UA54444C2

UA54444C2 - Спосіб одержання карбапенемових антибіотиків

Info

Publication number: UA54444C2
Application number: UA99020807A
Authority: UA
Inventors: Джон М. Вілльямс; Рональд Б. Джобсон
Original assignee: Мерк Енд Ко., Інк.; Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date: 1996-07-12
Filing date: 1997-08-07
Publication date: 2003-03-17
Also published as: SK3299A3; ATE210664T1; EA199900099A1; AU3720997A; HK1017356A1; TW513430B; SK283298B6; EA001152B1; CZ9199A3; EP0912576B1; PT912576E; CY2310B1; DK0912576T3; DE69709113D1; CN1085210C; CN1225636A; BR9710360A; DE69709113T2; AR008255A1; ES2167762T3

Abstract

Запропонований спосіб одержання сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру I, II, III, де кожний Р незалежно позначає Н або захисну групу і R1 і R2 незалежно один від одного позначають Н, С1-6-алкіл, арил або гетероарил або заміщений С1-6-алкіл, арил або гетероарил, що включає взаємодію сполуки II або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру і сполуки ІІІ або його фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, де Х позначає ОР(О)(OR)2 або OSO2R, де R позначає С1-6-алкіл, арил або перфтор-С1-6-алкіл, в присутності аміну, обраного з групи, що складається з діізопропіламіну (ДІПА), дициклогексиламіну (ДЦГА), 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (ТМП), 1,1,3,3-тетраметилгуанідину (ТМГ), 1,8-діазабіцикло[4.3.0]ундец-7-ену (ДБУ) і 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ену (ДБН) з одержанням сполуки формули (І).

Description

Опис винаходу

Дани і винахід стосується синтезу карбапенемових антибіотиків. Було виявлено, що включення вторинного 2 аміну в реакції сполучення, що описуються в даній заявці приводить до несподіваного і значного збільшення швидкості реакції, що дозволяє здійснити відносно повне перетворення, за більш короткий час реакції і при порівняно більш низьких температурах, ніж при використанні в цій реакції третинних амінів,

Є данні про використання в цих реакціях триетил- і діїізопропілетиламінів, однак, з комерційної точки зору в цьому випадку непридатні час реакції і умови її проведення. Так. наприклад, Міжнародна публікація МУУО 93 70 15078 від 5 серпня 1993 року стосується аналогічних реакцій, що здійснюються в присутності третинного аміну, такого як діізопропілетиламін, або неорганічної основи, такої як карбонат лужного металу, наприклад, карбонат калію. Вказані реакції проводяться при температурах від -257С до температури оточуючого середовища.

В одному аспекті даний винахід стосується взаємодії між молекулою карбапенемової основи і 2-им положенням бічного ланцюга, так щоб вона стала достатньо швидкою і ефективною з точки зору мінімізації 12 утворення побічних продуктів і з тим, щоб уникнути високих і низьких температур, а також інших відповідних умов реакції.

В іншому своєму аспекті винахід ставить своєю метою уникнути використання каталізаторів і інших компонентів реакції, які можуть вимагати введення окремої стадії для їх видалення, якщо їх сліди будуть виявлятися в кінцевому продукті.

Ці і інші аспекти даного винаходу стануть очевидними з наведеного опису.

Запропоновано спосіб одержання сполуки формули І:

ОР но

Н Н або СН, мае Ге

НЮ Т

М-й 8-7, о) о х

СОР Р

« або її фармацевтично придатної солі або складного ефіру, «Е де кожний Р незалежно позначає Н або захисну групу і В ї В? незалежно один від одного позначають

Н, Сі.40 алкіл, арил або гетероарил або заміщений С..40 алкіл, арил або гетероарил, який включає: З взаємодію сполук: «І н5 і Іс)

Дж « / й Р (9) - с або- її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру і ч І ,» Ре НН Н абесв, нс : сл 45 б М Й 4 їх бор ї» або його фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, де Х позначає ОР(ІФОХОК)» або ОБО», де К вдо позначає Сів алкіл, С/-.5 алкарил, арил або перфтор С..65 алкіл, в присутності аміну, обраного з групи, що ї складається з:

Т» діізопропіламіну (ДІПА), дициклогексиламіну (ДЦГА), 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (ТМП), 1,1,3,3-тетраметилгуанідину (ТМГ), 1,6-діазабіцикло|4,3,Фундец-7-ену (ДБУ) і 1,5-діазабіцикло|4,3,Ф|нон-5-ену (ДБН) з одержанням сполуки формули І.

