TW580499B

TW580499B - Carbapenem compound, use thereof and intermediate compound therefor

Info

Publication number: TW580499B
Application number: TW087101452A
Authority: TW
Inventors: Hiroshi Matsui; Masayasu Kasai
Original assignee: Kyoto Pharma Ind
Priority date: 1997-02-07
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 2004-03-21
Also published as: AU5680698A; ID22543A; AU740327B2; NO993774L; DE69814381D1; NZ337532A; US6342494B1; KR100530478B1; CA2280273A1; AU740327C; KR20000070809A; RU2178792C2; YU37299A; ATE239728T1; EP0987267B1; CN1107067C; CZ272099A3; BG63974B1; BR9807187A; SK108099A3

Description

580499 A7 B7 五、發明説明（1 ) 持術頜诚本發明係有關作為细菌感染症之預防·治療劑等有用之新穎卡巴配寧化合物或其翳藥上容許之塩類者。詳言之，本發明係有關具有充分之抗菌性及經口吸收性之新穎卡巴配寧化合物或其酱藥上容許之塩，及含有該化合物作為有效成分之經口腋用抗菌劑，Μ及製造該化合物使用之中間化合物或其塩類者。背暑持術到目前為止，已發現很多具有卡巴配寧骨架之化合物作為感染症治療劑，其中有幾種具有優異抗菌活性之卡巴配寧化合物已經實用化，或者為了實用化尚在進行開發中。例如式（Α)所示化合物業已實用化，並提供臨床使用。 (銷先閱讀背面之注意事填寫本頁，一填

此卡巴配寧化合物具有廣泛抗菌譜及強力抗菌活性，而且，此化合物同時亦克服了 Μ往卡巴配寧化合對腎脫氫胜肽酶之不安定性缺點，因此具有不必與安定劑併用而可單獨投藥之優點。但是，這些卡巴配寧化合物對消化道之吸收性差，臨 3 95 1 8 本紙張尺度適州中囤國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 580499 ^浐部中夾«.^-^;h V;消於合竹私卬^· A7 B7五、發明説明6 ) 床上只能用作注射劑。一般而言，口服劑較注射劑投藥容易且方便，在臨床上之使用性極高。因此，吾人強烈地期望開發出一種具有強力抗菌活性、廣泛抗菌譜、及優異消化管吸收性之經口服用之卡巴配寧化合物。本發明之目的為提供一種具有優異抗菌性及消化管吸收性之卡巴配寧化合物。本發明之另一目的為提供該卡巴配寧化合物之用途。本發明之再一目的為提供適合用於製造該卡巴配寧化合物之中間化合物。發明夕洚细肉兹本發明人等為達成上述目的，經再三深入研究结果，發現下列一般式（I)所示新穎卡巴配寧化合物或其翳藥上容許之塩具有優異之消化管吸收性，而且這些化合物具有十分強力之抗菌活性，對作為口服用抗菌劑極為有用，另外並發現製造該化合物之新穎中間化合物，因而完成本發明。亦即，本發明係有闞下述者： (1)下列一般式（I)所示卡巴配寧化合物或其醫藥上容許之塩，

[式中，R1及R2為相同或相異，分別示可在生體內本紙張尺度適州屮國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐) ' ς 1 Λ (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝. 、-口

580499 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_____五、發明説明（3 ) 水解之修飾基、R3及R4可相同或相異，分別示低級烷基、或R3、R4與鄰接之氮原子一起形成環狀胺基]、 (2) 如上述（1)項記載之卡巴配寧化合物或其醫藥上容許之塩，其中，R1及R2為相同或相異，係分別為生體内可水解之修飾基，R3及R4為相同或相異，係分別為低级烷基者、 (3) 如上述（1)項記載之卡巴配寧化合物或其翳藥上容許之塩，其中，R2係5 -甲基-2-氧代基-1,3-二氧戊烯環- 4-基甲基、R 3及R 4係各別為甲基者、 (4) 如上述U)項記載之卡巴配寧化合物或其翳藥上容許之塩，其中，R2係5 -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊稀環- 4-基者、 (5) 如上述（1)項記載之卡巴配寧化合物或其醫藥上容許之塩，其中，Ri及R2係各別為三甲基乙醯氧基甲基者、 (6) 如上述（1)項記載之卡巴配寧化合物，其中，係選自下列組群者： (lR,5S,6)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-二甲基胺基羰基-1-(5 -甲基-2-二氧代基-1,3-二氧戊烯環-4-基）甲基] 吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l-羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-狻酸三甲基乙醯氧基甲基酯、 (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基羰基 -1-三甲基乙醯氧基甲基）吡咯烷-3-基硫基]-6-[(lR)_ 1-羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 3 9 5 1 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂

580499 A7 B7五、發明説明（4 ) (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-H,N-二甲基胺基羰基 -1-三甲基乙醯氧基甲基]吡咯烷-3 -基硫基]-6-[(lR)-1-羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸三甲基乙醣氧基甲基酯、 (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-二甲基胺基羰基 -1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3-二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-卜羥基乙基]-1-甲基卡巴配 -2-寧-3-羧酸三甲基乙醢氧基甲基酯•塩酸塩 (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-二乙基胺基羰基 -1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4 -基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-：l-羥基乙基]-卜甲基卡巴配 -2-寧-3-羧酸三甲基乙醢氧基甲基酯、 (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(N,N-二甲基乙基胺基羰基）-1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4 -基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l -羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2 -寧-3-羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯、 R 基 (1甲 5 I_I 觸 \|7 基羰基烷咯 fltt (銷先閱讀背面之注意· ίΛΊ . 裝— 填寫本頁訂

基代氧環烯戊氧二咯 oft I-1 基甲 \u/ 基甲基 T 氧 R 酵 (1乙 7基 T 甲硫酸羧基T - 3 3 - 基乙基羥配巴卡基甲 7 基 S)代 6 Ϊ , 氧 S * 5 2 > 觸 1R基 /1\ 甲 i -酬 5 基[5 環烯戊氧二 - 咯 ) 基)β 羰基基，甲啶丨哌基烷基乙基羥寧及 \β 基甲基 Τ氧 R)醢 (1乙 Τ基 -6甲 } ·* L 硫酸羧基Τ 配巴卡基甲本紙張尺度速州中1¾國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 4 3 9 5 1 8 580499 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（5 ) (lR,5S,6S)-2-{(3S，5S)-[5-(吖丁啶基羰基）-1-( 5-甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷 -3-基硫基卜6-[(lR)-l -羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸三甲基乙醯基甲酯、 (7) —種抗菌劑，其特徵為含有上述（1)項記載之一般式（ I)所示之卡巴配寧化合物或其翳藥上容許之塩作為有效成分、 (8) 如上述（7)項記載之抗菌劑，其中，係作為經口投藥用途者、 (9) 下列一般式（II)所示之卡巴配寧化合物或其翳藥上容許之塩，

