CZ9199A3 - Způsob výroby karbapenemových antibiotik - Google Patents
Způsob výroby karbapenemových antibiotik Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9199A3 CZ9199A3 CZ9991A CZ9199A CZ9199A3 CZ 9199 A3 CZ9199 A3 CZ 9199A3 CZ 9991 A CZ9991 A CZ 9991A CZ 9199 A CZ9199 A CZ 9199A CZ 9199 A3 CZ9199 A3 CZ 9199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- ester
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Způsob výroby karbapenemových antibiotik
Oblast techniky
Vynález se týká syntézy karbapenemových antibiotik. Bylo zjištěno, že použití sekundárního aminu pří vazebných reakcích popisovaných dále významně a překvapivě zvyšuje rychlost reakce, což dovoluje kratší reakční doby a relativně úplnou konverzi při nižších teplotách proti stavu pozorovanému v případě, jestliže se při tomto typu reakce použije terciárních aminů.
Dosavadní stav techniky
Jako použitelné u těchto typů reakcí se uváděly triethyl- a diízopropylethylaminy, ale z komerčního hlediska byly reakční doby a reakční podmínky nepřijatelné. Například WO 93/15078 zveřejněná 5. srpna 1993 se týká podobných reakcí v přítomnosti terciárního aminu jako je diizopropylethylamin, nebo anorganické báze, jako je uhličitan alkalického kovu, např. uhličitan draselný. Tyto reakce se provádějí při teplotách mezi -25 °C a pokojovou teplotou.
Podstata vynálezu
Jedním předmětem’ předkládaného vynálezu je uskutečnění reakce mezi karbapenemovou základní molekulou a postranním řetězcem v poloze 2, která je dostatečně rychlá a účinná pro minimalizaci vytváření vedlejších reakčních produktů a pro zamezení nutnosti použití nepřijatelně vysokých a nízkých teplot a jiných reakčních podmínek.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je zamezení nutnosti použití katalyzátorů a jiných reakčních složek, které by
-2vyžadovaly oddělený krok odstraňování, pokud by hotový produkt obsahoval jejich stopy.
Tyto a další předměty vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu.
Předmětem vynálezu je tedy způsob syntézy sloučeniny vzorce !;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, kde každé P nezávisle znamená H nebo ochrannou skupinu, a R1 a R2 nezávisle znamenají H, Cvioalkyl, aryl nebo heteroaryl, nebo substituovaný Ci-ioalkyl, aryl nebo heteroaryl, který zahrnuje kroky:
reakce sloučeniny:
HS
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, a sloučeniny
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, kde X znamená OP(O)(OR)2, nebo OSO2R, kde R znamená Cve alkyl, Ci-g · w
4 4 *44
4 *4 4* · 4
- 3 «4* • ·
4. · · « t · i * * » · 4 4 «· 44 alkaryl, aryl nebo perfluor Cm, alkyl, v přítomnosti aminu zvoleného ze skupiny;
diizopropylamin (DIPA), dicyklohexylamin (DCHA), 2,2,6,6tetramethylpiperidin (TMP), 1,1,3,3-tetramethyIguanidÍn (TMG), 1,8diazabicyklo[4.3.0]undec-7-en (DBU) a 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) za vytvoření sloučeniny vzorce I:
Bylo zjištěno, že zde popisované aminy umožní reakci mezi sloučeninami vzorců II a lil. Co se týče sloučenin vzorců II a III, tyto sloučeniny je možno připravit způsoby, které se například popisují v US patentech No. 5,034,384 uděleném 23. července 1991 a 4,994,568 uděleném 19. února 1991, které jsou zde zařazeny odkazem.
Sloučeniny jako jsou látky íla a lila, mohou být podobně připraveny podle US patentu No. 5,478,820 uděleného
26. prosince 1995, který je zde zařazen odkazem.
Popisované reakce se s výhodou provádějí v polárním aprotickém rozpouštědle. Vhodnými příklady polárních aprotických rozpouštědel jsou dimethylformamid, N-ethylpyrrolidinon a acetonitril.