Було виявлено, що наведені в даному описі аміни сприяють реакції між сполуками формул І, і І. Що (Ф) стосується сполук формул ІІ і Ш, то вони можуть бути одержані за методиками, що описані, наприклад, в г патентах США Мо 5 034 384 від 23 липня 1991 р., і Мо 4 994 568, від 19 лютого 1991, які внесені в даний опис в якості посилань. во Сполуки, такі як сполуки формул ІІ і Ша, можуть бути також одержані за методом з патенту США Мо 5 478 820, від 26 грудня 1995 р., який також внесений в даний опис в якості посилання.

Наведені в даному описі реакції проводять в полярному апротонному розчиннику. Кращі приклади полярних апротонних розчинників включають диметилформамід, М-етилпіролідинон і ацетонітрил.

Кращий варіант винаходу включає спосіб одержання сполуки формули Іа: б5

Іа

РОЬС

ОР іх

Нас 5 є в) о ( М ж або її фармацевтичне прийнятної солі або складного ефіру, де кожний Р незалежно позначає Н або захисну групу, який включає: взаємодію сполуки:

Па

НЗ сон

Н

М М

Р 0

Що о Й й й або її фармацевтичне прийнятної солі або складного ефіру і

ОР Ша зо о

М.Й ТОР(ОКОРН)» (о)

СОР або фармацевтичне прийнятної солі або складного ефіру, де Рі позначає феніл, в присутності аміну, «І обраного з групи, що складається з: діізопропіламіну (ДІПА), дициклогексиламіну (ДЦГА), 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (ТМП), М 1,1,3,3-тетраметилгуанідину (ТМГ), 1,8-діазабіцикло|4,3,Фундец-7-ену (ДБУ) іч 1,5-діазабіцикло|4,3,Ф|нон-5-ену (ДБН) з одержанням сполуки формули Іа. М

Докладний опис даного винаходу містить використання термінів, значення яких, якщо не вказано особо, ою наведено нижче.

Термін "алкіл" стосується радикалу, похідного від одновалентного алкану (вуглеводню), що містить від 1 до 15 атомів вуглецю, якщо не вказано інше. Він може бути прямим або розгалуженим, і при умові достатньої « довжини, наприклад, як Сз.15, бути циклічним. Кращі прямі або розгалужені алкільні групи включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил і т-бутил. Кращі циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклопентил і с циклогексил. й Алкіл також включає алкильну групу, що заміщена циклоалкільною групою, таку як циклопропілметил. "» Алкіл також включає пряму або розгалужену алкильну групу, яка містить або переривається циклоалкіленовим фрагментом. Приклади їх включають такі: ак 1 -(бнают (СНІ и ї сни усну Си де ху приймають значення від 0 до 10; і м і 2 приймають значення від 0 до 9. е Алкіленовий і одновалентний алкильний фрагмент(и) алкильної групи можуть бути приєднані в будь-якій «» 20 доступній для такого приєднання точці до циклоалкіленової частини.

Їх У випадку, якщо є заміщений алкіл, він стосується певної визначеної вище прямої розгалуженої або циклічної алкільної групи, що заміщена 1-3 групами, визначеними відносно кожної перемінної.

Термін "гетероалкіл" стосується алкільної групи, що містить 2-15 атомів вуглецю, яка переривається 1-4 гетероатомами, обраними зО, З і М.

Термін "алкеніл" стосується вуглеводневого радикалу, прямого, розгалуженого або циклічного, що містить

ГФ) від 2 до 15 атомів вуглецю і, принаймні один, подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Краще, є один юю вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок і може бути до чотирьох неароматичних (що не резонують) подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Кращі алкенільні групи включають етеніл, пропеніл, бутеніл і циклогексеніл.

Аналогічно тому, що було відмічено по відношенню алкілу, пряма, розгалужена або циклічна частина алкенільної 60 групи може містити подвійні зв'язки і може бути заміщена, утворюючи заміщену алкенільну групу.

