JPWO2009093638A1 - β−ラクタム化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

（式中Ｒ１は低級アルキル基等を、Ｒ２は水素原子等を、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を、Ｌは水酸基の活性エステルを、Ｒ４は水素原子等を、Ｒ５は水素原子等を示す。）式［２］で表される化合物に、式［３］で表される化合物を反応させる際、塩基およびルイス酸性の金属塩を共存させることを特徴とする式［１］で表されるカルバペネム化合物の製造方法。本製法により、グラム陽性菌に対して優れた抗菌活性を有するβ−ラクタム薬剤を製造する際、側鎖のメルカプトチアゾールをβ−ラクタム骨格に効率よく導入する製法を提供することができる。

Description

本発明は、後記一般式［１］で表わされるβ−ラクタム化合物の新規な製造法に関する。

第三世代セファロスポリン薬剤の広範な臨床応用に伴いグラム陽性菌の分離頻度の増加が見られ、なかでもメチシリン耐性ブドウ球菌（以下ＭＲＳＡと略記する。）の分離頻度の増加はそれによる感染症の難治化により臨床上大きな問題となっている。近年ＭＲＳＡ感染症に対し多用されているバンコマイシンは副作用等の理由から投与法が難しい面があり、また今後グリコペプチド耐性菌の増大も予測される。さらに、近年、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳと略記する。）の分離頻度の増加も報告されている。これらのことからより安全で強力な抗ＭＲＳＡ活性、抗ＭＲＣＮＳ活性を持つ薬剤の開発が望まれている。
近年、チアゾール骨格を持つ側鎖を有するβ−ラクタム化合物がグラム陽性菌、特にＭＲＳＡ、ＭＲＣＮＳに対して優れた抗菌活性を有することが非特許文献１や非特許文献２、特許文献１等に報告されている。これらの化合物の製造にはメルカプトチアゾールをβ−ラクタム骨格に導入する段階が存在する。しかしながら前記の文献中に記載されているように、メルカプトチアゾールは反応性が弱いためそのまま導入させることは難しく、従来法では水素化ナトリウム（非特許文献１）やリチウムヘキサメチルジシラジド（特許文献１中の実施例１）等の強塩基を用いてあらかじめメルカプト基をナトリウム塩やリチウム塩等に塩化活性化し、その後β−ラクタム化合物と反応させるといった段階的な操作が必要であり操作法が煩雑であった。またβ−ラクタム化合物は強塩基性条件には不安定なので過剰の塩基を減らすための塩基の当量数の厳密な管理が必要となる。さらに活性化塩の加水分解による不活化を防ぐため禁水条件も必要である等、操作性や収率の点で不十分なものであり、大量合成を考えた際より操作が簡単で温和な条件下での効率の良い製造法が求められていた。
一方、求核性の低いＳＨ基の反応例としてジチオカルバミン酸アンモニウム塩をβ−ラクタム化合物に導入する際、塩化リチウムを加えると反応が進行することが非特許文献３で報告されているが、具体的な操作や収率、品質、反応時間等に関する記述は無く、メルカプトチアゾールへの適用や、他のルイス酸性の金属塩の使用についても言及されていない。本発明者等の検討では塩化リチウムはβ−ラクタム化合物、特に側鎖導入前の活性化エステルを分解することや、メルカプトチアゾールに適用しようとすると塩化リチウムだけでは全く反応が進行しないこと、求核性の高いアルキルチオール類では多くの副生物が生成するため適用できない等の制約があった。

国際公開第０２／０３８５６４号パンフレット バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ第４巻２７９３頁（１９９４年） バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ第５巻１４２７頁（１９９５年） バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ第７巻１３号１６１７頁（１９９７年）

本発明はグラム陽性菌、特にＭＲＳＡ、ＭＲＣＮＳに対して優れた抗菌活性を有するβ−ラクタム薬剤を製造する際、側鎖のメルカプトチアゾールをβ−ラクタム骨格に効率よく導入することを目的とする。

