CZ272099A3 - Karbapenémové sloučeniny, jejich použití a jejich meziprodukty - Google Patents

Karbapenémové sloučeniny, jejich použití a jejich meziprodukty Download PDF

Info

Publication number
CZ272099A3
CZ272099A3 CZ992720A CZ272099A CZ272099A3 CZ 272099 A3 CZ272099 A3 CZ 272099A3 CZ 992720 A CZ992720 A CZ 992720A CZ 272099 A CZ272099 A CZ 272099A CZ 272099 A3 CZ272099 A3 CZ 272099A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
methylcarbapen
hydroxyethyl
carboxylate
pyrrolidin
Prior art date
Application number
CZ992720A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Matsui
Masayasu Kasai
Original Assignee
Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. filed Critical Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd.
Publication of CZ272099A3 publication Critical patent/CZ272099A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Využití karbapenemových sloučenin a jejich intermediátů
Oblast techniky
Vynález se vztahuje k novým karbapenemovým sloučeninám a jejich farmaceuticky akceptovatelným solím, které jsou užitečné jako činidla pro profylaxi a léčení bakteriálních infekčních nemocí. Přesněji se tento vynález zabývá novými karbapenemovými sloučeninami a jejich farmaceuticky akceptovatelnými solemi, které mají dostatečnou antibakteriální aktivitu a které dovolují orální absorpci; orálními antibakteriálními činidly obsahujícími zmíněné aktivní složky a intermediáty pro přípravu zmíněných karbapenemových sloučenin a jejich solí.
Dosavadní stav techniky
Bylo zjištěno, že mnohé sloučeniny mající karbapenemovou kostru jsou činidla pro léčení infekčních nemocí, přičemž karbapenemové sloučeniny mající vynikající antibakteriální aktivitu
byly uvedeny do praktického používání. Například, karbapenemová sloučeina vzorce (A) byla dána do praxe a používá se v klinických použitích. Tato karbapenemová sloučenina má široké antibakteriální spektrum a silnou antibakteriální aktivitu a netrpí nestabilitou vůči dehydropeptidáze v ledvinách, což bylo považováno za nedostatek konvečních karbapenemových sloučenin. Vynikající charakteristikou této sloučeniny je to, že může být podávána samotná bez použití stabilizátoru.
Tato karbapenemová sloučenina však vykazuje chabou absorpci z trávicího traktu, což limituje její klinické způsoby podávání pouze na injekční cestu. Orální činidla se podávají snadno a pohodlně ve srovnání s injekcemi a jsou tedy velmi používané v klinickém nasazení. Je zde tedy potřeba vývoje karbapenemových sloučenin pro orální podávání, které by měly silnou antibakteriální aktivitu a široké antibakteriální spektrum a které by vykazovaly vynikající absorpci v trávicím traktu.
·· »<
• · · · • · « • · · · • · * ·«·· ·· ·· ·· ·· ·· ··«· · · · · • · ·· · · · · • · · · · »·· ·♦♦
9 9 9 · · ·· ·· ·· ··
Předmětem tohoto vynálezu je tedy zajištění karbapenemové sloučeniny, mající vynikající antibakteriální aktivitu a vykazující vynikající absorpci v trávicím traktu.
Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je zajištění použití zmíněné karbapenemové sloučeniny.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je zajištění intermediátů, vhodných pro přípravu zmíněných karbapenemových sloučenin.
Podstata vynálezu
Přihlašovatelé tohoto vynálezu provedli rozsáhlé studie při pokusu dosáhnout výše uvedených předmětů a shledali, že nová karbapenemová sloučenina následujícího obecného vzorce (I) ajejí farmaceuticky akceptovatelné soli vykazují vynikající absorpci v trávicím traktu, mají dostatečně silnou antibakteriální aktivitu a jsou extrémně užitečné jako orálně podávaná antibakteriální činidla. Dále nalezli nové intermediáty vhodné pro přípravu zmíněných sloučenin, což vedlo k završení tohoto vynálezu.
Tento vynález tedy zajišťuje následující.
(1) Karbapenemovou sloučeninu obecného vzorce (I)
kde
R a R mohou být stejné nebo různé a každý je modifikující skupina schopná hydrolýzy v řetězci,
R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a každý je nižší alkyl nebo
R3 a R4 tvoří dohromady cyklický amin s připojeným atomem dusíku, a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
(2) Karbapenemovou sloučeninu vzorce (I), kde R a R mohou být stejné nebo různé a každý je modifikující skupina, schopná hydrolýzy v řetězci a R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a každý je nižší alkyl a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
• 9 ·· • 9 9 · • 9 9
9 9 9
9 9
99*9 99 ·9 • 9 9 • · 99 • 9 * • 9 9 · • 9 99
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9 ·· (3) Karbapenemovou sloučeninu vzorce (I), kde R2 je 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl a R3 a R4 jsou každý methyl a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
(4) Karbapenemovou sloučeninu vzorce (I), kde R1 je pivaloyloxymethyl a R2 je 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
(5) Karbapenemovou sloučeninu vzorce (I), kde R1 a R2 je každý pivaloyloxymethyl a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
(6) Karbapenemovou sloučeninu vzorce (I), která je vybrána ze skupiny obsahující: pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-l,3-dioxolen-2-on-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio } -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l- pi valoyloxymethyl)-pyrrolidin-3-ylthiol-6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát, pivaloyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2- {(3 S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -(5-methyl- 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(l R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em- 3-karboxylát hydrochlorid, pivaloyloxymethyl (lR,SS,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-diethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2-oxo-l,3- dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio} -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 - karboxylát, pivaloyloxymethyl (1 R,5S,6S)-2-((3S,5S)-[5-N,N-methylethylaminokarbonyl-1 -(5-methyl-l,3-dioxolen-2-on-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio} -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (IR,5S,6S)-2-((3S,5S)-[5-( 1 -pyrrodinylkarbonyl)-1 -(5-methyl- 2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio }-6-[(lR)-l -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 - karboxylát, pivaloyloxymethyl (lR,SS,6S)-2-{(3S,SS)-[S-(l-piperidinylkarbonyl)- l-(5-methyl- 2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-1-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3- karboxylát, a pivaloyloxymethyl (lR,SS,6S)-2-((3S,SS)-[S-(l-azetidinylkarbonyl)-l-(5-methyl- 2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio } -6- [( 1R)- 1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát, a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
<·♦ • > · a » · · • · · · • · · « «·* ·« a a ·· • a a · a ♦ · a a » a a • · · · »· aa aa ·· a a · a a a a a • »·· ··· a a aa aa (7) Farmaceutický přípravek obsahující karbapenemovou sloučeninu obecného vzorce (I), reprezentovanou vzorcem (I) nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl jako aktivní složku.
(8) Antibakteriální činidlo (7), vhodné pro orální podávání.