Ve výhodném provedení vynálezu se popisuje způsob syntézy
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, kde každá skupina P nezávisle znamená H nebo ochrannou skupinu, který zahrnuje:
Ρ ο nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů, a
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů, kde Ph znamená fenyl, v přítomnosti aminu zvoleného ze skupiny;
diizopropylamin (DIPA), dicyklohexylamin (DCHA), 2,2,6,6tetramethylpiperidin (TMP), 1,1,3,3-tetramethylguanidin (TMG), 1,8diazabí'cyklo[4.3.0]undec-7-en(DBU) a- 1,5-diazabicyklo.[4.3.0]non-5-en (DBN) za vytvoření sloučeniny vzorce la.
Vynález se dále podrobněji popisuje s použitím níže definovaných termínů, pokud nebude uvedeno jinak.
Termín alkyl znamená jednomocný radikál odvozený z alkanu (uhlovodíku) obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, pokud není definováno jinak. Alkyl může být přímý nebo rozvětvený a pokud má dostatečnou velikost, např. C3.15, může být cyklický. Výhodné přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny jsou skupiny methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl a t-butyl. Vhodnými cykloalkyíovými skupinami jsou cyklopropyl, cyklopentyi a cyklohexyl.
Mezi alkylové skupiny patři také alkylové skupiny substituované cykloalkylovou skupinou, jako je cyklopropylmethyl.
* · · * ··· ·♦
-5t ·γ ί
v « ·**
Skupina alkyl také znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, která obsahuje nebo která je přerušena cykloalkylenovou částí.
Jako příklady je možno uvést: ,
kde: x' a y’ je v rozmezí Ó-10; a w a z je v rozmezí 0-9.
Alkylenová a jednomocná alkylová část (části) alkylové skupiny mohou být připojeny v kterémkoliv volném místě připojení na cykloalkylenovou část.
Jestliže je přítomný substituovaný alkyl, znamená přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu jak je uvedeno výše, substituovanou 1 - 3 skupinami jak definovány pro každou proměnnou.
Heteroalkyl znamená alkylovou skupinu obsahující od 2 do 15 atomů uhlíků, která je přerušena 1 - 4 heteroatomy zvolenými z.O, S a N.
Termín alkenyl. označuje uhlovodíkový radikál, který je přímý, rozvětvený nebo cyklický a obsahuje od 2 do. 15 atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík; S výhodou je přítomna jedna dvojná vazba uhlík-uhlík a mohou být přítomny až čtyři nearomatické (nerezonující) dvojné vazby uhlík-uhlík. Mezi výhodné alkenylové skupiny patří ethenyl, propenyl, butenyl a cykíohexenyl. Jak se uvádí výše pro alkyl, přímá, rozvětvená nebo cyklická část alkenylové skupiny může obsahovat dvojné vazby a může být substituována, jestliže se poskytuje substituovaná alkenyíová skupina.
Termín alkinyl označuje uhlovodíkový přímý, rozvětvený nebo cyklický radikál, obsahující od 2 do 15 atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu mezi dvěma uhlíky. Mohou být přítomny až tři trojné
-6·*»♦ » vazby mezi dvěma uhlíky Výhodnými alkinylovými skupinami jsou skupiny ethinyl, propinyl a butinyl. Jak se popisuje výše pro alkyl, přímá, rozvětvená nebo cyklická část alkinylové skupiny může obsahovat trojné vazby a může být substituována, jestliže se poskytuje substituovaná alkinylová skupina.
Aryl označuje aromatické kruhy, například fenyl, substituovaný fenyl a podobné skupiny stejně jako kruhy, které jsou fúzovány, například naftyl apod. Aryl tedy obsahuje alespoň jeden kruh obsahující alespoň 6 atomů, přičemž jsou přítomny až dva takové kruhy, obsahující až 10 atomů se střídavými (rezonujícími) dvojnými vazbami mezi sousedními atomy uhlíku. Výhodnými arylovými skupinami jsou fenyl a naftyl. Arylové skupiny mohou být substituovány podobně jak bude definováno dále. Výhodnými substituovanými aryly jsou fenyl a naftyl substituované jednou až třemi skupinami, zvolenými například ze skupin halo, alkyl a trifluoromethyt.
Termín heteroaryl znamená monocyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, nebo bicyklickou aromatickou skupinu s 8 až 10 atomy, obsahující alespoň jedenheteroatom, O, S nebo N, ve které je místem připojení atom uhlíku nebo dusíku, a ve které je jeden další atom uhlíku popřípadě nahrazen heteroatomem zvoleným ze skupiny O nebo S, a ve které jsou 1 až 3 další atomy uhlíku popřípadě nahrazeny dusíkovými heteroatomy; Heteroarylová skupina je případně substituována až třemi skupinami.
