JPH04182446A - ベンゼン誘導体 - Google Patents

ベンゼン誘導体

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JPH04182446A
JPH04182446A JP2310430A JP31043090A JPH04182446A JP H04182446 A JPH04182446 A JP H04182446A JP 2310430 A JP2310430 A JP 2310430A JP 31043090 A JP31043090 A JP 31043090A JP H04182446 A JPH04182446 A JP H04182446A
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JP
Japan
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compound
formula
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isolated
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Pending
Application number
JP2310430A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshiyasu Fukuyama
愛保 福山
Mitsuaki Kodama
児玉　三明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2310430A priority Critical patent/JPH04182446A/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ベンゼン誘導体又はその塩に関する。
従来の技術 現在アルツハイマー症を代表とする老年痴呆症において
は脳コリン作動神経系に重大な変化が生じ、その機能が
低下していることが示唆されている［Ｐｅｒｒｙ、　Ｅ
、　Ｋ、　ａｎｄ　Ｐｅｒｒｙ、　Ｒ，Ｈ，”Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ　Ｄｉｍｅｎｌｉａ”、第１３５
頁（１９８０）　、　ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　＆　５ｏｎ
ｓ、、）。
従って、神経細胞の修復能（生存効果、神経突起伸展効
果）を有する化合物は、アルツハイマー型痴呆を代表と
する老人性痴呆、ダウン症候群、ハンチントン無給病、
健忘症、記憶障害、頭部外傷、脳手術、薬物中毒、循環
障害、脳代謝異常、脳炎等によるアセチルコリン作動神
経系機能の低下に基づく後遺症、精神障害等の治療薬と
して有効に使用され得る（　Ｊ、　Ｗ、Ｇｅ＋Ｉｄｅｓ
ら、サイエンス。
２３０．１１７９−１１８１　（１９８５））。
従来、前記のような神経細胞変性修復能を有する化合物
としては、唯一高分子の生体成分であるＮＧＦ　（神経
成長因子）　、ＧＭ＋　　（ガングリオシド）等が知ら
れているに過ぎない。ＮＧＦについては、例えばユーロ
サイエンス（ｆ（ｅｆｔｉ、　Ｆ、ら。
１４．５５−６８　（１９８５）、ジャーナル　オブ　
ユーロサイエンス（Ｆｒａｎｚ　Ｈｅｆｌｉ　ら、６゜
２１５５−２１６２　（１９８６）、プロシーディング
ズ　オブ　ザ　ナチュラル　アカデミ−オブ　サイエン
ス　オブ　ザ　Ｕ　Ｓ　Ａ　（Ｐｒｏｃ、　Ｎａ１ｌ。
＾ｃａｄ、Ｓｃｉ、　　ＵＳＡ、　Ｌ、　Ｒ，Ｗｉ　ｌ
　Ｉ　ｉａｍｓら、８３．９２３１−９２３５　（１９
８６）　、サイエンス（Ｌ、Ｅ。
Ｋｒｏｍｅｒ、　２３５．２１４−２１６　（１９８６
）等に記載されている。また、Ｇ　Ｍ　＋については、
例えばサイエンス（Ｆｒｅｄ　Ｊ、Ｒｏｉｓｅｎら、２
１４゜５７７−５７８　（１９８１）　、プレイン　レ
ス（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、　、　Ｍ、　　Ｖ、　Ｓｏｆ
ｒｏｎｉｅｗら、３９８゜３９３−３９６　（１９８６
）、プレイン　レス（Ｍ、　Ｇｒａｄｋｏｗｓｋａら、
３７５，４１７−４２２（１９８６）等に記載されてい
る。
発明が解決しようとする問題点 本発明は、神経細胞変性修復剤として有用な文献未記載
の新規化合物を提供するものである。
即ち、本発明は、式 で表わされる化合物、−数式 ＯＣＨ３ ［式中Ｒ＋がメトキシ基を示す場合、Ｒ２は水酸基を示
し、Ｒ＋が水酸基を示す場合、Ｒ２は水素原子を示す。
］ で表わされる化合物、式 ＯＨ で表わされる化合物、−数式 ［式中Ｒ３は（ＣＨ３）　２　Ｃ＝　ＣＨＣＨ２−基を
示し、Ｒ４は水酸基を示す。またＲ３とＲ４とが互いに
結合して ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２　０−基を形成してもよい
。］ で表わされる化合物、式 で表わされる化合物及び式 ＩＩ　　　１ｃＨ３ ０Ｈ で表わされる化合物からなる群から選ばれたベンゼン誘
導体又はその塩に係る。
上記式（１）〜（６）で表わされる本発明の化合物及び
その塩は、神経細胞の生存及び神経突起の伸展を著しく
促進させ、更に神経細胞のコリンアセチルトランスフェ
ラーゼ（ＣｈＡＴ）の酵素活性をも上昇させる作用を有
している。上記式（１）〜（６）の化合物は、特に中枢
神経系のコリン作動性神経細胞の生存及び成長を促進さ
せる作用及びその障害に対する保護作用を有している。
従って上記式（１）〜（６）の化合物は、神経細胞変性
修復又は保護剤として有用である。
本発明の式（１）〜（６）の化合物は、例えば下記に示
す方法により製造される。
即ち、式（１）の化合物は、モクレン科（Ｍａｇｎｏｌ
ｉａｃｅｃａｅ）のホオノキ（Ｍａｇｎｏｌｉａ　ｏｂ
ｏｖａｌａＴｔｌＮＢ、　）の乾燥樹皮（厚朴）から抽
出単離される。
式（２）及び（３）の化合物は、アヤメ科（Ｉｒｉｄａ
ｃｅａｅ）に属するヒオオギ（Ｂｅｌａｍｃａｎｄａｃ
ｈｉｎｅｎｓｉｓ）の種子から抽出単離される。
式（４）及び（５）の化合物は、オトギリソウ科（Ｇｕ
ｆｔｉｌｅｒａｅ）に属するフクギ（Ｇａｒｃｉｎｉａ
Ｓｕｂｅｌｌｉｐｌｉｃａ）の心材から抽出単離される
。
式（６）の化合物は、モクレン科に属するヤエヤマシキ
ミ（Ｉｌｌｃｉｕｍ　１ａｓｈｉｒｏｉ　Ｍａｘｉｍ、
）の材から抽出単離される。
この抽出単離は、例えば次のようにして実施される。ま
ず上記各種の植物からそれぞれ有効成分をメタノール、
塩化メチレン、酢酸エチル等の通常の極性溶媒を用いて
抽出し、抽出液を濾過後、炉液を減圧下に濃縮して第一
次抽出物を得、次いで該抽出物から目的化合物の理化学
的性状を利用した各種の方法により目的物を採取する。
該目的物の採取は、通常の方法、例えば不純物との溶解
度の差を利用する方法、活性炭、アンバーライト、シリ
カゲル、イオン交換樹脂、セファデックス、トヨパール
等の吸着剤に対する吸着親和力の差を利用する方法、二
液相間の分配率の差を利用する方法、これら各方法の組
合せ等により実施できる。
上記式（１）〜（６）で表わされる本発明の化合物のう
ち、酸性基を有する化合物は、薬理的に許容し得る塩基
性化合物と塩を形成し得る。斯かる塩基性化合物として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩
又は重炭酸塩、ナトリウムメチラート、カリウムエチラ
ート等のアルカリ金属アルコラード等を挙げることがで
きる。
上記方法により得られる式（１）〜（６）の化合物は、
そのままで又はこれを有効成分として慣用の製剤担体と
共に、ヒト又は動物に投与することができる。本発明の
化合物を医薬として用いるに当り、医薬製剤の形態（投
与単位形態）、その調製、その投与経路等は、通常の医
薬製剤のそれらと同様のものとすることができる。即ち
、本発明化合物は、その有効量を含有する錠剤、顆粒剤
、カプセル剤、経口用溶液等の経口剤や注射剤等の非経
口剤等の形態に製剤され、経口的に又は非経口的に投与
できる。上記各種形態の製剤は、常法に従い調製され、
その際に用いられる担体も慣用される各種のものでよい
。例えば錠剤は、本発明化合物を有効成分として、これ
をゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、滑石、アラビアゴム等の賦形剤と混合して賦形され
る。
カプセル剤は、上記有効成分を、不活性な製剤充填剤も
しくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カ
プセル等に充填して調製される。また注射剤等の非経口
投与剤は、有効成分としての本発明化合物を滅菌した液
体担体に溶解乃至懸濁させて製造される。好ましい担体
としては、水及び生理食塩水等を例示できる。
本発明の医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量
としては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、
通常全組成物中１〜７０重量％程度、好ましくは１〜３
０重量％程度とするのがよい。
本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等
に応じた方法で投与される。例えば錠剤、顆粒剤、カプ
セル剤及び経口剤の場合には、経口投与される。また注
射剤等の非経口剤の場合には、単独で又はブドウ糖、ア
ミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に
は必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔
内投与される。
本発明の医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別
その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、
通常有効成分である本発明化合物の量は、１日当り体重
１ｋｇ当り１０〜８００ｍｇとするのがよく、これを１
日１回〜数回に分けて投与するのがよい。また、投与単
位形態中に有効成分を１〜２００ｍｇ程度含有せしめる
のがよい。
実　　施　　　例 以下に本発明の化合物の実施例（製造例）、薬理試験結
果及び製剤例を掲げる。
実施例１ 厚朴（ホオノキの樹皮、小域商店より購入）８ｋｇを砕
片し、メタノール２０７を添加し、室温下、１週間要し
て抽出し、抽出液を減圧下に濃縮し、粗抽出物を得た。
粗抽出物を水８１に懸濁し、酢酸エチルエステル５／で
合計３回抽出し、抽出液を減圧上濃縮して、第一次抽出
物２７４ｇを得た。
この酢酸エチルエステル抽出物１４０ｇをセファデック
スＬＨ−２０を６０００ｍ１充填したカラムクロマトグ
ラフィーに付し、メタノール−塩化メチレン（７：　３
．　ｖ／ｖ）で溶出し、フラクション１　（２８，５ｇ
）、フラクション２　（６２，９ｇ）、フラクション３
　（４６，０ｇ）を得た。
フラクション２を再度、上記と同一の条件でセファデッ
クスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーに付し、フラ
クション４　（ＩＬ　　３ｇ）、フラクション５　（２
４，９ｇ）、フラクション６（２，２ｇ）、フラクショ
ン７　（１，９ｇ）を得た。