Термін "алкініл" стосується до вуглеводневого радикалу, прямого, розгалуженого або циклічного, що містить від 2 до 15 атомів вуглецю і, принаймні, один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Може бути до трьох потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Кращі алкінільні групи включають етиніл, пропініл і бутиніл.

Аналогічно тому, що було відмічені по відношенню алкілу, пряма, розгалужена або циклічна частина алкінільної бо групи може містити потрійні зв'язки і може бути заміщена, утворюючи заміщену алкінільну групу.

Термін "арил" позначає ароматичні кільця, наприклад, фенільну, заміщену фенільну і подібні групи, а також конденсовані кільця, наприклад, нафтил і ін. Арил, таким чином, має, принаймні, одне кільце, що має, принаймні 6 атомів, при цьому може бути до двух таких кілець, що мають до 10 атомів, з наявністю (резонуючих) подвійних зв'язків, які резонують, між суміжними атомами вуглецю. Кращими арильними групами є феніл і нафтил. Арильні групи можуть бути також замішені, як було визначено вище. Кращі заміщені арильні групи включають феніл і нафтил, заміщені однією-трьома групами, обраними, наприклад, з галогену, алкілу і трифторметилу.

Термін "гетероарил" стосується моноциклічної вуглецевої групи, що включає 5 або 6 атомів, або біциклічної 70 ароматичної групи, що включає від 8 до 10 атомів, які мають, принаймі один, гетероатом: 0, 5 або М, і в яких точкою прикріплення є атом вуглецю або азоту, а один додатковий атом вуглецю не обов'язково може бути заміщений гетероатомом, обраним з О або 5, і в яких також від 1 до З додаткових атомів вуглецю можуть бути не обов'язково заміщені гетероатомами азоту. Гетероарильна група не обов'язково може в якості замісників містити до трьох груп.

Гетероарил включає ароматичні і частково ароматичні групи, які можуть мати один або більше гетероатомів.

Приклади груп першого типу включають тіофен, пурин, імідазопіридин, піридин, оксазол, тіазол, оксазин, піразол, тетразол, імідазол, піридин, піримідин, піразин і тріазин. Прикладами частково заміщених ароматичних груп являються тетрагідроімідазо|4,5-с|Іпіридин, фталідил і сахариніл, як визначено вище.

Заміщені алкил, арил і гетероарил, а також заміщені частини аралкілу, аралкокси, гетероарилкілу, 2о гетероаралкокси і інших груп заміщуються 1-3 групами, обраними з групи, що складається з: галогену, гідрокси, ціано, ацилу, ациламіно, аралкокси, алкилсульфонілу, арилсульфонілу, алкилсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, алкіламінокарбонілу, алкілу, алкокси, арилу, арилокси, аралкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, карбокси і сульфоніламіно.

Терміни "гетероциклоалкіл" і "сетероцикліл" стосуються циклоалкільної групи (неароматичної), в якій один сч ов З атомів вуглецю в кільці заміщується гетероатомом, обраним з О, (0), або М, і в якій до трьох додаткових атомів вуглецю можуть бути заміщені вказаними гетероатомами. Коли в гетероциклі є три гетероатоми, вони не і) зв'язані разом.

Прикладами гетероциклілів є піперидиніл, морфолініл, азетидиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, імідазолініл, піперазиніл, піролідин-2-он, піперидин-2-он і ін. «г зо Використаний в контексті цього опису ацил стосується -С(О)С..в алкілу і -(О)-арилу.

Ациламіно стосується групи -МНОС(О)С. в алкіл і -МНОС(О)арил. -

Аралкокси стосується групи -ОС. в алкіларил. «г

Алкарил стосується групи С.у.8 алкіларил-.

Алкілсульфоніл стосується групи -505С. в алкіл. «

Алкілсульфоніламіно стосується групи -МНБЗО»С). в алкіл. ю

Арилсульфоніламіно стосується групи -МНЗО» арил.

Алкіламінокарбоніл стосується групи -С(О)МНС. в алкіл.

Арилокси стосується групи -О-арил.