本発明者らは種々の検討を行った結果、塩基とルイス酸性の金属塩を共存させると弱塩基性条件下で、反応性の低いメルカプトチアゾール側鎖が効率よくβ−ラクタム骨格に導入されることを見い出し本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は次のものに関する。
〔１〕
下記式［２］：

（式中Ｒ^１は低級アルキル基、水酸基により置換された低級アルキル基または保護基により保護された水酸基で置換された低級アルキル基であり、Ｒ^２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ^３はカルボキシル基の保護基を示し、そしてＬは水酸基の活性エステルを示す。）
で表される化合物に、式［３］：

（式中、Ｒ^４は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、または下記式［４］：

[式中ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜４であって、かつｍとｎの和が０〜４であり、Ｙ^１はハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、そしてＹ^２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよい低級アルケニルオキシカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキニルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されていてもよい低級アラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または−Ｃ（Ｒ^６）＝ＮＲ^７（但し、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して水素原子、置換されていても保護されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、またＲ^６とＲ^７はそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）を示す。なお、Ｙ^１は１〜４個存在し、同一炭素原子に２個置換されていてもよい。］で表され、Ｒ^５は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、またはＲ^４とＲ^５はそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員の飽和又は不飽和環を形成することもできる。）
で表される化合物を反応させる際、塩基およびルイス酸性の金属塩を共存させることを特徴とする式［１］：

（式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は前記と同じ意味を表す。）
で表されるカルバペネム化合物の製造方法。
〔２〕
塩基が第３アミンであり、ルイス酸性の金属塩の金属がリチウム、マグネシウム、カルシウムまたはアルミニウムである〔１〕記載のカルバペネム化合物の製造方法。
〔３〕
塩基が第３アミンであり、ルイス酸性の金属塩が塩化リチウム、炭素数が１ないし８のペルフルオロアルカンスルホン酸リチウム、（Ｒｆ^１ＳＯ_２ＮＯ_２ＳＲｆ^２）Ｌｉ（但し、Ｒｆ^１およびＲｆ^２は同じか若しくは異なる炭素数１ないし８のペルフルオロアルキル基を表すか、またはそれらが結合する硫黄−窒素−硫黄原子と一緒になって５〜７員を形成するペルフルオロアルキレンを表すこともできる）で表されるリチウムビススルホニルイミド、テトラフルオロホウ酸リチウム、ヘキサフルオロリン酸リチウム、過塩素酸リチウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、または塩化アルミニウムである〔１〕記載のカルバペネム化合物の製造方法。
〔４〕
塩基が第３アミンであり、ルイス酸性の金属塩が塩化リチウムまたは塩化マグネシウムである〔１〕記載のカルバペネム化合物の製造方法。
〔５〕
塩基が第３アミンであり、ルイス酸性の金属塩が塩化リチウムである〔１〕記載のカルバペネム化合物の製造方法。
〔６〕
塩基が第３アミンであり、ルイス酸性の金属塩が塩化マグネシウムである〔１〕記載のカルバペネム化合物の製造方法。
〔７〕
下記式［２］：

（式中Ｒ^１は低級アルキル基、水酸基により置換された低級アルキル基または保護基により保護された水酸基で置換された低級アルキル基であり、Ｒ^２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ^３はカルボキシル基の保護基を示し、そしてＬは水酸基の活性エステルを示す。）
で表される化合物に、式［３］：

（式中、Ｒ^４は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、または下記式［４ａ］：

[式中ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜４であって、かつｍとｎの和が０〜４であり、Ｙ^１はハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、そしてＹ^２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよい低級アルケニルオキシカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキニルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されていてもよい低級アラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または−Ｃ（Ｒ^６）＝ＮＲ^７（但し、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して水素原子、置換されていても保護されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、またＲ^６とＲ^７はそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）を示す。なお、Ｙ^１は１〜４個存在し、同一炭素原子に２個置換されていてもよい。］で表され、Ｒ^５は水素原子またはハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、またはＲ^４とＲ^５はそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員の飽和又は不飽和環を形成することもできる。）
で表される化合物を反応させる際、塩基およびルイス酸性の金属塩を共存させることを特徴とする式［１］：

