PL162664B1 - Sposób wytwarzania 2-/aminoalkilotio/karbapenemów PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania 2 -(aminoalkilotio)-kar- bapenemów o wzorze 1, w którym R1 i R 2 oznaczaja n iezaleznie od siebie, atom wodoru, rodnik C1-4 -alkilo wy, rodnik C1 -4 -alkilowy podstawiony w pozycji 1 pod- stawnikiem wybranym z grupy obejm ujacej grupe hydroksylowa. tris-(C1-4 -alkolo)sililoksylowa i allilo ksykarbonyloksylowa lub oznaczaja fluorowany rodnik C 1-4 -alkilowy, z tym, ze co najmniej j edno z R1 i R2 oznacza atom wodoru. R3 oznacza rodnik C1 -4- alkilowy lub benzylowy, ewentualnie podstawiony w pierscieniu benzenowym j ednym do trzech podstawnikami wybra- nymi z grupy obejm ujacej grupe nitrowa, atom chlorow- ca lub rodnik C 1-4 -alkilowy oraz n oznacza liczbe calkowita 2-6 ewentualnie w postaci j ego soli, znamien- ny tym, ze a) poddaje sie reakcji mieszanine trzeciorze- dowej aminy lub drugorzedowej aminy zawierajacej przeszkode przestrzenna oraz zwiazku o wzorze 2, w którym R1 , R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, z chlorkiem fosforu o wzorze 3 , w którym Y1 oznacza atom chlorowca, Y 2 oznacza atom wodoru lub chlorowca i X oznacza atom chloru lub bromu, w zasadniczo obojet- nym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od okolo - 80° do okolo -40°, po czym b) do otrzymanego posredniego fosforanu enolu o wzorze 4, w który m R1 , R2 i R3 maja znaczenie j ak we wzorze 1, a Y 1 i Y2 maja znaczenie j ak we wzorze 2, dodaje sie tioalkiloamine o wzorze HS(CH2)nNH2 , w której n ma znaczenie j ak we wzorze 1 lub j ej farmaceutycznie dopuszczalna sól ad- dycyjna, w temperaturze od okolo -90° do okolo -40°, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci wolnej lub w postaci j ego soli. Wzór 1 PL PL PL

Description

WynalizoS dsjyczy spsssba tyltifzinni 2z/imnnsilSnls1ns/zSifbiponneót. NnnSlófn 8 2-/ienns ilSnlsjns/ Sifbipnnneót toltifzinych spsssbne tndłag tynalazka slinstnę nslfy ażo1nc8ness inlobisloku, laknnss jak Innnieocyni, 2z/ażinealknls1is/knfbnponoży tyltifzinn spsssbne tndłag wynalazku esgą być lnż slssstann jaks półpfsdaSly ds tyltirzanni innych ażylncznoch anlonnslykót Sarsiponeestych laknch jak NzOsfeaeidsnlotienamycyna.

Slnlznnsnf i nn. spisali t Tn1aihodasn Lnll., 21, 4221-4224 /1980/ spssób pf8nks8jiłcanna knlsna nslfa ktasa knabeksyletnse s tzsfzn 12 t slanstnący pfsdakl ps^rndni OssOsfana nnsla s wzofzn 13, w którym R oznacza rodnik etylowy lub Oenyloty i naslępnin w odpowiednią pochodną 8zopijnonieycyny s tzsfzn 14.

W spesebin tndług tynalazka slssajn się fóżnn chlsfki bns/chleae-pods1awienn-Oonyls/z OssOsasto azyskając nnosc8okntinin tyższą tydajnsść NzOefeiendenle1nnnaeycyny t peaótnnnna zn s1esetnnnee nnopsds1ntnsnychchlsfkót dnOonylsOssOefetoch. Pe1tioadziją ls dann z lablicy I t pfZoSłnd8iO V, peniżnj.