Сульфоніламіно стосується групи -МНЗОЗзН. «

Галоген означає СІ, Е, Вг і І, які обираються незалежно один від одного. з с Сполуки за цим винаходом використовуються у виді різних фармацевтичне прийнятних солей. Термін "фармацевтичне прийнятна сіль" відноситься до тих сольових форм, вибір яких очевидний для будь-якого ;» хіміка-фармацевта, тобто це солі, які по суті є нетоксичні і мають потрібні фармакокінетичні властивості, приємний смак, певні параметри абсорбції, розподілу, метаболізму і виведення. Іншими факторами, більш практичними по своїй природі, які також відіграють важливу роль при виборі, є ціна сировинних матеріалів, с легкість кристалізації, вихід, стабільність, гігроскопічність і плинність одержаної маси лікарського засобу.

Для зручності використання фармацевтичні композиції можуть бути одержані при сполучені активних інгредієнтів о з фармацевтично прийнятними носіями. їх Фармацевтично прийнятні солі сполук формули | включають традиційні не токсичні солі і четвертинні 5р амонієві солі утворених сполук формули І, наприклад, в сполученні з неорганічною або органічною катіонною ве групами. Ці солі можуть включати, наприклад, навантаження з компенсуючих катіонів, що присутні при ї» необхідності в сполученні з сполукою для надання їй в цілому нейтральних властивостей нейтральності. В типовому випадку такі навантаження можуть відноситися до типу фармацевтично прийнятного солеутворюючого іону, такого як натрій, калій, магній і ін. Коли протиіон відноситься до типу біс катіону, наприклад, Са 2, він в типовому випадку є присутнім у відповідній кількос і відносно групування карбапенему для цілей підтримки загальної нейтральності заряду. Так, половина молярного еквіваленту Са 72 може бути включена для цілей о підтримки загальної нейтральності заряду. Всі вказані варіанти включені в рамки цього винаходу. іме) В роботі Вегде, 5.М., еї аЇ. 9. Рпапт. Зсі. 66(1): 1-16(1977), яка вказана в якості посилання, наведені різні солеутворюючі іони. 60 Кращий тип солеутворюючих іонів вибирають з групи, що складається з: натрію, калію, кальцію і магнію.

Найкраще, катіон позначає представника групи, що складається з Ма", Са"? ік".

Фармацевтично прийнятні солі за цим винаходом можуть бути синтезовані за допомогою традиційних хімічних методів. В основному, солі одержують в ході реакції вільних основи або кислоти з стехіометричними кількостями або з надлишком бажаних солеутворюючих неорганічних або органічних кислоти або основи, в б5 підхожому розчиннику або в сполученні розчинників.

Одна краща для використання за цим винаходом група амінів включає діізопропіламін і дициклогексиламін. Ці аміни утворюють кристалічні солі з дифенілфосфорною кислотою, яка кристалізується з суміші в реакції сполучення, що дає можливість видаляти фосфорну кислоту як побічний продукт реакції.

При використанні вказаних вище амінів швидкість реакції несподівано збільшується.

Одержаний за цим винаходом сполуки мають асиметричні центри і можуть мати вид як рацематів, рацемичних сумішей, так і індивідуальних діастереомерів. Способи синтезу всіх таких ізомерів, включаючи оптичні ізомери, також включені в цей винахід.

Карбоксильна група в 3З-ому положенні і гідроксильна група у 8-ому положенні карбапенему, азот піролідинилу і, якщо є, м-карбофенільне групування можуть залишатися в блокованому стані до одержання 7/0 готового продукту. Вказані блокуючі групи легко видаляються, наприклад, вони можуть бути видалені, якщо бажано, з застосуванням процедур, які не викликають розщеплення або інших порушень залишених частин молекули. Такі процедури включають хімічний і ензиматичний гідроліз, обробку в м'яких умовах хімічними відновниками або окислювачами, обробку іонами фтору, обробку каталізатором перехідного металу і нуклеофілом і каталітичну гідрогенізацію.

Приклади підхожих захищаючих груп для гідроксилу включають: т-бутилметоксифенілсиліл, т-бутоксидифенілсиліл, триметилсиліл, триетилсиліл, о-нітробензилоксікарбоніл, п-нітробензилоксікарбоніл, бензилоксикарбоніл, т-бутилоксікарбоніл, 2,2,2-трихлоретилоксікарбоніл і алілоксікарбоніл. Кращими захищаючими гідроксил групами є триметилсиліл і триетилсиліл.

