JPH1081686A - カルバペネム化合物、その製造法および剤 - Google Patents
カルバペネム化合物、その製造法および剤Info
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- JPH1081686A JPH1081686A JP8236925A JP23692596A JPH1081686A JP H1081686 A JPH1081686 A JP H1081686A JP 8236925 A JP8236925 A JP 8236925A JP 23692596 A JP23692596 A JP 23692596A JP H1081686 A JPH1081686 A JP H1081686A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】新規カルバペネム化合物の提供。
【解決手段】式：
【化１】
［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3は水素
原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはアミ
ノ基の保護基を、Ｒ4は水素原子または置換されていて
もよい低級アルキル基を示す。Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7およびＲ8
はそれぞれ水素原子または置換基を示し、Ｒ6はＲ5もし
くはＲ7と結合して置換されていてもよい環を形成して
いてもよく、Ｒ6はＲ8と結合して置換されていてもよい
非芳香環を形成していてもよい。］で表されるカルバペ
ネム化合物もしくはそのエステルまたはその塩。 【効果】優れた抗菌作用、安定性を有する。
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3は水素
原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはアミ
ノ基の保護基を、Ｒ4は水素原子または置換されていて
もよい低級アルキル基を示す。Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7およびＲ8
はそれぞれ水素原子または置換基を示し、Ｒ6はＲ5もし
くはＲ7と結合して置換されていてもよい環を形成して
いてもよく、Ｒ6はＲ8と結合して置換されていてもよい
非芳香環を形成していてもよい。］で表されるカルバペ
ネム化合物もしくはそのエステルまたはその塩。 【効果】優れた抗菌作用、安定性を有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌作用を
有する新規カルバペネム化合物、その製造法および抗菌
剤に関する。
有する新規カルバペネム化合物、その製造法および抗菌
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、チエナマイシンに代表される
カルバペネム系抗生物質については多数の報告がある。
チエナマイシンは優れた抗菌活性を持つものの、生体内
に存在する分解酵素であるデヒドロペプチダーゼ−Ｉ
（ＤＨＰ−Ｉ）に対して不安定であるなどの問題がある
ため、臨床で適用されることがなかった。チエナマイシ
ンの類縁体であるイミペネムはＤＨＰ−Ｉの阻害剤であ
るシラスタチンと併用することによって臨床効果を現わ
すことが知られている。その後、数多くの研究がなさ
れ、カルバペネムの１β位にメチル基を、２位に特定の
３−ピロリジニルチオ基を導入したカルバペネム化合物
が改善された抗菌活性やＤＨＰ−Ｉ安定性を有すること
が明らかにされている（特開昭６０−２３３０７６、特
開平５−４９８８など）。一方、特開平７−１９６６６
２には、カルバペネム骨格の２位に［５−（イミダゾリ
ルアミノエチル）ピロリジン−３−イル］チオ基を持つ
カルバペネム化合物が感染症予防治療薬として開示され
ている。
カルバペネム系抗生物質については多数の報告がある。
チエナマイシンは優れた抗菌活性を持つものの、生体内
に存在する分解酵素であるデヒドロペプチダーゼ−Ｉ
（ＤＨＰ−Ｉ）に対して不安定であるなどの問題がある
ため、臨床で適用されることがなかった。チエナマイシ
ンの類縁体であるイミペネムはＤＨＰ−Ｉの阻害剤であ
るシラスタチンと併用することによって臨床効果を現わ
すことが知られている。その後、数多くの研究がなさ
れ、カルバペネムの１β位にメチル基を、２位に特定の
３−ピロリジニルチオ基を導入したカルバペネム化合物
が改善された抗菌活性やＤＨＰ−Ｉ安定性を有すること
が明らかにされている（特開昭６０−２３３０７６、特
開平５−４９８８など）。一方、特開平７−１９６６６
２には、カルバペネム骨格の２位に［５−（イミダゾリ
ルアミノエチル）ピロリジン−３−イル］チオ基を持つ
カルバペネム化合物が感染症予防治療薬として開示され
ている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来のカルバペネム化
合物は、一般にグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し
優れた抗菌活性を示すが、いわゆる耐性菌に対する抗菌
活性が十分でなかったり、物理化学的性質や体内での安
定性、特に腎デヒドロペプチダーゼ−1（ＤＨＰ−1）等
に対する安定性等に問題があったりする。そのためより
優れた抗菌活性を持つとともに生体内で安定で優れた体
内動態を示す臨床上有用なカルバペネム化合物の出現が
強く望まれていた。
合物は、一般にグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し
優れた抗菌活性を示すが、いわゆる耐性菌に対する抗菌
活性が十分でなかったり、物理化学的性質や体内での安
定性、特に腎デヒドロペプチダーゼ−1（ＤＨＰ−1）等
に対する安定性等に問題があったりする。そのためより
優れた抗菌活性を持つとともに生体内で安定で優れた体
内動態を示す臨床上有用なカルバペネム化合物の出現が
強く望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意種々
検討を加えた結果、カルバペネム骨格の２位に５位が
（非環状置換グアニジノ）アルキル基、グアニジノ構造
を有する非芳香環アミノアルキル基またはグアニジノ構
造を有する複素環メチル基で置換されたピロリジン−３
−イルチオ基を有することに化学構造上の特徴を持つ新
規カルバペネム化合物を初めて合成し、この新規カルバ
ペネム化合物がその特異な化学構造に基づいて予想外に
もグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌に至る幅
広い病原菌に対し優れた抗菌作用を示すとともに、化学
的安定性及び生体内安定性、特にＤＨＰ−Ｉに対する優
れた安定性を示すなど臨床上有用な性質を有することを
見いだし、これらに基づいて本発明を完成した。
検討を加えた結果、カルバペネム骨格の２位に５位が
（非環状置換グアニジノ）アルキル基、グアニジノ構造
を有する非芳香環アミノアルキル基またはグアニジノ構
造を有する複素環メチル基で置換されたピロリジン−３
−イルチオ基を有することに化学構造上の特徴を持つ新
規カルバペネム化合物を初めて合成し、この新規カルバ
ペネム化合物がその特異な化学構造に基づいて予想外に
もグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌に至る幅
広い病原菌に対し優れた抗菌作用を示すとともに、化学
的安定性及び生体内安定性、特にＤＨＰ−Ｉに対する優
れた安定性を示すなど臨床上有用な性質を有することを
見いだし、これらに基づいて本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は （１）一般式：
【化６】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3は水素
原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはアミ
ノ基の保護基を、Ｒ4は水素原子または置換されていて
もよい低級アルキル基を示す。Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7およびＲ8
はそれぞれ水素原子または置換基を示し、Ｒ6はＲ5もし
くはＲ7と結合して置換されていてもよい環を形成して
いてもよく、Ｒ6はＲ8と結合して置換されていてもよい
非芳香環を形成していてもよい。］で表されるカルバペ
ネム化合物もしくはそのエステルまたはその塩［以下、
化合物（Ｉ）と略称することもある。］、（２）一般
式：
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3は水素
原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはアミ
ノ基の保護基を、Ｒ4は水素原子または置換されていて
もよい低級アルキル基を示す。Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7およびＲ8
はそれぞれ水素原子または置換基を示し、Ｒ6はＲ5もし
くはＲ7と結合して置換されていてもよい環を形成して
いてもよく、Ｒ6はＲ8と結合して置換されていてもよい
非芳香環を形成していてもよい。］で表されるカルバペ
ネム化合物もしくはそのエステルまたはその塩［以下、
化合物（Ｉ）と略称することもある。］、（２）一般
式：
【化７】 ［式中、Ｌは脱離可能な基を、その他の記号は前記と同
意義を示す。］で表される化合物もしくはそのエステル
またはその塩と、一般式：
意義を示す。］で表される化合物もしくはそのエステル
またはその塩と、一般式：
【化８】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物もしくはその塩とを反応させるか、あるいは一般式：
物もしくはその塩とを反応させるか、あるいは一般式：
【化９】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物もしくはそのエステルまたはその塩と、一般式：
物もしくはそのエステルまたはその塩と、一般式：
【化１０】 ［Ｌ’は脱離可能な基を、その他の記号は前記と同意義
である。］で表される化合物もしくはその塩とを反応さ
せることを特徴とする前記（１）記載の化合物の製造
法、（３）前記（１）記載の化合物を含有する医薬等に
関する。
である。］で表される化合物もしくはその塩とを反応さ
せることを特徴とする前記（１）記載の化合物の製造
法、（３）前記（１）記載の化合物を含有する医薬等に
関する。
【０００６】上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その
エステルおよびその塩はグラム陽性菌からグラム陰性菌
に至る幅広い病原菌に対し優れた抗菌作用を示し、しか
も優れた化学的および対ＤＨＰ−Ｉ安定性などを持ち、
たとえば皮下注射または経口的投与により抗細菌活性を
示す。上記式中、Ｒ1で示される置換されていてもよい
低級アルキル基の低級アルキル基としては、Ｃ1-4アル
キル基等が用いられ、その置換基としては、たとえばシ
アノ基、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ
基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルキルオキシ基、カルバ
モイルオキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、Ｃ1-4アルキル
スルホニル基、ハロゲン、スルファモイル基、Ｃ1-4ア
ルキルオキシ−カルボニル基、スルホオキシ基などをあ
げることができる。このような置換基の数は好ましくは
１ないし３個であって、複数の置換基の場合はそれらは
同一であっても異なっていてもよい。アルキル基がアミ
ノ基、ヒドロキシル基で置換されている場合、これらは
容易に除去可能な保護基で保護されていてもよい。その
ような保護基としてはトリ（Ｃ1-6アルキル）シリル
基、Ｃ6-10アリル−オキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、Ｃ7-11アラルキル−オキシカルボニルなどが
好ましい。
エステルおよびその塩はグラム陽性菌からグラム陰性菌
に至る幅広い病原菌に対し優れた抗菌作用を示し、しか
も優れた化学的および対ＤＨＰ−Ｉ安定性などを持ち、
たとえば皮下注射または経口的投与により抗細菌活性を
示す。上記式中、Ｒ1で示される置換されていてもよい
低級アルキル基の低級アルキル基としては、Ｃ1-4アル
キル基等が用いられ、その置換基としては、たとえばシ
アノ基、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ
基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルキルオキシ基、カルバ
モイルオキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、Ｃ1-4アルキル
スルホニル基、ハロゲン、スルファモイル基、Ｃ1-4ア
ルキルオキシ−カルボニル基、スルホオキシ基などをあ
げることができる。このような置換基の数は好ましくは
１ないし３個であって、複数の置換基の場合はそれらは
同一であっても異なっていてもよい。アルキル基がアミ
ノ基、ヒドロキシル基で置換されている場合、これらは
容易に除去可能な保護基で保護されていてもよい。その
ような保護基としてはトリ（Ｃ1-6アルキル）シリル
基、Ｃ6-10アリル−オキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、Ｃ7-11アラルキル−オキシカルボニルなどが
好ましい。
【０００７】Ｒ1としてさらに好ましくは一般式：
【化１１】 〔式中、Ｒ9は水素原子、ハロゲンまたはそれぞれ置換
されていてもよいヒドロキシル基もしくはアミノ基を示
す〕で表わされる基である。Ｒ9で示されるヒドロキシ
ル基またはアミノ基の置換基としては、上記したそれら
の基の除去可能な保護基などが用いられる。Ｒ9で示さ
れるハロゲンとしては、たとえばフルオロ、クロロ、ブ
ロモなどが挙げられる。Ｒ9としてさらに好ましくはヒ
ドロキシル基などである。Ｒ1として特に好ましいのは
（１Ｒ）−ヒドロキシエチル基などである。
されていてもよいヒドロキシル基もしくはアミノ基を示
す〕で表わされる基である。Ｒ9で示されるヒドロキシ
ル基またはアミノ基の置換基としては、上記したそれら
の基の除去可能な保護基などが用いられる。Ｒ9で示さ
れるハロゲンとしては、たとえばフルオロ、クロロ、ブ
ロモなどが挙げられる。Ｒ9としてさらに好ましくはヒ
ドロキシル基などである。Ｒ1として特に好ましいのは
（１Ｒ）−ヒドロキシエチル基などである。
【０００８】Ｒ2で示される低級アルキル基としては、
好ましくはＣ1-4アルキル基などが用いられる。Ｒ2とし
ては特にメチル基が好ましい。Ｒ3で示される置換され
ていてもよい低級アルキル基のアルキル基としては、好
ましくはＣ1-4アルキル基などが用いられる。置換され
ていてもよい低級アルキル基の置換基としてはたとえ
ば、イミノ基などがあげられる。Ｒ3で示されるアミノ
基の保護基としては、ペプチドやβ−ラクタム系抗生物
質の合成において通常用いられる保護基などが用いられ
る（詳しくは後述）。Ｒ3としてはともに水素原子が好
ましい。Ｒ4で示される置換されていてもよい低級アル
キル基の低級アルキル基としては、好ましくはＣ1-4ア
ルキル基などが用いられる。置換されていてもよい低級
アルキル基の置換基としてはたとえば、シアノ基、アミ
ノ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基、ヒドロキ
シル基、Ｃ1-4アルキルオキシ基、カルバモイルオキシ
基、Ｃ1-4アルキルチオ基、Ｃ1-4アルキルスルホニル
基、ハロゲンなどがあげられる。Ｒ4としては水素原子
が好ましい。
好ましくはＣ1-4アルキル基などが用いられる。Ｒ2とし
ては特にメチル基が好ましい。Ｒ3で示される置換され
ていてもよい低級アルキル基のアルキル基としては、好
ましくはＣ1-4アルキル基などが用いられる。置換され
ていてもよい低級アルキル基の置換基としてはたとえ
ば、イミノ基などがあげられる。Ｒ3で示されるアミノ
基の保護基としては、ペプチドやβ−ラクタム系抗生物
質の合成において通常用いられる保護基などが用いられ
る（詳しくは後述）。Ｒ3としてはともに水素原子が好
ましい。Ｒ4で示される置換されていてもよい低級アル
キル基の低級アルキル基としては、好ましくはＣ1-4ア
ルキル基などが用いられる。置換されていてもよい低級
アルキル基の置換基としてはたとえば、シアノ基、アミ
ノ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基、ヒドロキ
シル基、Ｃ1-4アルキルオキシ基、カルバモイルオキシ
基、Ｃ1-4アルキルチオ基、Ｃ1-4アルキルスルホニル
基、ハロゲンなどがあげられる。Ｒ4としては水素原子
が好ましい。
【０００９】Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8で示される置換基
としては、たとえば、それぞれ置換されていてもよい炭
化水素基、複素環基、アシル基、または通常用いられる
アミノ基の保護基などを用いることができる。そのよう
な置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基
としては、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ
7-20アラルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6アルキニ
ル基などをあげることができる。これらの炭化水素基の
置換基としては、たとえばシアノ基、アミノ基、モノま
たはジＣ1-4アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4
アルキルオキシ基、カルバモイルオキシ基、Ｃ1-4アル
キルチオ基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、ハロゲン、
スルファモイル基、Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニル
基、スルホオキシ基または窒素原子、酸素原子、硫黄原
子などのヘテロ原子を１ないし４個含む４ないし６員の
複素環基などをあげることができる。このような置換基
の数は好ましくは１ないし３個であって、複数の置換基
の場合はそれらは同一であっても異なっていてもよい。
としては、たとえば、それぞれ置換されていてもよい炭
化水素基、複素環基、アシル基、または通常用いられる
アミノ基の保護基などを用いることができる。そのよう
な置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基
としては、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ
7-20アラルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6アルキニ
ル基などをあげることができる。これらの炭化水素基の
置換基としては、たとえばシアノ基、アミノ基、モノま
たはジＣ1-4アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4
アルキルオキシ基、カルバモイルオキシ基、Ｃ1-4アル
キルチオ基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、ハロゲン、
スルファモイル基、Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニル
基、スルホオキシ基または窒素原子、酸素原子、硫黄原
子などのヘテロ原子を１ないし４個含む４ないし６員の
複素環基などをあげることができる。このような置換基
の数は好ましくは１ないし３個であって、複数の置換基
の場合はそれらは同一であっても異なっていてもよい。
【００１０】置換されていてもよい複素環基の複素環基
としては窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原
子を１ないし４個含む４ないし６員の複素環基などをあ
げることができ、これらはベンゼン環や他の複素環（例
えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子
を１ないし４個含む４ないし６員の複素環など）１また
は２個と縮合していてもよい。これら複素環基の置換基
としては、たとえばＣ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール
基、シアノ基、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキル
アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルキル−オキシ
基、カルバモイルオキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、Ｃ
1-4アルキルスルホニル基、ハロゲン、スルファモイル
基、Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニル基、スルホオキ
シ基などをあげることができる。このような置換基の数
は好ましくは１ないし３個であって、複数の置換基の場
合はそれらは同一であっても異なっていてもよい。アシ
ル基としては、たとえばＣ1-6アルキル−カルボニル
基、ハロゲノＣ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アル
キルオキシ−カルボニル基、Ｃ6-10アリール−カルボニ
ル基、Ｃ7-12アラルキル−カルボニル基、窒素原子、酸
素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし４個含む
４ないし６員の複素環カルボニル基、カルバモイル基、
モノまたはジＣ1-4アルキルカルバモイル基、Ｃ1-6アル
キルスルホニル基、Ｃ6-10アリールスルホニル基、Ｃ
7-12アラルキルスルホニル基、窒素原子、酸素原子、硫
黄原子などのヘテロ原子を１ないし４個含む４ないし６
員の複素環スルホニル基、モノまたはジＣ1-4アルキル
スルファモイル基、Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニル
基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノまたはジＣ
1-4アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルキル
オキシ基などをあげることができる。
としては窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原
子を１ないし４個含む４ないし６員の複素環基などをあ
げることができ、これらはベンゼン環や他の複素環（例
えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子
を１ないし４個含む４ないし６員の複素環など）１また
は２個と縮合していてもよい。これら複素環基の置換基
としては、たとえばＣ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール
基、シアノ基、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキル
アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルキル−オキシ
基、カルバモイルオキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、Ｃ
1-4アルキルスルホニル基、ハロゲン、スルファモイル
基、Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニル基、スルホオキ
シ基などをあげることができる。このような置換基の数
は好ましくは１ないし３個であって、複数の置換基の場
合はそれらは同一であっても異なっていてもよい。アシ
ル基としては、たとえばＣ1-6アルキル−カルボニル
基、ハロゲノＣ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アル
キルオキシ−カルボニル基、Ｃ6-10アリール−カルボニ
ル基、Ｃ7-12アラルキル−カルボニル基、窒素原子、酸
素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし４個含む
４ないし６員の複素環カルボニル基、カルバモイル基、
モノまたはジＣ1-4アルキルカルバモイル基、Ｃ1-6アル
キルスルホニル基、Ｃ6-10アリールスルホニル基、Ｃ
7-12アラルキルスルホニル基、窒素原子、酸素原子、硫
黄原子などのヘテロ原子を１ないし４個含む４ないし６
員の複素環スルホニル基、モノまたはジＣ1-4アルキル
スルファモイル基、Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニル
基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノまたはジＣ
1-4アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルキル
オキシ基などをあげることができる。
【００１１】上記の「ヘテロ原子を１ないし４個含む４
ないし６員の複素環基」、「ヘテロ原子を１ないし４個
含む４ないし６員の複素環カルボニル基」および「ヘテ
ロ原子を１ないし４個含む４ないし６員の複素環スルホ
ニル基」における「ヘテロ原子を１ないし４個含む４な
いし６員の複素環基」としては、たとえば、アゼチジ
ン、フラン、ピロール、チオフェン、チアゾール、イソ
チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾ
ール、イミダゾール、チアジアゾール、トリアゾール、
テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ト
リアジン、モルホリン、キヌクリジンなど、またはこれ
らの構造的に可能な水素化体などの複素環より水素を除
去して得られる基をあげることができる。通常用いられ
るアミノ基の保護基としては、ペプチドやβ−ラクタム
系抗生物質の合成において通常用いられる保護基などが
用いられ，例えば１ないし３個のハロゲン，Ｃ6-10アリ
ール，Ｃ6-10アリールオキシ等で置換されていてもよい
Ｃ1-6アルカノイル基、それぞれ１ないし３個のハロゲ
ン，Ｃ1-4アルキルオキシ，置換シリル（例、トリメチ
ルシリル等），ニトロ等で置換されていてもよいＣ1-6
アルキルオキシ−カルボニルもしくはＣ6-10アリールオ
キシ−カルボニル基、トリチル、Ｃ2-6アルケニルオキ
シ−カルボニル等が用いられる。具体的にはたとえばホ
ルミル、クロロアセチル、フェニルアセチル、フェノキ
シアセチル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p
−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−トリメチルシ
リルエトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキ
シカルボニル、トリチル、アリルオキシカルボニルなど
が好ましい。
ないし６員の複素環基」、「ヘテロ原子を１ないし４個
含む４ないし６員の複素環カルボニル基」および「ヘテ
ロ原子を１ないし４個含む４ないし６員の複素環スルホ
ニル基」における「ヘテロ原子を１ないし４個含む４な
いし６員の複素環基」としては、たとえば、アゼチジ
ン、フラン、ピロール、チオフェン、チアゾール、イソ
チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾ
ール、イミダゾール、チアジアゾール、トリアゾール、
テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ト
リアジン、モルホリン、キヌクリジンなど、またはこれ
らの構造的に可能な水素化体などの複素環より水素を除
去して得られる基をあげることができる。通常用いられ
るアミノ基の保護基としては、ペプチドやβ−ラクタム
系抗生物質の合成において通常用いられる保護基などが
用いられ，例えば１ないし３個のハロゲン，Ｃ6-10アリ
ール，Ｃ6-10アリールオキシ等で置換されていてもよい
Ｃ1-6アルカノイル基、それぞれ１ないし３個のハロゲ
ン，Ｃ1-4アルキルオキシ，置換シリル（例、トリメチ
ルシリル等），ニトロ等で置換されていてもよいＣ1-6
アルキルオキシ−カルボニルもしくはＣ6-10アリールオ
キシ−カルボニル基、トリチル、Ｃ2-6アルケニルオキ
シ−カルボニル等が用いられる。具体的にはたとえばホ
ルミル、クロロアセチル、フェニルアセチル、フェノキ
シアセチル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p
−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−トリメチルシ
リルエトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキ
シカルボニル、トリチル、アリルオキシカルボニルなど
が好ましい。
【００１２】Ｒ6がＲ5もしくはＲ7と結合して形成され
る置換されていてもよい環は、窒素原子を２ないし４個
含み、それ以外に酸素原子あるいは硫黄原子などのヘテ
ロ原子を１ないし２個含む５ないし７員の水素化されて
いてもよい含窒素複素環を意味する。そのような含窒素
複素環としては、具体的にはたとえば、イミダゾール、
イミダゾリン、ピリミジン、テトラヒドロピリミジンな
どが挙げられる。該含窒素複素環は置換基を有していて
もよく、そのような置換基としてはたとえばＣ1-6アル
キル基、Ｃ6-10アリール基、シアノ基、アミノ基、モノ
またはジＣ1-4アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ
1-4アルキルオキシ基、カルバモイルオキシ基、Ｃ1-4ア
ルキルチオ基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、ハロゲ
ン、スルファモイル基、Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボ
ニル基、スルホオキシ基などをあげることができる。こ
のような置換基の数は好ましくは１ないし３個であっ
て、複数の置換基の場合はそれらは同一であっても異な
っていてもよい。Ｒ6がＲ8と結合して形成される置換さ
れていてもよい非芳香環は、窒素原子を２ないし４個含
み、それ以外に酸素原子あるいは硫黄原子などのヘテロ
原子を１ないし２個含む５ないし７員の非芳香性含窒素
複素環を意味する。該非芳香性含窒素複素環としては、
具体的にはたとえば、イミダゾリン、テトラヒドロピリ
ミジンなどが挙げられる。該非芳香性含窒素複素環は置
換基を有していてもよく、そのような置換基としてはた
とえばＣ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、シアノ
基、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基、
ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルキルオキシ基、カルバモイ
ルオキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、Ｃ1-4アルキルスル
ホニル基、ハロゲン、スルファモイル基、Ｃ1-4アルキ
ルオキシ−カルボニル基、スルホオキシ基などをあげる
ことができる。このような置換基の数は好ましくは１な
いし３個であって、複数の置換基の場合はそれらは同一
であっても異なっていてもよい。
る置換されていてもよい環は、窒素原子を２ないし４個
含み、それ以外に酸素原子あるいは硫黄原子などのヘテ
ロ原子を１ないし２個含む５ないし７員の水素化されて
いてもよい含窒素複素環を意味する。そのような含窒素
複素環としては、具体的にはたとえば、イミダゾール、
イミダゾリン、ピリミジン、テトラヒドロピリミジンな
どが挙げられる。該含窒素複素環は置換基を有していて
もよく、そのような置換基としてはたとえばＣ1-6アル
キル基、Ｃ6-10アリール基、シアノ基、アミノ基、モノ
またはジＣ1-4アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ
1-4アルキルオキシ基、カルバモイルオキシ基、Ｃ1-4ア
ルキルチオ基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、ハロゲ
ン、スルファモイル基、Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボ
ニル基、スルホオキシ基などをあげることができる。こ
のような置換基の数は好ましくは１ないし３個であっ
て、複数の置換基の場合はそれらは同一であっても異な
っていてもよい。Ｒ6がＲ8と結合して形成される置換さ
れていてもよい非芳香環は、窒素原子を２ないし４個含
み、それ以外に酸素原子あるいは硫黄原子などのヘテロ
原子を１ないし２個含む５ないし７員の非芳香性含窒素
複素環を意味する。該非芳香性含窒素複素環としては、
具体的にはたとえば、イミダゾリン、テトラヒドロピリ
ミジンなどが挙げられる。該非芳香性含窒素複素環は置
換基を有していてもよく、そのような置換基としてはた
とえばＣ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、シアノ
基、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基、
ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルキルオキシ基、カルバモイ
ルオキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、Ｃ1-4アルキルスル
ホニル基、ハロゲン、スルファモイル基、Ｃ1-4アルキ
ルオキシ−カルボニル基、スルホオキシ基などをあげる
ことができる。このような置換基の数は好ましくは１な
いし３個であって、複数の置換基の場合はそれらは同一
であっても異なっていてもよい。
【００１３】上記式中、ＣＯＯＨで示されるカルバペネ
ム３位のカルボキシル基または他の置換基中にカルボキ
シル基が存在するときは、それらはエステル化されてい
てもよい。このようなエステル化には、通常有機合成化
学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基、あるい
はセファロスポリンなどのβ−ラクタム系抗生物質の分
野において、例えばセファロスポリン４位の生体内で脱
離容易なエステル（いわゆるプロドラックとなり得るエ
ステル）を形成する基または医薬分野でカルボン酸のエ
ステル化で慣用される基などが用いられる。通常有機合
成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基とし
て具体的には、たとえば、それぞれ置換されていてもよ
いＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリー
ル基またはＣ7-20アラルキル基などが用いられる。その
ようなＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10ア
リール基またはＣ7-20アラルキル基の置換基としては、
たとえばヒドロキシル基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ1-6
アルキルオキシ基、Ｃ1-10アルキル−カルボニルオキシ
基、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ
6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ1-10アルキルオ
キシ−カルボニルオキシ基、Ｃ3-10シクロアルキルオキ
シ−カルボニルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ−カル
ボニルオキシ基、トリ（Ｃ1-6アルキル）シリル基、Ｃ
1-6アルキルチオ基などをあげることができる。このよ
うな置換基の数は好ましくは１ないし３個であって、複
数の置換基の場合はそれらは同一であっても異なってい
てもよい。また生体内で脱離容易なエステルとして具体
的には、たとえばアセトキシメチル基、１−アセトキシ
エチル基、１−アセトキシプロピル基、ピバロイルオキ
シメチル基、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチ
ル基、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エ
チル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル
基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エ
トキシカルボニルオキシ）エチル基、フタリジル基、
(２−オキソ−５−メチル−１,３−ジオキソール−４−
イル)メチル基などとのエステルが挙げられる。
ム３位のカルボキシル基または他の置換基中にカルボキ
シル基が存在するときは、それらはエステル化されてい
てもよい。このようなエステル化には、通常有機合成化
学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基、あるい
はセファロスポリンなどのβ−ラクタム系抗生物質の分
野において、例えばセファロスポリン４位の生体内で脱
離容易なエステル（いわゆるプロドラックとなり得るエ
ステル）を形成する基または医薬分野でカルボン酸のエ
ステル化で慣用される基などが用いられる。通常有機合
成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基とし
て具体的には、たとえば、それぞれ置換されていてもよ
いＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリー
ル基またはＣ7-20アラルキル基などが用いられる。その
ようなＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10ア
リール基またはＣ7-20アラルキル基の置換基としては、
たとえばヒドロキシル基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ1-6
アルキルオキシ基、Ｃ1-10アルキル−カルボニルオキシ
基、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ
6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ1-10アルキルオ
キシ−カルボニルオキシ基、Ｃ3-10シクロアルキルオキ
シ−カルボニルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ−カル
ボニルオキシ基、トリ（Ｃ1-6アルキル）シリル基、Ｃ
1-6アルキルチオ基などをあげることができる。このよ
うな置換基の数は好ましくは１ないし３個であって、複
数の置換基の場合はそれらは同一であっても異なってい
てもよい。また生体内で脱離容易なエステルとして具体
的には、たとえばアセトキシメチル基、１−アセトキシ
エチル基、１−アセトキシプロピル基、ピバロイルオキ
シメチル基、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチ
ル基、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エ
チル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル
基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エ
トキシカルボニルオキシ）エチル基、フタリジル基、
(２−オキソ−５−メチル−１,３−ジオキソール−４−
イル)メチル基などとのエステルが挙げられる。
【００１４】上記一般式（Ｉ）で表される化合物の塩と
しては好ましくは薬理学的あるいは合成化学的に受容さ
れる塩が用いられる。そのような塩としては、無機塩基
との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との
塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられ
る。これらの塩類を生成させうる無機塩基としてはアル
カリ金属（例、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ
土類金属（例、カルシウム、マグネシウムなど）など
が、有機塩基としては例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジ
ルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン、ジ
シクロヘキシルアミンなどが、無機酸としては 例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有機酸
としては例えばギ酸、 酢酸、トリフルオロ酢酸、シュ
ウ酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホ
ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸などが、塩基性または酸
性アミノ酸としては例えばアルギニン、リジン、オルニ
チン、アスパラギン酸、グルタミン酸などが用いられ
る。これらの塩のうち塩基との塩（すなわち無機塩基と
の塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩）は一般
式（Ｉ）のＣＯＯＨで表されるカルボキシル基または一
般式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのエステルにカ
ルボキシル基などの酸性基が存在する場合に形成しうる
塩を意味し、酸との塩（すなわち無機酸との塩、有機酸
との塩、酸性アミノ酸との塩）は一般式（Ｉ）で表され
る化合物もしくはそのエステルにアミノ基などの塩基性
基が存在する場合に形成しうる塩を意味する。
しては好ましくは薬理学的あるいは合成化学的に受容さ
れる塩が用いられる。そのような塩としては、無機塩基
との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との
塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられ
る。これらの塩類を生成させうる無機塩基としてはアル
カリ金属（例、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ
土類金属（例、カルシウム、マグネシウムなど）など
が、有機塩基としては例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジ
ルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン、ジ
シクロヘキシルアミンなどが、無機酸としては 例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有機酸
としては例えばギ酸、 酢酸、トリフルオロ酢酸、シュ
ウ酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホ
ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸などが、塩基性または酸
性アミノ酸としては例えばアルギニン、リジン、オルニ
チン、アスパラギン酸、グルタミン酸などが用いられ
る。これらの塩のうち塩基との塩（すなわち無機塩基と
の塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩）は一般
式（Ｉ）のＣＯＯＨで表されるカルボキシル基または一
般式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのエステルにカ
ルボキシル基などの酸性基が存在する場合に形成しうる
塩を意味し、酸との塩（すなわち無機酸との塩、有機酸
との塩、酸性アミノ酸との塩）は一般式（Ｉ）で表され
る化合物もしくはそのエステルにアミノ基などの塩基性
基が存在する場合に形成しうる塩を意味する。
【００１５】本願明細書において特に明記されていない
場合の各置換基の具体例は次の通りである。 ハロゲン：フルオロ、クロロ、ブロモなど； Ｃ1-4アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなど； Ｃ1-6アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
２，２−ジメチルプロピル、ヘキシルなど； Ｃ2-6アルケニル基：ビニル、アリル、クロチルなど； Ｃ3-6アルキニル基：プロパルギルなど； Ｃ6-10アリール基：フェニル、ナフチルなど； Ｃ7-20アラルキル基：ベンジル、フェネチル、ベンズヒ
ドリル、トリチルなど； Ｃ1-6アルキル−カルボニル基：アセチル、プロピオニ
ルなど； ハロゲノＣ1-6アルキル−カルボニル基：トリフルオロ
メチルカルボニルなど； Ｃ6-10アリール−カルボニル基：ベンゾイルなど； Ｃ7-12アラルキル−カルボニル基：ベンジルカルボニル
など； Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニル基：メチルオキシカ
ルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカ
ルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキ
シカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルなど；
場合の各置換基の具体例は次の通りである。 ハロゲン：フルオロ、クロロ、ブロモなど； Ｃ1-4アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなど； Ｃ1-6アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
２，２−ジメチルプロピル、ヘキシルなど； Ｃ2-6アルケニル基：ビニル、アリル、クロチルなど； Ｃ3-6アルキニル基：プロパルギルなど； Ｃ6-10アリール基：フェニル、ナフチルなど； Ｃ7-20アラルキル基：ベンジル、フェネチル、ベンズヒ
ドリル、トリチルなど； Ｃ1-6アルキル−カルボニル基：アセチル、プロピオニ
ルなど； ハロゲノＣ1-6アルキル−カルボニル基：トリフルオロ
メチルカルボニルなど； Ｃ6-10アリール−カルボニル基：ベンゾイルなど； Ｃ7-12アラルキル−カルボニル基：ベンジルカルボニル
など； Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニル基：メチルオキシカ
ルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカ
ルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキ
シカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルなど；
【００１６】Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル基：メ
チルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロ
ピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニ
ル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブチルオキシカルボニルなど； Ｃ6-10アリル−オキシカルボニル：フェノキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニルなど； Ｃ7-11アラルキル−オキシカルボニル：ベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルな
ど； Ｃ1-4アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシなど； モノまたはジＣ1-4アルキルスルファモイル基： メチル
スルファモイル、ジメチルスルファモイル、エチルスル
ファモイル、ジエチルスルファモイル、イソプロピルス
ルファモイルなど； Ｃ1-6アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオ
キシ、２,２−ジメチルプロピルオキシ、ヘキシルオキ
シなど； Ｃ6-10アリールオキシ基：フェノキシ、ｐ−ニトロフェ
ニルオキシ、ｐ−メトキシフェニルオキシなど；
チルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロ
ピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニ
ル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブチルオキシカルボニルなど； Ｃ6-10アリル−オキシカルボニル：フェノキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニルなど； Ｃ7-11アラルキル−オキシカルボニル：ベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルな
ど； Ｃ1-4アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシなど； モノまたはジＣ1-4アルキルスルファモイル基： メチル
スルファモイル、ジメチルスルファモイル、エチルスル
ファモイル、ジエチルスルファモイル、イソプロピルス
ルファモイルなど； Ｃ1-6アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオ
キシ、２,２−ジメチルプロピルオキシ、ヘキシルオキ
シなど； Ｃ6-10アリールオキシ基：フェノキシ、ｐ−ニトロフェ
ニルオキシ、ｐ−メトキシフェニルオキシなど；
【００１７】Ｃ1-10アルキル−カルボニルオキシ基：ア
セチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、
バレリルオキシ、ピバロイルオキシなど； Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基：ベンゾイルオキ
シ、ナフトイルオキシなど； Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルオキシ基：シクロプ
ロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキ
シ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシル
カルボニルオキシ、シクロヘプチルカルボニルオキシ、
シクロオクチルカルボニルオキシ、シクロデシルカルボ
ニルオキシなど； Ｃ1-10アルキルオキシ−カルボニルオキシ基：メチルオ
キシカルボニルオキシ、エチルオキシカルボニルオキ
シ、プロピルオキシカルボニルオキシ、イソプロピルオ
キシカルボニルオキシ、ブチルオキシカルボニルオキ
シ、イソブチルオキシカルボニルオキシ、ｔ−ブチルオ
キシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキ
シ、２,２−ジメチルプロピルオキシカルボニルオキ
シ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ、ヘプチルオキシ
カルボニルオキシ、デシルオキシカルボニルオキシな
ど；
セチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、
バレリルオキシ、ピバロイルオキシなど； Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基：ベンゾイルオキ
シ、ナフトイルオキシなど； Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルオキシ基：シクロプ
ロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキ
シ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシル
カルボニルオキシ、シクロヘプチルカルボニルオキシ、
シクロオクチルカルボニルオキシ、シクロデシルカルボ
ニルオキシなど； Ｃ1-10アルキルオキシ−カルボニルオキシ基：メチルオ
キシカルボニルオキシ、エチルオキシカルボニルオキ
シ、プロピルオキシカルボニルオキシ、イソプロピルオ
キシカルボニルオキシ、ブチルオキシカルボニルオキ
シ、イソブチルオキシカルボニルオキシ、ｔ−ブチルオ
キシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキ
シ、２,２−ジメチルプロピルオキシカルボニルオキ
シ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ、ヘプチルオキシ
カルボニルオキシ、デシルオキシカルボニルオキシな
ど；
【００１８】Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニル
オキシ基：シクロプロピルオキシカルボニルオキシ、シ
クロブチルオキシカルボニルオキシ、シクロペンチルオ
キシカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ、シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ、シ
クロオクチルオキシカルボニルオキシ、シクロデシルオ
キシカルボニルオキシなど； Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基：フェノキ
シカルボニルオキシ、ナフチルオキシカルボニルオキシ
など； Ｃ1-6アルキロイルオキシ基：アセチルオキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、など； Ｃ6-10アロイルオキシ基：ベンゾイルオキシ、ナフトイ
ルオキシなど； ジＣ1-6アルキルホスホノオキシ基：ジメチルホスホノ
オキシなど； ジＣ6-10アリールホスホノオキシ基（例、ジフェニルホ
スホノオキシなど）Ｃ1-4アルキルチオ基：メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチ
ルチオ、ｔ−ブチルチオなど； Ｃ1-6アルキルチオ基：メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オ、ペンチルチオ、２,２−ジメチルプロピルチオ、ヘ
キシルチオなど； Ｃ6-10アリールチオ：フェニルチオなど；
オキシ基：シクロプロピルオキシカルボニルオキシ、シ
クロブチルオキシカルボニルオキシ、シクロペンチルオ
キシカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ、シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ、シ
クロオクチルオキシカルボニルオキシ、シクロデシルオ
キシカルボニルオキシなど； Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基：フェノキ
シカルボニルオキシ、ナフチルオキシカルボニルオキシ
など； Ｃ1-6アルキロイルオキシ基：アセチルオキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、など； Ｃ6-10アロイルオキシ基：ベンゾイルオキシ、ナフトイ
ルオキシなど； ジＣ1-6アルキルホスホノオキシ基：ジメチルホスホノ
オキシなど； ジＣ6-10アリールホスホノオキシ基（例、ジフェニルホ
スホノオキシなど）Ｃ1-4アルキルチオ基：メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチ
ルチオ、ｔ−ブチルチオなど； Ｃ1-6アルキルチオ基：メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オ、ペンチルチオ、２,２−ジメチルプロピルチオ、ヘ
キシルチオなど； Ｃ6-10アリールチオ：フェニルチオなど；
【００１９】Ｃ1-6アルキロイルチオ基：アセチルチ
オ、プロピオニルチオなど； Ｃ6-10アロイルチオ基：ベンゾイルチオなど； Ｃ1-4アルキルスルホニル基：メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスル
ホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ
−ブチルスルホニルなど； Ｃ1-6アルキルスルホニル基：メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスル
ホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ
−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘ
プチルスルホニルなど； Ｃ6-10アリールスルホニル基：フェニルスルホニルな
ど； Ｃ7-12アラルキルスルホニル基：ベンジルスルホニルな
ど； モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基：メチルアミノ、
ジメチルアミノなど； モノもしくはジＣ1-6アルキルアミノ基：メチルアミ
ノ、ジメチルアミノなど； モノもしくはジＣ6-10アリールアミノ基：アニリノな
ど； トリ（Ｃ1-6アルキル）シリル基：トリメチルシリル、
トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど
オ、プロピオニルチオなど； Ｃ6-10アロイルチオ基：ベンゾイルチオなど； Ｃ1-4アルキルスルホニル基：メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスル
ホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ
−ブチルスルホニルなど； Ｃ1-6アルキルスルホニル基：メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスル
ホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ
−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘ
プチルスルホニルなど； Ｃ6-10アリールスルホニル基：フェニルスルホニルな
ど； Ｃ7-12アラルキルスルホニル基：ベンジルスルホニルな
ど； モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基：メチルアミノ、
ジメチルアミノなど； モノもしくはジＣ1-6アルキルアミノ基：メチルアミ
ノ、ジメチルアミノなど； モノもしくはジＣ6-10アリールアミノ基：アニリノな
ど； トリ（Ｃ1-6アルキル）シリル基：トリメチルシリル、
トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど
【００２０】製造法１−１ 上記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのエステ
ルまたはその塩［以下単に化合物（Ｉ）ということもあ
る］は、たとえば、一般式（II）で表される化合物もし
くはそのエステルまたはその塩［以下単に化合物（II）
ということもある］と、一般式（III）で表わされる化
合物またはその塩［以下単に化合物（IＩI）ということ
もある］とを反応させることによって製造することがで
きる。化合物（II）においてＬで表わされる脱離可能な
基は、有機合成化学の分野において通常用いられる脱離
基を採用することができる［たとえば、コンペンディウ
ム オブ オルガニック シンセティック メソッヅ
（Compendium of Organic Synthetic Methods）、第１
巻〜第７巻、John Wely & Sons Inc.、 New York(１９
７１〜１９９２年)、およびＲ．Ｃ．ラロック（Laroc
k）、コンプレヘンシブ・オルガニック・トランスフォ
ーメイション（Comprehensive Organic Transformatio
n）、VCH、New York（１９８９年）などに記載の脱離
基］。具体的なＬとしては、たとえば１ないし３個のハ
ロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルカンスルホニ
ルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシなど）、Ｃ1-4アルキル基で
置換されていてもよいＣ6-10アレーンスルホニルオキシ
基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニ
ルオキシなど）、ジＣ1-6アルキルホスホノオキシ基
（例、ジメチルホスホノオキシなど）、ジＣ6-10アリー
ルホスホノオキシ基（例、ジフェニルホスホノオキシな
ど）、ハロゲン（例、クロロ、ブロモなど）、Ｃ1-6ア
ルカンスルフィニル基（例、メタンスルフィニルな
ど）、Ｃ6-10アレーンスルフィニル基（例、ベンゼンス
ルフィニルなど）などをあげることができる。より好ま
しいＬはジフェニルホスホノオキシ基などである。
ルまたはその塩［以下単に化合物（Ｉ）ということもあ
る］は、たとえば、一般式（II）で表される化合物もし
くはそのエステルまたはその塩［以下単に化合物（II）
ということもある］と、一般式（III）で表わされる化
合物またはその塩［以下単に化合物（IＩI）ということ
もある］とを反応させることによって製造することがで
きる。化合物（II）においてＬで表わされる脱離可能な
基は、有機合成化学の分野において通常用いられる脱離
基を採用することができる［たとえば、コンペンディウ
ム オブ オルガニック シンセティック メソッヅ
（Compendium of Organic Synthetic Methods）、第１
巻〜第７巻、John Wely & Sons Inc.、 New York(１９
７１〜１９９２年)、およびＲ．Ｃ．ラロック（Laroc
k）、コンプレヘンシブ・オルガニック・トランスフォ
ーメイション（Comprehensive Organic Transformatio
n）、VCH、New York（１９８９年）などに記載の脱離
基］。具体的なＬとしては、たとえば１ないし３個のハ
ロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルカンスルホニ
ルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシなど）、Ｃ1-4アルキル基で
置換されていてもよいＣ6-10アレーンスルホニルオキシ
基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニ
ルオキシなど）、ジＣ1-6アルキルホスホノオキシ基
（例、ジメチルホスホノオキシなど）、ジＣ6-10アリー
ルホスホノオキシ基（例、ジフェニルホスホノオキシな
ど）、ハロゲン（例、クロロ、ブロモなど）、Ｃ1-6ア
ルカンスルフィニル基（例、メタンスルフィニルな
ど）、Ｃ6-10アレーンスルフィニル基（例、ベンゼンス
ルフィニルなど）などをあげることができる。より好ま
しいＬはジフェニルホスホノオキシ基などである。
【００２１】一般式（II）で表される化合物のエステル
または塩としては例えば一般式（Ｉ）で表される化合物
のエステルまたは塩と同様のものを用いることができ
る。一般式（III）で表される化合物の塩としては、た
とえばアルカリ金属（例、ナトリウム、カリウムなど）
塩、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウム
など）塩、アンモニウム塩などが用いられる。化合物
（II）と化合物（III）との反応は、通常、塩基の存在
下で有利に進行する。そのような塩基としては、たとえ
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どの有機アミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム
などの塩基性無機塩などをあげることができる。同反応
はまた、通常不活性溶媒中撹拌することによって行なわ
れる。反応に用いられる不活性溶媒としては、反応に差
し障りのない限り特に限定されないが、たとえばベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、たと
えばジオキサン、ジエトキシエタン、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類、たとえばジクロロメタン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、
プロピオニトリルなどのニトリル類、ニトロメタン、ニ
トロエタンなどのニトロアルカン類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類が好まし
い。この反応は通常化合物（II）１モルに対し化合物
（III）を１〜１．２モル加えることにより行うことが
できる。また塩基の使用量は通常化合物（II）１モルに
対し１〜２モルである。反応温度は原料化合物、添加し
た塩基の種類、溶媒の種類などにより異なるが、通常は
−４０℃ないし１００℃、好ましくは−３０℃ないし５
０℃である。反応時間は通常１分ないし４８時間、好ま
しくは１５分ないし２４時間程度である。
または塩としては例えば一般式（Ｉ）で表される化合物
のエステルまたは塩と同様のものを用いることができ
る。一般式（III）で表される化合物の塩としては、た
とえばアルカリ金属（例、ナトリウム、カリウムなど）
塩、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウム
など）塩、アンモニウム塩などが用いられる。化合物
（II）と化合物（III）との反応は、通常、塩基の存在
下で有利に進行する。そのような塩基としては、たとえ
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どの有機アミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム
などの塩基性無機塩などをあげることができる。同反応
はまた、通常不活性溶媒中撹拌することによって行なわ
れる。反応に用いられる不活性溶媒としては、反応に差
し障りのない限り特に限定されないが、たとえばベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、たと
えばジオキサン、ジエトキシエタン、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類、たとえばジクロロメタン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、
プロピオニトリルなどのニトリル類、ニトロメタン、ニ
トロエタンなどのニトロアルカン類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類が好まし
い。この反応は通常化合物（II）１モルに対し化合物
（III）を１〜１．２モル加えることにより行うことが
できる。また塩基の使用量は通常化合物（II）１モルに
対し１〜２モルである。反応温度は原料化合物、添加し
た塩基の種類、溶媒の種類などにより異なるが、通常は
−４０℃ないし１００℃、好ましくは−３０℃ないし５
０℃である。反応時間は通常１分ないし４８時間、好ま
しくは１５分ないし２４時間程度である。
【００２２】化合物（II）の製造法はカルバペネムの分
野において公知である（例、特開昭５７−１２３１８、
特開昭６４−２５７８０など）。化合物（III）は、そ
のほとんどが新規物質であるが、その製造は文献記載の
類似の化合物の製造方法に準じて行なうことができる。
そのような文献としてたとえば、特開昭６０−２３３０
７６などのカルバペネムの製造に関する特許、コンペン
ディウム オブ オルガニック シンセティック メソ
ッヅ（Compendiumof Organic Synthetic Methods）、第
１巻〜第７巻、John Wely & Sons Inc.、New York (１
９７１〜１９９２年)、コンプレヘンシブ ヘテロサイ
クリックケミストリー（Comprehensive Heterocyclic C
hemistry）、第１−８巻、Pergamon Press、Oxford（１
９８４年）、コンプレヘンシブ オルガニック シンセ
シス（Comprehensive Organic Synthesis）、第１−９
巻、Pergamon Press、Oxford（１９９１年）およびＲ．
Ｃ．ラロック（Larock）、コンプレヘンシブ・オルガニ
ック・トランスフォーメイション（Comprehensive Orga
nic Transformation）、VCH、New York（１９８９年）
などをあげることができる。
野において公知である（例、特開昭５７−１２３１８、
特開昭６４−２５７８０など）。化合物（III）は、そ
のほとんどが新規物質であるが、その製造は文献記載の
類似の化合物の製造方法に準じて行なうことができる。
そのような文献としてたとえば、特開昭６０−２３３０
７６などのカルバペネムの製造に関する特許、コンペン
ディウム オブ オルガニック シンセティック メソ
ッヅ（Compendiumof Organic Synthetic Methods）、第
１巻〜第７巻、John Wely & Sons Inc.、New York (１
９７１〜１９９２年)、コンプレヘンシブ ヘテロサイ
クリックケミストリー（Comprehensive Heterocyclic C
hemistry）、第１−８巻、Pergamon Press、Oxford（１
９８４年）、コンプレヘンシブ オルガニック シンセ
シス（Comprehensive Organic Synthesis）、第１−９
巻、Pergamon Press、Oxford（１９９１年）およびＲ．
Ｃ．ラロック（Larock）、コンプレヘンシブ・オルガニ
ック・トランスフォーメイション（Comprehensive Orga
nic Transformation）、VCH、New York（１９８９年）
などをあげることができる。
【００２３】製造法１−２ また本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば一般式（IV）で
表される化合物もしくはそのエステルまたはその塩［以
下単に化合物（IV）ということもある］と一般式（Ｖ）
で表される化合物またはその塩［以下単に化合物（Ｖ）
ということもある］とを反応させた後、必要に応じて保
護基を除去することにより製造することもできる。脱離
可能な基Ｌ’としては、有機合成化学の分野において通
常用いられる脱離可能な基を採用することができる〔た
とえば、コンペンディウム オブ オルガニック シン
セティック メソッヅ（Compendium of Organic Synthe
tic Methods）、第１巻〜第７巻、John Wely & Sons In
c. New York (１９７１〜１９９２年)、および R．C．
ラロック（Larock）、コンプレヘンシブ・オルガニック
・トランスフォーメイション（Comprehensive Organic
Transformation）、VCH、NewYork（１９８９年）、など
に記載の脱離可能な基〕。具体的なＬ’としては、たと
えばヒドロキシル基、置換されたヒドロキシル基〔たと
えばＣ1-6アルキルオキシもしくはＣ6-10アリールオキ
シまたはＣ1-6アルキロイルオキシもしくはＣ6-10アロ
イルオキシなど〕、メルカプト基、置換されたメルカプ
ト基〔たとえばＣ1-6アルキルチオもしくはＣ6-10アリ
ールチオまたはＣ1-6アルキロイルチオもしくはＣ6-10
アロイルチオなど〕、置換されたスルホニル基〔たとえ
ばＣ1-6アルキルスルホニルもしくはＣ6-10アリールス
ルホニルなど〕、ハロゲン（例、クロロ、ブロモな
ど）、ジＣ1-6アルキルホスホノオキシ基、ジＣ6-10ア
リールホスホノオキシ基、アミノ基またはモノもしくは
ジ置換されたアミノ基〔たとえばモノもしくはジＣ1-6
アルキルアミノもしくはモノもしくはジＣ6-10アリール
アミノなど〕をあげることができる。またＲ7が水素の
場合には、Ｌ’と一緒に脱離して二重結合を形成し、カ
ルボジイミド基（Ｒ6−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ8）となっていて
もよい。より好ましいＬ’はメチルチオ基などである。
表される化合物もしくはそのエステルまたはその塩［以
下単に化合物（IV）ということもある］と一般式（Ｖ）
で表される化合物またはその塩［以下単に化合物（Ｖ）
ということもある］とを反応させた後、必要に応じて保
護基を除去することにより製造することもできる。脱離
可能な基Ｌ’としては、有機合成化学の分野において通
常用いられる脱離可能な基を採用することができる〔た
とえば、コンペンディウム オブ オルガニック シン
セティック メソッヅ（Compendium of Organic Synthe
tic Methods）、第１巻〜第７巻、John Wely & Sons In
c. New York (１９７１〜１９９２年)、および R．C．
ラロック（Larock）、コンプレヘンシブ・オルガニック
・トランスフォーメイション（Comprehensive Organic
Transformation）、VCH、NewYork（１９８９年）、など
に記載の脱離可能な基〕。具体的なＬ’としては、たと
えばヒドロキシル基、置換されたヒドロキシル基〔たと
えばＣ1-6アルキルオキシもしくはＣ6-10アリールオキ
シまたはＣ1-6アルキロイルオキシもしくはＣ6-10アロ
イルオキシなど〕、メルカプト基、置換されたメルカプ
ト基〔たとえばＣ1-6アルキルチオもしくはＣ6-10アリ
ールチオまたはＣ1-6アルキロイルチオもしくはＣ6-10
アロイルチオなど〕、置換されたスルホニル基〔たとえ
ばＣ1-6アルキルスルホニルもしくはＣ6-10アリールス
ルホニルなど〕、ハロゲン（例、クロロ、ブロモな
ど）、ジＣ1-6アルキルホスホノオキシ基、ジＣ6-10ア
リールホスホノオキシ基、アミノ基またはモノもしくは
ジ置換されたアミノ基〔たとえばモノもしくはジＣ1-6
アルキルアミノもしくはモノもしくはジＣ6-10アリール
アミノなど〕をあげることができる。またＲ7が水素の
場合には、Ｌ’と一緒に脱離して二重結合を形成し、カ
ルボジイミド基（Ｒ6−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ8）となっていて
もよい。より好ましいＬ’はメチルチオ基などである。
【００２４】一般式（IV）で表される化合物のエステル
または塩としては例えば一般式（Ｉ）で表される化合物
のエステルまたは塩と同様のものを用いることができ
る。一般式(V)で表される化合物の塩としては、たとえ
ば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）
との塩、有機酸（例、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との
塩などが用いられる。化合物（IV）と化合物（Ｖ）との
反応は、通常不活性溶媒中撹拌することによって行なわ
れる。反応に用いられる不活性溶媒としては、反応に差
し障りのない限り特に限定されないが、たとえばベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、たと
えばジオキサン、ジエトキシエタン、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類、たとえばジクロロメタン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、
プロピオニトリルなどのニトリル類、ニトロメタン、ニ
トロエタンなどのニトロアルカン類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類が好まし
い。この反応は必要に応じて適当な塩基存在下で行うこ
ともできる。そのような塩基としては、たとえば、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、2,6-ルチジンなどの脂肪族もしくは芳香族アミン
類、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどの塩基性塩類などをあげることができる。この反
応は通常化合物（IV）１モルに対し化合物（Ｖ）を１〜
１．２モル加えることにより行うことができる。また塩
基の使用量は通常化合物（IV）１モルに対し１〜２モル
である。反応温度は原料化合物、添加した塩基の種類、
溶媒の種類などにより異なるが、通常は−４０℃ないし
１００℃、好ましくは−３０℃ないし５０℃である。反
応時間は通常１分ないし９６時間、好ましくは１５分な
いし２４時間程度である。
または塩としては例えば一般式（Ｉ）で表される化合物
のエステルまたは塩と同様のものを用いることができ
る。一般式(V)で表される化合物の塩としては、たとえ
ば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）
との塩、有機酸（例、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との
塩などが用いられる。化合物（IV）と化合物（Ｖ）との
反応は、通常不活性溶媒中撹拌することによって行なわ
れる。反応に用いられる不活性溶媒としては、反応に差
し障りのない限り特に限定されないが、たとえばベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、たと
えばジオキサン、ジエトキシエタン、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類、たとえばジクロロメタン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、
プロピオニトリルなどのニトリル類、ニトロメタン、ニ
トロエタンなどのニトロアルカン類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類が好まし
い。この反応は必要に応じて適当な塩基存在下で行うこ
ともできる。そのような塩基としては、たとえば、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、2,6-ルチジンなどの脂肪族もしくは芳香族アミン
類、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどの塩基性塩類などをあげることができる。この反
応は通常化合物（IV）１モルに対し化合物（Ｖ）を１〜
１．２モル加えることにより行うことができる。また塩
基の使用量は通常化合物（IV）１モルに対し１〜２モル
である。反応温度は原料化合物、添加した塩基の種類、
溶媒の種類などにより異なるが、通常は−４０℃ないし
１００℃、好ましくは−３０℃ないし５０℃である。反
応時間は通常１分ないし９６時間、好ましくは１５分な
いし２４時間程度である。
【００２５】化合物（IV）は公知のカルバペネム化合物
の製造法に準じた方法で合成することができる。化合物
（Ｖ）は、文献記載の類似の化合物の製造方法に準じて
製造することができる。そのような文献としてたとえ
ば、ザ ケミストリー オブ アミジンズアンド イミ
ダーツ（The Chemistry of Amidines and Imidates）、
第２巻、John Wely & Sons Inc. New York (１９９１
年）などをあげることができる。 製造法１−３ また本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば一般式：
の製造法に準じた方法で合成することができる。化合物
（Ｖ）は、文献記載の類似の化合物の製造方法に準じて
製造することができる。そのような文献としてたとえ
ば、ザ ケミストリー オブ アミジンズアンド イミ
ダーツ（The Chemistry of Amidines and Imidates）、
第２巻、John Wely & Sons Inc. New York (１９９１
年）などをあげることができる。 製造法１−３ また本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば一般式：
【化１２】 ［式中、Ｌ”は脱離可能な基を、その他の記号は前記と
同意義を示す。］で表される化合物もしくはそのエステ
ルまたはその塩と一般式：
同意義を示す。］で表される化合物もしくはそのエステ
ルまたはその塩と一般式：
【化１３】 ［Ｒ6とＲ7は前記と同意義を示す。］で表される化合物
とを反応させた後、必要に応じて保護基を除去すること
により製造することもできる。
とを反応させた後、必要に応じて保護基を除去すること
により製造することもできる。
【００２６】上記の一般式（VI）中、脱離可能な基Ｌ”
としては、有機合成化学の分野において通常用いられる
脱離可能な基を採用することができる〔たとえば、コン
ペンディウム オブ オルガニック シンセティック
メソッヅ（Compendium of Organic Synthetic Method
s）、第１巻〜第７巻、John Wely & Sons Inc. New Yor
k (１９７１〜１９９２年)、および R．C．ラロック（L
arock）、コンプレヘンシブ・オルガニック・トランス
フォーメイション（Comprehensive Organic Transforma
tion）、VCH、New York（１９８９年）などに記載の脱
離可能な基〕。具体的なＬ’としては、たとえばヒドロ
キシル基、置換されたヒドロキシル基〔たとえばＣ1-6
アルキルオキシもしくはＣ6-10アリールオキシまたはＣ
1-6アルキロイルオキシもしくはＣ6-10アロイルオキシ
など〕、メルカプト基、置換されたメルカプト基〔たと
えばＣ1-6アルキルチオもしくはＣ6-10アリールチオま
たはＣ1-6アルキロイルチオもしくはＣ6-10アロイルチ
オなど〕、置換されたスルホニル基〔たとえばＣ1-6ア
ルキルスルホニルもしくはＣ6-10アリールスルホニルな
ど〕、ハロゲン（例、クロロ、ブロモなど）、ジＣ1-6
アルキルホスホノオキシ基、ジＣ6-10アリールホスホノ
オキシ基、アミノ基またはモノもしくはジ置換されたア
ミノ基〔たとえばモノもしくはジＣ1-6アルキルアミノ
もしくはモノもしくはジＣ6-10アリールアミノなど〕を
あげることができる。より好ましいＬ’はメチルチオ基
などである。
としては、有機合成化学の分野において通常用いられる
脱離可能な基を採用することができる〔たとえば、コン
ペンディウム オブ オルガニック シンセティック
メソッヅ（Compendium of Organic Synthetic Method
s）、第１巻〜第７巻、John Wely & Sons Inc. New Yor
k (１９７１〜１９９２年)、および R．C．ラロック（L
arock）、コンプレヘンシブ・オルガニック・トランス
フォーメイション（Comprehensive Organic Transforma
tion）、VCH、New York（１９８９年）などに記載の脱
離可能な基〕。具体的なＬ’としては、たとえばヒドロ
キシル基、置換されたヒドロキシル基〔たとえばＣ1-6
アルキルオキシもしくはＣ6-10アリールオキシまたはＣ
1-6アルキロイルオキシもしくはＣ6-10アロイルオキシ
など〕、メルカプト基、置換されたメルカプト基〔たと
えばＣ1-6アルキルチオもしくはＣ6-10アリールチオま
たはＣ1-6アルキロイルチオもしくはＣ6-10アロイルチ
オなど〕、置換されたスルホニル基〔たとえばＣ1-6ア
ルキルスルホニルもしくはＣ6-10アリールスルホニルな
ど〕、ハロゲン（例、クロロ、ブロモなど）、ジＣ1-6
アルキルホスホノオキシ基、ジＣ6-10アリールホスホノ
オキシ基、アミノ基またはモノもしくはジ置換されたア
ミノ基〔たとえばモノもしくはジＣ1-6アルキルアミノ
もしくはモノもしくはジＣ6-10アリールアミノなど〕を
あげることができる。より好ましいＬ’はメチルチオ基
などである。
【００２７】一般式（VI）で表される化合物のエステル
または塩としては例えば一般式（Ｉ）で表される化合物
のエステルまたは塩と同様のものを用いることができ
る。化合物（VI）と化合物(VII)との反応は、通常不活
性溶媒中撹拌することによって行なわれる。反応に用い
られる不活性溶媒としては、反応に差し障りのない限り
特に限定されないが、たとえばベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、たとえばジオキサン、
ジエトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、たとえばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル
などのニトリル類、ニトロメタン、ニトロエタンなどの
ニトロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドなどのアミド類が好ましい。この反応は必要
に応じて適当な塩基存在下で行うこともできる。そのよ
うな塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジンなど
の脂肪族もしくは芳香族アミン類、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性塩類など
をあげることができる。この反応は通常化合物（VI）１
モルに対し化合物（VII）を１〜１．２モル加えること
により行うことができる。また塩基の使用量は通常化合
物（VI）１モルに対し１〜２モルである。反応温度は原
料化合物、添加した塩基の種類、溶媒の種類などにより
異なるが、通常は−４０℃ないし１００℃、好ましくは
−３０℃ないし５０℃である。反応時間は通常１分ない
し９６時間、好ましくは１５分ないし２４時間程度であ
る。化合物（VI）は公知のカルバペネム化合物の製造法
に準じた方法で合成することができる。また、化合物(V
II)は市販品を用いるか、公知の方法で合成することが
できる。
または塩としては例えば一般式（Ｉ）で表される化合物
のエステルまたは塩と同様のものを用いることができ
る。化合物（VI）と化合物(VII)との反応は、通常不活
性溶媒中撹拌することによって行なわれる。反応に用い
られる不活性溶媒としては、反応に差し障りのない限り
特に限定されないが、たとえばベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、たとえばジオキサン、
ジエトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、たとえばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル
などのニトリル類、ニトロメタン、ニトロエタンなどの
ニトロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドなどのアミド類が好ましい。この反応は必要
に応じて適当な塩基存在下で行うこともできる。そのよ
うな塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジンなど
の脂肪族もしくは芳香族アミン類、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性塩類など
をあげることができる。この反応は通常化合物（VI）１
モルに対し化合物（VII）を１〜１．２モル加えること
により行うことができる。また塩基の使用量は通常化合
物（VI）１モルに対し１〜２モルである。反応温度は原
料化合物、添加した塩基の種類、溶媒の種類などにより
異なるが、通常は−４０℃ないし１００℃、好ましくは
−３０℃ないし５０℃である。反応時間は通常１分ない
し９６時間、好ましくは１５分ないし２４時間程度であ
る。化合物（VI）は公知のカルバペネム化合物の製造法
に準じた方法で合成することができる。また、化合物(V
II)は市販品を用いるか、公知の方法で合成することが
できる。
【００２８】製造法１−４ また本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば一般式：
【化１４】 ［式中、Ｌ3は脱離可能な基を、その他の記号は前記と
同意義を示す。］で表される化合物もしくはそのエステ
ルまたはその塩［以下単に化合物（VIII）ということも
ある］と一般式：
同意義を示す。］で表される化合物もしくはそのエステ
ルまたはその塩［以下単に化合物（VIII）ということも
ある］と一般式：
【化１５】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩［以下単に化合物（IX）ということもあ
る］とを反応させた後、必要に応じて保護基を除去する
ことにより製造することもできる。上記の一般式（VII
I）中、脱離可能な基Ｌ3としては、有機合成化学の分野
において通常用いられる脱離可能な基を採用することが
できる〔たとえば、コンペンディウム オブ オルガニ
ック シンセティック メソッヅ（Compendium ofOrgan
ic Synthetic Methods）、第１巻〜第７巻、John Wely
& Sons Inc. New York (１９７１〜１９９２年)、およ
び R．C．ラロック（Larock）、コンプレヘンシブ・オ
ルガニック・トランスフォーメイション（Comprehensiv
e Organic Transformation）、VCH、New York（１９８
９年）などに記載の脱離可能な基〕。具体的なＬ3とし
ては、ハロゲン（例、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、
置換されたスルホニルオキシ基〔たとえばＣ1-6アルキ
ルスルホニルオキシもしくはＣ6-10アリールスルホニル
オキシなど〕、をあげることができる。より好ましいＬ
3はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などであ
る。
物またはその塩［以下単に化合物（IX）ということもあ
る］とを反応させた後、必要に応じて保護基を除去する
ことにより製造することもできる。上記の一般式（VII
I）中、脱離可能な基Ｌ3としては、有機合成化学の分野
において通常用いられる脱離可能な基を採用することが
できる〔たとえば、コンペンディウム オブ オルガニ
ック シンセティック メソッヅ（Compendium ofOrgan
ic Synthetic Methods）、第１巻〜第７巻、John Wely
& Sons Inc. New York (１９７１〜１９９２年)、およ
び R．C．ラロック（Larock）、コンプレヘンシブ・オ
ルガニック・トランスフォーメイション（Comprehensiv
e Organic Transformation）、VCH、New York（１９８
９年）などに記載の脱離可能な基〕。具体的なＬ3とし
ては、ハロゲン（例、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、
置換されたスルホニルオキシ基〔たとえばＣ1-6アルキ
ルスルホニルオキシもしくはＣ6-10アリールスルホニル
オキシなど〕、をあげることができる。より好ましいＬ
3はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などであ
る。
【００２９】一般式（VIII）で表される化合物のエステ
ルまたは塩としては例えば一般式（Ｉ）で表される化合
物のエステルまたは塩と同様のものを用いることができ
る。一般式（IX）で表される化合物の塩としては、一般
式（Ｖ）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられ
る。化合物（VIII）と化合物（IX）との反応は、通常不
活性溶媒中撹拌することによって行なわれる。この反応
は適当な塩基存在下で有利に進行する。そのような塩基
としては、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジンなどの脂肪族
もしくは芳香族アミン類、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウムなどの塩基性塩類などをあげる
ことができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、
反応に差し障りのない限り特に限定されないが、たとえ
ばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、たとえばジオキサン、ジエトキシエタン、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類、たとえばジクロロメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ニトロ
メタン、ニトロエタンなどのニトロアルカン類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類
が好ましい。この反応は通常化合物（VIII）１モルに対
し化合物（IX）を１〜１．２モル加えることにより行う
ことができる。また塩基の使用量は通常化合物（VIII）
１モルに対し１〜２モルである。反応温度は原料化合
物、添加した塩基の種類、溶媒の種類などにより異なる
が、通常は−１００℃ないし１００℃、好ましくは−７
８℃ないし５０℃である。反応時間は通常１分ないし４
８時間、好ましくは１５分ないし２４時間程度である。
化合物（VIII）は公知のカルバペネム化合物の製造法に
準じた方法で合成することができる。また、化合物（I
X）は市販品を用いるか、公知の方法で合成することが
できる。そのような文献としてたとえば、ザ ケミスト
リー オブ アミジンズ アンド イミダーツ（The Ch
emistry of Amidines and Imidates）、第２巻、John W
ely & Sons Inc. New York (１９９１年）などをあげる
ことができる。
ルまたは塩としては例えば一般式（Ｉ）で表される化合
物のエステルまたは塩と同様のものを用いることができ
る。一般式（IX）で表される化合物の塩としては、一般
式（Ｖ）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられ
る。化合物（VIII）と化合物（IX）との反応は、通常不
活性溶媒中撹拌することによって行なわれる。この反応
は適当な塩基存在下で有利に進行する。そのような塩基
としては、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジンなどの脂肪族
もしくは芳香族アミン類、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウムなどの塩基性塩類などをあげる
ことができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、
反応に差し障りのない限り特に限定されないが、たとえ
ばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、たとえばジオキサン、ジエトキシエタン、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類、たとえばジクロロメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ニトロ
メタン、ニトロエタンなどのニトロアルカン類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類
が好ましい。この反応は通常化合物（VIII）１モルに対
し化合物（IX）を１〜１．２モル加えることにより行う
ことができる。また塩基の使用量は通常化合物（VIII）
１モルに対し１〜２モルである。反応温度は原料化合
物、添加した塩基の種類、溶媒の種類などにより異なる
が、通常は−１００℃ないし１００℃、好ましくは−７
８℃ないし５０℃である。反応時間は通常１分ないし４
８時間、好ましくは１５分ないし２４時間程度である。
化合物（VIII）は公知のカルバペネム化合物の製造法に
準じた方法で合成することができる。また、化合物（I
X）は市販品を用いるか、公知の方法で合成することが
できる。そのような文献としてたとえば、ザ ケミスト
リー オブ アミジンズ アンド イミダーツ（The Ch
emistry of Amidines and Imidates）、第２巻、John W
ely & Sons Inc. New York (１９９１年）などをあげる
ことができる。
【００３０】製造法２ また本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば、一般式：
【化１６】 ［式中、Ｍ、Ｑは両者が互いに反応、脱離して二重結合
を形成する基を、その他の記号は前記と同意義を示
す。］で表される化合物もしくはそのエステルまたはそ
の塩［以下単に化合物（Ｘ）ということもある］を閉環
反応に付すことによっても製造することができる。具体
的なＭ、Ｑとしては、たとえば、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｓe な
どのほか、特開平４−１７８３８９号に記載されている
ものなどが用いられる。閉環反応には自体公知の手段
〔たとえば、アニュアル レポーツ イン オーガニッ
ク シンセシス（Annual Reports in Organic Sythesi
s）１９７５−１９９３, Academic Press, Inc、San Di
ego 〕、アドバンスド オーガニック ケミストリー第
２版（Advanced Organic Chemistry Second Edition）
Plenum Press New York and London（１９８３）など〕
を採用することができる。具体的には、ウィテッヒ型反
応（ウィテッヒ、ホーナー、エモンズ 反応）、ピータ
ーソン型反応、脱水をともなうアルドール型反応、低電
子価金属 を用いるマクマリー型反応などを用いること
ができる。より望ましくは、たとえば
を形成する基を、その他の記号は前記と同意義を示
す。］で表される化合物もしくはそのエステルまたはそ
の塩［以下単に化合物（Ｘ）ということもある］を閉環
反応に付すことによっても製造することができる。具体
的なＭ、Ｑとしては、たとえば、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｓe な
どのほか、特開平４−１７８３８９号に記載されている
ものなどが用いられる。閉環反応には自体公知の手段
〔たとえば、アニュアル レポーツ イン オーガニッ
ク シンセシス（Annual Reports in Organic Sythesi
s）１９７５−１９９３, Academic Press, Inc、San Di
ego 〕、アドバンスド オーガニック ケミストリー第
２版（Advanced Organic Chemistry Second Edition）
Plenum Press New York and London（１９８３）など〕
を採用することができる。具体的には、ウィテッヒ型反
応（ウィテッヒ、ホーナー、エモンズ 反応）、ピータ
ーソン型反応、脱水をともなうアルドール型反応、低電
子価金属 を用いるマクマリー型反応などを用いること
ができる。より望ましくは、たとえば
【化１７】 〔式中、Ｒ10およびＲ10′はＣ1-6アルキルオキシ基、
Ｃ1-6アルキル基またはＣ6-10アリール基を示す。〕で
表される化合物などを、またＱとして、Ｏ，Ｓ，Ｓe な
どを持つ化合物（X）を用いるウィテッヒ型反応があげ
られる。より具体的方法としては例えば特開平４−１７
８３８９号に記載されているような製造法をあげること
ができる。
Ｃ1-6アルキル基またはＣ6-10アリール基を示す。〕で
表される化合物などを、またＱとして、Ｏ，Ｓ，Ｓe な
どを持つ化合物（X）を用いるウィテッヒ型反応があげ
られる。より具体的方法としては例えば特開平４−１７
８３８９号に記載されているような製造法をあげること
ができる。
【００３１】製造法２において用いられる原料、すなわ
ち化合物（X）は、化合物（III）などを用い、公知の方
法［たとえば、特開昭５９−５１２８６、特開昭６０−
１９７６４、あるいはコンプレヘンシブ オルガニック
シンセシス（Comprehensive Organic Synthesis）、
第１巻〜第９巻、Pergamon Press、Oxford（１９９１
年）など］またはこれと類似か同様の方法で製造するこ
とができる。一般式（X）で表される化合物のエステル
または塩としては、例えば一般式（Ｉ）で表される化合
物のエステルまたは塩と同様のものを用いることができ
る。化合物（II）、（III）、（IV）、（VI）、（VII
I）、（IX）および（X）において、直接目的の反応に関
係する反応性基以外に、アミノ基、ヒドロキシル基又は
カルボキシル基などの反応性基が含まれる場合には、こ
れらの基は常法にしたがって下記する保護基によって保
護されていてもよい。反応後常法にしたがってこれらの
保護基を除去することができる。
ち化合物（X）は、化合物（III）などを用い、公知の方
法［たとえば、特開昭５９−５１２８６、特開昭６０−
１９７６４、あるいはコンプレヘンシブ オルガニック
シンセシス（Comprehensive Organic Synthesis）、
第１巻〜第９巻、Pergamon Press、Oxford（１９９１
年）など］またはこれと類似か同様の方法で製造するこ
とができる。一般式（X）で表される化合物のエステル
または塩としては、例えば一般式（Ｉ）で表される化合
物のエステルまたは塩と同様のものを用いることができ
る。化合物（II）、（III）、（IV）、（VI）、（VII
I）、（IX）および（X）において、直接目的の反応に関
係する反応性基以外に、アミノ基、ヒドロキシル基又は
カルボキシル基などの反応性基が含まれる場合には、こ
れらの基は常法にしたがって下記する保護基によって保
護されていてもよい。反応後常法にしたがってこれらの
保護基を除去することができる。
【００３２】たとえばその構造中にアミノ基が存在する
場合、このアミノ基は保護基で保護されていてもよく
このようなアミノ基の保護基としては例えばβ−ラクタ
ム系抗菌剤およびペプチドの分野で使用されるものが適
宜に採用されうるが、なかでも１ないし３個のハロゲ
ン，Ｃ6-10アリール，Ｃ6-10アリールオキシ等で置換さ
れていてもよいＣ1-6アルカノイル基、それぞれ１ない
し３個のハロゲン，Ｃ1-4アルキルオキシ，置換シリル
（例、トリメチルシリル等），ニトロ等で置換されてい
てもよいＣ1-6アルキルオキシ−カルボニルもしくはＣ
6-10アリールオキシ−カルボニル基、トリチル、Ｃ2-6
アルケニルオキシ−カルボニル等が用いられる。具体的
にはたとえばホルミル、クロロアセチル、フェニルアセ
チル、フェノキシアセチル、t−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、
２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２,２,２−
トリクロロエトキシカルボニル、トリチル、アリルオキ
シカルボニルなどが好ましい。また、同様の化合物の構
造中にヒドロキシル基の存在する場合、このヒドロキシ
ル基は保護されていてもよく、このようなヒドロキシル
基の保護基としては、例えばβ−ラクタム系抗菌剤およ
びペプチドの分野で使用されるものが適宜に採用されう
るが、なかでもたとえばクロロアセチル、ベンジル、p
−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、メチルチオメ
チル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチ
ルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、２−
テトラヒドロピラニル、４−メトキシ−４−テトラヒド
ロピラニル ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニルなどが用いられ、さらに同様の化合物の構造中に
カルボキシル基が存在する場合、このカルボキシル基は
保護されていることが好ましくこのカルボキシル基の保
護基としては、例えばβ−ラクタム系抗菌剤およびペプ
チドの分野で使用されるものが適宜に採用されうるが、
なかでもたとえばベンジル、ベンツヒドリル、トリチ
ル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、ｏ−ニ
トロベンジル、フェネチル、２−トリメチルシリルエチ
ル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル、ｔ−ブチ
ル、アリルなどが用いられる。
場合、このアミノ基は保護基で保護されていてもよく
このようなアミノ基の保護基としては例えばβ−ラクタ
ム系抗菌剤およびペプチドの分野で使用されるものが適
宜に採用されうるが、なかでも１ないし３個のハロゲ
ン，Ｃ6-10アリール，Ｃ6-10アリールオキシ等で置換さ
れていてもよいＣ1-6アルカノイル基、それぞれ１ない
し３個のハロゲン，Ｃ1-4アルキルオキシ，置換シリル
（例、トリメチルシリル等），ニトロ等で置換されてい
てもよいＣ1-6アルキルオキシ−カルボニルもしくはＣ
6-10アリールオキシ−カルボニル基、トリチル、Ｃ2-6
アルケニルオキシ−カルボニル等が用いられる。具体的
にはたとえばホルミル、クロロアセチル、フェニルアセ
チル、フェノキシアセチル、t−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、
２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２,２,２−
トリクロロエトキシカルボニル、トリチル、アリルオキ
シカルボニルなどが好ましい。また、同様の化合物の構
造中にヒドロキシル基の存在する場合、このヒドロキシ
ル基は保護されていてもよく、このようなヒドロキシル
基の保護基としては、例えばβ−ラクタム系抗菌剤およ
びペプチドの分野で使用されるものが適宜に採用されう
るが、なかでもたとえばクロロアセチル、ベンジル、p
−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、メチルチオメ
チル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチ
ルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、２−
テトラヒドロピラニル、４−メトキシ−４−テトラヒド
ロピラニル ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニルなどが用いられ、さらに同様の化合物の構造中に
カルボキシル基が存在する場合、このカルボキシル基は
保護されていることが好ましくこのカルボキシル基の保
護基としては、例えばβ−ラクタム系抗菌剤およびペプ
チドの分野で使用されるものが適宜に採用されうるが、
なかでもたとえばベンジル、ベンツヒドリル、トリチ
ル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、ｏ−ニ
トロベンジル、フェネチル、２−トリメチルシリルエチ
ル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル、ｔ−ブチ
ル、アリルなどが用いられる。
【００３３】上記一般式（Ｉ）中、ＣＯＯＨで示される
カルバペネム３位のカルボキシル基は前述したようにエ
ステル化されていてもよい。エステル化されたカルボキ
シル基のエステル残基は、一般式（Ｉ）で表される化合
物を製造するに至る段階で、または一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物の段階で、必要に応じて異なる残基に変換し
てもよい。この変換には、β−ラクタム系抗菌剤の分野
で同様の目的で通常採用される反応を用いることができ
る。
カルバペネム３位のカルボキシル基は前述したようにエ
ステル化されていてもよい。エステル化されたカルボキ
シル基のエステル残基は、一般式（Ｉ）で表される化合
物を製造するに至る段階で、または一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物の段階で、必要に応じて異なる残基に変換し
てもよい。この変換には、β−ラクタム系抗菌剤の分野
で同様の目的で通常採用される反応を用いることができ
る。
【００３４】このようにして得られる目的化合物（Ｉ）
は公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩
析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単
離精製することができる。また反応生成物中に保護基が
含まれている場合には、必要ならばその保護基を通常の
方法により除去することによって化合物（Ｉ）が得られ
る。従来よりβ−ラクタム、ペプチド合成の分野ではア
ミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルの保護基は十分
研究され、保護の方法及び脱保護の方法は確立されてお
り、これらの方法を本発明の目的物およびその合成中間
体の製造法で利用することができる。たとえば該保護基
を除去する方法としては、酸による方法、塩基による方
法、０価パラジウムを用いる方法、塩化アルミニウムに
よる方法、ヒドラジンによる方法、還元による方法、Ｎ
−メチルジチオカルバミン酸ナトリウムによる方法など
の公知の手段を適宜選択して用いることができる。化合
物（Ｉ）は水和物であってもよく、非水和物であっても
よい。
は公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩
析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単
離精製することができる。また反応生成物中に保護基が
含まれている場合には、必要ならばその保護基を通常の
方法により除去することによって化合物（Ｉ）が得られ
る。従来よりβ−ラクタム、ペプチド合成の分野ではア
ミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルの保護基は十分
研究され、保護の方法及び脱保護の方法は確立されてお
り、これらの方法を本発明の目的物およびその合成中間
体の製造法で利用することができる。たとえば該保護基
を除去する方法としては、酸による方法、塩基による方
法、０価パラジウムを用いる方法、塩化アルミニウムに
よる方法、ヒドラジンによる方法、還元による方法、Ｎ
−メチルジチオカルバミン酸ナトリウムによる方法など
の公知の手段を適宜選択して用いることができる。化合
物（Ｉ）は水和物であってもよく、非水和物であっても
よい。
【００３５】化合物（Ｉ）は、臨床分離株菌を含むグラ
ム陽性及びグラム陰性細菌に対して優れた抗菌活性を示
しかつ極めて低毒性で、経口吸収性もよく、物理化学的
および生化学的に安定（特にＤＨＰ−Ｉに対して安定）
な価値ある抗生物質であるので、人及び家畜の医薬とし
て利用され、種々の細菌によって引きおこされる感染症
を治療及び予防する抗菌剤として安全に使用できる。さ
らに本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば飼料を防腐する
ために殺菌剤として動物用飼料に添加することもでき
る。また医科及び歯科装置上の有害な細菌を除去するた
めの殺菌剤として用いることができる。本発明の化合物
（Ｉ）は、単独でまたは他の活性成分（他の抗菌剤、抗
炎症剤、解熱剤、鎮痛剤など）と組合せて、必要により
医薬として許容される担体のほか、たとえば安定化剤,
分散剤などの補助剤を適宜加えて、常法により例えば注
射剤、カプセル剤、錠剤、液剤（たとえば懸濁液、乳濁
液など）などの製剤として使用することができる。これ
らは、非経口的に（例えば静脈または筋肉内に注射）ま
たは経口的に投与することができる。注射用製剤は、ア
ンプルまたは防腐剤を添加した容器の使用形態で提供し
得る。該製剤は、油性または水性溶媒中の懸濁液、溶液
または乳濁液であってもよく、公知の懸濁剤、安定化剤
及び（または）散剤などの補助剤を適宜含有していても
よい。また、化合物（Ｉ）は、粉末剤、散剤として使用
直前に適当 な溶媒、たとえば殺菌した発熱性物質を含
有していない水で溶解したのち使用に供することもでき
る。
ム陽性及びグラム陰性細菌に対して優れた抗菌活性を示
しかつ極めて低毒性で、経口吸収性もよく、物理化学的
および生化学的に安定（特にＤＨＰ−Ｉに対して安定）
な価値ある抗生物質であるので、人及び家畜の医薬とし
て利用され、種々の細菌によって引きおこされる感染症
を治療及び予防する抗菌剤として安全に使用できる。さ
らに本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば飼料を防腐する
ために殺菌剤として動物用飼料に添加することもでき
る。また医科及び歯科装置上の有害な細菌を除去するた
めの殺菌剤として用いることができる。本発明の化合物
（Ｉ）は、単独でまたは他の活性成分（他の抗菌剤、抗
炎症剤、解熱剤、鎮痛剤など）と組合せて、必要により
医薬として許容される担体のほか、たとえば安定化剤,
分散剤などの補助剤を適宜加えて、常法により例えば注
射剤、カプセル剤、錠剤、液剤（たとえば懸濁液、乳濁
液など）などの製剤として使用することができる。これ
らは、非経口的に（例えば静脈または筋肉内に注射）ま
たは経口的に投与することができる。注射用製剤は、ア
ンプルまたは防腐剤を添加した容器の使用形態で提供し
得る。該製剤は、油性または水性溶媒中の懸濁液、溶液
または乳濁液であってもよく、公知の懸濁剤、安定化剤
及び（または）散剤などの補助剤を適宜含有していても
よい。また、化合物（Ｉ）は、粉末剤、散剤として使用
直前に適当 な溶媒、たとえば殺菌した発熱性物質を含
有していない水で溶解したのち使用に供することもでき
る。
【００３６】化合物（Ｉ）は結合剤（たとえばシロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガン
トゴム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースな
ど）、充填剤（たとえばラクトース、糖類、とうもろこ
し澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、グリシンな
ど）、 かったく剤（たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなど）、
崩かい剤（たとえば馬鈴著澱粉など）または湿潤剤（た
とえばナトリウムラウリルサルフェートなど）と適宜混
合したのち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、散剤、粉
末とすることができる。錠剤、散剤などは自体公知の方
法によってフィルムコーティングすることもできる。経
口用製剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シ
ロップ、エリキシルなどの液状製剤として用いてもよ
い。また、これらの製剤に、例えば公知の酸化防止剤、
防腐剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、粘稠剤または風味剤
などの成分を混合してもよい。さらに、製剤に他の活性
成分（例えば他のβ−ラクタム系抗生物質）を混合して
より広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とすることも
できる。
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガン
トゴム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースな
ど）、充填剤（たとえばラクトース、糖類、とうもろこ
し澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、グリシンな
ど）、 かったく剤（たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなど）、
崩かい剤（たとえば馬鈴著澱粉など）または湿潤剤（た
とえばナトリウムラウリルサルフェートなど）と適宜混
合したのち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、散剤、粉
末とすることができる。錠剤、散剤などは自体公知の方
法によってフィルムコーティングすることもできる。経
口用製剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シ
ロップ、エリキシルなどの液状製剤として用いてもよ
い。また、これらの製剤に、例えば公知の酸化防止剤、
防腐剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、粘稠剤または風味剤
などの成分を混合してもよい。さらに、製剤に他の活性
成分（例えば他のβ−ラクタム系抗生物質）を混合して
より広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とすることも
できる。
【００３７】化合物（Ｉ）を含む医薬組成物全体に対す
る化合物（Ｉ）の配合割合は、その形態によっても異な
るが、抗菌剤一般に用いられている割合でよく、たとえ
ばカプセル剤、錠剤、顆粒剤などの固形製剤においては
約３０ないし９５重量％である。化合物（Ｉ）は、細菌
感染症治療剤として、例えば人や他の哺乳動物（たとえ
ばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタな
ど）におけるたとえば呼吸器感染症、尿路感染症、化膿
性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科感染症、耳
鼻科感染症、外科感染症などの治療及び予防に用いるこ
とができる。化合物（Ｉ）の１日投与量は、患者の状態
や体重、投与の方法などにより異なるが、たとえば呼吸
器感染症の治療の場合、非経口投与では、成人体重１kg
当り活性成分(すなわち化合物（Ｉ）)として約０.５な
いし８０mg、好ましくは約２ないし４０mgであり、毎日
１ないし４回に分けて静脈または筋肉内注射により投与
するのが適当である。また経口投与量は、１日当り１な
いし３回に分けて成人の体重１kg当り活性成分として約
１ないし５００mg、好ましくは約５ないし１００mgが適
当である。
る化合物（Ｉ）の配合割合は、その形態によっても異な
るが、抗菌剤一般に用いられている割合でよく、たとえ
ばカプセル剤、錠剤、顆粒剤などの固形製剤においては
約３０ないし９５重量％である。化合物（Ｉ）は、細菌
感染症治療剤として、例えば人や他の哺乳動物（たとえ
ばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタな
ど）におけるたとえば呼吸器感染症、尿路感染症、化膿
性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科感染症、耳
鼻科感染症、外科感染症などの治療及び予防に用いるこ
とができる。化合物（Ｉ）の１日投与量は、患者の状態
や体重、投与の方法などにより異なるが、たとえば呼吸
器感染症の治療の場合、非経口投与では、成人体重１kg
当り活性成分(すなわち化合物（Ｉ）)として約０.５な
いし８０mg、好ましくは約２ないし４０mgであり、毎日
１ないし４回に分けて静脈または筋肉内注射により投与
するのが適当である。また経口投与量は、１日当り１な
いし３回に分けて成人の体重１kg当り活性成分として約
１ないし５００mg、好ましくは約５ないし１００mgが適
当である。
【００３８】
【発明の実施の形態】以下に参考例,実施例で本発明を
さらに詳しく説明する。しかしこれらは単なる例であっ
て本発明を何ら限定するものではない。以下の参考例、
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬ
Ｃ（薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれ
た。ＴＬＣ観察においては、Ｔ ＬＣプレートとしてメ
ルク（Merck）社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてはカ
ラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶
媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シ
リカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０
〜２３０または２３０〜４００メッシュ）を用いた。Ｃ
ＨＰ−２０Ｐ樹脂は三菱化学製である。溶媒は必要に応
じ、精製、乾燥して用いた。ＩＲスペクトルは日本分光
社製のＩＲ−８１０または堀場製作所製のＦＴ−２００
を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは内部または外部
基準としてテトラメチルシランまたは３−（トリメチル
シリル）プロピオン酸ナトリウムを用いてバリアン（Va
rian）社製ＧＥＭＩＮＩ２００（２００ＭＨz）スペク
トロメーターで測定し、全δ値をppmで示した。混合溶
媒において（ ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比
である。混合溶媒における％は容量パーセントを示す。
参考例、実施例中の記号は次のような意味を有する。
さらに詳しく説明する。しかしこれらは単なる例であっ
て本発明を何ら限定するものではない。以下の参考例、
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬ
Ｃ（薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれ
た。ＴＬＣ観察においては、Ｔ ＬＣプレートとしてメ
ルク（Merck）社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてはカ
ラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶
媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シ
リカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０
〜２３０または２３０〜４００メッシュ）を用いた。Ｃ
ＨＰ−２０Ｐ樹脂は三菱化学製である。溶媒は必要に応
じ、精製、乾燥して用いた。ＩＲスペクトルは日本分光
社製のＩＲ−８１０または堀場製作所製のＦＴ−２００
を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは内部または外部
基準としてテトラメチルシランまたは３−（トリメチル
シリル）プロピオン酸ナトリウムを用いてバリアン（Va
rian）社製ＧＥＭＩＮＩ２００（２００ＭＨz）スペク
トロメーターで測定し、全δ値をppmで示した。混合溶
媒において（ ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比
である。混合溶媒における％は容量パーセントを示す。
参考例、実施例中の記号は次のような意味を有する。
【００３９】 s :シングレット d :ダブレット t :トリプレット dd :ダブル ダブレット m :マルチプレット br :幅広い Ｊ :カップリング定数 また参考例、実施例中の略号は次の意味を表わす。 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＰＮＢ：４−ニトロベンジル ＰＮＺ：４−ニトロベンジルオキシカルボニル ＴＢＳ：tert−ブチルジメチルシリル Ａloc：アリルオキシカルボニル
【００４０】参考例１ N,N'-ビス(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-S-メチ
ルイソチオ尿素 S-メチルイソチオ尿素硫酸塩 (5 g) を 2 N 水酸化ナト
リウム水溶液 (18 ml)に溶解し、 氷冷下炭酸水素ナトリ
ウム (6.64 g) 水溶液 (100 ml) とクロロギ酸4-ニトロ
ベンジル (17.0 g) の THF 溶液 (50 ml) を加え、 室温
で 2 日間撹拌した。 減圧下 THF を留去後、 析出した固
形物を濾取し、 真空下乾燥することにより表題化合物
(13.7 g) を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3160, 3050, 3080, 1735, 1640 cm-1.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.35 (3 H, s), 5.26 (4 H, s),
7.65 (4 H, d, J = 8.8Hz), 8.23 (4 H, d, J = 8.8 H
z).
ルイソチオ尿素 S-メチルイソチオ尿素硫酸塩 (5 g) を 2 N 水酸化ナト
リウム水溶液 (18 ml)に溶解し、 氷冷下炭酸水素ナトリ
ウム (6.64 g) 水溶液 (100 ml) とクロロギ酸4-ニトロ
ベンジル (17.0 g) の THF 溶液 (50 ml) を加え、 室温
で 2 日間撹拌した。 減圧下 THF を留去後、 析出した固
形物を濾取し、 真空下乾燥することにより表題化合物
(13.7 g) を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3160, 3050, 3080, 1735, 1640 cm-1.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.35 (3 H, s), 5.26 (4 H, s),
7.65 (4 H, d, J = 8.8Hz), 8.23 (4 H, d, J = 8.8 H
z).
【００４１】参考例２ N,N'-ビス(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-S,N-ジ
メチルイソチオ尿素 N,N'-ビス(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-S-メチ
ルイソチオ尿素 (500mg) のジメチルホルムアミド溶液
(5 ml) に 60％油性水素化ナトリウム (62 mg) を加え
室温で 30 分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル (0.
07 ml) を加え1 時間撹拌した後溶媒を減圧留去した。
残渣に水 (50 ml) を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食
塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: シリ
カゲル, 展開溶媒: ヘキサン-酢酸エチル, 5 : 1）で精
製し表題化合物 (346 mg) を淡黄色シラップとして得
た。 ＩＲ （ＫＢｒ）： １７３０， １６０６， １５２
２， １３２３， １２２１， １０１２ ｃｍ−１．１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ２．４４ （３
Ｈ， ｓ）， ３．２７ （３ Ｈ， ｓ）， ５．２
０ （４ Ｈ， ｓ）， ７．４８ （２ Ｈ，ｄ，
Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ７．５２ （２ Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ８．１７−８．２１
（４ Ｈ， ｍ）．
メチルイソチオ尿素 N,N'-ビス(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-S-メチ
ルイソチオ尿素 (500mg) のジメチルホルムアミド溶液
(5 ml) に 60％油性水素化ナトリウム (62 mg) を加え
室温で 30 分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル (0.
07 ml) を加え1 時間撹拌した後溶媒を減圧留去した。
残渣に水 (50 ml) を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食
塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: シリ
カゲル, 展開溶媒: ヘキサン-酢酸エチル, 5 : 1）で精
製し表題化合物 (346 mg) を淡黄色シラップとして得
た。 ＩＲ （ＫＢｒ）： １７３０， １６０６， １５２
２， １３２３， １２２１， １０１２ ｃｍ−１．１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： ２．４４ （３
Ｈ， ｓ）， ３．２７ （３ Ｈ， ｓ）， ５．２
０ （４ Ｈ， ｓ）， ７．４８ （２ Ｈ，ｄ，
Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ７．５２ （２ Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ８．１７−８．２１
（４ Ｈ， ｍ）．
【００４２】参考例３ Ｎ，Ｎ’−ビス(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-N
-エチル-S-メチルイソチオ尿素 N,N'-ビス(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-S-メチ
ルイソチオ尿素 (1.00g) のジメチルホルムアミド溶液
(10 ml) に 60％油性水素化ナトリウム (130mg) を加え
室温で 30 分間撹拌した。反応溶液にヨウ化エチル (0.
50 ml) を加え室温で終夜撹拌した後溶媒を減圧留去し
た。残渣に水（50 ml）を加え酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮し
た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担
体: シリカゲル, 展開溶媒: ヘキサン-酢酸エチル, 5 :
1）で精製し表題化合物 (748 mg) を淡黄色固体として
得た。IR (KBr): 1725, 1607, 1518, 1348, 1267, 101
3, 853, 739 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.45
(3 H, s), 3.72 (2 H,q, J = 7.0 Hz), 5.18-5.29 (4
H, m), 7.47-7.58 (4 H, m), 8.17-8.26 (4 H,m).
-エチル-S-メチルイソチオ尿素 N,N'-ビス(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-S-メチ
ルイソチオ尿素 (1.00g) のジメチルホルムアミド溶液
(10 ml) に 60％油性水素化ナトリウム (130mg) を加え
室温で 30 分間撹拌した。反応溶液にヨウ化エチル (0.
50 ml) を加え室温で終夜撹拌した後溶媒を減圧留去し
た。残渣に水（50 ml）を加え酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮し
た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担
体: シリカゲル, 展開溶媒: ヘキサン-酢酸エチル, 5 :
1）で精製し表題化合物 (748 mg) を淡黄色固体として
得た。IR (KBr): 1725, 1607, 1518, 1348, 1267, 101
3, 853, 739 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.45
(3 H, s), 3.72 (2 H,q, J = 7.0 Hz), 5.18-5.29 (4
H, m), 7.47-7.58 (4 H, m), 8.17-8.26 (4 H,m).
【００４３】参考例４ S-メチル-N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)イソ
チオ尿素 S-メチルイソチオ尿素硫酸塩 (15.05 g) の塩化メチレ
ン溶液 (350 ml) に 1N 水酸化ナトリウム水溶液 (110
ml) を加え、氷冷下クロロギ酸 4-ニトロベンジル (11.
85 g) の塩化メチレン溶液 (350 ml) を 1 時間かけて
滴下し、滴下終了後 0 ℃で 5 時間撹拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣に水 (200 ml) を加え酢酸エチル (200
ml x 2) で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮
し表題化合物 (11.33 g) を無色固形物として得た。 IR (KBr): 3424, 3268, 1661, 1570, 1352, 1246, 106
7, 856, 810, 557 cm-1.1H-NMR (CDCl3) δ: 2.49 (3
H, S), 5.25 (2 H, s), 7.57 (2 H, d, J = 8.8 Hz),
8.22 (2 H, d, J = 8.8 Hz).
チオ尿素 S-メチルイソチオ尿素硫酸塩 (15.05 g) の塩化メチレ
ン溶液 (350 ml) に 1N 水酸化ナトリウム水溶液 (110
ml) を加え、氷冷下クロロギ酸 4-ニトロベンジル (11.
85 g) の塩化メチレン溶液 (350 ml) を 1 時間かけて
滴下し、滴下終了後 0 ℃で 5 時間撹拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣に水 (200 ml) を加え酢酸エチル (200
ml x 2) で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮
し表題化合物 (11.33 g) を無色固形物として得た。 IR (KBr): 3424, 3268, 1661, 1570, 1352, 1246, 106
7, 856, 810, 557 cm-1.1H-NMR (CDCl3) δ: 2.49 (3
H, S), 5.25 (2 H, s), 7.57 (2 H, d, J = 8.8 Hz),
8.22 (2 H, d, J = 8.8 Hz).
【００４４】参考例５ N-メタンスルホニル-S-メチル-N'-(4-ニトロベンジルオ
キシカルボニル)イソチオ尿素 S-メチル-N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)イソ
チオ尿素 (1.53 g) のテトラヒドロフラン溶液 (2 ml)
に氷冷下トリエチルアミン (0.88 ml) とメタンスルホ
ニルクロリド (0.49 ml) を加え、室温で 1.5 時間撹拌
した後溶媒を減圧留去した。残渣に水と酢酸エチルを加
え有機層を分離し、続いて飽和食塩水で洗浄した。硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 展開溶媒:
塩化メチレン-酢酸エチル, 10 :1）で精製し表題化合物
(1.40 g) を無色固形物として得た。 IR (KBr): 3223, 1759, 1576, 1518, 1346, 1296, 110
9, 1073, 852, 548 cm-1. 1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (3 H, s), 3.11 (3 H, s),
5.30 (2 H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 10.46 (1 H, brs).
キシカルボニル)イソチオ尿素 S-メチル-N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)イソ
チオ尿素 (1.53 g) のテトラヒドロフラン溶液 (2 ml)
に氷冷下トリエチルアミン (0.88 ml) とメタンスルホ
ニルクロリド (0.49 ml) を加え、室温で 1.5 時間撹拌
した後溶媒を減圧留去した。残渣に水と酢酸エチルを加
え有機層を分離し、続いて飽和食塩水で洗浄した。硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 展開溶媒:
塩化メチレン-酢酸エチル, 10 :1）で精製し表題化合物
(1.40 g) を無色固形物として得た。 IR (KBr): 3223, 1759, 1576, 1518, 1346, 1296, 110
9, 1073, 852, 548 cm-1. 1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (3 H, s), 3.11 (3 H, s),
5.30 (2 H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 10.46 (1 H, brs).
【００４５】参考例６ (2S, 4S)-4-アセチルチオ-2-(アリルオキシカルボニル
アミノメチル)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン (2S, 4R)-2-アリルオキシカルボニルアミノメチル-4-ヒ
ドロキシ-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン (5.11 g) の THF 溶液 (140 ml) に -20℃ でト
リエチルアミン (2.3 ml) 次いでメタンスルホニルクロ
リド (1.2 ml)を加え、 0 ℃ で 1.5 時間撹拌した。反
応液に酢酸エチル (300 ml) を加え、 水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ
る残渣の DMF (40 ml) 溶液にチオ酢酸カリウム (2.9
g) を加え、 60 ℃ で 3 時間撹拌した。反応液に氷水
(200 ml) を加えた後、酢酸エチル (300 ml) で抽出
し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: シリ
カゲル, 100 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン, 1 :
1 → 2 : 1)で精製し、表題化合物 (4.5 g) をオレンジ
油状物として得た。 IR (KBr): 3335, 2955, 1698, 1524, 1402, 1346 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.85 (1 H, m), 2.35 (3 H,
s), 2.51-2.61 (1 H, m), 3.18-4.18 (6 H, m), 4.56
(2 H, d, J = 5.6 Hz), 5.19-5.35 (4 H, m), 5.71-5.9
9 (1 H, m), 7.50-7.54 (2 H, m), 8.22-8.26 (2 H,
m).
アミノメチル)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン (2S, 4R)-2-アリルオキシカルボニルアミノメチル-4-ヒ
ドロキシ-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン (5.11 g) の THF 溶液 (140 ml) に -20℃ でト
リエチルアミン (2.3 ml) 次いでメタンスルホニルクロ
リド (1.2 ml)を加え、 0 ℃ で 1.5 時間撹拌した。反
応液に酢酸エチル (300 ml) を加え、 水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ
る残渣の DMF (40 ml) 溶液にチオ酢酸カリウム (2.9
g) を加え、 60 ℃ で 3 時間撹拌した。反応液に氷水
(200 ml) を加えた後、酢酸エチル (300 ml) で抽出
し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: シリ
カゲル, 100 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン, 1 :
1 → 2 : 1)で精製し、表題化合物 (4.5 g) をオレンジ
油状物として得た。 IR (KBr): 3335, 2955, 1698, 1524, 1402, 1346 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.85 (1 H, m), 2.35 (3 H,
s), 2.51-2.61 (1 H, m), 3.18-4.18 (6 H, m), 4.56
(2 H, d, J = 5.6 Hz), 5.19-5.35 (4 H, m), 5.71-5.9
9 (1 H, m), 7.50-7.54 (2 H, m), 8.22-8.26 (2 H,
m).
【００４６】参考例７ (2S, 4S)-2-アリルオキシカルボニルアミノメチル-4-(4
-メトキシベンジルチオ)-1-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン (2S, 4S)-4-アセチルチオ-2-(アリルオキシカルボニル
アミノメチル)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン (4.5 g) の THF (20 ml) - メタノール (20
ml) 溶液に -20 ℃ でナトリウムメトキシド (583 mg)
を加え 0 ℃で 1 時間撹拌後、 4-メトキシベンジルク
ロリド (1.76 ml) を加えさらに室温で4 時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチル (400 ml) を加え、水、飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 100 g, 展開溶
媒:酢酸エチル-ヘキサン, 1 : 5 → 1 : 1) で精製し、
表題化合物 (4.6 g) を薄黄色油状物として得た。 IR (KBr): 1703, 1514, 1346, 1248 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.66-1.76 (1 H, m), 2.32-2.42
(1 H, m), 3.02-4.07 (6H, m), 3.73 (2 H, s), 3.79
(3 H, s), 4.55 (2 H, d, J = 5.8 Hz), 5.20-5.33 (4
H, m), 5.76-5.93 (1 H, m), 6.85 (2 H, d, J = 8.8 H
z), 7.22 (2 H, d,J = 8.8 Hz), 7.48 (2 H, d, J = 8.
8 Hz), 8.24(2 H, d, J = 8.8 Hz).
-メトキシベンジルチオ)-1-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン (2S, 4S)-4-アセチルチオ-2-(アリルオキシカルボニル
アミノメチル)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン (4.5 g) の THF (20 ml) - メタノール (20
ml) 溶液に -20 ℃ でナトリウムメトキシド (583 mg)
を加え 0 ℃で 1 時間撹拌後、 4-メトキシベンジルク
ロリド (1.76 ml) を加えさらに室温で4 時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチル (400 ml) を加え、水、飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 100 g, 展開溶
媒:酢酸エチル-ヘキサン, 1 : 5 → 1 : 1) で精製し、
表題化合物 (4.6 g) を薄黄色油状物として得た。 IR (KBr): 1703, 1514, 1346, 1248 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.66-1.76 (1 H, m), 2.32-2.42
(1 H, m), 3.02-4.07 (6H, m), 3.73 (2 H, s), 3.79
(3 H, s), 4.55 (2 H, d, J = 5.8 Hz), 5.20-5.33 (4
H, m), 5.76-5.93 (1 H, m), 6.85 (2 H, d, J = 8.8 H
z), 7.22 (2 H, d,J = 8.8 Hz), 7.48 (2 H, d, J = 8.
8 Hz), 8.24(2 H, d, J = 8.8 Hz).
【００４７】参考例８ (2S, 4S)-2-アミノメチル-4-(4-メトキシベンジルチオ)
-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S, 4S)-2-(アリルオキシカルボニルアミノメチル)-4-
(4-メトキシベンジルチオ)-1-(4-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン (1 g) の塩化メチレン溶液 (30
ml) に氷冷下ジメチルアミノトリメチルシラン (0.93
ml) 次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0) (150 mg) を加え、同温で １時間撹拌した。
減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 10 g, 展開
溶媒: 酢酸エチル → 酢酸エチル-エタノール, 1 : 1)
で精製し、表題化合物 (690 mg) を薄黄色油状物として
得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.85 (1 H, m), 2.30-
2.45 (1 H, m), 2.91-3.14 (4 H, m), 3.67-3.89 (2 H,
m), 3.73 (2 H, s), 3.80 (3 H, s), 5.19 (2 H, s),
6.85 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (2 H, d, J = 8.8 H
z), 7.49 (2 H, d, J= 8.8 Hz), 8.25 (2 H, d, J = 8.
8 Hz).
-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (2S, 4S)-2-(アリルオキシカルボニルアミノメチル)-4-
(4-メトキシベンジルチオ)-1-(4-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン (1 g) の塩化メチレン溶液 (30
ml) に氷冷下ジメチルアミノトリメチルシラン (0.93
ml) 次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0) (150 mg) を加え、同温で １時間撹拌した。
減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 10 g, 展開
溶媒: 酢酸エチル → 酢酸エチル-エタノール, 1 : 1)
で精製し、表題化合物 (690 mg) を薄黄色油状物として
得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.85 (1 H, m), 2.30-
2.45 (1 H, m), 2.91-3.14 (4 H, m), 3.67-3.89 (2 H,
m), 3.73 (2 H, s), 3.80 (3 H, s), 5.19 (2 H, s),
6.85 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (2 H, d, J = 8.8 H
z), 7.49 (2 H, d, J= 8.8 Hz), 8.25 (2 H, d, J = 8.
8 Hz).
【００４８】参考例９ (2S,4S)-2-[(イミダゾリン-2-イル)アミノメチル]-4-(4
-メトキシベンジルチオ)-1-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン 4-ニトロベンジル (2S, 4S)-2-アミノメチル-4-(4-メトキシベンジルチオ)
-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (3
50 mg) のアセトニトリル溶液 (8 ml) に N,N'-エチレ
ン-S-メチルイソチオ尿素 ヨウ化水素塩 (198 mg) を加
え 1 時間過熱還流した。 減圧下溶媒を留去して得られ
る残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担体:
シリカゲル, 10 g, 展開溶媒: 酢酸エチル → 酢酸エチ
ル-エタノール, 3 : 1) で精製し、 表題化合物 (432 m
g) を薄黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3183, 1674, 1607, 1512, 1435, 1404, 134
5, 1248, 1111, 1032, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.05-2.17 (1 H, m), 2.47-2.54
(1 H, m), 3.19-3.87 (15H, m), 5.20-5.22 (2 H, m),
6.86 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (2 H, d, J =8.8 H
z), 7.48 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (1 H, brs), 8.
25 (2 H, d, J =8.8 Hz), 8.58(1 H,brs).
-メトキシベンジルチオ)-1-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン 4-ニトロベンジル (2S, 4S)-2-アミノメチル-4-(4-メトキシベンジルチオ)
-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン (3
50 mg) のアセトニトリル溶液 (8 ml) に N,N'-エチレ
ン-S-メチルイソチオ尿素 ヨウ化水素塩 (198 mg) を加
え 1 時間過熱還流した。 減圧下溶媒を留去して得られ
る残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担体:
シリカゲル, 10 g, 展開溶媒: 酢酸エチル → 酢酸エチ
ル-エタノール, 3 : 1) で精製し、 表題化合物 (432 m
g) を薄黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3183, 1674, 1607, 1512, 1435, 1404, 134
5, 1248, 1111, 1032, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.05-2.17 (1 H, m), 2.47-2.54
(1 H, m), 3.19-3.87 (15H, m), 5.20-5.22 (2 H, m),
6.86 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (2 H, d, J =8.8 H
z), 7.48 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (1 H, brs), 8.
25 (2 H, d, J =8.8 Hz), 8.58(1 H,brs).
【００４９】参考例１０ [(2S,4S)-4-(4-メトキシベンジルチオ)-1-(4-ニトロベ
ンジルオキシ)]ピロリジン-2-イルメチル-チオウレア (2S,4S)-2-アミノメチル-4-(4-メトキシベンジルチオ)-
1-(4-ニトロベンジルオキシ)ピロリジン (1.98 g) のク
ロロホルム溶液 (20 ml) にベンゾイルイソチオシアナ
ート (0.78 ml) を加え 1 時間還流した後、溶媒を減圧
留去した。残渣をメタノール (15 ml) に溶かし、水 (6
ml) と炭酸カリウム (1.35 g) を加え1 時間還流し
た。溶媒を減圧留去し、残渣に水 (50 ml) を加え酢酸
エチル ( 20ml x 2) で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー （担体：シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル-ヘ
キサン, 1 : 1）で精製し表題化合物 (1.10 g) を淡黄
色アモルファス状物として得た。 IR : 3187, 1682, 1609, 1512, 1404, 1345, 1248, 120
2, 1177, 1109, 910, 735 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) : 1.70 (1 H, m), 2.45 (1 H, m), 3.0
0-3.40 (2 H, m), 3.50-4.00 (9 H, m), 5.21 (2 H,
s), 5.60 (1 H, brs), 6.86 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.
23 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.85 (2 H, brs), 7.48 (2
H, d, J = 8.4 Hz),8.25 (2 H, d, J = 8.4 Hz).
ンジルオキシ)]ピロリジン-2-イルメチル-チオウレア (2S,4S)-2-アミノメチル-4-(4-メトキシベンジルチオ)-
1-(4-ニトロベンジルオキシ)ピロリジン (1.98 g) のク
ロロホルム溶液 (20 ml) にベンゾイルイソチオシアナ
ート (0.78 ml) を加え 1 時間還流した後、溶媒を減圧
留去した。残渣をメタノール (15 ml) に溶かし、水 (6
ml) と炭酸カリウム (1.35 g) を加え1 時間還流し
た。溶媒を減圧留去し、残渣に水 (50 ml) を加え酢酸
エチル ( 20ml x 2) で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー （担体：シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル-ヘ
キサン, 1 : 1）で精製し表題化合物 (1.10 g) を淡黄
色アモルファス状物として得た。 IR : 3187, 1682, 1609, 1512, 1404, 1345, 1248, 120
2, 1177, 1109, 910, 735 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) : 1.70 (1 H, m), 2.45 (1 H, m), 3.0
0-3.40 (2 H, m), 3.50-4.00 (9 H, m), 5.21 (2 H,
s), 5.60 (1 H, brs), 6.86 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.
23 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.85 (2 H, brs), 7.48 (2
H, d, J = 8.4 Hz),8.25 (2 H, d, J = 8.4 Hz).
【００５０】参考例１１ N'-[[(2S,4S)-4-(4-メトキシベンジルチオ)-1-(4-ニト
ロベンジルオキシ)]ピロリジン-2-イルメチル]-S-メチ
ルイソチオウレア [(2S,4S)-4-(4-メトキシベンジルチオ)-1-(4-ニトロベ
ンジルオキシ)]ピロリジン-2-イルメチル-チオウレア
(1.10 g) の THF (10 ml) 溶液にヨウ化メチル(0.25 m
l) を加え室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した
後、残渣をTHF (10ml) に溶かしトリエチルアミン (0.7
0 ml)と塩化 4-ニトロベンジルオキシカルボニル (0.50
g) を加え室温で 1 時間、50 ℃で 1 時間撹拌した。
溶媒を減圧留去した後、残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（担体：シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチ
ル-ヘキサン, 1 : 1）で精製し表題化合物 (0.440 g)
を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR: 2934, 1703, 1574, 1520, 1346, 1252, 1109, 103
4, 841, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3): 1.70 (1 H, m), 2.40 (1 H, m), 2.44
(3 H, s), 3.11 (1 H,m), 3.20 (1 H, m), 3.60-4.20
(9 H, m), 5.21-5.24 (4 H, m), 6.85 (2 H, d,J = 8.6
Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.46-7.58 (4 H, m),
8.18-8.25 (4H, m).
ロベンジルオキシ)]ピロリジン-2-イルメチル]-S-メチ
ルイソチオウレア [(2S,4S)-4-(4-メトキシベンジルチオ)-1-(4-ニトロベ
ンジルオキシ)]ピロリジン-2-イルメチル-チオウレア
(1.10 g) の THF (10 ml) 溶液にヨウ化メチル(0.25 m
l) を加え室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した
後、残渣をTHF (10ml) に溶かしトリエチルアミン (0.7
0 ml)と塩化 4-ニトロベンジルオキシカルボニル (0.50
g) を加え室温で 1 時間、50 ℃で 1 時間撹拌した。
溶媒を減圧留去した後、残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（担体：シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチ
ル-ヘキサン, 1 : 1）で精製し表題化合物 (0.440 g)
を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR: 2934, 1703, 1574, 1520, 1346, 1252, 1109, 103
4, 841, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3): 1.70 (1 H, m), 2.40 (1 H, m), 2.44
(3 H, s), 3.11 (1 H,m), 3.20 (1 H, m), 3.60-4.20
(9 H, m), 5.21-5.24 (4 H, m), 6.85 (2 H, d,J = 8.6
Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.46-7.58 (4 H, m),
8.18-8.25 (4H, m).
【００５１】参考例１２ (2S,4S)-2-[N'-イソプロピル-N"-(4-ニトロベンジルオ
キシカルボニル)グアニジノメチル]-4-(4-メトキシベン
ジルチオ)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン N'-[[(2S, 4S)-4-(4-メトキシベンジルチオ)-1-(4-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン]-2-イルメチ
ル]-S-メチルイソチオウレア (0.32 g) のメタノール溶
液 (5 ml) にイソプロピルアミン (1 ml) を加え窒素雰
囲気下 14 時間還流した後、溶媒を減圧留去し残渣を減
圧下乾燥することで表題化合物 (0.32g)を淡黄色油状物
として得た。 IR: 2975, 1693, 1607, 1520, 1399, 1346, 1250, 110
9, 839, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) : 1.12-1.36 (8 H, m), 1.70 (1 H,
m), 2.46 (1 H, m), 3.00-4.00 (12 H, m), 5.18-5.20
(4 H, m), 6.85 (2 H, d, J = 8.8Hz), 7.21 (2 H,d, J
= 8.8Hz), 7.45-7.56 (4 H, m), 8.16-8.26 (4 H, m).
キシカルボニル)グアニジノメチル]-4-(4-メトキシベン
ジルチオ)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン N'-[[(2S, 4S)-4-(4-メトキシベンジルチオ)-1-(4-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン]-2-イルメチ
ル]-S-メチルイソチオウレア (0.32 g) のメタノール溶
液 (5 ml) にイソプロピルアミン (1 ml) を加え窒素雰
囲気下 14 時間還流した後、溶媒を減圧留去し残渣を減
圧下乾燥することで表題化合物 (0.32g)を淡黄色油状物
として得た。 IR: 2975, 1693, 1607, 1520, 1399, 1346, 1250, 110
9, 839, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) : 1.12-1.36 (8 H, m), 1.70 (1 H,
m), 2.46 (1 H, m), 3.00-4.00 (12 H, m), 5.18-5.20
(4 H, m), 6.85 (2 H, d, J = 8.8Hz), 7.21 (2 H,d, J
= 8.8Hz), 7.45-7.56 (4 H, m), 8.16-8.26 (4 H, m).
【００５２】参考例１３ (2S,4S)-2-[N'-シクロプロピル-N"-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)グアニジノメチル]-4-(4-メトキシベ
ンジルチオ)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン N'-[[(2S, 4S)-4-(4-メトキシベンジルチオ)-1-(4-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン]-2-イルメチ
ル]-S-メチルイソチオウレア (0.22 g) とシクロプロピ
ルアミンを参考例１２と同様に反応させ、表題化合物
(0.204 g) を淡黄色油状物として得た。 IR: 3297, 1694, 1636, 1590, 1520, 1451, 1389, 134
6, 1319, 1250, 1109, 837, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) : 0.57 (2 H, m), 0.80 (2 H, m), 1.6
1 (1 H, brs), 1.65 (1H, brs), 2.42 (2 H, m), 3.11
(2 H, m), 3.35 (1 H, m), 3.69-3.86 (7 H, m), 4.06
(1 H, m), 6.85 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2 H, d,
J = 8.6Hz), 7.44-7.56 (4 H, m), 8.16-8.27 (4 H,
m), 8.85 (1 H, brs).
オキシカルボニル)グアニジノメチル]-4-(4-メトキシベ
ンジルチオ)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン N'-[[(2S, 4S)-4-(4-メトキシベンジルチオ)-1-(4-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン]-2-イルメチ
ル]-S-メチルイソチオウレア (0.22 g) とシクロプロピ
ルアミンを参考例１２と同様に反応させ、表題化合物
(0.204 g) を淡黄色油状物として得た。 IR: 3297, 1694, 1636, 1590, 1520, 1451, 1389, 134
6, 1319, 1250, 1109, 837, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) : 0.57 (2 H, m), 0.80 (2 H, m), 1.6
1 (1 H, brs), 1.65 (1H, brs), 2.42 (2 H, m), 3.11
(2 H, m), 3.35 (1 H, m), 3.69-3.86 (7 H, m), 4.06
(1 H, m), 6.85 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2 H, d,
J = 8.6Hz), 7.44-7.56 (4 H, m), 8.16-8.27 (4 H,
m), 8.85 (1 H, brs).
【００５３】実施例１ａ (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[N',N"-ビス(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニルグアニジノ]メチル]-1-(4-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-4
-メチル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)
エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸 4-ニトロベンジル (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(アミノメチル)-1-(4-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]
-4-メチル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキ
シ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カ
ルボン酸 4-ニトロベンジル (300 mg) の DMF 溶液 (2
ml) に N,N'-ビス(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)
-S-メチルイソチオ尿素 (224 mg) 及びトリエチルアミ
ン (0.06ml) を加え室温で 2 時間撹拌した。 反応液に
酢酸エチル (100 ml) を加え、 水、飽和食塩水で順次洗
浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去
して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー (担体: シリカゲル, 15g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘ
キサン, 1 : 2 → 1 : 1) で精製し、 表題化合物(225.2
mg) を黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3400, 2990, 1770, 1711, 1637, 1516, 131
3, 1140, 1109, 1057, 847, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.26 (6 H, d, J
= 6.2 Hz), 1.76-1.95 (1 H, m), 2.50-2.65 (1 H, m),
3.26-4.28 (10 H, m), 5.22-5.51 (8 H, m), 7.48-7.6
7 (8 H, m), 8.18-8.27 (8 H, m), 8.70 (1 H, brs),
8.70 (1 H, brs).
ジルオキシカルボニルグアニジノ]メチル]-1-(4-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-4
-メチル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)
エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸 4-ニトロベンジル (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(アミノメチル)-1-(4-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]
-4-メチル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキ
シ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カ
ルボン酸 4-ニトロベンジル (300 mg) の DMF 溶液 (2
ml) に N,N'-ビス(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)
-S-メチルイソチオ尿素 (224 mg) 及びトリエチルアミ
ン (0.06ml) を加え室温で 2 時間撹拌した。 反応液に
酢酸エチル (100 ml) を加え、 水、飽和食塩水で順次洗
浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去
して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー (担体: シリカゲル, 15g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘ
キサン, 1 : 2 → 1 : 1) で精製し、 表題化合物(225.2
mg) を黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3400, 2990, 1770, 1711, 1637, 1516, 131
3, 1140, 1109, 1057, 847, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.26 (6 H, d, J
= 6.2 Hz), 1.76-1.95 (1 H, m), 2.50-2.65 (1 H, m),
3.26-4.28 (10 H, m), 5.22-5.51 (8 H, m), 7.48-7.6
7 (8 H, m), 8.18-8.27 (8 H, m), 8.70 (1 H, brs),
8.70 (1 H, brs).
【００５４】実施例１ｂ (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[N',N"-ビス(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニルグアニジノ]メチル]-1-(4-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-6
-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロ
ベンジル 実施例１ａの方法で得られた化合物(225.2 mg)の乾燥 T
HF (4 ml) 溶液に p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
(4 mg) 水溶液 (2 ml) を加え、室温で 30 分撹拌し
た。 反応液に酢酸エチル (30 ml) を加え、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去して得られた残さをフラッシュカラムクロマト
グラフィー (担体: シリカゲル, 10 g, 展開溶媒: 酢酸
エチル-ヘキサン，２：１→酢酸エチル) で精製し、表
題化合物 (220.3 mg) を薄黄色アモルファス状物として
得た。 IR (KBr): 1774, 1736, 1707, 1641, 1520, 1346, 1205
cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.2 Hz),1.58 (1 H, brs), 1.70-7.95
(1 H, m), 2.44-2.68 (1 H, m), 3.26-4.27 (10H, m),
5.18-5.54 (8 H, m), 7.48-7.67 (8 H, m), 8.19-8.27
(8 H, m).
ジルオキシカルボニルグアニジノ]メチル]-1-(4-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-6
-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロ
ベンジル 実施例１ａの方法で得られた化合物(225.2 mg)の乾燥 T
HF (4 ml) 溶液に p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
(4 mg) 水溶液 (2 ml) を加え、室温で 30 分撹拌し
た。 反応液に酢酸エチル (30 ml) を加え、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去して得られた残さをフラッシュカラムクロマト
グラフィー (担体: シリカゲル, 10 g, 展開溶媒: 酢酸
エチル-ヘキサン，２：１→酢酸エチル) で精製し、表
題化合物 (220.3 mg) を薄黄色アモルファス状物として
得た。 IR (KBr): 1774, 1736, 1707, 1641, 1520, 1346, 1205
cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.2 Hz),1.58 (1 H, brs), 1.70-7.95
(1 H, m), 2.44-2.68 (1 H, m), 3.26-4.27 (10H, m),
5.18-5.54 (8 H, m), 7.48-7.67 (8 H, m), 8.19-8.27
(8 H, m).
【００５５】実施例１ｃ (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-グアジニノメチルピロリジ
ン-3-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチ
ル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 実施例１ｂの方法で得られた化合物 (220.3 mg)の THF
(14 ml) 溶液に、pH7リン酸緩衝液 (0.1 M, 74 ml) と
10％ パラジウム-炭素 (440 mg) を加えて、水素雰囲気
下、室温で 2 時間撹拌した。パラジウム-炭素を濾去
し、水洗後、濾液と洗液を合わせて減圧下約 30 ml ま
で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで洗浄し、減圧
濃縮して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラ
フィー (担体: CHP-20P, 40 ml, 展開溶媒: 水 → 50％
エタノール→ 10％ エタノール→ 20％ エタノール)
で精製した。溶出液を減圧濃縮し 0.05 N 塩酸を加えて
pHを 6.0に調整後、濃縮、凍結乾燥し、表題化合物の塩
酸塩 (44.3 mg) を無色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3365, 1751, 1670, 1662, 1652, 1392, 1286
cm-1.1 H-NMR (D2O)δ： １．２３ （３ Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ７．２ Ｈｚ）， １．３０ （３ Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， １．６９−１．７６ （１
Ｈ， ｍ）， ２．６９−２．８４ （１ Ｈ，
ｍ）， ３．３１−３．５１ （３ Ｈ， ｍ），
３．５９−３．６７ （３ Ｈ， ｍ）， ３．９１−
４．０４ （２ Ｈ， ｍ）， ４．２１−４．２９
（２ Ｈ， ｍ）．
ン-3-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチ
ル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 実施例１ｂの方法で得られた化合物 (220.3 mg)の THF
(14 ml) 溶液に、pH7リン酸緩衝液 (0.1 M, 74 ml) と
10％ パラジウム-炭素 (440 mg) を加えて、水素雰囲気
下、室温で 2 時間撹拌した。パラジウム-炭素を濾去
し、水洗後、濾液と洗液を合わせて減圧下約 30 ml ま
で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで洗浄し、減圧
濃縮して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラ
フィー (担体: CHP-20P, 40 ml, 展開溶媒: 水 → 50％
エタノール→ 10％ エタノール→ 20％ エタノール)
で精製した。溶出液を減圧濃縮し 0.05 N 塩酸を加えて
pHを 6.0に調整後、濃縮、凍結乾燥し、表題化合物の塩
酸塩 (44.3 mg) を無色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3365, 1751, 1670, 1662, 1652, 1392, 1286
cm-1.1 H-NMR (D2O)δ： １．２３ （３ Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ７．２ Ｈｚ）， １．３０ （３ Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， １．６９−１．７６ （１
Ｈ， ｍ）， ２．６９−２．８４ （１ Ｈ，
ｍ）， ３．３１−３．５１ （３ Ｈ， ｍ），
３．５９−３．６７ （３ Ｈ， ｍ）， ３．９１−
４．０４ （２ Ｈ， ｍ）， ４．２１−４．２９
（２ Ｈ， ｍ）．
【００５６】実施例２ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−
［Ｎ’，Ｎ”−ビス(4-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)-N'-メチルグアニジノメチル]-1-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-4-メチル-
7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)エチル]-
1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4
-ニトロベンジル (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-アミノメチル-1-(4-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-4
-メチル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)
エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸 4-ニトロベンジル (608 mg) と N,N'-ビス(4-
ニトロベンジルオキシカルボニル)-S,N-ジメチル-イソ
チオ尿素 (289 mg) を実施例１ａと同様に反応させ、表
題化合物(340 mg) を無色シラップとして得た。 IR (KBr): 1772, 1707, 1606, 1522, 1344, 847 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.30 (6 H, m), 1.72 (1 H,
m), 2.56 (1 H, m), 3.21 (3 H, s), 3.27-3.38 (3 H,
m), 3.40-3.70 (3 H, m), 4.00-4.30 (4 H, m),5.21-5.
27 (7 H, m), 5.47 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 7.48-7.66
(8 H, m), 8.17-8.22 (8 H, m).
［Ｎ’，Ｎ”−ビス(4-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)-N'-メチルグアニジノメチル]-1-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-4-メチル-
7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)エチル]-
1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4
-ニトロベンジル (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-アミノメチル-1-(4-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-4
-メチル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)
エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸 4-ニトロベンジル (608 mg) と N,N'-ビス(4-
ニトロベンジルオキシカルボニル)-S,N-ジメチル-イソ
チオ尿素 (289 mg) を実施例１ａと同様に反応させ、表
題化合物(340 mg) を無色シラップとして得た。 IR (KBr): 1772, 1707, 1606, 1522, 1344, 847 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.30 (6 H, m), 1.72 (1 H,
m), 2.56 (1 H, m), 3.21 (3 H, s), 3.27-3.38 (3 H,
m), 3.40-3.70 (3 H, m), 4.00-4.30 (4 H, m),5.21-5.
27 (7 H, m), 5.47 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 7.48-7.66
(8 H, m), 8.17-8.22 (8 H, m).
【００５７】実施例２ｂ (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[N',N"-ビス(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)-N'-メチルグアニジノメチル]-1
-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イ
ル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル 実施例２ａの方法で得られた化合物 (340 mg) を実施例
１ｂと同様に反応させ、表題化合物 (222 mg) を淡黄色
アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3500, 1768, 1705, 1606, 1520, 1344, 1178
cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, dm, J = 7.2Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.0Hz), 1.75 (1 H, m), 3.21 (3 H, s),
3.26-3.40 (3 H, m), 3.45-3.70 (4 H, m), 4.00 (1
H, m), 4.23-4.29 (2 H, m), 5.17-5.27 (7 H, m), 5.5
0 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 7.48-7.67 (8 H, m), 8.17-
8.24 (8 H, m).
ジルオキシカルボニル)-N'-メチルグアニジノメチル]-1
-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イ
ル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル 実施例２ａの方法で得られた化合物 (340 mg) を実施例
１ｂと同様に反応させ、表題化合物 (222 mg) を淡黄色
アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3500, 1768, 1705, 1606, 1520, 1344, 1178
cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, dm, J = 7.2Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.0Hz), 1.75 (1 H, m), 3.21 (3 H, s),
3.26-3.40 (3 H, m), 3.45-3.70 (4 H, m), 4.00 (1
H, m), 4.23-4.29 (2 H, m), 5.17-5.27 (7 H, m), 5.5
0 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 7.48-7.67 (8 H, m), 8.17-
8.24 (8 H, m).
【００５８】実施例２ｃ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[[(3S,5S)-5-(N'-メチルグアニジノメチル)ピロリジン-
3-イル]チオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸 実施例２ｂの方法で得られた化合物 (222 mg) を実施例
１ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩 (40.1 mg)
を白色粉末として得た。 IR (KBr): 3196, 1752, 1630, 1578, 1389, 1265, 122
7, 1148 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ:1.22 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.29 (3
H, d, J = 6.2Hz), 1.58 (1 H, m), 2.67 (1 H, m),
2.86 -3.60 (5 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.96 (1 H, m),
4.20-4.29 (2 H, m).
[[(3S,5S)-5-(N'-メチルグアニジノメチル)ピロリジン-
3-イル]チオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸 実施例２ｂの方法で得られた化合物 (222 mg) を実施例
１ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩 (40.1 mg)
を白色粉末として得た。 IR (KBr): 3196, 1752, 1630, 1578, 1389, 1265, 122
7, 1148 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ:1.22 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.29 (3
H, d, J = 6.2Hz), 1.58 (1 H, m), 2.67 (1 H, m),
2.86 -3.60 (5 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.96 (1 H, m),
4.20-4.29 (2 H, m).
【００５９】実施例３ａ (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[N',N"-ビス(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)-N'-エチルグアニジノメチル]-1
-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イ
ル]チオ]-4-メチル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシ
リルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-
エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-アミノメチル-1-(4-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-4
-メチル-7-オキソ-6-[(R)-1-（トリメチルシリルオキ
シ）エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 4-ニトロベンジル (608 mg) と N,N'-ビス
(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-N-エチル-S-メチ
ルイソチオ尿素 (289 mg) を実施例１ａと同様に反応さ
せ、表題化合物 (568mg) を無色シラップとして得た。 IR (KBr):1771, 1715, 1667, 1607, 1520, 1346, 847,
737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ： １．１８−１．２９ （９
Ｈ， ｍ）， １．５０−１．８０ （２ Ｈ，
ｍ）， ２．５５ （１ Ｈ， ｍ）， ３．２０−
３．４０ （３ Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．８０
（５ Ｈ， ｍ）， ３．９０−４．３０ （４ Ｈ，
ｍ）， ５．２０−５．４６（８ Ｈ， ｍ），
７．４８−７．６７ （８ Ｈ， ｍ）， ８．１８−
８．２２ （８ Ｈ， ｍ）．
ジルオキシカルボニル)-N'-エチルグアニジノメチル]-1
-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イ
ル]チオ]-4-メチル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシ
リルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-
エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-アミノメチル-1-(4-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-4
-メチル-7-オキソ-6-[(R)-1-（トリメチルシリルオキ
シ）エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 4-ニトロベンジル (608 mg) と N,N'-ビス
(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-N-エチル-S-メチ
ルイソチオ尿素 (289 mg) を実施例１ａと同様に反応さ
せ、表題化合物 (568mg) を無色シラップとして得た。 IR (KBr):1771, 1715, 1667, 1607, 1520, 1346, 847,
737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ： １．１８−１．２９ （９
Ｈ， ｍ）， １．５０−１．８０ （２ Ｈ，
ｍ）， ２．５５ （１ Ｈ， ｍ）， ３．２０−
３．４０ （３ Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．８０
（５ Ｈ， ｍ）， ３．９０−４．３０ （４ Ｈ，
ｍ）， ５．２０−５．４６（８ Ｈ， ｍ），
７．４８−７．６７ （８ Ｈ， ｍ）， ８．１８−
８．２２ （８ Ｈ， ｍ）．
【００６０】実施例３ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−
［Ｎ’，Ｎ”−ビス(4-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)-N'-エチルグアニジノメチル]-1-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-6-[(R)-1-
ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジ
ル 実施例３ａの方法で得られた化合物 (565 mg) を実施例
１ｂと同様に反応させ、表題化合物 (245 mg) を淡黄色
アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3300, 2973, 1771, 1709, 1607, 1520, 134
6, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.30 (6 H, m), 1.38 (3 H,
d, J = 6.4 Hz), 1.73 (1 H, m), 1.82 (1 H, m), 2.55
(1 H, m), 3.20-3.40 (3 H, m), 3.45-3.90 (5H, m),
4.00-4.20 (2 H, m), 4.20-4.35 (2 H, m), 5.18-5.27
(7 H, m), 5.49(1 H, d, J = 13.8 Hz), 7.48-7.67 (8
H, m), 8.17-8.24 (8 H, m).
［Ｎ’，Ｎ”−ビス(4-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)-N'-エチルグアニジノメチル]-1-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-6-[(R)-1-
ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジ
ル 実施例３ａの方法で得られた化合物 (565 mg) を実施例
１ｂと同様に反応させ、表題化合物 (245 mg) を淡黄色
アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3300, 2973, 1771, 1709, 1607, 1520, 134
6, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.30 (6 H, m), 1.38 (3 H,
d, J = 6.4 Hz), 1.73 (1 H, m), 1.82 (1 H, m), 2.55
(1 H, m), 3.20-3.40 (3 H, m), 3.45-3.90 (5H, m),
4.00-4.20 (2 H, m), 4.20-4.35 (2 H, m), 5.18-5.27
(7 H, m), 5.49(1 H, d, J = 13.8 Hz), 7.48-7.67 (8
H, m), 8.17-8.24 (8 H, m).
【００６１】実施例３ｃ (4R,5S,6S) -3-[[(3S,5S)-5-(N'-エチルグアニジノメチ
ル)ピロリジン-3-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸 実施例３ｂの方法で得られた化合物 (244 mg) を実施例
１ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩 (30.5 mg)
を白色粉末として得た。 IR (KBr): 3181, 1750, 1632, 1586, 1391, 1265, 1150
cm-1.1 H-NMR (D2O) δ:1.17-1.25 (6 H, m), 1.30 (3 H, d,
J = 6.4 Hz), 1.62 (1 H, m), 2.68 (1 H, m), 3.26 (2
H, q, J = 7.4 Hz), 3.27-3.58 (6 H, m), 3.78(1 H,
m), 3.95 (1 H, m), 4.20-4.30 (2 H, m).
ル)ピロリジン-3-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸 実施例３ｂの方法で得られた化合物 (244 mg) を実施例
１ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩 (30.5 mg)
を白色粉末として得た。 IR (KBr): 3181, 1750, 1632, 1586, 1391, 1265, 1150
cm-1.1 H-NMR (D2O) δ:1.17-1.25 (6 H, m), 1.30 (3 H, d,
J = 6.4 Hz), 1.62 (1 H, m), 2.68 (1 H, m), 3.26 (2
H, q, J = 7.4 Hz), 3.27-3.58 (6 H, m), 3.78(1 H,
m), 3.95 (1 H, m), 4.20-4.30 (2 H, m).
【００６２】実施例４ａ (4R,5S,6S)-4-メチル-3-[[(3S,5S)-5-(N'-メタンスルホ
ニル-N"-4-ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジノ
メチル)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン-3-イル]チオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシ
リルオキシ)エチル] -1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-
エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-アミノメチル-1-(4-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-4
-メチル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)
エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸 4-ニトロベンジル (452 mg) と N-メタンスル
ホニル-S-メチル-N'-4-ニトロベンジルオキシカルボニ
ルイソチオ尿素 (220 mg) を実施例１ａと同様に反応さ
せ、表題化合物 (300 mg) を無色シラップとして得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.22-1.29 (6 H,
m), 1.70-1.90 (1 H, m), 2.40-2.50 (1 H, m), 3.01
(3 H, s), 3.20-3.40 (3 H, s), 3.50-3.80 (3 H,m),
3.90-4.30 (4 H, m), 5.22-5.33 (5 H, m), 5.47 (1 H,
d, J = 13.4 Hz),7.47-7.72 (7 H, m), 8.19-8.27 (6
H, m), 8.50 (1 H, m).
ニル-N"-4-ニトロベンジルオキシカルボニルグアニジノ
メチル)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン-3-イル]チオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシ
リルオキシ)エチル] -1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-
エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-アミノメチル-1-(4-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-4
-メチル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)
エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸 4-ニトロベンジル (452 mg) と N-メタンスル
ホニル-S-メチル-N'-4-ニトロベンジルオキシカルボニ
ルイソチオ尿素 (220 mg) を実施例１ａと同様に反応さ
せ、表題化合物 (300 mg) を無色シラップとして得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.22-1.29 (6 H,
m), 1.70-1.90 (1 H, m), 2.40-2.50 (1 H, m), 3.01
(3 H, s), 3.20-3.40 (3 H, s), 3.50-3.80 (3 H,m),
3.90-4.30 (4 H, m), 5.22-5.33 (5 H, m), 5.47 (1 H,
d, J = 13.4 Hz),7.47-7.72 (7 H, m), 8.19-8.27 (6
H, m), 8.50 (1 H, m).
【００６３】実施例４ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[[(3S,5S)-5-(N'-メタンスルホニル-N"-4-ニトロベンジ
ルオキシカルボニルグアニジノメチル)-1-(4-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸 4-ニトロベンジル 実施例４ａの方法で得られた化合物 (300 mg) を実施例
１ｂと同様に反応させ、表題化合物 (270 mg) を無色シ
ラップとして得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.2 Hz),1.80 (1 H, m), 2.60 (1 H,
m), 3.01 (3 H, s), 3.20-3.40 (3 H, s), 3.50-3.80
(3 H, m), 4.00-4.40 (4 H, m), 5.17-5.30 (5 H, m),
5.51 (1 H, d, J =14.0Hz), 7.40-7.70 (7 H, m), 8.20
-8.27 (6 H, m), 8.70 (1 H, m).
[[(3S,5S)-5-(N'-メタンスルホニル-N"-4-ニトロベンジ
ルオキシカルボニルグアニジノメチル)-1-(4-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸 4-ニトロベンジル 実施例４ａの方法で得られた化合物 (300 mg) を実施例
１ｂと同様に反応させ、表題化合物 (270 mg) を無色シ
ラップとして得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.2 Hz),1.80 (1 H, m), 2.60 (1 H,
m), 3.01 (3 H, s), 3.20-3.40 (3 H, s), 3.50-3.80
(3 H, m), 4.00-4.40 (4 H, m), 5.17-5.30 (5 H, m),
5.51 (1 H, d, J =14.0Hz), 7.40-7.70 (7 H, m), 8.20
-8.27 (6 H, m), 8.70 (1 H, m).
【００６４】実施例４ｃ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[[(3S,5S)-5-(N'-メタンスルホニルグアニジノメチル)
ピロリジン-3-イル]チオ] -7-オキソ-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例４ｂの方法で得られた化合物 (270 mg) を実施例
１ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩 (74.3 mg)
を白色粉末として得た。 IR (KBr): 3429, 1751, 1628, 1585, 1547, 1396, 125
9, 1113 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.25 (3 H, d, J = 7.0Hz), 1.29 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.77 (1 H, m), 2.72 (1 H, m),
3.08 (3 H, s), 3.33-3.49 (3 H, m), 3.55-3.75(3 H,
m), 3.95-4.07 (2 H, m), 4.21-4.29 (2 H, m).
[[(3S,5S)-5-(N'-メタンスルホニルグアニジノメチル)
ピロリジン-3-イル]チオ] -7-オキソ-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例４ｂの方法で得られた化合物 (270 mg) を実施例
１ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩 (74.3 mg)
を白色粉末として得た。 IR (KBr): 3429, 1751, 1628, 1585, 1547, 1396, 125
9, 1113 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.25 (3 H, d, J = 7.0Hz), 1.29 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.77 (1 H, m), 2.72 (1 H, m),
3.08 (3 H, s), 3.33-3.49 (3 H, m), 3.55-3.75(3 H,
m), 3.95-4.07 (2 H, m), 4.21-4.29 (2 H, m).
【００６５】実施例５ａ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[[(3S,5
S)-5-[(イミダゾリン-2-イル)アミノメチル]-1-(4-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]
-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-
エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル (2S,4S)-2-[(イミダゾリン-2-イル)アミノメチル]-4-(4
-メトキシベンジルチオ)-1-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン 4-ニトロベンジル (432mg) に氷
冷下トリフルオロ酢酸 (5 ml)、 アニソール (0.9 ml)、
トリフルオロメタンスルホン酸 (0.2 ml) を順次加え、
同温で 1 時間撹拌した。 減圧下トリフルオロ酢酸を留
去して得られる残渣を石油エーテル、 イソプロピルエー
テル、エーテルで順次洗浄後、 真空下に乾燥した。 得ら
れた残渣のアセトニトリル溶液(20 ml) を氷冷下で (4
R, 5S, 6S)-3-[(ジフェニルホスホノ)オキシ-6-[(R)-1-
ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル
(514 mg) とジイソプロピルエチルアミン (0.39ml) の
アセトニトリル溶液 (30 ml) に加え、 同温で 2 時間撹
拌した。 反応液を減圧濃縮して得られる残渣に酢酸エ
チルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩
水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶
媒を留去して得られる固形物をエーテルで洗浄し、 真空
下で乾燥することにより表題化合物(200.7 mg) を薄黄
色固形物として得た。 IR (KBr): 3176, 2973, 1767, 1678, 1522, 1346, 1208
cm-1.1 H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ: 1.25 (3 H, d, J = 6.8 H
z), 1.33 (3 H, d, J =6.2 Hz), 1.95-2.12 (1 H, m),
2.58-2.69 (1 H, m), 3.24-4.30 (14 H, m), 5.36 (2
H, ABq, J = 12.0 Hz), 5.23 (2 H, s), 7.50-7.67 (4
H, m), 8.19-8.23(4 H, m).
S)-5-[(イミダゾリン-2-イル)アミノメチル]-1-(4-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]
-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-
エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル (2S,4S)-2-[(イミダゾリン-2-イル)アミノメチル]-4-(4
-メトキシベンジルチオ)-1-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン 4-ニトロベンジル (432mg) に氷
冷下トリフルオロ酢酸 (5 ml)、 アニソール (0.9 ml)、
トリフルオロメタンスルホン酸 (0.2 ml) を順次加え、
同温で 1 時間撹拌した。 減圧下トリフルオロ酢酸を留
去して得られる残渣を石油エーテル、 イソプロピルエー
テル、エーテルで順次洗浄後、 真空下に乾燥した。 得ら
れた残渣のアセトニトリル溶液(20 ml) を氷冷下で (4
R, 5S, 6S)-3-[(ジフェニルホスホノ)オキシ-6-[(R)-1-
ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル
(514 mg) とジイソプロピルエチルアミン (0.39ml) の
アセトニトリル溶液 (30 ml) に加え、 同温で 2 時間撹
拌した。 反応液を減圧濃縮して得られる残渣に酢酸エ
チルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩
水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶
媒を留去して得られる固形物をエーテルで洗浄し、 真空
下で乾燥することにより表題化合物(200.7 mg) を薄黄
色固形物として得た。 IR (KBr): 3176, 2973, 1767, 1678, 1522, 1346, 1208
cm-1.1 H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ: 1.25 (3 H, d, J = 6.8 H
z), 1.33 (3 H, d, J =6.2 Hz), 1.95-2.12 (1 H, m),
2.58-2.69 (1 H, m), 3.24-4.30 (14 H, m), 5.36 (2
H, ABq, J = 12.0 Hz), 5.23 (2 H, s), 7.50-7.67 (4
H, m), 8.19-8.23(4 H, m).
【００６６】実施例５ｂ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[[(3S,5
S)-5-[(イミダゾリン-2-イル)アミノメチル]ピロリジン
-3-イル]チオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例５ａの方法で得られた化合物 (200.7 mg) を実施
例１ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩 (32.0 m
g) を薄黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3200, 1750, 1671, 1582, 1549, 1393, 128
9, 1148 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 1.74-1.80 (1 H, m), 2.71-2.8
6 (1 H, m), 3.33-3.51 (3 H, m), 3.64-3.70 (3H, m),
3.75 (4 H, s), 3.98-4.14 (2 H, m), 4.22-4.27 (2
H, m).
S)-5-[(イミダゾリン-2-イル)アミノメチル]ピロリジン
-3-イル]チオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例５ａの方法で得られた化合物 (200.7 mg) を実施
例１ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩 (32.0 m
g) を薄黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3200, 1750, 1671, 1582, 1549, 1393, 128
9, 1148 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 1.74-1.80 (1 H, m), 2.71-2.8
6 (1 H, m), 3.33-3.51 (3 H, m), 3.64-3.70 (3H, m),
3.75 (4 H, s), 3.98-4.14 (2 H, m), 4.22-4.27 (2
H, m).
【００６７】実施例６ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[[(3S,5S)-
5-(N'-イソプロピル-N"-4-ニトロベンジルオキシカルボ
ニルグアニジノメチル)-4-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-4-メチル-7-オキソ
-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸
4-ニトロベンジル (2S,4S)-2-[N'-イソプロピル-N"-(4-ニトロベンジルオ
キシカルボニル)グアニジノメチル]-4-(4-メトキシベン
ジルチオ)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン (0.32 g) を参考例５ａと同様に反応させ、表題
化合物 (0.085 g) を淡黄色油状物として得た。 IR: 3300, 2975, 1771, 1694, 1632, 1601, 1522, 134
6, 1136, 912, 735 cm-1.1 H-NMR (CDCl3): 1.16-1.29 (9 H, m), 1.37 (3 H, d,
J = 5.8 Hz), 1.62 (2 H, brs), 1.90 (1 H, m), 2.62
(1 H, m), 3.27-4.30 (11 H, m), 5.19-5.50 (6H, m),
7.49-7.67 (6H, m), 8.16-8.26 (6 H, m).
5-(N'-イソプロピル-N"-4-ニトロベンジルオキシカルボ
ニルグアニジノメチル)-4-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-4-メチル-7-オキソ
-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸
4-ニトロベンジル (2S,4S)-2-[N'-イソプロピル-N"-(4-ニトロベンジルオ
キシカルボニル)グアニジノメチル]-4-(4-メトキシベン
ジルチオ)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン (0.32 g) を参考例５ａと同様に反応させ、表題
化合物 (0.085 g) を淡黄色油状物として得た。 IR: 3300, 2975, 1771, 1694, 1632, 1601, 1522, 134
6, 1136, 912, 735 cm-1.1 H-NMR (CDCl3): 1.16-1.29 (9 H, m), 1.37 (3 H, d,
J = 5.8 Hz), 1.62 (2 H, brs), 1.90 (1 H, m), 2.62
(1 H, m), 3.27-4.30 (11 H, m), 5.19-5.50 (6H, m),
7.49-7.67 (6H, m), 8.16-8.26 (6 H, m).
【００６８】実施例６ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[[(3S,5S)-
5-(N'-イソプロピルグアニジノメチル)ピロリジン-3-イ
ル]チオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 実施例６ａの方法で得られた化合物 (0.085 g) を実施
例１ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩 (8.4 m
g) を無色粉末として得た。 IR: 3350, 1750, 1660, 1640, 1390, 1290 cm-1.1 H-NMR(D2O): 1.22-1.31 (9 H, m), 1.74 (1 H, m), 2.
77 (1 H, m), 3.34-3.51(3 H, m), 3.60-3.77 (4 H,
m), 3.93-4.12 (2 H, m), 4.20-4.29 (2 H, m).
5-(N'-イソプロピルグアニジノメチル)ピロリジン-3-イ
ル]チオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 実施例６ａの方法で得られた化合物 (0.085 g) を実施
例１ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩 (8.4 m
g) を無色粉末として得た。 IR: 3350, 1750, 1660, 1640, 1390, 1290 cm-1.1 H-NMR(D2O): 1.22-1.31 (9 H, m), 1.74 (1 H, m), 2.
77 (1 H, m), 3.34-3.51(3 H, m), 3.60-3.77 (4 H,
m), 3.93-4.12 (2 H, m), 4.20-4.29 (2 H, m).
【００６９】実施例７ａ (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[N'-シクロプロピル-N"-(4-
ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノメチル]-6
-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-4-(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル (2S, 4S)-2-[N'-シクロプロピル-N"-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)グアニジノメチル]-4-(4-メトキシベ
ンジルチオ)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン (0.204 g) を実施例５ａと同様に反応させ、
表題化合物 (0.122 g) を淡黄色油状物として得た。 IR: 3405, 3301, 1171, 1699, 1636, 1591, 1522, 134
6, 1206, 1142, 1109, 853, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3): 0.59 (2 H, m), 0.81 (2 H, m), 1.28
(3 H, d, J = 7.4 Hz),1.37 (3 H, d, J = 6.4 Hz),
1.65 (2 H, brs), 1.80 (1 H, m), 2.37 (1 H, m), 2.6
2 (1 H, m), 3.20-3.50 (4 H, m), 3.60 (1 H, m), 3.8
5 (1 H, m), 4.00-4.20 (2 H, m), 4.20-4.29 (2 H,
m), 5.17-5.26 (5 H, m), 5.50 (1 H, d, J= 13.6 Hz),
7.48-7.67 (6 H, m), 8.16-8.24 (6 H, m), 8.89 (1
H, brs).
ニトロベンジルオキシカルボニル)グアニジノメチル]-6
-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-4-(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル (2S, 4S)-2-[N'-シクロプロピル-N"-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)グアニジノメチル]-4-(4-メトキシベ
ンジルチオ)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン (0.204 g) を実施例５ａと同様に反応させ、
表題化合物 (0.122 g) を淡黄色油状物として得た。 IR: 3405, 3301, 1171, 1699, 1636, 1591, 1522, 134
6, 1206, 1142, 1109, 853, 737 cm-1.1 H-NMR (CDCl3): 0.59 (2 H, m), 0.81 (2 H, m), 1.28
(3 H, d, J = 7.4 Hz),1.37 (3 H, d, J = 6.4 Hz),
1.65 (2 H, brs), 1.80 (1 H, m), 2.37 (1 H, m), 2.6
2 (1 H, m), 3.20-3.50 (4 H, m), 3.60 (1 H, m), 3.8
5 (1 H, m), 4.00-4.20 (2 H, m), 4.20-4.29 (2 H,
m), 5.17-5.26 (5 H, m), 5.50 (1 H, d, J= 13.6 Hz),
7.48-7.67 (6 H, m), 8.16-8.24 (6 H, m), 8.89 (1
H, brs).
【００７０】実施例７ｂ (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(N'-シクロプロピルグアニ
ジノメチル)ピロリジン-3-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロ
キシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例７ａの方法で得られた化合物 (0.120 g) を実施
例１ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩 (34.3 m
g) を無色粉末として得た。 IR: 3300, 1752, 1699, 1684, 1458, 1389, 1285, 125
6, 1142 cm-1.1 H-NMR(D2O): 0.69 (2 H, m), 0.87 (2 H, m), 1.23 (3
H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 1.6
0 (1 H, m), 2.46-2.78 (2 H, m), 3.18-3.57 (6H, m),
3.78 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 4.21-4.29 (2 H, m).
ジノメチル)ピロリジン-3-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロ
キシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例７ａの方法で得られた化合物 (0.120 g) を実施
例１ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩 (34.3 m
g) を無色粉末として得た。 IR: 3300, 1752, 1699, 1684, 1458, 1389, 1285, 125
6, 1142 cm-1.1 H-NMR(D2O): 0.69 (2 H, m), 0.87 (2 H, m), 1.23 (3
H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 1.6
0 (1 H, m), 2.46-2.78 (2 H, m), 3.18-3.57 (6H, m),
3.78 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 4.21-4.29 (2 H, m).
【００７１】実施例化合物の化学構造式は次の通り。
【００７２】
【化１８】
【００７３】
【化１９】
【００７４】
【化２０】
【００７５】［試験例］本発明の化合物（Ｉ）およびそ
の塩はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人および動物
における病原性細菌により生ずる種々の疾病の予防なら
びに治療のために使用されうる。 〔測定方法〕 試験例 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 試験化合物の最小発育阻止濃度〔ＭＩＣ：minimal inhi
bitory concentration)(単位：μg／ml)〕は寒天希釈法
(agar dilution method)により決定された。即ち、段階
希釈法により希釈した試験化合物の水溶液０.２５mlを
シャーレ(petridish)に注ぎ、次にフィルディスエンリ
ッチメントを含むミューラーヒントンアガー（Mueller-
Hinton agar）９.７５mlを注いで混ぜる[Ｆ−ＭＨ培
地。フィルディスエンリッチメント（５％）］。その混
合寒天プレート上に、試験菌の懸濁液(約106 CFU／ml)
を塗沫する。３７℃で一夜培養(incubation)した後、試
験菌の増殖を完全に阻止する試験化合物の最低濃度を、
ＭＩＣとする。
の塩はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人および動物
における病原性細菌により生ずる種々の疾病の予防なら
びに治療のために使用されうる。 〔測定方法〕 試験例 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 試験化合物の最小発育阻止濃度〔ＭＩＣ：minimal inhi
bitory concentration)(単位：μg／ml)〕は寒天希釈法
(agar dilution method)により決定された。即ち、段階
希釈法により希釈した試験化合物の水溶液０.２５mlを
シャーレ(petridish)に注ぎ、次にフィルディスエンリ
ッチメントを含むミューラーヒントンアガー（Mueller-
Hinton agar）９.７５mlを注いで混ぜる[Ｆ−ＭＨ培
地。フィルディスエンリッチメント（５％）］。その混
合寒天プレート上に、試験菌の懸濁液(約106 CFU／ml)
を塗沫する。３７℃で一夜培養(incubation)した後、試
験菌の増殖を完全に阻止する試験化合物の最低濃度を、
ＭＩＣとする。
【００７６】
【表１】 以上の結果から、本発明のカルバペネム化合物が臨床上
重要視されている菌株に対して優れた抗菌作用を持つこ
とは明らかである。
重要視されている菌株に対して優れた抗菌作用を持つこ
とは明らかである。
【００７７】
【発明の効果】本発明で得られる新規なカルバペネム化
合物（Ｉ）は、たとえばスペクトルの広い抗菌活性を有
するなどの抗菌剤として優れた性質を有するので、本発
明は臨床上有用な新しい抗菌剤を提供することができ
る。
合物（Ｉ）は、たとえばスペクトルの広い抗菌活性を有
するなどの抗菌剤として優れた性質を有するので、本発
明は臨床上有用な新しい抗菌剤を提供することができ
る。
Claims (8)
- 【請求項１】一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3は水素
原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはアミ
ノ基の保護基を、Ｒ4は水素原子または置換されていて
もよい低級アルキル基を示す。Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7およびＲ8
はそれぞれ水素原子または置換基を示し、Ｒ6はＲ5もし
くはＲ7と結合して置換されていてもよい環を形成して
いてもよく、Ｒ6はＲ8と結合して置換されていてもよい
非芳香環を形成していてもよい。］で表されるカルバペ
ネム化合物もしくはそのエステルまたはその塩。 - 【請求項２】Ｒ1が１−ヒドロキシエチル基である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ2がメチル基である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項４】Ｒ3およびＲ5がそれぞれ水素原子である請
求項１記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ4が水素原子である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項６】一般式： 【化２】 ［式中、Ｌは脱離可能な基を、その他の記号は請求項１
記載と同意義を示す。］で表される化合物もしくはその
エステルまたはその塩と、一般式： 【化３】 ［式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表さ
れる化合物もしくはその塩とを反応させるか、あるいは
一般式： 【化４】 ［式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表さ
れる化合物もしくはそのエステルまたはその塩と、一般
式： 【化５】 ［式中、Ｌ’は脱離可能な基を示し、その他の記号は請
求項１の記載と同意義を示す。］で表される化合物もし
くはその塩とを反応させることを特徴とする請求項１記
載の化合物の製造法。 - 【請求項７】請求項１記載の化合物を含有する医薬。
- 【請求項８】抗菌剤である請求項７記載の医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8236925A JPH1081686A (ja) | 1996-09-06 | 1996-09-06 | カルバペネム化合物、その製造法および剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8236925A JPH1081686A (ja) | 1996-09-06 | 1996-09-06 | カルバペネム化合物、その製造法および剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1081686A true JPH1081686A (ja) | 1998-03-31 |
Family
ID=17007792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8236925A Withdrawn JPH1081686A (ja) | 1996-09-06 | 1996-09-06 | カルバペネム化合物、その製造法および剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1081686A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002423A3 (en) * | 1999-07-07 | 2001-05-03 | Isis Pharmaceuticals Inc | 2'-guanidinyl-substituted oligonucleotides and gene expression modulation therewith |
-
1996
- 1996-09-06 JP JP8236925A patent/JPH1081686A/ja not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002423A3 (en) * | 1999-07-07 | 2001-05-03 | Isis Pharmaceuticals Inc | 2'-guanidinyl-substituted oligonucleotides and gene expression modulation therewith |
| US6534639B1 (en) | 1999-07-07 | 2003-03-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Guanidinium functionalized oligonucleotides and method/synthesis |
| US6593466B1 (en) | 1999-07-07 | 2003-07-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Guanidinium functionalized nucleotides and precursors thereof |
| US6914148B2 (en) | 1999-07-07 | 2005-07-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Guanidinium functionalized intermediates |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
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