[式中，R2示可在生體内水解之修飾基、R3及R4為相同或相異，分別示低級烷基、或R3、R4與其鄰接之氮原子一起形成環狀胺基，R5示氫原子或狻基保護基] 、以及 (10)如上述（9)項記載之卡巴配寧化合物，其中，係選自下列組群者： (lR，5S，6S)-2-((3S,5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基 -1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4-基）甲基]吡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 3 9 5 1 8

580499 Α7 Β7 五、發明説明（6) 咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l-羥基乙基]-1-甲基卡巴配 -2-寧-3-羧酸對-硝基苯甲基酯，及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-二甲基胺基羰基 -1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4 -基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l-羥基乙基]-1-甲基卡巴配 -2 -寧-3-矮酸鈉。 K下針對本發明詳细說明書中使用之各定義予Μ說明〇 R1及R2中所稱「可在生體内水解之修飾基」宜為在腸道內或血液中可加水分解者，例如可具有取代基之芳基（例如苯基、甲苯基、二甲苯基、茚滿基等）、1-烷醯氧基烷基、1-烷氧羰氧基、1-烷氧羰氧烷基、及5-甲基-2-氧代基-1,3 -二氧代烯環-4 -基甲基等。「可具有取代基之芳基」宜為無取代或具有1〜3個取代基之芳基，該取代基可為相同或相異。取代基之具體例可列舉如甲基、乙基等碳原子數為1〜4之烷基等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製「1-烷醯氧基烷基」中之烷醯基部分之碳原子數宜為 2〜10個，較好為2-7個，可為直鏈、支鏈或環狀；烷基部分之碳原子數宜為1〜3個，較好為1〜2個。「1-烷醯氧基烷基」可例舉如乙醢氧基甲基、丙醯氧基甲基、η -丁醯氧基甲基、異丁醯氧基甲基、三甲基乙醯氧基甲基、η -戊醯氧基甲基、2 -甲基丁醯氧基甲基、異戊醯氧基甲基、η-己醯氧基甲基、3-甲基戊醯氧基甲基、新‘ 己酿氧基甲基、2 -甲基己醯氧基甲基、2,2-二甲基戊醯氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 6 3 9 5 1 8 580499 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（9 ) -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l -羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2 -寧-3-羧酸 1-乙醯氧基乙基酯、（lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-二甲基胺基羰基 -1-(5- 甲基 -2-氧代基 -1,3- 二氧戊烯環 -4 -基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴配-2 -寧-3-羧酸1-異丙氧基羰基氧基乙基酯、（1R,5S ,6S)-2-((3S,5S)-[5-N,N-二甲基胺基羰基-1-(5-甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4-基）吡咯烷-3-基硫基）-6[(lR) -1-羥乙基]-1-甲基卡巴配-2 -寧-3-羧酸1-乙氧基羰基氧基乙基酯、（lR,5S,6S)-2-((3S,5S)-[5-N,N-二甲基胺基羰基-1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4-基）甲基] 吡咯烷-3-基硫基）-6-[(lR)-l -羥乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸1-環己基氧基羰基氧基乙基酯、（lR,5S,6S)-2-{(3$,55)-[51,1^二甲基胺基羰基-1-(5-甲基-2-氧代基-1,3-二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯燒-3-基硫基}-6-[(lR)_ 1-經乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-後酸（5 -甲基-2-氧代基 -1,3-二氧戊烯環-4-基）甲基酯、（lR,5S,6S)-2-{(3S,5S) -[5-Ν,Ν -二甲基胺基羰基-1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l-羥乙基 ]-1_甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸對硝基苯甲基酯、（1R，5S, 6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,H-二甲基胺基羰基-1-(5 -甲基- 2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷-3-基硫基）-6 _[(1R )-1-羥乙基Ί-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸二苯甲基酯、（1155,65)-2-{(35,55)-[5-^-二甲基胺基羰基-卜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 9 3 9 5 1 8 580499 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（10) (5 -甲基-2-氧代基-1,3-二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷-3 -基硫基）-6-[(lR)-l-羥基乙基]-卜甲基卡巴配-2-寧- 3-羧酸、（lR,5S，6S)-2-[(3S,5S)-[5-N,N-二甲基胺基羰基-l-三甲基乙醯氧基甲基吡咯烷-3-基硫基]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯、（11?，55,65)-2-[(35,55)-[54,尺-二甲基胺基羰基-1-三甲基乙醯氧基甲基）吡咯烷-3-基硫基]-6-[(lR)-：l-羥乙基 ]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸三甲基乙醯氧基乙基酯、（ lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-二甲基胺基羰基-1-三甲基乙醯氧基甲基）吡咯烷-3-基硫基]-6-[(lR)-l -羥乙基]-1-甲基卡巴配-2 -寧-3 -羧酸1-乙氧基羰基氧基乙基酯、（ lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[5-N,N-二甲基胺基羰基-1-三甲基乙醯氧基甲基）吡咯烷-3 -基硫基]-6-[(lR)-l -羥乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸1-環己基氧基羰基氧基乙基酯、（lR,5S，6S)-2-[(3S,5S)-(5U-二甲基胺基羰基-卜三甲基乙醯氧基甲基）吡咯烷-3-基硫基]-6-[(lR)-l -羥乙基 ]膚1-甲基卡巴配-2 -寧-3-羧酸（5 -甲基-2-氧代棊-1,3 -二氧戊烯環-4-基）甲基酯、（lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N -二甲基胺基羰基-1-三甲基乙醯氧基甲基）吡咯烷-3-基硫基]-6-[(lR)-l -羥乙基]-1-甲基卡巴配-2 -寧-3 -羧酸對硝基苯甲基酯、（1155,65)-2-[(35,55)-[51,}<-二甲基胺基羰基_卜三甲基乙醸氧基甲基）吡咯烷-3-基硫基]-6-[( 1R)-卜羥乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-狻酸二苯甲基酯、 (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基-1-三甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X297公釐） j 〇 3 9 5 1 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