Pfzodens1oe ^na^zku jnsl ksfzyslno spssób ty1tnf8nnin 2-/aennoalkllotlo/kaΓbapeneeót s tzsfzn 1 lab ich Oaaencoa1yc8nin depuszcznlnych ssli addycyjnych z ktnsaml. Wn tzsfze i 2

R1 i R2 sznaczają, nnoznlnżnin sd sinbin: a/ alse tsdsfa, b/ asdnik ^^-alkilowy, c/ aednik Cj 4-^^^^ psds1itieny t pszycji 1 peds1ntniSnne tybaanye z gfupy ebnjeującJj:

i/ gfapę hydfeksyletą,

11/ 1fiS-Cl-4-alkile/silileksyletą lao

111/ nllnlsksokaabenolsksylstą lab d/ Olasfstiny fsdnik C, 4znlkilety, z lye, żn cs najeninj 1 2 ^{1 *} jndns z R1 i R sznacza alse tsdsfa:

R³ sznacz^:

a/ fsdnik nlknlsto 1u0 b/ bnnzylsty 1u0 bnnzolsty psds1atneny t pinfścioπia Oonznnetye jncnye ds lfznch peds1ntnnknei tybfnnyei z gfapy sbojeającnj:

1/ Nl^,

11/ alse chlsaetca lab

111/ fsdnik c-alkilsty sfaz n sznacza liczbę całkstilą 2-6.

W s8C8nsólneścn pf8odeie1nż tynalazka jnsl nsty spssób, t klo^ye sIssujo się chlsf6k

Ons/psds1atisny-Onnols/OssOsfety ds ty1taa8anna psśandnnose OesOeaanu nnslu, klÓfy esżna pa8nks8jnłcnć t ztiąznk s t8ea8o 1 na dfsdzn makcji z sdpetnndnną l isaikilsaniną, a ztłaszcza spssób ty1taa8inna ztiązkÓt s tzsfzn 1, t S1óaye tszyslkin syżOsIo eają tyżnj pedaιιo znacznnin pslnsająco na lye, że:

a/ psddnjo się aenkcjn einszaninę 1a8ociea8ędstnj aeiny lab dfusea8ędetnj aeiny 8atnnaa12 3 jącnj pa8ns8kedę pa8ns1a8onną sfaz ztiązku s tzsfzn 2, t k1óaye R , R i R eają tyżnj psaann

2 znacznoin, z chlsfkioż OssOsfetye s tzsfzn 3, t którym Y sznacza alsn chleaetca, Y e8nac8i alse tsdsfu lab chleaetca i Y e8nac8i alse chlsfa lub 0aeιżu, t zasadniczs eoejętnyπ fozpuszcz^niku easinnc8nyż, t 1nepnaa1aa8o sd ekełe -80° ds ekełe -40°, pfzy czym otrzymuje się 12 3 1 2 peśandnn OesOeaaπ nnslu s tzsfzn 4, t klÓfoe R , R , R , Y i Y eają tyżnj peOaπo znacznAm, ps czye b/ dsdajn się ds psśaodnnnse oesOeaana nnsla 1ιsnlkιleiżnπę s tzsfzn HS/CH₂/_nNH₂, t klófnj n s8nnczn liczbę całkstilą 2-6 lub jnj Oaażacnu1ocznno dspaszczalną sól addycyjną, t 1nmpoai1ufzn sd ekełe -90° ds sksłs -40°.

162 664

Chociaż wzór 2 przedstawia jedną postać tautomeryczną, oczywiste jest że ta jedna postać podana jest dla uproszczenia i że zakres wynalazku obejmuje równoważne stosowanie wszystkich postaci tautomerycznych związku o wzorze 2.

Określenie rodnik C^-alkilowy oznacza proste lub rozgałęzione alifatyczne grupy węglowodorowe o 1-4 atomach węgla, które określane są też jako niższy akil. Przykładami takich grup jest rodnik metylowy, etylowy, propylowy, butylowy i ich postaci izomeryczne.

Podstawienie w pozycji 1 grupy Cj-^-alkilowej odnosi się do grupy ^^-akil owej, zawierającej podstawnik przy atomie węgla najbliżej związanym grupą β -laktanową. Tak np.1-hydroksy podstawiony rodnik Ci_4-alkilowy obejmuje grupy hydroksymetylową, 1-hydroksyetylową, 1-hydroksypropylową, 1-hydroksybutylową, 1-hydroksy-2-metylopropylową oraz ich optycznie izomery. Podobne podstawienie jest możliwe dla grup tris/C1-4-alkilo/-sililoksylowej i alliloksykarbonyloksyluwej. Np. rodnik C1_4-alkilowy podstawiony w pozycji 1 grupą tris /C1_4-alkilo/sililoksylową obejmuje grupy /trimetylosililoksy/-metylową, 1-/trirnetylosililoksy/etylową /t-butylodimetylosililoksy/-metylową 1-/t-butylodimetylosililoksy/-etylową itp.

