JPH03153687A - ２―（アミノアルキルチオ）カルバペネム類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−（アミノアルキルチオ）カルバペネム類の
製造方法に関する。特に本発明は、適当なチオアルキル
アミンと反応させることにより２−（アミノアルキルチ
オ）カルバペネムに変換することができるエノールホス
フェート中間体をビス（置換フェニル）ホスホロハリデ
ート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｈａｌ　１ｄａｔｅｌ　を使
用して生成する方法に関する。

本発明の方法によって製造されるある種の２−（アミノ
アルキルチオ）カルバペネムはそれ自体有用な抗生物質
１例えばチェナマイシンのエステルである。また本発明
の方法によって製造される２−（アミノアルキルチオ）
カルバベイ、ムは別の有用なカルバペネム抗生物質例え
ばＮ−ホルムアミドイルチェナマーイシンの５Ｊ　ｍの
中間体として使用することができる６スレツトジンガ−
ｆｓｌｅｔｚｉｎｇｅｒ１等、テトラヘドロンレターズ
第２１巻４２２１〜４２２４頁（１９８０年）は式Ａ のケトンカルボキシレートエステルを弐Ｂ（式中Ｒはエ
チル又はフェニルである）のエノールホスフェート中間
体に変換し。

で式Ｃ 次い （式中Ｒ’及びＲ２は独立して の対応する８−エビチェナマイシン誘導体に変換する方
法を報告しでいる。

本発明の方法は種々のビス（クロロ−置換フェニル）ホ
スホロクロリデートを使用すると対応する置換されてい
ないジフェニルホスホロクロリデートに比べて驚くほど
に改良された収率でＮ−ホルムアミドイルチェナマイシ
ンを得るものである。以下の表Ｉ、実施例５参照。

本発明者らは式Ｉ ａ）水素： ｂ）Ｃ，〜Ｃ４アルキル ｃ）１）　ヒドロキシ： １１）トリス（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）シリルオキシ：又
は １ｉｉ１　アリルオキシカルボニルオキシ：からなる群
から進択された置換基で１位に置換された０１〜Ｃ４ア
ルキル、又は ｄ）フッ化６１〜Ｃ４アルキルである。但しＲ’とＲ２
の少なくとも１つは水素である６Ｒ３は ａ　）　Ｃ＋〜Ｃ４アルキル又は ｂ）ベンジル又は １ＩＮｏ−＋ １１）ハロゲン：又は １ｉｉＩ　Ｃ、＝Ｃ、アルキル、 からなる群から１〜３個の置換基でベンゼン環に置換さ
れたベンジルである。ｎは２〜６の整数である。） で表わされる２−（アミノアルキルチオ）カルバペネム
又はその医藁的に使用し得る酸付加塩を有利に製造する
方法を発見した。

特に本発明者らは、適当なチオアルキルアミンと反応さ
せることにより式Ｉの化合物に変換することができるエ
ノールホスフェート中間体を、ビス（置換フェニル）ホ
スホロハリデー１・を使用して生成する新規な方法を発
見した。更に詳細には本発明者らは、 ａ）実質的に不活性な有機溶媒中で、第三アミン又はか
さ高いｆｈｉｎｄｅｒｅｄ）第三アミンと式ＩＩ（式中
Ｒ’、Ｒ”及びＲ３は上記の通り定義される） で表わされる化合物との混合液を式ＩＩ＋（式中Ｙ’は
ハロゲンであり、Ｙ２は水素又番よハロゲンでありＸは
塩素又は臭素である）で表わされるホスホロハリデート
と約−８０〜−４０°の温度で反応させて式ＩＶ （式中Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｙ’及びＹ２は上記の通り定
義される） で表わされるエノールホスフェート中間体を生成し、 ｂ）このエノールホスフェート中間体に式Ｈ５（ＣＢ　
□）−ＮＨｚ　（ｎは２〜６の整数である）で表わされ
るチオアルキルアミン又はその医薬的に使用し得る酸付
加塩を約−９０〜−４０°で添加することを特徴とする
式Ｉの化合物の製造方法を発見した。