Прикладами підхожих захищаючих груп для карбоксилу є: бензилгідрил, о-нітробензвил, п-нітробензил, 2-нафтилметил, аліл, 2-хлораліл, бензил, 2,2,2-трихлорітил, триметилсиліл, т-бутилдіметилсиліл, т-бутилдифенілсиліл, 2-(триметілсиліл)етил, фенацил, п-метоксибензил, ацетоніл, п-метоксифеніл, 4-піридилметил і т-бутил. Кращою захищаючою карбоксил групою є п-нітробензил.

В техніці відомо багато інших груп, підхожих для захисту гідроксилу і карбоксилу (Див., І априклад, Т.М.

Сгеепе, Ргогесіїме Сгоишрз іп Огдапіс Зупіпевів, доп УМіеу 5 Зопв, Іпс., 1981 (Спаріегз 2 апа 5). сч

Цей винахід ілюструється такими не обмежуючими його прикладами.

Препаративний приклад: і) (25,45)-1-(п-нітробензилоксикарбоніл)-2-(3-карбоксифенілкарбамоїл)-піролідин-4-ілтіол: Сідекаїнтіол(В) 1. БІРЕА но 2. СІРОРЬ, НВ ч й 3. Піридин СОН « 4. МеСі Н з сон. М їй

КОН омауто я -

СОгРМВ в. СОН СОРМВ ю

ПНЗ Г. дроксипропін

М.В. 13113 ном- ї В

М.В. 445,45 « ю м-амінобензойна кислота з с ПНЗ гідроксипролін (15г) перемішують в суміші ТГФ (225мл) і толуолу (75мл) і суміш охолоджують до - 1070.

Додають діїзопропілетиламін (13,4г) і потім розчин 12,1г хлориду дифенілфосфинової кислоти в 15мл толуолу. ;» Суміш витримують 2 години при - 710"Сб і додають 4,їг піридину в 4мл толуолу і потім 6,29г метансульфонілхлориду в 4мл толуолу. Через 4 години додають розчин тригідрату сульфіду натрію (7,0г) в 7бмл

ВОДИ і суміш нагрівають до 207С і витримують протягом 14 годин. Розділяють шари і органічний шар екстрагують «сл НС (15Омл, 1,0 М). бікарбонатом натрію (28Омл. 590, 40 - 45"С) і водяним Масі (15Омл, насичений, 20 - 2575).

В колбу об'ємом 1л вносять 540мл екстракту 6,6бг м-амінобензойної кислоти і 1,0мл трибутилфосфіну. Суміш ве дегазують і концентрують до 200мл перегонкою під атмосферним тиском. В ході перегонки додають толуол і їх продовжують її доти, поки температура дистиляту не досягне 1107С. Потім додають оцтову кислоту (200мл) і 5р /1-пропанол (200мл), охолоджують одержану суміш до 15 - 2072 і витримують при цій температурі 18 годин. ве Продукт відділяють фільтруванням, здійснюючи промивання 1-пропанолом і висушування під вакуумом при 807С ї» з одержанням 15,4г сідекаінтіолу.

Ф) іме) 60 б5 тн Но сна не н

НЄ 7 3А--оРО(ЮРі» М

М- і в) Що (в)

СОоРМВ РМ

А В й он то нн сн

Нас у; 5 Н нНіцівп» б М ссьн бовмЕ н

СОМ Мо с РМ

РМ « п-нітробензилкарбамат 20. РМВ зсп-ні тробензил

Приклад 1

З'єднують сполуку А (594мг, 1,0ммоль) і сполуку В (454мг, 1,02ммоль) і додають ДМФ (2,Омл). Дегазують суміш. Одержаний розчин охолоджують до температури від -507С до -30"С. Додають діїзопропіламін (204мг, 0,28мл). Через 2 - З години реакція завершується з рівнем конверсії » 98905. с

Порівняльний приклад о

Здійснюють процедуру Прикладу 1, за винятком того, що в даній реакції дізопропіламін заміняють рівною молярною кількістю діїзопропілетиламіну. Через 18 годин реакція завершується (ступінь конверсії 98965). он « зо НН сне нь « ще . Сбор їй з ИТОРО(ОРТЬ | с