Określenie fluorowany rodnik C1_4-alkilowy oznacza rodnik C1_4-alkilowy, w którym jeden lub więcej atomów wodoru jest zastąpionych atomami fluoru. Przykładami fluorowanych rodników alkilowych są grupy fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorornetyłowa, 1-lub 2-fluoroetylowa, 1,1-difluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, perfluoroetylowa i ma podobnie monofluorowane, polifluorowane i perfluorowane grupy etylowa, propylowa i butylowa oraz ich izomery.

Przykładami atomu cnlorowca jest atom fluoru, chloru,bromu i jodu.

Określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oznacza sole wytworzone przez kontaktowanie związku o wzorze 1 z nieorganicznym lub organicznym kwasem, którego anion jest uważany powszechnie za nadający się do spożywania przez ludzi. Jako przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami można wymienić octan, adypinian, algimar^, asparaamian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, Kamfarosulfoniari, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glukoheetanian, glicerofosforan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-1^^^t^^c^t^j^^f^ttansslfon^^n, mleczan, jabłczan, maleinian, metanosulfonian, 2-na01nlenosulfoman, nikotynian, pamoes^n, pektynian, 3-fenylnprnpinnian, fosforan, pikrynian, piwalinian, tropioninn, bursztynian, siarczan, winian, tiocyjanian, tosylan i undtkanian.

Określenie zasadniczo obojętny rozpuszczalnik organiczny' oznacza nittrntonowt ciecze organiczne, w których można rozpuszczać lub zawieszać reagenty, ale które poza tym są zasadniczo obojętne chemicznie. Przykładami takich rozpuszczalników są alkany i cykloalkany, etery i etery cykliczne, takie jak eter etylowy, telranydrofuran, telanhydaoplran itp., węglowodory aromatyczne, takie jak toluen, ksylen itp., chloanwcnwęglowodory, takie jak chloroform, dichlorometan, diOnlo^k etylenu itp., N^-dipodstawione amidy, takie jak dimetyloformamid, dlmttylnacetamld itp., N-podstawione laktamy, takie jak N-meayfotirofidynnn, N-ttyfntirolidynύn, N-mttylotipeaydynon itp., cyjanoalkany takie jak a^^nitryl, trnplnnitryl itp. oraz inne tego rodzaju znane rozpuszczalniki.

Sposób według wynalazku można prowadzić według poniższych schematów reakcji. O ile nie zaznaczono inaczej, podstawniki mają znaczenie jak wyżej podano dla wzoru 1. Schemat 1 ilustruje ogólny sposób według wynalazku prowadzący do wytworzenia l-ZamiMalkilotio/kamabenenów o wzorze 1.

Ketony wyjściowe o wzorze 2 nożna wytwarzać znanymi sposobami. Sposób wytwarzania przykładowego estru p-nilrnbtnzylnwtgs kwasu /3R, 5R, 6S/-2-oksn-6- [/1R/-1-hydroksyetylo] knabnttnemn-3-knabnksyfnwtgs /to jest gdy we wzorze 1 R 1 oznacza grupę 1-hydroksyetylnwą 2 3 w sltatnkonflguancJl R, R* oznacza ntnm wodoru i R oznacza rodnik p-nilanbtnzylowy/ opisał np. D.u.Melliff i in., Ttlanhtdrnn Lett., 21,2783-2786 /1980/ oraz w opisie patentowym St. Zjednam. nr 4 373 315 i 4 290 947. Związki o wzorze 2 przekształca się w pośrednie fosforany enolu o wzorze 4 za pomocą OnsOnaylowania chlorkami fosforowymi o wzorze 3 w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku organicznym, zawierającym odpowiednią trzeciorzędową aminę lub drugorzędową aminę zawierającą przeszkodę przestrzenną, w temperaturze od około -80 C do około -40°C. Odpowiednimi rezcloazędowymi aminami lub drugnazędnwymi aminami z przeszkodą przestrzenną są aminy organiczne, które są wystarczająco zasadowe, aby zapobiec zakwaszaniu się środowiska

162 664 reakcyjnego, ale same nie tworzą znaczących ilości produktów ubocznych przez reakcję z innymi reagentami lub z produktami reakcji. Jako odpowiednie aminy trzeciorzędowe można wymienić trialkiloaminy jak trietyloamma, tributyloamina i diizopropyloetyloamina, N-podstawione nasycone związki heterocykliczne, jak N-metylomorfolina, N-metylopiperydyna i N,N-dimetylopiperazyna, polizasadowe trzeciorzędowe aminy, jak N,N,N,N-tetrametyletylenodiamina i N,N,N,N-tetrametylopropylenoaiamina oraz inne znane trzeciąrzędowe aminy. Jako odpowiednie drugorzędowe aminy z przeszkodą przestrzenną można wymienić 2,2,6,6-tetrametylopiperydynę i inne znane drugorzędowe aminy z przeszkodą przestrzenną. Korzystne jest stosowanie amin trzeciorzędowych, a zwłaszcza dtizopropyloetyloaniny. Dla uzyskania optymalnych wydajności niektórych pośrednich fosforanów enoli może być konieczne dodawanie aniny do środowiska reakcyjnego przeo dodaniem chlorku fosforowego.

Zasadniczo ooojętne rozpuszczalniki organiczne stanowią nieprotonowe ciecze organiczne, w których można rozpuszczać lub zawieszać reagenty, ale które poza tym są zasadniczo obojętne chemicznie. Jako przykłady można tu wymienić alkany i cykloalkany, etery i etery cykliczne, takie jak eter etylowy, tetranydrofuran i tetrahydropiran, węglowodory aromatyczne, takie jak toluen i ksylen, chlorowcowęglowodory, takie jak chloroform, dichlorometan i dichlorek etylenu,

N^J-dipodstawione amidy, takie jak dimetyloformamid i dimetyloacetamid, N-podstawione laktamy, takie jak N-metylopirolidynon, N-etylopirolidynon i N-metylopiperydynon, cyjanoalkany, takie jak acetonitryl i propionitryl i inne tego rodzaju znane rozpuszczalniki organiczne. Najkorzystniejszymi rozpuszczalnikami są N-podstawione laktamy, zwłaszcza N-etylopirolidynor^.

Pośrednie fosforany enoli o wzorze 4 nie muszą być wyodrębniane, ale korzystnie stosuje się je in situ bez oalszsgo wyodrębniania luu oczyszczania. Poośrenni fosfooann eenli o wzorze 4 /rozpuszczone w środowisku reakcyjnym, jak opisano powyżej/ przekształca się w 2-/smnnosUkiUdtnd/ksrbapenemy o wzorze 1 za pomocą reakcji z tnoslknloaminą o wzorze

HS/CH?/^^, w którym n oznacza liczbę całkowitą 2-6 lub w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, w temperaturze od około -90°C do około -40°C. Tioalkildαninę można dodawać w postaci wolnej annro lub w postaci jej soli addycyjnej z kwasem, przy czym na ogół wyboru tych postaci dokonuje się biorąc pod uwagę raczej dostępność handlową lub łatwość manipulacji niż krytyczne ograniczenia dotyczące sposobu. Tak np. sól addycyjna z kwasem może być raczej stała lub ciekła. Przykładami odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z k wawama w ą o otan, adypmam , algmam , aspaΓaglnnsr , benooeam , ben^nno sulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, ksm0oΓOSulfonlan, tyaUdpentanoprdpiunan, digUukdnnar, nddecyldflarczan, etanosulfonian, ^maran, glukohcetannan, gUncerofosforan, hepaarian, heksannan, chlorowodorek, brdndyodorek, jdddwdndrek, 2-honroasyeaandmuUfonnαn, mleczan, jabłczan, nαlelnlan, metandfulfdriαr , 2-nsfaalendfulfdnnar , nnkoayriaπ, pαmoemαπ, pektynian, 3-fenyloprwolnolaπ, fosforan, pikrynian, piws^^s^ propionian, burmztonnαn, siarczan, winian, tiocyjanian, tdsylan i unnekαnnαn.

2-/annndaUkiloaid/karbapeneny o wzorze 1 nie muszą być wyodrębniane, ale zwykle stosuje się je in situ jako półprodukty do wytwarzania innych 2-pdnsasyndroch karbapenenów. Tak np. schemat 2 ilustruje ogólny sposób wytwarzania estrów kwasów amldynokaΓboksoldyych o wzorze 5 i odpowiednich kwasów annnoroksrbdksoldwoch o wzorze 6. w przykładzie III, etap C z ilustrowano sposób ze schematu II zastosowany do wytwarzania l^l-fdrnsninonloaienαnocoro /to jest związku o wzorze W, w wtórym w oznacaw 2, 3 jedow z R^ lub R^ oznacza atom wodorj, zaś drugie z r1 lub r2 oznacza rodnik l-hnddkSoyaOudyw/ / . ^ys ososo W twawzrzania OdfnsmaπldoiUdanenanytono opisany jest w opisie patentowym Sa.Zjenr.An. nr 4 292 436 oraz przez

I.Shinkal i in. w Tetra^dron Lett., 23, 4903-4906 /1932/.

Stosując różne chlorki bis/chUoropdnfaayndre-ferold/foffdrdye otrzymano N-formamidol-loanenamycynę w postaci ydnrocr roztworów z ogólną wydajnością około 01-83% /oznaczoną chromatograficznie/ z odpowiedniego wyjściowego ketonu o wzorze 2, to jest estru p-nitro benzylowego kwasu /3Z, 5Z, 6 S/-2-dafo-6- [/1Ζ/ 1-noαΓokfycUoUd] ka^aRe^no^-karbok^lowego.

162 664 /Tablica I, przykład V/. Jak wykazują przykłady III i IV obecność do 20% zanieczyszczenia tns/2,4-dichlorofenylo/fosforanem nie ma zasadniczo wpływu na ogólną wydajność N-formamidoilotienamycyny. Odwrotnie, zarówno chlorek niepodstawiony-difenylofosforowy jak i chlorek bis/4-metoksyfenylo/ fosforowy dawały wydajnośd znacznie poniżej 80% /Tablica I/.

Korzystną postacią wykonania sposobu według wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 7 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej suli addycyjnej z kwasem, przy 12 12 czym we wzorze 7 jedno z R lub R oznacza wodór, a drugie z R lub R oznacza grupę 1-hydroksyetylową; sposób ten polega na tym, ze:

a/ poddaje się reakcji mieszaninę aminy trzeciorzędowej, korzystnie diizopropyloetyloaminy 1 2 i związku o wzorze 8, w którym R i R mają wyżej podane znaczenie z chlorkiem fosforowym 1 2 o wzorze 9, w którym Y oznacza atom chloru i Y oznacza aton wodoru lub chloru, w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie N-etylopirolidynonie, w temperaturze około -50°, z wytworzeniem pośredniego fosforanu enolu o wzorze 10, w którym

R \ R², γ1 i Y² mają wyżej podane znaczenie, po czym b/ dodaje się do pośredniego fosforanu enolu cystoeminę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, korzystnie chlorowodorek, w temperaturze od około -70° do około

-60°.

Jeszcze korzystniej w sposobie według wynalazku stosuje się następujące chlorki fosforowe: chlorek bis/2,4-dichlorofenylo/fosforowy, chlorek bis/4-chlorofenylo/fosforowy, chlorek bis/ /3-chlorofenylo/fosforowy i chlorek bis/2-chlorofenylo/fosforowy. Najkorzystniej stosuje się chlorek bis/2,4-dichlorofenylo/fosforowy.

Następujące przykłady ilustrują bardziej szczegółowo sposób według wynalazku, bez ograniczania jego zakresu. Oczywiste jest, że fachowiec może stosować różne inne warunki i sposoby wchodzące w zakres zastrzeżonego sposobu wytwarzania tych związków. O ile nie zaznaczono inaczej, temperatury podano w stopniach Celsjusza.

Wydajność różnych karbapenemowych półprodktów i produktów oznaczono chromatograficznie, stosując chromatografię cieczowo ciśnieniową /HPLC/ łatwo dostępną dla fachowców.

Przykład I. Chlorek bls/2,4-ólchlorofenylo/fosforowy, sposób A, wzor 11. Do stopu

2.4- dichlorofenolu /400,0 g, 2,454 mola/ w tmmpeaatuzze oooło 50° ddodno 4-dólntyloamnnopirydynę /6,93 g, 56 mmoli/, a następnie tlenochlorek fosforu /289,5 g, 1,887 mola/. Mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu do około 120°, w której to tenzuatuuzz mieszanina zaczynała wrzeć i wydzielać chlorowodór /który przepuszczano przez skruber z NaOH/. Po około 12 godz. w 120-125° chromatografia podziałowa gaz-ciecz /GLPC/ z zastosowaniem kapilary krzemionkowej wskazywała poniżej 1% wagowo olppuzpupagłwanpgł 2,4-óichlłrofeoolu i mieszaninę chlorku

2.4- dichlłrłfosfouowego, pożądanego chlorku bis/2,4-óich1 orofeny1o/fosiorowego i fosforanu tns/2,4-ólChlłuofeoylłwego/. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej do około 40° dodano 145 ml heksanu i mieszaninę ochłodzono do około 20°. Osad zawierający chlorowodorek 4-óinetylłanlnłpluydyoy usunięto przez filtrowanie. Przesącz rozcieńcza się dodatkowymi 145 ml heksanu i oziębia się do temperatury około -30°. Po około ośmiu godz. zbiera się wytrącony osad przez filtrowanie, przemywa się heksanem /4 porcje po 200 ml/ w temperaturze -20°, cały czas starannie wykluczając obecność wilgoci. Suszenie w ciągu 2 godz. w temperaturze pokojowej w przepływie azotu dało około 129,87 g /wydajność 26%/ żądanego chlorku bis/2,4-0ι^^^fenylo/fosforowego w postaci białego, stałego produktu. Analiza GLPC wykazała czystość 99% wagowych, z zanieczyszczenien 0,3% wagowych chlorkiem 2,4-dichlłUłfzoylłfłsfłrłwyn i 0,2% wagowych fosforanu tris/?,4-dich1arafeny1 owym/.

Przykład II. Chlorek bls/2,4-dlchlouofznylł/fłsforouy, sposób B. Związek tytułowy wytworzono ogólnym sp^onem z przykładu I, stosując następujące modyfikacje:

1/ Stosunek molowy 2,4-óicπlłuofzołlu do tlenochlorku fosforu zwiększono z 1,33 do 1,85 stosując 189,99g/l ,16 5 mola/ 2,4-dlChlouofznolu i 96,60 g /0,63 mola/ tlenochlorku fosforu. 2/ Zwiększono czas reakcji w 120° do około 24 godz.

3/ Produkt krystalizowano z większej ilości heksanu /570 ml lub 3 nm en e eyjjśiioeeo e,4 edih lorofenolu/ w -15°. Analiza GLPC wykazała czystość 82% wagowych chlorku bls/2l4-dichlłuofenJUł/fłsfłrowego, z zanieczyszczeniem śladami chlorku 2l4-ólchlouofenylosfoułweoł i 13% wagowo fosforanu tns/2l4-dlchlorofpnJUu/,

162 664

Wydajność chlorku bls/2,4-dichiorofenylo/fosforowego, z korektą na czystość, wynosiła 125 g /53%/.

Przykład HI. N-formamidoilotlenamycyna, sposób A.

Etap A. Reakcja według schematu 3. Oo oziębionego do temperatury -50° roztworu estru p-nitrobenzylowego kwasu /3R, 5R, 6S/-2-okso-6- /1R/-1-hydroksyetylo karbapenemo-3-karboksylowego /1,964 g, 5,64 mmola/ w N-etylconfolidynnoie /24.11 g/ dodano duzopropyloetylaaminę /1,75 g, 13,5 mmola/, a następnie chlorek bls/2,4-ylchlorofeπylz/fzsfooowy /2,45 g, 6,03 mmola, patrz przykład I/. Całość mieszano w ciągu 2 godz. i stosowano w następnym etapie bez wyodrębniania pośredniego fosforanu enolu.

Etap B. Reakcja według schematu 4. Mieszaninę reakcyjną z etapu A ochłodzono do -62°. W ciągu 5 minut dodano roztwór chlorowodorku cysteaniny /0,70 g, 6,16 mmoli/ w N-etylopirolidynonie /2 ml/, utrzymując w tym czasie temperaturę poniżej -60°. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -60° w ciągu 1,5 godz. i stosowano, w następnym etapie bez wyodrębniania pośredniego związku aminoetylotio.

Etap C. Reakcja według schematu 5. Wytwarzanie amidyny i hydrogenolizę grupy estrowej prowadzono stosując ogólny sposób opisany w opisie patentowym St.Zjedn.Am. nr 4 292 436, odpowiednio zmodyfikowanym, otrzymując związek tytułowy z wydajnością 82% /oznaczoną przez HPLC/, w wodnym roztworze. Mieszaninę reakcyjną otrzymaną jak w etapie B utrzymywano w temperaturze około -50°. Dodano yiizzpropylzetylzaminę /1,06 g 8,21 mmola/, a następnie foomimiyan benzylu /1,09 g, 6,35 mmola/. Całość mieszano energicznie w ciągu 20 min. w temperaturze -50°, po czym HPLC wykazywała obecność resztkowego nieprzereagowanego pośredniego związku aminoetylotio Dodano dodatkowe 0,05 g formimidanu benzylu i mieszaninę ogrzano do -20° w ciągu 15 minut, po czym utrzymywano w -20° w ciągu 20 min.

Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny wody /150 ml/, butanu /120 ml/, octanu etylu /60 ml/ i 0,5 M N-metylomorfoliny /60 ml/ w temperaturze 5° i przy wartości pH = 6,8. Hydrogenolizę mieszaniny prowadzono w autoklawie bez termometru w temperaturze 15° /początkowo/ do 23° /końcowa temperatura/ przy użyciu gazowego wodoru /ciśnienie 100 psi; 0,6890 Pa/ nad 20% Pd/0H/₂ na węglu /0,9 g/ w ciągu 1,5 godz. Mieszaninę filtrowano w temperaturze 5° przez pomocniczy malteriał filtracyjny. Oddzielono warstwę wodną i oznaczono N-formamidoilotienamycynę.

Przykład IV. N-lzomamlyzllztienamycyna, sposób B. Zziąąee tytułowy wytworzono sposobem z przykładu III z tym, że zastosowano chlorek bls/2,4-dlchroozlenylo/losforziy o czystości około 81%, otrzymany jak w przykładzie II. Tak więc poddano reakcji 3,04 g mieszaniny chlorek fosforowy-fosforan /zawierający około 2,46 g chlorku fosforowego/ z 1,80 g estru p-nątoobenzylowego kwasu /3R, 5R, 6S/-2-okso-6 [/1R/1-hydroksyetylo] karbapenemo^-karboksylowego. Następna reakcja z chlorowodorkiem cystoaminy, tworzenie amidyny i hyyrzgenorąza grupy estrowej dała związek tytułowy w wodnym roztworze, z wydajnością 02% /oznaczoną za pomocą HPLC/.

Przykład V. Wytworzono N-fzomamidzirztienamycynę sposobem z przykładu III, stosując inne podstawi one chlorki difmylofof fofowo. W poniższej tablliy poodnn wwydajnoc^i, oznaczone za pomocą HPLC, otrzymane przy użyciu poszczególnych chlorków fosforowych.

Tablica

Wydajności ^-folzrmndąyZątzaąamalyny w stssunku do wyjściowego estru p-πi^aoZePzylowego kwasu /3R, 5R, śS/^-okso-ś- /1R/-1-hyyozlsyetylo karbaoenemz-3-karboksylzwego przy użyciu podstawionych chlorków dilenylzlonfooowych

Claims (10)

1. Sposób wytwarzania 2-/aminoalkilotio/-karbapenemów o wzorze 1, w którym R^{1 *} i R* oznaczają niezależnie od siebie, atom wodoru, rodnik Cj^-alkilowy, rodnik C^^-alkilowy podstawiony w pozycji 1 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę hydroksylową, tris/C, .-alkilo/siliioksylową i alliloksykarbonyloksylową lub oznaczają fluorowany rodnik 12 3

C1-4-alkilowy, z tym, że co najmniej jedno z R i R oznacza atom wodoru, R oznacza rodnik C1-4-alkilowy lub benzylowy, ewentualnie podstawiony w pierścieniu benzenowym jednym do trzech podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę nitrową, atom chlorowca lub rodnik C1_4~alkilowy oraz n oznacza liczbę całkowitą 2-6 ewentualnie w postaci jego soli, znamienny tym, że a/ poddaje się reakcji mieszaninę trzeciorzędowej aminy lub drugorzędowej aminy zawierającej przeszkodę przestrzenną oraz związku o wzorze 2, w którym r1

2 3 1

R i R mają wyżej podane znaczenie, z chlorkiem fosforu o wzorze 3, w którym Y oznacza atom chlorowca, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca i X oznacza atom chloru lub bromu, w zasadniczo obojętnym rozpuszczalnik organicznym, w temperaturze od około -80° do około -40°, 12 3 po czym b/ do otrzymanego pośredniego fosforanu enolu o wzorze 4, w którym R , R i R mają 1 2 znaczenie jak we wzorze 1, a Y i Y mają znaczenie jak we wzorze 2, dodaje się tioalkiloaminę o wzorze HS/C^^N^, w której n ma znaczenie jak we wzorze 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną, w temperaturze od około -90° do około -40°, po czym otrzymany związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci wolnej lub w postaci jego soli

2. Sposób według zastrz.1. znamienny tym, że w etapie a/ reakcji stosuje się chlorek fosforowy o wzorze 9, w którym y1 oznacza atom chloru w pozycji 4 w stosunku 2 do atomu tlenu i Y oznacza atom wodoru lub chloru w pozycji 2.

3. Sposób według zastrz.1 albo 2, znamienny tyrn, że w etapie a/ reakcji stosuje się jako trzeciorzędową aminę diizopropyloetyloaminę.

4. Sposób według zastrz.1 albo zastrz.2 znamienny tym, że w etapie a/ reakcji stosuje się jako zasadniczo obojętny rozpuszczalnik organiczny alkan, cykloalkan, eter, eter cykliczny, węglowodór aromatyczny, chlorowcowany węglowodór, N,N-dwupodstawiony amid, N-podsta wiony laktam lub cyjanoalkan.

5. Sposób według zastrz.4, znamienny tym, że w etapie a/ reakcji jako obojętny rozpuszczalnik organiczny stosuje się N-etylopirolidynon oraz temperaturę reakcji około -50°C.

6. Sposób według zastrz.1-5, znamienny tym, że jako związek ketonowy o wzorze

1 2

2 stosuje się związek o wzorze 8, w którym jeden z rodników R lub R oznacza atom wodoru,

1 2 a drugi z rodników R lub R oznacza rodnik 1-hydroksyetylowy.

7. Sposób według zastrz.1-6, znamienny tym, że w etapie b/ reakcji do pośredniego fosforanu enolu jako tioalkiloaminę o wzorze ogólnym HS/CH₂/_nNH2 dodaje się cystoaminę o wzorze HS-CH₂-CH2-NH₂ lub jej sól.

8. Sposób według zastrz.1-7, znamienny tym, że w przypadku wytwarrza.a związku

12 1 wzorze i, w którym jeden z rodników 1 lub R oznacza 3torn wofloiUi a drugi z roonikdw R lub R oznacza rodhk hysretsyetilewy lug lego so’i cddyyyjiych z kwasen, znanieiny tym, ie 1 2 poddaje się reakcji miuszaynyę dnnzhpropryhetyyoamnny i związku o wzorze 8, w którym R i R mają znaczenie jak we wzorze 7, a chlorkiem fosforowym o wzorze 9, w którym Y³ oznacza aton chloru i γ2 oznacza atom wodoru lub chloru, w N-utyyhpnahyidrnhynu w temperaturze około -50°C,

1 2 po czym b/ do otrzymanego śre^eioio Gorana iu enolu o wzorze 10, w którim R i R mają

1 2 znaczenie jak we wzorze 7, Y i Y jak we wzorze 9, dodaje się chlorowodorek yrsthannnr o temperaturze od około -70° do około -60°.

9. Sposób weblug zus1rz.tr8, - , znienny t ym, że iaei akoirek reslorowy owyisto się chlorek bis-/2,4-onyhlhrh0unrlh/ fosforowy.

162 664

10. Sposób według zastrz.1-8, znamienny tym, że jako chlorek fosforowy stosuje się chlsfnS bnsz/4zchlsfs0nnols/0ss0sfowy.