(9) Karbapenemovou sloučeninu obecného vzorce (II),
kde R je modifikující skupina hydrolyzovatelná v řetězci,
R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a každá je alkyl nebo R3 a R4 tvoří dohromady cyklický amin s připojeným dusíkovým atomem a R5 je vodíkový atom nebo chráněná karboxylová skupina a jejich soli.
(10) Karbapenemovou sloučeninu (9), která je vybrána ze skupiny obsahující p-nitrobenzyl (IR, 5S, 6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2-oxo-l,3- dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio} -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát a natrium (IR, 5S, 6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát a jejich soli.
Všechny termíny použité v této specifikaci jsou vysvětleny dále.
Modifikující skupina hydrolyzovatelná v řetězci na R1 a R2 je s výhodou hydrolyzována v trávicím traktu nebo v krvi a jejím příkladem je případně substituovaný aryl (např. fenyl, tolyl, xylyl, indanyl a pod.), 1-alkanoyloxyalkyl, 1-alkoxykarbonyloxyalkyl, ftalidyl, 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl a pod. Obzvláště jsou preferovány 1-alkanoyloxyalkyl, 1-alkoxykarbonyloxyalkyl a 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl.
Případně substituovaný aryl je s výhodou nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé. Příklady substituentů zahrnují alkyl, mající 1 až 4 uhlíkové atomy jako jsou methyl, ethyl a pod.
• A
A A A • A • A A A • A 9 »
AA • A
A » A ·
A A A·
A A A ·
A A A A
A« A A
AA AA
A A ·
A A A
AAA ··# A A
AA AA
Počet uhlíkových atomů alkanoylové skupiny v 1-alkanoyloxyalkylu je s výhodou od 2 do 10, výhodněji od 2 do 7 a může být lineární, větvený nebo cyklický. Počet uhlíkových atomů alkylové skupiny je s výhodou od 1 do 3, výhodněji od 1 do 2.
Příklady 1-alkanoyloxyalkylů zahrnují acetoxymethyl, propionyloxymethyl, nbutyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, n-valeryloxymethyl, 2-methylbutyryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, n-hexanoyloxymethyl, 3-methylvaleryloxymethyl, neohexanoyloxymethyl, 2-methylhexanoyloxymethyl, 2,2-dimethylvaleryloxymethyl, neoheptanoyloxymethyl, cyklohexankarbonyloxymethyl, cyklohexylacetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, 1-propionyloxyethyl, 1-n-butyryloxyethyl, 1-isobutyryloxyethyl, 1-nvaleryloxyethyl, 1-pivaloyloxyethyl, 1-isovaleryloxyethyl, 1-n-hexanoyloxyethyl, 1-cyklohexankarbonyloxyethyl a pod.
Počet atomů uhlíku v alkoxy skupině 1-alkoxykarbonyloxyalkylu je s výhodou od 1 do 10, výhodněji od 1 do 7 a může být lineární, větvený nebo cyklický. Počet atomů uhlíku alkylové skupiny je s výhodou od 1 do 3, výhodněji 1 nebo 2.
Příkladem 1-alkoxykarbonyloxyalkylu je 1-methoxykarbonyloxyethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl, 1-n-propoxykarbonyloxyethyl, 1-isopropylkarbonyloxyethyl, 1-n- butyloxykarbonyloxyethyl, 1-sek.butyloxykarbonyloxyethyl, 1-terc.butyloxykarbonyloxyethyl, 1-pentyloxykarbonyloxyethyl a 1-cyklohexylkarbonyloxyethyl.
Nižší alkyl v R3 a R4 je lineární nebo větvený alkyl, mající 1 až 6 atomů uhlíku, jehož příklady jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, terc.pentyl, hexyl, isohexyl, neohexyl a pod. Obzvláště preferované jsou methyl, ethyl, propyl a butyl.
Cyklický amin tvořený dohromady R3 a R4 s připojeným atomem dusíku je cyklickým aminem, majícím 4 až 6 uhlíkových atomů. Příklady výše zmíněného cyklického aminu zahrnují azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl a pod.
Chráněná karboxylová skupina na R5 zahrnuje terc.butyl, terc.amyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, difenylmethyl, p-nitrofenyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, benzyloxymethyl, methylthiomehtyl, trityl, 2,2,2-trichlorethyl, trimethylsilyl, difenylmethoxybenzensulfonylmethyl, dimethylaminoethyl a pod. Obzvláště preferované jsou p-nitrobenzyl, p.methoxybenzyl a difenylmethyl.
Karbapenemová sloučenina (I) a karbapenemová sloučenina (II) mohou tvořit farmaceuticky akceptovatelné soli.
·· ·· ·· ·« ···· ···· • · ·· · · · · • · · · · ··· ··· • · · · · · ·· ·· *· ·· ·· • · • to • · · • · • · • · ···· ··
Poněvadž karbapenemové sloučeniny (I) a (II) mají bazickou skupinu, mohou tvořit adiční soli kyselin. Kyseliny použité pro tvorbu takovýchto solí nemají žádné zvláštní omezení pokud jsou farmaceuticky akceptovatelné. Příklady těchto kyselin zahrnují kyseliny anorganické jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina dusičná, stejně jako kyseliny organické jako třeba kyselina šťavelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina vinná a methansulfonová kyselina a pod.
Mají-li karbapenemové sloučeniny (II) karboxylovou skupinu (to jest když R5 je vodíkový atom) může se tvořit sůl s karboxylovou skupinou. Příklady takovýchto solí zahrnují soli alkalických kovů (např. sodné, draselné soli a pod.), soli kovů alkalických zemin (např. vápenaté, hořečnaté soli a pod.), soli organických bází (např. triethylaminové soli, dicyklohexylaminové soli, pyridinové soli a pod.).