（式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は前記と同じ意味を表す。）
で表される〔１〕〜〔６〕のいずれか記載のカルバペネム化合物の製造方法。
〔８〕
Ｒ^５が水素原子である〔１〕〜〔７〕のいずれか記載のカルバペネム化合物の製造方法。
〔９〕
ｍとｎの和が２である〔１〕〜〔８〕のいずれか記載のカルバペネム化合物の製造方法。
〔１０〕
ｍとｎの和が３である〔１〕〜〔８〕のいずれか記載のカルバペネム化合物の製造方法。
〔１１〕
Ｒ^４が下記式［４ａ］：

（式中ｍ、ｎ、Ｙ^１、およびＹ^２は〔１〕と同じ意味を表す。）
で表され、Ｒ^５が水素原子である〔１〕〜〔１０〕のいずれか記載のカルバペネム化合物の製造方法。
〔１２〕
Ｒ^４が下記式［４ｂ］：

で表される、〔８〕記載のカルバペネム化合物の製造方法。
〔１３〕
Ｒ^１が１−（Ｒ）−ヒドロキシエチルまたはその水酸基の保護された１−（Ｒ）−オキシエチルである〔１〕〜〔１２〕のいずれか記載のカルバペネム化合物の製造方法。
〔１４〕
Ｒ^２が低級アルキル基である、〔１〕〜〔１３〕のいずれか記載のカルバペネム化合物の製造方法。
〔１５〕
Ｒ^３が低級アルケニル基である、〔１〕〜〔１４〕のいずれか記載のカルバペネム化合物の製造方法。
〔１６〕
Ｌがジフェニルリン酸エステルである〔１〕〜〔１５〕のいずれか記載のカルバペネム化合物の製造方法。
〔１７〕
反応溶媒が、アセトン、アセトニトリル、またはそれらの混合溶媒である、〔１〕〜〔１６〕のいずれか記載のカルバペネム化合物の製造方法。

本発明により、グラム陽性菌、特にＭＲＳＡ、ＭＲＣＮＳに対して優れた抗菌活性を有するβ−ラクタム薬剤を製造する際、側鎖のメルカプトチアゾールをβ−ラクタム骨格に効率よく導入することが可能になった。

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。

低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。
低級アルケニル基としては、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニルまたは３−ヘキセニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数２〜６のものが挙げられる。
水酸基により置換された低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルのような炭素数１〜６のものが挙げられる。
低級アルキルオキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。
低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノまたはジ（ｎ−ヘキシル）アミノのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６の低級アルキル基がモノまたはジ置換したアミノ基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
５ないし７員のヘテロ環としては、例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール環、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン環または３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン環などが挙げられる。

置換されていてもよい低級アルキル基の置換基としては、例えば水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＮＲ^８Ｒ^９（但し、Ｒ^８とＲ^９はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わすか、あるいはＲ^８とＲ^９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、例えばピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、ピペラジンまたはＮ−低級アルキル置換ピペラジンなどの５−７員の含窒素飽和へテロ環環を形成してもよい。）、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９（但し、Ｒ^８とＲ^９は前記と同じ意味を表わす。）、−ＮＲ^８ａＣＯＲ^９ａ（但し、Ｒ^８ａとＲ^９ａはそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わす。）、−ＯＣＯＮＲ^８Ｒ^９（但し、Ｒ^８とＲ^９は前記と同じ意味を表わす。）、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９（但し、Ｒ^８とＲ^９は前記と同じ意味を表わす。）、−ＮＲ^８ａＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９（但し、Ｒ^８ａ、Ｒ^８およびＲ^９は前記と同じ意味を表わす。）、−ＮＲ^８ａＣＯＮＲ^８Ｒ^９（但し、Ｒ^８ａ、Ｒ^８およびＲ^９は前記と同じ意味を表わす。）、または−ＣＯＯＣＨ_２ＯＣＯＲ^１０（但し、Ｒ^１０は低級アルキル基を表わす。）といった基が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。