Heteroaryl zahrnuje aromatické a částečně aromatické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů. Příklady tohoto typu jsou thiofen, purin, imidazopyridin, pyridin, oxazol, thiazol, oxazin, pyrazol, tetrazol, imidazol, pyridin, pyrimidin, pyrazín a triazin. Příklady částečně aromatických skupin jsou tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin, ftalidyl a sacharinyl, jak je definováno níže.
Substituovaný alkyl, aryl a heteroaryl, a substituované části aralkyl, aralkoxy, heteroaralkyl, heteroaralkoxy a podobné skupiny jsou substituovány 1 - 3 skupinami zvolenými ze skupiny: halo, hydroxy, kyano, acyl, acylamino, aralkoxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, alkylaminokarbonyl, alkyl, alkoxy, aryl, arytoxy, aralkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, karboxy a sulfonylamino.
Termín heterocykloalkyl a heterocyklyl označují cykloalkylovou skupinu (nearomatickou), ve které je jeden z atomů uhlíku v kruhu nahrazen heteroatomem zvoleným z O, S(O)y nebo N, a ve které mohou být až tři další atomy uhlíku nahrazeny uvedenými heteroatomy. Jestliže jsou v heterocyklu přítomné tři heteroatomy, nejsou všechny vzájemně propojeny.
Příklady heterocykiů jsou piperidinyl, morfolinyl,. azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolinyl, piperazinyl, pyrrolidin-2-on, piperidin-2-on apod.
Acyl jak se zde používá znamená -C(O)Ci-6 alkyl a -C(O)-aryl.
Acylamino označuje skupinu -NHC(O)Ci-e alkyl a -NHC(O)aryl.
Aralkoxy označuje skupinu -OCi_6 alkylaryl. -
Alkaryl označuje Ci.s alkyl-aryl-.
Alkylsulfonyl znamená skupinu -SO2C1-6 alkyl.
Alkylsulfonylamino znamená skupinu -NHSO2C1.6 alkyl.
Arylsulfonylamino označuje skupinu -NHSCharyl..
Alkylaminokarbonyl znamená skupinu -C(O)NHCi.6 alkyl.
Aryloxy znamená skupinu -O-aryl.
Sulfonylamino znamená skupinu -NHSO3H.
Halo znamená Cl, F, Br a I zvolené nezávisle.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné ve formách různých farmaceuticky přijatelných solí. Termín farmaceuticky přijatelná sůl znamená takové formy solí, které by byly
-8t. 9 • 9 9 * 9 9 • 9 w 9 * 9 9 » « · · * »9« 9«· zřejmé farmaceutickému chemikovi, tj. soli, které jsou v podstatě netoxické a které mají požadované farmakokinetické vlastnosti, jsou chuťově přijatelné, a mají vhodné vlastnosti z hlediska absorpce, distribuce, metabolismu nebo vylučování. Dalšími praktičtějšími faktory, které. jsou při výběru také důležité, jsou cena surovin, snadnost krystalizace, výtěžky, stabilita, hygroskopičnost a sypkost získaného léčiva jako substance. Farmaceutické prostředky mohou být pohodlně připraveny z aktivních složek v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I zahrnují běžné netoxické soli a kvarterní amoniové soli sloučenin vzorce I, vytvořené například s anorganickými nebo organickými kationtovými skupinami. Tyto solí například obsahují kationty pro vyvážení náboje, které jsou přítomny spolu se sloučeninou v dostatečném množství pro zachování celkové neutrality náboje. Nabitými skupinami by typicky byly farmaceuticky přijatelné ionty tvořící soli, jako je sodík, draslík, hořčík apod. Jestliže je protiiontem dvojmocný kationt, například Ca+2, typicky je přítomné- dostatečné množství vzhledem ke kárbapenemové části pro získání celkové neutrality náboje. Pro udržení celkové neutrality náboje může být tedy přítomna polovina molárního ekvivalentu Ca+2. Všechna tato provedení jsou zahrnuta v rámci předkládaného vynálezu.
Četné ionty tvořící soli se uvádějí v Berge, S. M, a další, J. Pharm. Sci. 66(1): 1 - 16 (1977), která se zde uvádí odkazem.