式ＩＩに示される構造は、１種の互変異性体を示してい
るが、この式は便宜的なものであり、本発明の範囲が本
発明の方法で使用される式ＩＩの全ての互変異性体を等
個物として包含することは理解される。

“Ｃ１〜Ｃ４アルキル”なる用語は、低級アルキルとも
呼ばれる１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖脂
肪族炭化水素基を意味する。Ｃ，−Ｃ，アルキルの具体
例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びその異性
体である。

１位に於けるＣ３〜Ｃ４アルキルの置換は、β−ラクタ
ム官能基に結合した最も近い炭素原子に置換基を有する
Ｃ、−Ｃ，アルキルを意味する。具体的にはｌ−ヒドロ
キシ置換Ｃ３〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシメチル、■
−ヒドロキシエチル、ｌ−ヒドロキシプロピル、ｉ−ヒ
ドロキシブチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
及びこれらの光学異性体を包含する。同様の置換はトリ
ス（Ｃ，−Ｃ，アルキル）シリルオキシ及びアリルオキ
シカルボニルオキシ基に対しても可能である。具体的に
は、１−）−リス（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）シリルオキシ
置換０１〜Ｃ４アルキルは（トリメチルシリルオキシ）
メチル、１−トリメチルシリルオキシ）エチル、（１−
ブチルジメチルシリルオキシ）メチル、１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル等を包含する。

“Ｃ２〜Ｃ４フッ化アルキル−なる用語は、水素原子の
１個以上をフッ素原子で置き換えた６１〜Ｃ４アルキル
を意味する。Ｃ３〜Ｃ４フツ化アルキルの具体例は、フ
ルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル
、ｌ−又は２−フルオロエチル、ｌ、１−ジフルオロエ
チル、２，２．２−トリフルオロエチル、パーフルオロ
エチル、同様に他のモノフン化、ポリフッ化及びパーフ
ルオロエチル、プロピル及びブチル基及びその異性体で
ある６ ハロゲンの具体例は、フッ素、塩累、臭素及びヨウ素で
ある。

“医薬的に使用し得る酸付加塩−は式■の化合物をアニ
オンが−・般にヒトの消費に適するとみなされる無機又
は有機酸と接触させて製造される塩を意味する。医薬的
に使用し得る酸付加塩の具体例は酢酸塩、アジピン酸塩
、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸ｔ＝、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩
、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロベ
ンクンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸
塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン
酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩
、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロ
キシェタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン
酸塩、ニコチン酸塩、ノクモ酸塩、ペクチン酸塩、３−
フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ビ
バル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石
酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩
、を包含する８ “実質的に不活性な有ｍ溶媒”は反応物を溶解又は懸濁
させることができるがほかに実質的に化学的に不活性な
非プロトン・性溶媒を意味する。実質的に不活性な有機
溶媒の具体例は、アルカン及びシクロアルカン、エーテ
ル及び環状エーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロビラン、テトラヒドロビラン等、芳香族炭化水素、
例えばトルエン、キシレン等、ハロカーボン、例えばク
ロロホルム、ジクロロメタン、二塩化エチレン等、Ｎ、
Ｎ−ジ置換アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド等、Ｎ−置換ラクタム、例えばＮ−メ
チルピロリジノン、Ｎ−エチルピロリジノン、Ｎ−メチ
ルビベリジノン等、シアノアルカン、例えばアセトニト
リル、プロビオノニトリル等及び当業界で公知の他の有
機溶媒を包含する。

本発明の方法は、次の図式で示される一般操作によって
達成することができる１種々の置換基は、特にことわら
ない限り、上記式Ｉの通り定義される。スキームＡは弐
■の２−（アミノアルキルチオ）カルバペネムを製造す
る本発明の一般方法を例示するものである。