フラクション５　（２４，９ｇ）を、ワコーゲルＣ−３
００を５００ｇ充填したシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルエステル（９：　１
．　’ｖ／ｖ　、　　１　ｌ）を用いて順次溶出して、
フラクション８　（１４，４ｇ）　、フラクション９　
（４，５ｇ）　、フラクション１０（３，６ｇ）、フラ
クション１１　（２，２ｇ）を得た。
フラクション１０　（３，６ｇ）にメタノール（約１０
ｍ１）を加え、生じた沈澱物をか過して、得られたメタ
ノール可溶物を逆相中圧ローパーカラムクロマトグラフ
ィー（メルク社製、Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ　ＲＰ−８、
！ｙｐｅ　Ｃ）に付し、メタノール−水（９：１．ＩＩ
）及びメタノール（ト０で分画溶出して、式（１）の化
合物０．９ｇを得た。
式（１）の化合物の物性 無色油状物 ［αコ。−＋１１．２°　（ｃｍ１．　８５．　　クロ
ロホルム） λ０．８　（エタノール）　ｎｍ　（ε）：ν□ａＸ　
　（クロロホルム）　ｃｍ−’　：３６００及び３３０
０（ＯＨ） １６７０及び１６４０　（Ｃ＝Ｃ） １６００及び１４８０　（芳香族） Ｅ　Ｉ　ＭＳ　ｍ／ｚ（ｒｅｌ、　ｉｎｌ、）　：　４
８６［Ｍ］　　”　　、　　２６６　　（１００）ＨＲ
ＭＳ　： ｍ／ｚ　　［Ｍコ　”　　４８６．　　３１４５理論値
　４８６．３１３４ （Ｃ３３Ｈａ□０３として） ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３　）（ｐｐｍ）：０．７
１　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１５） ０．８６　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９゜４．４．４
．４Ｈｚ、Ｈ−７β） ０、　９４　　（３Ｈ，ｓ、　　Ｈ−１３）１、　１０
　　（３Ｈ，ｓ、　　Ｈ−１４）１、　２０−１．　２
５　　（２Ｈ，ｍ、Ｈ，６）１、　３２　　（１８，ｄ
、　　Ｊ＝１２．　９Ｈｚ。
Ｈ−１２β） １．４６　　（ＩＨ，ｄｄｄｄ、　　Ｊ＝１１．４゜５
、　２．　３．　６．　３．　２Ｈｚ。
Ｈ−１０β） １．４６　　（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝１１．４゜３、
　６．　３．　６Ｈｚ、Ｈ−１１α）１、　５８　　（
ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１２．　９Ｈｚ。
Ｈ−１２α） １、　６５　　（ＩＨ，ｄｄｄｄ、　　Ｊ＝１１．４゜
１１、　４．　３．　６．　３．　２Ｉ−１ｚ。
Ｈ−１０α） １、、　７４　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝９．　８．　
８．　１Ｈｚ、Ｈ−３α） １、　８５　　（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝１１．　４゜
１１、　４．　５．　２Ｈｚ、Ｈ−１１β）１、　９２
　　（ＬＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝１１．　２゜６、　８．
　２．　６Ｈｚ、Ｈ−５） ２、　０３　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝９．　８．　９
．　８Ｈｚ、Ｈ−３β） ２、　２３　　（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝１１．２゜９
．８，８．　１）（ｚ、Ｈ−２） ３、　０５　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝３．　２．　３
．　２Ｈｚ、Ｈ−９α） ３、　１７　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　６Ｈｚ。
Ｈ−７’　） ３、　２５　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　６Ｈｚ。
Ｈ−７’　） ４、　９７　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１０．　０．　
１．　２Ｈｚ、Ｈ−９’） ４、　９９　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１７．　１．　
１．　２Ｈｚ、Ｈ−９’） ５、　０１　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１７．　１．　
１．　２Ｈｚ、Ｈ−９’） ５．　０３　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１０．　０．　
１．　２Ｈｚ、Ｈ−９’） ５、　８３　　（ＩＨ，ｄａｔ、　　Ｊ＝１７．　１゜
１０、　０．　６．　６Ｈｚ、Ｈ−８’　　）５、　９
６　　（ＩＨ，ｄａｔ、　　Ｊ＝１’１．　１゜１０．
０．　６．６Ｈｚ、Ｈ−８’　）６、　９６　　（ＬＨ
，ｄ、　　Ｊ＝８．　３Ｈｚ。
Ｈ−３’　　） ６、　９８　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝８．　３．　２
．　０Ｈｚ、Ｈ−４’） ７、　０５　　（１８，ｄｄ、　　Ｊ＝８．　３．　２
．　２Ｈｚ、Ｈ−４’） ７、　２１　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ−２，０Ｈｚ。
Ｈ−６’　　） ７、　２３　　（１８，ｄ、　　Ｊ−２，２Ｈｚ。
Ｈ−６’　） ７、　２５　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．３Ｈｚ。
Ｈ−３’） １３Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄａ　）　　（１）　ｐｍ）　　
：２０、　７　　（Ｃ−６）、　　２０．　８　　（Ｃ
−１３）。
２６．８　　（Ｃ−１５）、２８．８　　（Ｃ−１０）
。
２９．６　　（Ｃ−１１）、３０．４　　（Ｃ−１４）
。
３４．９　　（Ｃ−４）、３５．８　　（Ｃ−７）。
３６．５　　（Ｃ−３）、３９．３　　（Ｃ−２）。
３９．７　　（Ｃ−７’　　）、３９．８　　（Ｃ−７
’　）。
４０．４　　（Ｃ−１２）、４０．４　　（Ｃ−８）。
４４．２　　（Ｃ−５）、７１．３　　（Ｃ−９）。
８４．４　　（Ｃ−１）、１１５．３　　（Ｃ−９’）
。
１１５、　９　　（Ｃ−９’　　）、　　１１８．　６
（（，３’　）、１２４．０　　（Ｃ−３’　　）。
１２８、５　　（Ｃ−４’　　）、　　１２９．　０（
Ｃ−５’　）、１２９．６　　（Ｃ−４’　）。
１３１、　７　　（Ｃ−６“　）、　　１３２．　２（
Ｃ−１’　）、１３２．９　　（Ｃ−６’　　）。
１３３、　９　　（Ｃ−１’　　）、　　１３５．　７
（Ｃ−５’　　）、　　１３７．　６　　（Ｃ−８”）
。
１３８、　５　　（Ｃ−８’）、　　１５０．　０（Ｃ
−２’　　）、　　１５３．　５　　（Ｃ−２’　）実
施例２ ヒオオギの種子５００ｇを塩化メチレン１１で室温下、
１週間要して抽出し、抽出液を減圧上濃縮し、粗抽出物
１３ｇを得た。粗抽出物をシリカゲル（メルク社製、キ
ーゼルゲル６０）を４００ｇ充填したカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン１／、ヘキサン−酢酸エチル
エステル（９：１、　ｖ／ｖ　、　　１／）　、ヘキサ
ン−酢酸エチルエステル（７二３．　ｖ／ｖ、　　１／
）　、、　ヘキサン−酢酸エチルエステル（１：　１．
　ｖ／ｖ　、　　ｌｊ’）で溶出して１３個のフラクシ
ョン（１〜１３）に分画した。
フラクション３及び４　（４，３ｇ）を再度シリカゲル
（ワコーゲルＣ−３００，１２８ｇ）クロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン−酢酸エチルエステル（９：　１．
　Ｖ／Ｖ　、　　４／）で溶出して４個のフラクション
（１４〜１７）に分画した。
フラクション１４及び１５　（５，０ｇ）を再度シリカ
ゲル（ワコーゲルＣ−３００，１５０ｇ）クロマトグラ
フィーに付し、塩化メチレン−ヘキサン（１：　１．　
ｖ／ｖ　、　　４１）で溶出して、式（２）の化合物［
ＲＩがメトキシ基、Ｒ２が水酸基コ（以下この化合物を
「化合物２ＡＪという）１．４ｇを得た。
フラクション１６及び１７　（３００ｍｇ）をセファデ
ックスＬＨ−２０（１００ｍ１）クロマトグラフィーに
付し、メタノール−塩化メチレン（１：１、　ｖ／ｖ　
、　　３００ｍ１）で溶出して、式（２）の化合物［Ｒ
Ｉが水酸基、Ｒ２が水素原子］　（以下この化合物を［
化合物２ＢＪという）１２０ｍｇを得た。
またフラクション６　（２，４４ｇ）をシリカゲル（ワ
コーゲルＣ−３００，２５０ｇ）クロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン−ヘキサン（５：１、　ｖ／ｖ　、
　　３００ｍ１）で溶出して、式（３）の化合物２００
ｍｇを油状物として得た。
化合物２Ａの物性 無色油状物 ＩＲν＋ｎａｘ　　（り００ホルム）　ｃｍ−’　：３
５５０　（ＯＨ）、１６１０及び １４９０　（芳香族） ＵＶ　　λｍａｙ　　（エタノール）ｎｍ：２０３（Ｃ
４２０００） ２８５（Ｃ７０２０） ＦＡＢＭＳ　： ｍ／ｘ　３６２　［Ｍ］　”　　（Ｃ２３Ｈ３８０３）
　。
１６７　［Ｍ”　−１９５］ ’　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　　ＣＤＣＡ’３　）
（ｐｐｍ）： ０．９０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
１．２５−１．３８　（１８Ｈ，ｍ）。
１、　６０　（２Ｈ，ｍ）　、　　２．　０２　（４Ｈ
，ｍ）　。
２、　６１　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．　８Ｈｚ）。
３、　７６　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．８５　　（３Ｈ
，ｓ）。
５、　２６　　（ＬＨ，ｓ）。
５．３７　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
６．２９　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
６．３６　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ（、Ｉ３）（ｐｐ
ｍ）　　： １３．９　　（Ｃ−２１）、２２．３　　（Ｃ−２０）
。
２６．８　　（Ｃ−１８）、２７．１　　（Ｃ−１５）
。
３１、　９　　（Ｃ−７）、　　５５．　７　　（ＯＣ
Ｈ３）。
５５．９　　（ＯＣＨ３）、　　９６．　６　　（Ｃ−
３）。
１０５．８　　（Ｃ−５）、　　１２８．７　　（Ｃ−
６）。
１２９、　８　　（Ｃ−１６，１７）、　　１．３７．
　５（Ｃ−１）、　　１４６．　６　　（Ｃ−２）。
１５２、　７　　（Ｃ−４） 化合物２Ｂの物性 無色油状物 ＩＲＬ’ｍａｚ　　（りＤｏホルム）　ｃｍ−’　：３
６００、　３３００　　（ＯＨ）。
１６１０　（Ｃ＝Ｏ）、１４６０　（芳香族）ＵＶ　　
λ、、、、ｘ　（エタノール）ｎｍ：２０２、　５　　
（ε５８４００） ２７０　（Ｃ３６００） 高分解能マススペクトル： ｍ／ｘ［Ｍ］”″３３２．２７０８ 理論値　３３２．２７１６ （Ｃ２□Ｈ３６０２として） ＥＴマススペクトル： ｍ／ｚ　３３２［Ｍコ　４　。
１３８　［Ｍ”　−１９４］ ’　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤＣ／３　）（ｐｐ
ｍ）： ０．８９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
１、　５８　（２Ｈ，ｍ）　、　　２．　０２　（４Ｈ
，ｍ）　。
２．５１　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
３．７６　　（３Ｈ，ｓ）、５．２９　　（ＬＨ，ｓ）
。
５．３５　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）。
６、　２３　　（１）１．ｄｄ、　　Ｊ＝２．２゜２、
　２Ｈｚ）。
６、　２６　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝２．２゜２．２
Ｈｚ）。
６．３２　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝２．２゜２、　２
Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣＤＣ１３）（ｐ
ｐ： １４．０　　（Ｃ−２１）、２６．９　　（Ｃ−１，５
）。
２７．２　　（Ｃ−１８）、３６．１　　（Ｃ−７）。
５５．２　　（ＯＣＨ３）、９８．７　　（Ｃ−２）。
１０６．８　　（Ｃ−４）、１０７．８　　（Ｃ−６）
。
１２９、　９　　（Ｃ−１６，１７）。
１４５．８　　（Ｃ−５）、１５６．５　　（Ｃ−３）
。
１６０、　８　　（Ｃ−１） 無色油状物 ＩＲｖ、、、、（クロロホルム）　ｃｍ−’　：３５２
０．３５４０　（Ｏ）１）。
１６６０　（Ｃ＝Ｏ）、１５８０　（芳香族）ＵＶ　　
λｍａｘ　　（エタノール）ｎｍ：２０５（ε４７００
０） ２６７．５（ε１８０００） ＦＡＢＭＳ　： ｍ／ｚ　　７０８　　［Ｍ］　　＋ ’　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤＣＡ’３　）（ｐ
ｐｍ）： ０．８９　（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
２、　２３　（ＬＨ，ｔｄ、　　Ｊ＝１２．　４゜４．
６Ｈｚ）。
２．５７　（ＬＨ，ｔｄ、Ｊ＝１２．２゜４．６Ｈｚ）
。
２、　７６　（ＬＨ，ｄｔ、　　Ｊ＝１２．　２゜５．
８Ｈｚ）。
３、　０５　　（ＩＨ，ａｔ、　　Ｊ＝１２．　２゜３
、　４Ｈｚ）。
３、　８１　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．　８２　　（３
Ｈ，ｓ）。
５、　１５　　（ＩＨ，ｓ、ＯＨ）。
５、　３２　　（ＬＨ，ｓ、　　ＯＨ）。
６、　１７　　（ｉＨ，ｓ）、　　６．２８　　（ＩＨ
，ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、　　ＣＤＣ／３　）（
ｐｐｍ）　　： ３２、　０　　（Ｃ−７’　　）、　　３２．　８　　
（Ｃ−７）。
５６、　１　　（ＯＣＨ３）、　　５６．　８　　（Ｏ
ＣＨ３）。
６５、　２　　（Ｃ−６）、　　９２．　２　　（Ｃ−
４’　　）。
１０２、　６　　（Ｃ−５）、　　１０８．　３　　（
Ｃ−３）。
１１５、　５　　（Ｃ−２”）。
１２８、　１　　（Ｃ−１’　　）。
１３９、　８　　（Ｃ−６’　　）。
１４７．４　　（Ｃ−５’　　）。
１５０、　０　　（Ｃ−３’　　）。
１６５、　７　　（Ｃ−２）。
１９０、　１　　（Ｃ−４）、　　１９０．６　　（Ｃ
−１）実施例３ 石垣島で採集したフクギ１０ｋｇを砕片し、メタノール
３０／を添加し、室温下、１週間要して抽出し、抽出液
を減圧下濃縮し、粗抽出物を得た。
粗抽出物を水８１に懸濁し、酢酸エチルエステル５１で
合計３回抽出し、抽出液を減圧下濃縮して、第一次抽出
物８００ｇを得た。
この酢酸エチルエステル抽出物２００ｇをシリカゲル（
メルク社製、キーゼルゲル６０）を１ｋｇ充填したカラ
ムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−酢酸エチ
ルエステル（９：　１．　ｖ／ｖ　。
７１）、塩化メチレン−酢酸エチルエステル（１：１、
　ｖ／ｖ　、　　６Ｉ）　、酢酸エチルエステル−メタ
ノール（１：　１．　ｖ／ｖ　、　　４Ａ’）で溶出し
て６個のフラクション（１〜６）に分画した。フラクシ
ョン２（１０ｇ）を再度シリカゲル（ワコーゲルＣ，３
００，３００ｇ）クロマトグラフィーに付し、ヘキサン
−酢酸エチルエステル（４：　１゜ｖ／ｖ、４Ａ’）、
ヘキサン−酢酸エチルエステル（３：２．ｖ／ｖ、２１
）、ヘキサン−酢酸エチルエステル（１：　１．　ｖ／
ｖ　、　　２／）で溶出して１８個のフラクション（７
〜２４）に分画した。
フラクション８及び９　（２，３ｇ）をシリカゲル（ワ
コーゲルＣ−３００，１５０ｇ）クロマトグラフィーで
更に精製し、ヘキサン−酢酸エチルエステル（３：　１
．　ｖ／ｖ　、　　２Ａ’）で溶出して、式（４）の化
合物［Ｒ３が（Ｃ）１３　）　ｌ　Ｃ−ＣＩ（Ｃｌｈ−
基、Ｒ２が水酸基］　（以下この化合物を「化合物４Ａ
Ｊという）１９０ｍｇをオレンジ色結晶として得た。
フラクション１１及び１２（Ｉｇ）をセファデックスＬ
Ｈ−２０（１２０ｍｌ）り０７トグラフイーに付し、メ
タノールで溶出して、下記式（４Ｂ）で表わされる化合
物（以下この化合物を「化合物４ＢＪという）の結晶を
２５＋Ｂ得た。
０　０Ｈ また上記で得られたフラクション４　（２，３ｇ）をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００，
２３０ｇ）に供し、塩化メチレン−酢酸エチルエステル
（９５：　５）で精製すると、式（５）の化合物１３７
．１＋ｎｇが黄色結晶として得られた。
化合物４Ａの物性 オレンジ色針状結晶 ｍｐ、１９３−１９６°Ｃ ＩＲｖｒ、、、（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３３５０　（Ｏ
Ｈ）、１６３０　（Ｃ＝Ｏ）。
１５９２．１５７０．１５２５ Ｕ■　λ、ｎ、Ｘ　（エタノール）ｎｍ：２０４　（ε
５９００） ２５１　（ε２３１００） ３２６　（ε１６６００） ４０２　（ε６２００） 高分解能マススペクトル： ｍｉｚ　［Ｍ］　”　３８０．１６１８理論値　３８０
．１６２４ （Ｃ２３Ｈ２５０５として） ＥＩマススペクトル： ｍｉｚ（ｒｅｌ、１ｎＬ）　　３８０　［Ｍ］　”　　
（９３）　。
３６５　［Ｍ”　−１５１ ’　ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ　）（ｐｐ
ｍ）： １．４８　（６Ｈ，ｓ）、１．７１　（３Ｈ，ｓ）。
１、　７３　（３Ｈ，ｓ）。
３．４４　（２８，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
４．９８　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１８．０゜１、　０Ｈｚ
）。
５、　００　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１０．　７゜１
、　０Ｈｚ）。
５、　３４　　（ＬＨ，ｔ、　　Ｊ＝７．　３Ｈｚ）。
６、　２３　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１８．　０゜１
０、　７Ｈｚ）。
７、　１９　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．　３Ｈｚ）。
７、　２３　　（ＩＨ，ｓ）。
７、　５６　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．　３Ｈｚ）。
１２、　８　　（ＩＨ，ｓ） １３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ　）（ｐ
ｐｍ）： １７．７　　（Ｃ−１４）、　　２５．５　　（Ｃ−１
５）。
２６、　４　　（Ｃ−１７，１８）。
２８、　３　　（Ｃ−１１）、４０．　０　　（Ｃ−１
６）。
１０７、　８　　（Ｃ−１０ａ）。
１１４、　７　　（（、−９）。
１１８、　３　　（Ｃ−９ａ）。
１２１、　２　　（Ｃ−１２）　。
１２１、　６　　（Ｃ−３）、　　１２４．　８　　（
Ｃ−８）。
１２７、　８　　（Ｃ−２）。
１３２、　７　　（Ｃ−１３）。
１３４、　６　　（Ｃ−７）、　　１３６．　１　　（
Ｃ−４）。
１４０．７　　（Ｃ−４ａ）。
１４２、　９　　（Ｃ−６）。
１４４．１　　（Ｃ−５ａ）。
１４６、　６　　（Ｃ−１９）。
１５１、　１　　（Ｃ−４ａ）。
１．８２．　８　　（Ｃ−１０） 化合物４Ｂの物性 オレンジ色針状結晶 ｍｐ、１８０−１８１℃ ＩＲｖ、ｎａｘ　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：３５１０
　（ＯＨ）、１６５０　（Ｃ＝Ｏ）。
１６３０　（Ｃ＝Ｃ）、１５７２　（Ｃ＝ＣＨ２）。
１６８０．１５０３　（、芳香族） ＵＶ　　λｍａｙ　　（エタノール）ｎｍ：２０６　（
ε３４０００） ２３５　（Ｃ３２３００） ２６７　（Ｃ３６６００） ２９６　（Ｃ１９８００） ３５０　（ε１６５００） ４１５　（Ｃ９０００） 高分解能マススペクトル： ｍ＃　　［Ｍ］　”　３７８．１４７４理論値　３６３
．１２３２ （Ｃ２２ＨＩ９０５として） ＥＴマススペクトル。
ｍ／ｚ　（ｒｅｌ、ｉｎｌ、）　　　　３　７　８　　
［Ｍコ　”（８２）。
３６３　［Ｍ”−１５］　　（１００）’　　Ｈ−ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＤＣｌ５）（ｐｐ： １．３７　（６Ｈ，ｓ）、１．４５　（６Ｈ，ｓ）。
４．９４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１７．１゜１、　４Ｈｚ
）。
４．９５　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１１．２゜１、　
４Ｈｚ）。
５．２７　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）。
６、　１９　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１７．１゜１１
、　２Ｈｚ）。
６．２８　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）。
６．８７　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
７、　２８　　（ＩＨ，ｓ）。
７．６６　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）（ｐｐ
ｍ）　　： ２６、　７　　（（、−１７，１８）。
２７、　８　　（Ｃ−１４，１５）。
４０．３　　（Ｃ−１６）、７８．３　　（Ｃ−１３）
。
１０８、　５　　（Ｃ−１０ａ、）。
１１０．６　　（Ｃ−２０）、１１７．６　　（Ｃ−９
）１２１．０　　（Ｃ−９ａ）、１２１．４　　（Ｃ−
８）１２１、　８　　（Ｃ−１１）、　　１２２．　７
　　（Ｃ−３）１２６．６　　（Ｃ−２）、　　１２９
．０　　（Ｃ−７）。
１３３、　８　　（Ｃ−１２）、　　１３５．　１　　
（Ｃ−４）１４０．４　　（Ｃ−４ａ）、　　１４１．
　４　　（Ｃ−６）１４４、９（Ｃ−５ａ）。
１４７．０　　（Ｃ−１９）、　　１５３．　０　　（
Ｃ−１）１８２、　２　　（Ｃ−１０） 式（５）の化合物の物性 ｍｐ、２２２℃ ＴＲｖ、、、、（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３５１０．２３
００−２９００．１６３４゜１６０３．１５７６．１４
７５ ’　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐ
ｐｍ）： ６．７６　（ＩＴ（、ｄｄ、Ｊ＝８．３゜０．３Ｈｚ）
。
７．０１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３゜０．３Ｈｚ）。
７、　３７　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝８．　１゜０、
３Ｈｚ）。
７、　４７　　（１，Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝２．　３Ｈｚ）
。
７、　５３　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−８，１Ｈｚ）。
７、　６８　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．　３Ｈｚ）。
１２、　６　　（ＬＨ，ＯＨ）。
実施例４ 石垣島で採集したヤエヤマシキｌｏｋｇを砕片し、メタ
ノール３０Ｉを添加し、室温下、１週間要して抽出し、
抽出液を減圧下濃縮し、粗抽出物を得た。メタノール２
１に溶かした粗抽出物４００ｇをセライト４００ｇに加
え、よく溶媒を減圧下留去後、細粉し、ガラスカラム（
３ｘ７００ｃｍ）に充填した。ｎ−へキサン（１，５／
）、塩化メチレン（２１）、酢酸エチルエステル（２１
）、メタノール（２，５Ａ’）で順次溶出した。
塩化メチレンで溶出した分画（６４ｇ）をシリカゲル（
メルク社製、キーゼルゲル６０）を１ｋｇ充填したカラ
ムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−酢酸エチ
ルエステル系のグラジェント溶出を行ない、フラクショ
ン（１〜１１）に分画した。フラクション９　（６，８
ｇ）を再度シリカゲル（ワコーゲルＣ−３００，２００
ｇ）クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−酢酸エ
チルエステル（４：　１．　ｖ／ｖ　、　　２／）で溶
出して、式（６）の化合物３００１１ｇを得た。
式（６）の化合物の物性 無色針状結晶 ｍｐ、１５３−１５４℃（ジエチルエーテル−塩化メチ
レン） ＩＲｖ、、、、（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３３０１　（Ｏ
Ｈ）、１７３０　（Ｃ＝Ｏ）。
１７１．５　（Ｃ＝Ｏ）、１６２０ ＵＶ　　２ｍ、Ｉｌｘ　　（エタノール）ｎｍ：１９８
（ε６５００） ２２６（ε１３４００） 高分解能ＦＡＢマススペクトル： ｍ／ｚ　［Ｍ＋１］　”　４４７．２０３２理論値　　
　４４７．２０１９ （Ｃ２４Ｈ３１０Ｂとして） ｍ／ｘ　　［Ｍ＋Ｎａ］　”　４６９．　１．８６２理
論値　　　４６９．１８４５ （Ｃ２４Ｈ３００８Ｎａとして） ＦＡＢマススペクトル： ｍ／ｚ　４６９　［Ｍ＋Ｎａ］　”　。
４４７　［Ｍ”　＋１］ ’　　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＤＣｌ５）（
ｐｐ： ０．９３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ。
Ｈ−１，５）。
１゜３４　（３Ｈ，ｓ）。
１、　３４　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１０．　３゜５．
４Ｈｚ、Ｈ−２β）。
１．４６　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１３）。
１、　８１　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１５．　６゜１
．９Ｈｚ、Ｈ−８β）。
２、　０６　　（３Ｈ，ｓ、０ＣＯＣＨ３）。
２、　２３　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１５．　６゜３
、　５Ｈｚ、Ｈ−８α）。
２、　４１　　（ＩＨ，ｑｄｄｄ、　　Ｊ＝７．　３゜
５．４．　５．４．　１．９Ｈｚ、Ｈ−１α）。
２、　６１　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝２０．　０Ｈｚ。
Ｈ−１０α）。
２、　６３　　（ＬＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝１０．　３゜
５、　４．　５．　３Ｈｚ、　　Ｈ−２α）。
３、　３５　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝２０．　０゜１
、　９Ｈｚ、Ｈ−１０β）。
３、　９８　　（ＬＨ，ＯＨ）。
４、　５１　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５．　３Ｈｚ。
Ｈ−３α）。
４、、　５４　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝１２．　２Ｈｚ
。
Ｈ−１４）。
４．６９　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ　＝１２．２Ｈｚ。
Ｈ＝１４）。
５、　３５　　（１，Ｈ，ＯＨ）。
７、　５１　　（ＬＨ，ｔ、　　Ｊ＝７．　３Ｈｚ。
Ｈ−５’）。
７、　６１　　（ＬＨ，ｔ、　　Ｊ−７，３Ｈｚ。
Ｈ−４’　　、　　６”）。
７、　９０　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝７．　３Ｈｚ。
Ｈ−３’　　、　　７’　　） １３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨ２，ＣＤＣ／３　）（ｐｐ
ｍ）　　： １４．７　　（Ｃ−１５）、　　１５．１　　（Ｃ−１
３）。
２０、　１　　（ＯＣＯＣＨ２）。
２３．２　　（Ｃ−１，２）、２９．３　　（Ｃ−８）
。
３５．４　　（（、−１０）、３９．６　　（Ｃ−１）
。
４１、　０　　（Ｃ−２）、４５．　１−　　（Ｃ−９
）。
４７、　３　　（Ｃ−５）、　　６５．　１　　（Ｃ−
１４）。
７７、　６　　（Ｃ−６）、　　８０．８　　（Ｃ−３
）。
８１、　８　　（Ｃ−４）、　　１２８．　９　　（（
、−５’　　）。
１２９．　１　　（Ｃ−４’　　、　　６’　　）。
１２９、　６　　（Ｃ−３’　　、　　７’　　）。
１３３、　８　　（Ｃ−２’　　）、　　１６５．　６
　　（Ｃ＝Ｏ）］、７０．　８　　（Ｃ＝Ｏ）。
１７０、　７　　（ＯＣＯＣＨ３） 薬理試験 ラット胎仔（１７日令）の大脳皮質の神経細胞を無菌的
に取り出し、アソウらの方法［Ａｓｏｕ、ｔｌ。
プレイン　レス、３３２．ｐ３５５−３５７（１９８５
）〕に従って培養を行なった。即ち、取り出した大脳半
球、髄膜、血管等を除去後、ステンレスメツシュ（ポア
サイズ１４０μｍ）に通し、単離された細胞を培地（１
０％子牛血清、１ｇ／ｌブドウ糖を含むイーグル培地）
に浮遊し、ポリーＬ−リジンでコーティングした径３５
ｍｍデイツシュに１．５Ｘ１０６個づつまいて、培養を
開始した（３７°Ｃ１３％Ｃ０２）。２４時間後に培地
を供試化合物の入った培地と交換し、更に９日間培養し
た。
培養開始１０日目に位相差顕微鏡下で神経突起の伸張（
ＮＳ）及びアストログリアの分化促進（Ｄ　Ａ）の程度
を対照群と比較し、評価した。結果を下記第１表に示す
。
また、培養開始後１０日目に細胞を１０ｍＭリン酸緩衝
液（ｐＨ７，４）によりかき取って、コリンアセチルト
ランスフェラーゼ（ｃｈＡＴ）の酵素活性をフォヌムの
方法［Ｆｏｎｎｕｍ、　Ｆ、・ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍ、
　、　３４．４０７−４０９　（１９７５）］により、
また蛋白質量をローリ−法［Ｌｏｗｒｙ、、　０．　Ｈ
，；Ｉ、　Ｂｉｏｌ、　ｃｈｅｍ、　。
１９３、２６５−２７５　（１９５＋）］により、それ
ぞれ測定した。
即ち、ｃｈＡＴの酵素活性は、一定量のホモジネート［
１４Ｃ］−アセチルＣｏＡとコリンと共に、３７°Ｃで
３０分間インキュベートし、生成した［１４Ｃ］　−ア
セチルコリンを液体シンチレーションカウンターにより
測定し、アセチルコリンの合成速度（Ｐモル／分／血又
は２モル７７分、／　ｍ　ｇ蛋白）として表わした。結
果を下記第２表及び第３表に示す。
第　　１　　表 第２表 第３表 式（１）の化合物　　　　　　　　　　　５ｍｇデンプ
ン　　　　　　　　　　　　　　１３２ｍｇマグネシウ
ムステアレート　　　　　　１８ｍｇ乳　　糖　　　　
　　　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ計　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ常法により１錠中
、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例２ 式（６）の化合物　　　　　　　　　２００ｍｇブドウ
糖　　　　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ注射用蒸
留水　　　　　　　　　　　適　量全量　　　　　　　
５　ｙｌ 注射用蒸留水に式（６）の化合物及びブドウ糖を溶解さ
せた後５　ｚｌｌのアンプルに注入し、窒素置換後１２
１℃で１５分間加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を
得た。
（以　上）

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＾１がメトキシ基を示す場合、Ｒ＾２は水酸基
    を示し、Ｒ＾１が水酸基を示す場合、Ｒ＾２は水素原子
    を示す。］ で表わされる化合物、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＾３は（ＣＨ＿３）＿２Ｃ＝ＣＨＣＨ＿２−基
    を示し、Ｒ＾４は水酸基を示す。またＲ＾３とＲ＾４と
    が互いに結合して −ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−Ｏ−基を形成して
    もよい。］ で表わされる化合物、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物からなる群から選ばれたベンゼン誘
    導体又はその塩。
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