Vhodná skupina kationtů tvořících soli je zvolena ze skupiny: sodík, draslík, vápník a hořčík.
Výhodněji je kationtem: Na+, Ca+2 a K+.
Farmaceuticky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány běžnými chemickými metodami. Obecně se soli připravují reakcí volné báze nebo kyseliny se stechiometrickými množstvími nebo s nadbytkem požadované organické kyseliny nebo báze vytvářející sůl, ve vhodném rozpouštědle nebo kombinaci rozpouštědel.
Výhodnou skupinou aminů pro použití v předkládaném vynálezu je diizopropylamin a dicyklohexylamin. Tyto aminy tvoří krystalické soli s kyselinou difenylfosforečňou, které krystalizují z reakční směsi a umožňují odstranění vedlejšího produktu kyseliny fosforečné z reakční směsi.
Použitím uvedených aminů se dosáhne neočekávaného zvýšení rychlosti reakce.
Sloučeniny vytvořené podle předkládaného vynálezu obsahují asymetrická centra a vyskytují se jako racemáty, racemické směsi a jednotlivé diastereomery. Způsob syntézy všech těchto izomerů, včetně optických izomerů, je rovněž zahrnut do předkládaného vynálezu.
Karboxylová skupina v poloze 3 a hydroxylová skupina v poloze karbapenemu, pyrrolidinylový dusík a jestliže je přítomna, mkarboxyfenylová skupina, mohou zůstat blokovány až do ukončení přípravy konečného produktu. Tyto blokovací skupiny je možno snadno odstranit, tj. mohou být v případě potřeby odstraněny postupy, *
které nezpůsobí rozštěpení nebo jiné poškození zbývajících částí molekuly. Tyto postupy zahrnují chemickou a enzymatickou hydrolýzu, působení chemických redukčních nebo oxidačních činidel za mírných podmínek, působení fluoridového iontu, působení katalyzátorem na bázi přechodového kovu a nukleofilním činidlem a katalytickou hydrogenací.
Příklady vhodných ochranných skupin hydroxylů jsou: tbutylmethoxyfenylsilyh t-butoxydifenylsilyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, onitrobenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, t-butyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethyloxykarbonyl a allyloxykarbonyl. Výhodnými ochrannými skupinami hydroxylů jsou trimethylsilyl a triethylsilyl.
- 10 ·« » * 9 9
9 * • 99« . 9 ··>«' '·· •
9 « 9 9 9 9 «99 «·9
9
Příklady vhodných ochranných skupin karboxylových skupin jsou: benzhydryl, o-nitrobenzyl, p-nítrobenzyl, 2-naftylmethyl, allyl, 2chlorallyl, benzyl, 2,2,2-trichlorethyl, trimethylsilyl, t-butyldímethylsilyl, t-butyldifenylsilyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, fenacyl, p-methoxybenzyl, acetonyl, p-methoxyfenyi, 4-pyridylmethyl a t-butyl. Výhodnou ochrannou skupinou karboxylu je p-nitrobenzyl.
V oboru je známo mnoho ochranných skupin hydroxylové a karboxylové skupiny, viz např. T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, lne., 1981 (kapitoly 2 a 5).
Vynález je dále ilustrován pomocí následujících neomezujících příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (2Sl4S)-1-(p-nitrobenzvloxvkarbonvl)-2-f3-karboxyfehylkarbamoyl)pyrrolidih-4-vlthiol: thiolpostranního řetězce- (B) ......
1. DIPEA
kyselina m-aminobenzoová
PN2 hydroxyprolin (15 g) by! míchán ve směsi THF (225 ml) a toluenu (75 ml) a směs byla ochlazena na -10 °C. Byl přidán diizopropylethylamin (13,4 g) a potom roztok 12,1 g
- 11 Μ *♦
Φ · · · difenylfosfinchloridu ν 15 ml toluenu. Směs byla ponechána zrát 2 hod při -10 °C a bylo přidáno 4,1 g pyridinu v 4 ml toluenu a potom 6,29 g methansulfonylchloridu ve 4 ml toluenu. Po 4 hod byl přidán roztok trihydrátu sulfidu sodného (7,0 g) v 75 ml vody a směs byla zahřáta na 20 °C a ponechána zrát 14 hod. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla extrahována HCl (150 ml, 1,0 N), hydrogenuhličitanem sodným (280 ml, 5 %, 40 -45 °C), a vodným NaC! (150 ml, nasycený, 20 - 25 °C).