スキームＡ ２ ＋ 土 式Ｊｌのケトン前駆体は当業界で公知の方法を用いて製
造することができる。代表的な化合物ｐニトロベンジル
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−才キソー６−［（ＩＲ）−
１−ヒドロキシエチル］カルバペネム−３−カルボキシ
レート（即ちＲ１がＲ立体配置の１−ヒドロキシエチル
であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ゛がｐ−ニトロベンジル
である）に対して具体的にはＤ　Ｇ、メＪ口等、テトラ
ヘドロンレターズ、第２１巻、２７８３〜２７８６１頁
（１９８０年）、米国特許筒４．３７８．３１５号及び
同第４．２９０．９４７号参照３式ＩＴの化合物は適当
な第三アミン又はかさ高い第三アミンを含む実質的に不
活性な有機溶媒中１式ｎｌのホスロハリデートで約−８
０〜−４０℃の温度に於てホスホリレーションすること
によって式ＩＶのエノールホスフェート中間体に変換さ
れる。適当な第三アミン又はかさ高い第三アミンは反応
媒質が酸性になることを十分に妨げるだけ塩基性であり
、それ自体は他の試薬や反応生成物との化学反応によっ
て有意量の副生成物を生成しない有機アミンである。適
当な第三アミンはトリアルキルアミン、例えばトリエチ
ルアミン、トリブチルアミン及びジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−置換飽和複素固化合物、例えばＮ−メチル
モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン及びＮ、Ｎ−ジメチ
ルピペラジン、多塩基性第三アミン、例えばＮ、Ｎ、Ｎ
。

Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン及びＮ。

Ｎ、Ｎ、Ｎ、−テトラメチルブロビレンジアミン及び当
業界で公知の他の第三アミンを包含する。適当なかさ高
い第三アミンは２，２゜６．６−テトラメチルビペリジ
ン及び当業界で公知のヒンダード第三アミンを包含する
。好ましいアミンは第三アミンであり、ジイソプロピル
エチルアミンが好適である。最適収率のあるエノールホ
スフェート中間体はホスホロノ入りデートを添加する前
にアミンを反応媒質に添加することを必要とすることが
できる。

実質的に不活性な有機溶媒は、反応物を溶解又は懸濁さ
せることができ、ほかに実質的に化学的に不活性な非プ
ロトン性有機液体である。

実質的に不活性な有機溶媒の具体例は、アルカン及びシ
クロアルカン、エーテル及び環状エテル例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロビラン
、芳香族炭化水素、例えばトルエン及びキシレン、へロ
カーボン例えばクロロホルム、ジクロロメタン及び二塩
化エチレン、Ｎ、Ｎ−ジ置換アミド、例えばジメチルホ
ルムアミド及びジメチルアセトアミド、Ｎ−置換ラクタ
ム例えばＮ−メチルピロリジノン、Ｎ−エチルピロリジ
ノン及びＮ−メチルビベリジノン、シクロアルカン、例
えばアセトニトリル及びプロビオノニトリル及び当業界
で公知の他の有機溶媒を包含する。好ましい溶媒はＮ−
置換ラクタムであり、Ｎ−エチルピロｌジノンが好適で
ある。

式■のエノールホスフェート中間体は単離する・必要は
なく分離又は精製せずにこのまま使用することが好まし
い。式ＩＶのエノールホスフェート中間体（ト述の通り
７反応媒質に溶解されている）は、式ＨＳ　（ＣＨ２）
　ｎＮＨｚ　（ｎは２〜６の整数である）のチオアルキ
ルアミン又はその適当な医薬的に使用し得る酸付加塩と
約＝９０〜−４０°Ｃの温度で反応させて式Ｉの２−（
アミノアルキルチオ）カルバペネムに変換される。チオ
アルキルアミンはＭ離アミンとして又は酸付加塩として
添加することができ、この選択は典型的にはプロセス上
の臨界的な制限としてよりむしろ市販の入手可能性又は
操作の都合でなされる。適当な医薬的に使用し得る酸付
加塩の具体例は酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、
アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、シ
ョウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩
、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸
塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸
塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸
塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩。

２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、バモ酸塩
、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸
塩、ピクリン酸塩、ビバル酸塩、プロピオン酸塩、コハ
ク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸
塩及びウンデカン酸塩を包含する。

式１の２−（アミノアルキルチオ）カルバペネムは単離
する必要がなく典型的には他の２−置換カルバペネムの
製造に中間体としてこのまま便用される。例えばスキー
ムＢは式Ｖのアミジンカルボキシレートエステル及び式
Ｖ［の対応するアミジンカルボン酸を製造するために使
用される一般方法を例示する。

スキームＢ α℃Ｒ３ ω開 実施例３．工程ＣはＮ−ホルムアミドイルチェナマイシ
ン（即ちｎが２でありＲ’又はＲ２の１つが水素であり
Ｒ１又はＲ２の別の１つが１−ヒドロキシエチルである
式■）の製造に適したスキームＢの方法を例示する。Ｎ
−ホルムアミドイルチェナマイシンを製造する別法は米
国特許筒４．２９２，４３６号及び■、レジンイ等によ
るテトラヘドロンレターズ、第２３巻４９０３〜４９０
６頁（１９８２年）に記載されている。

種々のビス（クロロ−置換フェニル）ホスホロクロリデ
ートを用いると、Ｎ−ホルムアミドイルチェナマイシン
は対応する式■のケトン前駆体、ｐ−ニトロベンジル（
３Ｒ，５Ｒ。

６Ｓ）−２−才キソー６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル］カルバペネム−３−カルボキシレートから全収
率的８１〜８３％（クロマトグラフィにより定量）で水
溶液として製造された０表Ｉ、実施例５参照、実施例３
及び４で例示される通り、トリス（２，４−ジクロロフ
ェニル）ホスフェートによる２０％までの混入はＮ−ホ
ルムアミドイルチェナマイシンの全収率に関して実質的
な影響はない、対照的に置換されていないジフェニルホ
スホロクロリデート及びビス（４−メトキシフェニル）
ホスホロクロノデートは各々８０％以下の著しく低い収
率を生じる。表Ｉ参明。

本発明の好ましい実施態様は ａ）実質的に不活性な有機溶媒（好ましくはＮ−エチル
ピロリジノン）中で第三アミン（好ましくはジイソプロ
ピルエチルアミン）と式（式中Ｒ１又はＲ２の１つは水
素であり、Ｒ’又はＲ２の別の１つはｌ−ヒドロキシエ
チルである） で表わされる化合物の混合液を式 （式中Ｙ’は塩素であり、Ｙ２は水素又は塩素である） で表わされるホスホロクロリデートと−５０の温度で反
応させて式 で表わされるエノールホスフェート中間体を生成し。

ｂ）このエノールホスフェート中間体にシステアミン又
はその医薬的に使用し得る酸付加塩（好ましくは塩酸塩
）を−７０〜−６０’の温度で添加することを特徴とす
る次の一般構造２ （式中Ｒ１ ２ Ｙ゛及びＹ２は上記の通り 定義される） （式中Ｒ１及びＲ２は上記の通り定義される）で表わさ
れる化合物又はその医薬的に使用し得る酸付加塩を製造
する方法を包含する。

本発明の更に好ましい実施態様は次のホスホロクロリデ
ート ビス（２，４−ジクロロフェニル）ホスホロクロリデー
ト、 ビス（４−クロロフェニル）ホスホロクロリデト。

ビス（３−クロロフェニル）ホスホロクロリデート及び ビス（２−クロロフェニル）ホスホロクロリデトを使用
する０本発明の最も好ましい実施態様はビス（２，４−
ジクロロフェニル）ホスホロクロリデートを使用する。

四に以下の実施例は本発明の方法の詳細を具体的に説明
するものである。前述の説明で示した本発明は、これら
の実施例によって精神あるいは範囲を解釈又は限定され
るべきではない。

当業者は、これらの化合物を製造するために次の製法操
作の条件及びプロセスについて公知の変更を用いること
ができることは容易に理解される。温度は全て特にこと
わらない限り°Ｃである。

種々のカルバペネム中間体及び生成物の収率は当業者に
容易に利用し得る高性能液体クロマトグラフィ　（ＨＰ
　Ｌ　Ｃ）を用いてクロマトグラフィにより求めた。

実施例１ ユ’Ｊ　５ヨニ土工Ｊム友Ａ 約５０°に於て２，４−ジクロロフェノール（４００，
０ｇ、２．４５４モル）の溶融物に４−ジメチルアミノ
ピリジン（６，９３ｇ、５６ミリモル）次にオキシ塩化
リン（２８９，５ｇ、１．８８７モル）を加えた。この
混合液を窒素下約１２０　°に加熱し、この温度で還流
が始まり塩化水素が発生した（水酸化ナトリウムスクラ
バーを通過させた）、１２０〜１２５°で約１２時間後
シリカ毛細管を使用する気液分配クロマトグラフィは１
％（重量）以下の未反応２．４−ジクロロフェノール及
び２．４−ジクロロフェニルホスホロジクロリデート、
所望のビス（２，４−ジクロロフェニル）ホスホロクロ
リデート及びトリス（２，４−ジクロロフェニル）ホス
フェートの混合液を示した。反応混合液を約４０°に冷
却した後、ヘキサン（１４５ｍｆｆｌを加え、混合液を
２０°に冷却した。４−ジメチルアミノピリジン塩酸塩
を含む沈殿を濾過して除去した。濾液を重にヘキサン（
１４５ｍｇ、）で希釈し、約−３０°に冷却した。約８
時間後、生じた沈殿を濾過して集め、水分を注は深く取
り除きながら約−２０°に於てヘキサン（２０Ｏｍｆｆ
ずつ４回）で洗浄した。窒素の流れの下で室温に於て２
時間乾燥した後、所望のビス（２，４−ジクロロフェニ
ル）ホスホロクロリデート１２９．８７ｇ　（収率２６
％）が白色固形物として生成した。０２％（重量）のト
リス（２，４−ジクロロフェニル）ホスフェートが混入
した純度９９％（重量）を示した。

実」０」旦 ビス　２，４−ジクロロフェニル　ホスホロクロリデー
ト、　法Ｂ 標記化合物を以下の変更を用いて実施例１の１？１１を
方法により製造した。（１）オキシ塩化リンに対する２
、４−ジクロロフェノールのモル比を２．４−ジクロロ
フェノール１８９．９９ｇ（１，１６５モル）とオキシ
塩化リン９６．６０ｇ　（０，６３モル）を用いてｌ、
３３か６１．８５に増加した。（２）１２０　°に於け
る反応時間を約２４時間に延ばした。（３）生成物を一
１５°に於て大量のヘキサン（５７０ｍＱ又は出発２．
４−ジクロロフェノール１ｇ当たり３ｍＲ）を用いて結
晶化させた。　ＧＬＰＣによる分析は、純度８２％（重
量）のビス（２，４−ジクロロフェニル）ホスホロクロ
リデートと痕跡の２，４−ジクロロフェニルホスホロジ
クロリデート及び１８％（重量）のトリス（２，４−ジ
クロロフェニル）ホスホフェートの混入を示した。純度
を補正したときのビス（２，４−ジクロロフェニル）ホ
スホロクロリデートの収量は１２５ｇ　（５３％）であ
った。

１五〇」且 工」Ｌ旦 Ｎ−エチルピロジノン（２４，ｌ１ｇ）中ｐ−ニトロベ
ンジル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）２−才キソー６−［（ＩＲ
）−１−ヒドロキシエチル１カルバペネム−３−カルボ
キシレート（１，９６４ｇ、５．６４ミリモル）の冷却
（−５０’）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１，
７５ｇ、１３．５ミリモル）次いでビス（２，４−ジク
ロロフェニル）ホスホロクロリデート（２，４５ｇ、６
．０３ミリモル、実施例１参照）を加えた。この混合液
を２時間撹拌し、エノールホスフェート中間体を単離せ
ずに次の工程で使用した。

工程Ａで得た反応混合液を一６２°に冷却した。Ｎ−エ
チルピロジノン（２ｍε）中システアミン塩酸塩（０，
７０ｇ、６．１６ミリモル）の溶液を５分間にわたって
加え、この間温度を一６０°以下に維持した０反応液を
−６０゜で１５時間撹拌し、アミノエチルチオ中間体を
単離せずに次の工程で使用した。

