 実施例９１、段階１に記載した手順により、２,５−ジメチルフェノールから
出発して、標題化合物を製造した。収率６０％；融点４５−４８℃。分析(Ｃ10
Ｈ14Ｏ2)Ｃ、Ｈ。* J. Chem. Soc. 1914, 2117-2139で以前に記載されている。
【０２１１】 段階２：２−(２,５−ジメチルフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−
２−ピラジニル エーテル。 油状物質；収率６５％。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２１２】 実施例９５ ２−(２−フルオロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニ
ル エーテル、マレイン酸塩。 段階１：２−(２−フルオロフェノキシ)エタノール。* 実施例９１、段階１に記載した手順により、２−フルオロフェノールから出発
して、標題化合物を製造した。油状物質；収率７１％。ＭＳ ｍ／ｚ １５６(
Ｍ)+。* J. Indian Chem. Soc. 1962, 39, 5-8で以前に記載されている。
【０２１３】 段階２：２−(２−フルオロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−
ピラジニル エーテル、マレイン酸塩。 収率４６％；融点１７１−１７３℃。分析(Ｃ16Ｈ19ＦＮ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ
、Ｈ、Ｎ。
【０２１４】 実施例９６ ２−(２−シアノフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル
エーテル、マレイン酸塩。 段階１：２−(２−シアノフェノキシ)エタノール。* 実施例９１、段階１に記載した手順により、２−シアノフェノールから出発し
て、標題化合物を製造した。油状物質；収率２６％。ＭＳ ｍ／ｚ １６３(Ｍ) + 。* J. Chem. Soc. 1914, 2117-2139で以前に記載されている。
【０２１５】 段階２：２−(２−シアノフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピ
ラジニル エーテル、マレイン酸塩。 収率４０％；融点１６５−１６６℃。分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、
Ｈ、Ｎ。
【０２１６】 実施例９７ ２−[(１,１'−ビフェニル)−２−イルオキシ]エチル ３−(１−ピペラジニル)
−２−ピラジニル エーテル。 段階１：２−[(１,１'−ビフェニル)−２−イルオキシ]エタノール。* 実施例９１、段階１に記載した手順により、２−フェニルフェノールから出発
して、標題化合物を製造した。収率５２％；融点７１−７５℃。分析(Ｃ14Ｈ14
Ｏ2)Ｃ、Ｈ。* J. Med. Chem. 1987, 30, 939-943で以前に記載されている。
【０２１７】 段階２：２−[(１,１'−ビフェニル)−２−イルオキシ]エチル ３−(１−ピペ
ラジニル)−２−ピラジニル エーテル。 収率５３％；融点１０１−１０３℃。分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２１８】 実施例９８ ４−(フェノキシ)ブチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル
、二塩酸塩。* 収率４９％；融点１２９−１３１℃。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ
、Ｎ。* J Org. Chem. 1965, 30, 2441-2447に記載されているように、出発物質であ
る４−フェノキシブタノールを得た。
【０２１９】 実施例９９ ２−[２−(２−フルオロ−５−メチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラ
ジニル)ピラジン、フマル酸塩。 段階１：２−(２−フルオロ−５−メチルフェノキシ)エタノール。 実施例９１、段階１に記載した手順により、２−フルオロ−５−メチルフェノ
ールから出発して、標題化合物を製造した。油状物質；収率９４％。ＭＳ ｍ／
ｚ １７０(Ｍ)+。
【０２２０】 段階２：２−[２−(２−フルオロ−５−メチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１
−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩。 収率７１％；融点１４５−１４６℃。分析(Ｃ21Ｈ25ＦＮ4Ｏ6・０.３Ｈ2Ｏ)Ｃ
、Ｈ、Ｎ。
【０２２１】 実施例１００ ２−[２−(５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペ
ラジニル)ピラジン、フマル酸塩。 段階１：２−(５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)エタノール。* 実施例９１、段階１に記載した手順により、５−フルオロ−２−メトキシフェ
ノール**から出発して、標題化合物を製造した。収率８９％。ＭＳ ｍ／ｚ １
８６(Ｍ)+。分析(Ｃ9Ｈ11ＦＯ3)Ｃ、Ｈ。* 欧州特許第３３１９４３号で以前に記載されている。** Bull. Soc. Chim. Belg. 1993, 102, 217-226に記載されているように製造
した。
【０２２２】 段階２：２−[２−(５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)エトキシ]−３−(
１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩。 収率７６％；融点１７２−１７６℃。分析(Ｃ17Ｈ21ＦＮ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０
.３Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２２３】 実施例１０１ ２−[２−(３−フルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジ
ン、マレイン酸塩。 段階１：２−(３−フルオロフェノキシ)エタノール。* 実施例９１、段階１に記載した手順により、３−フルオロフェノールから出発
して、標題化合物を製造した。油状物質；収率８３％。ＭＳ ｍ／ｚ １５６(
Ｍ)+。* Magn. Reson. Chem. 1992, 30, 723-732で以前に記載されている。
【０２２４】 段階２：２−[２−(３−フルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニ
ル)ピラジン、マレイン酸塩。 固形物質；収率５１％；融点１４１−１４３℃。分析(Ｃ16Ｈ19ＦＮ4Ｏ2)Ｃ、
Ｈ、Ｎ。
【０２２５】 実施例１０２ ２−[２−(３−メトキシフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジ
ン、ｐ−トルエンスルホン酸塩 段階１：２−(３−メトキシフェノキシ)エタノール* 標題化合物は３−メトキシフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の
方法に従って製造した。油状物；収率６４％；ＭＳ ｍ／ｚ １６８(Ｍ)+。分
析(Ｃ9Ｈ12Ｏ3)Ｃ,Ｈ。* J. Chem. Soc. 1935, 1098-1101および米国特許第５０２５０３１号に以前に
記載。
【０２２６】 段階２：２−[２−(３−メトキシフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニ
ル)ピラジン、ｐ−トルエンスルホン酸塩 固体；収率２０％；融点１３１−１３３℃。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ3・Ｃ7Ｈ8Ｏ3Ｓ
)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２２７】 実施例１０３：２−[２−(３−アセチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペ
ラジニル)ピラジン 段階１：２−(３−アセチルフェノキシ)−１−エタノール* 標題化合物は３−ヒドロキシアセトフェノンから始め、実施例９１の段階１に
記載の方法に従って製造した。油状物；収率８２％。ＭＳ ｍ／ｚ １８０(Ｍ) + 。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ10Ｈ12Ｏ3(Ｍ)+の理論値１８０.０７８６、測定値１８
０.０７８７。* Helv. Chim Acta 1989, 72, 1216-1224に以前に記載。
【０２２８】 段階 ２：２−[２−(３−アセチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジ
ニル)ピラジン、マレイン酸塩 遊離塩基の収率６８％。この遊離塩基の部分をマレイン酸塩に変換した。ＭＳ
ｍ／ｚ ３４３(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２２９】 実施例１０４ ２−[２−(３−シアノフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
段階１：２−(３−シアノフェノキシ)−１−エタノール* 標題化合物は３−シアノフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方
法に従って製造した。油状物；収率６３％。ＭＳ ｍ／ｚ １６３(Ｍ)+。分析(
Ｃ9Ｈ9ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* J. Chem. Soc. 1914, 2117-2139およびPharmazie 1975, 30, 353-357に以前
に記載。
【０２３０】 段階２：２−[２−(３−シアノフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)
ピラジン 固体；収率７４％。ＭＳ ｍ／ｚ ３２６(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ17Ｈ19 Ｎ5Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３１】 実施例１０５ ２−[２−(２,３−ジフルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)
ピラジン、フマル酸塩 段階１：２−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−１−エタノール 標題生成物は２,３−ジフルオロフェノールから始め、実施例９１の段階１に
記載の方法に従って製造した。油状物；収率９２％。ＭＳ ｍ／ｚ １７４(Ｍ) + 。分析(Ｃ8Ｈ8Ｆ2Ｏ2)Ｃ、Ｈ。
【０２３２】 段階２：２−[２−(２,３−ジフルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラ
ジニル)ピラジン、フマル酸塩 収率３５％；融点１２５−１３０℃。分析(Ｃ16Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ
、Ｈ、Ｎ。
【０２３３】 実施例１０６ ２−[２−(２,３,５−トリフルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジ
ニル)ピラジン、フマル酸塩 段階１：２−(２,３,５−トリフルオロフェノキシ)−１−エタノール 標題生成物は２,３,５−トリフルオロフェノールから始め、実施例９１の段階
１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率８３％。ＭＳ ｍ／ｚ １９２
(Ｍ)+。分析(Ｃ8Ｈ7Ｆ3Ｏ2)Ｃ、Ｈ。
【０２３４】 段階２：２−[２−(２,３,５−トリフルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−
ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩 収率３５％；融点１５８−１５９℃。ＭＳ ｍ／ｚ ３５４(Ｍ)+；ＨＲＭＳ
ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値３５４.１３０４、測定値３５４.１
３０３。分析(Ｃ16Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３５】 実施例１０７ Ｎ−フェニル−３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}
エトキシ)アニリン、フマル酸塩 段階１：２−(３−アニリノフェノキシ)−１−エタノール* 標題生成物は３−アニリノフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の
方法に従って製造した。油状物；収率７５％。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ14Ｈ15ＮＯ 2 (Ｍ)+の理論値２２９.１１０３、測定値２２９.１１１１。* 米国特許第２０７７３２２号および欧州特許ＥＰ５８５５００に以前に記載
。
【０２３６】 段階２：Ｎ−フェニル−３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]
オキシ}エトキシ)アニリン、フマル酸塩 遊離塩基の収率２４％。この遊離塩基の部分をフマル酸塩に変換した。融点７
８−８１℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３９１.２００８
、測定値３９１.２００１。分析(Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３７】 実施例１０８ [３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェ
ニル]メタノール、マレイン酸塩 段階１：３−(２−ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒド* 標題生成物は３−ヒドロキシベンズアルデヒドから始め、実施例９１の段階１
に記載の方法に従って製造した。油状物；収率８８％；ＭＳ ｍ／ｚ １６６(
Ｍ)+。分析(Ｃ9Ｈ10Ｏ3・０.２Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* ＷＯ９７／３３２０２に以前に記載。
【０２３８】 段階２：２−[３−(ジメトキシメチル)フェノキシ]−１−エタノール 乾燥ＭｅＯＨ(６０mL)中の段階１で得られた生成物(１.４５ｇ、８.７３mmol)
の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ(１６５mg、０.８７mmol)を加えた。室温で２３時間攪
拌した後、さらにｐ−ＴｓＯＨ(１７０mg、０.８９mmol)を加えた。さらに４時
間攪拌した後、ＮａＨＣＯ3(飽和水溶液、７０mL)およびＨ2Ｏ(５０mL)を加える
ことで反応を停止させた。水相をＥｔＯＡｃ(３回１００mL)で抽出した。合した
有機相を食塩水で洗浄して乾燥させた(ＭｇＳＯ4)。溶媒を蒸発させると黄色の
油状物が得られ、これを精製せずに次の段階で用いた。収量１.５９ｇ(８６％)
。生成物は約５％に出発物質を含んでいた(1Ｈ ＮＭＲ)。
【０２３９】 段階３：２−{２−[３−(ジメトキシメチル)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−
ピペラジニル)ピラジン 油状物；収率６３％；ＭＳ ｍ／ｚ ３４４(Ｍ−ＣＨ2Ｏ)+。ＨＲＭＳ ｍ／
ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3(Ｍ−ＣＨ2Ｏ)+の理論値３４４.１８４８、測定値３４４.１
８４７。
【０２４０】 段階４：３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキ
シ)ベンズアルデヒド ＴＨＦ(４mL)中の段階３で得られた生成物(８５８mg、２.２９mmol)の溶液に
、ＨＯＡｃ(１２mL)およびＨ2Ｏ(４mL)を加えた。反応混合物を４５℃で１.５時
間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ(１５０mL)で希釈した。有機相を食塩水(２回)、Ｎａ
ＨＣＯ3飽和水溶液および食塩水で洗浄した。乾燥させ(ＭｇＳＯ4)た後に溶媒を
蒸発させると標題生成物(０.４１ｇ)が酢酸塩として得られた(1Ｈ ＮＭＲで同
定したところ１.７ＨＯＡｃ)。この生成物を精製せずに次の段階で用いた。
【０２４１】 段階５：[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキ
シ)フェニル]メタノール、マレイン酸塩 段階４で得られた生成物(４０８mg、１.２４mmol)をＥｔＯＨ(９９％、３５mL
)に溶かした。ＮａＢＨ4(２９３mg、７.７５mmol)を添加するとすぐに溶液は白
色になった。反応混合物を室温で５時間攪拌した後、Ｈ2Ｏ(７mL)を加えて停止
させた。混合物を濾過し、濾液をＮａＣｌ(３０mL)飽和水溶液およびＨ2Ｏ(２０
mL)で希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃ(４回)で抽出した。合した有機相を食塩水
で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ4)。溶媒を蒸発させると半固体残渣(３３０mg)
が得られ、これをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(９：１)＋１％ＮＨ3〜ＥｔＯＡｃ／Ｍ
ｅＯＨ(８：２)＋１％ＮＨ3の勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製した。これにより７６mg(１６％)の標題生成物遊離塩基が半固体と
して得られ、これをマレイン酸塩に変換した。融点１２３.２−１２３.５℃；Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ ３３１(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の理論
値３３０.１６９２、測定値 ３３０.１６９２。
【０２４２】 実施例１０９ ２−{２−[３−(メトキシメチル)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニ
ル)ピラジン、マレイン酸塩 段階１：２−[３−(メトキシメチル)フェノキシ]−１−エタノール ＭｅＯＨ(１４mL)中の実施例１０８の段階１で得られた生成物(１.３３ｇ、８
.００mmol)の溶液に、Ｅｔ3ＳｉＨ(４.０mL、２５.０mmol)を加えた。混合物を
０℃まで冷却し、濃Ｈ2ＳＯ4(１.５mL)を１.５分間にわたって滴下した。反応混
合物を室温で４.５時間攪拌した。さらにＥｔ3ＳｉＨ(１.５mL、９.４mmol)を加
え、攪拌を１時間続けた。真空下で溶媒を除去した後、残渣にＨ2Ｏを加え、２
ＭのＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを４に調整した。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2(３回)で
抽出した。合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮すると
油状物(１.８ｇ)が得られた。粗生成物のＮＭＲ分析によれば、わずか４０％の
変換率であった。従って、残渣をＥｔ3ＳｉＨ(３mL)、ＭｅＯＨ(８mL)および濃
Ｈ2ＳＯ4(１.２mL)で処理することにより本方法を繰り返した。室温で４時間攪
拌した後にさらにＨ2ＳＯ4(１.２mL)を加えた。さらに１時間攪拌を続け、上記
のように後処理した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー[勾配１００
％イソヘキサン〜イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)]で精製すると標題化合物
が無色の油状物として得られた。収量０.９８ｇ(６７％)；ＭＳ ｍ／ｚ １８
２(Ｍ)+。分析(Ｃ10Ｈ14Ｏ3・０.１Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ。
【０２４３】 段階２：２−{２−[３−(メトキシメチル)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピ
ペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩 標題化合物の遊離塩基の収量０.６１ｇ(８０％)。この物質部分をマレイン酸
塩に変換した。融点１１４−１１５℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４５(Ｍ＋Ｈ)+。分析(
Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２４４】 実施例１１０ ３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)ベンズ
アミド、マレイン酸塩 段階１：３−(２−ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド* 標題化合物は３−ヒドロキシベンズアミドから始め、実施例９１の段階１に記
載の方法に従って製造した。収率６２％；ＭＳ ｍ／ｚ １８１(Ｍ)+。ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｚ Ｃ9Ｈ11ＮＯ3(Ｍ)+の理論値１８１.０７３９、測定値１８１.０７
３９。* ＷＯ ８６／０６６２８に以前に記載。
【０２４５】 段階２：３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキ
シ)ベンズアミド、マレイン酸塩 標題化合物の遊離塩基の収率４３％。マレイン酸塩を製造した。融点１３４−
１３７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４４(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)
Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２４６】 実施例１１１ Ｎ−フェニル−４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}
エトキシ)アニリン、マレイン酸塩 段階１：２−(４−アニリノフェノキシ)エタノール* 標題生成物は４−アニリノフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の
方法に従って製造した。固体；収量０.８５ｇ(７５％)；ＭＳ ｍ／ｚ ２２９(
Ｍ)+。分析(ＣＨ14Ｈ15ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* 欧州特許ＥＰ４２０７９０に以前に記載。
【０２４７】 段階２：Ｎ−フェニル−４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]
オキシ}エトキシ)アニリン、マレイン酸塩 標題化合物の遊離塩基の収率４４％。マレイン酸塩を製造した。融点１３２−
１３３℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３９２(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)
Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２４８】 実施例１１２ 段階１：Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]アセトアミド* 標題生成物は４−アセトアミドフェノールから始め、実施例９１の段階１に記
載の方法に従って製造した。固体；収量１.３８ｇ(５２％)；ＭＳ ｍ／ｚ １
９５(Ｍ)+。分析(Ｃ10Ｈ13ＮＯ3・０.１Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 457-480に記載。
【０２４９】 段階２：Ｎ−[４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エ
トキシ)フェニル]アセトアミド 固体；収量０.４７ｇ(５３％)；ＭＳ ｍ／ｚ ３５７(Ｍ)+。ＨＲＭＳ ｍ／
ｚ Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ3(Ｍ)+の理論値３５７.１８０１、測定値３５７.１８１０。
【０２５０】 実施例１１３ ２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]
エトキシ}ピラジン、マレイン酸塩 段階１：２−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]エタノール 標題生成物は３−トリフルオロメトキシフェノールから始め、実施例９１の段
階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収量０.７５ｇ(６０％)；ＭＳ
ｍ／ｚ ２２２(Ｍ)+。分析(Ｃ9Ｈ9Ｆ3Ｏ3)Ｃ、Ｈ。
【０２５１】 段階２：２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(トリフルオロメトキシ)フェ
ノキシ]エトキシ}ピラジン、マレイン酸塩 標題化合物の遊離塩基の収率６１％。マレイン酸塩を製造した。融点１５０−
１５２℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３２６(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)
Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５２】 実施例１１４ ２−[２−(３,５−ジフルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)
ピラジン、ｐ−トルエンスルホン酸塩 段階１：２−(３,５−ジフルオロフェノキシ)−１−エタノール 密閉したパイレックス試験管で、ＤＭＦ(１mL)中、３,５−ジフルオロフェノ
ール(２.１９ｇ、１６.８mmol)、炭酸エチレン(１.０ｇ、１１.４mmol)、触媒量
のＮａＨ(鉱油中６０％)の混合物を、Labwell MW-10マイクロ波リアクターにて
５０Ｗで３分間反応させた。反応混合物をトルエンで希釈し、５％ＮａＯＨ水溶
液で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。これにより１.５９ｇ
(８０％)の標題化合物が淡赤色の油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ １７４
(Ｍ)+。
【０２５３】 段階２：２−[２−(３,５−ジフルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラ
ジニル)ピラジン、ｐ−トルエンスルホン酸塩 収率１４％；融点１１８−１１９℃。分析(Ｃ16Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ2・Ｃ7Ｈ8Ｏ3Ｓ)
Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５４】 実施例１１５ ２−[２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−
ピペラジニル)ピラジン 段階１：２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ)エタノール* 標題化合物はセサモール(２.０ｇ、１４.５mmol)および炭酸エチレン(１.０ｇ
、１１.４mmol)から実施例１１４の段階１に記載の方法に従って製造した。固体
；収率９９％。ＭＳ ｍ／ｚ １８２(Ｍ)+。* J. Org. Chem. 1960, 25, 626-632に以前に記載。
【０２５５】 段階２：２−[２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ)エトキシ]−
３−(１−ピペラジニル)ピラジン 固体；収率７１％。ＭＳ ｍ／ｚ ３４５(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ7Ｈ20Ｎ4Ｏ4)Ｃ
、Ｈ、Ｎ。
【０２５６】 実施例１１６ ２−[２−(３−ブトキシフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジ
ン、マレイン酸塩 段階１：２−(３−ブトキシフェノキシ)エタノール 標題化合物は３−ｎ−ブトキシフェノール(２.０ｇ、１２mmol)から始め、実
施例１１４の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率８５％。ＭＳ
ｍ／ｚ ２１０(Ｍ)+。
【０２５７】 段階２：２−[２−(３−ブトキシフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニ
ル)ピラジン、マレイン酸塩 標題化合物の遊離塩基の収率７７％。この遊離塩基の部分をマレイン酸塩へ変
換した。ＭＳ ｍ／ｚ ３７３(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ
、Ｈ、Ｎ。
【０２５８】 実施例１１７ ２−[２−(３−トリフルオロメチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジ
ニル)ピラジン 段階１：２−(３−トリフルオロメチルフェノキシ)エタノール 標題化合物は３−トリフルオロメチルフェノール(３.８９ｇ、２４mmol)およ
び炭酸エチレン(１.７６ｇ、２０mmol)から始め、ＤＭＦを用いないこと以外は
実施例１１４の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率６４％。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ ２０６(Ｍ)+。
【０２５９】 段階２：２−[２−(３−トリフルオロメチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−
ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩 標題化合物の遊離塩基の収率６５％。この遊離塩基の部分をマレイン酸塩に変
換した。ＭＳ ｍ／ｚ ３６９(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ19Ｆ3Ｎ4
Ｏ2(Ｍ)+の理論値３６８.１４６０、測定値３６８.１４６０。
【０２６０】 実施例１１８ ２−[２−([１,１'−ビフェニル]−３−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペ
ラジニル)ピラジン、マレイン酸塩 段階１：２−(３−フェニルフェノキシ)エタノール* 標題化合物は３−フェニルフェノール(１.７２ｇ、１０.１mmol)および炭酸エ
チレン(０.８０ｇ、９.１mmol)およびＤＭＦ(３mL)から始め、実施例１１４の段
階１に記載の方法に従って製造した。半固体；収率８６％。ＭＳ ｍ／ｚ ２１
４(Ｍ)+。* 米国特許第２１４０８２４号に以前に記載。
【０２６１】 段階２：２−[２−([１,１'−ビフェニル]−３−イルオキシ)エトキシ]−３−(
１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩 遊離塩基の収率７０％。この遊離塩基の部分をマレイン酸塩に変換した。ＭＳ
ｍ／ｚ ３７７(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２６２】 実施例１１９ ２−[２−(３−アセタミドフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラ
ジン、マレイン酸塩 段階１：２−(３−アセタミドフェノキシ)−１−エタノール* 標題生成物は３−アセタミドフェノール(２.１０ｇ、１３.９mmol)および炭酸
エチレン(０.８８ｇ、１０mmol)から始め、実施例１１４の段階１に記載の方法
に従って製造した。粗生成物は、トルエン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(４９：４９
：２)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。油状物；収率９９
％。ＭＳ ｍ／ｚ １９５(Ｍ)+。* J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 355-357に以前に記載。
【０２６３】 段階２：２−[２−(３−アセタミドフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジ
ニル)ピラジン、マレイン酸塩 収率３８％；融点１５４−１５５℃。分析(Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、
Ｈ、Ｎ。
【０２６４】 実施例１２０ ２−[４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)
フェノキシ]エタノール、マレイン酸塩 標題生成物は１,４−ビス(２−ヒドロキシエトキシ)ベンゼンから製造した。
標題化合物の遊離塩基の収率５１％。マレイン酸塩を製造した。融点１２７−１
２９℃。ＭＳ ｍ／ｚ ３６１(Ｍ＋Ｈ)。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ
、Ｈ、Ｎ。
【０２６５】 実施例１２１ ２−[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)
フェノキシ]エタノール、マレイン酸塩 標題生成物は１,３−ビス(２−ヒドロキシエトキシ)ベンゼンから製造した。
標題化合物の遊離塩基の収率４５％。マレイン酸塩を製造した。融点１１１−１
１４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３６１(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・
０.１Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２６６】 実施例１２２ ２−(ベンゾフラン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、塩
酸塩* 収率４４％；融点１６０−１６１℃。分析(Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、
Ｎ。* 出発物質ベンゾフラン−２−イルメタノールはベンゾフラン−２−カルボキシ
アルデヒドから水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより得た。
【０２６７】 実施例１２３ ２−(２,３−ジヒドロベンゾフラニル−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジ
ニル)ピラジン、二塩酸塩 収率３３％；融点１７２−１７４℃。分析(Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ
、Ｎ。 出発物質２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメタノール*はベンゾフラン−
２−カルボキシアルデヒドから、水素化ホウ素ナトリウムと反応させた後に触媒
で水素化することにより製造した。* Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 401-406に以前に記載。
【０２６８】 実施例１２４ ２−(１−ピペラジニル)−３−(テトラヒドロ−２−フラニルメトキシ)ピラジン
、塩酸塩 標題化合物はテトラヒドロフルフリルアルコールから製造した。収率６５％；
融点１３０−１３６℃。分析(Ｃ13Ｈ20Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２６９】 実施例１２５ ２−(１−ピペラジニル)−３−[３−(２−ピリジニル)プロポキシ]ピラジン、マ
レイン酸塩 標題化合物は２−ピリジンプロパノールから製造した。収率５１％；融点１４
７−１４８℃。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ・１.０５Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２７０】 実施例１２６ ２−(１−ピペラジニル)−３−[３−(３−ピリジニル)プロポキシ]ピラジン、マ
レイン酸塩 標題化合物は３−ピリジンプロパノールから製造した。収率４３％；融点１２
８−１３０℃。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２７１】 実施例１２７ ２−(１−ピペラジニル)−３−[３−(４−ピリジニル)プロポキシ]ピラジン、マ
レイン酸塩 標題化合物は４−ピリジンプロパノールから製造した。収率４１％；融点９０
−９１℃。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.７Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２７２】 実施例１２８ ２−[３−(６−メチル−２−ピリジニル)プロポキシ]−３−(１−ピペラジニル)
ピラジン、マレイン酸塩 標題化合物は６−メチル−２−ピリジンプロパノールから製造した。収率３０
％；融点１３４−１３６℃。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２７３】 実施例１２９ ２−[(Ｅ)−３−フェニル−２−プロペニルオキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピ
ラジン 標題化合物はシンナミルアルコールから製造した。油状物；収率３９％。分析
(Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ・０.２Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２７４】 実施例１３０ ２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメトキシ)−３
−(１−ピペラジニル)ピラジン、二塩酸塩 収率２２％；融点１７１−１７５℃。分析(Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ5・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ
、Ｎ。* 出発物質３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメタノ
ールはJ. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 191-196に記載のように製造した。
【０２７５】 実施例１３１ ２−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イル
メトキシ)−３−(１−ピペラジニル)−ピラジン、塩酸塩* 収率４９％；融点１１９℃(分解)。分析(Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ2・１.３３ＨＣｌ)Ｃ
、Ｈ、Ｎ。* 出発物質３,４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２
−イルメタノールはJ. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 191-196に以前に記載。
【０２７６】 実施例１３２ ２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾキサチイン−２−イルメトキシ)−３−(
１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩* 収率４１％；融点１７８−７９℃。分析(Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、
Ｈ、Ｎ。* 出発物質２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾキサチイン−２−イル)−メタノー
ルはJ. Pharm. Sci. 1972, 61, 228-231に記載のように製造した。
【０２７７】 実施例１３３ ２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラ
ジニル)ピラジン、塩酸塩* 収率４５％；融点１７０−１７５℃。分析(Ｃ18Ｈ23Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、
Ｎ。* 出発物質３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメタノールはEur. J.