Do 1 I lahve bylo vloženo 540 ml extraktu, 6,6 g kyseliny maminobenzoové a 1,0 ml tributylfosfinu. Směs byla odplyněna a zakoncentrována atmosférickou destilací na 200 ml. Toluen byl přidáván za pokračující destilace, dokud nedosáhla teplota destilátu 110 °C. Byla přidána kyselina octová (200 ml) a 1-propanol (200 ml) a získaná směs byla ochlazena na. 15 - 20 °C, a ponechána zrát 18 hod. Produkt byl izolován filtrací, promyt 1-propanoIem a sušen ve vakuu při 80 °C za poskytnutí 15,4 g thiolu postranního řetězce.
PNB = p-nitrobenzyl
- 12 Sloučenina A (594 mg, 1,0 mmof) a sloučenina B (454 mg, 1,02 mmol) byly spojeny a byl přidán DMF (2,0 ml). Směs byla odplyněna. Získaný roztok byl ochlazen na -50 až -30 °C. Byl přidán diizopropylamin (204 mg, 0,28 ml). Reakce byla ukončena na >98 % konverze ve 2 - 3 hod.
Srovnávací příklad
Bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že diizopropyletbylamin byl nahrazen stejným molárním množstvím diizopropylethylaminu. Reakce byla ukončena (98 % konverze) po 18 hod.
PNZ
Použitím postupu uvedeného v příkladu 1, diizopropylaminová báze byla nahrazena diizopropylethylamínem (DIPEA).
' Rychlost reakce mezi A a B’ za vytvoření C' je pro DIPA a jiné uvedené aminy podstatně vyšší než pro DIPEA.
- 13 • 4 ·
4 · 4 • ··· · • · •··· ·*
4 · * · · · · · • 4 4·
4 4 * • «·4 444
4 * >4
Tabulka I
| Doba pro konverzi 98 % | Výtěžek testu % | Čistota v % plochy | |
| DBU | <0,25 h | - | - |
| Dl PA | 0,5 h | 98 | 97,3 |
| TMG | 2 h | 98 | 98,0 |
| TMP | 2 h | - | - |
| DIPEA | >4 ha | 92b | - |
Reakce byly prováděny s použitím ekvimolárních množství A a B' při koncentraci 0,1 M s 1,1 ekv. báze při -20 °C.
a přibližně 90 % konverze po 4 h b výtěžek po 4 h
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY • ·: . · · · • · 9 · »· «« ·· ** • 9 9 <• 9| ··· ··<1. Způsob syntézy sloučeniny vzorce I:nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, kde každá skupina P znamená nezávisle atom vodíku nebo ochrannou skupinu karboxylové nebo hydroxylové skupiny, a R a R nezávisle znamenají atom vodíku, Cmo alkyl, aryl nebo heteroaryl, nebo Cmo alkyl, aryl nebo heteroaryl substituovaný .1 až 3-skupinami zvolenými ze skupiny halo, hydroxy, kyano, acyl, acylamino, aralkoxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfonylamíno, arylsulfonylamino, alkylaminokarbonyl, alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy, aralkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, karboxy a sulfonylamino, se tím, že zahrnuje: reakci sloučeniny:vyznačujícíHS nA^nr1r2 P o nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, a sloučeniny * · ♦ · !lf nebo její farmaceuticky přijateíné soli nebo esteru, kde X znamená OP(O)(OR)2, nebo OSO2R, kde R znamená Ci_e alkyl, Cv6 alkaryl, aryl nebo perfluor Ci.6 alkyl, v přítomnosti aminu zvoleného ze skupiny:diizopropylamin (DIPA), dicyktohexylamín (DCHA), 2,2,6,6tetramethylpiperidin (TMP), 1,1,3,3-tetramethylguanidín (TMG), 1,8-diazabicyklo[4.3.0]undec-7-en (DBU) a 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) za vytvoření sloučeniny vzorce !.
- 2. Způsob syntézy sloučeniny vzorce la:nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, kde každá skupina P nezávisle znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu karboxylové . nebo hydroxylové skupiny, vyznačující se tím, že zahrnuje:reakci sloučeniny:- 16• · ν· ---£ « » · · · * · • ♦ ♦ * * * Λ • ··»»· · · · • · » · * · ·*» · 4« ·· »· »· ♦*· • * ι *· nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, a sloučeniny lila nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, kde skupina Ph znamená fenyl, v přítomnosti aminu zvoleného ze skupiny:diizopropylamin (DIPA), dicyklohexylamin (DCHA), 2,2,6,6tetramethylpiperidin (TMP), 1,1,3,3-tetramethylguanidin (TMG), 1,8-diazabicyklo[4.3.0.}undec-7-en . (DBU) a 1,5diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) za vytvoření sloučeniny vzorce la.
- 3, Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e sekundární amin je zvolen ze skupiny: diizopropylamin (DIPA) a dicyklohexylamin (DCHA).
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím ž e syntéza se provádí v polárním aprotickém rozpouštědle.- 1744 4
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e polární aprotické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny dimethylformamid, N-ethylpyrrolidinon a acetonitril.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2164996P | 1996-07-12 | 1996-07-12 | |
| GBGB9617417.2A GB9617417D0 (en) | 1996-08-20 | 1996-08-20 | Process for synthesizing carbapenem antibodies |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9199A3 true CZ9199A3 (cs) | 1999-06-16 |
Family
ID=26309896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9991A CZ9199A3 (cs) | 1996-07-12 | 1997-07-08 | Způsob výroby karbapenemových antibiotik |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0912576B1 (cs) |
| CN (1) | CN1085210C (cs) |
| AR (1) | AR008255A1 (cs) |
| AT (1) | ATE210664T1 (cs) |
| AU (1) | AU3720997A (cs) |
| BR (1) | BR9710360A (cs) |
| CY (1) | CY2310B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ9199A3 (cs) |
| DE (1) | DE69709113T2 (cs) |
| DK (1) | DK0912576T3 (cs) |
| EA (1) | EA001152B1 (cs) |
| ES (1) | ES2167762T3 (cs) |
| HK (1) | HK1017356A1 (cs) |
| PT (1) | PT912576E (cs) |
| SK (1) | SK283298B6 (cs) |
| TW (1) | TW513430B (cs) |
| UA (1) | UA54444C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998002439A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7538212B2 (en) * | 2002-11-13 | 2009-05-26 | Kaneka Corporation | Intermediate for carbapenem compound for oral administration and process for producing the same |
| EP1926732B1 (en) | 2005-09-05 | 2013-11-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for the preparation of carbapenem compounds |
| CN101357920B (zh) * | 2007-06-22 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基吡咯烷甲酰胺基三嗪的培南化合物 |
| CN101367807B (zh) * | 2007-06-28 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 被巯基吡咯烷甲酰胺基吡啶取代的培南衍生物 |
| CN101367806B (zh) * | 2007-06-28 | 2010-11-17 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 甲酰苯胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯类化合物 |
| CN101343272B (zh) * | 2007-07-13 | 2011-02-09 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有环己烷的碳青霉烯化合物 |
| CN101362757A (zh) * | 2007-08-09 | 2009-02-11 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 磺酰基取代的碳青霉烯类化合物 |
| CN101362763B (zh) * | 2007-08-12 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基吡咯烷的碳青霉烯衍生物 |
| CN101412719B (zh) * | 2007-08-30 | 2010-11-17 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 碳代青霉烯类衍生物 |
| US8097719B2 (en) * | 2008-07-15 | 2012-01-17 | Genesen Labs | Meropenem intermediate in novel crystalline form and a method of manufacture of meropenem |
| CN101875665B (zh) | 2009-04-30 | 2013-02-06 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种厄他培南中间体、含其的组合物及其制备方法 |
| CN102260264A (zh) * | 2010-05-25 | 2011-11-30 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 一种非钯体系制备厄他培南的方法 |
