PT92227B - Processo para a preparacao de 2-(aminoalquiltio)carbapenems - Google Patents

Description

Este invento diz respeito a um processo para a preparação de 2-(aminoalquiltio) carbapenems. Em particular, este invento .diz respeito a um processo que utiliza um bis(fenil substituído) fosforohalidato para formar um fosfato enol intermediário que pode ser convertido em 2-(aminoalqui1 tio) carbapenems por reacção com tioalquilaminas apropriadas.

Alguns dos 2-(aminoalquiltio) carbapenems preparados pelo processa deste inventa ser ésteres de antibióticos úteis como a tienamicina. Ds 2-(aminoalqui1 tio) carbapenems preparados pelo processo deste invento podem também ser utilizadas coma intermediárias na preparação de outros úteis antibióticos carbapenems tal como a N-formamidoiltienamicina.

(b) Técnica Anterior

Sletzinger et al. Tetrahedron Lett.. 21, 4221 - 4224 (198Θ) relataram o processo para a conversão do éster cetona carboxilo da formula A

num fosfato enol intermadiária da formula B

em que R é etilo ou fenilo, e subsequentemente no correspondente derivado 8-epitienamicina de formula C.

MO

O processo do presente invento utiliza vários bisícloro-fenil substituído) fosforocloridatos para conseguir surpreendenχ- temente melhores rendimentos de Nformamidoiltienamicina relativamente ao correspondente fosforocloridato difenilo' não substituído. Ver Tabela I, Exemplo 5, a seguir.

Sumário do invento □s requerentes descobriram um processo vantajoso para a preparação de 2-(aminoalqui1tio)carbapenems da formula I.

⁵<^εΗ?Λ ou seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis; 1 2 em que R e R são independentemente:

a)

b)

d) hidrogénio;

Cj-C^ alquilo;

Cj-C^ alquilo substituído na posição 1 com o substituinte seleccionado do grupo que consiste em:

i> hidroxi ii> tris alqui1)si 1iloxi; ou iii) aliloxicarboniloxi; ou

C.-C. alquilo fenorados; com a condição de que pelo 12 menos um de R e R seja hidrogénio;

R é:

a) Cj-C^ alquilo; ou

b) benzilo ou benzilo substituído no anel benzeno com um a três substituintes seleccionados do grupo que consiste em:

ii) halogénio; ou i.ii) C^-C^ alquilo; e n é um inteiro de 2 a 6.

Em particular os requerentes descobriram um novo processo no qual utilizam um bistfenil substituído) fosfórohalidato para formar o fosfato enol intermediária que pode ser convertido num composto de formula I por reacção com uma tioalquilamina apropriada. Mais específicamente os requerentes descobriram um processo para a preparação de compostos de fórmula I que compreende:

a) a reacção de uma mistura de uma amina terciária ou uma amina secundária impedida e um composto com a formula II.

r.l r,2 em que R , R , e fosforohalidato de

R³ são como anteriormente formula III definidos; com um

III νΐ γΐ

2 em que Y é halogénio, Y é hidrogénio ou halogénio, e X é cloro ou bromo, num solvente orgânico substancialmente inerte a uma temperatura de cerca de -802 até -402C para formar o fosfato enol intermediário de formula IV

Y* em que R¹, R^, R', Y¹ e Y^ sâo como anteriormente definidos; e

b) a adição do fosfato de enol intermediário a uma

• ’ tioalquilamina de formula HSCCb^^NH^, em que n é inteira de 2 a 6, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, a uma temperatura desde cerca de -9ÕQ até cerca de -40°C.

Embora a estrutura mostrada na formula II indique uma forma tautoroérica, deve ser entendida que esta representação é apenas devida a conveniências e que o Smbito deste invento inclui como equivalentes todas as formas tautoméricas dos compostos de formula II utilizados no processo deste invento.

termo Cj-C^ alquila refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeia direita ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, também referido como alquilo inferior. Exemplos de C^-C^ alquilo ser metilo, etilo, propilo, butilo e suas formas isométricas.

A substituição na posição 1 de C^-C^ alquilo refere-se a Cj-C^ alquilo suportando um substituinte no átomo de carbono mais próximo ligado à função B-lactamo. Por exemplo, 1-hidroxi Cj-C^ alquila substituído, inclui hidroximetilo, 1-hidraxietilo, 1-hidroxipropilo, 1-hidroxibutilo, l-hidroxi-2-meti1propi1 o e suas formas isoméricas optícas. Substituições semelhantes são possíveis para grupos tris (C^-C^ alquil)si 1iloxi e grupos aliloxicarboni1oxi. Por exemplD, l-tris(C^-C^ alqui1 o)si 1iloxi-Cj-C^ aluilo substituído (1-trimetilsililoxi)etilo, semelhantes.

inclui (trimetilsililoxi)meti lo, (t-butildimetilsililoxi)etilo e termo alquilo fluorado refere-se a Cj-C^ alquilo no qual um ou mais átomos de hidrogénio são substituídos por átomos de flúor. Exemplos de Cj-C^ alquila fluorado são, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1- ou

-V

2-fluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2,-trifluoroetilo, perfluoroetilo; outros grupos semelhantes monDfluorados, polifluDrados e perfluorados de etilo, propilo e butilo; e suas formas isométricas.

Exemplos de halogénio são flúor, cloro, bromo e iodo.

□ termo sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável refere-se a um sal preparado por contacto de um composta de formula I com um ácida orgânico do qual o anião é geralmente considerado apropriado para o consumo por seres humanos. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenssulfonato, bissulfato, butirato, citrato, camforato, canforossulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, glucaheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, tactato, malata, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, pamoato, pectinato, 3-fenilpropionato, fosfata, picrato, pivalato, tiocianato, succinato, propionato, sulfato, tartrato, tosilato e undecanoato.

termo solvente orgânico substancialmente inerte refere-se a líquidas orgânicos não-práticos nos quais os reagentes podem ser dissolvidos ou suspensos mas os quais são por outro lado substancialmente e quimicamente inertes. Exemplos de solventes inertes substancialmente inertes incluem alcanos e cicloalcanos; éteres e éteres ciclicos, tais como o éter dietílico, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticas tais como tolueno, xileno e semelhantes; halocarbonetos tais como cloroformio, diclorometano, dicloreto de etileno e semelhantes; amidas Ν,Ν-disubstituídos tais como dimetilformamida, dimetilacetamida e semelhantes; lactams N~substituídos, tais como N-metilpirrolidinona e semelhantes; cianoalcanos, tais como acetonitrilo,proprionitrilo e semelhantes; e outros solventes orgânicos conhecidos nesta arte.

Descrição do Invento processo deste invento pode ser efectuado por procedimentos gerais ilustrados nos seguintes esquemas. A não ser que seja especificado de outro modo os vários substituintes são definidos como para a formula I anterior. 0 esquema A ilustra α método geral do processo deste invento para a preparação de 2-<aminoalquiltio)carbapenems da formula I.

ESQUEMA A

Precursores cetona da formula II podem ser preparados utilizando métodos conhecidos na arte. Para a preparação do composto representativo p-nitrobenzilo (3R,5R,6S)-2-oxo-6-C(1R)-l-hidroxieti1] carbapenems-3-carboxilato (isto é um composto de formula I em que Rj é 1-hidroxietilo na estereo configuração R , R_o é hidrogénio, e R^ é p-nitrobenzold), ver por exemplo, D.C.

Metillo et al . Tetrahedron Lett.. 21, 2783 - 2786 (1980), e

Patente americana NQs.4.378.315 e 4.290.947 . Os compostos de formula II são convertidos no fosfato enol intermediário da formula IV por fósforohalidatos da formula III num solvente orgânico substancialmente inerte contendo uma amina terciária ou impedida apropriada a cerca de -802C até cerca de -402C. Aminas terciárias ou impedidas apropriadas são as aminas orgânicas que sejam suficientemente básicas para evitar que α meio de reacção se torne acidíco mas que não formem elas próprias quantidades significativas de produtos secundários por reacção química com outros reagentes ou com os produtos da reacção. Aminas terciárias apropriadas incluem trialquilaminas, tais como trietilamina, tributilamina e diisopropiletilamina; compostos heterocic1icos N-substituidos saturados tais como N-metilmorfolina, N-metilpiperidina e Ν,Ν-dimetilpiparesina; aminas terciárias polibásicas, f'-'- tais como N, N, N, N-tetrameti leti lenodiamina e Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametilpropilenodiamina; e outras aminas conhecidas na arte. Aminas secundárias impedidas incluem 2,2.,6,6--tetrametilpiper.idina e outras aminas secundárias impedidas conhecidas na arte. Aminas preferidas são as aminas terciárias de preferência a diisopropi1etilamina. Rendimentos óptimos de alguns dos intermediários enol fosfato podem requerer que a amina seja adicionada ao meio de reacção antes de ser adicionado o fósforohalidato.

Solventes orgânicos substancialmente inertes são os líquidos orgânicos não-proticos nos quais os reagentes podem ser dissolvidos ou suspensos mas que por outro lado sejam

essencialmente inertes quimicamente. Exemplos dos solventes orgânicos substancialmente inertes incluem alcanos e cicloalcanos, éteres e éteres cíclicos tais como éter dietílico, tetrahidrofurano e tetrahidropirano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e xileno; halocarbonetos, tais como cloroformio, diclorometano e dicloreto de etileno; amidas N,N-dissubstituidas tais como dimeti1formamida, e dimetilacetamina; lactamos N-substituidos tais como N-meti1pirrolidinona e N-metilpiperidinona; cianoalcanos tais como acetonitrilo e propionitrilo; e outros solventes orgânicos conhecidos na arte. Solventes preferidos são os lactamos N-substituidos, de preferência N-eti1pirrolidinona.

Os intermediários fosfato enol de formula IV não necessitam de ser isolados mas são de preferência utilizados in situ sem qualquer isolação posterior ou purificação. Intermediários fosfato enol de formula IV (dissolvidos no meio de reacção, como anteriormente descrito) são convertidos em 2-(aminoalqui1tio)carbapenems de formula I por reacção com uma tiaalquilamina de formula HSíCH^lf^NH^ (em que n representa inteiro desde 2 até 6), ou seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis a uma temperatura de cerca de -90QC até cerca de -402C. A tioalquilamina pode ser adicionada como uma amina livre ou como um sal de adição de ácido, sendo a solução tipicamente feita por razSes de disponibilidade comercial ou por conveniência de manuseamento e não por limitações críticas do processo. Por exempla, um sal de adição de ácido pode ser um sólido em vez de um liquido. Exemplos de sais de adição incluem os sais acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforossulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloreto, cidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, malato, maléato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, parmoato, pectinato, 3-feni1propionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocionato, tosilato e undecanoado.

Os 2-<aminoalquiltio)carbapenems de formula I não necessitam de ser isoladas mas s3o tipicamente utilizados in situ como intermediários para a preparação de outros carbapenems 2-substituídos. Por exemplo, o esquema B ilustra um método geral utilizado para preparar os ésteres carboxilato de amidina de formula V e os correspondentes ácidos amidina carboxíiicos de formula VI.

ESQUEMA B

I

COOH

0' Exemplo 3, fase C, ilustra o método do esquema B aplicado na preparação de N-formamidoi1tienamicina (isto é, 1 2 formula VI na qual n é 2 e um de R ou R é hidrogénio e o outro 1 2 de R ou R é 1-hidroxietilo). Um método variante para a preparação da N-formamidoi1tienamicina é descrito na patente dos Estados Unidos da América n2.4.292.436 e por I.Shinkai et al.. Tetrahedron Lett.. 23, 4903-4906 (1982).

Utilizando vários bis(cloro-fenil substituídos) fosforo cloridato, foi preparado N-formamidoi1tienamicina como soluções aquosas com cerca de 81-83% de rendimento total (como determinado cromatograficamente) a partir do correspondente percursor cetona de formula II, p-nitro benzilo (3R,5R,6S)-2-oxo-6-C(1R)-Ihidroxieti1lcarbapenem-3-carboxilato.

Ver tabela I, exemplo 5. como ilustrado pelos exemplos 3 e 4,na presença de até cerca de 20% de contaminação com tris (2,4-diclorofeni1)fosfato não tinha essencialmente efeito no rendimento total de Nformamidoiltienamicina. Em contraste o difenil fosforocloridato não substituído e bis(4-metoxi feni1)fosforocloridato forneceram rendimentos significativamente abaixo de 80%. Ver tabela I.

As execussões preferidas deste invento incluem um processo para a preparação de compostos com a seguinte estrutura geral:

VII ou seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis; em

12 que um de R ou R é hidrogénio e o outro de R ou R é l-hidroxi etilo; que compreende:

a) reacção de uma mistura de uma amina terciária (de preferência diisopropiletilamina) e um composto de formula

2 em que R e R são como anteriormente definidos; com um fosforocloridato de formula

Υ

2 em que Υ é cloro e Y é hidrogénio orgânico substancialmente inerte (de rolinona) a uma temperatura de cerca fosfato enol intermediário da formula ou cloro; num preferência I de -50S para solvente —eti1pir— formar o em que R

R².

e Y* são como anteriormente definidos

b) adição ao fosfato enol intermediário cisteamina ou • um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (de preferência um sal hidrocloreto) a uma temperatura desde cerca de -702 a cerca de -602C.

Execuções mais preferidas deste invento empregam os seguintes fosforocloridatos:

bis(2,4-diclorofenil) fósforocloridato;

bis (4-clorofenil) fósforocloridato;

bis (3-clorofeni1) fósforocloridato; e bis (2-clorofeni1) fósforocloridata. As execuções mais preferidas deste invento empregam bis(2,4-diclorofenil) fósforocloridato.

Os exemplos seguintes ilustram os detalhes do processa deste invento. 0 invento que ê realçado pela descrição que se segue não deve ser interpretado ou limitada pelo espirita au pela Smbito desses exemplos. Os técnicos da arte poderão fácilmente perceber e conhecer variações às condições e processos dos procedimentos preparativos seguintes que podem ser utilizados na preparação destes compostos. Todas as temperaturas são em graus Celcius a menos que de outro modo indicado.

Os rendimentos dos vários intermediários carbapenems e produtos são determinados cromatograficamente utilizando cromatografia liquida de alta performance (HPLC) procedimentos fácilmente disponíveis aos técnicos da arte.

DESCRIC»Q DAS EXECUÇÕES PREFERIDAS

EXEIIPLQ 1

Bis(2,4-diclarofenil) fosforocloridato, Método A

Adiciona-se 4-dimetilaminopiridina (ó,93g, 56 mmole) a

2,4-diclarofenol fundido (400,0g, 2,454 mole) a cerca de 500, seguida por oxicloreto de fósforo (289,5 g, 1,887 mole). A mistura foi aquecida sob azoto a cerca de 1202, começando o refluxo da mistura aquela referida temperatura e produzindo cloreto de hidrogénio (o qual foi feito passar através de hidroxi do de sódio purificador. Depois de cerca de 12 horas a 120-1252C, cromatografia (GLPC) de partição gás-líquido utilizando um fuso capilar de sílica indica menos que 17. (em peso) de 2,4-diclorofenol não reagido e a mistura de 2,4-diclorofenil fosforodicloridato, o bis(2,4-diclorofeni1) fosforocloridato desejado e o tris(2,4-diclorofenil) fosfato. A seguir a mistufa de reacção foi arrefecida a cerca de 402, foi adicionado hexano (145 ml) e a mistura foi arrefecida a 202. Um precipitado contendo hidracloreto de 4-dimetilaminopiridina foi removido por filtração. 0 filtrado foi diluído com hexano adicional (145 ml) e arrefecido a cerca de -302. Após cerca de oito horas o precipitado resultante

foi recolhi’do por filtração e lavada com hexano (4 porções de 2Θ0 ml) a cerca de -202, todas com exclusão cuidadosa de humidade. A secagem à temperatura ambiente durante duas horas sob um fluxo de azoto produziu 129,B7g (26% de rendimento) do bis(2,4-diclorofenil) fosforocloridato desejado como um sólido branca. A análise da GLPC indica 997. de pureza (por peso), com contaminação de 0,37. (por peso) de 2,4-diclorofenil fosforodicloridato e 0,2% (por peso) de tris(2,4~diclorofenol) fosfato.

EXEMPLO 2

Bis(2,4-diclorofenol) fosforocloridato„ Método B composto em título foi preparado pelo método geral do exemplo 1 com as seguintes modificações. (1) A relação molar de

2,4-diclorofenol para oxicloreto de fósforo foi aumentada de 1,33 para 1,85 utilizando 189,99 g (1,165 mole) de 2,4-diclorofenol e 96,60g (0,63 mole) de oxicloreto de fósforo. (2) 0 tempo de reacção a 1202 foi aumentado para cerca de 24 horas. (3) 0 produto foi cristalizado utilizando uma grande quantidade de hexe-ino (570 ml, ou 3 ml por grama de 2,4-diclorofenol de partida) a -152. A análise GLPC indica 82% de pureza (por peso) de bis(2,4-diclorofenol> fósforocloridato com contaminação de vestígios de

2,4-diclorofenol fósforodiclorideto e 18% (por peso) de tris(2,4~ -diclorofenol) fosfato. 0 rendimento de bis(2,4-diclorofenol) fosfocloridato quando é corrigido quanto à pureza é de 125g (537.) .

• EXEMPLO 5

N-Forroamidpiltienamicina, Método A

FASE A

A uma solução arrefecida (-502) de 3—carboxolato de p-nitrobenzilo <3R,5R,6S)-2-oxo-6-C(lR)-l-hidroxietilIcarbapenem (1,964 g, 5,64 mmoles) em N-etilpirrolidinona (24,11 g) foi adicionada diisopropiletilamina (1,75 g, 13,5 mmoles), seguida por bis(2,4-diclorofenol) fósforocloridato (2,45 g, 6,03 mmole; ver exemplo 1). A mistura foi agitada durante duas horas e utilizada na fase seguinte sem isolamento do fosfato enol inter mediário.

FASE B

>o,

A mistura de reacção da fase A foi arrefecida a -622. Uma solução de hidrocloreto de cisteamina (0,70 g, 6,16 mmoles) em N-etilpirrolidinona (2 ml) foi adicionada durante um período de cinco minutos, durante o qual a temperatura foi mantida a abaixo dos -602. A reacção foi agitada a -602 durante 1,5 horas e utilizada na fase seguinte sem isolamento do intermediário aminoeti1 tio.

FASE C

foi

A formação de amidina e hidrogenolise do executada utilizando o método geral descrito grupo éster na patente americana ri°.4.292.436 modificada como a seguir se descreve, para dar o composto em titulo com 82% de rendimento (como determinado por HPLC) numa solução aquosa. A mistura de reacçao preparada como na fase B foi mantida a uma temperatura de cerca de -502. Foi adicionada diisoprapiletilamina (1,06 g, 8,21 mmoles), seguido por formimidato de benzilo (1,09 g, 6,35 mmole). A mistura foi agitada vigorosamente durante 20 minutos a -502 após a qual a HPLC indica o intermediário aminoetiltio não reagido residual. Foi adicionado çais formimidato de benzilo (0,05 g) e a mistura foi aquecida a -2Θ2 durante um período de quinze minutos e mantida a -202 durante 20 minutos. A mistura de reacção foi deitada numa mistura de água (150 ml), butanol (120 ml), acetato de etilo (60 ml), e N-metilmorfolina 0,5 M (60 ml) a 52C e pH de 6,8. Foi executada a hidrogenólise numa autoclave um efeito termostático a 152(inicial) a 232 (final) utilizando hidrogénio gasoso (100 psi) sobre F'd(DH)_, a 20% sobre carbono (0,9 g) durante 1,5 horas. A camada aquosa foi separada e analisada para N-formamidoiltienamicina.

EXEMPLO 4

N-Formamidoi1tienamicina. Método B composto em soluto foi preparado de acordo com o método do exemplo 3 excepto que cerca de bís(2,4-diclorofenol) fósforocloridato, 817. peso, preparado como descrito no exemplo 2 foi utilizada. Isto é, 3,04g da mistura de fósforocloridato—fosfato (contendo cerca de 2,46 g de fósforocloridato) foi deixado reagir com 1,80 g de 3-carbaxilato de p-nitrobenzol (3R, 5R, 6S)-2-oxo-6-[ (lR)-l-hidro:<ietil 3 carbapenem. A subsequente reacção com hidrocloreto de cisteamina, com formação de amidina e hidrogenolise do grupo éster produziu o composto em título com 82% de rendimento (como determinado por HPLC) numa solução aquosa.

EXEMPLO 5

N-formamidoi1tienamicina foi preparada pelo método do exemplo 3 utilizando outros fásforaclaridatas de difenila substituídos. A tabela I lista os rendimentos como medida por HF'LC para cada fosforocloridato.

TABELA I · Rendimentos de N-formamidoi1tienamicina a partir de 3-carboxilato de β-Nitrobenzil (3R, 5R, 6S)-2-oxo-6-C(lR)-l-hidroxietil3 carbapenem utilizando fósforocloridatos de definilo substituídos.

Substituinte Número de Rendimento

Fenilo de experimentos em ‘4 (aquosa)

H	16	76,7 ±	0,9
2,4-Cl2	7	83,1 ±	1,1
4—Cl	11	82,1 ±	1,0
3-C1	1	83
2—Cl	2	81
4-CI-L0	1	73

REIVINDICAÇÕES

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES lâ.

   fórmula

   Processo para a preparação de um composto da adição de acordo, farmaceuticamente ou R¹ é hidrogénio e o outro de caracterizado por compreender:

   aceitável; R¹ ou R² é ou um seu sal de em que um de R^X 1-hidroxietilo;

   a) a reacção de uma mistura de diisopropiletilamina e um composto da fórmula

   1 2 em que R e R são como claridrato da fórmula an ter i ormen te definidas, com um fosforo-

   1 2 em que Y é 4-cloro, Y é hidrogénio ou 2-cloro, em N-eti1pirroli dinona a uma temperatura de cerca de -502C para formar um fosfato enol intermediário de fórmula

   b) se adicionar ao fosfato enol intermediário o hidrocloreto de cisteamina a uma temperatura de cerca de -602C.

   20.. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por o fosfarocloridrato ser bis(2,4-diclorofenil)fosforocloridrato.

   30. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o fosforocloridrato ser bis(4-clorofeni1)fosforocloridrato.