580499 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（U) 基乙醯氧基甲基）吡咯烷-3-基硫基]-6-[(lR)-l -羥乙基-1 -甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸對甲氧苯甲基酯、（1R,5S,6S)_ 2-[(3S,5S)-[5-N,H-二甲基胺基羰基-1-三甲基乙醯氧基甲基）吡咯烷-3-基硫基]-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸、（1R，5S,6S) -2-（（3S , 5S) - [5-N , N-二甲基胺基羰基-1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4 -基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l -羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸1-三甲基乙醯氧基甲基酯塩酸塩、（1R, 5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-二乙基胺基羰基-1-(5-甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷-3-基硫基] -6-[(lR)-l-羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸1-三甲基乙醯氧基甲基酯、（lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-甲基乙基胺基羰基-1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環 -4 -基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l -羥基乙基]-卜甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸1-三甲基乙醯氧基甲基酯、（1R, 5S，6S)-2-((3S,5S)-[5-(l-吡咯烷基羰基）-1-(5 -甲基- 2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷-3-基硫基）-6 -[(1R)-1-羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯、（lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(l -六氫吡 ®基羰基）-1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3-二氧戊稀環-4-基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-：l -羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯、Μ及（1R,5S, 6S)-2-{(3S,5S)-[5-(吖丁啶基羰基）-1-(5 -甲基-2 -氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~1 3 9 5 1 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

580499 A7 ____B7 _ 五、發明説明（I2) 1R)-卜羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-狻酸三甲基乙醯氧基甲基酯等。卡巴配寧化合物（I)或其醫藥上容許之塩及卡巴配寧化合物（II)或其醫藥上容許之塩可採用下列製法1〜4之任何一種方法製造。請先閲讀背之注製法1

(Ila) 項 11 本 β^Χ (III)

⑴ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，Ri、R2、R3及R4之意義如同前述者；X為氯、溴或碘等之鹵素原子，甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、丙磺醯氧基及丁磺醯氧基等之烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基等之芳族磺醯氧基等之脫離基。] 將化合物（Ila)[—般式（II)中R5為氫原子之化合物] 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X：297公釐） 12 3 9 5 1 8 580499 A7 B7 五、發明説明（1 3 ) 請先閲讀背之注意事項再填寫本頁溶解於不會阻害反應之溶劑（例如二垮烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、乙酸乙酯、Ν,ίΤ-二甲基甲醯胺、Ν,Ν’-二甲基乙醸胺、二甲基亞碾等或此等溶劑之混合物）中，於塩基存在下，與約1〜5倍莫耳量，較好是約1〜2倍奠耳量之化合物（III)反應，而製得化合物（I) 〇使用之塩基並無特別限制，較好為，例如，碳酸氫鈉、碳酸鉀等之無機塩基或三乙基胺、二異丙基乙基胺等之有機塩基等。反應溫度亦無特別限制，為抑制副反應之發生，較好採用比較低之溫度進行，通常為-30〜40 t：,較好為-20〜〇它。反應時間視反應溫度，反應試藥之種類等而有所不同，通常為30分鐘〜10數小時。必要時，反應物（Ila)亦可先轉換成其衍生物（例如納塩、鉀塩等之鹼金羼塩、鈣塩等之鹸土金屬塩、三乙基胺塩、二環己胺塩、吡啶塩等），然後再與化合物（III)反應經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 13 39 5 1 8 580499 A7 B7 五、發明説明（14) 製法2

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

衣- 、?τ [式中，R1、R2、R3、R4及X之意義如同前述者。] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將化合物（IV)溶解於不會阻害反應之溶劑（例如二B等烷、乙腈、四氫呋喃、氛仿、二氯甲烷、二氛乙烷、苯、乙酸乙酯、Ν,ΪΤ-二甲基二醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碾等或此等之混合物）中，與約1〜5倍莫耳量，較好為約1〜2倍莫耳量之化合物（V)反應，而製得化合物（I) 。又，化合物（IV)可依製法1同樣地實施，根據特開昭60-233076號公報等記載之羧酸與化合物（III)反應之方法而製得。本反應亦可在塩基存在下反應。使用之塩基並無特別限定，較好為例如碳酸氫納、碳酸鉀等之無櫬塩基，或三本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 4 3 9 5 1 8 580499 A7 B7 五、發明説明（15 ) 乙基胺、二異丙基乙基胺等之有機塩基等。反應溫度溫度亦無特別限制，較好在可抑制副反應發生之比較低溫下進行，通常為-30〜40*0,較好為-20〜0 C。反應時間主要視反應溫度，反應試藥之種類而有所不同，通常為30分鐘〜10數小時。請先閱讀背面之注意

•OR6 (VI)

(VII)

(II) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，R2、R3、R4及R5之意義如同前述者，R6為甲磺醸基、乙磺醢基、丙磺釀基或丁磺醯基等之烷磺醢基，苯磺醯基或甲苯磺醯基等之芳族磺醯基、二甲基磷醢基、二乙基磷醯基、二異丙基磷醢基或二丁基磷醢基等之二烷基磷醢基、二苯基磷醢基或二甲苯基磷醯基等之二芳族磷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 3 95 1 8 580499 A7 _ B7 五、發明説明（16 ) 醯基等。] 請先閱讀背面之注意事項再將特開平8-12676號公報等記載之化合物（VI)溶解於不會阻害反應之溶劑（例如二垮烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氛乙烷、苯、乙酸乙酯、-二甲基甲醯胺、Ν,Ν’-二甲基乙醸胺、二甲基亞通等或此等溶劑之混合物）中，於塩基存在下，與約1〜5倍莫耳量，較好為約1〜3倍莫耳量之氫硫基化合物（VII)反應，而製得化合物（V I I)。使用之塩基並無特別限定，較好為例如碳酸氫鈉、碳酸鉀等之無機塩基或三乙基胺、二異丙基乙基胺等之有櫬塩基等。反應溫度並無特別限定，較好在可Μ抑制副反應發生之較低溫度進行，通常為-30〜4〇υ,較好為-20〜0C。反應時間主要係依反應溫度，反應試藥之種類而有所不同 ,通常為30分鐘〜10數小時。合成化合物（II)之起始原料化合物（VII)可依下列方法製得。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 16 39 5 1 8 580499 A7 B7 五、發明説明（17) 化合物（V T I )之靱法

去除

R7S

(IX) (X)

(XI) (VII) [式中，R2、R3、R4及X之意義如同前述者，R7為氫硫基之保護基、R8為胺基之保護基。] 將特開昭60-233076號公報等記載之化合物（IX)之胺基保護基Μ公知方法予Μ去除而轉換成化合物（X)。將化合物（X)與化合物（V)依製法2同樣地進行反應而得化合物（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製除去Μ 予法方之知公依 7 R 基護保之基硫氫將再後然般1 中域領此用使可基護保基胺及基硫。氫基〇護物保產之的用標常得術而技本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 7 11 3 9 5 1 8 580499 A7 B7 五、發明説明（ 18 靱法4

C0N <：： (VIII) 請先閱讀背 Sj 之注意項

0H ：H3

H3C C02Rs <：： (II)

[式中，R2、R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18 及X之意義分別如同前述者。將特開昭60-233076號公報等記載之化合物（VIII)與化合物（V)依製法2同樣地進行反應而製得化合物（II)。如是製得之卡巴配寧化合物（II),必要時可採用一般方法去除其羧基保護基，而製得R5轉換成氫原子之狻酸衍生物。保護基之去除依其種類之不同而異，一般而言，可採用此領域中之公知技術的方法予Μ去除。卡R配窜化合物（I)及卡巴配寧化合物,視需要，可本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 3 9 5 1 8 580499 A7 B7 製備式薄層層析法、管柱層析

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 9 5 1 8 五、發明説明（i9) 採用一般方法如再结晶法 580499 A7 _ B7五、發明説明（20 ) [式中，R2、R3、R4及R5之意義分別如同前述者。] 卡巴配寧化合物（I)或其》藥上容許之塩在經口投藥經濟部智慧財產局員工消費合作社印製塩 I 'W 之式許般容一上為藥物酱謝其代或具物 , 合中化液寧血配至巴收卡吸之地子速原快氫可示時R2 高提地著顯可若 )¾性 Π 解物溶合之化內。寧道度配化濃巴消高卡在現，其呈又，中時液式中及血在形之塩之許容上藥醫其為提步1 進可所塩之許容上藥0 其或 \1/ I—- /V 物合化寧配巴〇卡 me m 身 dM 效，收此吸因其高上如得〇獲劑而藥式口方經藥之投般口一經為藉作可可劑而療因治， • 果防效預收症吸染異感優之之備逑製所法乳方、之粉知澱公如般例一用用使採可可劑劑形療賦治。 • 得防製預而症釋染稀感劑之形明賦發用本藥醫 Μ 有加添步1 進好較劑療治 ο♦ 等防鈣預酸症磷染、感鈣之酸明碳發、本糖，蔗又糖中液血至收吸易 { 容物更合其化使寧而配因巴，卡性高解提溶可之 , 道是化如消〇在酸塩機之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂許容上藥翳其或均酸者珀許琥容、上酸藥檬醫檸是、要酸只石 , 酒定、限酸 Mnu S 0 特富無、並酸類來種馬之如酸例機，有用使可 C 量 • 1* 1 用 e -d 之 a 酸 (IB些酸這仁。杏等苦酸、羧酸機草有、等酵酸果香蘋息、安物耳合奠化20 寧 ~ 配01 巴 ο

酸二丙卡M 言而般為常通計耳莫每塩之許容上藥0 其或為好較耳奠 2 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 20 3 9 5 1 8 580499 五、發明説明（本發明他添加劑，維素、羥丙酸鎂，滑石等。將各成囊劑、錠劑劑型，而得卡巴配投藥對象、人之化膿性 4次程度。 2 A7 B7 Μ 之感染症預防•治療劑視霈要目的亦可配合其例如结合劑（諸如澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖基纖維素、结晶纖維素等），滑澤劑（諸如硬脂等），崩解劑（諸如羧甲基纖維素鈣，滑石等）分混合後，Μ公知方法將混合物製造成例如膠、细粒劑、顆粒劑、糖漿劑等適合經口投藥之經口投與用之感染症預防•治療劑。寧化合物（I)或其輅藥上容許之塩的投藥量視症狀、及其他因素而有所不同，例如，對於成疾病投藥時，每次約為1〜40mg/kg,每日1〜配醣可基亦胺塩、之類許素容嫌上青/IV0 « 劑 0 菌 « 戔抗 δ i } 如 I /|\ 物，合質化物寧性配菌巴抗卡他 , 其又用併合等類素 ί牙胞頭、劑類療弩治劑熱解如例的狀症性身全 ο 之 > 起等引劑所炎染消感、菌劑细痛或縝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之物合化。明圍發範本之明明說發體本具制步限 1 此進 Μ 舉能例不之但例，施法實方藉造下製 Μ及例性：i 物啻基代氧- 2- 基甲基硫基酯甲苯基硝 I 對酸羧將烷基略基1B 胺基基甲甲 }n-S - 4 Η f Η,環 5-婦 I_I - 戊 s)氧基乙基羥寧- 2- 配巴卡基甲基代烷* ^ 基io 胺基甲基丨甲基-一 4 轉 I N 8 I 0 -2戊 S)氧 4 ,二氧 I 2 鱗基甲腈乙於溶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 1 3 9 5.1 8 580499 A7 B7 五、發明説明（22 ) 請先閱讀背之注意事項再 ml中、於通氮氣流及-40〜- 3〇υ下將溶有（lR,5S,6S)-2-苯基膦基 -6-[(lR)-l-羥基乙基]-1-甲基卡巴配 -2-烯 -3-羧酸對-硝基苯甲酯及二異丙基胺1.05ml之15ml乙腈之溶液滴至其中。相同溫度下攪拌1小時後、添加乙酸乙酯 200ml、Μ飽和食塩水100ml洗滌、以無水硫酸鈉乾燥之。減壓餾除乙酸乙酯、殘渣K矽膠管柱層析精製、獲得目的化合物1 . 0 g。 1 H-NMR (DMSO-de) δ ρ ρ πι ： 1 · 0 6 ( d , J = 7 · 5 Η z，3 Η ) , 1 · 1 6 (d,J=6.5Hz，3H), 1·30〜1.80(m,lH), 2.02(s,3H), 2.50 〜4·30(πι,9Η), 2.82(s,3H), 3.01(s,3H), 3.57(s，2H), 5.01(d,J=5.0Hz,lH), 5.25,5.50(ABq,J=13.5Hz,2H), 7 · 67，8 · 22 (ABq，J = 8 · 5Hz , 4H) g嫵例2 UR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-H,N-二甲基胺基羰基- Ια-甲基 -2-氧代基 -1,3-二氧戊烯環 -4-基）甲基] 吡咯烷 -3 -基硫基}-6-[(lR)-l-經基乙基]-1-甲基卡巴配-2 -寧- 3-羧酸納經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將（lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5U-二甲基胺基羰基-1-[5 -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4 -基）甲基]吡咯烷 -3-基硫基}-6-[(lR)-l-徑基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3 -羧酸對-硝基苯甲酯730mg溶於四氫呋喃22ml與0.1M磷酸媛衝溶液（pH7.0)33nl之混合溶液中、添加10涔鈀碳550mg 、於室溫下加氫反應2.5小時。反應液Μ矽藻土過濾、所得滤液Μ乙酸乙酯洗滌、減壓濃縮至約5π»1。所得溶液Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 22 3 9 5 1 8 580499 A7 B7 五、發明説明（23) 二離子HP-21(三菱化成工業製）管柱層析精製之、減壓濃縮後凍结乾燥、獲得目的化合物300mg。 lR(Nujol, cm-1)： 3385, 1815, 1750, 1600 1 H-NMR (DMSO-ds) 5 ppm： 1·05 (d , J = 7 . 5Hz,3H) , 1.15 (d,J = 6.5Hz,3H), 1·20 〜1·70(ιη，1Η), 2.03(s,3H), 2·50 〜4 · 2 0 ( m , 9 Η ) , 2 · 8 1 ( s，3 Η ) , 3 · 0 1 ( s，3 Η ) , 3 · 6 0 ( s , 2 Η ), 4·40〜5.50 (br , 1Η) 管确例3 (lR,5S,6S)-2-{(3S，5S)-[5-N,N-二甲基胺基羰基-ΙΟ- 甲基 -2-氧代基 -1,3- 二氧戊烯環 -4- 基）甲基] 吡咯烷 -3 -基硫基}-6-[(lR)-l-羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧- 3-羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯於-5C 冷却下，將（lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-二甲基胺基羰基-l-(5-甲基-2-氧代基-l,3-二氧戊烯環-4 -基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l -羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸鈉50〇1^溶於1^1-二甲基甲醯胺2.5 ml中。添加三甲基乙醯氧基甲基碘350iag、於相同溫度下授拌1小時後、添加乙酸乙酯100ml、Μ飽和食塩水100ml 洗滌、以無水硫酸鈉乾燥之。減壓餾除乙酸乙酯、殘渣Μ 矽膠管柱層析精製、獲得目的化合物370mg。 IRCNujol, cm-1)： 3400, 1820, 1755, 1640. UMlHDMSO-c^Sppin: 1.00 〜1.30U,15H), 1·30 〜1.80U,1H), 2.03(s,3H), 2.03(s,3H), 2·50〜4·30( m,9H), 2.82(s,3H), 3.01(s,3H), 3.55(s，2H), 5.00(d, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 23 3 9 5 1 8 580499 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（24) J=5.0Hz,lH),5.70,5.87(ABq,J=5.5Hz,2H) 管_例4 (11?,55,65)_2-{(3$,55)-[5-^-二甲基胺基羰基-1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷_3 -基硫基}-6-[(lR)-l-羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧- 3-羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯 (1) 於-5¾ 冷却下、將（lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N, N-二甲基胺基猿基-1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3-二氧戊婦環 -4-基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l-羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸鈉580mg懸浮於Ν,Ν-二甲基甲醯胺2·9πι1中。添加三甲基乙醯氧基甲基碘520mg、於相同溫度下攪拌1小時後，添加乙酸乙酯150ml、K5涔飽和食塩水150πι1洗滌、Μ無水硫酸鈉乾燥之。減壓餾除乙酸乙酯、殘渣Μ矽膠管柱層析精製、獲得（1R,5S,6S)-2_[(3S, 5S)-[5-N,N -二甲基胺基羰基吡咯烷-4-基硫基]-6-[(lR)-1-羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯350mg 。 iH-NMRCDMSO-dsjSppm: 1·02 〜1·30(πι，15Η), 1·30 〜1.80(m，lH), 2·50〜4.40(m,10H), 2.87(s,3H), 2,99( s，3H), 4.90〜5.10U,1H), 5.70,5.85(ABq,J=6.0Hz,2H) (2) 於- 510冷却下，將實施例4之（1)所得之化合物330 mg溶解於Ν,Ν -二甲基甲醯胺1.7ml中。添加（5 -甲基-2-氧代基-1,3-二氧戊烯環-4-基）甲基溴190mg及三乙胺O.llnil 、於相同溫度下攪拌1 . 5小時後、添加乙酸乙酯1 5 0 m 1、Μ 24 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -衣· 訂 ^#1. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 3 9 5 1 8 580499 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（25) 5外飽和食塩水150ml洗滌、水層以乙酸乙酯150ml萃取2次。合併乙酸乙酯層、Μ無水硫酸納乾燥後、減壓餾除乙酸乙酯、殘渣以矽膠管柱層析精製、獲得目的化合物230mg 〇 IR及H-NMR與實施例3者相同。管施例5 (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-(5-N,N-二甲基胺基羰基-1-三甲基乙醯氧基甲基）吡咯烷-3 -基硫基]-6-[(lR)-l -羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯將實施例 4 之（1)所得之（lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[5, Ν,Ν -二甲基胺基羰基吡咯烷-4-基硫基]-6-[(lR)-l -羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2 -寧-3-羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯 400mg與三甲基乙醯氧基甲基碘290mg、依實施例4之（2)之方法進行反應、獲得目的化合物190mg。 UMlHDMSO-deUppffl: 1·02 〜1·30(ιπ，24Η), 1·30 〜1.80U，1H), 2·50 〜4·40(ιη，10Η), 2.87(s,3H), 2.99( s,3H), 4·90 〜5·10(ιη，1Η), 5.70,5.85(ABq，J = 6.0Hz，2H) 啻施例6 (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5U-二甲基胺基羰基-卜 (5 -甲基-2-氧代基-1,3-二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷-3 -基硫基}-6-[(lR)-l -羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2 -寧-3-羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯塩酸塩於5°C冷却下、將實施例3所得之（1R,5S,6S)-2_{(3S, 5S)-[5-N,N -二甲基胺基羰基-1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -衣. 訂 %! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 25 3 9 5 1 8 580499 A7 B7 五、發明説明（26) 二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR) -卜羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯1.49rag溶於乙酸乙酯30ml中。添加8.68N氛化氫氣之2-丙醇溶液0.35ml、於相同溫度下攪拌15分鐘。瀘取析出之结晶、依序Μ乙酸乙酯、二乙醚洗滌、獲得目的化合物 1 · 2g 〇 IR(Nujol, cm"1)： 3355, 1825, 1770, 1740, 1660 iH-HMMDsinSppffl: 1·10 〜1.40(m,6H), 1.19(s，9H), 1·70 〜2.10(m,lH), 2.19(s,3H), 2·80 〜3·20(πι,1Η), 2.99(s,3H), 3.09(s,3H), 3.30〜3.70(m,2H), 3·80〜 4.10(m,2H), 4·10 〜4·50(η,5Η), 4·80 〜5·00(πι，1Η)， 5.8 6,5.96 (ΑΒς , J=6 · 0Hz , 2Η) Μ下，係依據實施例1〜5中任一項之相同方法所合成之實施例7〜11之化合物、及其物性之調査。 g淪例7 (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-二乙基胺基羰基- Ια-甲基 -2-氧代基 -1,3-二氧戊烯環 -4-基）甲基] 吡咯烷 -3 -基硫基}-6-[(lR)-l-羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧- 3-羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯 UMR(DMS0-d6)SppiB: 1·10 〜1·30(ιπ,21Η)，1.30 〜1.80(m,lH), 2.03(s,3H),2.50 〜4·30(ιπ，13Η), 3·56( s,2H), 5.10(d,J=5.0Hz, 1Η), 5、66,5.85(ABq，J=5.5Hz, 2H) g _例8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 6 3 9 5 1 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 580499 Α7 Β7 五、發明説明（27) (lR，5S，6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-甲基乙基胺基羰基-1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4 -基）甲基]吡咯烷 -3-基硫基}-6-[ (1R)-1-羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3 -羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯 1 Η - N M R ( D M S 0 - d 6 ) δ p p m : 1 · 1 0 〜1 · 3 0 (in，1 8 Η ) , 1 · 3 0 〜1·80(πι，1Η), 2.05(s,3H), 2·50 〜4·30(πι,11Η), 2·93, 3.03(s,s,3H), 3.58(s,2H), 5.05(d,J=5*0Hz,lH), 5.68,5.87(ABq,J=5.5Hz,2H) 啻嫵例9 (lR，5S，6S)-2-{(3S,5S)-[5-(l-吡咯烷基羰基）-1-( 5 -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷- 3-基硫基}-6-[(lR)-卜羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸三甲基乙醸氧基甲基酯 UMlUDMSO-dsMppm: 1.00 〜1·30(·,15Η), 1.30 〜1.80(m，lH), 1·80 〜2·10(πι,4Η)，2.05(s,3H), 2·50 〜 4.30(m,13H), 3.58(s,2H), 5.07(d,J=5.0Hz,lH), 5.67, 5.83(ABq,J=5.5Hz,2H) 管例1 0 (lR，5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(l-六氫吡啶基羰基）-1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷 -3-基硫基}-6-[(lR)-l-羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2 -寧-3 -羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯 UMRiDMSO-dejSppm: 1.00 〜1.30(m,15H), 1·30 〜1·80(ιη,7Η), 2.03(s,3H), 2·50 〜4·30(βι,13Η), 3·57( i--------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 27 3 95 1 8 580499 A7 B7 五、發明説明（28) s,2H), 5.10(d,J=5.0Hz,lH), 5.66,5.83(ABq,J=5.5Hz, 2H) 窨嫵例1 1 (lR,5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-(l-丫叮啶基羰基）-1-( 5 -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷- 3-基硫基}-6-[(lR)-l-羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸三甲基乙醸氧基甲基酯 1 Η - N M R ( D M S 0 - d 6 ) 3 p p in : 1 · 0 0 〜1 · 3 0 ( m , 1 5 Η ) , 1 · 3 0 〜1.80(m，lH), 2.05(s,3H), 2·50〜4.50(m,15H)， 3.57( s,2H), 5.05(d，J=5.0Hz,lH), 5.68,5.85(ABq,J=5.5Hz, 2H) 依據上述實施例1〜5中任一項之相同方法、獲得M下所示之化合物 (1) (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-二甲基胺基羰基 -1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3-二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷-3-基硫基）-6-[(lR)-l-羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧 -3-羧酸1-三甲基乙醯氧基乙基酯 (2) (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-二甲基胺基羰基 -1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l -羥基乙基}-1-甲基卡巴配-2 -寧 -3 -羧酸1-乙醯氧基乙基酯 (3) (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)0[5-H,N-二甲基胺基羰基 -1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3-二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 28 39 5 1 8 580499 A7 B7 五、發明説明（29 ) -羧酸1-異丙氧基羰基氧基乙基酯 (4) (11?，55,65)-2-((35,55)-[5-^,1<-二甲基胺基羰基 -1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3-二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l -羥乙基]-1-甲基卡巴配-2 -寧 -3-羧酸1-乙氧基羰基氧基乙基酯 (5) (1R，5S,6S)-2_{(3S,5S)-[5U-二甲基胺基羰基 -1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3-二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3 -羧酸1-環己基氧基羰基氧基乙基酯 (6) (lR，5S,6S)-2-{(3S，5S)-[5-N,N-二甲基胺基羰基 -1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3-二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3 -羧酸（5 -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4-基）甲基酯 (7) (lR,5S,6S)-2-{(3S，5S)-[5-N,N-二甲基胺基羰基 -卜（5 -甲基-2-氧代基-1,3 -二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3 -羧酸二苯甲基酯 (8) (lR,5S，6S)-2-((3S,5S)-[5-N,N-二甲基胺基羰基 -1-(5 -甲基-2-氧代基-1,3-二氧戊烯環-4-基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l-羥乙基]-1_甲基卡巴配-2-寧-3 -羧酸對-甲氧苯甲基酯 (9) (lR,5S,6S)-2-[(3S，5S)-(5U-二甲基胺基羰基 -卜三甲基乙醯氧基甲基）吡咯烷-3-基硫基]-6-[(lR)-l_ 羥乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸1-三甲基乙醯氧基乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 29 3 9 5 1 8 580499

7 B 明説明發五 \—-/ ο 酯基 ο 1 /f\ 基烷咯比 D 基甲基氧醯乙基甲三基乙羥羧麵 3 I 寧痛 2 - 配巴卡基甲

1X 1X /IV 烷咯 lltt \β/ 基甲基氧醢乙基甲三 - 1Χ I 基 T-ai-N-* 羰)-基1R 胺[( 基6-甲]-二基 N-硫酯基乙基氧醯乙羰} 基1R 胺[( 基6-甲卜二基 N-硫基酯乙基羥乙 1-基氧基羰基氧丙異 I 1 酸羧 - 3 - 寧 - 2 I 配巴卡基甲羰 \)/ 基 /|\ 胺 f 基6-甲]-二基 N-硫 H,基爾猶 5 3 ( I )-烧 S 5 略 sDtt 3 ) f 基 2 甲 )-基 5 Ϊ 6 氧 s’醯 5,乙 1R基 /|\ } 甲 12三 ( I ii - 基 R 1Χ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基乙酯羥基 1-乙基氧基羰基氧乙 - 1X 酸羧 - 3 - 寧 - 2 觸配巴卡基甲羰 } 基1R 胺[( 基6- 3 * 甲 3 二基 H-硫 N,基酿 - 5 3 ( - )-烧 5S略 sfltt 3 ) [(基 2 甲 Λ基 5 Ϊ 6 氧 S,醯 5 J , 乙 1R基 /IV } 甲 13三 ( -1Χ 麵基寧 - 2 - 配巴卡基甲讎 11 ]-酯基基乙乙羥基 1-氧基羰基氧基己環 I 1 酸羧 \|7 4 11 /|\ 羰基胺基甲二 - Ν Ν - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基基基硫基 - 3 I 烷咯 Btt \/ 基甲基氧醯乙基甲三基乙羥氧 } 甲一一15三 1 ( 環烯戊 R 1Χ 基代氧 I 2 - 基甲 - 5 /1\ 酸羧- 3- 寧酯 2 基 .甲配 > 巴基卡4 基- 甲烷咯吡基甲基氧釀乙基基6) 乙(1 羥羧 - 3 畴寧讀 2 - 配巴卡基甲

基 N 硫 1 ，對， Ν ί I N I I $ I 羰基胺基甲二甲苯基硝 R ii 酯基羰基胺基甲二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 30 3 9 5 1 8 580499 Α7 Β7 五、發明説明（31) 基-1-三甲基乙醢氧基甲基）吡咯烷-3-基硫基]-6-[(lR)-1-羥乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸二苯甲基酯 (17) (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5U-二甲基胺基羰基-1-三甲基乙醸氧基甲基）吡咯烷-3-基硫基]-6-[(lR)-l -羥乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸對甲氧苯甲基酯 (18) (lR,5S,6S)-2-[(3S，5S)-(5-N,N-二甲基胺基羰基-1-三甲基乙釀氧基甲基）吡咯烷-3 -基硫基]-6-[(lR)_ 1-羥乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸其次，為了使本發明化合物之優異性質更為明確，因而進行下列之經口吸收實驗。實驗例1(經口吸收實驗）對狗（每組3隻）以經口方式投與本發明化合物（實施例 6)之化合物20mg/kg,使用檢定菌大腸菌NIHJ、營養洋菜培養基（Difco)、Μ滤紙圓片法測定投藥後0〜3、3〜6及6 〜2 4小時之加水分解之卡巴配寧化合物（Α)在各尿中之濃度，並求出在尿中之回收率。结果如表1所示。表 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 #1.. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製試驗化合物尿中回收率（〆） 0 〜3 h r 3 〜6 h r 6 〜2 4 h r 0 ~ 2 4 h r 實驗例6 10.3 2 . 4 0 . 3 13.0 3 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 3 9 5 1 8 580499 A7 B7 五、發明説明（32 ) 實驗例2(經口吸收實驗）對狗（每組3隻）Μ經口方式投與本發明化合物（實驗例 6化合物）20mg/kg,使用檢定菌大腸菌NIHJ、營養洋菜培養基（D i f c 〇 )、以漶紙圓片法測定投藥後0 . 2 5、0 . 5、1 . 0 、：1.5、2.0、3.0、4.0及6.0小時之加水分解之卡巴配寧化合物（A)在各血漿中之濃度。结果如表2及表3所示。表 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 試驗化合物血獎中濃度（Mg/inl) 0.25hr 0 . 5 h r 1 . Ohr 1 . 5 h r 實施例6 5.06 6 · 56 7 · 60 7.67 表 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製試驗化合物血獎中濃度g/ml) 2 . 0 h r 3 . Ohr 4 . Ohr 6 . Ohr 實施例6 5.92 3.68 1.92 0 . 4 3 本發明之卡巴配寧化合物（I)或其醫藥容許之塩對經本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 32 39 5 1 8 580499 A7 B7 五、發明説明（33 ) 口投藥方式具有優異之消化道吸收效果，而且對廣泛菌種具有充分之抗菌性，對作為感染症（特別是细菌感染症）之預防•治療劑極為有用。該感染症之預防·治療劑可用作，例如，包括人類之溫血動物（狗、貓、牛、馬、老鼠、小白鼠等）之細菌起因之疾病（例如、化膿性疾病、呼吸器感染症、膽管感染症、尿道感染症等）預防•治療劑。本專利申請案係根據日本平成9年特許願第25671號及平成9年特許願第248903號之內容為基礎，該等之内容全部均包含於本說明書中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 33 3 9 5 1 8

Claims

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第87101452號專利申請案申請專利範圍修正本 (92年12月16日） 1. 一種下列一般式（I)所示卡巴配寧化合物或其醫藥上容許之塩，

[式中，R1及R2爲相同或相異，分別示可在生體內水解之選自包含1-(C2_8)烷醯氧基（C,.3)烷基及5-甲基-2-氧代基-1，3-二氧戊烯環-4-基甲基所成組群之修飾基、R3及R4可相同或相異，分別示<^_4烷基、或 R3、R4與鄰接之氮原子一起形成4至6員環狀胺 2·如申請專利範圍第1項之卡巴配寧化合物或其醫藥上容許之塩，其中，R1爲三甲基乙醯氧基甲基、R2係5_甲基-2_氧代基-1，3-二氧戊烯環-4-基甲基者。 3·如申請專利範圍第1項之卡巴配寧化合物或其醫藥上容許之塩，其中，R1及R2係各別爲三甲基乙醯氧基甲基者。 4·如申請專利範圍第1項之卡巴配寧化合物或其醫 1 (修正本） 39518 藥上容許之塩，係選自下列組群者： (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基-1-(5-甲基-2-氧代基-1，3-二氧戊烯環-4-基）甲基]吼咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l-羥基乙基]·1- 甲基卡巴配·2-寧-3-羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯、 (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N -二乙基胺基羰基甲基_1_氧代基- i，3·二氧戊烯環_4·基）甲基]吡咯烷-3-基硫基}-6-{(lR)-：L-羥基乙基】甲基卡巴配-2_寧-3-羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯、 (lR，5S，6S)_2-{(3S，5S)-[5-N，N-甲基乙基胺基幾基-1-(5 -甲基-2-氧代基-1，3-二氧戊儲環_4· 基）甲基】吡咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l·羥基乙基]-1-甲基卡巴配-2-寧-3_羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯、 (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)_[5-(l-吡咯烷基羰基）-1-(5 -甲基-2-氧代基-1，3-二氧戊烯環基）甲基]吡咯烷-3-基硫基卜6-[(lR)-l-羥基乙基】甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯、 (1只，58,6 8)_2-{(3 8,5 8)-[5-(1_哌啶基_基）- 1-(5 -甲基-2-氧代基-1，3-一氧戊稀環-4-基）甲基】吡咯烷-3·基硫基}_6-[(lR)-l-羥基乙基卜；^甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯、 1 (修正本）39518 580499 (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)_[5-(l-吖丁啶基羰基）-1-(5 -甲基-2-氧代基-1，3 -二氧戊烯環-4_基）甲

基】吡咯烷-3·基硫基羥基乙基】甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸三甲基乙醯基甲基酯、及 (lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-(5-N，N-二甲基胺基幾基_ 1·三甲基乙醯氧基甲基）卩比咯烷-3·基硫基】-6_ [(1只）-1-羥基乙基】-1-甲基卡巴配-2-寧-3_羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯。 5· —種用於抗菌之醫藥組成物，其特徵爲含有申請專利範圍第1項之一般式（I)所示之卡巴配寧化合物或其醫藥上容許之塩作爲有效成分。 6·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，係作爲經口投藥用途者。 7· —種下列一般式（II)所示之卡巴配寧化合物或其醫藥上容許之塩，

(II)

[式中，R2示可在生體內水解之選自包含1-(C2_8)烷醯氧基（(ν3)烷基及5-甲基-2-氧代基-1，3-二氧戊烯環-4-基甲基所成組群之修飾基，R1及R4爲相同或相異，分別示C^4烷基、或R1、R4與其鄰接之氮 1 (修正本） 39518 原子一起形成4至6員環狀胺基，R5示氫原子或選自包含第三丁基、第三戊基、苯甲基、對硝基苯甲基、對甲氧基苯甲基、二苯基甲基、對硝基苯基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苯甲氧基甲基、甲硫甲基、三苯甲基、 2,2,2-三氯乙基、三甲矽烷基、二苯甲氧基苯磺醯甲基、及二甲胺基乙基所成組群之羧基保護基]。 8·如申請專利範圍第1項之卡巴配寧化合物或其醫藥上容許之塩，其中，R1及R2爲相同或相異，分別'示選自包含 1-(<：2.8)烷醯氧基（(：1_3)烷基及5-甲基-2-氧代基-1，3_二氧戊烯環-4-基甲基所成組群之基、R3及R1可相同或相異，分別示烷基。 9·如申請專利範圍第8項之卡巴配寧化合物或其醫藥上容許之塩，其中，R2係5-甲基-2-氧代基二氧戊烯環_4_基甲基、R3及R1係各別爲甲基者。 10·如申請專利範圍第8項之卡巴配寧化合物或其醫藥上容許之塩，其中，R1爲三甲基乙醯氧基甲基、R2係5-甲基·2_氧代基-1,3-二氧戊烯環-4-基甲基者。 11·如申請專利範圍第8項之卡巴配寧化合物或其醫藥上容許之塩，其中，R1及R2係各別爲三甲基乙醯氧基甲基者。 12·如申請專利範圍第4項之卡巴配寧化合物或其醫藥上容許之塩，係 1 (修正本）39518 (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基羰基-1-(5-甲基·2_氧代基-1，3-二氧戊烯環-4_基）甲基]卩比咯烷-3-基硫基}-6-[(lR)-l-羥基乙基】-1- 甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸三甲基乙醯氧基甲基酯•塩酸塩。 13.如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其特徵爲含有申請專利範圍第8項之卡巴配寧化合物或其醫藥上容許之塩作爲有效成分。 14·如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，係作爲經口投藥用途者。 15·如申請專利範圍第7項之卡巴配寧化合物或其醫藥上容許之塩，其中，R2爲選自包含1-(C2.8)烷醯氧基（C,_3)烷基及5-甲基-2-氧代基·1，3-二氧戊烯環-4-基甲基所成組群之基；R3及R4可相同或相異，分別示<^_4烷基；以及R1示氫原子或選自包含第三丁基、第三戊基、苯甲基、對硝基苯甲基、對曱氧基苯甲基、二苯基甲基、對硝基苯基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苯甲氧基甲基、甲硫甲基、三苯甲基、2,2,2-三氯乙基、三甲矽烷基、二苯甲氧基苯磺醯甲基、及二甲胺基乙基所成組群之基。 16·如申請專利範圍第15項之卡巴配寧化合物或其醫藥上容許之塩，係選自下列組群者： (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基 1 (修正本） 39518 580499 鑛基-1-(5 -甲基-2-氧代基-1，3_一氧戊儲環-4-基）甲基】吡咯烷-3·基硫基}-6-(lR)-l-羥基乙基】-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸對硝基苯甲基酯，及 (lR，5S，6S)-2-{(3S，5S)-[5-N，N-二甲基胺基簾基-1-(5 -甲基-2-氧代基-1，3 -一氧戊嫌環-4-基）甲基]吡咯烷_3_基硫基}-6-[(lR)-l·羥基乙基）】-1-甲基卡巴配-2-寧-3-羧酸鈉。 6 (修正本） 39518 580499 88, ‘ 9

第87 1 0 1 45 2號專利申請案補充實驗例 (88年7月9日）消化道吸收性比較數據 1)式（A)所小化合物（卡巴配寧化合物（A))之消化道吸收性試驗對狗（每組3隻）以經口方式投與卡巴配寧化合物 (A)(以下簡稱化合物（A))20mg/kg，使用檢定菌大腸菌 NIH〗、營養洋菜培養基（Difco)，以濾紙圓片法測定投藥後0·25、0·5、2·0、3·0小之卡巴配寧化合物（A)在血漿中之濃度。結果示於下表1 表1 試驗化合物平均ιύ 1漿中濃度(Mg/ml) 0.25hr 0.5hr l.Ohr 2.0hr 3.0hr 卡巴配寧化合物(Α) <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 2)本案化合物之消化道吸收性（本案說明書第32頁試驗例 2)對狗（每組3隻）以經口方式投與本發明化合物（實施例 6之化合物）20mg/kg，使用檢定菌大腸菌NIHJ、營養洋菜培養基（Difco)，以濾紙圓片法測定投藥後0.25、0.5、 1.0、1.5、2.0、3.0、4·0及6.0小時後，水解成卡巴配寧化合物（Α)在血漿中之濃度，結果示於下表2。表2 試驗化合物血 .漿中濃度(Mg/ml) 0.25hr 0.5hr l.Ohr 1.5hr 2.0hr 3.0hr 4.0hr 6.0hr 實施例 6 5.06 6.56 7.60 7.67 5.92 3.68 1.92 0.43 1 39518