Med. Chem. 1985, 20, 117-120に記載のように製造した。
【０２７８】 実施例１３４ ２−(５−イソキノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラ
ジニル エーテル、マレイン酸塩 段階１：２−(５−イソキノリニルオキシ)エタノール ＤＭＦ(６mL)中、５−ヒドロキシイソキノリン(２.０５ｇ、１４.１mmol)、炭
酸エチレン(１.４３ｇ、１６.２mmol)、Ｋ2ＣＯ3(０.９７ｇ、７.１mmol)の混合
物を密閉試験管中で攪拌しながら１５５℃で１.５時間加熱した。冷却後、混合
物をＣＨＣｌ3で希釈し、セライトパッドで濾過した。褐色がかった濾液を真空
下で濃縮し、残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製すると、１.８ｇ(６７％)の標題生成物がベージュ色の油状物として
得られ、これは放置すると固化した。融点６４−６７℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ 11 Ｈ11ＮＯ2(Ｍ)+の理論値１８９.０７９０、測定値１８９.０７８９。分析(Ｃ1 1 Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２７９】 段階２：２−(５−イソキノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−
２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩 遊離塩基として収率５５％。この遊離塩基をマレイン酸塩に変換した。融点１
７８−１８０.５℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３５１.
１６９５、測定値３５１.１６９４。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、
Ｎ。
【０２８０】 実施例１３５ ２−(５−キノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニ
ル エーテル、マレイン酸塩 段階１：２−(５−キノリニルオキシ)エタノール 標題化合物は５−ヒドロキシキノリン(０.９３ｇ、６.４０mmol)から始め、実
施例１３４の段階１に記載の方法に従って製造した。収量１.１９ｇ(９１％)；
融点１０９−１１１℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ11Ｈ11ＮＯ2(Ｍ)+の理論値１８９
.０７９０、測定値１８９.０７８６。分析(Ｃ11Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８１】 段階２：２−(５−キノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−
ピラジニル エーテル、マレイン酸塩 遊離塩基として収率６１％。この遊離塩基をマレイン酸塩に変換した。融点１
３２−１３５℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３５１.１６
９５、測定値３５１.１６８１。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・１.８Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ
、Ｎ。
【０２８２】 実施例１３６ ２−(６−キノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニ
ル エーテル、マレイン酸塩 段階１：２−(６−キノリニルオキシ)エタノール 標題化合物は６−ヒドロキシキノリンから始め、実施例９１の段階１に記載の
方法に従って製造した。収率７８％；融点６８−７０℃。分析(Ｃ11Ｈ11ＮＯ2)
Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８３】 段階２：２−(６−キノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−
ピラジニル エーテル、マレイン酸塩 収率３３％；融点１６７−１６９℃。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、
Ｈ、Ｎ。
【０２８４】 実施例１３７ ２−(７−キノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニ
ル エーテル、マレイン酸塩 段階１：２−(７−キノリニルオキシ)エタノール 標題化合物は７−ヒドロキシキノリンから始め、実施例９１の段階１に記載の
方法に従って製造した。収率７６％；融点９３−９５℃。分析(Ｃ11Ｈ11ＮＯ2)
Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８５】 段階２：２−(７−キノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−
ピラジニル エーテル、マレイン酸塩 収率３９％；融点１５６−１５８℃。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、
Ｈ、Ｎ。
【０２８６】 実施例１３８ ２−(８−キノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニ
ル エーテル 段階１：２−(８−キノリニルオキシ)エタノール* 標題化合物は８−ヒドロキシキノリンから始め、実施例９１の段階１に記載の
方法に従って製造した。収率４８％；融点８２−８４℃。分析(Ｃ11Ｈ11ＮＯ2)
Ｃ、Ｈ、Ｎ。* Pharm. Chem. J. 1994, 28, 934-936に以前に記載。
【０２８７】 段階２：２−(８−キノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−
ピラジニル エーテル 収率６２％；融点９８−１００℃。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・０.０５ＥｔＯＡｃ
)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８８】 実施例１３９ ５−クロロ−８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エ
トキシ)−２−キノリンアミン、フマル酸塩 段階１：２−[(５−クロロ−８−キノリニル)オキシ]−１−エタノール 標題化合物は５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン(３.５９ｇ、２０mmol)か
ら始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率４８％。Pos-
EI-MSによれば、記載の構造を指示するＭ+および５イオンが示された。ＨＲＭＳ
ｍ／ｚ Ｃ11Ｈ10ＣｌＮＯ2(Ｍ)+の理論値２２３.０４００、測定値２２３.０
３９２。分析(Ｃ11Ｈ10ＣｌＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８９】 段階２：５−クロロ−８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オ
キシ}エトキシ)−２−キノリンアミン、フマル酸塩 粗生成物は溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９０：１０：０.３
)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。合した純粋な画分から
溶媒を蒸発させた後、得られた遊離塩基をそのフマル酸塩へ変換した。水から再
結晶させると１.２２ｇ(５０％)の標題生成物が白色結晶として得られた。融点
１７８℃(分解)。分析(Ｃ19Ｈ20Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２９０】 実施例１４０ ２−(ベンゾフラン−７−イルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−
ピラジニル エーテル、マレイン酸塩 段階１：２−(ベンゾフラン−７−イルオキシ)エタノール 標題化合物は７−ヒドロキシベンゾフラン*から始め、実施例９１の段階１に
記載の方法に従って製造した。収率７９％。* J. Med. Chem. 1987, 30, 62-67に記載のように製造した。
【０２９１】 段階２：２−(ベンゾフラン−７−イルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル
)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩 遊離塩基として収率４２％。この遊離塩基の部分をマレイン酸塩に変換した。
融点１７７−１７９℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４１(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ3 ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｎ、Ｈ。
【０２９２】 実施例１４１ ７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１Ｈ
−インドール 段階１：２−(１Ｈ−インドール−７−イルオキシ)−１−エタノール ジオキサン(３mL)中、７−ヒドロキシインドール(１.００ｇ、７.５１mmol)お
よびエチレンオキシド(０.３３ｇ、７.５０mmol)の混合物を反応試験管に入れた
。ＮａＨ(油状物中６０％；０.１００ｇ、２.４５mmol)を加え、反応混合物を１
００℃で５日間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥さ
せ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。残渣を溶出剤としてトルエン／ＥｔＯＡｃ(１：１)
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、０.４５ｇ(３４％)の標
題生成物が得られた。Pos-EI-MSによると、記載の構造を支持するＭ+および５イ
オンが示された。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ10Ｈ11ＮＯ2(Ｍ)+の理論値１７７.０７
９０、測定値１７７.０７９９。
【０２９３】 段階２：７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキ
シ)−１Ｈ−インドール 上記段階１で得られた生成物(０.２００ｇ、１.１３mmol)およびジオキサン(
４mL)を反応試験管に入れ、ＮａＨ(油状物中６０％；０.０６０ｇ、１.５０mmol
)を加えた。ガスの発生が止まったとき、２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)
ピラジン(０.２２８ｇ、１.１５mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)を
加え、試験管を密閉した。混合物を１００℃で３時間攪拌した。冷却した後、反
応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を０.５ ＭのＨＣｌ水溶
液で抽出した。水相のｐＨをＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮すると０.３１ｇ(８１％)の標題生成物
が得られた。Pos-EI-MSによれば、記載の構造を支持するＭ+および９イオンが示
された。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３３９.１６９５、測
定値３３９.１６９６。
【０２９４】 実施例１４２ ６−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１Ｈ
−インドール 段階１：２−(１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)−１−エタノール ＤＭＦ(１０mL)中、６−ヒドロキシインドール(２.６６ｇ、２０mmol)および
Ｋ2ＣＯ3(３.０４ｇ、２２mmol)の混合物を８０℃で１０分間攪拌した。ＤＭＦ(
４mL)中炭酸エチレン(１.９４ｇ、２２mmol)の溶液を加え、混合物を１２５℃で
３時間加熱した。混合物を濃縮し、水で希釈し、トルエンで抽出した。有機相を
１ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ 4 )、濃縮した。残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ／トルエン(１：４〜３６：６５)
を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量１.０２ｇ(２９
％)；融点７４−７７℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ10Ｈ11ＮＯ2(Ｍ)+の理論値１７
７.０７９０、測定値１７７.０７８４。分析(Ｃ10Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２９５】 段階２：６−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキ
シ)−１Ｈ−インドール 収率５９％；融点１１１−１１３℃；ＭＳ−ＥＩ ｍ／ｚ ３３９(Ｍ)+。分
析(Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２９６】 実施例１４３ ２−メチル−５−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エ
トキシ)−１,３−ベンゾチアゾール、塩酸塩 段階１：２−[(２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)オキシ]エタ
ノール 標題化合物は２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−オールから始め、
実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率６１％；融点６７−６
８℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ10Ｈ11ＮＯ2Ｓ(Ｍ)+の理論値２０９.０５１０、測
定値２０９.０５０２。分析(Ｃ10Ｈ11ＮＯ2Ｓ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２９７】 段階２：２−メチル−５−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オ
キシ}エトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール、塩酸塩 収率５８％；融点１８８−１９０℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ2Ｓ(
Ｍ)+の理論値３７１.１４１６、測定値３７１.１４２１。分析(Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ2
Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２９８】 実施例１４４ ２−[２−(２−メトキシ−５−メチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラ
ジニル)ピラジン、マレイン酸塩 段階１：２−(２−メトキシ−５−メチルフェノキシ)エタノール 標題化合物は２−メトキシ−５−メチルフェノールから始め、実施例９１の段
階１に記載の方法に従って製造した。収率５６％；融点４２−４３℃。分析(Ｃ1 0 Ｈ14Ｏ3)Ｃ、Ｈ。
【０２９９】 段階２：２−[２−(２−メトキシ−５−メチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１
−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩 収率５６％；融点１４８−１４９℃。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、
Ｈ、Ｎ。
【０３００】 実施例１４５ ７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１−
ナフチルアミン、マレイン酸塩. 段階１：２−[(８−アミノ−２−ナフチル)オキシ]エタノール、塩酸塩 標題化合物は８−アミノ−２−ナフトールから始め、実施例９１の段階１に記
載の方法に従って製造した。収率４０％；融点１８５℃(分解)。分析(Ｃ12Ｈ13
ＮＯ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３０１】 段階２：７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキ
シ)−１−ナフチルアミン、マレイン酸塩 収率２１％；融点１２０℃(分解)。分析(Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏ2・１.７Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ
、Ｈ、Ｎ。
【０３０２】 実施例１４６ ２−(７−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメト
キシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン 段階１：７−ニトロ−２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾ
ジオキシン ＣＨ2Ｃｌ2(３００mL)中の２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−
ベンゾジオキシン(６.６４ｇ、４０mmol)およびＮＨ4ＮＯ3(８４.８ｇ、６０mmo
l)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(２０mL、１４９mmol)を滴下した。反応混合
物を室温で４時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を溶出剤としてＥｔＯＡ
ｃ／イソヘキサン(１：３〜２：３)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精
製すると、純粋な標題化合物の小画分(０.３ｇ、４％)と６.５ｇのＣ６およびＣ
７位置異性ニトロ誘導体混合物が得られた。位置異性体混合物は分離せずに実施
例１４７の段階１に用いた。
【０３０３】 段階２：２−(７−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−
イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン 標題化合物は上記段階１で得られた純粋な生成物から製造した。油状物；収率
４３％；融点１３３−１３５℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ5(Ｍ)+の理
論値３７３.１３８６、測定値３７３.１３６７。
【０３０４】 実施例１４７ ２−(７−アセタミド−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イル
メトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン 段階１：７−アミノ−２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾ
ジオキシン ＭｅＯＨ(２００mL)中、６および７−ニトロ−２−ヒドロキシメチル−２,３
−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン(６.３ｇ、３０mmol；実施例１４６の段
階１から得られたもの)、フマル酸アンモニウム(２.８ｇ、４５mmol)および１０
％Ｐｄ／Ｃ(０.４ｇ)の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライト
パッドで濾過した。このパッドをＭｅＯＨで数回洗浄し、濾液を真空下で濃縮し
た。６および７−アミノ置換−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン誘導
体を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：３〜２：３)を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーで分離すると、２.８ｇ(５８％)の標題生成物が油状物
として得られ、これをそのまま次の段階で用いた。
【０３０５】 段階２：７−アセタミド−２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベ
ンゾジオキシン ＣＨ2Ｃｌ2(３０mL)中の上記段階１から得られた標題化合物(０.３０ｇ、１.
６６mmol)およびＥｔ3Ｎ(０.７０ｇ、６.９mmol)の攪拌混合物に、無水酢酸(０.
２４ｇ、２.４mmol)を加えた。反応物を室温で１５時間攪拌した。さらに無水酢
酸(０.１０ｇ、１.０mmol)を加え、混合物を室温でさらに５時間攪拌した。混合
物を濃縮し、残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：３〜２：３)を
用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１７０mg(４６％)の標題生
成物が油状物として得られた。
【０３０６】 段階３：２−(７−アセタミド−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−
２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン 油状物；収率４５％。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ23Ｎ5Ｏ4(Ｍ)+の理論値３８
５.１７５０、測定値３８５.１７４１。
【０３０７】 実施例１４８ ２−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ]
−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、塩酸塩* 融点１６０℃(分解)。分析(Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ3・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* 出発物質(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジ
オキシンはTetrahedron Lett. 1988, 29, 3671-3674に記載のように製造した。
【０３０８】 実施例１４９ ２−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ]
−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、塩酸塩* 融点１６５℃(分解)。分析(Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ3・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* 出発物質(Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジ
オキシンはTetrahedron Lett. 1988, 29, 3671-3674に記載のように製造した。
【０３０９】 実施例１５０ ２−(３−ピリジルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル
エーテル、塩酸塩 段階１：２−(３−ピリジルオキシ)エタノール* ＤＭＦ(１０mL)中の３−ヒドロキシピリジン(２.００ｇ、２１mmol)、２−ク
ロロエタノール(１.６９ｇ、２１mmol)およびＫ2ＣＯ3(８.７ｇ、６３mmol)の混
合物を１３０℃で３時間攪拌した。冷却後、黒い混合物を溶出剤としてアセトン
を用いてアルミナのショートベッドで濾過すると褐色の油状物が得られ、これを
水(３０mL)とＣＨ2Ｃｌ2(４０mL)とで分液した。水相をＣＨ2Ｃｌ2(３回４０mL)
で抽出し、合した有機抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過した。濾液を濃縮す
ると、０.５５ｇ(１９％)の標題化合物が淡褐色の油状物として得られた。分析(
Ｃ7Ｈ9ＮＯ2・０.２Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* 欧州特許ＥＰ２８６２４２(Ａ２)に以前に記載。
【０３１０】 段階２：２−(３−ピリジルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピ
ラジニル エーテル、塩酸塩 収率４１％；融点１７０−１７５℃。分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ2・２ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１１】 実施例１５１ ２−(４−ピリジルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル
エーテル、塩酸塩 段階１：２−(４−ピリジルオキシ)エタノール* 標題化合物は実施例１５０の段階１に記載の方法に従って製造した。収率１９
％；融点１１９−１２１℃。分析(Ｃ7Ｈ9ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* J. Chem. Soc., Perkin Trans 2. 1987, 1867-1870に以前に記載。
【０３１２】 段階２：２−(４−ピリジルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピ
ラジニル エーテル、塩酸塩 収率５８％；融点１７０℃(分解)。分析(Ｃ15Ｈ19Ｎ5Ｏ2・２ＨＣ・２Ｈ2Ｏ)
Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１３】 実施例１５２ ２−(２−ピリジルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル
エーテル、マレイン酸塩 段階１：２−(２−ピリジルオキシ)エタノール、塩酸塩* ＤＭＦ(５０mL)中の炭酸エチレン(２.７８ｇ、３１.５mmol)、２−ヒドロキシ
ピリジン(３.００ｇ、３１.５mmol)および炭酸カリウム(４.３６ｇ、３１.５mmo
l)の混合物を１５０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し
た。残渣を水(５mL)に溶解し、ヒドロマトリックス物質のカラムに適用した。こ
のカラムをＥｔＯＡｃで溶出した。溶出液を濃縮し、残った油状物を溶出剤とし
てイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(６：４)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。このようにして標題化合物の遊離塩基を油状物として得、これ
を塩酸塩に変換した。収量１.００ｇ(１８％)；融点９７−９８℃。分析(Ｃ7Ｈ9 ＮＯ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* 標題化合物の遊離塩基はJ. Org. Chem. 1977, 42, 1500-1508で報告されている
。
【０３１４】 段階２：２−(２−ピリジルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピ
ラジニル エーテル、マレイン酸塩 収率２７％；融点１３０−１３２℃。分析(Ｃ15Ｈ19Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、
Ｈ、Ｎ。
【０３１５】 実施例１５３ ２−(６−メチル−３−ピリジルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−
ピラジニル エーテル、塩酸塩 段階 １：２−(６−メチル−３−ピリジルオキシ)エタノール 標題化合物は３−ヒドロキシ−６−メチルピリジンから始め、実施例９１の段
階１に記載の方法に従って製造した。収率２５％；融点４９−５１℃。分析(Ｃ8 Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１６】 段階２：２−(６−メチル−３−ピリジルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニ
ル)−２−ピラジニル エーテル、塩酸塩 収率５０％；融点１５７℃(分解)。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2・２.３ＨＣｌ・０.
２Ｅｔ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１７】 実施例１５４ ２−(２−メチル−３−ピリジルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２
−ピラジニル エーテル、塩酸塩 段階１：２−(２−メチル−３−ピリジルオキシ)エタノール 標題化合物は３−ヒドロキシ−２−メチルピリジンから始め、実施例１５０の
段階１に記載の方法に従って製造した。収率３６％；融点７５−８０℃。分析(
Ｃ8Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１８】 段階２：２−(２−メチル−３−ピリジルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニ
ル)−２−ピラジニル エーテル、塩酸塩 収率３６％；融点５０℃(分解)。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2・３.１ＨＣｌ・０.２
Ｅｔ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１９】 実施例１５５ ２−(５−クロロ−３−ピリジルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−
ピラジニル エーテル、塩酸塩 段階１：２−(５−クロロ−３−ピリジルオキシ)エタノール 標題化合物は５−クロロ−３−ピリジノールから始め、実施例１５０の段階１
に記載の方法に従って製造した。収率２５％；融点３８−４０℃。ＨＲＭＳ ｍ
／ｚ Ｃ7Ｈ8ＣｌＮＯ2(Ｍ)+の理論値１７３.０２４４、測定値１７３.０２４４
。
【０３２０】 段階２：２−(５−クロロ−３−ピリジルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニ
ル)−２−ピラジニル エーテル、塩酸塩 収率６５％；融点１０４℃(分解)。分析(Ｃ15Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2・１.９ＨＣｌ・
０.３Ｅｔ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３２１】 実施例１５６ ２−[２−(１−ベンゾチエン−３−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジ
ニル)ピラジン、マレイン酸塩 段階１：２−(１−ベンゾチエン−３−イルオキシ)エタノール エチレングリコール(１０mL)中の３−ブロモベンゾチオフェン(３.００ｇ、１
４.１mmol)、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(４.７４ｇ、４２.２mmol)、酸化銅(ＩＩ)(０.５６
ｇ、７.０mmol)およびヨウ化カリウム(２.３４ｇ、１４.１mmol)の混合物を１４
０℃で２４時間攪拌した。反応物を水(１００mL)で停止させ、セライトパッドで
濾過した。水相をＥｔＯＡｃ(３回５０mL)で抽出した。有機相はＭｇＳＯ4およ
びシリカで処理し、セライトで濾過して濃縮した。残った油状物を溶出剤として
イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(６：４)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで
精製した。生成物を放置して結晶化させると１.６３ｇ(６０％)の標題生成物が
得られた。融点５５−５６℃。分析(Ｃ10Ｈ10Ｏ2Ｓ)Ｃ、Ｈ。
【０３２２】 段階２：２−[２−(１−ベンゾチエン−３−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−
ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩。 固体；収量０.２３ｇ(３２％)；融点１４７−１４９℃。分析(Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ2 Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３２３】 実施例１５７ ２−(３−チエニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル
エーテル、二塩酸塩* 収率３９％；融点７５−８５℃。分析(Ｃ14Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓ・２.１ＨＣｌ)Ｃ、
Ｈ、Ｎ。 ＊出発物質２−(３−チエニルオキシ)エタノールはSynth. Met. 1988, 26, 153-
168に記載のように製造した。
【０３２４】 実施例１５８ ２−(２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチル−７−ベンゾフラニルオキシ))エチル
３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩 ２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチル−７−ベンゾフラノール(０.８２ｇ、５.
０mmol)、エチレンポキシド(０.２２ｇ、５.０mmol)、トリエチルアミン(３滴)
およびジオキサン(４mL)の混合物を密閉した試験管にて１００℃で３日間加熱し
た。この溶液を氷浴中で冷却し、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(０.５６ｇ、５mmol)、次いで
２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.７９ｇ、４.０mmol；実施例
９０の段階１から得られたもの)を加えた。混合物を室温で３０分間、さらに１
００℃で４時間攪拌し、放冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈して濾過した。濾液を濃縮し
、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＰｈＭｅ〜ＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ
３Ｎ、８：１：１)で精製すると、１.４６ｇのベージュ色の粘稠な油状物が得ら
れた。マレイン酸(０.４６ｇ、４.０mmol)および乾燥ＭｅＯＨ(１０mL)を加えた
。この混合物を透明な溶液となるまで加熱した。冷却すると、標題化合物のマレ
イン酸塩が薄いベージュ色の固体として得られた。固体：収量１.４０ｇ(７２％
)；融点１５６−１５７℃。分析(Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３２５】 実施例１５９ ２−(１,３−ベンゾキサゾール−４−イルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジ
ニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩 段階１：２−(１,３−ベンゾキサゾール−４−イルオキシ)エタノール 室温下、ＤＭＦ(５mL)中の４−ヒドロキシベンゾキサゾール*(２４８mg、１.
８４mmol)の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3(２５４mg、１.８４mmol)を加えた。混合物を
９０℃で１５分間攪拌し、炭酸エチレン(１７６mg、２.００mmol)を加えた。こ
の混合物を１５０℃で２時間攪拌し、放置して室温に戻した。混合物を水(２mL)
およびＭｅＯＨ(２mL)で希釈し、濃縮した。残渣を水とＣＨ2Ｃｌ2とで分液した
。水層を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2(２回１０mL)で抽出した。有機相をプールし、水お
よび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾液を濃縮すると生成物が褐色
の油状物として得られ、これはゆっくり固化した。収量２７８mg(８４％)；融点
４７−４９℃。分析(Ｃ9Ｈ9ＮＯ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* J. Med. Chem. 1987, 30, 62-67に記載されたように製造。
【０３２６】 段階２：２−(１,３−ベンゾキサゾール−４−イルオキシ))エチル ３−(１−
ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩 室温下、ジオキサン(５mL)中の２−(１,３−ベンゾキサゾール−４−イルオキ
シ)エタノール(２２３mg、１.２４mmol)の攪拌溶液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(１４６m
g、１.３０mmol)を一度に加えた。１５分後、２−クロロ−３−(１−ピペラジニ
ル)ピラジン(２４７mg、１.２４mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)を
一度に加え、次いでジオキサン(３mL)を加えた。混合物を室温で１０分間、さら
に１００℃で３時間攪拌し、放冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、セライトで濾過した
。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＰｈＭｅ〜ＰｈＭｅ／
ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ,８：１：１)で精製すると、生成物(７０mg、１７％)がベー
ジュ色の粘稠な油状物として得られた。実施例１５８に記載のようにマレイン酸
塩を製造した。融点１９１−１９３℃。分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、
Ｈ、Ｎ。
【０３２７】 実施例１６０ ４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−
キノリンアミン、三塩酸塩 段階１：２−[(２−アミノ−４−キノリニル)オキシ]−１−エタノール ＤＭＦ(１０mL)中の２−アミノ−４−ヒドロキシキノリン(０.５０５ｇ、３.