Preferované příklady karbapenemových sloučenin obecného vzorce (I) a (II) jsou následující:
pivaloyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2-((3 S,SS)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -(5-methyl-2-oxo-1,3 -dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio} -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát,
1-pivaloyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6- [ (1R)-1-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát,
-acetoxyethyl (1 R,SS,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -(5-methyl- 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio} -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát,
-isopropoxykarbonyloxyethyl (1 R,5 S,6S)-2- {(3 S,5 S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -(5- methyl- 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio)-6- [(1R)-1 -hydroxyethyl]-1 - methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát,
1-ethoxykarbonyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-1,3 -dioxolen-2-on-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio} -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen- 2-em-3-karboxylát,
1-cyklohexyloxykarbonyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl- 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio)-6-[(l R)-1 -hydroxyethyl] -1 - methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát, • · ftft • ft ftft • ft ft · · ft · · (5-methyl- 2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N_ dimethylaminokarbonyl-1-(5-methyl- 2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidín-3-ylthio)-6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát, p-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl- 2-oxo-l,3- dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio} -6-[( 1R)-1 -hydroxy-ethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3- karboxylát, difenylmethyl (1 R,5S,6S)-2- {(3 S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -(5-methyl- 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxy-ethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3- karboxylát, p-methoxybenzyl (1 R,5S,6S)-2- {(3 S,5 S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -(5-methyl- 2-oxo-1,3 -dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio} -6-[( 1R)-1 -hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em- 3-karboxylát, (1 R,5S,6S)-2- {(3 S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -(5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio} -6-[( 1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, pivaloyloxymethyl (1 R,5S,6S)-2-[(3 S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthiol-6-[( IR)- l-hydroxyethyl]-l-methyl-karbapen-2-em-3- karboxylát,
-pivaloyloxyethyl (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S,5 S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyI-1 -pivaloyloxymethyl) pyrrolidin-3-ylthio]-6-[( 1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methyl-karbapen-2-em-3-karboxylát,
-acetoxyethyl (1 R,5S,6S)-2-[(3 S,5 S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -pivaloyloxymethyl) pyrrolidin-3-ylthiol-6-[(l R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methyl-karbapen-2-em-3-karboxylát 1 -isopropoxykarbonyloxyethyl (1 R,5 S ,6S)-2- [(3 S ,5 S)-(5 -N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3 -ylthiol-6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 - karboxylát,
1-ethoxykarbonyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l- pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthiol-6-[( 1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3- karboxylát,
1-cyklohexyloxykarbonyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 - pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3 -y lthiol-6-[(1 R)-l-hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 - karboxylát, • · • · • · · · · · · · · ·· · ·· · · · · · · ·· · • · ··· ·· ·· ··· ···
8······· · · • · · · ·· ·· · · · · · · (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl) methyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N- dimethylaminokarbonyl- 1 -pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3 -ylthio] -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3 karboxylát, p-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminonyl-l-pivaloyloxymethyl)pyrrolidin- 3 -ylthio]-6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methyl-karbapen-2-em-3 -karboxylát, difenylmethyl (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -pivaloyloxymethyl) pyrrolidin-3-ylthiol-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-karbapen-2-em-3-karboxylát, p-methoxybenzyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-pivaloyloxymethyl) pyrrolidin-3-ylthio] -6- [ (IR) -1-hydroxyethyl]-l-methyl-karbapen-2-em-3-karboxylát, (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-pivaloyloxymethyl)-pyrrolidin- 3 -ylthio]-6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -l-methylkarbapen-2-em-3 -karboxylo vá kyselina, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-((3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl- 2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát hydrochlorid, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-diethylaminokarbonyl-l-(5-methyl- 2-oxo—1,3 -dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio } -6-[( 1R)-1 -hydroxy-ethyl]-1 -methylkarbapen-2- em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (1 R,5S,6S)-2-{(3 S,5 S)-[5-N,N-methylethylaminokarbonyl-1 -(5-methyl- 2- oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6- [ (1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylkarbapen- 2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (1 R,SS,6S)-2-{(3 S,SS)-[5-(l -pyrrolidinylkarbonyl)-1 -(5-methyl- 2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio } -6-[( 1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 - karboxylát, pivaloyloxymethyl (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-( 1 -piperidinylkarbonyl)-1 -(5-methyl- 2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio} -6-[(1 R)-l -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3—karboxylát, a pivaloyloxymethyl (lR,SS,6S)-2-{(3S,SS)-[5-(l-azetidinylkarbonyl-l-(5-methyl- 2-oxo-l,3—dioxolen-4-yl)methyl] pyrrolidin-3 -ylthio} -6 - [(1R) -1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3 - karboxylát, a podobně.
• · • · • · ·· 4 4 4 4 • 4 · · · · · · · • · · · · · · · ·· · • * 4 4 4 4 · «· 4·· ·« « • 444444 4 4 • ·· 4 44 44 44 44 44
Karbapenemové sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli a karbapenemové sloučeniny (II) a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být vyrobeny libovolným z následujících způsobů 1 až 4.
Způsob výroby 1
kde R1, R2, R3 a R4 jsou definovány výše a X je odstupující skupina jako třeba halogen (např. chlor, brom a jod), alkansulfonyloxy (např. methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, propansulfonyloxy a butansulfonyloxy), arylsulfonyloxy (např. fenylsulfonyloxy a tolylsulfonyloxy) a pod.
Sloučenina (I) může být získána rozpuštěním sloučeniny (Ha) (sloučenina obecného vzorce II, ve které je R5 vodíkový atom) v rozpouštědle, které neinterferuje s reakcí (např. dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, benzen, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid a jejich směsi) a reakcí sloučeniny s 1 až 5-ti násobným, s výhodou 1 až 2-násobným molámím množstvím sloučeniny (III) v přítomnosti báze.
Použitá báze nepodléhá žádným zvláštním omezením, jde ovšem s výhodou o anorganickou bázi jako třeba hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a pod., popř. o organickou bázi jako třeba triethylamin a diisopropylethylamin a pod.
Reakční teplota není nějak zvláště omezena, ovšem reakce se s výhodou provádí při relativně nízké teplotě, aby byly potlačeny vedlejší reakce, což je obvykle při -30 až 40 °C, s výhodou při -20 až 0 °C. I když se reakční doba liší v závislosti na reakční teplotě, povaze reagujících látek a pod., obecně je od 30 min do několika hodin.
• φ · • φ • * •·φ φφφ φφφφ φ φ
Kde je to nezbytné, může být sloučenina (Ha) zavedena jako reaktivní intermediát např. ve formě soli alkalického kovu (např. sodná, draselná sůl a pod.), soli kovu alkalických zemin (např. vápenatá sůl), sůl s triethylaminem, s dicyklohexylaminem, s pyridinem a pod. a nechána reagovat se sloučeninou (III).
Způsob výroby 2
kde R1, R2, R3, R4 a R5 jsou definovány výše.
Sloučenina (I) může být získána rozpuštěním sloučeniny (IV) v rozpouštědle, které neinterferuje s reakcí (např. dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, benzen, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid a jejich směsi) a reakcí sloučeniny s 1 až 5-ti násobným, s výhodou 1 až 2násobným molámím množstvím sloučeniny (V). Sloučenina (IV) může být získána reakcí karboxylové kyseliny popsané v Japonské patentové publikaci 233076/1985 a sloučeniny (III) podobným způsobem jaký byl popsán ve Způsobu přípravy 1.
Tato reakce může být také provedena v přítomnosti báze. Použitá báze nepodléhá žádným zvláštním omezením, jde ovšem s výhodou o anorganickou bázi jako třeba hydrogenuhliěitan sodný, uhličitan draselný a pod., popř. o organickou bázi jako třeba triethylamin a diisopropylethylamin a pod.
Reakění teplota není nějak zvláště omezena, ovšem reakce se s výhodou provádí při relativně nízké teplotě, aby byly potlačeny vedlejší reakce, což je obvykle při -30 až 40 °C, • · • · s výhodou při -20 až 0 °C. I když se reakční doba liší v závislosti na reakční teplotě, povaze reagujících látek a pod., obecně je od 30 min až do několika hodin.
Způsob výroby 3
R
R4 (VII)
kde R2, R3, R4 a R5 jsou definovány výše a R6 je alkansulfonyl jako třeba methansulfonyl, ethansulfonyl, propansulfonyl, butansulfonyl a pod., arylsulfonyl jako třeba fenylsulfonyl, tolylsulfonyl a pod., dialkylfosforyl jako třeba dimethylfosforyl, diethylfosforyl, diisopropylfosforyl, dibutylfosforyl a pod. nebo diarylfosforyl jako třeba difenylfosforyl, ditolylfosforyl a pod.
Sloučenina (II) může být získána rozpuštěním sloučeniny (VI) popsané v Japonské patentové publikaci 12676/1996, v rozpouštědle, které neinterferuje s reakcí (např. dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, benzen, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid a jejich směsi) a reakcí sloučeniny s 1 až 5-ti násobným, s výhodou 1 až 3-násobným molámím množstvím sloučeniny (VII) v přítomnosti báze.
Použitá báze nepodléhá žádným zvláštním omezením, jde ovšem s výhodou o anorganickou bázi jako třeba hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a pod., popř. o organickou bázi jako třeba triethylamin a diisopropylethylamin a pod.
Reakční teplota není nějak zvláště omezena, ovšem reakce se s výhodou provádí při relativně nízké teplotě, aby byly potlačeny vedlejší reakce, což je obvykle při -30 až 40 °C, • · · • 4 4· » 4 4 · » 4 « ·
444 444 • · • · · · s výhodou při -20 až 0 °C. I když se reakční doba liší v závislosti na reakční teplotě, povaze reagujících látek a pod., obecně je od 30 min až do několika hodin.
Výchozí sloučenina (VII) pro syntézu sloučeniny (II) může být získána následujícím způsobem.
Způsob výroby sloučeniny (VII)
CON<
R2-X (V)
SR
N
CON<(
R4 (XI) odstranění R7 \ 7
R2
HS
N
CON<( (VII) kde R2, R3, R4 a X jsou definovány výše, R7 je chránící skupina thiolu a R8 je chránící skupina aminoskupiny.
o
Sloučenina (VII) může být získána odstraněním R , což je chránící skupina aminu sloučeniny (IX), popsané v Japonské patentové publikaci 233076/1985 a pod, způsobem známým v daném oboru za vzniku sloučeniny (X), dále reakcí sloučeniny (X) a sloučeniny (V) stejným způsobem, jaký byl popsán ve Způsobu přípravy 2 za vzniku sloučeniny (XI) a odstraněním R , což je chránící skupina thiolu opět způsobem známým v oboru. Jako chránící skupiny pro thiol- a aminoskupinu mohou být použity chránící skupiny známé v oboru.
Způsob výroby 4 • 4 44 44 ·· 44 9· • 44 · 4 49 4 4 44 · ·· · 4 949 9 94 4 •4 444 44 44 444444
4444944 4 9
4444 44 44 44 44 44
(VIII) kde R2, R3, R4, R5 a X jsou definovány výše.
Sloučenina (II) může být získána reakcí sloučeniny (VIII), popsané v Japonské patentové publikaci 233076/1985 a sloučeniny (V) podobným způsobem, jaký byl popsán ve Způsobu přípravy 2.
Tak kde je to nezbytné, takto získaná karbapenemová sloučenina (II) může být převedena na derivát karboxylové kyseliny, kde R5 je vodík tak, že se odstraní chránící skupina karboxylu pomocí známých metod.
Způsoby odstraňování chrámci skupiny se liší v závislosti na jejím druhu, ovšem mohou být použity způsoby obecně známé v oboru.
Karbapenemová sloučenina (I) a (II) mohou být čištěny v případě potřeby pomocí konvenčních metod jako jsou krystalizace, preparativní tenko vrstva chromatografie, sloupcová chromatografie a pod. Alternativně mohou být v případě potřeb čištěny ve formě solí.
Karbapenemové sloučeniny (I) a (II) mohou být převedeny na farmaceuticky akceptovatelné soli pomocí metod známých v oboru.
Sloučeniny (I) a (II) podle tohoto vynálezu mají s výhodou konfiguraci mže uvedeného obecného vzorce (Ia) a (lib).
(Ia) kde R1, R2, R3 a R4 jsou definovány výše.
(lib) kde R2, R3, R4 a R5 jsou definovány výše.
Karbapenemové sloučeniny (I) a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli se rychle absorbují v krvi po orálním podání a jsou metabolizovány na karbapenemové sloučeniny (I), kde R a R jsou vodíkové atomy nebo na jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, a vykazují vysokou koncentraci v krvi.
Kromě toho, karbapenemové sloučeniny (I) vykazují po konverzi na farmaceuticky akceptovatelné soli zvýšenou rozpustnost v trávicím traktu, což dále zlepšuje absorpční efekt a tím i absorpční schopnost.
Činidlo pro profylaxi a léčení infekčních nemocí, obsahující sloučeniny (I) nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, vykazují vynikající aktivitu při orálním podávání jak již bylo zmíněno dříve, a mohou být obecně podávány jako orální preparáty.
Takovéto činidlo pro profylaxi a léčení infekčních nemocí může být vyrobeno naředěním sloučeniny s farmaceutickým excipientem pomocí známých metod. Příklady vhodných excipientů zahrnují škrob, laktosu, cukr, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a pod.
Kromě toho, toto činidlo pro profylaxi a léčení infekčních nemocí s výhodou zahrnuje organickou kyselinu, čímž je sloučenina (I) a její farmaceuticky akceptovatelná sůl více rozpustná v trávicím traktu, což usnadňuje absorpci sloučeniny do krve.
Organickou kyselinou může být libovolná kyselina pokud je farmaceuticky akceptovatelná a jako příklad lze uvést organické karboxylové kyseliny jako jsou kyselina mléčná, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina šťavelová, kyselina mandlová, kyselina malonová, kyselina benzoová a pod.
·* 4· • 4 4
4 44
4 4 ♦ · 4 ♦ 4 44 • 4 4·
4 4 4 ·4 4 4 4 4
4 «4
Organická kyselina se obecně přidává v množstvích od 0,01 do 20 molů, s výhodou od 0,02 do 2 molů na mol karbapenemové sloučeniny (I) nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.
Kromě toho může toto činidlo pro profylaxi a léčení infekčních nemocí obsahovat podle požadavků další aditiva jako jsou pojivá (např. škrob, arabská guma, karboxymethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, krystalická celulosa a pod.), lubrikanty (např. stearát hořečnatý, talek a pod.), deintegrátory (např. vápenatá sůl karboxymethylcelulosy, talek a pod.) a pod. Po přidání různých ingrediencí se získaná směs formuluje do dávkové formy vhodné pro orální podávám, jako jsou kapsle, tablety, jemné granule, suché sirupy a pod. pomocí metod známých v oboru za vzniku činidel vhodných pro orální podávání, které jsou pro profylaxi a léčení infekčních nemocí.
Přestože dávka karbapenemové sloučeniny (I) a její farmaceuticky akceptovatelné soli závisí na důvodu podávání, symptomech a dalších faktorech, jako třeba je-li podávána pro léčení zánětlivých nemocí dospělých, je denní dávka kolem 1 až 40 mg/kg hmotnosti těla a je podávána 1 až 4 krát denně.
Zmíněná karbapenemové sloučenina (I) a její farmaceuticky akceptovatelná sůl může být podávána v kombinaci s další antibakteriální látkou, jako jsou antibakteriální léky (např. penicilín, aminoglykosidy, cefalosporiny a pod.) nebo terapeutickým činidlem pro systematické symptomy způsobené bakteriální infekcí (např. antipyretika, analgetika, protizánětlivé léky a pod.).
Vlastnosti a způsoby výroby sloučenin podle tohoto vynálezu jsou popsány pomocí příkladů, které ovšem nejsou limitující pro tento vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 p-Nitrobenzyl (1 R,5S,6S)-2- {(3 S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(l R)-l -hydroxyethyl]-l -methylkarbapen-2- em-3-karboxylát (2S,4S)-2-N,N-Dimethylaminokarbonyl-4-merkapto-1 -(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidín (867 mg) byl rozpuštěn v 11 ml acetonitrilu a byl přikapán roztok p-nitrobenzyl (1 R,5 S,6S)-2-difenylfosforo-6- [(1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu (1,5 g) a diisopropylethylaminu (1,05 ml) v 15 ml acetonitrilu pod dusíkovou • · • · · • · • « • · ···♦ ·· ·· «· • · · • ♦· • · · • · * · ·♦ ·· ·· ·· • 9 9 9
9 9 9
999 999
9
99 atmosférou při teplotě -40 °C až -30 °C. Směs byla míchána při této teplotě jednu hodinu a poté bylo přidáno 200 ml ethylacetátu. Reakční směs byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml) a sušena nad Na2SO4. Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatograficky na sloupci silikagelu za vzniku 1,0 g titulní sloučeniny.
'li NMR (DMSO-de) δ ppm: 1,06 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,30-1,80 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,50-4,30 (m, 9H), 2,82 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 5,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,25, 5,50 (ABq, J = 13,5 Hz, 2H), 7,67, 8,22 (ABq, J = 8,5 Hz, 4H).
Příklad 2
Natrium (IR, 5S, 6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3karboxylát.
p-Nitrobenzyl (1 R,5S,6S)-2- {(3 S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -(5methyl-2-oxo-1,3 -dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio} -6-[( 1R)-1 -hydroxyethyl]-1 methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (730 mg) byl rozpuštěn ve směsi 22 ml tetrahydrofuranu a 33 ml 0,1 M fosfátového pufru (pH 7,0) a bylo přidáno 550 mg paladia na uhlíku (10 %). Směs byla hydrogenována 2,5 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zfiltrována přes Celíte a takto získaný filtrát byl promyt diethyletherem a zakoncentrován za sníženého tlaku na asi 5 ml. Získaný roztok byl podroben chromatografii na Dia Ion HP-21 (vyráběný Mitsubishi Chemical). Po koncentraci za sníženého tlaku byl zbytek lyofilizován za vzniku 300 mg titulní sloučeniny.
IČ (Nujol, cm’1): 3385,1815,1750,1600.
'H NMR (DMSO-cU) δ ppm: 1,05 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,20-1,70 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,50-4,20 (m, 9H), 2,81 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 4,40-5,50 (br, 1H).
Příklad 3
Pivaloyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2- {(3 S ,5 S)- [5 -Ν,Ν-dimethylaminokarbonyl-1 -(5-methyl-2-oxo-1,3 -dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio} -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát
Natrium (IR, 5S, 6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3- karboxylát (500 mg) byl rozpuštěn ve 2,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a směs byla ochlazena na 5 °C. Pak byl přidán pivaloyloxymethyljodid (350 mg) a směs byla míchána při této teplotě 1 h.
·· ·· • 9 9 · • * · • · · * • · · »'«· 99 • 9 99
9 9 9
9 99
9 9 9
9 9 9
99
99
9 9 9
9 9 9
999 999 • 9
99
Pak bylo přidáno 100 ml ethylacetátu a reakční směs byla promyta 5% roztokem chloridu sodného (100 ml) a sušena nad Na2SC>4. Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu za vzniku 370 mg titulní sloučeniny.
IČ (Nujol, cm'1); 3400,1820,1755,1640.
’H NMR (DMSO-cU) δ ppm: 1,00-1,30 (m, 15H), 1,30-1,80 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,50-4,30 (m, 9H), 2,82 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 5,00 (J = 5,0 Hz, 1H), 5,70, 5,87 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H).
Příklad 4
Pivaloyloxymethyl (1 R,5S,6S)-2- {(3 S,5 S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -(5-methyl-2-oxo-1,3 -dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio} -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát (1) Natrium (IR, 5S, 6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonylpyrrolidin-4-ylthio]-6_ [(1R)-1-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (580 mg) byl rozpuštěn ve 2,9 ml
Ν,Ν-dimethylformamidu a směs byla ochlazena na -5 °C. Pak byl přidán pivaloyloxymethyljodid (520 mg) a směs byla míchána při této teplotě 1 h. Pak bylo přidáno 150 ml ethylacetátu a reakční směs byla promyta 5% roztokem chloridu sodného (150 ml) a sušena nad Na2SO4. Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci za vzniku 350 mg pivaloyloxymethyl (IR, 5S, 6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonylpyrrolidin-4-ylthio] -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylátu.
'H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,02-1,30 (m, 15H), 1,30-1,80 (m, 1H), 2,50-4,40 (m, 10H), 2,87 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 4,90-5,10 (m, 1H), 5,70, 5,85 (ABq, J - 6,0 Hz, 2H).
(2) Sloučenina (330 mg) získaná z Příkladu 4(1) byla rozpuštěna v 1,7 ml Ν,Νdimethylformamidu a směs byla ochlazena na -5 °C. Pak byl přidán (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylbromid (190 mg) a 0,11 ml triethylaminu a směs byla míchána při této teplotě další 1,5 h. Pak byl přidán ethylacetát (150 ml) a směs byla promyta 5% roztokem chloridu sodného (100 ml) a vodná vrstva byla extrahována dvakrát s ethylacetátem (150 ml). Ethylacetátové vrstvy byly spojeny a sušeny nad Na2SO4. Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu za vzniku 230 mg titulní sloučeniny.
IČ a NMR spektra se shodovaly se spektry z Příkladu 3.
• · • · · • · • « • 9
9 9 9
• * * · ·· • · · « · • · ·· »»
9 9
9 9
999 999
9
99
Příklad 5
Pivaloyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2- {(3 S,5 S)- [5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio} -6-[( 1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát
Pivaloyloxymethyl (IR, 5S, 6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-pyrrolidin-4ylthio]-6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (400 mg) získaný v Příkladu 4(1) a pivaloyloxymethyljodid (290 mg) byly ponechány reagovat stejným způsobem jako v Příkladu 4(2) za vzniku 190 mg titulní sloučeniny.
Ή NMR (DMSO-dé) δ ppm: 1,02-1,30 (m, 24H), 1,30-1,80 (m, 1H), 2,50-4,40 (m, 10H), 2,87 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 4,90-5,10 (m, 1H), 5,70, 5,85 (ABq, J = 6,0 Hz, 2H).
Příklad 6
Pivaloyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2- {(3 S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -(5-methyl- 2-oxo1,3-dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio} -6 - [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em3-karboxylát hydrochlorid
Pivaloyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2- {(3 S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -(5-methyl2-oxo-1,3 -dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio } -6 - [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen2- em-3-karboxylát (1,49 g), získaný v Příkladu 3, byl rozpuštěn ve 30 ml ethylacetátu a směs byla ochlazena na 5 °C. Byl přidán roztok (0,35 ml) chlorovodíku ve 2-propanolu (8,68 N) a směs byla míchána při této teplotě 15 min. Vzniklé krystaly byly sebrány filtrací a promyty ethylacetátem a poté diethyletherem za vzniku 1,2 g titulní sloučeniny.
IČ (nujol, cm'1): 3355,1825,1770,1740,1660.
‘H NMR (D2O) δ ppm: 1,10-1,40 (m, 6H), 1,19 (s, 9H), 1,70-2,10 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,803,20 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,30-3,70 (m, 2H), 3,80-4,10 (m, 2H), 4,10-4,50 (m, 5H), 4,80-5,00 (m, 1H), 5,86, 5,96 (ABq, J = 6,0 Hz, 2H).
Sloučeiny z Příkladů 7 až 11 byly syntetizovány podobným způsobem jako v příkladech 1 až 5 a byly určeny jejich vlastnosti.
Příklad 7
Pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-diethylaminokarbonyl-l-(5-methyl- 2-oxo1,3 -dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio} -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em3- karboxylát ·« «« ♦ · · · • · · ♦ · ♦ • * · ···· ·♦ ·· 99
9 9 9
9 99 • · · · · • * · ·
99
99
9 9 9
9 9 ·
999 999 • 9
99 JH NMR (DMSO-cU) δ ppm: 1,10-1,30 (m, 21H), 1,30-1,80 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,50-4,30 (m, 13H), 3,56 (s, 2H), 5,10 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,66,5,85 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H).
Příklad 8
Pivaloyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2- {(3 S,5S)-[5-N,N-methylethylaminokarbonyl-1 -(5-methyl- 2-oxo-1,3 -dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio } -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát ’H NMR (DMSO-dó) δ ppm: 1,10-1,30 (m, 18H), 1,30-1,80 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,50-4,30 (m,
11H), 2,93, 3,03 (s,s, 3H), 3,58 (s, 2H), 5,05 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,68, 5,87 (ABq, J - 5,5 Hz,
2H).
Příklad 9
Pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(l-pyrrolidinylkarbonyl)-l-(5-methyl- 2-oxo-l,3- dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidm-3-ylthio } -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3 —karboxylát !H NMR (DMSO-dé) δ ppm: 1,00-1,30 (m, 15H), 1,30-1,80 (m, 1H), 1,80-2,10 (m, 4H), 2,05 (s,
3H), 2,50-4,30 (m, 13H), 3,58 (s, 2H), 5,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,67, 5,83 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H).
Příklad 10
Pivaloyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2- {(3 S,5S)-[5-( 1 -piperidinylkarbonyl)-1 -(5-methyl- 2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio } -6-[( 1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát ‘H NMR (DMSO-dé) δ ppm: 1,00-1,30 (m, 15H), 1,30-1,80 (m, 7H), 2,03 (s, 3H), 2,50-4,30 (m,
13H), 3,57 (s, 2H), 5,10 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,66, 5,83 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H).
Příklad 11
Pivaloyloxymethyl (1 R,5S,6S)-2- {(3S,5S)-[5-( 1 -azetidinylkarbonyl-1 -(5-methyl- 2-oxo-1,3~dioxolen-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio } -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát ’H NMR (DMSO-de) δ ppm: 1,00-1,30 (m, 15H), 1,30-1,80 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,50-4,50 (m,
15H), 3,57 (s, 2H), 5,05 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,68, 5,85 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H).
ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ
Β Β Β · Β Β Β * Β Β Β Β
ΒΒΒ ΒΒΒΒ Β Β Β Β
ΟΛ «ββββββββββββββ *·Μ Β Β Β Β Β Β Β Β Β
ΒΒΒΒ Β· ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ
Následující sloučeniny byly získány způsobem popsaným v příkladech 1 až 5.
(1) 1-pivaloyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-((3S,SS)-[S-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-1,3“dioxolen-2-on-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio} -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát (2) 1-acetoxyethyl (lR,SS,6S)-2-((3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-1,3-dioxolen-2-on-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio} -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (3) 1-isopropoxykarbonyloxyethyl (1 R,5 S,6S)-2-((3 S,5 S)-[S-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -(5-methyl-1,3 -dioxolen-2-on-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio} -6 [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát (4) 1-ethoxykarbonyloxyethyl (lR,SS,6S)-2-((3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl- 1,3 -dioxolen-2-on-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio} -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát (5) 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-((3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1-(5-methyl-1,3 -dioxolen-2-on-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio} -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát (6) (5-methyl- l,3-dioxolen-2-on-4-yl)methyl (lR,SS,6S)-2-((3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -(5-methyl- 1,3 -dioxolen-2-on-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio} -61R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát (7) diphenylmethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-meťhyl-1,3dioxolen-2-on-4-yl)methy 1] pyrrolidin-3 -ylthio} -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát (8) p-methoxybenzyl (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylamin-1 -(5-methyl-l,3-dioxolen-2-on-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio } -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (9) 1 -pivaloyloxyethyl (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -pi valoyloxymethyl)pyrrolidin-3 -ylthio] -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát (10) 1 -acetoxyethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3 -ylthio] -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] - l-methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát (11) 1-isopropoxykarbonyloxyethyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethyl-aminokarbonyl44
4 4 · • · 4
4 4
4 4 ···· «4
4» 44
4 « 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
44
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44 >4 -pivaIoyloxymethyl)pyrrolidin-3 -ylthio]-6- [(1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát (12) 1 -ethoxykarbonyloxyethyl (1 R,5 S,6S)-2-[(3 S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 -pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[( 1R)-1 -hydroxyethyl]- l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (13) 1 -cyclohexyloxykarbonyloxyethyl (1 R,5S,6S)-2- [(3 S,5 S)-(5-N,N-dimethyl-aminokarbonyl-1 -pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthiol-6-[( 1 R)- l-hydroxyethyl]-l -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (14) (5-methyl-l,3-dioxolen-2-on-4-yl)methyl(lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthiol-6-[( IR)- l-hydroxyethyl]-l -methylkarbapen-2 -em-3-karboxylát (15) p-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-pivaloyloxymethyl) -pyrrolidin-3 -ylthio]-6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát (16) diphenylmethyl (1 R,5S,6S)-2-[(3 S,5S)-(5-N,N-dimethylaminokarbonyl-1 ~pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[( 1 R)-1 -hydroxyethyl]- l-methylkarbapen-2-em-3- karboxylát (17) p-methoxybenzyl (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5 -Ν,Ν-dimethylaminokarbonyl-1 -pi valoyloxymethyl)pyrrolidin-3 -ylthiol-6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát (18) (1 R,5S,6S)-2-[(3 S,5 S)-(5-N,N-dimethylainokarbonyl-1 -pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3- ylthio] -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát
Byly provedeny následující orální testy za účelem vyjasnění vynikajících vlastností sloučenin podle tohoto vynálezu.
Experimentální příklad 1 (orální absorpční test)
Sloučenina podle tohoto vynálezu (sloučenina z Příkladu 6,20 mg/kg) byla orálně podána psům (3 na skupinu) a byly měřeny koncentrace hydrolyzované karbapenemové sloučeniny (A) při 0-3, 3-6 a 6-24 h pomocí metody papírového disku, s využitím bakterie Escherichia coli NIHJ a živného agaru (Difco). Byla určena procenta regenerace z moči a výsledky jsou shromážděny v Tabulce 1.
Tabulka 1 »1 • 4 4 4
4 4 4 4
4 4 ·
4 4 4 4 • 4 4 4
4444 44
4« 44 44 • 4 4 4 4 4 4 •44 4444 •4 44 444 444
4 4 4 4
44 44
Testovaná sloučenina procenta regenerace z moči (%)
0-3 h 3-6 h 6-24 h 0-24
Příklad 6 10,3 2,4 0,3 13,0
Experimentální příklad 2 (orální absorpční test)
Sloučenina podle tohoto vynálezu (sloučenina z Příkladu 6, 20 mg/kg) byla orálně podávána psům (3 na skupinu) a byla měřena koncentrace hydrolyzované sloučeniny (A) v plasmě při 0,25 h, 0,5 h, 1,0 h, 2,0 h, 3,0 h, 4,0 h a 6,0 h pomocí metody papírového disku s využitím testovací bakterie Escherichia coli NIHJ a živného agaru (Difco). Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 2 a Tabulce 3.
Tabulka 2
Testovaná sloučenina koncentrace v plasmě (mg/ml)
0,25 h 0,5 h 1,0 h 1,5
Příklad 6 5,06 6,56 7,60 7,67
Tabulka 3
Testovaná sloučenina koncentrace v plasmě (mg/ml)
2,0 h 3,0 h 4,0 h 6,0
Příklad 6 5,92 3,68 1,92 0,43
Karbapenemové sloučeniny (I) a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli podle tohoto vynálezu vykazují vynikající absorpci z trávicího traktu po orálním podávání a dostatečnou antibakteriální aktivitu proti širokému spektru bakteriálních druhů. Jsou tedy extremně užitečné jako činidla pro profylaxi a léčení infekčních nemocí, obzvláště bakteriálních infekčních nemocí. Zmíněná činidla pro profylaxi a léčení infekčních nemocí mohou být použita jako činidla pro profylaxi a léčení nemocí způsobených bakteriemi (např. hnisavá onemocnění, infekční nemoci dýchacího aparátu, zánětlivá onemocnění žlučových cest, infekce močových cest a pod.) u teplokrevných živočichů včetně lidí (např. psů, koček, krav, kom, krys, myší a pod.).
Tento vynález je založen na přihláškách čís. 25671/1997 a 248903/1997 podané v Japonsku, jejichž obsah je zde uveden jako reference.
·· Μ ·· 44 44 • · · · ···· · « « *
444 4 4 44 4 · 4 ·
444 ·· 4 4 444 ···
444«·«« 4 4
4444 44 44 44 49 44
Průmyslová využitelnost
Vynález se zabývá syntézou karbapenemových sloučenin a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí vykazujících vynikající absorpci v trávicím traktu a dostatečnou antibakteriální aktivitu proti širokému spektru bakterií. Tyto látky jsou velmi užitečné jako činidla pro profylaxi a léčení různých infekčních nemocí, obzvláště bakteriálního původu jako jsou např. hnisavá onemocnění, infekční nemoci dýchacího aparátu, zánětlivá onemocnění žlučových cest, infekce močových cest u teplokrevných živočichů včetně člověka.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Karbapenemová sloučenina obecného vzorce I, kde
    R1 a R2 mohou být stejné nebo různé a každý je modifikující skupinou, hydrolyzovatelnou v řetězci;
    R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a každý je nižší alkyl nebo
    R3 a R4 tvoří cyklický amin dohromady s připojeným dusíkovým atomem nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  2. 2. Karbapenemová sloučenina podle nároku 1, kde R1 a R2 mohou být stejné nebo různé a každý je modifikující skupinou, hydrolyzovatelnou v řetězci a R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a každý je nižší alkyl nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  3. 3. Karbapenemová sloučenina podle nároku 1, kde R2 je 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl a R3 a R4 jsou každý methyl nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  4. 4. Karbapenemová sloučenina podle nároku 1, kde R1 je pivaloyloxymethyl a R2 je 5-methyl-2~oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  5. 5. Karbapenemová sloučenina podle nároku 1, kde R1 a R2 jsou každý pivaloyloxymethyl nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  6. 6. Karbapenemová sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny obsahující pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-1,3~dioxolen-2-on-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát,
    ΦΦ φφ • * 9 ♦
    9 9 Φ • · ·
    ΦΦΦ Φ « · · φφ
    Φ Φ
    Φ 9 « · • ΦΦΦ • · · Φ · • 9 · φ
    9 9 9 9 ··
    99 f 9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 999 999
    9 9
    99 99 pivaloyloxymethyl (1 R,5 S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-Ν,Ν-dimethylaminokarbonyl-1 -pivaloyloxymethyl)pyrrolidin-3 -ylthiol-6- [(1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-dimethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-1,3- dioxolen-2-on-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio} -6- [(1R)- 1-hydroxyethyl] -1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát hydrochlorid, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-diethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-1,3dioxoIen-2-on-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio} -6-[( 1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2- em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-((3S,5S)-[5-N,N-methylethylaminokarbonyl-l-(5-methyl-l,3-dioxolen-2-on-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát, pivaloyloxymethyl (1 R,5 S ,6S)-2- {(3 S,5 S)- [5-( 1 -pyrrodinylkarbonyl)-1 -(5-methyl-1,3 -dioxolen-2-on-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(lR)-1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3- karboxylát, pivaloyloxymethyl (lR,SS,SS)-2-{(3S,SS)-[5-( 1-piperidinylkarbonyl)- l-(5-methyl-l,3-dioxolen-2-on-4-yl)methyl]pyrrolidin-3 -ylthio} -6- [(1R)-1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3 -karboxylát, and pivaloyloxymethyl (IR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-( 1-azetidinylkarbonyl)- l-(5-methyl- 1,3-dioxolen-2-on-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-ylthio}-6-[(l R)- 1 -hydroxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  7. 7. Antibakteriální činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku karbapenemovou sloučeninu podle nároku 1, reprezentovanou obecným vzorcem I nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
  8. 8. Antibakteriální činidlo podle nároku 7, vyznačující se tím, že je určené pro orální podávání.
CZ992720A 1997-02-07 1998-02-02 Karbapenémové sloučeniny, jejich použití a jejich meziprodukty CZ272099A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2567197 1997-02-07
JP24890397 1997-09-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ272099A3 true CZ272099A3 (cs) 1999-11-17

Family

ID=26363329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ992720A CZ272099A3 (cs) 1997-02-07 1998-02-02 Karbapenémové sloučeniny, jejich použití a jejich meziprodukty

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6342494B1 (cs)
EP (1) EP0987267B1 (cs)
KR (1) KR100530478B1 (cs)
CN (1) CN1107067C (cs)
AT (1) ATE239728T1 (cs)
AU (1) AU740327C (cs)
BG (1) BG63974B1 (cs)
BR (1) BR9807187A (cs)
CA (1) CA2280273A1 (cs)
CZ (1) CZ272099A3 (cs)
DE (1) DE69814381T2 (cs)
ES (1) ES2198689T3 (cs)
HU (1) HUP0000952A3 (cs)
ID (1) ID22543A (cs)
NO (1) NO993774L (cs)
NZ (1) NZ337532A (cs)
PL (1) PL335048A1 (cs)
RU (1) RU2178792C2 (cs)
SK (1) SK108099A3 (cs)
TR (1) TR199901887T2 (cs)
TW (1) TW580499B (cs)
WO (1) WO1998034936A1 (cs)
YU (1) YU37299A (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03010607A (es) * 2001-05-21 2004-04-02 Kyoto Pharma Ind Compuesto de carbapenem.
WO2003040146A1 (fr) 2001-11-05 2003-05-15 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Nouveaux composes carbapenem
US7468364B2 (en) * 2003-04-08 2008-12-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Carbapenem compounds
WO2006025475A1 (ja) * 2004-09-03 2006-03-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なカルバペネム化合物
WO2006103999A1 (ja) * 2005-03-25 2006-10-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なカルバペネム化合物
KR100869165B1 (ko) 2007-09-13 2008-11-19 조동옥 메로페넴의 개선된 제조방법
US20110118229A1 (en) * 2007-11-23 2011-05-19 Kukje Pharm. Ind. Co., Ltd. 2-arylmethylazetidine-carbapenem-3-carboxylic acid ester derivative or its salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CN103504481A (zh) * 2013-10-11 2014-01-15 红塔烟草(集团)有限责任公司 一种带抗菌层烟嘴的电子卷烟

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1283906C (en) 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
DE3579888D1 (de) * 1984-11-08 1990-10-31 Sumitomo Pharma Carbapenemverbindungen und deren herstellung.
JPS61275279A (ja) * 1984-12-25 1986-12-05 Sankyo Co Ltd カルバペネム化合物
IE60588B1 (en) * 1986-07-30 1994-07-27 Sumitomo Pharma Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use
AU644008B2 (en) * 1990-08-10 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production and use
US5712267A (en) * 1991-06-04 1998-01-27 Sankyo Company,. Limited Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US5360798A (en) * 1991-07-04 1994-11-01 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminooxypyrrolidinylthiocarbapenem compounds
NO304981B1 (no) * 1992-09-09 1999-03-15 Sankyo Co FremgangsmÕte for fremstilling av karbapenem- og penemforbindelser, samt nye forbindelser involvert i fremgangsmÕten
KR100386993B1 (ko) 1995-12-21 2003-12-18 상꾜 가부시키가이샤 1-메틸카르바페넴유도체
JP3671529B2 (ja) 1996-07-29 2005-07-13 ソニー株式会社 熱転写形記録装置及び記録方法

Also Published As

Publication number Publication date
BG103699A (en) 2000-06-30
KR20000070809A (ko) 2000-11-25
NO993774D0 (no) 1999-08-04
EP0987267B1 (en) 2003-05-07
ES2198689T3 (es) 2004-02-01
AU5680698A (en) 1998-08-26
EP0987267A1 (en) 2000-03-22
EP0987267A4 (en) 2000-05-31
HUP0000952A2 (hu) 2000-10-28
YU37299A (sh) 2002-06-19
TR199901887T2 (xx) 1999-12-21
SK108099A3 (en) 2000-03-13
RU2178792C2 (ru) 2002-01-27
CN1252072A (zh) 2000-05-03
HK1026896A1 (en) 2000-12-29
NO993774L (no) 1999-09-30
DE69814381D1 (de) 2003-06-12
PL335048A1 (en) 2000-03-27
KR100530478B1 (ko) 2005-11-23
BG63974B1 (bg) 2003-08-29
ATE239728T1 (de) 2003-05-15
ID22543A (id) 1999-11-04
HUP0000952A3 (en) 2000-12-28
CN1107067C (zh) 2003-04-30
US6342494B1 (en) 2002-01-29
DE69814381T2 (de) 2003-12-04
NZ337532A (en) 2001-06-29
BR9807187A (pt) 2000-01-25
WO1998034936A1 (fr) 1998-08-13
AU740327C (en) 2002-05-09
AU740327B2 (en) 2001-11-01
CA2280273A1 (en) 1998-08-13
TW580499B (en) 2004-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100589030B1 (ko) 카르바페넴 유도체, 그 사용 방법 및 그 중간체 화합물
US6458780B1 (en) Carbapenem derivatives
CZ272099A3 (cs) Karbapenémové sloučeniny, jejich použití a jejich meziprodukty
CS247168B2 (en) Method of new carbapenem derivatives production
AU609488B2 (en) (5r, 6s, 1r)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(methoxymethyl)penem-3- carboxylic acid derivatives
BG108479A (bg) Карбапенемови съединения
HU197748B (en) Process for producing carbapenem derivatives substituted at the 2-position by quaternizated pyridylthioalkylthio group and pharmaceuticals comprising same as active ingredient
EP1251133B1 (en) Novel carbapenem derivatives
MXPA99007344A (en) Carbapenem compounds, use thereof, and intermediate compounds of the same
HK1026896B (en) Carbapenem compounds, use thereof, and intermediate compounds of the same
JP2003183282A (ja) カルバペネム化合物
JP2000344772A (ja) カルバペネム誘導体、その用途およびその中間体化合物
JP2000344773A (ja) カルバペネム誘導体、およびその用途並びにその中間体化合物
JP2003183281A (ja) カルバペネム化合物
JPH0912577A (ja) カルバペネム化合物、その製造法および剤
MXPA00010753A (en) Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same
JPH1081686A (ja) カルバペネム化合物、その製造法および剤
HK1035528A (en) Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic