KR0139809B1

KR0139809B1 - 2-(아미노알킬티오) 카바페냄의 제조방법

Info

Publication number: KR0139809B1
Application number: KR1019890016249A
Authority: KR
Inventors: 제이.제이. 그래보우스키 에드워드; 엘. 휴스 데이빗
Original assignee: 제임스 에프. 너튼; 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date: 1989-11-10
Filing date: 1989-11-10
Publication date: 1998-06-01
Also published as: KR910009703A

Abstract

내용없음.

Description

2-(아미노알킬티오) 카바페냄의 제조방법

본 발명은 2-(아미노알킬티오) 카바페냄의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 비스(치환된 페닐)포스포로할리데이트가, 적절한 티오알킬아민과의 반응에 의해 2-(아미노알킬티오) 카바페냄으로 전환될 수 있는 엔올 인산염 중간체를 형성하기 위해 사용되는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법에 의해 제조되는 2-(아미노알킬티오) 카바페냄중 몇몇은 티에나마이신과 같은 유용한 항생제의 에스테르 그 자체이다. 본 발명의 방법에 의해 제조되는 2-(아미노알킬티오) 카바페냄은 N-포름아미도일티에나마이신과 같은 기타 유용한 카바페넴 항생제 제조시에 중간체로 상용될 수 있다.

하기 구조식(A)의 케톤 카복실레이트 에스테르를 일반식(B)의 엔올 인산염 중간체로 전환시키고 이어서, 구조식(C)의 상응하는 8-에피티에나마이신 유도체로 전화시키는 방법이 공지되어 있다 [참조 ; Sletzinger et al., Tetrahedron Lett., 21, 4221-4224 (1980)].

상기식에서 R은 에틸 또는 페닐이다.

본 발명의 방법에서는 치환되지 않은 디페닐 포스포로 클로리데이트를 사용할 때 우수한 수율로 N-포름아미도일 티에나마이신을 수득하기 위해 여러 가지 비스 (클로로-치환된 페닐)포스포로 클로리데이트를 사용한다(하기 표Ⅰ, 실시예5 참조).

본 발명자들은 일반식(Ⅰ)의 2-(아미노알킬티오)카바페넴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하기 위한 유리한 방법을 밝혀내었다.

상기식에서 R¹및 R²는 독립적으로,

a) 수소;

b) C₁-C₄알킬;

c) 하이드록시, 트리스(C₁-C₄알킬)실릴옥시 및 알릴 옥시카보닐옥시로 구성된 그룹에서 선택되는 치환제에 의해 1-위치에서 치환된 C₁-C₄알킬 ; 또는

d) 플루오르화 C₁-C₄알킬이고; 단 R¹및 R²중 하나 이상은 수소이며,

R³은 a) C₁-C₄알킬 ; 또는

b) 벤질이거나, NO₂, 할로겐 및 C₁-C₄알킬로 구성된 그룹에서 선택되는 치환제 1내지 3개에 의해 벤젠환이 치환된 벤젠이고, n은 2 내지 6의 정수이다.

특히, 본 발명자들은 적절한 티오알킬아민과 반응하여 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환될 수 있는 엔올 인산염 중간체를 형성하는데에 비스(치환된 페닐)포스포로할리데이트를 사용하는 신규 제법을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 a) 3급 아민 또는 장애된 2급 아민과 일반식(Ⅱ)의 화합물의 혼합물을 실질적으로 불활성인 유기용매 속에서 약 -80 내지 약 -40˚C의 온도에서 일반식(Ⅲ)의 포스포로할리데이트와 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 엔올 인산염 중간체를 생선시키고, b) 엔올 인산염 중간체에 일반식 HS(CH₂)nNH₂(여기서, n은 2내지 6의 정수이다)의 티오알킬아민을 약 -90 내지 약 -40˚C 온도에서 가함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법을 밝혀냈다.

상기식에서, R¹및 R²및 R³는 위에서 정의한 바와 같고,

Y¹은할로겐이며,

Y²는 수소 또는 할로겐이고,

X는 염소 또는 브롬이다.

일반식(Ⅱ)로 표시된 구조가 한가지 호변 이성체를 나타내지만, 이러한 표시는 단지 편의상 사용된 것으로서, 본 발명의 범위에는 본 발명의 방법에 사용된 화합물(Ⅱ)의 모든 호변 이성체가 동등하게 포함되는 것은 물론이다.

C₁-C₄알킬은 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 그룹으로서, 저급 알킬로도 언급된다. C₁-C₄알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이들의 이성체가 있다.

C₁-C₄알킬이 1-위치에서 치환되었다는 것은 β-락탐 작용성 그룹에 가장 인접하게 결합된 탄소원자상에 치환체를 함유하는 C₁-C₄알킬을 의미한다. 예를 들어, 1-하이드록시 치환된 C₁-C₄알킬에는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 1-하이드록시부틸, 1-하이드록시-2-메틸프로필 및 이들의 광학이성체 형태가 포함된다. 트리스(C₁-C₄알킬)실릴옥시 및 알릴옥시카보닐옥시그룹은 유사하게 치환될 수 있다. 예를 들어, 1-트리스(C₁-C₄알킬)실릴옥시-치환된 C₁-C₄알킬에는 (트리메틸실릴옥시)메틸, 1-(트리메틸실릴옥시)에틸, (t-부틸디메틸실릴옥시)메틸, 1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸 등이 포함된다.

C₁-C₄플루오르화 알킬은 하나 이상의 수소원자가 불소원자로 치환된 C₁-C₄알킬을 의미한다. C₁-C₄플루오르화 알킬의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸 또는 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-플루오로에틸, 퍼플루오로에틸; 기타 유사하게 모노플루오르화, 플리플루화 및 퍼플루오르화된 에틸, 프로필 및 부틸 그룹; 및 이들의 이성체가 포함된다.

할로겐의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다.

약제학적으로 허용되는 산 부가염은 일반식(Ⅰ)의 화합물을, 이의 음이온이 일반적으로 인체용으로 적합하다고 여겨지는 무기산 또는 유기산과 접촉시켜 제조한 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이느, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-하드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 파모에이트, 펙티네이트. 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 설페이트, 타트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트 염이 있다.

실질적으로 불활성인 유기용매란 반응물을 용해 및 분산시킬 수 있으나 화학적으로 필히 불활성인 비양성자성 유기 액체를 의미한다. 실질적으로 불활성인 유기용매의 예로는 알칸 및 사이클로알칸, 에테르 및 사이클릭 에테르(예; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란 등), 방향족탄화수소(예: 톨로엔, 크실렌 등), 할로카본(예: 클로포포름, 디클로포메탄, 에탈렌, 디클로라이드 등), N,N-이치환된 아미드(예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세티에트아미디 등), N-치환된 락탐(예: N-메틸피롤리디논, N-에틸피롤리디논, N-메틸피페리디논 등), 사이노알칸(예 : 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등) , 및 당해 기술 분야에 공지된 기타 유기용매가 포함된다.

본 발명의 제조과정은 하기 도식에 나타낸 일반적인 방법으로 실시할 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 각종 치환체는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다. 도식 A는 일반식(Ⅰ)의 2-(아미노알킬티오)카바페넴을 제조하기 위한 본 발명의 제법의 일반적인 방법을 기술한 것이다.

도식 A

일반식(Ⅱ)의 케톤 전구체는 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 대표적인 화합물 p-니트로벤질(3R, 5R, 6S)-2-옥소-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]카바페넴-3-카복실레이트(R¹이 R 입체 배위의 1-하이드록시에틸이고, R²는 수소이며, R³는 p-니트로벤질인 일반식(Ⅰ)의 화합물)는, 예를 들어, 문헌[참조; D.G. Melillo et al., Tetrahedron Lett., 21, 2783-2786 (1980), 및 미합중국 특허 제4,378,315호 및 제4,290,947호]에 따라 제조할 수 있다. 일반식(Ⅱ)의 화합물은, 적절한 3급 아민 또는 장애된 2급 아민을 함유하는 실질적으로 불활성인 유기용매 속에서 일반식(Ⅲ)의 포스포로할리데이트를 사용하여 약 -80 내지 약 -40˚C에서 인산화시켜, 일반식(Ⅳ)의 엔올 인산염 중간체로 전환시킨다. 적절한 3급 아민 또는 장애된 2급 아민은 반은 매질이 산성화되는 것을 방지하기에 충분한 정도의 염기성을 지니면서, 그 자체는 다른 시약 또는 반응 생성물과의 화학반응에 의해 상당량의 부산물을 생성하지 않는 유기아민이다. 적절한 3급 아민에는 트리알킬아민(예 : 트리에틸아민, 트리부틸아민 및 디이소프로필에틸아민), N-치환된 포화 헤테로 사이클릭 화합물(예 : N-메틸모플린, N-메틸피페리딘 및 N,N-메틸피페라진), 다염기성 3급 아민(예 : N,N,N,N,-테트라메틸에틸렌디아민 및 N,N,N,N,-테트라메틸프로필렌디아민) 및 당해 기술분야에 공지된 기타 3급 아민이 포함된다. 적절한 장애된 2급 아민에는 2,2,6,6,- 테트라메틸피페리딘 및 당해 기술 분야에 공지된 기타 장애된 2급 아민이 포함된다. 바람직한 아민은 3급 아민, 특히 디이소프로필에틸아민이다. 엔올 인산염 중간체중 몇몇의 최적 수율을 수득하기 위해서는 포스포로할리데이트를 가하기 전에 반응 매질에 아민을 가할 필요가 있다.

실질적으로 불활성인 유기용매는 반응물을 용해시키거나 현탁시키거나 화학적으로 필히 불활성인 비양성자성 유기액체이다. 실질적으로 불활성인 유기용매의 예로는 알칸 및 사이클로알칸, 에테르 및 사이클릭 에테르(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란), 방향족 탄화수소 (예: 톨루엔 및 크실렌), 할로카본(예: 클로로포름, 디클로로메탄 및 에틸렌디클로라이드), N,N-이치환된 아미드(예: 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드), N-치환된 락탐(예 : N-메틸피롤리디논, N-에틸피롤리디논 및 N-메틸피페리디논), 시아노알칸(예 : 아세토니트릴 및 프로피오니트릴) 및 당해 기술 분야에 공지된 기타 유기 용매가 포함된다. 바람직한 용매는 N-치환된 락탐, 특히 N-메틸피롤리디논이다.

일반식(Ⅳ)의 엔올 인산염 중간체는 분리할 필요가 없으나, 더 이상의 분리 또는 정제과정을 거치지 않고 동일공정내에서 사용되는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅳ)의 엔올 인산염 중간체(상술한 바와 같이 반응매질 중에 용해)는 약 -90 내지 약 -40˚C의 온도에서 일반식 HS(CH₂)_nNH₂(여기서, n은 2내지 6의 정수이다)의 티오알킬아민 또는 적절한 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염과 반응시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 2-(아미노알킬티오)카바페넴으로 전환된다. 티오알킬아민은 유리아민 또는 산 부가염의 상태로 첨가될 수 있으며, 통상적으로 공정에 따라 특별히 제한되기 보다는 조작상의 용이성이나 상품구입가능성에 따라 선택된다. 예를 들어, 산 부가염은 액체보다는 고체상태일 수 있다. 적절한 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루고헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 파모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 설페이트, 타트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트 염이 있다.

일반식(Ⅰ)의 2-(아미노알킬티오)카바페넴은 분리할 필요는 없으나 통상적으로 또 다른 2-치환된 카바페넴을 제조하기 위한 중간체로서 동일공정내에서 사용된다. 예를 들어, 도식 B는 일반식(V)의 아미딘 카복실레이트 에스테르 및 이에 상응하는 일반식(Ⅵ)의 아미딘 카복실산을 제조하는데 사용된 일반적인 방법을 예시한다.

도식 B

실시예 3의 단계 C는 N-포름아미도일티에나마이신(n이 2이고 R¹및 R²중 하나는 수소이며 다른 하나는 1-하이드록시에틸인 일반식(Ⅵ)의 화합물)을 제조하는데 적용된 도식 B의 방법을 나타낸다. N-포름아미도일티에나 마이신을 제조하기 위한 다양한 방법이 문헌[참조 : 미합중국 특허 제4,292,436호 및 I. Shinkai et al., Tetraheadron Lett., 23, 4903-4906(1982)]에 기술되어 있다.

여러가지 비스(클로로-치환된 페닐)포스포로클로리 데이트를 사용하여, 일반식(Ⅱ)의 상응하는 케톤 전구체, p-니트로벤질(3R, 5R, 6S)-2-옥소-옥소[[1R-1-하이드록시에틸)]카바페넴-3-카복실레이트로부터 수용액 상태의 N-포름아미도일티에나 마이신을 약 81 낸지 83%의 전체 수율(크로마토그래피 측정)로 제조한다. [표Ⅰ, 실시예 5 참조]. 싱시예3 및 4에 나타낸 바와 같이 트리스(2,4-디클로로페닐)인산염으로 인해 약 20%이하로 오염된 것은 N-포름아미도일티에나마이신의 전체 수율에 실질적으로 영향을 미치지 못한다. 이를 비교해 보면, 치환되지 않은 디페닐포스포로클로리데이트 및 비스(4-메톡시페닐)포스포로클로리데이트는 각각 80%미만의 수율을 제공함을 알 수 있다.[표1 참조]

본 발명의 바람직한 양태는 a) 3급아민(바람직하게는 디이소프로필에틸아민)과 일반식(Ⅱa)의 화합물의 혼합물을 실질적으로 불활성인 유기용매(바람지하게는 N-에틸피롤리디논)속에서 약 -50˚C의 온도에서 일반식(Ⅲa)의 포스포로클로리데이트와 반응시켜 일반식(Ⅳa)의 엔올 인산염 중간체를 생성시키고, b) 엔올 인산염 중간체에 시스테아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염(바람직하게는 염산염)을 약 -70 내지 약 -60˚C의 온도에서 가함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅶ)의 화학물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 제조하는 방법이다.

상기식에서,

R¹및 R²중 하나는 수소이고, 다른 하나는 1-하이드록시에틸이며,

Y¹은 염소이고,

Y²는 수소 또는 염소이다.

본 발명의 더욱 바람직한 양태는 하기 포스포로클로리데이트를 사용하는 것이다.

비스(2,4-디클로로페닐)포스포로클로리데이트, 비스(4-클롤로페닐)포스포로클로리데이트, 비스(3-클롤로페닐)포스포로클로리데이트 및 비스(2-클로포페닐)포스포로클로리데이트. 본 발명의 가장 바람직한 양태는 비스(2,4-디클로포페닐)포스포로 클로리데이트를 사용하는 것이다.

하기 실시예는 본 발명의 방법을 더욱 상세히 기술한다. 상술한 본 발명은 이의 목적 및 범위가 이들 실시예로서 구체화되거나 한정되지 않는다. 당해 기술 분야의 숙련가라면 하기 제조방법의 조건 및 공지된 여러형태로 변형하여 이들 화합물을 제조할 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 모든 온도는 별도의 언급이 없는한 ˚C단위이다.

여러가지 카바페넴 중간체 및 생선물의 수용은 당해 기술 분야의 숙련가가 용이하게 사용할 수 있는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 측정한다.

실시예 1

비스(2,4-디클로로페닐)포스포로클로리데이트, 방법 A

2,4-디클로로페닐(400.0g, 2,450mol)을 약 50˚C에서 용융시키고, 여기에 4-디메틸아미노피라딘(6.93g, 56mol), 옥시염화인(289.5g, 1,887mol)을 차례로 가한다. 혼합물을 질소하에서 약 120˚C로 가열하면, 이 온도에서 혼합물이 환류하기 시작하여 염화수소를 생성한다(이것은 수산화나트륨 가스 세정기를 통과한 것이다). 120 내지 125˚C에서 약 12시간 경과후, 실리카 모세관을 사용하여 기체-액체 분배 크로마토그래피(GLPC)로 분석하면, 1중량%미만의 미반응된 2,4-디클로포페놀과 2,4-디클로포페닐 포스포로디클로리데이트, 목적하는 비스(2,4-디클로로페닐)포스포로디클로리데이트 및 트리스(2,4-디클로로페닐)인산염의 혼합물이 나타난다. 반응 혼합물을 약 40˚C로 냉각시킨 후, 헥산 145㎖를 가하고, 혼합물은 약 20˚C로 냉각시킨다. 4-디메틸아미노피리딘 염산염을 함유하는 침전물을 여과하여 제거한다. 여액을 추가의 헥산 145㎖로 희석시키고 약 -30˚C로 냉각시킨다. 약 8시간 경과후, 생성된 침전물을 여과하여 수거하고, 약 -20˚C에서 헥산(네개의 200㎖ 분획)으로 세척한 후 습기를 조심스럽게 제거한다. 질소유동하에 실온에서 2시간 동안 건조시켜 목적하는 비스(2,4-디클로로페닐)포스포로디클로리데이트 120.87g(수율26%)을 백색고체 상태로 수득한다. GLPC로 분석한 결과, 순도는 99중량%이고, 0.3중량%의 2,4-디클로포페닐 포스포로디클로리데이트 및 0.2중량%의 트리스(2,4-디클로로페닐)인산염으로 오염된 것으로 나타났다.

실시예2

비스(2,4-디클로로페닐)포스포로클로리데이트, 방법 B

하기 사항을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (1)옥시염화인에 대한 2,4-디클로로페놀의 몰비를, 2,4-디클로로페놀 189.99g(1,165mol) 및 옥시염화인 96.60g(0.63mol)을 사용하여 1.33에서 1.85로 증가시킨다. (2) 120˚C에서 반응시간을 약 24시간으로 증대시킨다. (3) -15˚C에서 다량의 헥산(570mol 또는 출발물질 2,4-디클로로페놀 1g당 3ml)을 사용하여 생성물을 결정화한다. GLPC 분석결과 오염물로서 미량의 2,4-디클로로페닐 포스포로디클로리데이트 및 18중량%의 트리스(2-4-디클로로페닐)인산염을 함유하는 82중량% 순도의 비스 (2-4-디클로로페닐) 포스포로디클로리데이트가 수득되었음을 알 수 있다. 순도를 기준으로 보정한 비스(2-4-디클로로페닐) 포스포로디클로리데이트의 수율을 125g(53%)이었다.

실시예 3

N-포름아미도일티에나마이신, 방법 A

단계 A

N-에틸-피롤리디논(24.11g)중의 P-니트로벤질(3R, 5R, 6S)-2-옥소-6[(1R)-1-하이드록시에틸]카바페넴-3-카복실레이트(1.964g, 5.64mmol)의 냉각(-50˚C)된 용액에 디이소프로필에틸아민(1.75g, 13.5mmol), 비스(2-4-디클로로페닐)포스포로클로리데이트(2.45g, 6.03mmol: 실시예 1참조)를 차례로 가한다.

혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 엔올 인산염 중간체를 분리하지 않고 다음 단계에 사용한다.

단계 B

단계 A의 반응 혼합물을 -62˚C로 냉각시킨다. N-에틸피롤리디논(2㎖)중의 시스테아민 염산염(0.70g, 6.16mmol)의 용액을 5분간에 걸쳐서 가하고, 이 동안에 온도는 -60˚C 이하로 유지시킨다. 반응물을 -60˚C에서 1.5시간 동안 교반시키고 아미노에틸티오 중간체를 분리하지 않고 다음 단계에 사용한다.

단계 C

아미딘 생선 및 에스테르 그룹의 가수소분해는 일반적인 방법[참조 : 미합중국 특허 제4,292,436호]을 이용하여 수행하여, 표제 화합물을 수용액 중에 82% 수율(HPLC로 측정으로 수득한다. 단계 B에서 제조한 반응 혼합물를 약 -50˚C의 온도로 유지시킨다. 디이소프로필에틸아민(1.06g, 8.21mmol)을 가한 다음, 벤질포름이미데이트염(1.09g, 6.35mmol)을 가한다. 혼합물을 -50˚C 에서 20분간 격렬하게 교반시킨 후, HPLC 분석하면, 잔류하는 미반응된 아미노에틸티오 중간체가 탐지된다. 추가의 벤질 포름이미데이트(0.05g)를 가하고, 혼합물을 15분간 -20˚C로 가온하고, -20˚C에서 20분간 유지시킨다. 반응 혼합물을 물(150㎖), 부탄올(120㎖), 에틸 아세테이트(60㎖) 및 0.5 M N-메틸토폴린(60㎖)의 혼합물(5˚C, pH 6.8)에 붓는다. 혼합물의 가수소분해는 온도조절이 가능한 오토클레이브내에서 15초(초기) 내지 23˚C(말기)로, 탄소(0.9g) 상의 20% Pd(OH₂)에 대해 수소가스(100psi)를 사용하여 1.5시간 동안 수행한다. 혼합물을 5˚C에서 필터를 사용하여 여과한다. 수성층을 분리하고 N-포름아미도일티에나마이신을 검출분석한다.

실시예 4

N-포름아미도일티에나마이신, 방법 B

실시예 2에서 제조한 순도가 약 81%인 비스 (2,4-디클로로페닐)포스포로클로리데이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 즉, 포스포로클로리데이트-인산염 혼합물 3.04g(포스포로클로리데이트 약 2.46 g 함유)을 p-니트로벤질(3R,5R,6S)-2-옥소-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]카바페넴-3-카복실레이트 1.80g과 반응시킨다. 이어서, 시스테아민 염산염과 반응시키고, 아미딘을 형성시킨 후, 에스테르 그룹을 가소수 분해시켜 표제 화합물을 수용액 중에서 82% 수율(HPLC로 측정)로 수득한다.

실시예5

또 다른 치환된 디페닐 포스포로클로리데이트를 사용하여, 실시예3의 방법에 따라 N-포름아미도일티에나마이신을 제조한다. 표1에는 HPLC로 측정한 각각의 포스포로클로리데이트의 수율이 나타나 있다.

표1

치환된 디페닐 포스포로클로리데이트를 사용한 p-니트로벤질(3R, 5R, 6S)-2-옥소-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]카바페넴-3-카복실레이트로부터 N-포름아미도일티에나마이신을 수율

페닐 치환제실험번호수율100%(수용액)

H 16 76.7 ± 0.9

2,4-C1₂7 83.1 ± 1.1

4-C1 11 82.1 ± 1.0

3-C1 1 83

2-C1 281

4-CH₃O 173

Claims

a) 디이소프로필에틸아민과 일반식(Ⅱa)의 화합물의 혼합물을 약 -50˚C의 온도에서 N-에틸피롤리디논 중에서 일반식(Ⅲa)의 포스포로클로리데이트와 반응시켜 일반식(Ⅳa)의 엔올 인산염 중간체를 생성시키고, b) 약 -70 내지 약 -60˚C의 온도에서 엔올 인산염 중간체에 시스테아민 염산염을 가함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서,

R¹및 R²중 하나는 수소이고, 다른 하나는 1-하이드록시에틸이며,

Y¹은 4-클로로이고,

Y²는 수소 또는 2-클로로이다.

2.제1항에 있어서, 포스포로클로리데이트가 비슷(2,4-디클로로페닐)포스포로클로리데이트인 방법.

3.제1항에 있어서, 포스포로클로리데이트가 비스(4-클로로페닐)포스포로클로리데이트인 방법.