低級アルキルカルボニル基としては、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数２〜７の低級アルキルカルボニル基が挙げられる。
低級アルキルカルボニルオキシ基としては、例えばメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシまたはｎ−ヘキシルカルボニルオキシのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数２〜７の低級アルキルカルボニルオキシ基が挙げられる。
低級アルキルオキシカルボニル基としては、例えばメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニルまたはｎ−ヘキシルオキシカルボニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数２〜７の低級アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
低級アルケニルオキシカルボニル基としては、例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−プロペニルオキシカルボニル、３−ブテニルオキシカルボニル、２−ブテニルオキシカルボニル、２−ペンテニルオキシカルボニルまたは２−ヘキセニルオキシカルボニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数３〜７の低級アルケニルオキシカルボニル基が挙げられる。
低級アルキニルオキシカルボニル基としては２−プロピニルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−２−プロピニルオキシカルボニルのような直鎖状、または分岐鎖状の炭素数３〜７の低級アルキニルオキシカルボニル基が挙げられる。

低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基および低級アルキルスルホニル基における低級アルキル部分としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。

「置換されていてもよい低級アルケニル基」、「置換されていてもよい低級アルケニルオキシカルボニル基」、「置換されていてもよい低級アルキニルオキシカルボニル基」および「置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル基」における置換基としては、例えば水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子またはシアノ基などが挙げられる。

置換されていてもよいカルバモイル基の置換基としては、例えば１個または２個の低級アルキル基等が挙げられる。または２個の低級アルキル基がカルバモイル基の窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンなどを形成しても良い。
置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、例えば１個または２個の低級アルキル基等が挙げられる。または２個の低級アルキル基がアミノ基の窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンなどを形成しても良い。
置換されていてもよい５ないし７員ヘテロ環の置換基としては、例えば低級アルキル基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子またはシアノ基などが挙げられる。

アラルキル基としては、例えばベンジルまたはフェニルエチル等の、Ｃ_７−Ｃ_１２のアラルキル基が挙げられる。
アラルキルオキシカルボニル基としては、例えばベンジルオキシカルボニル等の、Ｃ_８−Ｃ_１３のアラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
アリールオキシカルボニル基としては、例えばフェニルオキシカルボニル等の、Ｃ_７−Ｃ_１１のアリールオキシカルボニル基が挙げられる。
アリールスルホン酸エステルとしては、例えばベンゼンスルホン酸エステル等のＣ_６−Ｃ_１０のアリールスルホン酸エステル等が挙げられる。

式［３］で表される化合物において、Ｒ^４とＲ^５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員の飽和又は不飽和環を形成するとは、例えば式［３］で表される化合物が、下記式：

等の化合物を表すことなどが挙げられる。

「置換されていてもよいアラルキル基」、「置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」、「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換されていてもよいアリールスルホン酸エステル」および「置換されていてもよい５ないし７員の飽和又は不飽和環」における置換基としては、例えば水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基などが挙げられる。

カルボキシル基の保護基としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチルのような炭素数１〜５のハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのような炭素数１〜５のような低級アルコキシメチル基、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルのような炭素数１〜５の低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば１−エトキシカルボニルオキシエチルのような１−（Ｃ_１〜Ｃ_５）低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのような置換されていてもよいアラルキル基、例えばアリル、３−メチルアリルのような炭素数３〜７の低級アルケニル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基等が挙げられる。

水酸基の保護基およびアミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような炭素数１〜５の低級アルコキシカルボニル基、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルのような炭素数１〜５のハロゲノアルコキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニルのような置換または無置換の炭素数３〜７の低級アルケニルオキシカルボニル基、例えばプロパルギルオキシカルボニルのような置換または無置換の炭素数３〜７の低級アルキニルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのような炭素数３〜９のトリアルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、トリフェニルシリルのようなフェニル基を有するシリル基等が挙げられる。