| JP2015533142A (ja) | 2012-10-12 | 2015-11-19 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | エルタペネム中間体の製造 |
| CN106565579A (zh) * | 2016-06-26 | 2017-04-19 | 宁夏海诚电化信息科技有限公司 | 一种尔它培南侧链生产工艺 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9202298D0 (en) * | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
-
1997
- 1997-07-03 TW TW086109393A patent/TW513430B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-03 AR ARP970102988A patent/AR008255A1/es unknown
- 1997-07-08 EP EP97934060A patent/EP0912576B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-08 WO PCT/US1997/011844 patent/WO1998002439A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-07-08 AU AU37209/97A patent/AU3720997A/en not_active Abandoned
- 1997-07-08 BR BR9710360A patent/BR9710360A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-08 ES ES97934060T patent/ES2167762T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-08 EA EA199900099A patent/EA001152B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-08 CZ CZ9991A patent/CZ9199A3/cs unknown
- 1997-07-08 DE DE69709113T patent/DE69709113T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-08 AT AT97934060T patent/ATE210664T1/de active
- 1997-07-08 CN CN97196581A patent/CN1085210C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-08 PT PT97934060T patent/PT912576E/pt unknown
- 1997-07-08 DK DK97934060T patent/DK0912576T3/da active
- 1997-07-08 SK SK32-99A patent/SK283298B6/sk unknown
- 1997-08-07 UA UA99020807A patent/UA54444C2/uk unknown
-
1999
- 1999-06-08 HK HK99102483A patent/HK1017356A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-14 CY CY0300002A patent/CY2310B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK3299A3 (en) | 1999-07-12 |
| UA54444C2 (uk) | 2003-03-17 |
| ATE210664T1 (de) | 2001-12-15 |
| EA199900099A1 (ru) | 1999-06-24 |
| AU3720997A (en) | 1998-02-09 |
| HK1017356A1 (en) | 1999-11-19 |
| TW513430B (en) | 2002-12-11 |
| SK283298B6 (sk) | 2003-05-02 |
| EA001152B1 (ru) | 2000-10-30 |
| EP0912576B1 (en) | 2001-12-12 |
| PT912576E (pt) | 2002-05-31 |
| CY2310B1 (en) | 2003-11-14 |
| DK0912576T3 (da) | 2002-03-25 |
| DE69709113D1 (de) | 2002-01-24 |
| CN1085210C (zh) | 2002-05-22 |
| CN1225636A (zh) | 1999-08-11 |
| BR9710360A (pt) | 1999-08-17 |
| DE69709113T2 (de) | 2002-07-11 |
| AR008255A1 (es) | 1999-12-29 |
| ES2167762T3 (es) | 2002-05-16 |
| EP0912576A1 (en) | 1999-05-06 |
| WO1998002439A1 (en) | 1998-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5872250A (en) | Process for synthesizing carbapenem antibiotics | |
| EP0256377B1 (en) | Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use | |
| CZ9199A3 (cs) | Způsob výroby karbapenemových antibiotik | |
| KR100364339B1 (ko) | 안정화된 카바페넴 중간체 및 합성적 용도 | |
| AU711135B2 (en) | 1-methylcarbapenem derivatives | |
| JP3953274B2 (ja) | カルバペネム抗生物質の合成方法 | |
| EP0679652B1 (en) | Process for preparing carbapenem compounds | |
| US6504027B1 (en) | Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics | |
| EP0235823B1 (en) | Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ342098A3 (cs) | 1-Methylkarbapenemové deriváty | |
| AU598767B2 (en) | Carbapenems with quaternized heterothioalkythio substitution at position 2 | |
| CZ272099A3 (cs) | Karbapenémové sloučeniny, jejich použití a jejich meziprodukty | |
| IL96843A (en) | Process for the preparation of R1, S5, S6 (-2-]) 6,7-dehydro-H5-pyrazolo] A-1,2 [] 1,2,4 [triazolium-6-yl ([thio-R)] - 6 (-1-hydroxyethyl [- 1-methyl-carbapenem-3-carboxyl | |
| AU596990B2 (en) | Carbapenem antibiotics | |
| EP0641795B9 (en) | Carbapenem derivative | |
| EP0411636B1 (en) | Piperidylthiocarbapenem derivatives | |
| EP0406863B1 (en) | Cyclic amidinylthiocarbapenem derivatives | |
| KR20050075392A (ko) | 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 신규 합성 중간체 및그의 제조 방법 | |
| US6599895B1 (en) | β-lactam compounds and process for producing the same | |
| JP3959128B2 (ja) | カルバペネム化合物の製造方法 | |
| JP2001520229A (ja) | カルバペネム系抗菌化合物、該化合物を含有する組成物および治療方法 | |
| KR960022527A (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |