KR20070014078A

KR20070014078A - 나트륨 세폭시틴의 제조방법

Info

Publication number: KR20070014078A
Application number: KR1020060070351A
Authority: KR
Inventors: 안토니오 만카; 리까르도 몬구찌; 마우리지오 제노니; 레오나르도 마르실리
Original assignee: 에이씨에스 도브파 에스. 피. 에이.
Priority date: 2005-07-27
Filing date: 2006-07-26
Publication date: 2007-01-31
Also published as: DE602006009030D1; PT1748049E; ES2332664T3; EP1748049B1; CN1903861A; EP1748049A2; US20070027314A1; EP1748049A3; US7605256B2; ATE442372T1; ITMI20051451A1; KR101266018B1

Abstract

세팔로틴을 위치 7α에서 메톡실화하고, 데스아세틸화한 다음, 위치 3에서 카바모일화하여 중간체 생성물의 분리 없이 산 세폭시틴을 제공한다. 이어서, 산 세폭시틴을 이온 교환 수지를 사용하여 나트륨 염으로 전환한다.

세팔로틴, 산 세폭시틴, 나트륨 세폭시틴, 이온 교환 수지

Description

나트륨 세폭시틴의 제조방법{Process for preparing sodium cefoxitin}

세폭시틴은, 예를 들면, US 제4297488호에 청구된 화학식 1의 주사 가능한 7α-메톡시-세팔로스포린이다.

세폭시틴으로의 전환에 최상의 세팔로스포린은 7-ACA를 2-티에닐-아세트산으로 아실화시켜 수득되는 화학식 2의 세팔로틴이다.

세폭시틴 분자는 위치 7α에서 메톡실, 위치 3에서 카바모일-옥시메틸 그룹 및 위치 7β에서 2-티에닐아세트아미드 그룹을 특징으로 한다.

GB 제1350772호는 이미 화학식 3의 3-하이드록시-메틸-7-(2-티에닐아세트아미드)-3-세팜-4-카복실산, 즉 3-데스아세틸-세팔로틴의 3-하이드록시메틸 그룹을 이소시아네이트, 예를 들면, 클로로설포닐이소시아네이트를 사용하여 상응하는 3-카바모일옥시메틸 그룹으로 전환하는 방법을 청구하고 있다.

또 다른 예는 화학식 5의 7α-메톡시-3-데스아세틸-세팔로틴의 카바모일화에 대하여 DOS 제2264651호에 기술되어 있다.

따라서, 7α-메톡시-3-데스아세틸-세팔로틴의 카바모일화에 통상 사용되는 공정은 이소시아네이트 및 특히 클로로설포닐이소시아네이트의 사용을 포함함이 분명하다.

다수의 기타 공정은 위치 7α에서 메톡실의 도입에 관한 것이다.

예를 들면, US 제3994885호 및 US 제4044000호에는 3급-부틸-하이포클로라이 트, N-클로로석신이미드, N-클로로아세트아미드, N-할로아미드 및 N-할로이미드를 포함하는 포지티브 할로겐 도너 계열, 일반적으로 염소, 할로하이단토인, 예를 들면, 디브로모하이단토인 및 N-할로설폰아미드를 기술하고 있다.

이들 포지티브 할로겐 도너는, 예를 들면, 나트륨 메틸레이트의 존재하에 널리 공지되고 충분히 기술된 제거 메카니즘(탈할로겐화수소화)에 이어 첨가에 의해 세팔로스포라닉 핵의 위치 7α에서 탄소에 대하여 메톡실 그룹의 입체 선택적 도입을 초래하는 세팔로스포린의 위치 7β에서 티에닐아세트아미드 치환체의 아미드 질소를 할로겐화시킬 수 있다.

포지티브 할로겐 도너를 사용하는 위치 7α에서 메톡실화의 기타 예는 세팔로스포린 화학 문헌에 기술되어 있으나, 인용된 상기 문헌으로도 충분한 것으로 여겨진다.

그러나, 상기 문헌은 상이한 공정 단계가 아주 독특하여 중간체의 분리를 요하고, 수율이 감소하고, 화학 공정 그 자체가 요구하는 것보다 비생산적인 시간이 더 긴 공정만을 기술하는 것으로 보인다.

상기의 확인으로서, 널리 공지된 공정에 의해 3-카바모일옥시메틸 그룹을 갖는 세팔로스포린(예: 세폭시틴)의 제조를 위해 출발 생성물로서 유용한 7β-아실아미노-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조방법을 청구하는 EP 제0204517 A2호를 인용할 수 있다.

최근의 WO 제2004083217호는 상이한 단계를 통해 처리되나, 상기 문헌이 기술한 분리는 모두 특히 이미 언급한 특정 할로겐화제 및 문헌에 기술된 것과 동일 한 이소시아네이트를 청구한다.

본 발명에 이르러, 놀랍게도 중간체의 분리 없이 수율 및 제조 이점으로 단일 단계로 화학식 1의 산 세폭시틴을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.

화학식 1

이러한 방법은 화학식 2의 화합물 또는 이의 트리메틸실릴 유도체를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, -80 내지 -95℃의 온도에서 에틸 디클로로우레탄 및 N-클로로-석신이미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 포지티브 염소 도너 및 메탄올에 용해된 나트륨 메틸레이트와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하고, 수산화나트륨 수용액으로 데스아세틸화시켜 화학식 5의 화합물을 수득한 다음, 최종적으로 -45 내지 -50℃의 온도에서 테트라하이드로푸란 중의 클로로설포닐이소시아네이트와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하고, 산 형태로 분리함을 특징으로 한다.

화학식 2

화학식 5

이러한 방법으로 수득한 화학식 1의 산 세폭시틴을 +10 내지 +25℃의 온도 범위 내에서 메탄올성 용액 중의 양이온성 수지 Relite CNS(Resindion S.R.L., Mitsubishi Chem. Corp.)으로 처리하여 용액을 수득하고, 수지를 여과 제거한 후, 나트륨 염을 결정화시켜 상응하는 나트륨 염으로 전환한다.

다음의 비-제한적인 실시예는 본 발명의 방법을 예시한다.

실시예 1

산 세폭시틴의 제조

나트륨 세팔로틴 200g을 메틸렌 클로라이드 1600ml 및 메탄올 165ml의 혼합물에 가한다.

메탄설폰산 34ml를 온도를 -5℃에서 유지시키면서 -5℃로 냉각된 현탁액에 적가한다.

완전한 용액이 수득될 때까지 온도를 0/-5℃에서 유지시키면서 혼합물을 15분 동안 교반한다.

용액을 -85/-90℃로 냉각하고, N-클로로석신이미드 60.5g을 가한다.

-10/-15℃로 유지되고, 나트륨 메틸레이트의 30중량% 메탄올성 용액 688.5g을 메탄올 300ml에 희석하여 제조한 나트륨 메틸레이트의 용액을, 반응 온도를 -85/-87℃으로 유지하면서 3시간 동안에 걸쳐 적가한다. 나트륨 메틸레이트 용액의 적가 깔때기를 메탄올 13ml로 세척한다.

N-클로로석신이미드 30.2g을 -80℃에서 가하고, 혼합물을 1시간 동안 -80℃에서 교반한다. 추가로, N-클로로석신이미드 31.15g을 -80℃에서 가하고, 2시간 동안 -80℃에서 교반하고, 나트륨 메타바이설파이트 41.2g을 가한다. 온도를 -78/-80℃에서 유지하면서 5분 동안 계속 교반하고, 80% 아세트산 302.7g을 가한다.

물 2360ml 중의 NaCl 284g의 용액을 가하고, pH를 1:1 HCl 약 1000ml를 사용하여 2로 조절한다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 메틸렌 상을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 240ml으로 세척한다. 메틸렌 상을 풀링하고, 물 1060ml 중의 NaCl 106g의 용액으로 세척한다. 혼합물을 pH 7에서 물 320ml 중의 중탄산나트륨의 용액으로 추출한다. 수성 상을 분리하면서 메틸렌 상을 pH 7에서 물 200ml으로 세척한다. 메탄올 680ml을 풀링된 수성 상에 가하고 -35/-37℃로 냉각한다.

온도를 -35/-37℃로 유지하면서 물 160ml 중의 수산화나트륨 88.4g의 30중량% 수용액을 90분 내에 가한다. 물질이 완전히 반응할 때까지 혼합물을 약 1시간 동안 반응시킨다.

반응 종결시, 온도를 +10℃로 상승시키면서 80% 아세트산 48ml을 가한다.

pH를 80% 아세트산을 사용하여 6.5로 조절하고, 감압하에 +30℃ 이하의 온도에서 증류시켜 메탄올을 제거한다. 염화나트륨을 포화될 때까지 잔류 수용액에 가한다. 메틸렌 클로라이드 540ml 중의 테트라부틸암모늄 브로마이드 138.2g의 용액을 염화나트륨 포화용액에 가하고, 주위 온도에서 60분 동안 교반한다. 상을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 150ml 중의 테트라부틸암모늄 브로마이드 8.7g의 용액으로 2회 재추출한다. 수성 상 생성물의 추출이 완료될 때까지 생성된 수성 상을 추가로 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다.

메틸렌 상을 풀링하고, 오일 잔류물이 수득될 때까지 용매를 감압하에 약 30℃에서 증류 제거한다. 3부분의 무수 아세토니트릴 300ml에 용해시키고, 각각 오일 잔류물이 수득될 때까지 감압하에 다시 증류한다. 무수 테트라하이드로푸란 500ml에 용해시키고, 오일 잔류물이 수득될 때까지 감압하에 증류하고, 테트라하이드로푸란 500ml에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 1200ml로 희석하고, -50℃로 냉각하고, 온도를 -45/-50℃로 유지하면서 클로로설포닐 이소시아네이트 80g을 붓는 다. 반응 혼합물을 +5℃로 미리 냉각된 물 270ml를 함유하는 반응기로 옮기고, 온도를 +10℃ 이하로 유지시킨다. 혼합물을 2시간 동안 0 내지 +5℃의 온도에서 교반한다.

에틸 아세테이트 750ml을 가하고, 유기 상을 분리하고, 물 1900ml 중의 NaCl 190g의 용액으로 3회 세척한다. 풍부한 유기 상을 물 1300ml 중의 NaCl 97.3g의 용액으로 추출하고, 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 7로 조절한다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 상을 분리한다. 유기 상을 10% NaCl 용액 90ml으로 추출한다.

수성 상을 가하고, 에틸 아세테이트 386ml로 2회 세척한다. 풍부한 수성 상의 pH를 80% 아세트산을 사용하여 5.5로 조절하고, 차아황산나트륨 1.8g 및 탈색 탄소 18.9g을 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 물 380ml으로 세척한다. 풍부한 수성 상을 1:1 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고, +5℃로 냉각시킨다. 침전물을 여과 제거하고, 물 200ml 및 에틸 아세테이트 11.2ml의 혼합물로 세척한다.

습윤 고체를 물 500ml에 용해시키고, 중탄산나트륨을 가하여 pH를 6.5-7.0으로 조절하고, 용액을 탄소 및 차아황산나트륨으로 탈색시키고, 여액을 물 100ml로 세척한다. 10% 에틸 아세테이트를 탈색 용액에 가하고, pH를 1:1 HCl를 사용하여 2로 조절한다.

5/10℃에서 결정화시키고, 여과하고, 생성물을 에틸 아세테이트 10ml와 혼합된 물 150ml로 세척하고, 감압하에 40/45℃에서 건조한다.

"그 자체로" 함량이 94.4%(즉, 무수 기준으로 98.6%)인 산 세폭시틴 98g을 수득한다.

실시예 2

산 세폭시틴의 제조

나트륨 세팔로틴 200g을 메틸렌 클로라이드 3330ml에 현탁시키고, 트리메틸클로로실란 82.7g을 가하고, 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한다. -90℃로 냉각하고, 메탄올 2320ml로 희석되고, -15/-20℃로 냉각된 메탄올 중의 나트륨 메틸레이트의 30% 용액 1216g을 75분 내에 적가한다. 혼합물을 -90℃에서 60분 동안 교반하고, -95℃로 냉각하고, 에틸 디클로로우레탄 64ml을 가하면서 90분 동안 -90℃에서 교반한다. 반응 종결시, 나트륨 메타바이설파이트 45.3g을 가하고, 혼합물을 5분 동안 반응시킨다. 80% 아세트산 500g을 가하고, 물 2360ml 중의 NaCl 284g의 용액을 가하고, 약 1ℓ의 1:1 HCl을 사용하여 pH를 2로 조절한다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 풍부한 메틸렌 상을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 240ml로 추출한다. 유기 상을 풀링하고, 물 1060ml 중의 NaCl 106g의 용액으로 3회 세척하고, pH 7에서 중탄산나트륨 수용액 320ml로 추출한다. 풍부한 수성 상을 분리하고, 메틸렌 상을 물 200ml로 pH 7에서 추출하고, 상을 분리하고, 2개의 풍부한 상을 풀링한다. 생성된 수성 상을 메틸렌 클로라이드 200ml으로 세척하고, 분리 후 메탄올 680ml을 수성 상에 가한다. 혼합물을 -35/-37℃로 냉각하고, 물 160ml로 희석된 30% 수산화나트륨 용액 88.4g을 약 90분 내에 가한다. 반응 종결시, 80% 아세트산 48ml을 가하고, 온도를 10℃로 승온시키고, pH를 80% 아세트산을 사용하여 6.5로 조절한다. 메탄올이 사라질 때까지 혼합물을 감압하에 30℃ 미만의 온도에서 증류한다. 포화될 때까지 NaCl을 생성된 수용액에 가하고, 메틸렌 클로라이드 540ml 중의 테트라부틸암모늄 브로마이드 138.2g의 용액을 가하고, 혼합물을 60분 동안 주위 온도에서 교반한다. 상을 분리하고, 수성 상을 테트라부틸암모늄 브로마이드 8.7g을 함유하는 메틸렌 클로라이드 150ml로 2회 추출한다. 풍부한 유기 상을 분리한다.

분리된 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 2-3회 완전히 추출하고, 메틸렌 세척액을 풍부한 메틸렌 상에 가한다. 오일 잔류물이 수득될 때까지 유기 상을 약 30℃의 온도에서 감압하에 증류한다. 무수 아세토니트릴 300ml으로 3회 용해시키고, 각각 감압하에 증류하여 오일 잔류물을 수득하고, 최종적으로 테트라하이드로푸란 500ml으로 희석한다. 감압하에 증류하고, 잔류물을 테트라하이드로푸란 500ml에 용해시킨다. 용적을 테트라하이드로푸란을 사용하여 1200ml로 증가시키고, -50℃로 냉각하고, 클로로설포닐 이소시아네이트 80g을 가하고, 온도를 -45 내지 -50℃로 유지시킨다. 반응 혼합물을 5℃로 미리 냉각된 물 270ml을 함유하는 반응기로 옮기고, +10℃ 이하로 온도를 유지시킨다. 반응 종결시, 에틸 아세테이트 750ml을 가하고, 유기 상을 물 1900ml 중의 NaCl 190g의 용액으로 3회 세척한다. 풍부한 유기 용액에 물 1300ml 중의 NaCl 97.3g의 수용액을 가하고, 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 7로 조절한다. 혼합물을 교반하고, 상을 분리하고, 유기 상을 다시 10% NaCl 수용액 190ml로 추출한다. 분리 후, 수성 상을 pH 7에서 풀링하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 385ml로 2회 세척하고, 수성 상의 pH를 80% 아세트산을 사용하 여 5.5로 조절하고, 차아황산나트륨 1.8g 및 탈색 탄소 18.9g을 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 물 380ml로 세척한다. 에틸 아세테이트 245ml를 풍부한 수성 상에 가하고, pH를 1:1 HCl을 사용하여 2로 조절한다. 혼합물을 +5℃로 냉각하고, 60분 동안 결정화시키고, 여과하고, 생성물을 물 200ml 및 에틸 아세테이트 11.2ml의 혼합물로 세척한다.

습윤 생성물을 물 500ml에 현탁시키고, pH가 6.5-7.0이 될 때까지 중탄산나트륨을 가하여 용해시킨다. 용액을 탄소 및 차아황산나트륨으로 탈색시키고, 여액을 물 100ml로 세척하고, 90% 에틸 아세테이트를 가하고, pH를 5/10℃에서 1:1 HCl를 사용하여 2로 조절한다. 생성물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트 10ml와 혼합된 물 150ml로 세척하고, 감압하에 40/45℃에서 건조한다.

수율: 함량이 94.1%(즉, 무수 기준으로 98.63)인 96g.

실시예 3

세폭시틴 나트륨 염의 제조

산 세폭시틴 70g을 무수 메탄올에 18/22℃에서 용해시키고, 14/16℃로 냉각하고, Relite CNS(나트륨 염) 150g을 14/16℃에서 가한다.

혼합물을 90분 동안 14/16℃에서 교반하고, 반응기에서 투명한 상청액이 나타나고 하단 층으로서 수지가 침전될 때까지 물을 가한다. 액체를 여과 제거하고, 먼저 메탄올 50ml와 아세톤 30ml의 혼합물로 세척하고, 메탄올 75ml와 아세톤 50ml의 혼합물로 세척한다.

탄소 2.8g으로 20분 동안 14/16℃에서 탈색시키고, 여과하고, 여액을 메탄올 25ml와 아세톤 25ml의 혼합물로 세척하고, 다시 동일한 혼합물로 세척한다. 아세톤 350ml을 15분 동안에 걸쳐 가하면서 14/16℃에서 온도를 유지시킨다. 멸균 나트륨 세폭시틴 시드(75-100mg)를 가하고 14/16℃에서 교반하고, 아세톤 1800ml을 3시간 동안에 걸쳐 가한다. 다시 30분 동안 14/16℃에서 교반하고, 결정상 고체를 여과 제거하였다. 여액을 아세톤 120ml와 메탄올 30ml의 혼합물로 2회 세척하고, 아세톤 75ml으로 세척한 다음, 최종적으로 아세톤 125ml으로 세척한다.

생성물을 오븐에서 감압하에 60℃에서 건조한다.

수율: 백색 결정상 생성물 60g, 2-에틸헥사노에이트 형태, 아세테이트 등의 음이온성 잔류물 비함유.

함량: 무수 나트륨 염으로서 98.8%, 용매 비함유.

본 발명에 따라, 세팔로틴을 위치 7α에서 메톡실화하고, 데스아세틸화한 다음, 위치 3에서 카바모일화하여 중간체 생성물의 분리 없이 산 세폭시틴을 수득할 수 있다.

Claims

화학식 2의 화합물 또는 이의 트리메틸실릴 유도체를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, -80 내지 -95℃의 온도에서 에틸 디클로로우레탄 및 N-클로로-석신이미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 포지티브 염소 도너 및 메탄올에 용해된 나트륨 메틸레이트와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하고, 수산화나트륨 수용액으로 데스아세틸화시켜 화학식 5의 화합물을 수득한 다음, 최종적으로 -45 내지 -50℃의 온도에서 테트라하이드로푸란 중의 클로로설포닐이소시아네이트와 반응시켜 카바모일화하여 화학식 1의 세폭시틴을 수득하고, 산 형태로 분리함을 특징으로 하여, 단일 단계로 화학식 1의 산 세폭시틴을 제조하는 방법.

화학식 1

화학식 2

화학식 4

화학식 5
화학식 1의 산 세폭시틴을 +10 내지 +25℃의 온도범위 내에서 메탄올성 용액 중의 나트륨 형태의 Relite CNS 양이온 수지로 90분 동안 처리하여 용액을 수득하고, 이로부터 수지를 여과 제거한 후, 나트륨 염을 결정화시킴을 특징으로 하는, 화학식 1의 세폭시틴의 나트륨 염의 제조방법.
제1항에 있어서, 포지티브 염소 도너가 에틸 디클로로우레탄이고, 카바모일화제가 클로로설포닐-이소시아네이트인 방법.
제1항에 있어서, 포지티브 염소 도너가 N-클로로석신이미드이고, 카바모일화제가 클로로설포닐-이소시아네이트인 방법.