二五ニ アミジン生成及びエステル基の水素化分解は米国特許第
４．２９２．４３６号に記載される一般方法を用いてこ
こに記載される通り変更して行なし）、水溶液中収率８
２％（ＨＰＬＣによって定量した）の標記化合物を得た
。工程Ｂの通り製造した反応混合液を約−５０’の温度
に維持した。

ジイソプロピルエチルアミン（１，０６ｇ、８．２１ミ
リモル）次いでベンジルホルムイミデート（１，０９ｇ
、６．３５ミリモル）を加えた。混合液を一５０’で２
０分間激しく撹拌した後、ＨＰＬＣは残留未反応アミン
エチルチオ中間体を示した。更にベンジルホルムイミデ
ート（０，０５ｇ）を加え、混合液を１５分間にわたっ
て一２０°に温め、−２０°で２０分間維持した。この
反応混合液を水（１５０ｍｆｆ）、ブタノール（１２０
＋＋９．）　、酢酸エチル（６０ｍＱ）及び０．５ＭＮ
−メチルモルホノン（６０ｍｊ２）の混合液に５℃、ｐ
Ｈ６，８で注ぎ入れた。混合液の水素化分解は１５（開
始〕〜２３°（最終）の恒温に保たれていないオートク
レーブ中で２０％ｐｄ　（ＯＨ）　２／炭素（０，９ｇ
）による水素ガス（１００ｐｓｉ　）を用いて１．５時
間行なった。この混合液を濾過助剤により５°で濾過し
た。水層を分離し、Ｎ−ホルムアミドイルチェナマイシ
ンに対して分析した。

支度ｆｆｆｉｌ　４ Ｎ−ホルムアミドイルチェナマイシン、　法Ｂ実施例２
で記載した通り製造した純度的８１％のビス（２，４−
ジクロロフェニル）ホスホロクロリデートを用いたほか
は実施例３の方法により標記化合物を′ＰＡ造した。即
ちホスホロクロッデート−ホスフェート混合液（ホスホ
ロクロＪデート約２４６ｇを含む）３．０４ｇをｐニト
ロベンジル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）２−オキソ−６−［（
ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペネム−３−カ
ルボキシレート１．８０ｇと反応させた１次にシステア
ミン塩酸塩と反応させ、アミジンを生成し、エステル基
を水素化分解して水溶液中収率８２％（ＨＰＬＣにより
定量した）の標記化合物を生成した。

友血■二 別の置換ジフェニルホスホロクロリデートを用いて実施
例３の方法によりＮ−ホルムアミドイルチェナマイシン
を製造した６表Ｉは各々のホスホロクロリデートに対す
るＨＰＬＣで測定した収率を列挙する。

表■、ｐニトロベンジル（３Ｒ，５Ｒ。

６Ｓ）−２−才キソー６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル］カルバペネム−３−カルボキシレートから置換
ジフェニルホスホロクロリデートを用いて得られたＮ−
ホルムアミドイルチェナマイシンの収率 ２二二二目樺歴屋 −Ｃ１ −Ｃ１ −ＣＨ３０ 実験Ｎ。

既土上二〇肋１旌り

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ａ）Ｎ−エチルピロリジノン中でジイソプロピルエ
   チルアミンと式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１又はＲ＾２の１つの水素でありＲ＾１又は
   Ｒ＾２の別の１つは１−ヒドロキシエチルである） で表わされる化合物との混合液を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｙ＾１は４−クロロであり、Ｙ＾２は水素又は２
   −クロロである） で表わされるホスホロクロリデートと約 −５０°の温度で反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｙ＾１及びＹ＾２は上記の通り定義され
   る） で表わされるエノールホスフェート中間体を生成し、 ｂ）このエノールホスフェート中間体にシ ステアミン塩酸塩を約−７０〜−６０°の温度で添加す
   ることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１又はＲ＾２は上記の通り定義される） で表わされる化合物又はその医薬的に使用し得る酸付加
   塩の製造方法。 ２、ホスホロクロリデートがビス（２，４−ジクロロフ
   ェニル）ホスホロクロリデートである請求項１記載の方
   法。 ３、ホスホロクロリデートがビス（４−クロロフェニル
   ）ホスホロクロリデートである請求項１記載の方法。