１５mmol)およびＫ2ＣＯ3(０.８７ｇ、６.３mmol)の混合物に、２−ブロモエタ
ノール(０.４７０ｇ、３.７８mmol)を加えた。混合物を１５０℃で７時間攪拌し
た。この反応混合物を濃縮し、残渣を溶出剤としてＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3(１：９
)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた褐色の油状物(
０.３０ｇ、３０％)はそのまま次の段階で用い、これは７５％の目的生成物と２
５％の未反応の出発物質を含んでいた。ＭＳ ｍ／ｚ ２０５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３２８】 段階２：４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキ
シ)−２−キノリンアミン、三塩酸塩 段階１で得られた生成物(０.３０ｇ、１.５mmol)をＤＭＦ(４mL)に溶解し、Ｎ
ａＨ(鉱油中５５％分散物；０.１２ｇ、３.０mmol)で処理した。室温で５分間攪
拌した後、２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.２１２ｇ、１.０
７mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)を加えた。反応混合物を７０℃
で４時間、さらに室温で１４時間攪拌した。溶出剤としてＣＨＣｌ3中２０％の
ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.１０
２ｇ(２５％)の標題化合物の遊離塩基が得られ、これを塩酸塩に変換した。融点
１５６℃(分解)。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ22Ｎ6Ｏ2(Ｍ)+の理論値３６６.１８
０４、測定値３６６.１７９５。
【０３２９】 実施例１６１ ２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−イ
ルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩 段階１：３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オ
キサジン−２−カルボン酸エチルエステル 室温下、３−ヒドロキシ２−アミノピリジン(５.５１ｇ、５０mmol)、トリエ
チルアミン(６.９７mL、５０mmol)およびＥｔＯＨ(１００mL)の攪拌混合物に、
クロロマロン酸ジエチル(９.７３ｇ、５０mmol)を加えた。混合物を１７時間加
熱還流し、放置して室温に戻した。生じた沈殿を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄して乾
燥させると、生成物が白色固体として得られた。収量３.８５ｇ(３５％)；融点
１６０−１６２℃。分析(Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３３０】 段階２：３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２
−イルメタノール ４０℃にてＬｉＡｌＨ4(０.３８ｇ、１０mmol)およびＴＨＦ(２０mL)の攪拌混
合物に、ＴＨＦ(５０mL)中の３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド[３,
２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル(１.１０ｇ、５.
０mmol)溶液を５分間にわたって加えた。混合物を４５℃で３０分間、還流下で
４時間攪拌した。混合物を放置して室温に戻し、過剰なＬｉＡｌＨ4を５０％Ｎ
ａＯＨ水溶液で分解した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣(
０.４２ｇ)をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ
ィー(勾配：ＰｈＭｅ〜ＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ ８：１：１)で精製する
と生成物が白色固体として得られた：収量０.１１ｇ(１３％)；融点１２３−１
２４℃。分析(Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３３１】 段階３：２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン
−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩 標題化合物は３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジ
ン−２−イルメタノールから始め、実施例１５９の段階２と同様に製造し、褐色
固体として単離した。収率４７％；融点１５４−１５８℃。分析(Ｃ16Ｈ20Ｎ6Ｏ 2 ・１.２Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３３２】 実施例１６２ ２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサ
リン、マレイン酸塩 段階１：２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン、マレイン酸塩* アセトニトリル(２０mL)中の２,３−ジクロロキノキサリン(３.０５ｇ、１５.
３mmol)、ピペラジン(２.６４ｇ、３０.６mmol)およびＫ2ＣＯ3(２.１２ｇ、１
５.３mmol)の混合物を５５℃で１時間攪拌した。反応混合物をＣＨＣｌ3で希釈
し、濾過して濃縮すると黄色がかった固体が得られ、これを溶出剤としてＣＨＣ
ｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得
られた固体をＣＨＣｌ3に再溶解し、アルミナのショートプラグ(４ｃｍ)に適用
した。ＣＨＣｌ3で溶出すると、３.０８ｇ(８１％)の標題化合物の遊離塩基が得
られ、これを淡黄色固体として単離した。この遊離塩基の部分をマレイン酸塩に
変換し、ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶させた。融点１６５−１６６℃；ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｚ Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ4(Ｍ)+の理論値２４８.０８２９、測定値２４８.０
８３０.分析(Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* 対応する塩酸塩がJ. Med. Chem. 1981, 24, 93-101に報告されている。
【０３３３】 段階２：２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)
キノキサリン、マレイン酸塩 ジオキサン(２０mL)中の２−(３−ピリジニルオキシ)エタノール(０.９７ｇ、
７.０mmol；実施例１５０の段階１から得られたもの)の攪拌溶液に、ＫＯ−ｔ−
Ｂｕ(０.５７ｇ、５.１mmol)を加え、混合物を室温で３分間攪拌した。次ぎに上
記段階１から得られた遊離塩基(０.９７ｇ、３.８９mmol)を加え、得られた混合
物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過して濃縮
すると黄色がかった油状物が得られ、これを溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(
９：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物を
ＣＨＣｌ3に再溶解し、アルミナのショートプラグ(４ｃｍ)に適用した。ＣＨＣ
ｌ3で溶出すると１.２０ｇ(８８％)の標題化合物の遊離塩基が薄ベージュ色の油
状物として得られた。この遊離塩基をマレイン酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／エーテ
ルから再結晶させた。融点１３７−１３９℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ21Ｎ5
Ｏ2(Ｍ)+の理論値３５１.１６９５、測定値３５１.１７０１。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5 Ｏ2・１.３Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３３４】 実施例１６３ ２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)−６,７
−ジフルオロキノキサリン、マレイン酸塩 段階１：２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)−６,７−ジフルオロキノキサリ
ン 室温下、ＥｔＯＨ(５０mL)中の６,７−ジフルオロ−２,３−ジクロロキノキサ
リン*(１.１８ｇ、５mmol)の攪拌溶液に、ピペラジン(０.８６ｇ、１０mmol)を
加えた。混合物を７５℃で１７時間加熱し、放冷し、濾過すると、生成物が淡黄
色固体として得られた。収量０.４０ｇ(２８％)；融点２９４−２９７℃(分解)
。ＭＳ ｍ／ｚ ２８５／２８７(Ｍ＋Ｈ)+。* J. Med. Chem. 1990, 33, 2240-2254に以前に記載。
【０３３５】 段階２：２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)
−６,７−ジフルオロキノキサリン、マレイン酸酸 標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)−６,７−ジフルオロキノ
キサリン(２３０mg、０.８mmol)および２−(３−ピリジニルオキシ)エタノール(
１４０mg、１mmol；実施例１５０の段階１から得られたもの)から始め、実施例
１６２の段階２に記載の方法に従って製造した。収量９５mg(３１％)。実施例１
５８に記載のようにマレイン酸塩を得た。融点１１０−５℃。分析(Ｃ19Ｈ19Ｆ2 Ｎ5Ｏ2・１.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３３６】 実施例１６４ ２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)−６,７
−ジクロロキノキサリン、マレイン酸塩 段階１：３−(１−ピペラジニル)−２,６,７−トリクロロキノキサリン 室温下、ＥｔＯＨ(１２５mL)中の２,３,６,７−テトラクロロキノキサリン(１
.０８ｇ、４.０３mmol)の攪拌懸濁液にピペラジン(０.６９ｇ、８.０６mmol)を
加えた。混合物を室温で８時間攪拌し、濾過すると、生成物が淡黄色固体として
得られた。収量０.８８ｇ(６９％)；融点＞３００℃。ＭＳ ｍ／ｚ ３１６／
３１８(Ｍ)+。
【０３３７】 段階２：２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)
−６,７−ジクロロキノキサリン、マレイン酸塩 標題化合物は３−(１−ピペラジニル)−２,６,７−トリクロロキノキサリン(
２７０mg、１.００mmol)および２−(３−ピリジニルオキシ)エタノール(１７０m
g、１.２０mmol；実施例１５０の段階１から得られたもの)から始め、実施例１
６２の段階２に記載の方法に従って製造した。収量１３５mg(３２％)。実施例１
５８に記載のようにマレイン酸塩を得た。融点１８７−１８９℃。分析(Ｃ19Ｈ1 9 Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３３８】 実施例１６５ ２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)チエノ[
３,４−ｂ]ピラジン、マレイン酸塩 段階１：２,３−ジクロロチエノ[３,４−ｂ]ピラジン １,４−ジヒドロ−チエノ[３,４−ｂ]ピラジン−２,３−ジオン*(１.２６ｇ、
７.５mmol)およびＰＯＣｌ3(６.９mL、７５mmol)を還流下で２１時間攪拌した。
暗色の混合物を氷上に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2(４回３０mL)で抽出した。有機抽出液を
プールして濃縮すると０.１１ｇ(７％)の標題生成物が得られ、これを精製せず
に次の段階で用いた。* Bull. Soc. Chim. Fr. 1983, 159-163に以前に記載。
【０３３９】 段階２：２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)−チエノ[３,４−ｂ]ピラジン 室温下、ＥｔＯＨ(５mL)中の２,３−ジクロロチエノ[３,４−ｂ]ピラジン(１
１０mg、０.５４mmol)の攪拌懸濁液にピペラジン(９２mg、１.０７mmol)を加え
た。混合物を還流下で１６時間攪拌して濾過した。固体をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(勾配：ＰｈＭｅ〜ＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ、８：１：１)で精製
すると４０mg(２９％)の生成物が橙色の固体として得られた。この物質をさらに
精製せずに次の段階で用いた。
【０３４０】 段階３：２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)
チエノ[３,４−ｂ]ピラジン、マレイン酸塩 標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)−チエノ[３,４−ｂ]ピラ
ジン(４０mg、０.１６mmol；上記段階２から得られたもの)および２−(３−ピリ
ジニルオキシ)エタノール(４４mg、０.３１mmol；実施例１５０の段階１から得
られたもの)から始め、実施例１６２の段階２に記載の方法に従って製造した。
収量３８mg(６６％)。実施例１５８に記載のようにマレイン酸塩を得た。融点１
５２−１５６℃。分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ2Ｓ・１.８Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３４１】 実施例１６６ ２−[２−(５−ピリミジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキ
サリン 段階１：２−(５−ピリミジニルオキシ)エタノール エチレングリコール(１０.４５ｇ、１６８.４mmol)に攪拌しながらＫＯ−ｔ−
Ｂｕ(７.７０ｇ、６８.６mmol)を加えた。すべてのＫＯ−ｔ−Ｂｕを消費させる
ため、混合物を穏やかに加熱した。この淡褐色の混合物に５−ブロモピリミジン
(８.４５ｇ、５３.１mmol)を加えた。１３０℃で８時間攪拌した後、褐色がかっ
た反応混合物にＣＨ2Ｃｌ2(５０mL)を加え、二層を形成させた。ＣＨ2Ｃｌ2層を
残し、もう一方の層をさらなるＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合したＣＨ2Ｃｌ2層を真
空下で濃縮し、油状物性の残渣を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)を
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、次の段階のために十
分純粋な０.４５ｇ(６％)の標題生成物が油状物として得られた。ＨＲＭＳ ｍ
／ｚ Ｃ6Ｈ8Ｎ2Ｏ2(Ｍ)+の理論値１４０.０５８６、測定値１４０.０５８９。
【０３４２】 段階２：２−[２−(５−ピリミジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニ
ル)キノキサリン 標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン(０.６６ｇ、
２.６５mmol；実施例１６２の段階１から得られたもの)および２−(５−ピリミ
ジニルオキシ)エタノール(０.４５ｇ、３.２０mmol)から始め、実施例１６２の
段階２に記載の方法に従って製造した。収量０.５５ｇ(５９％)；融点１１５−
１１７℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ2(Ｍ)+の理論値３５２.１６４８、
測定値３５２.１６５４。分析(Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３４３】 実施例１６７ ２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメトキシ)−３
−(１−ピペラジニル)キノキサリン、０.５フマル酸塩 標題生成物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン(実施例１６
２の段階１に記載)および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２
−イルメタノール*から始め、実施例１６２の段階２に記載の方法に従って製造
した。収率４１％；融点１２５−１３４℃(分解)。分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ4Ｏ4・０.５
Ｃ4Ｈ4Ｏ4・２Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* 実施例１３０参照。
【０３４４】 実施例１６８ ２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラ
ジニル)キノキサリン 標題生成物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン(実施例１６
２の段階１に記載)および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメタノー
ル*から始め、実施例１６２の段階２に記載の方法に従って製造した。生成物は
黄色の非晶質物質として得られた。収率２３％；融点２０２−２０４℃；ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｚ Ｃ13Ｈ16Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値３７６.１８９９、測定値３７６.１
８９９。分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ)Ｈ；Ｃ：理論値６１.３２、測定値６０.
７；Ｎ：理論値１３.００、測定値１３.５。* 実施例１３３参照。
【０３４５】 実施例１６９ ２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシ−２−イルメチル３−(４−メチル−
１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、二塩酸塩 段階１：１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−４−メチルピペラジン アセトニトリル(２５０mL)中の２,３−ジクロロピラジン(１０.１ｇ、６８mmo
l)およびＮ−メチルピペラジン(１０.１５ｇ、１００mmol)の混合物を室温で６
０時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ3／食塩水に取った。
乾燥させた(ＭｇＳＯ4)有機層を濃縮し、残った油状物を溶出剤としてＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ(９５：５)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１
０.７ｇ(７５％)の標題化合物が油状物として得られ、これは放置すると結晶化
した。融点３４−３６℃。分析(Ｃ9Ｈ13ＣｌＮ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３４６】 段階２：２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル３−(４
−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、二塩酸塩 標題化合物は１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−４−メチルピペラジン(実
施例１６９の段階１に記載)および２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１
,４−ベンゾジオキシンから始め、実施例９０の段階２に記載の方法に従って製
造した。収率８７％；融点１６０−１６７℃。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3・２ＨＣｌ)
Ｈ、Ｎ；Ｃ：理論値５２.０６；測定値５２.６。
【０３４７】 実施例１７０ ２−(フェノキシ)エチル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニ
ル エーテル、塩酸塩 標題化合物は１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−４−メチルピペラジン(実
施例１６９の段階１に記載)および２−フェノキシエタノールから始め、実施例
９０の段階２に記載の方法に従って製造した。収率７９％；融点１７２−１７４
℃。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３４８】 実施例１７１ ２−(２−フェノキシ))エチル ３−(２−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピ
ラジニル エーテル、マレイン酸塩 段階１：３−クロロ−２−(４−ベンジル−２−メチル−１−ピペラジニル)ピラ
ジン アセトニトリル(２.５mL)中の２,３−ジクロロピラジン(０.３３２ｇ、２.２
３mmol)、１−ベンジル−３−メチルピペラジン*(０.４２３ｇ、２.２３mmol)、
およびＫ2ＣＯ3(０.３３９ｇ、２.４５mmol)の混合物を密閉した試験管中、１１
５℃で１７時間攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、濾過して濃縮した。
褐色がかった油状物性残渣を溶出剤としてｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を
用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、０.１９ｇ(２８％)の標題
生成物が粘稠な油状物として得られ、これは次の段階のために十分な純度であっ
た。* J. Med. Chem. 1996, 39, 2962-2970に以前に記載。
【０３４９】 段階２：２−(２−フェノキシ))エチル ３−(４−ベンジル−２−メチル−１−
ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル 室温下、ジオキサン(５mL)中、２−フェノキシエタノール(０.１６４ｇ、１.
１９mmol)の攪拌溶液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(０.０８７ｇ、０.７７mmol)を一度に
加えた。９０℃で５分間攪拌した後、ジオキサン(３mL)中の上記段階で得られた
生成物(０.１８ｇ、０.５９mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で１０分間、さ
らに８５℃で２時間攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、濾過して濃縮し
た。残ったベージュ色の油状物を溶出剤としてｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７：
３)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、０.２２ｇ(９３％)の
標題生成物が油状物として得られた。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+
の理論値４０４.２２１２、測定値４０４.２２３２。
【０３５０】 段階３：２−(２−フェノキシ))エチル ３−(２−メチル−１−ピペラジニル)
−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩 エタノール(５mL)中の上記段階２から得られた生成物(０.２２ｇ、０.５４mmo
l)の溶液にフマル酸アンモニウム(０.１８ｇ、２.８５mmol)を加えた。混合物を
窒素でパージし、５％Ｐｄ／Ｃ(０.１５ｇ)を加えた。このフラスコを密閉し、
混合物を９０℃で２.５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過して濃縮し
た。残渣をＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(１０：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製すると、０.１２ｇ(７２％)の標題化合物の遊離塩基が油状物として
得られた。この遊離塩基をマレイン酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／エーテルから再結
晶させた。融点１０２−１０３℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の
理論値３１４.１７４３、測定値３１４.１７５４。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ 4 Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３５１】 実施例１７２ (２Ｒ)−メチル−１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]ピペラ
ジン、塩酸塩 段階１：４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチルピペラジン ０℃にて、ＭｅＯＨ(２００mL)中の(２Ｒ)−メチルピペラジン(１０.３ｇ、１
０３mmol)の攪拌溶液に、氷酢酸(６.３ｇ、１０５mmol)、次いでジ−tert−ブチ
ルジカーボネート(２３.１１ｇ、１０６mmol)を加え、得られた混合物を１時間
攪拌した。反応混合物を室温まで温め、さらに１５時間攪拌した。過剰なトリエ
チルアミン(２０mL、１４０mmol)を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣
をＣＨＣｌ3に懸濁し、ガラス濾過器で濾過した。濾液を濃縮し、残渣を溶出剤
としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(８５：１５)を用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製すると、２１ｇ(６５％)の標題生成物が油状物として得られ、これは放
置すると結晶化した。この生成物をさらに同定せずに次の段階で用いた。
【０３５２】 段階２：３−クロロ−２−[４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチル−
１−ピペラジニル]ピラジン ＤＭＦ中、２,３−ジクロロピラジン(２２.０ｇ、１４８mmol)、４−tert−ブ
トキシカルボニル−(２Ｒ)−メチルピペラジン(２１ｇ、１０５mmol)およびＫ2
ＣＯ3(３０.４ｇ、２２０mmol)の混合物を９５℃で１５時間加熱した。この黒い
反応混合物をシリカゲルベッドで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を溶出剤として
石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(９：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精
製すると、３.２ｇ(二段階の段階にわたって１０％)の標題化合物が無色の油状
物として得られた。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ14Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値３１
２.１３５３、測定値３１２.１３５８。
【０３５３】 段階３：(２Ｒ)−メチル−１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニ
ル]ピペラジン、塩酸塩 ジオキサン(１５mL)中の２−フェノキシエタノール(０.４２ｇ、３.０mmol)の
溶液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(０.５２ｇ、４.６６mmol)を加え、混合物を室温で１５
分間攪拌した。この懸濁液に４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチルピ
ペラジン(０.７３ｇ、２.３３mmol ；上記段階１から得られたもの)を加え、反
応物を８５℃で１５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧
下で濃縮した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4０Ｈ(９７
：３：０.２)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状
物をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ(１：１)に溶解し、混合物を室温で１５時間攪拌した。
混合物を減圧下で濃縮し、残った油状物を１Ｍ ＮａＯＨ／ＣＨＣｌ3で分液し
た。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を溶出
剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4０Ｈ(９５：５：０.２)を用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物の遊離塩基が得られた。この遊
離塩基をＨＣｌ／エーテルを用いてその塩酸塩として沈殿させると、０.３６ｇ(
４４％)の標題化合物が白色の結晶として得られた。融点１６４−１６６℃；Ｈ
ＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値３１４.１７３１、測定値３１４
.１７４３。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３５４】 実施例１７３−１７７は実施例１７２の段階３の方法に従って製造した。
【０３５５】 実施例１７３ (２Ｒ)−メチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラ
ジニル}ピペラジン、塩酸塩 標題化合物は２−(３−ピリジニルオキシ)エタノール(実施例１５０の段階１
から得られたもの)および３−クロロ−２−[４−tert−ブトキシカルボニル−(
２Ｒ)−メチル−１−ピペラジニル]ピラジン(実施例１７２の段階２から得られ
たもの)から製造した。この純粋な遊離塩基をＨＣｌ／エーテルを用いてその塩
酸塩として沈殿させると、標題化合物が白色の結晶として得られた。収率３１％
；融点１８０−１８３℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３
１５.１６９５、測定値３１５.１６８９。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2・１.３３ＨＣｌ
)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３５６】 実施例１７４ (２Ｓ)−メチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラ
ジニル}ピペラジン、塩酸塩 標題化合物は２−(３−ピリジルオキシ)エタノール(実施例１５０の段階１か
ら得られたもの)および３−クロロ−２−[４−tert−ブトキシカルボニル−(２
Ｓ)−メチル−１−ピペラジニル]ピラジン((２Ｒ)−メチルピペラジンを(２Ｓ)
−メチルピペラジンに置き換えること以外は実施例１７２の段階２の方法に従っ
て製造)から製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ３１６(Ｍ＋Ｈ)+。収率５８％；融点１７
０−１７２℃。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2・１.４５ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３５７】 実施例１７５ (２Ｓ)−メチル−１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]ピペラ
ジン、塩酸塩 標題化合物は２−フェノキシ−１−エタノールおよび３−クロロ
−２−[４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｓ)−メチル−１−ピペラジニル]ピ
ラジン((２Ｒ)−メチルピペラジンを(２Ｓ)−メチルピペラジンに置き換えるこ
と以外は実施例１７２の段階２の方法に従って製造した)から製造した。ＭＳ
ｍ／ｚ ３１５(Ｍ＋Ｈ)+。収率６８％；融点１６２−１６３℃。分析(Ｃ17Ｈ22 Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３５８】 実施例１７６ (２Ｒ)−２−メチル−１−(３−{２−[(６−メチル−３−ピリジニル)オキシ]エ
トキシ}−２−ピラジニル)ピペラジン、フマル酸塩 標題生成物は２−(６−メチル−３−ピリジルオキシ)エタノール(実施例１５
３の段階１から得られたもの)および３−クロロ−２−[４−tert−ブトキシカル
ボニル−(２Ｒ)−メチル−１−ピペラジニル]ピラジン(実施例１７２の段階２か
ら得られたもの)から製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／
ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.２)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製し
た。合した純粋な画分から溶媒を蒸発させた後、残った遊離塩基をそのフマル酸
塩として沈殿させた。ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶させると４６％の標題生成
物が非晶質固体として得られた。融点１１５℃(分解)。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ2・
Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３５９】 実施例１７７ (２Ｒ)−メチル−１−{３−[２−(２−アミノ−８−キノリニルオキシ)エトキシ
]−２−ピラジニル}ピペラジン、フマル酸塩 段階１：２−(２−アミノ−８−キノリニルオキシ)−エタノール ＤＭＦ(２０mL)中の２−アミノ−８−キノリノール(３.２０ｇ、２０.０mmol)
、炭酸エチレン(１.７６ｇ、２０.０mmol)およびＫＯ−ｔ−Ｂｕ(２.２４ｇ、２
０.０mmol)の混合物を９０℃で１５時間攪拌した。混合物を食塩水に注ぎ、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、減圧下で濃縮した。残渣を溶出剤とし
てトルエン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(５０：５０：２)を用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製すると、１.１３ｇ(２８％)の標題生成物が固体として得ら
れた。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ2(Ｍ)+の理論値２０４.０８９９、測定
値２０４.０９０６。
【０３６０】 段階２：(２Ｒ)−メチル−１−{３−[２−(２−アミノ−８−キノリニルオキシ)
エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、フマル酸塩 標題化合物は２−(２−アミノ−８−キノリニルオキシ)エタノールおよび３−
クロロ−２−[４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチル−１−ピペラジ
ニル]ピラジン(実施例１７２の段階２から得られたもの)から製造した。純粋な
遊離塩基をそのフマル酸塩として沈殿させると、黄色で若干吸湿性のある結晶と
して標題化合物が得られた。収率５％；融点１６０−１６３℃(分解)。ＨＲＭＳ
ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ24Ｎ6Ｏ2(Ｍ)+の理論値３８０.１９６１、測定値３８０.１９
５８。
【０３６１】 実施例１７８ ２−エチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニ
ル}ピペラジン、フマル酸塩 段階１：１−ベンジル−３−エチルピペラジン ＤＭＦ(１５０mL)中の２−エチルピペラジン(２５ｇ、０.２２mol)の氷冷(〜
０℃)溶液に臭化ベンジル(３８.７ｇ、０.２２mol)を温度が２０℃を超えないよ
うな速度で少量ずつ加えた。混合物を１時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をＣ
ＨＣｌ3／０.５Ｍ ＨＣｌで分液した。水相をアルカリ性とし(１１Ｍ ＮａＯ
Ｈ)、ＣＨＣｌ3で抽出した。合した有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。
得られた油状物を溶出剤としてＣＨＣｌ3、次いでＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4
ＯＨ(９５：５：０.３)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると
、３１.６ｇ(７０％)の標題化合物が黄色がかった油状物として得られた。分析(
Ｃ13Ｈ20Ｎ2)Ｈ、Ｎ；Ｃ：理論値７６.４２、測定値７５.８５；Ｈ、Ｎ。
【０３６２】 段階２：４−ベンジル−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−エチルピペラ
ジン ＤＭＦ(１０mL)中の２,３−ジクロロピラジン(３.９ｇ、２７mmol)、１−ベン
ジル−３−エチルピペラジン(４.６ｇ、２２.５mmol；段階１から得られたもの)
およびＫ2ＣＯ3(６.２ｇ、４５mmol)の混合物を１００℃で４日間攪拌した。濾
過した反応混合物から溶媒を蒸去し、残渣を溶出剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ
(９０：１０)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、収量５.
０ｇ(７１％)の標題化合物が淡黄色の油状物として得られた。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ
Ｃ17Ｈ21ＣｌＮ4(Ｍ)+の理論値３１６.１４５５、測定値３１６.１４４８。
【０３６３】 段階３：１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−エチルピペラジン、塩酸塩 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(３０mL)中の４−ベンジル−１−(３−クロロ−２−ピラジニ
ル)−２−エチルピペラジン(３.２２ｇ、１０.１mmol、段階２から得られたもの
)の氷冷(〜０℃)溶液に、クロロ蟻酸１−クロロエチル(２.１１ｇ、１５.２mmol
)を１時間にわたってシリンジで加えた。反応物を放置してゆっくり室温にし、
４８時間攪拌した。反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた油状物にＭｅＯＨ
を加えた。混合物を２時間加熱還流し、溶媒を蒸発させ、得られた油状物をＣＨ
Ｃｌ3／Ｈ2Ｏで分液した。水相をアルカリ性とし、ＣＨＣｌ3(３回)で抽出した
。合した有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を
溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.２)を用いるシリ
カカラムクロマトグラフィーで精製すると、定量的収量(２.３５ｇ)の標題化合
物の遊離塩基が若干黄色がかった油状物として得られた。分析サンプルはその塩
酸塩として製造した(ＨＣｌ／エーテルから)。融点１９５−１９７℃。分析(Ｃ1 0 Ｈ15ＣｌＮ4)Ｃ,Ｈ,Ｎ。
【０３６４】 段階４：２−エチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−
ピラジニル}ピペラジン、フマル酸塩 標題化合物は２−(３−ピリジルオキシ)エタノール(実施例１５０の段階１か
ら得られたもの)および実施例１６２の段階２に記載の方法に従って段階３で得
られた生成物から製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／Ｎ
Ｈ4ＯＨ(９０：１０：０.３)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製し
た。合した純粋な画分から溶媒を蒸発させた後、得られた遊離塩基をそのフマル
酸塩に変換し、ＭｅＯＨから結晶化させると、０.２１ｇ(８％)の標題化合物が
淡黄色の結晶として得られた。融点１２５−１２７℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17 Ｈ23Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３２９.１８５２、測定値３２９.１８４５。分析(Ｃ17 Ｈ23Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３６５】 実施例１７９ cis−２,６−ジメチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２
−ピラジニル}ピペラジン、フマル酸塩 段階１：１−ベンジル−cis−３,５−ジメチルピペラジン* ＤＭＦ(１００mL)中のcis−２,６−ジメチルピペラジン(４.０ｇ、３５mmol)
の氷冷(〜０℃)溶液に、臭化ベンジル(６.０ｇ、３５.０mmol)を４５分間にわた
って少量ずつ加え、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。この懸濁液から溶媒
を蒸発させ、残渣をＨＣｌ水溶液に溶解し、ＣＨＣｌ3で２回洗浄した。水相を
アルカリ性とし、ＣＨＣｌ3で２回抽出した。合した有機相をＨ2Ｏおよび食塩水
で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮すると、４.９ｇ(６８％)の標題生成物が
無色の油状物として得られた。* J. Med. Chem. 1964, 7, 241-242およびOrg. Prep. Proc. Int. 1976, 8, 19
-23に以前に記載。
【０３６６】 段階２：４−ベンジル−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−cis−２,６−ジメ
チルピペラジン ２,３−ジクロロピラジン(４.９ｇ、３２.９mmol)、１−ベンジル−cis−３,
５−ジメチルピペラジン(５.９ｇ、２９.０mmol)、トリブチルアミン(５.９ｇ、
３２mmol)およびジフェニルエーテル(７０mL)の混合物を、密閉試験管中、２２
０℃で３日間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(２００m
L)およびトルエン(１００mL)を加えた。有機相を５ＭのＨＣｌ水溶液(３回)で抽
出し、合した水相をＣＨＣｌ3(３回)で抽出した。合した有機層(生成物を含有す
る)をＮａＯＨ(５Ｍ)水溶液で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、溶媒を蒸発させた
。粗生成物(０.９６ｇ)はＧＣによれば約８０％の純度であり、さらに精製せず
に次の段階で用いた。
【０３６７】 段階３：１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−cis−２,６−ジメチルピペラジン
、塩酸塩 標題化合物は段階２で得られた生成物を実施例１７８の段階３に記載
の方法によるクロロ蟻酸１−クロロエチルで処理することで製造した。粗生成物
を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.２〜９０：１０
：０.５)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.５０ｇ(二
段階にわたって８％)の標題化合物の遊離塩基は無色の油状物として得られた。
分析サンプルはＨＣｌ／エーテルを用い、そのＨＣｌ塩として沈殿させた。融点
１９９−２００℃。分析(Ｃ10Ｈ15ＣｌＮ4・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３６８】 段階４：cis−２,６−ジメチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキ
シ]−２−ピラジニル}ピペラジン、フマル酸塩 標題化合物は２−(３−ピリジルオキシ)エタノール(実施例１５０の段階１か
ら得られたもの)および実施例１６２の段階２の方法に従って段階３で得られた
生成物から製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ
(９５：５：０.２)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。合し
た純粋な画分から溶媒を蒸発させた後、得られた油状物をＭｅＯＨ／エーテルか
らそのフマル塩として結晶化させると、０.２９ｇ(３６％)の標題化合物が白色
結晶として得られた。融点１５７℃(分解)。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)
Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３６９】 実施例１８０ Ｎ−[８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)
−２−キノリニル]アセトアミド 段階１：４−(３−{２−[(２−アミノ−８−キノリニル)オキシ]エトキシ}−２
−ピラジニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル 実施例１７７の段階１(５０３mg、２.４６mmol)および２−クロロ−３−(４−
tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)ピラジン(６５９mg、２.２１mmo
l,実施例５２の段階１から得られたもの)を乾燥ジオキサン(２０mL)に溶解した
。Ｋ−ｔ−Ｂｕ(３０５mg、２.７２mmol)を加え、反応混合物を加熱した。反応
混合物を不活性雰囲気下、８０℃で３.５時間加熱した(ＭＳによりモニター)。
反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相をＨ2Ｏで
洗浄し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥
させた(ＭｇＳＯ4)。溶媒を蒸発させると黄色の油状物が得られ(１.３７ｇ)、こ
れを溶出剤としてＥｔＯＡｃ／Ｅｔ3Ｎ(９５：５)を用いるカラムクロマトグラ
フィーで精製すると、標題化合物が黄色固体として得られた。収量８９８mg(８
７％)；ＭＳ ｍ／ｚ ４６７(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ24Ｈ30Ｎ6Ｏ4・０.９Ｈ2Ｏ)Ｃ
、Ｈ、Ｎ。
【０３７０】 段階２：４−[３−(２−{[２−(アセチルアミノ)−８−キノリニル]オキシ}エト
キシ)−２−ピラジニル]−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル 段階１で得られた生成物(５０２mg、１.０８mmol)をピリジンに溶解した。Ａ
ｃ2０(０.４２mL、４.４５mmol)を加え、反応混合物を不活性雰囲気下、室温で
５時間攪拌した。真空下で濃縮すると黄色の油状物が得られ、これを溶出剤とし
てＥｔＯＡｃ／Ｅｔ3Ｎ(９５：５)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製す
ると、標題生成物が黄色固体として得られた。収量５３１mg(９７％)；ＭＳ ｍ
／ｚ ５０９(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ26Ｈ32Ｎ6Ｏ5・０.４Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３７１】 段階３：Ｎ−[８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エ
トキシ)−２−キノリニル]アセトアミド ０℃にて、ＣＨ2Ｃｌ2(１.５mL)中、段階２から得られた生成物(１１２mg、０
.２２mmol)の溶液にＴＦＡ(１.５mL)を加え、混合物を不活性雰囲気下で１時間
攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２ＭのＮａＯＨ水溶液(４回)およ
び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。粗固体生成物(
８３mg)を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)＋１％ＮＨ3を用いるシリ
カカラムクロマトグラフィーで精製すると標題化合物が油状物として得られ、こ
れはペンタンを繰り返し添加すると固化した。収量６７mg(７５％)；ＭＳ ｍ／
ｚ ４０９(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ21Ｈ24Ｎ6Ｏ3・０.６Ｈ2Ｏ・０.１Ｃ5Ｈ12)Ｃ、
Ｈ、Ｎ。
【０３７２】 実施例１８１ Ｎ−メチル−８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エ
トキシ)−２−キノリンアミン 段階１：２−(メチルアミノ)−８−キノリノール ＥｔＯＨ(４０mL)の２−クロロ−８−ヒドロキシキノリン*(２.０ｇ、１１.１
mmol)の溶液にＨ2ＮＭｅ(４０％水溶液、４０mL、４６４mmol)を加えた。混合物
を密閉したパイレックス試験管にて、１００℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発
させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー[勾配：ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨ(９９：１)〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ(８０：２０)中１％ＮＨ４ＯＨ]で精製
すると、標題化合物が暗緑色固体として得られた。収量１.３１ｇ(６７％)；Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ １７４(Ｍ)+。分析(Ｃ10Ｈ10Ｎ20)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* J. Org. Chem. 1971, 36, 3490-3493に以前に記載。
【０３７３】 段階２：２−{[２−(メチルアミノ)−８−キノリニル]オキシ}−１−エタノール 標題化合物は上記段階１で得られた生成物から始め、実施例９１の段階１の方
法に従って製造した。粗生成物をＥｔ3Ｎ(２％)を含有するＥｔＯＡｃ／ＭｅＯ
Ｈ(９５：５)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。固体；
収量１.２１ｇ(８８％)；ＭＳ ｍ／ｚ ２１８(Ｍ)+。分析(Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ2・
０.６Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３７４】 段階３：Ｎ−メチル−８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オ
キシ}エトキシ)−２−キノリンアミン 標題化合物は上記段階２から得られた生成物および２−クロロ−３−(１−ピ
ペラジニル)ピペラジン(実施例９０の段階１から得られたもの)から始め、実施
例９０の段階２の方法に従って製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー
(勾配：一段階めの精製ではＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(９０：１０)中１％ＮＨ4ＯＨ
〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(８０：２０)中１％ＮＨ4ＯＨ、二段階めの精製では勾
配：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９５：５)中０.５％ＮＨ4ＯＨ〜ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ
(９０：１０)中１％ＮＨ4ＯＨ)で精製した。収率３１％；融点５４.０−５６.５
℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３８１(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ20Ｈ24Ｎ6Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏ)Ｃ、
Ｈ、Ｎ。
【０３７５】 実施例１８２ ２−[２−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルオキシ)エトキシ]−３−(２−
メチル−１−ピペラジニル)キノキサリン、塩酸塩 段階１：４−tert−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン* 標題化合物は、(２Ｒ)−メチルピペラジンの代わりにラセミ２−メチルピペラ
ジンを用いたこと以外は、実施例１７２の段階１に記載の方法に従って製造した
。遊離塩基の収率８２％。分析サンプルは塩酸塩に変換することで製造した。融
点１６２℃(分解)。分析(Ｃ10Ｈ20Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* J. Med Chem. 1993, 36, 690-698に以前に記載。
【０３７６】 段階２：４−(３−クロロ−２−キノキサリニル)−３−メチル−１−ピペラジン
カルボン酸tert−ブチル ＤＭＦ(１００mL)中の上記段階１から得られた標題生成物(１２.３ｇ、６１.
４mmol)、２,３−ジクロロキノキサリン(１４.４ｇ、７２.２mmol)、およびＫ2
ＣＯ3(１３.８ｇ、１００mmol)の混合物を８５℃で１５時間攪拌した。混合物を
濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出剤として石油エーテル／
ＥｔＯＡｃ(９４：６)用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、５.
８ｇ(３６％)の赤色がかった油状物が得られ、これは放置すると結晶化した。融
点９３−９７℃。分析(Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３７７】 段階３：２−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルオキシ)エタノール ＤＭＦ(３０mL)中の１,３−ベンゾジオキソール−４−オール*(０.７４ｇ、５
.３６mmol)、炭酸エチレン(０.４７ｇ、５.３mmol)およびＫ2ＣＯ3(０.６７ｇ、
４.８mmol)の混合物を１５０℃に加熱した。二酸化炭素の発生が止まった後(１
時間)、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を溶出剤として石油エーテル
／ＥｔＯＡｃ(７０：３０)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると
０.６４ｇ(６５％)の標題生成物が油状物として得られ、これは自然に結晶化し
て白色固体となった。融点５６−５７℃。分析(Ｃ9Ｈ10Ｏ4)Ｃ、Ｈ。* 実施例７８参照。
【０３７８】 段階４：２−[２−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルオキシ)エトキシ]−
３−(２−メチル−１−ピペラジニル)キノキサリン、塩酸塩 ジオキサン(１５mL)中の２−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルオキシ)
エタノール(０.３３ｇ、１.８mmol；上記段階３から得られたもの)の溶液に、Ｋ
Ｏ−ｔ−Ｂｕ(０.４１ｇ、３.７mmol)を加えた。室温で１５分間攪拌した後、上
記段階２から得られた標題化合物(０.７３ｇ、２.０mmol)を加え、混合物を９５
℃で１.５時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮
し、残渣を溶出剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(９：１)を用いるシリカゲル
クロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ(１：１
、２０mL)に溶解し、室温で１５時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた油状
物を２Ｍ ＨＣｌとともに蒸発させた。残渣を水で再結晶させると０.２２ｇ(２
６％)の標題化合物が白色結晶として得られた。融点１３３−１３８℃；ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値４０８.１７９８、測定値４０８.１
７８２。分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ4・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３７９】 実施例１８３ ５,６−ジメチル−２−(２−フェノキシエトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピ
ラジン、二塩酸塩 段階１：２−クロロ−５,６−ジメチル−３−(１−ピペラジニル)ピラジン 標題化合物は２,３−ジクロロ−５,６−ジメチルピラジン*(０.６０ｇ、３.３
９mmol)および ピペラジン(０.８８ｇ、１０２mmol)から始め、実施例９０の段
階１に記載の方法に従って製造した。収量０.５１ｇ(６６％)。ＭＳ ｍ／ｚ
２２６(Ｍ)+。* J. Am. Chem. Soc. 1956、78、4071-4077に以前に記載。
【０３８０】 段階２：５,６−ジメチル−２−(２−フェノキシエトキシ)−３−(１−ピペラジ
ニル)ピラジン、二塩酸塩 上記段階１から得られた生成物(５０６mg、２.２０mmol)および２−フェノキ
シエタノール(３７０mg、２.７０mmol)をジオキサン(１０mL)に溶解した。ＫＯ
−ｔ−Ｂｕ(６２６mg、５.６０mmol)を加え、得られた混合物を９５℃で４時間
攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると
、遊離塩基が黄色の油状物として得られた。この遊離塩基を二塩酸塩に変換し、
これを一水和物として得た。収量０.４６ｇ(５０％)；融点１３８−１４０℃。
分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８１】 実施例１８４ １−[２−(２−フェノキシエトキシ)フェニル]ピペラジン、塩酸塩 段階１：４−(２−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチ
ル 水とジオキサンの混合物(１：１、６０mL)中の二臭化水素酸２−(１−ピペラ
ジニル)フェノール(９.８７ｇ、２９.０mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(
８.２３mL、５９.５mmol)を加えた。反応混合物を氷浴(０℃)上で冷却し、二炭
酸ジ−tert−ブチル(６.３３ｇ、２９.０mmol)を一度に加えた。得られた混合物
を室温まで温め、１５時間攪拌した。この混合物を少量になるまで濃縮した。水
(２０mL)を加え、生じた白色結晶を濾別して乾燥させると(１mmＨｇ、７０℃)、
定量的収量(７.２４ｇ)の標題化合物が得られた。融点１１５−１１７℃。分析(
Ｃ15Ｈ22Ｎ2Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８２】 段階２：１−[２−(２−フェノキシエトキシ)フェニル]ピペラジン、塩酸塩 ＤＭＥ(５mL)中のＮａＯ−ｔ−Ｂｕ(０.５５ｇ、２.０mmol)の攪拌溶液に、上
記段階１で得られた生成物(０.５５ｇ、２.０mmol)を加えた。５分後、β−ブロ
モフェネトール(０.５６ｇ、２.８mmol)を加え、反応物を５５℃で１５時間攪拌
した。２Ｍ ＨＣｌを加え、反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物を真空下
で濃縮し、残渣を２Ｍ ＮａＯＨ／ＣＨＣｌ3で分液した。水相をＣＨＣｌ3(３
回)で抽出した。合した有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮し、残渣を溶出剤と
してＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９０：１０：０.４)を用いるシリカゲル
クロマトグラフィーで精製すると、標題化合物の遊離塩基が得られた。この遊離
塩基をＨＣｌ／エーテルで処理し、得られた塩酸塩を乾燥させると(８０℃、１m
mＨｇ)、０.２５４ｇ(３５％)の標題化合物が淡褐色の半固体物質として得られ
、これは放置すると固化した。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ)Ｈ、Ｎ；
Ｃ：理論値６１.２７；測定値６１.９。
【０３８３】 実施例１８５ １−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピリジニル]ピペラジン、二塩酸塩 段階１：２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピリジン ＤＭＦ(５０mL)中の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン(３.０ｇ、２３.１m
mol)、β−ブロモフェネトール(４.６６ｇ、２３.２mmol)、およびＫ2ＣＯ3(８.
０ｇ、５７.９mmol)の混合物を１００℃で１.５時間加熱した。減圧下で溶媒を
除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで分液した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ 4 )、濾過し、溶媒を蒸発させた。固体残渣を少量のエーテルでトリチュレートし
て乾燥させると(６５℃、１mmＨｇ)、４.２３ｇ(７４％)の標題生成物が白色の
結晶として得られた。融点７７−７８℃。分析(Ｃ13Ｈ12ＣｌＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ
。
【０３８４】 段階２；１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピリジニル]ピペラジン、二
塩酸塩 上記段階１から得られた生成物(０.８４ｇ、３.１mmol)およびピペラジン六水
和物(５.３ｇ、２７.３mmol)の混合物を、密閉試験管中、１６５℃で１時間加熱
した。冷却後、混合物を水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合
して乾燥させた(ＭｇＳＯ4)有機相を真空下で濃縮し、残渣を溶出剤としてＣＨ
Ｃｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９０：１０：０.４)を用いるシリカゲルクロマト
グラフィーで精製すると、標題化合物の遊離塩基が得られた。この遊離塩基をＨ
Ｃｌ／エーテルで処理し、得られた二塩酸塩を乾燥させると(８０℃、１mmＨｇ)
、０.５９８ｇ(５２％)の標題化合物が淡黄色固体として得られた。融点９１−
１２０℃。分析(Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８５】 実施例１８６ ２−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルオキシ))エチル ３−(１−ピペ
ラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩 実施例１４０の段階２で得られた標題化合物(３９０mg、０.８５mmol)をＭｅ
ＯＨ(５０mL)に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ(５０mg)上で常圧にて７時間水素化した
。反応混合物をセライトで濾過して濃縮した。残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ／
ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ(９：１：０.２５)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで
精製すると、５７mg(２０％)の標題化合物の遊離塩基が得られた。この遊離塩基
をマレイン酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶させた。融点１４９−
１５４℃；ＭＳ ／ｚ ３４３(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3・１.１Ｃ4Ｈ4
Ｏ4・０.６Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８６】 実施例１８７ ５−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エト
キシ]ピラジン、フマル酸塩 段階１：３,５−ジクロロ−２−(１−ピペラジニル)ピラジン ＣＨＣｌ3(５０mL)中の２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(１１.
７ｇ、５８.７mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)の懸濁液に、Ｎ−ク
ロロスクシンイミド(１４.４ｇ、１０８mmol)を加え、混合物を３０分間加熱還
流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で２回抽出した。合した水相をア
ルカリ性とし(１１Ｍ ＮａＯＨ)、ＮａＣｌで飽和させ、冷却し、ＥｔＯＡｃ(
３回)で抽出した。合して乾燥させた(ＭｇＳＯ4)有機相を濃縮すると、６.１２
ｇ(４５％)の標題化合物が褐色の油状物として得られ、これは放置すると固化し
た。融点８９−９７℃。分析(Ｃ8Ｈ10Ｃｌ2Ｎ4・１／３Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８７】 段階２：５−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキ
シ)エトキシ]ピラジン、フマル酸塩 標題化合物は２−(３−ピリジルオキシ)エタノール(実施例１５０の段階１か
ら得られたもの)および実施例１６２の段階２に記載の方法に従って段階１から
得られた生成物から製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／
ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.２、次いで９０：１０：０.３)を用いるカラムクロマ
トグラフィーで精製した。合した純粋な画分から溶媒を蒸発させた後、得られた
油状物をＭｅＯＨ／エーテルからそのフマル酸塩として結晶化すると、３.０６
ｇ(３９％)の標題化合物が淡黄色の結晶として得られた。融点１６２℃(分解)。
分析(Ｃ15Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８８】 実施例１８８ ５−ブロモ−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エト
キシ]ピラジン、酢酸塩 段階１：５−ブロモ−３−クロロ−２−(１−ピペラジニル)ピラジン 室温下、ＡｃＯＨ(２５mL)中の２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
(５.９４ｇ、３０mmol,実施例９０の段階１から得られたもの)およびＮａ2ＣＯ3 (６.０ｇ、５７mmol)の混合物に、ＡｃＯＨ(２５mL)中Ｂｒ2(６.００ｇ、３８.
０mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を一晩攪拌した。水(５０mL)を加え、溶
液を３０分間攪拌した後、少量になるまで濃縮した。水(２０mL)を加え、溶液を
固体Ｎａ2ＣＯ3を加えることでｐＨ９の塩基性とした。混合物 を１０％ＭｅＯ
Ｈを含むＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合した抽出液を蒸発乾固し、残渣をＭｅＯＨか
ら再結晶させると、７.４３ｇ(８９％)の標題化合物が得られた。融点１１４−
１１５℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ8Ｈ10ＢｒＣｌＮ4(Ｍ)+の理論値２７５.９７７
７、測定値２７５.９７６５。
【０３８９】 段階２：５−ブロモ−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキ
シ)エトキシ]ピラジン、酢酸塩 室温下、ＤＭＳＯ(１０mL)中、上記段階１で得られた生成物(３.７３ｇ、１３
.５mmol)および２−(３−ピリジルオキシ)エタノール(２.０６ｇ、１４.８mmol,
実施例１５０の段階１から得られたもの)の溶液に、ＮａＨ(鉱油中５０％；０.
９３ｇ、２０mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ(１００
mL)を加え、混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥させ、濾過した。この濾液
にＡｃＯＨ(１.０mL)を加えた。冷却すると結晶が生じた。この結晶を回収し、
エチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させると、２.４５ｇ(４１％)の標題生
成物が得られた。融点１０８−１０９℃。分析(Ｃ15Ｈ18ＢｒＮ5Ｏ2・ＣＨ3ＣＯ
ＯＨ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３９０】 実施例１８９ ５−メチル−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エト
キシ]ピラジン 段階１：４−{５−ブロモ−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−
ピラジニル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル ＥｔＯＡｃ(１０mL)およびＥｔ3Ｎ(２mL)中、実施例１８８の段階２で得られ
た生成物(０.７０ｇ、１.８５mmol)の遊離塩基の溶液に、(ｔ−ＢｕＯＣ)2Ｏ(０
.４６ｇ、２.０mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を２
Ｍ ＮａＯＨ水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥させ、濃縮した。
残渣を溶出剤としてエチルエーテル／ヘキサン(１：３〜３：１)を用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.６４ｇ(７２％)の標題生成物
が油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ４８１(Ｍ)+。
【０３９１】 段階２：４−{５−メチル−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−
ピラジニル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル 乾燥ＴＨＦ(３mL)中、段階１で得られた生成物(０.３８ｇ、０.８mmol)および
ＮｉＣｌ2(dppp)(０.０５４ｇ、０.１０mmol)の混合物に、室温下で攪拌しなが
ら、トルエン(０.５mL、１mmol)中の２Ｎ ジメチル亜鉛を滴下した。[反応は、
エチルエーテル／ｎ−ヘキサン(１：１)を用いるＳｉＯ2上のＴＬＣによってモ
ニター]。４時間後、さらなるジメチル亜鉛溶液(０.３mL、０.６mmol)を加えた
。反応物をさらに２時間攪拌し、水(３mL)で停止させた。この混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥させ、濃縮する
と、０.２９ｇの黄色がかった油状物が得られた。溶出剤としてエチルエーテル
／ｎ−ヘキサン(１：１〜４：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
のよると、０.１９ｇ(５７％)の標題生成物が油状物として得られた。ＭＳ ｍ
／ｚ ４１５(Ｍ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ21Ｈ29Ｎ5Ｏ4(Ｍ)+の理論値４１５.
２２２０、測定値４１５.２２００。
【０３９２】 段階３：５−メチル−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキ
シ)エトキシ]ピラジン ５℃下、ＣＨ2Ｃｌ2(３.０mL)中、段階２で得られた生成物(０.５０７ｇ、１.
２２mmol)の溶液に、ＴＦＡ(１.５mL)を加えた。溶液を２時間攪拌し、蒸発乾固
した。残渣を水(５mL)に溶解し、溶液を５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞１３の塩
基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＮａ2ＣＯ3で乾燥させた。溶媒
を蒸発させると０.５１ｇの遊離塩基が得られた。シュウ酸、フマル酸または酢
酸からこの遊離塩基の塩を形成させる試みは上手くいかなかった。遊離塩基を再
形成したところ[１０％ＮＨ3水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出して乾燥させた
(Ｎａ2ＣＯ3)]、０.１５ｇ(４０％)の標題化合物が油状物として得られた。ＭＳ
ｍ／ｚ ３１５(Ｍ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３１
５.１６９５、測定値３１５.１７０１。
【０３９３】 実施例１９０ ２−{２−[(３−メトキシ−２−ピラジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペ
ラジニル)ピラジン、マレイン酸塩 段階１：４−(３−{２−[(３−クロロ−２−ピラジニル)オキシ]エトキシ}−２
−ピラジニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル ジオキサン(１０mL)中の２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.００ｇ、３.０８mmol；実施
例５２の段階２から得られたもの)および２,３−ジクロロピラジン(１.０ｇ、６
.７１mmol)の攪拌溶液に、ＮａＨ(鉱油中５０％；０.１５３ｇ、３.５０mmol)を
加えた。反応物を密閉試験管中、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を水に注
ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮し
、溶出剤としてトルエン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を用いるカラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、０.８２３ｇ(６１％)の標題生成物が得られた。Pos-EI-MSによ
れば、記載の構造を支持するＭおよび１４イオンが示された。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ
Ｃ19Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ4(Ｍ)+の理論値４３６.１６２６、測定値４３６.１６０６
。
【０３９４】 段階２：４−(３−{２−[(３−メトキシ−２−ピラジニル)オキシ]エトキシ}−
２−ピラジニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル 反応試験管中、ジオキサン(８mL)およびＭｅＯＨ(２mL)中の、段階１から得ら
れた生成物(０.３８ｇ、０.８７mmol)の攪拌溶液に、ＮａＨ(鉱油中５０％；０.
０１０ｇ、２.１mmol)を加えた。ガスの発生が止まったとき試験管を密閉し、混
合物を１００℃で１５分間攪拌した。反応物を水に注ぎ、トルエンで抽出し、乾
燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。残渣を溶出剤としてトルエン／ＥｔＯＡｃ(７：
３)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.１７８ｇ(４７
％)の標題生成物が得られた。Pos-EI-MSによれば、記載の構造を支持するＭ+お
よび１１イオンが示された。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ28Ｎ6Ｏ5(Ｍ)+の理論値
４３２.２１２１、測定値４３２.２１２６。
【０３９５】 段階３：２−{２−[(３−メトキシ−２−ピラジニル)オキシ]エトキシ}−３−(
１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩 段階２から得られた生成物(０.１７５ｇ、０.４０mmol)を、室温にて３０分間
、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；１０mL)で処理し、０.１Ｍ Ｈ
Ｃｌ水溶液に注ぎ、トルエン(２回)で洗浄した。水相をＮａＯＨでｐＨ１１のア
ルカリ性とし、ジエチルエーテル(３回)で抽出した。有機層乾燥させ(ＭｇＳＯ4 )、濃縮すると、０.１２０ｇ(０.３６mmol)の標題生成物の遊離塩基が得られた
。ジオキサン(３mL)中のこの遊離塩基の溶液に、ジオキサン(０.５mL)中のマレ
イン酸(０.０４２ｇ、０.３６mmol)を加えて結晶化させると、０.１４７ｇ(８２
％)の標題生成物が得られた。Pos-EI-MSによれば、記載の構造を支持するＭおよ
び１１イオンが示された。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ15Ｈ20Ｎ6Ｏ3(Ｍ)+の理論値３
３２.１５９７、測定値３３２.１６０７。
【０３９６】 実施例１９１ ２−{２−[(２−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペ
ラジニル)ピラジン、フマル酸塩 段階１：２−ブロモ−３−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン 標題化合物は実施例９１の段階１に記載の方法に従って、２−ブロモ−３−ヒ
ドロキシピリジンから製造した。油状物；収量２.３３ｇ(７６％)。
【０３９７】 段階２：３−(２−ヒドロキシエトキシ)−２−メトキシピリジン ＭｅＯＨ(５０mL)中、段階１で得られた生成物(２.３３ｇ、１０.７mmol)およ
びＮａＯＭｅ(０.６３４mg、１１.８mmol)の混合物を一晩還流した。反応混合物
を濾過し、濃縮した。残渣を溶出剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ヘプタン(４
：１：５)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.８１ｇ(
４５％)の標題化合物が無色の油状物として得られた。
【０３９８】 段階３：２−{２−[(２−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(
１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩 ジオキサン(２５mL)中の、段階２で得られた生成物(０.３８０ｇ、２.２５mmo
l)およびＮａＯｔ−Ｂｕ(０.４３２ｇ、４.５０mmol)の混合物に、２−クロロ−
３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.４５４ｇ、２.１３mmol；実施例９０の段
階１から得られたもの)を加えた。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した後、Ｍ
ｅＯＨ(０.６mL、１３.３mmol)を加えることで停止させた。シリカゲルを加え、
混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を溶出剤として０.２％ＮＨ3水溶液を
含むＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ヘプタン(４：１：５)を用いるカラムクロマトグラ
フィーで精製すると、０.２５７ｇ(４０％)の標題化合物の遊離塩基が無色の油
状物として得られた。この遊離塩基をＭｅＯＨ(３mL)に溶解し、ＭｅＯＨ(３mL)
中のフマル酸(０.１０４ｇ、０.８７mmol)を加え、次いでエーテルを加えること
でそのフマル酸塩の変換すると、０.２１４ｇ(５６％)の標題化合物が白色の針
状晶として得られた。融点１８１−１８３℃；分析(Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ7)Ｃ、Ｈ、Ｎ
。
【０３９９】 実施例１９２ (２Ｒ)−１−(３−{２−[(２−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−
２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、フマル酸塩 段階１：(Ｒ)−３−メチル−１−トリチルピペラジン Ｈ2Ｏ(２４０mL)中のＫＯＨ(２４０ｇ、４.３mol)の温かい攪拌溶液に、(２Ｒ
)−メチルピペラジン−Ｌ−(＋)−酒石酸塩*(３００ｇ、１.２mol)を加えた。二
層を形成し、混合物を室温まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2(３回４００mL)で抽出した。
抽出液をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、濾過した。得られた(Ｒ)−２−メチル(metyhyl)
ピペラジン*をＣＨ2Ｃｌ2中でよく攪拌した溶液に、冷却しながら(発熱)、塩化
トリチル(２６０ｇ、０.９３mol)をゆっくり加えた。４５分後、溶液を水(５０
０mL)中Ｋ2ＣＯ3(１４０ｇ、１.００mol)の溶液に注いだ。得られた有機相を分
離し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。これにより、３７０ｇの標題生
成物が油状物として得られ、精製せずに用いた。* J. Med. Chem. 1990, 33, 1645-1656に以前に記載。
【０４００】 段階２：(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン ＤＭＦ(１Ｌ)中の、上記段階１で得られた生成物、２,３−ジクロロピラジン(
１５４ｇ、１.００mol)およびＫ2ＣＯ3(１６０ｇ、１.２０mol)の混合物を激し
く攪拌しながら１１０℃で２０時間加熱した。(ＴＬＣモニタリング系：ＣＨＣ
ｌ3：ＥｔＯＨ(２０：１)；シリカ。)混合物を冷却し、攪拌しながら水(６Ｌ)に
ゆっくり注いだ。固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させ、ＣＨＣｌ3(１Ｌ)に溶
解し、ｎ−ヘプタン(１Ｌ)で希釈し、ＳｉＯ2で濾過した。溶媒を蒸去した。得
られた油状物を真空下で乾燥させて(３mm／５０℃、３０分)ＤＭＦを除去した。
この油状物を熱したエタノール(１Ｌ)に溶解し、ＨＣｌ(１０％水溶液、３００m
L)をゆっくり加えた。１０分後、トリチルカルボニルが結晶化し始めた。３０分
後、生じたトリチルカルボニルを濾去し、エタノールを蒸発させた。この水溶液
をエーテル(２回２００mL)で抽出し、Ｋ2ＣＯ3を加えてｐＨ１２の塩基性とし、
アルカリ層をＣＨＣｌ3(３回２００mL)で抽出した。合した有機層を乾燥させ(Ｋ 2 ＣＯ3)、濃縮すると、１４０ｇ(６６％)の標題化合物が得られた。
【０４０１】 段階３：(２Ｒ)−１−(３−{２−[(２−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エト
キシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、フマル酸塩 ジオキサン(２５mL)中の３−(２ヒドロキシエトキシ)−２−メトキシピリジン
(０.４１０ｇ、２.４２mmol；実施例１９１の段階２から得られたもの)およびＮ
ａＯｔ−Ｂｕ(０.３４９ｇ、３.６３mmol)の溶液に、９０℃で、段階２で得られ
た生成物(０.４９４ｇ、２.１８mmol)を加えた。反応混合物を９０℃で２時間攪
拌した後、ＭｅＯＨ(０.６mL、１３.３mmol)を加えることにより停止させた。シ
リカゲルを加え、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を溶出剤として０.
２％ＮＨ3水溶液を含むＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ｎ−ヘプタン(４：１：５)を用い
るシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.３８２ｇ(４５％)の標題
化合物の遊離塩基が無色の油状物として得られた。この有機塩基の部分(０.１５
０ｇ、０.４８mmol)をそのフマル酸塩に変換すると、０.０６１ｇ(２８％)の標
題化合物が得られた。融点１４１−１４３℃。分析(Ｃ21Ｈ27Ｎ5Ｏ7・０.２５Ｈ 2 Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４０２】 実施例１９３ ２−{２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラ
ジニル)ピラジン、フマル酸塩 段階１：２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エタノール 標題化合物は実施例９１の段階１に記載の方法に従って、２−クロロ−３−ヒ
ドロキシピリジンから製造した。油状物；収率(７７％；1Ｈ ＮＭＲによれば約
８０％の純度)。この物質をさらに精製せずに次の合成段階で用いた。ＨＲＭＳ
ｍ／ｚ Ｃ7Ｈ8ＣｌＮＯ2(Ｍ)+の理論値１７３.０２４０、測定値１７３.０２
４４。
【０４０３】 段階２：２−{２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１
−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩 標題化合物は、反応を室温で行ったこと以外は、上記段階１で得られた生成物
および２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(実施例９０の段階１から
得られたもの)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。粗生成
物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.２５、次いで
９０：１０：０.３)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。標題
化合物の遊離塩基をフマル酸塩に変換した。収率４１％；融点２００℃。分析(
Ｃ15Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４０４】 実施例１９４ (２Ｒ)−１−(３−{２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２
−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、フマル酸塩 標題化合物は、反応を室温で行い、かつ、３−(２−ヒドロキシエトキシ)−２
−メトキシピリジンを２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エタノール(
実施例１９３の段階１で得られたもの)に置き換えたこと以外は、実施例１９２
の段階３の方法に従って製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ4ＯＨ(９７：３：０.２、次いで９５：５：０.２５)を用いるシリカカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。標題化合物の遊離塩基をフマル酸塩に変換
した。収率２５％；融点１４７℃。分析(Ｃ16Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、
Ｈ、Ｎ。
【０４０５】 実施例１９５ ２−{２−[(２−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラ
ジニル)ピラジン、フマル酸塩 標題化合物は、反応を室温で行ったこと以外は、２−ブロモ−３−(２−ヒド
ロキシエトキシ)ピリジン(実施例１９１の段階１で得られたもの)および２−ク
ロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(実施例９０の段階１から得られたもの)
から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。収率３９％；融点２０
２℃。分析(Ｃ15Ｈ18ＢｒＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４０６】 実施例１９６ (２Ｒ)−１−(３−{２−[(２−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２
−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、フマル酸塩 標題化合物は、反応を室温で行ったこと以外は、２−ブロ−３−(２−ヒドロ
キシエトキシ)ピリジン(実施例１９１の段階１で得られたもの)および(２Ｒ)−
１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(実施例１９２の段
階２で得られたもの)から始め、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した
。収率２３％；融点１５４℃。分析(Ｃ16Ｈ20ＢｒＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、
Ｎ。
【０４０７】 実施例１９７ ２−(２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オキシ}エトキシ)−３
−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩 段階１：２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オキシ}エタノール 乾燥ＤＭＦ(３０mL)中のナトリウムトリメトキシド(３.０１ｇ、４２.９mmol)
の懸濁液に、２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エタノール(７.８２ｇ
、４５.１mmol,実施例１９３の段階１から得られたもの)を加え、反応混合物を
周囲温度で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を食塩水／１Ｍ Ｎａ
ＯＨ水溶液およびＣＨＣｌ3で分液した。水相をさらなるＣＨＣｌ3で抽出し、合
した有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。得られた赤色の油状物を溶出剤
としてトルエン／Ｅｔ3Ｎ／ＭｅＯＨ(９６：２：２)を用いるシリカカラムクロ
マトグラフィーで精製すると、３.０ｇ(３６％)の標題化合物が褐色がかった結
晶が得られた。融点８０℃。分析(Ｃ7Ｈ11ＮＯ2Ｓ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４０８】 段階２：２−(２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オキシ}エト
キシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩 標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(実施例９０の段
階１から得られたもの)および上記段階１で得られた生成物から始め、実施例９
０の段階２の方法に従って製造した。標題化合物の有機塩基をそのフマル酸塩に
変換した。収率４７％；融点２０１℃。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ
、Ｈ、Ｎ。
【０４０９】 実施例１９８ (２Ｒ)−２−メチル−１−[３−(２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジ
ニル]オキシ}エトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、フマル酸塩 標題化合物は(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラ
ジン(実施例１９２の段階２から得られたもの)および実施例１９７の段階１の生
成物から始め、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。標題化合物の遊
離塩基をフマル酸塩に変換した。収率３９％；融点１７９℃。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5 Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１０】 実施例１９９ ２−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペ
ラジニル)ピラジン、フマル酸塩 段階１：２−ブロモ−３−(２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エト
キシ)ピリジン ＤＭＦ(３０mL)中の２−ブロモ−３−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン(１
５.３ｇ、７０mmol；実施例１９１の段階１で得られたもの)およびイミダゾール
(１０.０ｇ、１４７mmol)の懸濁液に、ＤＭＦ(３０mL)中の塩化ジメチル−ｔ−
ブチルシリル(１１.１ｇ、７４mmol)の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で
２時間攪拌し、０.５Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.７Ｌ)で希釈し、トルエンで２回抽
出した。合した有機相を水で１回洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。得
られた油状物を石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物(９５：５；５０mL)で処
理し、白色結晶の分析サンプルを回収した。残った結晶を濾液と混合し、溶媒を
蒸発させ、得られた粗生成物をそのまま次の段階で用いた。固体；収量１８.３
ｇ(７８％)；融点８１℃。分析(Ｃ13Ｈ22ＢｒＮＯ2Ｓｉ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１１】 段階２：２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エタノール ＥｔＯＨ中のナトリウムエトキシド[Ｎａ(１０.５ｇ、４５７mmol)およびＥｔ
ＯＨ(２００mL)から製造]に、上記段階１で得られた生成物(１３.２ｇ、３９.７
mmol)を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。周囲温度まで冷却し
た後、反応混合物を氷水(０.８Ｌ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(４回)で抽出した。合
した有機相を食塩水で２回洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。得られた
暗赤色の油状物を溶出剤としてトルエン／Ｅｔ3Ｎ(９５：５)、次いで(９０：１
０)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、３.０ｇ(４１％)の
標題生成物が赤色の油状物として得られた。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ9Ｈ13ＮＯ3(
Ｍ)+の理論値１８３.０８９６、測定値１８３.０８９５。
【０４１２】 段階３：２−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(
１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩 標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(実施例９０の段
階１から得られたもの)および上記段階２で得られた生成物から始め、実施例９
０の段階２の方法に従って製造した。標題化合物の遊離塩基をそのフマル酸塩に
変換した。収率３０％；融点１８６℃。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、
Ｈ、Ｎ。
【０４１３】 実施例２００ (２Ｒ)−１−(３−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−
２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、フマル酸塩 標題化合物は(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラ
ジン(実施例１９２の段階２から得られたもの)および２−[(２−エトキシ−３−
ピリジニル)オキシ]エタノール(実施例１９９の段階２から得られたもの)から始
め、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。標題化合物の遊離塩基をそ
のフマル酸塩に変換した。収率１７％；融点１７９℃。分析(Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ3・
Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１４】 実施例２０１ ５−エトキシ−３−ピリジニル２−({３−[(２Ｒ)−２−メチルピペラジニル]−
２−ピラジニル}オキシ)エチル エーテル、フマル酸塩 段階１：２−[(５−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]−１−エタノール 標題化合物は５−エトキシ−３−ピリジノール(１.０ｇ、７.２mmol)から始め
、実施例９１の段階１の方法に従って製造した。収量：１.２３ｇ(９３％)。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ １８４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４１５】 段階２：５−エトキシ−３−ピリジニル２−({３−[(２Ｒ)−２−メチルピペラ
ジニル]−２−ピラジニル}オキシ)エチル エーテル、フマル酸塩 ジオキサン(６mL)中の段階１で得られた生成物(６６０mg、３.６０mmol)の攪
拌溶液に、Ｋ−ｔ−ＢｕＯ(４３８mg、３.９０mmol)を加えた。１５分後、(２Ｒ
)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(６３８mg、３.
０mmol；実施例１９２の段階２から得られたもの)を加え、溶液を８５℃で２時
間攪拌した。冷却後、ＣＨＣｌ3を加え、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。
残渣を溶出剤としてＣＨ2Ｃｌ2／メタノール(９：１)を用いてシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製すると、標題化合物の遊離塩基(０.６０ｇ、５６％)が得ら
れた。この遊離塩基を塩酸塩に変換した。収量０.５３ｇ(３７％)；融点１０１
−１０４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３６０(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ25Ｎ5 Ｏ3(Ｍ)+の理論値３５９.１９５７、測定値３５９.１９４３。
【０４１６】 実施例２０２ ３−[(２Ｒ)−２−メチルピペラジニル]−２−ピラジニル２−(５−ピリミジニ
ルオキシ)エチル エーテル、フマル酸塩 標題生成物は２−(５−ピリミジニルオキシ)−１−エタノール(５０５mg、３.
６０mmol；実施例１６６の段階１から得られたもの)および(２Ｒ)−１−(３−ク
ロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(６３８mg、３.００mmol；実施
例１９２の段階２から得られたもの)から始め、実施例２０１の段階２の方法に
従って製造した。残渣を溶出剤としてＣＨ2Ｃｌ2／メタノール(９：１)を用いて
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、４５６mg(４８％)の標題化
合物の遊離塩基が得られた。この遊離塩基を塩酸塩に変換した。融点１４５−１
４７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３１７(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ15Ｈ20Ｎ6Ｏ2・１.３Ｃ4Ｈ4
Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１７】 実施例２０３ 段階１：２−[(６−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]−１−エタノール 標題化合物は２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンから始め、実施例９１の段
階 １の方法に従って製造した。固体；収率７８％。ＭＳ ｍ／ｚ １７３(Ｍ) + 。分析(Ｃ7Ｈ8ＣｌＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１８】 段階２：２−{２−[(６−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１
−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩 標題化合物は上記段階１で得られた生成物から始め、実施例９の段階２の製造
に従って製造した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(勾配：ＥｔＯ
Ａｃ／ＭｅＯＨ(９０：１０)＋１％ＮＨ3〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(８０：２０)
＋１％ＮＨ3)で精製すると、２２％の標題化合物の遊離塩基が無色の油状物とし
て得られた。この物質部分をそのマレイン酸塩へ変換した。融点１４５.９−１
４６.３℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３３６(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ15Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ 4 Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１９】 実施例２０４ ２−{２−[(６−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペ
ラジニル)ピラジン、マレイン酸塩 段階１：２−[(６−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]−１−エタノール 乾燥ジオキサン(２５mL)中の、実施例２０３の段階１の生成物(５１３mg、２.
９６mmol)および新しく製造したＮａＯＭｅ(３.０６ｇ、５６.６mmol)の混合物
を密閉パイレックス試験管中、１３０℃で２４時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸
発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｍ
ｇＳＯ4)、濃縮すると粗生成物が油状物として得られた(４３０mg)。溶出剤とし
てイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製
すると、標題生成物が白色固体として得られた。収量２５８mg(５１％)；ＭＳ
ｍ／ｚ １６９(Ｍ)+。分析(Ｃ8Ｈ11ＮＯ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４２０】 段階２：２−{２−[(６−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(
１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩 標題化合物は上記段階１で得られた生成物から始め、実施例９０の段階２の方
法に従って製造した。標題生成物の遊離塩基の収率９０％。この物質の部分をそ
のマレイン酸塩に変換した。融点１５１.８−１５２.６℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３３
２(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４２１】 実施例２０５ ４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[２−({３−[(２Ｒ)−２−メチルピペラ
ジニル]−２−ピラジニル}オキシ)エトキシ]アニリン、フマル酸塩 段階１：５−(ジメチルアミノ)−２−メトキシフェノール エタノール(２５０mL)中の５−アミノ−２−メトキシフェノール(５.０ｇ、３
６mmol)の攪拌溶液に、３３％ホルムアルデヒド(０、６０分、１４０分および１
８５分時点で４回１.５mL)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(３０分、１２
０分、１６５分および２１０分時点で４回０.８ｇ)を加えた。各々水素化物を加
えた後に酢酸を用いてｐＨを〜６に調整した。混合物をさらに２時間攪拌した後
、真空下で濃縮した。残渣を食塩水／ジエチルエーテルで分液し、有機相を乾燥
させ、濃縮した。残渣を溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を用いるシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると１.１７ｇ(２０％)の標題化合
物が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ １６８(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４２２】 段階２：２−[５−(ジメチルアミノ)−２−メトキシフェノキシ]−１−エタノー
ル 標題化合物は５−(ジメチルアミノ)−２−メトキシフェノール(１.１７ｇ、７
.０mmol；上記段階１から得られたもの)から始め、実施例９１の段階１の方法に
従って製造した。収量１.４４ｇ(９７％)。
【０４２３】 段階３：４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[２−({３−[(２Ｒ)−２−メチ
ルピペラジニル]−２−ピラジニル}オキシ)エトキシ]アニリン、フマル酸塩 標題生成物は上記段階２で得られた生成物(７００mg、３.３０mmol)および(２
Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(５８５mg、２
.７５mmol；実施例１９２の段階２から得られたもの)から始め、実施例１９２の
段階３の方法に従って製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3Ｏ
Ｈ(９：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると標題化合
物の遊離塩基が得られた。この遊離塩基をフマル酸塩に変換した。収量１３５mg
(全体で１０％)；融点１４７−１４９℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３８８(Ｍ＋Ｈ)+。分
析(Ｃ20Ｈ29Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４２４】 実施例２０６ (２Ｒ)−メチル−１−[３−(２,５−ジメトキシフェノキシエトキシ)−２−ピラ
ジニル]ピペラジン、マレイン酸塩 段階１：２−(２,５−ジメトキシｌフェノキシ)−１−エタノール* 標題化合物は２,５−ジメトキシフェノール**から始め、実施例９１の段階１
の方法に従って製造した。収率８５％；融点５０−５２℃。分析(Ｃ10Ｈ14Ｏ4)
Ｃ、Ｈ。* J. Med. Chem. 1963, 6, 63-69に以前に記載。しかし、実験詳細は示されて
いない。** Synth. Commun. 1995, 25, 2121-2134に記載されたように製造。
【０４２５】 段階２：(２Ｒ)−メチル−１−[３−(２,５−ジメトキシフェノキシエトキシ)−
２−ピラジニル]ピペラジン、マレイン酸塩 標題生成物は上記段階１で得られた生成物および(２Ｒ)−１−(３−クロロ−
２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(実施例１９２の段階２から得られたも
の)から始め、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。収率２６％；融
点１０５−１０９℃。分析(Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４２６】 実施例２０７ ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル １,２,３,４−テトラヒドロ−２−
ナフタレニルメチル エーテル、フマル酸塩 標題生成物は１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレニルメタノール*(０.７９
ｇ、４.８８mmol)および２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.９９
ｇ、４.６mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)から始め、実施例９０の
段階２の方法に従って製造した。油状物；遊離塩基の収率５７％。この遊離塩基
をフマル酸塩に変換した。融点１８６−１８８℃。分析(Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4 Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* Aust. J. Chem. 1992, 45, 289-308に以前に記載。
【０４２７】 実施例２０８ ３−[(２Ｒ)−２−メチルピペラジニル]−２−ピラジニル １,２,３,４−テト
ラヒドロ−２−ナフタレニルメチル エーテル、フマル酸塩 標題生成物は１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレニルメタノール(０.９８
ｇ、６.０４mmol)および(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチ
ルピペラジン(１.３ｇ、５.７mmol；実施例１９２の段階２から得られたもの)か
ら始め、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。生成物は２つのジアス
テレオマー混合物として単離した。遊離塩基の収率は６３％であった。この遊離
塩基をフマル酸塩に変換した。融点１６９−１７２℃。分析値Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ・
Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４２８】 実施例２０９ １−{４−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−１,２,５−チアジアゾール
−３−イル}ピペラジン、マレイン酸塩 段階１：３−クロロ−４−(１−ピペラジニル)−１,２,５−チアジアソール、塩
酸塩 ＤＭＦ(２５mL)中の３,４−ジクロロ−１,２,５−チアジアゾール(４.００ｇ
、２５.８mmol)およびピペラジン六水和物(２５.０ｇ、１３０mmol)の混合物を
７０℃で２０分間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を塩基性とし
(１１Ｍ ＮａＯＨ)、食塩水を加えた。得られた混合物をＣＨＣｌ3(３回)で抽
出した。合した有機相を食塩水／水(１：１)で２回洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4 )、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を溶出剤としてＣＨＣｌ3を用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、２.７７ｇ(５２％)の標題化合物
が無色の油状物として得られ、これをその塩酸塩に変換した。融点２３１℃(分
解)。分析(Ｃ6Ｈ9ＣｌＮ4Ｓ・ＨＣｌ)、Ｃ 理論値２９.８９、測定値３０.４、
Ｈ、Ｎ。
【０４２９】 段階２：１−{４−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−１,２,５−チアジ
アゾール−３−イル}ピペラジン、マレイン酸塩 上記段階１から得られた生成物(０.７０ｇ、３.４２mmol)、２−(３−ピリジ
ニルオキシ)−１−エタノール(０.５７ｇ、４.１０mmol；実施例１５０の段階１
から得られたもの)およびナトリウム水和物(鉱油中６０％、０.１９ｇ、４.７９
mmol)をジオキサン中、７０℃で１４時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルパ
ッドで濾過し、濃縮した。残った油状物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ(勾配：ＣＨ3ＣＮ
０％〜１００％)を用いるＣ−１８ ＨＰＬＣで精製した。これにより標題化合
物の遊離塩基が油状物として得られ、これをマレイン酸塩へ変換した。収量０.
１６ｇ(１１％)；融点１１６−１１８℃。分析(Ｃ13Ｈ17Ｎ5Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)
Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４３０】 実施例２１０ ２−[２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルオキシ)エト
キシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、二塩酸塩 段階１：２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルオキシ)エ
タノール 標題化合物は６−ヒドロキシ−１,４−ベンゾジオキサン*から始め、実施例９
１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率５５％。ＭＳ ｍ／ｚ
１９６(Ｍ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ10Ｈ12Ｏ4(Ｍ)+の理論値１９６.０７３６
、測定値１９６.０７３５。* Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 619-22に記載のように製造。
【０４３１】 段階２：４−{３−[２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イ
ルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチ
ル ジオキサン(５mL)中の、段階１で得られた生成物(０.２２ｇ、１.１２mmol)お
よび２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.２５ｇ、１.２６mmol；
実施例９０の段階１から得られたもの)の溶液に、ＮａＨ(鉱油中５０％、０.０
５ｇ、１.１mmol)を加えた。この溶液を９０℃で一晩加熱した。冷却後、ＥｔＯ
Ａｃ(１０mL)を加え、溶液を水で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥させ、濃縮した。油
状物性残渣(０.５１ｇ)をＥｔＯＡｃ(２mL)とＥｔ3Ｎ(１mL)の混合物に溶解し、
(ｔ−ＢｕＯＣ)2Ｏ(０.３２ｇ、１.５mmol)を加えた。得られた混合物を室温で
一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を溶出剤としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ
(２：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.４３
ｇ(９３％)の標題生成物が油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ４５８(Ｍ)+
。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ6(Ｍ)+の理論値４５８.２１６５、測定値４
５８.２１７８。
【０４３２】 段階３：２−[２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルオキ
シ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、二塩酸塩 室温下、ＣＨ2Ｃｌ2(２mL)中の段階２で得られた生成物(０.４３ｇ、０.９４m
mol)の溶液に、ＣＦ3ＣＯＯＨ(１.５mL)を加えた。この溶液を室温で５時間攪拌
し、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を２５％ＮａＯＨ水
溶液で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させた。この溶液にＥｔ2Ｏ中のＨＣｌ溶液をそ
れ以上沈殿が生じなくなるまで滴下した。沈殿を回収し、エチルエーテルで洗浄
し、真空下で乾燥させると、２５１mg(６２％)の標題生成物が得られた。融点１
５８−１６０℃。ＭＳ ｍ／ｚ ３５８(Ｍ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ22Ｎ4 Ｏ4(Ｍ)+の理論値３５８.１６４１、測定値３５８.１６４７。
【０４３３】 実施例２１１ ２−[３−(２−メトキシフェニル)プロポキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジ
ン、マレイン酸塩 乾燥ジオキサン(３０mL)中の２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(
０.４０ｇ、２.０mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)、３−(２−メト
キシフェニル)−プロパン−１−オール(０.５０ｇ、３.０mmol)、およびＫＯ−
ｔ−Ｂｕ(ｔＢｕＯＨ中１Ｍ；３mL、３mmol)の混合物を還流下で２０時間攪拌し
た。水(２mL)を加えることで反応を停止させた。溶媒を蒸発させ、粗混合物を溶
出剤としてＣＨ2Ｃｌ2を用いるヒドロマトリックス物質のカラムに通した。溶出
物を濃縮し、残った油状物を溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ(８
：１：１)お用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。これにより標題
化合物の遊離塩基が油状物として得られ、これをマレイン酸塩に変換した。収量
０.２０ｇ(２２％)；融点１３２−１３３℃。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)
Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４３４】 実施例２１２ ２−{[(２Ｅ)−３−(２−メトキシフェニル)−２−プロペニル]オキシ}−３−(
１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩 標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.５０ｇ、２.
５mmol,実施例９０の段階１から得られたもの)および２−メトキシ−シンナミル
アルコール(０.５４ｇ、３.３mmol)から始め、実施例９０の段階２の方法に従っ
て製造した。収量０.４５ｇ(４１％)；融点１３６℃(分解)。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4
Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４３５】 実施例２１３ ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル６−キノリニルメチル エーテル、フ
マル酸塩 標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(１.２ｇ、５.６m
mol、実施例９０の段階１から得られたもの)および６−キノリンメタノール*(０
.８９ｇ、５.６mmol)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。
収量０.８０ｇ(９４％)；融点２０７−２０９℃。分析(Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｏ・Ｃ4Ｈ4
Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。* J. Org. Chem. 1953, 18, 55-58に以前に記載。
【０４３６】 実施例２１４ Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｎ−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]−１
,２−エタンジアミン ２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(５０mg、０.２０mmol；
実施例１の段階１から得られたもの)およびＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(
０.２mL、１.９mmol)の混合物をMicroWell 10マイクロ波リアクター内で、１０
０Ｗにて６分間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分液し、ヒドロマト
リックスカラムに適用した。カラムをＥｔＯＡｃで溶出し、溶出物を濃縮した。
生成物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ(勾配：ＣＨ3ＣＮ ０％〜１００％)を用いるAmberch
rom CG-161m LCで精製した。収量２mg(４％)。ＭＳ ｍ／ｚ ３０３(Ｍ＋Ｈ)+
。
【０４３７】 実施例２１５ Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−{[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]スル
ファニル}エタンアミン ２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１００mg、０.４０mmol
、実施例１の段階１から得られたもの)、塩酸ジメチルアミノエタンチオール(５
６mg、０.４０mmol)およびナトリウム水和物(鉱油中６０％；３２mg、０.８０mm
ol)の混合物を６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水とＥｔＯＡ
ｃとで分液し、ヒドロマトリックスカラムに適用した。カラムをＥｔＯＡｃで溶
出し、溶出物を濃縮した。生成物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ(勾配：ＣＨ3ＣＮ ０％〜
１００％)を用いるAmberchrom CG-161m LCで精製した。収量２４mg(２４％)。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ ３２０(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４３８】 実施例２１６ (２Ｒ)−メチル−１−(３−{２−[(１−オキシド−３−ピリジニル)オキシ]エト
キシ}−２−ピラジニル)ピペラジン 段階１：(３Ｒ)−３−メチル−４−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ
]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル ジオキサン／１０％ＮａＨＣＯ3水溶液(１：１；１００mL)混合物中の(２Ｒ)
−メチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}
ピペラジン*(２.０ｇ、４.６４mmol)フマル塩の溶液に、ジオキサン(５０mL)中
の二炭酸ジ−tert−ブチル(１.０１ｇ、４.６４mmol)を加えた。反応混合物を室
温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ(３回１００mL)で抽出した。有機相を濃縮し、残渣
を溶出剤としてイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(３：１〜１：１)を用いるシリカカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。これにより１.４８ｇ(７７％)の標題生成物
が油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１６(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ
Ｃ21Ｈ29Ｎ5Ｏ4(Ｍ)+の理論値４１５.２２２０、測定値４１５.２２２４。* 対応する塩酸塩は実施例１７３に記載。
【０４３９】 段階２：(３Ｒ)−メチル−４−(３−{２−[(１−オキシド−３−ピリジニル)オ
キシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル ＣＨ2Ｃｌ2(５０mL)中の上記段階１で得られた生成物(１.４ｇ、３.３７mmol)
の溶液に、ＭＣＰＢＡ(２.９１ｇ、１６.９mmol)を加えた。反応混合物を室温で
１時間攪拌した。これにより２種の未確認の二酸化誘導体混合物が得られた(Ｍ
Ｓ)。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(１０％、５０mL)を加え、反応混合物を、
二酸化生成物が単一の一酸化誘導体に変換されるまで室温で攪拌した。ＥｔＯＡ
ｃ(３回５０mL)で抽出し、濃縮し、残渣を溶出剤としてイソヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ(３：１〜１：１)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、０
.９６ｇ(６６％)の標題生成物が油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ４３２(
Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ21Ｈ29Ｎ5Ｏ5(Ｍ)+の理論値４３１.２１６９、
測定値４３１.２１７１。
【０４４０】 段階３：(２Ｒ)−２−メチル−１−(３−{２−[(１−オキシド−３−ピリジニル
)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)ピペラジン 段階２で得られた生成物(０.８６ｇ、２.０mmol)を室温で１時間、ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＴＦＡ(７５：２５；１０mL)で処理した。濃縮した後、残渣を溶出剤としてＥ
ｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ(８０：１５：５)を用いるシリカカラムクロマト
グラフィーで精製すると、０.３２ｇ(４８％)の標題化合物が油状物として得ら
れた。ＭＳ ｍ／ｚ ３３２(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ3(Ｍ
)+の理論値３３１.１６４４、測定値３３１.１６５５。
【０４４１】 実施例２１７ ２−[(２−フェノキシエチル)スルファニル]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
、トリフルオロ酢酸塩 段階１：４−{３−[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]−２−ピラジニル}−
１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル 水酸化ナトリウム(０.９２ｇ、２３mmol)を水(９mL)およびジオキサン(１５mL
)に溶解した。２−メルカプトエタノール(０.５４mL、７.７mmol)を攪拌しなが
ら加え、ジオキサン(１０mL)中の２−クロロ−３−(４−tert−ブトキシカルボ
ニル−１−ピペラジニル)ピラジン(２.３ｇ、７.７mmol,実施例５２の段階１か
ら得られたもの)を加えた。反応混合物を１００℃で２２時間加熱した。室温ま
で冷却した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、減圧下で
溶媒を除去した。残渣を溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１.７１ｇ(６５％)の標題化合物が
橙色の油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ３４１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４４２】 段階２：４−{３−[(２−フェノキシエチル)スルファニル]−２−ピラジニル}−
１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル 段階１で得られた生成物(０.１３５ｇ、０.３９mmol)、トリフェニルホスフィ
ン(０.１３４ｇ、０.５１mmol)およびフェノール(４８mg、０.５１mmol)を乾燥
ＴＨＦ(４mL)に溶解した。アゾ二カルボン酸ジエチル(８０μＬ、０.５１mmol)
を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次ぎに減圧下で溶媒を除去した
。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィー
、次いで(ＣＨ2Ｃｌ2→ＣＨ3ＯＨ)を用いる第二のカラムで精製した。これによ
り２９mg(１８％)の標題化合物が黄色の油状物として得られた。
【０４４３】 段階３：２−[(２−フェノキシエチル)スルファニル]−３−(１−ピペラジニル)
ピラジン、トリフルオロ酢酸塩 段階２で得られた生成物(３０mg、０.０７２mmol)をＣＨ2Ｃｌ2(０.７５mL)に
溶解し、〜０℃まで冷却した。次ぎにトリフルオロ酢酸(０.２５mL)を加え、反
応混合物を５℃で４０分間攪拌した。真空下で溶媒を除去したところ、ベージュ
色の固体２６mgの粗生成物が得られた。１３mgのサンプルを、５％ＣＨ3ＣＮ＋
９５％水〜９５％ＣＨ3ＣＮ＋５％水(０.２％ＴＦＡバッファー)の勾配で溶出さ
せるSymmetryPrep C18カラム(１５０ラ１９mm、７μｍ)による逆相分取ＨＰＬＣ
で精製すると、６mg(３９％)の標題生成物が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ
／ｚ ３１７(Ｍ＋Ｈ)+；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ20Ｎ4ＯＳ(Ｍ)+の理論値３
１６.１３５８、測定値３１６.１３５５。分析(Ｃ16Ｈ20Ｎ4ＯＳ・Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
・０.５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４４４】 実施例２１８ ７−(２−{[４−(１−ピペラジニル)−１,２,５−チアジアゾール−３−イル]オ
キシ}エトキシ)−２Ｈ−クロメン−２−オン 段階１：４−(４−クロロ−１,２,５−チアジアゾール−３−イル)−１−ピペラ
ジンカルボン酸tert−ブチル ＣＨ3ＣＮ(３０mL)中のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン(２.９７ｇ、１５.９mmol)、
Ｋ2ＣＯ3(２.２０ｇ、１５.９mmol)および３,４−ジクロロ−１,２,５−チアジ
アゾール(１.５mL、１５.９mmol)の混合物を１００℃で１９時間、さらに室温で
４日間攪拌した。次ぎに反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を
乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、それぞれヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ(１：１)および(７：３)で溶出させる二連続のシリカゲルカラムのよる
クロマトグラフィーで精製した。これにより１.５４ｇ(３１％)の標題生成物が
黄色固体として得られた。
【０４４５】 段階２：４−[４−(２−ヒドロキシエトキシ)−１,２,５−チアジアゾール−３
−イル]−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル ピリジン(１５ｍｌ)中の、段階１で得られた生成物(１.９８ｇ、６.５mmol)お
よびエチレングリコール(２.５４ｍｌ、４５.５mmol)の混合物に、Ｋ−ｔ−Ｂｕ
Ｏ(１.２４ｇ、１１mmol)を加えた。反応混合物を１００℃で６時間、さらに室
温で一晩攪拌した。次ぎにこの溶液を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機
相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ(１：１)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１.
７１ｇ(６５％)の標題生成物が橙色の油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ３
３１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４４６】 段階 ３：４−(４−{２−[(２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル)オキシ]エ
トキシ}−１,２,５−チアジアゾール−３−イル)−１−ピペラジンカルボン酸te
rt−ブチル 乾燥ＴＨＦ(５mL)中の、段階２で得られた生成物(１００mg、０.３０mmol)、
トリフェニルホスフィン(１０２mg、０.３９mmol)および７−ヒドロキシクマリ
ン(６３mg、０.３９mmol)の混合物に、アゾ二カルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ；６
１μｌ、０.３９mol)を滴下した。反応混合物を室温で５日間攪拌した。溶媒を
除去した後、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)で溶出させるシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が白色固体として得られ(１７６mg)
、この純度は低かった(ＨＰＬＣによれば６７％)。この物質をさらに精製せずに
そのまま次の段階で用いた。
【０４４７】 段階４：７−(２−{[４−(１−ピペラジニル)−１,２,５−チオアジアゾール−
３−イル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ−クロメン−２−オン 段階３で得られた生成物(１７６mg)をＣＨ2Ｃｌ2(１.５mL)で希釈し、〜０℃
に冷却した。トリフルオロ酢酸(０.５mL)を加え、反応混合物を５℃で１時間攪
拌した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ
(１：１)、次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ(９０：５：５)を用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製した。これにより４５mg(４０％)の標題生成物
が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ３７５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４４８】 実施例２１９ 段階１：４−{４−[２−(７−イソキノリニルオキシ)エトキシ]−１,２,５−チ
アジアゾール−３−イル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル 標題化合物は、実施例２１８の段階２の生成物(１００mg、０.３０mmol)、ト
リフェニルホスフィン(１０２mg、０.３９mmol)、７−ヒドロキシイソキノリン(
５７mg、０.３９mmol)およびアゾ二カルボン酸ジエチル(６１μｌ、０.３９mmol
)から始めて、反応混合物を室温で５日間攪拌したこと以外は、実施例２１８の
段階３の方法に従って製造した。純度の低い(ＨＰＬＣによれば６３％)橙色の油
状物(０.３４ｇ)が得られた。これをさらに精製せずにそのまま次の段階で用い
た。
【０４４９】 段階２：７−(２−{[４−(１−ピペラジニル)−１,２,５−チアジアゾール−３
−イル]オキシ}エトキシ)イソキノリン 段階１で得られた生成物(３４０mg)をＣＨ2Ｃｌ2(１.５mL)に溶解し、〜０℃
に冷却した。トリフルオロ酢酸(０.５mL)を加え、反応混合物を５℃で１時間攪
拌した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ
(１：１)、次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ(９０：５：５)を用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製した。これにより５９mg(５５％)の標題生成物
が黄色の油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+３５８。
【０４５０】 実施例２２０ ２−{２−[３−(２−フルオロエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペ
ラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸 段階１：４−{３−[２−(３−ヒドロキシフェノキシ)エトキシ]−２−ピラジニ
ル}−１− ピペラジンカルボン酸tert−ブチル 窒素下、０℃(氷浴)中で、乾燥ＤＭＦ(１００mL)中の２−(３−ヒドロキシフ
ェノキシ)エタノール(７.７１ｇ、０.０５mol)の攪拌溶液に、ＮａＨ(３.９０ｇ
、０.１６３mol)を少量ずつ加えた。水素の発生が止まったとき、乾燥ＤＭＦ(７
０mL)中の２−クロロ−３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル
)ピラジン(０.０５mol、１４.９ｇ；実施例５２の段階１から得られたもの)を一
度に加えた。混合物を６５℃で１.７５時間攪拌した。冷却後、ＤＭＦ中Ｈ2Ｏを
加えることで反応を停止させた。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＥ
ｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ ＫＨＳＯ4および水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4＋
Norit)、真空下で濃縮すると、標題化合物がベージュ色の粘稠な油状物として得
られた。収率９４％。この生成物をさらに精製せずにそのまま次の段階で用いた
。
【０４５１】 段階２：２−{２−[３−(２−フルオロエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(
１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩 上記段階１で得られた生成物(８３mg、０.２０mmol)をＣＨ2Ｃｌ2(８.０mL)に
溶解し、まずポリマーにより支持されたトリフェニルホスフィン(３.０mmol／ｇ
)(１３３mg、０.４０mmol)、２−フルオロエタノール(２６mg、０.４０mmol)を
、次ぎにアゾ二カルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ；７０mg、０.４０mmol)で処理し
た。反応混合物を室温で１８時間振盪した後、固相支持体を濾過した。減圧下で
濾液を濃縮した後、ＭｅＯＨ(１.５mL)で希釈し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ(勾
配：ＣＨ3ＣＮ ６０％〜９０％、ＴＦＡ ０.１％)を用いる分取Ｃ−１８ Ｈ
ＰＬＣで精製すると、Ｂｏｃで保護された中間体が得られた。この物質は単離せ
ず、そのままＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡの溶液で３０分間処理した後、減圧下で
濃縮したころ、２４mg(２５％)の標題化合物が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ３６３
(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４５２】 実施例２２１ ２−(２−{３−[２−(４−メチル−１,３−チアゾール−５−イル)エトキシ]フ
ェノキシ}エトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩 標題化合物は４−メチル−５−チアゾリルエタノール(５７mg、０.４０mmol)
および実施例２２０の段階１で得られた生成物(８３mg、０.２０mmol)から始め
、実施例２２０の段階２の方法に従って製造したところ、５７mg(５１％)の標題
化合物が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ４４２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４５３】 実施例２２２ ２−{２−[３−(クロロプロピルメトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピ
ペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩 標題化合物はシクロプロピルメタノール(２９mg、０.４０mmol)および実施例
２２０の段階１で得られた生成物(８３mg、０.２０mmol)から始め、実施例２２
０の段階２の方法に従って製造したところ、３０mg(３１％)の標題化合物が得ら
れた。ＭＳ ｍ／ｚ ３７１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４５４】 実施例２２３ ２−{２−[３−(３−ブテニルオキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラ
ジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩 標題化合物は３−ブテン−１−オール(２９mg、０.４０mmol)および実施例２
２０の段階１で得られた生成物(８３mg、０.２０mmol)から始め、実施例２２０
の段階２の方法に従って製造したところ、５７mg(５９％)の標題化合物が得られ
た。ＭＳ ｍ／ｚ ３７１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４５５】 実施例２２４ Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−{２−[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジ
ニル]オキシ}エトキシ)フェノキシ]エチル}アミン、トリフルオロ酢酸塩 標題化合物は２−ジメチルアミノエタノール(３６mg、０.４０mmol)および実
施例２２０の段階１で得られた生成物(８３mg、０.２０mmol)から始め、実施例
２２０の段階２の方法に従って製造したところ、３７mg(３７％)の標題化合物が
得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ３８８(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４５６】 実施例２２５ ２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イルオキシ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン、トリフルオロ酢酸 ＣＨ2Ｃｌ2(８.０mL)中の、実施例２２０の段階１で得られた生成物(２０８mg
、０.５０mmol)の溶液をまずポリマーにより支持されたトリフェニルホスフィン
(３.０mmol／ｇ)(２００mg、０.６０mmol)、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−
オール(５１mg、０.５０mmol)を、次ぎにアゾ二カルボン酸ジエチル(８７mg、０
.５０mmol)で処理した。反応混合物を室温で１８時間振盪した後、固相支持体を
濾過した。減圧下で濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製した。ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏ(１０：１)で溶出すると、Ｂｏｃで保護された
粗中間体が得られ、これをＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ(勾配：ＣＨ3ＣＮ ６０％
〜９０％、ＴＦＡ ０.１％)を用いる分取Ｃ−１８ ＨＰＬＣでさらに精製した
。この物質は単離せず、そのままＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡの溶液で３０分間処
理した後、減圧下で濃縮したころ、１９mg(７％)の標題化合物が得られた。ＭＳ
ｍ／ｚ ４０１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４５７】 実施例２２６ ２−{２−[３−(２−メトキシエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペ
ラジニル)ピラジン 段階１：４−(３−{２−[３−(２−メトキシエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−
２−ピラジニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル 乾燥ＤＭＦ(１０mL)中の、実施例２２０の段階１で得られた生成物(７１６mg
、１.８４mmol)の攪拌溶液に、ＮａＨ(鉱油中８０％分散物；６６mg、２.７５mm
ol)を加えた。水素の発生が止まったとき、２−ブロモエチルメチルエーテル(２
５６mg、１.８４mmol)を加え、混合物を６０℃で２.５時間攪拌した。ＨＯＡｃ(
０.０６５mL)およびＤＭＦ(０.５mL)の混合物、次いで、水(０.０６５mL)および
ＤＭＦ(０.５０mL)の混合物を加えることで反応を停止させた。得られた混合物
を濾過し、真空下で濃縮し、残渣をトルエンに溶解した。この溶液を１Ｍ ＫＨ
ＳＯ4水溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、真空下で濃縮すると、０.６０ｇ
(６９％)の標題化合物が油状物として得られ、これをさらに精製せずに次の段階
で用いた。
【０４５８】 段階２：２−{２−[３−(２−メトキシエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(
１−ピペラジニル)ピラジン 上記段階１で得られた生成物を、ＥｔＯＡｃ(１８mL)およびエーテル(９mL)の
混合物に溶解し、５Ｍ ＨＣｌ／エーテル(９mL)を加えた。混合物を室温で３時
間攪拌した。沈殿した塩酸塩を濾別し、エーテルで十分に洗浄した。この塩酸塩
をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ(１００：４０：５)に溶解し、溶出剤として
ＮＨ3飽和ＥｔＯＡｃ／ＣＨ3ＯＨ(１００：１５)を用いるシリカカラムクロマト
グラフィーで精製した。合した純粋な画分を真空下で濃縮し、得られた油状物を
乾燥させると(〜０.８トル、室温)、０.３６ｇ(６９％)の標題生成物が得られた
。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の理論値３７４.１９５４、測定値３
７４.１９４７。
【０４５９】 実施例２２７ １−{２−[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エト
キシ)フェノキシ]エチル}−２−ピロリジノン 乾燥ＴＨＦ(５０mL)中の、実施例２２０の段階１で得られた化合物(９８３mg
、２.３６mmol)、１−(２−ヒドロキシエチル)−２−ピロリジノン(４２７mg、
３.３０mmol)およびＰｈ3Ｐ(８６７mg、３.３０mmol)の攪拌混合物に、乾燥ＴＨ
Ｆ(５mL)に溶解したアゾ二カルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ；５７５mg、３.３０mm
ol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ
ＯＡｃ／ヘキサン(１：１)で処理し、固体を濾去した。濾液を０.５Ｍ Ｎａ2Ｃ
Ｏ3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、真空下で濃縮した。残渣をシリカ
カラムクロマトグラフィーで精製すると、１.１ｇ(８８％)のＮ−Ｂｏｃで保護
された中間体が得られた。この物質にそのまま、実施例２２０の段階２に記載の
ようにＮ−Ｂｏｃの脱保護を行うと、０.５０ｇ(二段階にわたって５０％)の標
題生成物が油状物として得られた。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ29Ｎ5Ｏ4(Ｍ)+の
理論値４２７.２２２０、測定値４２７.２２２７。
【０４６０】 実施例２２８ ２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−３−フラニルオキシ)
フェノキシ]エトキシ}ピラジン 標題化合物は実施例２２０の段階１の生成物および３−ヒドロキシテトラヒド
ロフランから始め、実施例２２７の方法に従って製造した。二段階で収率２９％
。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の理論値３８６.１９５４、測定値３
８６.１９６３。
【０４６１】 実施例２２９ ２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−３−フラニルメトキ
シ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン 標題化合物は実施例２２０の段階１の生成物およびテトラヒドロ−３−フラン
メタノールから始め、実施例２２７の方法に従って製造した。二段階で収率４８
％。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の理論値４００.２１１１、測定値
４００.２０９８。
【０４６２】 実施例２３０ ２−{[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)
フェノキシ] メチル}ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩 ＭｅＣＮ(８mL)中の、実施例２２０の段階１で得られた生成物(６２mg、０.１
５mmol)、臭化２−シアノベンジル(２０mg、０.１０mmol)およびポリマーにより
支持されたトリアザビシクロデセン(ＰＴＢＤ)(４００mg)の懸濁液を室温で４８
時間振盪した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、Ｎ−Ｂｏｃで保護
された粗中間体が得られたが、これにはなおいくらかの未反応のフェノールが含
まれていた(ＨＰＬＣによる)。この物質をＭｅＣＮ(８mL)に溶解した後、ＰＴＢ
Ｄ(３００mg)で処理し、室温で一晩振盪した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で
濃縮した。次ぎに残渣をそのままＣＨ2Ｃｌ2中２５％のＴＦＡ溶液で、室温で３
０分間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、３２mg(５９％)の標題化合
物が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ４３２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４６３】 実施例２３１ ２−{２−[３−(ベンジルオキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニ
ル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩 標題化合物は実施例２２０の段階１で得られた生成物(６２mg、０.１５mmol)
および臭化ベンジル(１７mg、０.１０mmol)から始め、実施例２３０の方法に従
って製造したところ、１４mg(２７％)の標題化合物が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ
４０７(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４６４】 実施例２３２ ２−(１−ピペラジニル)−３−(２−{３−[２−(２−ピリジニル)エトキシ]フェ
ノキシ}エトキシ)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩 ＣＨ2Ｃｌ2(８mL)中の、実施例２２０の段階１で得られた生成物(２０８mg、
０.５０mmol)の溶液をまずポリマーにより支持されたトリフェニルホスフィン(
３.０mmol／ｇ)(２００mg；０.６０mmol)、２−(２−ヒドロキシエチル)ピリジ
ン(６２mg、０.５０mmol)で、次いでアザ二カルボン酸ジエチル(８７mg、０.５
０mmol)で処理した。反応混合物を室温で３時間振盪した後、濾過して固相支持
体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製した。ジエチルエーテルで溶出すると、Ｎ−Ｂｏｃで保護された粗中間体が
得られ、これをそのままＣＨ2Ｃｌ2中２５％のＴＦＡ溶液で、室温で３０分間処
理した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、５４mg(２０％)の標題化合物が得ら
れた。ＭＳ ｍ／ｚ ４２２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４６５】 実施例２３３ ２−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン 標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.８０ｇ、４.
０mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)および４−メトキシベンジルア
ルコール(０.８８ｇ、６.４mmol)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って
製造した。油状物；収率７２％。ＭＳ ｍ／ｚ ３０１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４６６】 実施例２３４ ２−(１−メチル−２−フェニルエトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、
トリフルオロ酢酸塩 標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.１５ｇ、０.
７５mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)および１−フェニル−２−プ
ロパノール(１６３mg、１.２mmol)から始め、実施例９０の段階２の方法に従っ
て製造した。粗生成物を、５％ＣＨ3ＣＮ＋９５％水〜９５％ＣＨ3ＣＮ＋５％水
(０.２％ＴＦＡバッファー)の勾配で溶出させるSymmetryPrep C18カラム(１５０
ラ１９mm、７μｍ)による逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、５５mg(１８％)の標題
生成物が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ２９９(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４６７】 実施例２３５ ２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフ
ルオロ酢酸塩 標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.５０ｇ、２.
５mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)および１−ナフタレンエタノー
ル(０.６９ｇ、４.０mmol)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造し
た。粗生成物を、５％ＣＨ3ＣＮ＋９５％水〜９５％ＣＨ3ＣＮ＋５％水(０.２％
ＴＦＡバッファー)の勾配で溶出させるSymmetryPrep C18カラム(１５０ラ１９mm
、７μｍ)による逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、２９０mg(２６％)の標題生成
物が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ３３５(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ20Ｈ22 Ｎ4Ｏ・Ｃ2ＨＦ3Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４６８】 医薬組成物の製造 錠剤の製造例 成分 mg／錠剤 １. 有効化合物 １０.０ ２. 微晶質セルロース ５７.０ ３. リン酸水素カルシウム １５.０ ４. グリコール酸ナトリウムデンプン ５.０ ５. 二酸化シリコーンコロイド ０.２５ ６. ステアリン酸マグネシウム ０.７５ 有効成分１を成分２、３、４および５と約１０分間混合する。次ぎにステアリ
ン酸マグネシウムを加え、得られた混合物を約５分間混合して打錠する。これを
フィルムコーティングしてもよいし、しなくともよい。
【０４６９】 薬理試験 本発明の化合物の、特異的５−ＨＴレセプターサブタイプと結合または作用す
る能力は、当技術分野で公知のインビトロおよびインビボアッセイを用いて測定
することができる。実施例で製造された化合物の生物学的活性は種々の試験を用
いて調べた。
【０４７０】 親和性アッセイ 実施例の化合物の５−ＨＴ2Cレセプター親和性は競合試験で調べ、段階希釈に
おいて各化合物の、ヒト５−ＨＴ2Cレセプタータンパク質を安定して発現するト
ランスフェクトＨＥＫ２９３細胞系統から製造した膜に結合させた3Ｈ標識５−
ＨＴを置き換える能力を、シンチレーション近接アッセイ法でモニタリングした
。非特異的結合は５μＭミアンセリンを用いて求めた。本発明の化合物例につい
て得られた結果は表１に示されている。典型的には、５ＨＴ2Cレセプター親和値
(Ｋi、ｎＭ)は１ｎＭ〜１５００ｎＭの範囲であった。 表１ 化合物 Ｋi(ｎＭ) 実施例２３ ３７７ 実施例５７ ２４ 実施例８２ １１６ 実施例１２５ １７１ 実施例１２２ ４５ 実施例１５０ ５０ 実施例１５１ １８５ 実施例１６７ ３４ 実施例１７３ １６ 実施例１８３ １０ 実施例１９４ ５ 実施例２３１ １２
【０４７１】 効力アッセイ 実施例の化合物の５−ＨＴ2Cレセプターにおけるアゴニスト効力は、カルシウ
ムキレート蛍光色素ＦＬＵＯ−３(Sigma、St. Louis, MO, U. S. A.)を用い、各
化合物の、安定してヒト５−ＨＴ2Cレセプタータンパク質を発現するトランスフ
ェクトＨＥＫ２９３細胞の細胞内カルシウム移動能によって測定した。
【０４７２】 典型的には、５−ＨＴ2Cアゴニストの最大応答は、１μＭの濃度で、５−ＨＴ
(セロトニン)の最大応答の２０〜１００％の範囲であった。
【０４７３】 毒性試験 マウスにおける、実施例のいくつかの化合物の蛍光投与後の急性毒性試験のよ
れば、典型的には約２００mg／体重kg〜約４５０mg／体重kgの間の用量で致死が
認められることが示された。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年６月１８日（２００１．６．１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、各々独立して１個以上の位置をＣ 1-6 −アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アシル、Ｃ 1-6 −アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ2-6−アルケニル、
Ｃ2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフル
オロメチルチオ、ハロゲン、−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、アリール、アリールオキシ、アリ
ールチオ、アリール−Ｃ1-4−アルキル、アリールＣ2-4−アルケニル、アリール
−Ｃ2-4−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリ
ルチオまたはヘテロシクリル−Ｃ1-4−アルキルで置換されていてもよく、置換
基としてのまたはアリールまたはヘテロアリール上の置換基の一部としてのアリ
ールおよびヘテロシクリルは、さらに、１個以上の位置を、互いに独立して、ハ
ロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6−アシル
、Ｃ1-6−アルキルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
チルチオ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-6−
アルキル)アミノまたはＣ1-6−アシルアミノで置換されていてもよい； Ａは(ｉ)−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−ＮＨ−；(ii)Ｃ1-4−アルキル−置
換窒素原子、またはＣ1-8−アルキレン鎖または２から８鎖原子を有するヘテロ
アルキレン鎖であり、所望により１個またはそれ以上の不飽和を含んでいてもよ
く、Ｃ1-8−アルキレンおよびヘテロアルキレンは、各々独立して１個以上の位
置をＣ1-4−アルキルまたはオキソにより置換されていてもよく、Ｃ1-8−アルキ
レンまたはヘテロアルキレン中の二つの直結したまたは間を置いた鎖原子は、所
望により１から５の鎖炭素原子を有するアルキレン架橋または２から５鎖原子を
有するヘテロアルキレン架橋を介して結合しているか、またはＣ1-8−アルキレ
ンまたはヘテロアルキレンの二つの間を置いた鎖原子は所望により架橋結合を介
して結合しており、３から８環員を有する飽和または部分的または完全に不飽和
の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する； Ｂは−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−、−ＯＣ(Ｒ4)(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−、−Ｎ(
Ｒ6)−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ2−； ＲはＣ3-8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々独立
して１個以上の位置をＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1-6
−アルコキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、Ｃ3-5−アルキニルオキシ、
Ｃ3-5−アルケニルオキシ、ジメチルアミノ−Ｃ1-6−アルコキシ、メチルアミノ
−Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、フルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、ジフルオ
ロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｃ1-6−ア
ルキルスルホンアミド、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ1-6−アシ
ル、Ｃ1-6−アルキルカルボニル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルキルスルホニ
ル、Ｃ1-6−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル
、Ｃ1-6−アルコキシカルボニル、Ｃ1-6−アルコキシカルボニル−Ｃ1-6−アル
キル、Ｃ1-6−アシルオキシ−Ｃ1-6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキル
、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルコキシ、
Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキルチオ
、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルチオ、アリール−Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ 1-6 −アルコキシ−Ｃ1-6−アルキルアミノ、Ｎ−(Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−
アルキル)−Ｎ−メチルアミノ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルコキシ、
アリール−Ｃ1-6−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ3-8−
シクロアルキル、Ｃ3-8−シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、
アリールチオ、アリールスルホニル、アリール−Ｃ1-6−アシル、アリール−Ｃ1 -6 −アルキル、アリール−Ｃ2-6−アルケニル、アリール−Ｃ2-6−アルキニル、
ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6−アルケニル、ヘテロ
シクリル−Ｃ2-6−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテ
ロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシ
クリル−Ｃ1-6−アシル、−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、−ＣＯＮ(Ｒ7)(Ｒ8)または、Ｒが所
望により置換されていてもよいＣ3-8−シクロアルキルである場合、オキソで置
換されていてもよく、Ｃ3-8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
上の置換基またはＣ3-8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール上の
置換基の一部としての任意のシクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは
、さらに、各々独立して１個以上の場所をＣ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ
、メタンスルホンアミド、Ｃ1-4−アルキルチオ、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、
Ｃ1-4−アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ
、アリールオキシ、アリールチオ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
シアノ、Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、またはＣ3-8−シクロアルキルおよび部分的にまたは完
全に置換されたヘテロシクリルに関しては、オキソまたはヒドロキシで置換され
ていてもよい； Ｒ1は(ｉ)４から７環員を有する飽和または不飽和アザ環式またはアミノアザ環
式環または飽和ジアザ環式またはアミノジアザ環式環、または７から１０環員を
有する飽和アミノアザ二環式、アザ二環式またはジアザ二環式環であり、単−ま
たな二環式環は、各々独立して１個以上の位置、好ましくは炭素原子へ結合した
、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、フルオロメチル、トリフルオロメチル
、ジフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルまたは−
Ｎ(Ｒ6)2で、または好ましくは環窒素原子へ結合した、ヒドロキシ、２−ヒドロ
キシエチルまたは２−シアノエチルで、または環窒素原子へ結合した、Ｃ1-6−
アシル、Ｃ1-4−アルコキシカルボニルまたはテトラヒドロピラン−２−イルで
置換されていてもよく、飽和アザ環式環は、酸素および硫黄から選択される更な
るヘテロ原子を含み得る；または(ii)基−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)； Ｒ2およびＲ3は、各々独立して水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アシル、−ＣＯ
Ｎ(Ｒ7)(Ｒ8)、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテ
ロシクリル−Ｃ1-6−アルキル、アリール−Ｃ1-6−アシルまたはヘテロシクリル
−Ｃ1-6−アシルであり、任意のアリールおよびヘテロシクリル残基は、さらに
、各々独立して１個以上の位置をハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ
、Ｃ1-4−アルキルチオ、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、メタンスルホンアミド、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチルチオまたは−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で置換されていてもよい；またはＲ 2 およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒に、４−７環員を有し、所望
により更にヘテロ環を含んでいてもよい飽和ヘテロ環式環を形成し、該環はＣ1- 6 −アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、オキソまたはヒドロキシで置換されていても
よい； Ｒ2aおよびＲ3aは、各々独立して水素、メチルまたはエチル、またはＲ2aおよび
Ｒ3aは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペラジンまた
はモルホリン環を形成する； Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、各置換された炭素原子と無関係に、水素または
Ｃ1-6−アルキル； Ｒ6は水素またはＣ1-6−アルキル； Ｒ7およびＲ8は各々独立して水素、Ｃ1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アリール−Ｃ1-4−アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ1-4−アルキルであり
、アリールおよびヘテロアリール残基は、各々独立して１個以上のハロゲン、Ｃ 1-6 −アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アルキルス
ルホニル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)
で置換されていてもよい；またはＲ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原
子と共に、４−７環員を有し、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよい
飽和へテロ環式環を形成する； ｎはＯまたは１、そして ｘは２、３または４； ただし、(ｉ)−Ａ−Ｒがフェノキシまたはフェニルチオである場合、Ａｒはキノ
キサリニルまたはピリジル以外である、そして(ii)Ａがエテニレンである場合、
Ａｒはキノキサリニル以外である〕 の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、幾何学異性体、互換異性体、光
学異性体、Ｎ−オキサイドおよびプロドラッグ形。
【化２】 〔式中、 Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、互いに独立してそして、各置換された炭素原子
と無関係に、水素、Ｃ1-4−アルキル(好ましくはメチル)、トリフルオロメチル
またはオキソ； Ｘは−Ｃ(Ｒ13)(Ｒ14)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−Ｎ(Ｒ15)−； Ｙは独立して−Ｃ(Ｒ16)(Ｒ17)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−Ｎ(Ｒ15 )−； Ｚは独立して−Ｃ(Ｒ18)(Ｒ19)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−Ｎ(Ｒ15 )−； Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、互いに独立し、各置換された炭素
原子と無関係に、水素、Ｃ1-4−アルキルまたはトリフルオロメチルまたはオキ
ソ；またはＲ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19の２個が一緒に相互連結結
合を示すか、１から５鎖炭素原子のアルキレン架橋または２から５鎖原子のヘテ
ロアルキレン架橋であり、それらが結合している原子と一緒に３−８環員を有す
る環状構造を形成する； Ｒ15は水素、Ｃ1-4−アルキルまたはＣ1-6−アシル； ｏ、ｐ、ｑおよびｒは各々独立して０から３；そして ４つの破線は各々独立して任意の炭素−炭素結合を示す； ただし、(ｉ)Ａが二つの直結ヘテロ原子ＯまたはＳを開放鎖に含まない、そして
(ii)ｏ、ｐ、ｑおよびｒは一緒に８を越えないものである〕 の２価基である、請求項１に記載の化合物。
【化３】 〔式中、 Ｒ20およびＲ21は各々独立して水素、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ 1-4 −アルキルチオ、Ｃ1-4−アシル、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、シアノ、ニ
トロ、ヒドロキシ、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、アミノ、ジメ
チルアミノ、メチルアミノ、アセトアミド、アリール、アリールオキシ、アリー
ルチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルチオであ
り、任意のアリールおよびヘテロシクリル残基は、さらに、各々独立して１個以
上の位置をハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニト
ロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノまたはアセトアミドで置換されていてもよい；またはＲ20およびＲ21は
、それらが結合している炭素原子と共に、５−または６−員芳香族またはヘテロ
芳香族環を形成し、それは所望により、１個以上の位置を、独立してハロゲン、
メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジ
メチルアミノまたはアセトアミドで置換されていてもよい； ｍ1およびｍ2は各々独立して０または１；そして Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1およびｎは請求項１で定義の通りである〕 の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化４】 〔式中、 Ｘ1およびＹ1は、独立して−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ27)−； Ｒaは、請求項１のＲに関して定義のように、所望により置換されていてもよい
アリールまたはヘテロアリール； Ｒ20およびＲ21は請求項１８から２１で定義の通り； Ｒ22は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-4−アルケニル、Ｃ1-4−アシ
ル、Ｃ1-4−アルコキシカルボニル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル
またはテトラヒドロピラン−２−イル； Ｒ23およびＲ24は各々独立して水素、Ｃ1-4−アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ1 -4 −アルコキシメチルまたはフルオロメチル； Ｒ25は水素またはＣ1-4−アルキル； Ｒ26は水素、Ｃ1-4−アルキルまたは、Ｙ1に結合した原子に隣接したＲaにおけ
る炭素原子と結合し、５−または６−員環を形成し、それは更なるヘテロ原子を
含んでいてもよい； Ｒ27は水素またはＣ1-4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；そして ｙおよびｚは各々独立して１または２である〕 の化合物、薬学的に許容される塩、水和物、幾何学的異性体、互換異性体、光学
異性体、Ｎ−オキサイドおよびプロドラッグ形である、請求項１記載の化合物。
【化５】 〔式中、Ａｒは請求項１で定義の通りであり、Ｈａｌはハロゲンである〕 の化合物を、化合物Ｒ−Ａ'−Ｘ'−Ｈまたは対応するアニオン(式中、Ｘ'は−Ｏ
−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ15)−、Ａ'は、炭素鎖が１個以上のヘテロ原子により
中断されていてもよく、Ｒに結合した末端へテロ原子を有していてもよく、該へ
テロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるＣ1-8−アルキレンであり、Ｒおよび
Ｒ15は上記で定義の通りである)と反応させ、式(IV)：
【化６】 〔式中、Ａｒ、Ｘ'、Ａ'、ＲおよびＨａｌは上記で定義の通りである〕 の化合物を得、続いて式(IV)の化合物を適当なアミンと反応させ、式(Ｉ)の化合
物を得る；または ｂ)ｎ＝１、Ｂが酸素、硫黄およびＲ1が飽和アザ環式またはアザ二環式残基また
は基−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)(式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｘは請
求項１で定義の通りである)である式(Ｉ)の化合物の製造のために、上記式(IV)
の化合物と、対応するヒドロキシ−またはメルカプト−置換アザ環式またはアザ
二環式化合物を、またはＨＯ−Ｒ1またはＨＳ−Ｒ1(式中、Ｒ1は−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5 )]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｘは上記で定義の通りで
ある)の化合物を反応させ、式(Ｉ)の化合物を得る；または ｃ)ＡがＡ中の酸素または硫黄原子を介してＲに結合している式(Ｉ)の化合物の
製造のために、式(Ｖ)：
【化７】 〔式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｂおよびｎは上記で定義の通り、Ａ”は炭素鎖が１個以上
のヘテロ原子で中断されていてもよく、Ａｒに結合する末端へテロ原子を含んで
いてもよい、該ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるＣ1-8−アルキレン
、Ｌはヒドロキシ、チオールまたは、例えば、ハロゲン、トシルオキシ、メシル
オキシ等のような脱離基である〕 の化合物を、化合物Ｒ−ＯＨまたはＲ−ＳＨ(式中、Ｒは請求項１で定義の通り
である)の化合物と反応させ、式(Ｉ)の化合物を得る；または ｄ)ＡがＡ中のＯ、ＳまたはＮ原子を介してＡｒに結合し、ｎ＝０またはｎ＝１
およびＢが酸素、窒素、硫黄、−Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−(式中、Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6は上記で定義の通りである)である式(Ｉ)の化合物の製造のために、上記式(I
II)の化合物と適当なアミン、または適当なヒドロキシ−またはメルカプト−置
換化合物と反応させ、式(VI)：
【化８】 〔式中、Ａｒ、Ｂ、Ｒ1、Ｈａｌおよびｎは請求項１で定義の通りである〕 の化合物を得、続いて式(VI)の化合物を、化合物Ｒ−Ａ'−Ｘ'−Ｈまたはその対
応するアニオン(式中、Ｘ'は−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ15)、Ａ'は炭素鎖が
１個以上のヘテロ原子で中断されていてもよく、Ａｒに結合する末端へテロ原子
を含んでいてもよい、該ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるＣ1-8−ア
ルキレンおよびＲは請求項１で定義の通りであり、Ｒ15は請求項４で定義の通り
である)と反応させ、式(Ｉ)の化合物を得る； 所望により得られた式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する； そして、望ましい場合、得られたラセミ体を光学異性体に分割するおよび／また
は有機または無機酸と酸付加塩を形成する 工程を含む、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 13/00 13/00 15/00 15/00 25/04 25/04 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 241/54 Ｃ０７Ｄ 241/54 401/12 401/12 403/04 403/04 403/12 403/12 405/12 405/12 405/14 405/14 409/12 409/12 413/12 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ベンヤミン・ペルクマン スウェーデン、エスエー−113 52ストッ クホルム、デベルンスガータン93番 (72)発明者 エリック・リングバリィ スウェーデン、エスエー−753 26ウプサ ラ、グレーナ・ガータン23エフ番 (72)発明者 マルクス・トール スウェーデン、エスエー−741 40クニヴ スタ、グレデルビュヴェーゲン14セー番 (72)発明者 ヨナス・ニルソン スウェーデン、エスエー−752 43ウプサ ラ、グネイスヴェーゲン１ベー番 (72)発明者 マティアス・イェンソン スウェーデン、エスエー−756 49ウプサ ラ、アウグスト・セダーマンス・ヴェーグ 71番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB08 CC34 CC52 CC62 CC75 CC76 CC79 CC82 DD03 DD12 DD15 DD31 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC48 BC50 BC52 BC54 BC70 BC73 BC84 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZA70 ZA81 ZC41

Claims (57)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(Ｉ)： 【化１】 〔式中、 Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、各々独立して１個以上の位置をＣ 1-6 −アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アシル、Ｃ 1-6 −アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ2-6−アルケニル、
    Ｃ2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
    ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフル
    オロメチルチオ、ハロゲン、−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、アリール、アリールオキシ、アリ
    ールチオ、アリール−Ｃ1-4−アルキル、アリールＣ2-4−アルケニル、アリール
    −Ｃ2-4−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリ
    ルチオまたはヘテロシクリル−Ｃ1-4−アルキルで置換されていてもよく、置換
    基としてのまたはアリールまたはヘテロアリール上の置換基の一部としてのアリ
    ールおよびヘテロシクリルは、さらに、１個以上の位置を、互いに独立して、ハ
    ロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6−アシル
    、Ｃ1-6−アルキルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
    チルチオ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-6−
    アルキル)アミノまたはＣ1-6−アシルアミノで置換されていてもよい； Ａは(ｉ)−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−ＮＨ−；(ii)Ｃ1-4−アルキル−置
    換窒素原子、または(iii)Ｃ1-8−アルキレン鎖または２から８鎖原子を有するヘ
    テロアルキレン鎖であり、所望により１個またはそれ以上の不飽和を含んでいて
    もよく、Ｃ1-8−アルキレンおよびヘテロアルキレンは、各々独立して１個以上
    の位置をＣ1-4−アルキルまたはオキソにより置換されていてもよく、Ｃ1-8−ア
    ルキレンまたはヘテロアルキレン中の二つの直結したまたは間を置いた鎖原子は
    、所望により１から５の鎖炭素原子を有するアルキレン架橋または２から５鎖原
    子を有するヘテロアルキレン架橋を介して結合しているか、またはＣ1-8−アル
    キレンまたはヘテロアルキレンの二つの間を置いた鎖原子は所望により架橋結合
    を介して結合しており、３から８環員を有する飽和または部分的または完全に不
    飽和の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する； Ｂは−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−、−ＯＣ(Ｒ4)(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−、−Ｎ(
    Ｒ6)−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ2−； ＲはＣ3-8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々独立
    して１個以上の位置をＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1-6
    −アルコキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、Ｃ3-5−アルキニルオキシ、
    Ｃ3-5−アルケニルオキシ、ジメチルアミノ−Ｃ1-6−アルコキシ、メチルアミノ
    −Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、フルオロメチル、ジフルオロメチ
    ル、トリフルオロメチル、フルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、ジフルオ
    ロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、ヒ
    ドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｃ1-6−ア
    ルキルスルホンアミド、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ1-6−アシ
    ル、Ｃ1-6−アルキルカルボニル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルキルスルホニ
    ル、Ｃ1-6−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル
    、Ｃ1-6−アルコキシカルボニル、Ｃ1-6−アルコキシカルボニル−Ｃ1-6−アル
    キル、Ｃ1-6−アシルオキシ−Ｃ1-6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキル
    、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルコキシ、
    Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキルチオ
    、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルチオ、アリール−Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ 1-6 −アルコキシ−Ｃ1-6−アルキルアミノ、Ｎ−(Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−
    アルキル)−Ｎ−メチルアミノ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルコキシ、
    アリール−Ｃ1-6−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ3-8−
    シクロアルキル、Ｃ3-8−シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、
    アリールチオ、アリールスルホニル、アリール−Ｃ1-6−アシル、アリール−Ｃ1 -6 −アルキル、アリール−Ｃ2-6−アルケニル、アリール−Ｃ2-6−アルキニル、
    ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6−アルケニル、ヘテロ
    シクリル−Ｃ2-6−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテ
    ロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシ
    クリル−Ｃ1-6−アシル、−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、−ＣＯＮ(Ｒ7)(Ｒ8)または、Ｒが所
    望により置換されていてもよいＣ3-8−シクロアルキルである場合、オキソで置
    換されていてもよく、Ｃ3-8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
    上の置換基またはＣ3-8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール上の
    置換基の一部としての任意のシクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは
    、さらに、各々独立して１個以上の場所をＣ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ
    、メタンスルホンアミド、Ｃ1-4−アルキルチオ、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、
    Ｃ1-4−アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ
    、アリールオキシ、アリールチオ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリ
    フルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
    シアノ、Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で置換されていてもよく、またはＣ3-8−シクロアルキル
    および部分的にまたは完全に置換されたヘテロシクリルに関して、オキソまたは
    ヒドロキシで置換されていてもよい； Ｒ1は(ｉ)４から７環員を有する飽和または不飽和アザ環式またはアミノアザ環
    式環または飽和ジアザ環式またはアミノジアザ環式環、または７から１０環員を
    有する飽和アミノアザ二環式、アザ二環式またはジアザ二環式環であり、単−ま
    たな二環式環は、各々独立して１個以上の位置、好ましくは炭素原子へ結合した
    、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、フルオロメチル、トリフルオロメチル
    、ジフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルまたは−
    Ｎ(Ｒ6)2で、または好ましくは環窒素原子へ結合した、ヒドロキシ、２−ヒドロ
    キシエチルまたは２−シアノエチルで、または環窒素原子へ結合した、Ｃ1-6−
    アシル、Ｃ1-4−アルコキシカルボニルまたはテトラヒドロピラン−２−イルで
    置換されていてもよく、飽和アザ環式環は、酸素および硫黄から選択される更な
    るヘテロ原子を含み得る；または(ii)基−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)； Ｒ2およびＲ3は、各々独立して水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アシル、−ＣＯ
    Ｎ(Ｒ7)(Ｒ8)、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテ
    ロシクリル−Ｃ1-6−アルキル、アリール−Ｃ1-6−アシルまたはヘテロシクリル
    −Ｃ1-6−アシルであり、任意のアリールおよびヘテロシクリル残基は、さらに
    、各々独立して１個以上の位置をハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ
    、Ｃ1-4−アルキルチオ、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、メタンスルホンアミド、
    ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ト
    リフルオロメチルチオまたは−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で置換されていてもよい；またはＲ 2 およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒に、４−７環員を有し、所望
    により更にヘテロ環を含んでいてもよい飽和ヘテロ環式環を形成し、該環はＣ1- 6 −アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、オキソまたはヒドロキシで置換されていても
    よい； Ｒ2aおよびＲ3aは、各々独立して水素、メチルまたはエチル、またはＲ2aおよび
    Ｒ3aは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペラジンまた
    はモルホリン環を形成する； Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、各置換された炭素原子と無関係に、水素または
    Ｃ1-6−アルキル； Ｒ6は水素またはＣ1-6−アルキル； Ｒ7およびＲ8は各々独立して水素、Ｃ1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリー
    ル、アリール−Ｃ1-4−アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ1-4−アルキルであり
    、アリールおよびヘテロアリール残基は、各々独立して１個以上のハロゲン、Ｃ 1-6 −アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アルキルス
    ルホニル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロ
    メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)
    で置換されていてもよい；またはＲ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原
    子と共に、４−７環員を有し、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよい
    飽和へテロ環式環を形成する； ｎはＯまたは１、そして ｘは２、３または４； ただし、(ｉ)−Ａ−Ｒがフェノキシまたはフェニルチオである場合、Ａｒはキノ
    キサリニルまたはピリジル以外である、そして(ii)Ａがエテニレンである場合、
    Ａｒはキノキサリニル以外である〕 の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、幾何学異性体、互換異性体、光
    学異性体、Ｎ−オキサイドおよびプロドラッグ形。
  2. 【請求項２】 Ａｒが所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジル
    またはキノキサリニルである場合、Ａは基−Ｈｅｔ−ＣＨ(Ｒ6)−ＣＨ(Ｒ6)−Ｈ
    ｅｔ−(式中、各Ｈｅｔは独立してＯ、ＳおよびＮ(Ｒ6)から選択され、Ｒ6は請
    求項１で定義の通りである)である条件を更に伴う、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＡがＣ2-8−アルキレン鎖または少なくとも２個の鎖元素を
    有するヘテロアルキレン鎖である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａが一般式(II)： 【化２】 〔式中、 Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、互いに独立してそして、各置換された炭素原子
    と無関係に、水素、Ｃ1-4−アルキル(好ましくはメチル)、トリフルオロメチル
    またはオキソ； Ｘは−Ｃ(Ｒ13)(Ｒ14)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−Ｎ(Ｒ15)−； Ｙは独立して−Ｃ(Ｒ16)(Ｒ17)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−Ｎ(Ｒ15 )−； Ｚは独立して−Ｃ(Ｒ18)(Ｒ19)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−Ｎ(Ｒ15 )−； Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、互いに独立し、各置換された炭素
    原子と無関係に、水素、Ｃ1-4−アルキルまたはトリフルオロメチルまたはオキ
    ソ；またはＲ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19の２個が一緒に相互連結結
    合を示すか、１から５鎖炭素原子のアルキレン架橋または２から５鎖原子のヘテ
    ロアルキレン架橋であり、それらが結合している原子と一緒に３−８環員を有す
    る環状構造を形成する； Ｒ15は水素、Ｃ1-4−アルキルまたはＣ1-6−アシル； ｏ、ｐ、ｑおよびｒは各々独立して０から３；そして ４つの破線は各々独立して任意の炭素−炭素結合を示す； ただし、(ｉ)Ａが二つの直結ヘテロ原子ＯまたはＳを開放鎖に含まない、そして
    (ii)ｏ、ｐ、ｑおよびｒは一緒に８を越えないものである〕 の２価基である、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａが基−Ｈｅｔ−ＣＨ(Ｒ6)−ＣＨ(Ｒ6)−Ｈｅｔ−(式中、
    各Ｈｅｔは独立してＯ、ＳおよびＮ(Ｒ6)から選択され、Ｒ6は請求項１で定義の
    通りである)である、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ6が水素またはメチル、好ましくは水素である、請求項５
    に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａが−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−
    、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−および−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−からなる群か
    ら選択される、好ましくは−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−である、請求項５または６
    に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａが−Ｏ−ＣＨ2−およびＲは所望により置換されていても
    よいヘテロアリール、例えば２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン、３,
    ４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン、または２,３−ジヒドロ−１,４
    −ベンゾキサチン、キノリン、ベンゾフラン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド(
    ３,２−ｂ)−１,４−オキサジンである、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒが所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロ
    アリールである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒが所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジン
    、イソキノリン、キノリン、キノキサリン、ベンズオキサゾール、２,３−ジヒ
    ドロ−１,４−ベンゾジオキシン、２,１,３−ベンゾチアジアゾール、クマリン
    、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンまたはキナゾリン、好ましく
    は置換(特にメタ−置換)フェニル環、または非置換または置換ピリジン環である
    、請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ａｒが所望により置換されていてもよいピラジン、キノキ
    サリン、１,２,５−チアジアゾールまたはフェニルである、請求項１から１０の
    いずれかに記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ａｒが非置換またはモノ−またはジ−置換されている、請
    求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ａｒが非置換または、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキ
    シ、Ｃ1-4−アルキルチオ、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、
    Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
    チルチオ、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、
    アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオ
    キシ、ヘテロシクリルチオによりモノ−または独立してジ−置換され、さらにア
    リールおよびヘテロシクリル残基は、各々独立して１個以上の位置をハロゲン、
    メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチ
    ル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミおよびジメチルアミノまたはアセ
    トアミドで置換されていてもよい、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物
    。
  14. 【請求項１４】 Ｂが−Ｎ(Ｒ6)−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ2−(式中
    、Ｒ6は請求項１で定義の通りである)である、請求項１から１３のいずれかに記
    載の化合物。
  15. 【請求項１５】 一般式(Ｉａ)： 【化３】 〔式中、 Ｒ20およびＲ21は各々独立して水素、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ 1-4 −アルキルチオ、Ｃ1-4−アシル、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、シアノ、ニ
    トロ、ヒドロキシ、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、トリフルオロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、アミノ、ジメ
    チルアミノ、メチルアミノ、アセトアミド、アリール、アリールオキシ、アリー
    ルチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルチオであ
    り、任意のアリールおよびヘテロシクリル残基は、さらに、各々独立して１個以
    上の位置をハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニト
    ロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチ
    ルアミノまたはアセトアミドで置換されていてもよい；またはＲ20およびＲ21は
    、それらが結合している炭素原子と共に、５−または６−員芳香族またはヘテロ
    芳香族環を形成し、それは所望により、１個以上の位置を、独立してハロゲン、
    メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
    シ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジ
    メチルアミノまたはアセトアミドで置換されていてもよい； ｍ1およびｍ2は各々独立して０または１；そして Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1およびｎは請求項１で定義の通りである〕 の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ａが請求項４で定義の通り、好ましくは請求項５で定義の
    通り、およびより好ましくは請求項６で定義の通り、特に請求項７で定義の通り
    である、請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ｎが０、またはｎが１およびＢが−Ｎ(Ｒ6)−、−Ｏ−、
    −Ｓ−または−ＳＯ2−(式中、Ｒ6は請求項１で定義の通りである)である、請求
    項１５または１６に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ20およびＲ21が各々独立して水素、Ｃ1-4−アルキル(好
    ましくはメチル)、Ｃ1-4−アルコキシ(好ましくはメトキシ)、Ｃ1-4−アルキル
    チオ(好ましくはメチルチオ)、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミ
    ノ、アセトアミド、フェニル、フェノキシまたはフェニルチオであり、フェニル
    、フェノキシまたはフェニルチオは、各々独立して１個以上の位置をハロゲン、
    メチル、メトキシ、メチルチオ、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル
    で置換されていてもよい、またはＲ20およびＲ21が、それらが結合している炭素
    原子と共に、５−または６−員芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、それは所
    望により、１個以上の位置を、独立してハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチ
    オ、メチルスルホニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ト
    リフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセトア
    ミドで置換されていてもよい、請求項１５、１６または１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ20およびＲ21が各々独立して水素、ハロゲンまたはＣ1- 4 アルキルである、請求項１５から１８のいずれかに記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ20およびＲ21がそれらが結合している環炭素と共に環を
    形成する、請求項１５から１８のいずれかに記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ20およびＲ21がそれらが結合している環炭素と共にベン
    ゼンを形成してキノキサリン環となり、またはチオフェンを形成して、チエノ[
    ３,４−ｂ]ピラジン環となり、所望により、ハロゲンによりモノまたはジ置換さ
    れていてもよい、請求項２０に記載の化合物。。
  22. 【請求項２２】 ｍが０である、請求項１５から２１のいうずれかに記載の
    化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ1が、所望により、Ｃ1-4−アルキル、フルオロメチル、
    トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはＣ1-4−アルコキシメチル、好ま
    しくはＣ1-4−アルキルで(好ましくは炭素原子、特に２位を)置換されていても
    よい、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 ｎが０である、請求項１から２３のいずれかに記載の化合
    物。
  25. 【請求項２５】 ｏが２である、請求項４から２４のいずれかに記載の化合
    物。
  26. 【請求項２６】 ｐが１である、請求項４から２５のいずれかに記載の化合
    物。
  27. 【請求項２７】 ｑが０である、請求項４から２６のいずれかに記載の化合
    物。
  28. 【請求項２８】 ｒが０である、請求項４から２７のいずれかに記載の化合
    物。
  29. 【請求項２９】 Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも一つが酸素である、請求項４
    から２８のいずれかに記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｒ9からＲ12が水素である、請求項４から２９のいずれか
    に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 一般式(Ｉｂ)： 【化４】 〔式中、 Ｘ1およびＹ1は、独立して−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ27)−； Ｒaは、請求項１のＲに関して定義のように、所望により置換されていてもよい
    アリールまたはヘテロアリール； Ｒ20およびＲ21は請求項１１で定義の通り； Ｒ22は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-4−アルケニル、Ｃ1-4−アシ
    ル、Ｃ1-4−アルコキシカルボニル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル
    またはテトラヒドロピラン−２−イル； Ｒ23およびＲ24は各々独立して水素、Ｃ1-4−アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ1 -4 −アルコキシメチルまたはフルオロメチル； Ｒ25は水素またはＣ1-4−アルキル； Ｒ26は水素、Ｃ1-4−アルキルまたは、Ｙ1に結合した原子に隣接したＲaにおけ
    る炭素原子と結合し、５−または６−員環を形成し、それは更なるヘテロ原子を
    含んでいてもよい； Ｒ27は水素またはＣ1-4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；そして ｙおよびｚは各々独立して１または２である〕 の化合物である、請求項１記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ20およびＲ21が請求項１８から２１のいずれかで定義の
    通りである、請求項３１記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｘ1およびＹ1の両方が−Ｏ−である、請求項３１または３
    ２のいずれかに記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｘ1が−Ｓ−およびＹ1が−Ｏ−である、請求項３１または
    ３２のいずれかに記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 Ｘ1が−Ｏ−およびＹ1が−Ｓ−である、請求項３１または
    ３２のいずれかに記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｘ1およびＹ1の両方が−Ｓ−である、請求項３１または３
    ２のいずれかに記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｒ22が水素である、請求項３１から３６のいずれかに記載
    の化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｒ23がメチル、ｚが１およびＲ24が水素、好ましくは(Ｒ)
    −立体配置である、請求項３１から３７のいずれかに記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｒ25が水素およびＲ26がメチルである、請求項３１から３
    ８のいずれかに記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 Ｒ25が水素である、請求項３１から３９のいずれかに記載
    の化合物。
  41. 【請求項４１】 ２−(２−フェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−
    ２−ピラジニル エーテル ２−(２−フルオロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニ
    ル エーテル ２−(３−シアノフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル
    エーテル ２−(３−メトキシヘノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル
    エーテル ２−[３−(２−ヒドロキシエトキシ)フェノキシ]エチル ３−(１−ピペラジニ
    ル)−２−ピラジニル エーテル ２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル ３−(１−ピペ
    ラジニル)−２−ピラジニル エーテル ２−(２−メトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニ
    ル エーテル ２−(２,５−ジフルオロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピ
    ラジニル エーテル ２−(３,５−ジメトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピ
    ラジニル エーテル ２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−イ
    ルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン ２−メチル−１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン
    、特にその(Ｒ)−エナンチオマー ２−メチル−１−{３−(２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニ
    ル}ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー ２−(キナゾリニル−８−イルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピ
    ラジニル エーテル ２−(イソキノリニル−５−イルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−
    ピラジニル エーテル ２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)−６,７
    −ジフルオロキノキサリン ２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)チエノ[
    ３,４−ｂ]ピラジン ２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメトキシ)−３
    −(１−ピペラジニル)ピラジン ２−メチル−１−{３−[２−(２−アミノ−８−キノリニルオキシ)エトキシ]−
    ２−ピラジニル}ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー １−{３−[２−(２−メトキシ−３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジ
    ニル}ピペラジン ２−メチル−１−{３−[２−(２−メトキシ−３−ピリジニルオキシ)エトキシ]
    −２−ピラジニル}ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー、 ２−{２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラ
    ジニル)ピラジン、 ２−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペ
    ラジニル)ピラジン、 １−(３−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラ
    ジニル)−２−メチルピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー、 ２−(２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オキシ}エトキシ)−３
    −(１−ピペラジニル)ピリジン、 ２−メチル−１−[３−(２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オ
    キシ}エトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー
    、 ２−{２−[(２−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラ
    ジニル)ピラジン、 １−(３−{２−[(２−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジ
    ニル)−２−メチルピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー、 ２−(１−ピペラジニル)−３−(２−{３−[２−(２−ピリジニル)エトキシ]フェ
    ノキシ}エトキシ)ピラジン、 ２−(２−{３−[２−(４−メチル−１,３−チアゾール−５−イル)エトキシ]フ
    ェノキシ}エトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、 ２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−３−フラニルメトキ
    シ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン、 ２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−３−フラニルオキシ)
    フェノキシ]エトキシ}ピラジン、 １−{２−[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エト
    キシ)フェノキシ]エチル}−２−ピロリジノン、 ２−{２−[３−(２−メトキシエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペ
    ラジニル)ピラジン、 ２−{[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)
    フェノキシ]メチル}−ベンゾニトリル、 ２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
    イルオキシ)フェノキシ]エトキシ}−ピラジン、 Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−{２−[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジ
    ニル]オキシ}エトキシ)−フェノキシ]−エチル}アミン、 ７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ
    −クロメン−２−オン、 １−(３−{２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジ
    ニル)−２−メチルピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー、 ７−イソキノリニル ２−{[３−(１−ピペラジニル)]−２−ピラジニル}オキシ
    )エチル エーテル、 ２−(２−クロロ−４−メトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−
    ２−ピラジニル エーテル、 ４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−
    キノリンアミン、 または薬学的に許容される塩および溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 ヒトまたは動物の治療に使用するための、請求項１から４
    １のいずれかに記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 治療が、セロトニン関連、特に５−ＨＴ2レセプター関連
    疾患の予防または処置に直接向かう、請求項４２に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 セロトニン関連疾患が５−ＨＴ2cレセプターに関連する、
    請求項４３に記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 セロトニン関連疾患が摂食障害、特に肥満から選択される
    、請求項に４４記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 セロトニン関連疾患が記憶障害から選択される、請求項に
    ４４記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 セロトニン関連疾患が大鬱病および、穏やかなおよび躁双
    極性疾患を含む双極性鬱、季節性情動障害(ＳＡＤ)を含むが、これに限定されな
    い気分障害から選択される、請求項に４４記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 セロトニン関連疾患が情況的不安、全般性不安障害、一次
    的不安障害および二次不安障害)を含む不安障害から選択される、請求項に４４
    記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 セロトニン関連疾患が性的機能不全および泌尿器疾患のよ
    うなセロトニン関連疾患選択される、請求項に４４記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 セロトニン関連疾患が疼痛から選択である、請求項に４４
    記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 セロトニン関連疾患が精神分裂病である、請求項に４４記
    載の化合物。
  52. 【請求項５２】 セロトニン関連、特に５−ＨＴ2レセプター関連、特に５
    −ＨＴ2cレセプター関連疾患の処置または予防のための医薬の製造における、請
    求項１から４１のいずれかに記載の使用。
  53. 【請求項５３】 セロトニン関連疾患が摂食障害、特に肥満、記憶障害、精
    神分裂病、気分障害、不安障害、疼痛、性的機能不全、および泌尿器疾患から選
    択される、請求項５２に記載の使用。
  54. 【請求項５４】 活性成分としての請求項１から４１のいずれかに記載の化
    合物を、薬理学的かつ薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
  55. 【請求項５５】 疾患に罹患している対象に、有効量の請求項１から４１の
    いずれかに記載の化合物を投与することを含む、ヒトまたは動物におけるセロト
    ニン関連、特に５−ＨＴ2レセプター関連疾患、特に摂食障害、特に肥満；記憶
    障害、精神分裂病、気分障害、不安障害、疼痛、性的機能不全、および泌尿器疾
    患から選択される５−ＨＴ2cレセプターが関連する疾患の予防または処置法。
  56. 【請求項５６】 レセプターと阻害有効量の請求項１から４１のいずれかに
    記載の化合物を摂食させることを含む、５−ＨＴ2レセプター機能、特に５−Ｈ
    Ｔ2cレセプター機能の調節法。
  57. 【請求項５７】 ａ)ＡがＡのＯ、ＳまたはＮ原子を介してＡｒに結合して
    おり、(ｉ)ｎ＝０およびＲ1が飽和アミノアザ環式、アミノジアザ環式、ジアザ
    環式またはジアザ二環式残基、または(ii)ｎ＝１、Ｂが−Ｎ(Ｒ6)−または−Ｎ(
    Ｒ6)Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−(式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記で定義の通りである)、Ｒ1 が飽和または不飽和アザ環式または飽和アザ二環式残基である上記式(Ｉ)の化合
    物の製造のために、構造式(III)： 【化５】 〔式中、Ａｒは請求項１で定義の通りであり、Ｈａｌはハロゲンである〕 の化合物を、化合物Ｒ−Ａ'−Ｘ'−Ｈまたは対応するアニオン(式中、Ｘ'は−Ｏ
    −、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ15)−、Ａ'は、炭素鎖が１個以上のヘテロ原子により
    中断されていてもよく、Ｒに結合した末端へテロ原子を有していてもよく、該へ
    テロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるＣ1-8−アルキレンであり、Ｒおよび
    Ｒ15は上記で定義の通りである)と反応させ、式(IV)： 【化６】 〔式中、Ａｒ、Ｘ'、Ａ'、ＲおよびＨａｌは上記で定義の通りである〕 の化合物を得、続いて式(IV)の化合物を適当なアミンと反応させ、式(Ｉ)の化合
    物を得る；または ｂ)ｎ＝１、Ｂが酸素、硫黄およびＲ1が飽和アザ環式またはアザ二環式残基また
    は基−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)(式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｘは請
    求項１で定義の通りである)である式(Ｉ)の化合物の製造のために、上記式(IV)
    の化合物と、対応するヒドロキシ−またはメルカプト−置換アザ環式またはアザ
    二環式化合物を、またはＨＯ−Ｒ1またはＨＳ−Ｒ1(式中、Ｒ1は−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5 )]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｘは上記で定義の通りで
    ある)の化合物を反応させ、式(Ｉ)の化合物を得る；または ｃ)ＡがＡ中の酸素または硫黄原子を介してＲに結合している式(Ｉ)の化合物の
    製造のために、式(Ｖ)： 【化７】 〔式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｂおよびｎは上記で定義の通り、Ａ”は炭素鎖が１個以上
    のヘテロ原子で中断されていてもよく、Ａｒに結合する末端へテロ原子を含んで
    いてもよい、該ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるＣ1-8−アルキレン
    、Ｌはヒドロキシ、チオールまたは、例えば、ハロゲン、トシルオキシ、メシル
    オキシ等のような脱離基である〕 の化合物を、化合物Ｒ−ＯＨまたはＲ−ＳＨ(式中、Ｒは請求項１で定義の通り
    である)の化合物と反応させ、式(Ｉ)の化合物を得る；または ｄ)ＡがＡ中のＯ、ＳまたはＮ原子を介してＡｒに結合し、ｎ＝０またはｎ＝１
    およびＢが酸素、窒素、硫黄、−Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−(式中、Ｒ4、Ｒ5および
    Ｒ6は上記で定義の通りである)である式(Ｉ)の化合物の製造のために、上記式(I
    II)の化合物と適当なアミン、または適当なヒドロキシ−またはメルカプト−置
    換化合物と反応させ、式(VI)： 【化８】 〔式中、Ａｒ、Ｂ、Ｒ1、Ｈａｌおよびｎは請求項１で定義の通りである〕 の化合物を得、続いて式(VI)の化合物を、化合物Ｒ−Ａ'−Ｘ'−Ｈまたはその対
    応するアニオン(式中、Ｘ'は−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ15)、Ａ'は炭素鎖が
    １個以上のヘテロ原子で中断されていてもよく、Ａｒに結合する末端へテロ原子
    を含んでいてもよい、該ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるＣ1-8−ア
    ルキレンおよびＲは請求項１で定義の通りであり、Ｒ15は請求項４で定義の通り
    である)と反応させ、式(Ｉ)の化合物を得る； 所望により得られた式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する； そして、望ましい場合、得られたラセミ体を光学異性体に分割するおよび／また
    は有機または無機酸と酸付加塩を形成する 工程を含む、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法。
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