置換基Ｒ^４の中で前記一般式［４ａ］で表わされる好ましい置換基Ｙ^１としては、例えばメチル、エチルまたはイソプロピルなどの炭素数１〜３のアルキル基、ヒドロキシメチル、クロロメチル、フルオロメチル、メトキシメチル、カルバモイルオキシメチル（−ＣＨ_２ＯＣＯＮＨ_２）、ウレイドメチル（−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨ_２）、スルファモイルメチル（−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２）、スルファモイルアミノメチル（−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２）、カルバモイルなどが挙げられ、そして好ましい置換基Ｙ^２としては、例えば水素原子、メチル、エチルまたはイソプロピルなどの炭素数１〜３のアルキル基、エテニルまたは２−プロペニル等の炭素数２〜３のアルケニル基、アリルオキシカルボニルのような置換または無置換の炭素数３〜７の低級アルケニルオキシカルボニル基、イミノメチル（−ＣＨ＝ＮＨ）、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＮＨなどが挙げられる。

以下に本発明の製造方法について詳細に述べる。
一般式［２］：

［式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＬは前記と同じ意味を表す。］
で表わされる化合物と、一般式［３］：

［式中Ｒ^４、Ｒ^５は前記と同じ意味を表す。］
で表わされる化合物を塩基およびルイス酸性の金属塩の存在下反応させることにより一般式［１］：

［式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は前記と同じ意味を表す。］
で表わされる化合物を得ることが出来る。

ここで水酸基の活性エステルとしては、例えばベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル等の置換もしくは無置換のアリールスルホン酸エステル、例えばメタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル等の炭素数１〜５の低級アルカンスルホン酸エステル等、例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル等の炭素数１〜５のハロゲノアルカンスルホン酸エステル、例えばジフェニルリン酸エステル等のアリールリン酸エステル、例えばハロゲン化水素とのエステルである塩素化物、臭素化物、ヨウ素化物等のハロゲン化物等を挙げることができる。このような水酸基の反応性エステルの中で好適なものとしてはｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ジフェニルリン酸エステルを挙げることができる。

一般式［２］で表わされる化合物と、一般式［３］で表わされる化合物から塩基およびルイス酸性の金属塩の存在下、一般式［１］で表わされる化合物を得るのに用いられる不活性溶媒としては例えばアセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルホスホラミド、またそれらの混合溶媒を挙げることができる。
塩基としては例えば第３アミンなどを挙げることができる。第３アミンとしては例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵと略記する。）のような有機塩基等を挙げることができる。特に好適なものとしてはジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。塩基は反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰を用いることが出来るが、一般式［３］で表わされるメルカプタン化合物に対して通常０．５〜６当量を用いて行うことができ、好ましくは１〜２当量が挙げられる。

一般式［３］で表わされるメルカプタン化合物は、反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰を用いることができるが、一般式［１］で表わされる化合物に対して、通常０．８〜２当量を用いて行うことができる。好ましくは０．８〜１．５当量が挙げられる。
反応温度は−７８℃〜＋６０℃の範囲で行われるが、−４０℃〜＋４０℃の範囲が好適である。なお、反応は温度によって異なるが、通常１〜２０時間で終了する。反応終了後は通常の有機化学的手法によって生成物を取り出すことができる。

ルイス酸性の金属塩の金属としては、例えばリチウム、マグネシウム、カルシウムまたはアルミニウム等が挙げられる。また金属塩には対イオンの他に水、アンモニア、ホスフィン等が配位していても良いが、より好ましくは無水物等の配位子の存在しないものが望ましい。
ルイス酸性の金属塩としては例えばリチウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩が挙げられ、好ましくは塩化リチウム、臭化リチウム、よう化リチウム、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、塩化カルシウムのようなハロゲン化金属塩、トリフルオロ酢酸リチウムのような炭素数２ないし８のペルフルオロアルカン酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、ペンタフルオロエタンスルホン酸リチウム、ノナフルオロ−１−ブタンスルホン酸リチウム、ヘプタデカフルオロ−１−オクタンスルホン酸リチウムのような炭素数１ないし８のペルフルオロアルカンスルホン酸リチウム、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミドリチウムおよび１，１，２，２，３，３−ヘキサフルオロプロパン−１，３−ジスルホンイミドリチウムのような（Ｒｆ^１ＳＯ_２ＮＯ_２ＳＲｆ^２）Ｌｉ（但し、Ｒｆ^１およびＲｆ^２は同じか若しくは異なる炭素数１ないし８のペルフルオロアルキル基を表すか、またはそれらが結合する硫黄−窒素−硫黄原子と一緒になって５〜７員を形成するペルフルオロアルキレンを表すこともできる）で表されるジスルホニルイミドリチウム、テトラフルオロホウ酸リチウム、ヘキサフルオロリン酸リチウム、過塩素酸リチウムのようなルイス酸性のリチウム塩等が挙げられ、最も好ましくは塩化リチウム、塩化マグネシウムが挙げられる。
特に塩化マグネシウムは反応速度が高く、β−ラクタム化合物の安定性も高い点で好ましい。ルイス酸性の金属塩は反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰を用いることができるが、一般式［１］で表わされる化合物に対して、通常０．８〜３当量を用いて行うことができる。好ましくは１〜２当量が挙げられる。

一般式［２］で表わされる化合物は公知であり、例えば特公昭６３−５５５１４号公報および特開平０１−７９１８０に記載の方法により製造することができる。
一般式［３］で表わされるメルカプタン化合物は公知化合物であるか、または公知化合物から公知の方法によって合成することができる。例えば２−クロロベンゾチアゾールに硫化水素やチオ尿素を作用させる方法等、あるいはクロロアセトンやフェナシルクロリド等の対応するα−ハロケトンにジチオカルバミン酸アンモニウムを作用させる方法等が挙げられる。また、国際公開番号ＷＯ２００２／０３８５６４に記載の方法等で製造することも出来る。
前記一般式［１］で表わされる化合物には次式：

［式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は前記と同じ意味を表す。］
に示されるように、カルバペネム骨格の４位、５位、６位の不斉炭素に基づく光学異性体が存在し、これらの異性体が便宜上すべて単一の式で示されているが、これによって本発明の記載の範囲は限定されるものではなく、本発明は各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物を含むものである。
しかしながら、好適なものとしてＲ^２が水素の場合には、５位の炭素原子がＲ配位の（５Ｒ，６Ｓ）配位の化合物を挙げることができ、Ｒ^２が低級アルキル基の場合には４位の炭素原子がＲ配位で５位の炭素原子がＳ配位を有する（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）配位の化合物を挙げることができる。さらにＲ^１が１−ヒドロキシエチルの場合、ヒドロキシル基に基づく異性体においてもＲ配位のものとＳ配位のものがあり、好適なものとしてＲ配位を挙げることができる。また、置換基Ｒ^４の中で下記式［４］：

［式中ｍ、ｎ、Ｙ^１、およびＹ^２は前記と同じ意味を表す。］
で表される置換基中には置換基Ｙ^１に基づく異性体も存在する。
このような配位を有する異性体を製造する場合は、一般式［２］および［３］で表わされる原料化合物において各々対応する異性体を使用して行うことができる。
このようにして得られた一般式［１］：

［式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は前記と同じ意味を表す。］
であらわされる化合物はＲ^１における水酸基の保護基の除去反応、Ｒ^３におけるカルボキシル基の保護基の除去反応、Ｒ^４が下記式［４］：

［式中ｍ、ｎ、Ｙ^１、およびＹ^２は前記と同じ意味を表す。］
で表される場合、Ｙ^１における水酸基の保護基の除去反応、アミノ基の保護基の除去反応、Ｙ^２におけるアミノ基の保護基の除去反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９８１年）等参照）と所望によりそれに引き続き保護基の除去されたアミノ基に当量もしくは過剰のベンジルホルムイミダート塩酸塩やエチルアセトイミダート塩酸塩等のイミダート類を作用させることによるイミドイル化反応（例えば国際公開番号ＷＯ２００２／０３８５６４中の実施例３４、３５）、またはＹ^２におけるイミドイル基の保護基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、トリメチルシリル基等）の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことで、抗菌剤としてより活性の高いβ−ラクタム化合物またはその塩に導くことが出来る。保護基の除去は同じ条件で除去される基が複数ある場合、一度の操作で複数の脱保護を行うことも出来る。
此の時一般式［１］で得られた化合物は特に単離することなく各保護基の除去反応を行うことが出来るが、例えば保護基の除去反応にジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等のパラジウム触媒を用いる場合、一般的には硫黄化合物は触媒毒となるが、このような不純物が含まれる場合や未反応の原料、その他の不純物を取り除く必要がある場合には抽出等の手法を用いて不純物を取り除くことができる。特に必要のある場合は周知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により、単離、精製してもよい。また全ての保護基を除去した化合物および活性を高めるためにさらにイミドイル化等の化学修飾を施した化合物も周知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等の手法により系内から取り出し、単離、精製することが出来る。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって限定されるものではない。
なお以下の実施例で用いている略号の意味は次の通りである。
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
Ｍｅ：メチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル基
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＥＡ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン

実施例１
アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（５Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−メチル−７−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート

アリル（２Ｓ）−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（０．９０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．６g）懸濁液に室温でジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え溶解した。この溶液に塩化リチウム（０．２５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。アリル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（ジフェノキシホスホリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートのアセトニトリル溶液（３０％、５．６３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で２３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物（１．４６ｇ、８０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．０９（９Ｈ，ｓ），１．０６−１．１０（３Ｈ，ｍ），１．１５−１．４０（６Ｈ，ｍ），３．２１−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５９（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．８５（７Ｈ，ｍ），５．１５．５．４８（４Ｈ，ｍ），５．８７．６．０２（２Ｈ，ｍ），６．３１−６．３６（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ）．

実施例２
アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（５Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−メチル−７−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート
アリル（２Ｓ）−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（０．９０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．６g）懸濁液に室温でジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え溶解した。この溶液に塩化マグネシウム（０．５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。アリル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（ジフェノキシホスホリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラートのアセトニトリル溶液（３０％、５．６３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物（１．７９ｇ、９９％）を得た。

以下に同様の方法により製造した化合物を表にて示す。

本発明の合成法はグラム陽性菌、特にＭＲＳＡ、ＭＲＣＮＳに対して優れた抗菌活性を示す化合物の製造に有用である。

Claims (17)

1. 下記式［２］：
   

   

   （式中Ｒ^１は低級アルキル基、水酸基により置換された低級アルキル基または保護基により保護された水酸基で置換された低級アルキル基であり、Ｒ^２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ^３はカルボキシル基の保護基を示し、そしてＬは水酸基の活性エステルを示す。）
   で表される化合物に、式［３］：
   

   

   （式中、Ｒ^４は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、または下記式［４］：
   

   

   [式中ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜４であって、かつｍとｎの和が０〜４であり、Ｙ^１はハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、そしてＹ^２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよい低級アルケニルオキシカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキニルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されていてもよい低級アラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または−Ｃ（Ｒ^６）＝ＮＲ^７（但し、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して水素原子、置換されていても保護されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、またＲ^６とＲ^７はそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）を示す。なお、Ｙ^１は１〜４個存在し、同一炭素原子に２個置換されていてもよい。］で表され、Ｒ^５は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、またはＲ^４とＲ^５はそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員の飽和又は不飽和環を形成することもできる。）
   で表される化合物を反応させる際、塩基およびルイス酸性の金属塩を共存させることを特徴とする式［１］：
   

   

   （式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は前記と同じ意味を表す。）
   で表されるカルバペネム化合物の製造方法。
2. 塩基が第３アミンであり、ルイス酸性の金属塩の金属がリチウム、マグネシウム、カルシウムまたはアルミニウムである請求項１記載のカルバペネム化合物の製造方法。
3. 塩基が第３アミンであり、ルイス酸性の金属塩が塩化リチウム、炭素数が１ないし８のペルフルオロアルカンスルホン酸リチウム、（Ｒｆ^１ＳＯ_２ＮＯ_２ＳＲｆ^２）Ｌｉ（但し、Ｒｆ^１およびＲｆ^２は同じか若しくは異なる炭素数１ないし８のペルフルオロアルキル基を表すか、またはそれらが結合する硫黄−窒素−硫黄原子と一緒になって５〜７員を形成するペルフルオロアルキレンを表すこともできる）で表されるリチウムビススルホニルイミド、テトラフルオロホウ酸リチウム、ヘキサフルオロリン酸リチウム、過塩素酸リチウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、または塩化アルミニウムである請求項１記載のカルバペネム化合物の製造方法。
4. 塩基が第３アミンであり、ルイス酸性の金属塩が塩化リチウムまたは塩化マグネシウムである請求項１記載のカルバペネム化合物の製造方法。
5. 塩基が第３アミンであり、ルイス酸性の金属塩が塩化リチウムである請求項１記載のカルバペネム化合物の製造方法。
6. 塩基が第３アミンであり、ルイス酸性の金属塩が塩化マグネシウムである請求項１記載のカルバペネム化合物の製造方法。
7. 下記式［２］：
   

   

   （式中Ｒ^１は低級アルキル基、水酸基により置換された低級アルキル基または保護基により保護された水酸基で置換された低級アルキル基であり、Ｒ^２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ^３はカルボキシル基の保護基を示し、そしてＬは水酸基の活性エステルを示す。）
   で表される化合物に、式［３］：
   

   

   （式中、Ｒ^４は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、または下記式［４ａ］：
   

   

   [式中ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜４であって、かつｍとｎの和が０〜４であり、Ｙ^１はハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、そしてＹ^２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよい低級アルケニルオキシカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキニルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されていてもよい低級アラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または−Ｃ（Ｒ^６）＝ＮＲ^７（但し、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して水素原子、置換されていても保護されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、またＲ^６とＲ^７はそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）を示す。なお、Ｙ^１は１〜４個存在し、同一炭素原子に２個置換されていてもよい。］で表され、Ｒ^５は水素原子またはハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、またはＲ^４とＲ^５はそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員の飽和又は不飽和環を形成することもできる。）
   で表される化合物を反応させる際、塩基およびルイス酸性の金属塩を共存させることを特徴とする式［１］：
   

   

   （式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は前記と同じ意味を表す。）
   で表される請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物の製造方法。
8. Ｒ^５が水素原子である請求項１〜７のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物の製造方法。
9. ｍとｎの和が２である請求項１〜８のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物の製造方法。
10. ｍとｎの和が３である請求項１〜８のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物の製造方法。
11. Ｒ^４が下記式［４ａ］：
    

    

    （式中ｍ、ｎ、Ｙ^１、およびＹ^２は請求項１と同じ意味を表す。）
    で表され、Ｒ^５が水素原子である請求項１〜１０のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物の製造方法。
12. Ｒ^４が下記式［４ｂ］：
    

    

    で表される、請求項８記載のカルバペネム化合物の製造方法。
13. Ｒ^１が１−（Ｒ）−ヒドロキシエチルまたはその水酸基の保護された１−（Ｒ）−オキシエチルである請求項１〜１２のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物の製造方法。
14. Ｒ^２が低級アルキル基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物の製造方法。
15. Ｒ^３が低級アルケニル基である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物の製造方法。
16. Ｌがジフェニルリン酸エステルである請求項１〜１５のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物の製造方法。
17. 反応溶媒が、アセトン、アセトニトリル、またはそれらの混合溶媒である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物の製造方法。