М М о « ів)

СО2РМВ РМ2 ю

А ,

ОН В

Н Н СНз «

НС й-з8 о, с основа М ме г ---0в о (сн) дмФ СОРМВ й о -опО сл 2076 с РМ їх Приклад 2

Використовуючи в основному процедуру, описану в Прикладі 1, заміняють діізопропіламін, що взятий в якості ве основи, дізопропілетиламіном (ДІПЕА). їх 20 Швидкість реакції між А и В', яка приводить до одержання С", значно вище у випадку ДІПА і інших наведених

І в описі амінів, ніж при використанні ДІПЕА. 2» чес необкднидлязвж корі | Видея | Супньчюттть двуюв 010000 вд 00000101 о пдв 1111100оввд01111101980001000003

Смеме. 17111 вд111111011098010009в0 з маму 17

ПОТЕН НН ТОН ПОН Я НО

60

В реакціях використовують еквімолярні кількості А і В'при 0,1 М концентрації і наявності 1,1 еквів. основи при -2070. а приблизно 9095 конверсія за 4 години;

Ь вихід за 4 години. б5

Claims

Формула винаходу

1. Спосіб одержання сполуки формули ОР І н но Набо СН. 1-2 : МВВ:

М. о М о у сор Р або її фармацевтично прийнятної солі, або складного ефіру, де кожний Р незалежно позначає Н або захисну /5 Групу для карбоксилу або гідроксилу і В і 22 - незалежно один від одного позначають Н, Сі. в-алкіл, арил або гетероарил або С. 10-алкіл, арил або гетероарил, заміщений 1-3 групами, обраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, ціано, ацилу, ациламіно, аралкокси, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, алкіламінокарбонілу, алкілу, алкокси, арилу, арилокси, аралкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, карбокси і сульфоніламіно, що включає взаємодію сполуки Но Її Іра М МК с й 7 р о або її фармацевтично прийнятної солі, або складного ефіру і сполуки СР ТІ « нон о Набо СН, : « НУ й-х ч о « СОР Щео, або її фармацевтично прийнятної солі, або складного ефіру, де Х позначає ОР(ІФХХОК)» або О5О»К, де К позначає С. в-алкіл, Сі. вд-алкарил, арил або перфтор-С. в-алкіл, в присутності аміну, обраного з групи, що « складається з діїзопропіламіну (ДІПА), дициклогексиламіну (ДЦГА), 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (ТМП),

40. 1,1,3,3-тетраметилгуанідину (ТМГ), 1,8-діазабіцикло-(4.3.О)ундец-7-ену (ДБУ) і Щщ с 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ену (ДБН) й з одержанням сполуки формули І. "» 2. Спосіб одержання сполуки формули Іа РО Іа 1 щ» ОР ве нн СН. їз 50 І НМ нас Ї І» о уй о (9) св СОР р (Ф) або її фармацевтично прийнятної солі, або складного ефіру, ко де кожний Р незалежно позначає Н або захисну групу для карбоксилу або гідроксилу, що включає взаємодію сполуки 60 б5 нь Па сен В М й Р (о) або її фармацевтично прийнятної солі, або складного ефіру і сполуки ОР сн Ша, нн З ШЕ | СРС ОРЕ й МОТОР, (9) СОР або її фармацевтично прийнятної солі, або складного ефіру, де Рі позначає феніл, в присутності аміну, обраного з групи, що складається з діїзопропіламіну (ДІПА), дициклогексиламіну (ДЦГА), 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (ТМП), 1,1,3,3-тетраметилгуанідину (ТМГ), 1,8-діазабіцикло|4.3.Ф)ундец-7-ену (ДБУ) і 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ену (ДБН), з одержанням сполуки формули Іа.

З. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вторинний амін обирають з групи, що складається з с дізопропіламіну (ДІПА) і дициклогексиламіну (ДЦГА). о

4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що синтез здійснюють в полярному апротонному розчиннику.

5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що полярний апротонний розчинник обирають з групи, що складається з диметилформаміду, М-етилпіролідинону і ацетонітрилу. « Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Й « ІС в) ші с ;» 1 щ» щ» їз 50 с» Ф) іме) 60 б5