JPH09241260A - 二環性複素環化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 優れた抗菌作用を有するカルバペネム誘導体
を合成するのに必要な光学活性な原料化合物を簡便に製
造する。 【解決手段】 次式に示す中間体を経由する経路に従う
ことで簡便に製造できる。 〔式中、Ｘはハロゲン原子を；Ｒ^１は水素原子、ベンジ
ル基、メチル基等を；Ｒ^２，Ｒ^４，Ｒ^５はメチル基、エ
チル基、プロピル基等；Ｒ^３は水素原子、メチル基、エ
チル基等；Ｒ^６，Ｒ^７はメチル基、フェニル基等；を夫
々表す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗生物質として有用
な、２位に二環性の複素環置換基を有する１−β−メチ
ルカルバペネム誘導体（１０）（特開平２−２２３５８
７号参照。）

【０００２】

【化１６】 （式中、Ｒ^３は水素原子または炭素数１から６のアルキ
ル基を表す。）の製造中間体として有用である、置換ま
たは無置換の、光学活性な二環性複素環化合物及びその
製法に関するものである。

【０００３】

【従来の技術】一般式（１０）で表される化合物（以
下、化合物（１０）と略す。また他の番号の式の化合物
についても同様に省略する。）は幅広い抗菌スペクト
ル、高い抗菌活性さらに優れた安全性を有する抗生物質
として期待されている。その構造上の特徴は二環性複素
環置換基を有していることである。この置換基の導入に
必要な化合物（１２）はラセミ体の化合物（１１）を出
発原料として得ていた（特開昭６２−１４９６８３号参
照。）。

【０００４】

【化１７】

【０００５】この化合物（１２）はラセミ体であること
から、光学分割を行うか、ジアステレオマーのままで反
応に使用してジアステレオマーの混合物である化合物
（１０）を合成した後、その混合物をＨＰＬＣ等を用い
て分離して必要な異性体を分離する工程を要していたた
め、工業的製法として優れたものとはいえなかった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の目
的は、化合物（９）のうちの必要な異性体を簡便に得る
ための工業的に有用な中間体、及びその工業的に有利な
製造法を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本研究者らは鋭意研究を
重ねた結果、以下に示す様に、入手が容易である光学活
性な化合物（１）を原料とすることによって、光学活性
な二環性チオール化合物（９）が工業的に有利に得られ
ることを見いだし本発明を完成した。

【０００８】

【化１８】

【０００９】すなわち、化合物（１）を イミノエーテル化合物に変換し、 このイミノエーテル化合物に、アミノアセトアルデヒ
ドジアルキルアセタールを反応させた後に閉環してイミ
ダゾール誘導体とし、 このイミダゾール誘導体をさらに閉環して、二環性ア
ルコール誘導体とし、 この二環性アルコール誘導体をアルコールの反応性誘
導体に変換し、 この反応性アルコール誘導体を保護されたチオアルコ
ール誘導体に変換し、 そして保護基を脱離してチオール化合物に変換する、 各工程を含む製造方法である。

【００１０】

【発明の実施の形態】すなわち本願発明は、一般式
（１）

【００１１】

【化１９】 （式中、置換基Ｒ^１は水素原子、置換基を有していても
よいアリールメチル基、または炭素数１から６のアルキ
ル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される化
合物と、一般式 Ｒ^２−ＯＨ （式中、Ｒ^２は炭素数１から６のアルキル基を表す。）
で表される化合物とを塩化水素存在下に処理して一般式
（２）

【００１２】

【化２０】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは先の定義に等しい。）で
表される化合物に変換し、この化合物に一般式（３）

【００１３】

【化２１】 （式中、Ｒ^３は水素原子または炭素数１から６のアルキ
ル基を表し、Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立に、炭素数１
から６のアルキル基を表す。）で表される化合物を反応
させて一般式（４）

【００１４】

【化２２】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびＸは先の定義に等しい。）で
表される化合物を得、この化合物を閉環して一般式
（５）

【００１５】

【化２３】 （式中、Ｒ^１およびＲ^３は先の定義に等しい。）で表さ
れる化合物とした後、該化合物の置換基Ｒ^１が水素原子
でない場合は水素原子である化合物に変換し、置換基Ｒ
^１が水素原子である一般式（５）の化合物に、一般式
（６）

【００１６】

【化２４】Ｒ^６−ＳＯ_３Ｈ （６） （式中、Ｒ^６は炭素数１から６のアルキル基または置換
基を有していてもよいアリール基を表す。）で表される
化合物またはその反応性誘導体を反応させて一般式
（７）

【００１７】

【化２５】 （式中、Ｒ^３およびＲ^６は先の定義に等しい。）で表さ
れる化合物を得、この化合物を一般式 Ｒ^７−ＣＯＳＨ （式中、Ｒ^７は炭素数１から６のアルキル基または置換
基を有していてもよいアリール基を表す。）で表される
化合物の金属塩を反応させて一般式（８）

【００１８】

【化２６】 （式中、Ｒ^７は炭素数１から６のアルキル基または置換
基を有していてもよいアリール基を表す。）で表される
化合物を得た後、置換基Ｒ^７−ＣＯ−を脱離することを
特徴とする、一般式（９）

【００１９】

【化２７】 （式中、Ｒ^３は先の定義に等しい。）で表される化合物
の製造法に関する。

【００２０】さらに本発明は、置換基Ｒ^１が水素原子で
ある一般式（５）の化合物に、一般式（６）で表される
化合物またはその反応性誘導体を反応させて一般式
（７）で表される化合物を得、この化合物を一般式 Ｒ^７−ＣＯＳＨ （式中、Ｒ^７は炭素数１から６のアルキル基または置換
基を有していてもよいアリール基を表す。）で表される
化合物の金属塩を反応させて一般式（８）で表される化
合物を得た後、この化合物の置換基Ｒ^７−ＣＯ−を脱離
することを特徴とする、一般式（９）で表される化合物
の製造法に関する。

【００２１】そしてより具体的には、一般式（９）の化
合物が、式

【００２２】

【化２８】 または、式

【００２３】

【化２９】 （式中、Ｒ^３は水素原子または炭素数１から６のアルキ
ル基を表す。）で表される化合物である上記の製造法；
Ｒ^３が水素原子である上記の製造法；一般式（９）の化
合物が、（６Ｓ）−６−メルカプト−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールである上記
の製造法；一般式（４）

【００２４】

【化３０】 （式中、置換基Ｒ^１は水素原子、アルキル基、置換基を
有していてもよいベンジル基を表し、Ｒ^３は水素原子ま
たは炭素数１から６のアルキル基を表す。）で表される
化合物及びその光学活性体；一般式（５）

【００２５】

【化３１】 （式中、置換基Ｒ^１は水素原子、アルキル基、置換基を
有していてもよいアリールメチル基を表し、Ｒ^３は水素
原子または炭素数１から６のアルキル基を表す。）で表
される化合物及びその光学活性体；一般式（７）

【００２６】

【化３２】 （式中、Ｒ^３は水素原子または炭素数１から６のアルキ
ル基を表し、Ｒ^６は炭素数１から６のアルキル基または
置換基を有していてもよいアリール基を表す。）で表さ
れる化合物及びその光学活性体；一般式（８）

【００２７】

【化３３】 （式中、Ｒ^３は水素原子または炭素数１から６のアルキ
ル基を表し、Ｒ^７は炭素数１から６のアルキル基または
置換基を有していてもよいアリール基を表す。）で表さ
れる化合物及びその光学活性体；Ｒ^３が水素原子である
上記の化合物に関する。

【００２８】以下に本発明の方法について詳細に説明す
る。本願発明の製造方法に用いる化合物（１）

【００２９】

【化３４】 において、置換基Ｒ^１は水素原子、置換基を有していて
もよいアリールメチル基、炭素数１から６のアルキル基
を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。

【００３０】ハロゲン原子としては、塩素原子が最も好
ましい。また、置換基Ｒ^１のアルキル基としては好まし
くはメチル基、エチル基、またはプロピル基である。

【００３１】さらに、置換基を有していてもよいアリー
ルメチル基において、アリール基としてはフェニル基、
ナフチル基等の芳香族炭化水素から導かれる置換基でよ
く、フェニル基が最も好ましい。またアリールメチル基
上の置換基は、アリール基またはメチル基のいずれに置
換していてもよい。アリール基上の置換基としては、ハ
ロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基およびニトロ
基からなる群から選ばれる１または２以上の置換基でよ
く、複数種、複数個が混在していてもよい。またメチル
基上の置換基としては炭素数１から６のアルキル基が好
ましく、特にメチル基が好ましい。置換基を有していて
もよいアリールメチル基としては、ベンジル基、２−ま
たは４−ニトロベンジル基、２−または４−ハロゲノベ
ンジル基等を例示することができる。

【００３２】本願の方法において化合物（１）の置換基
Ｒ^１は、水素原子であるかまたは置換基を有していても
よいベンジル基が好ましい。

【００３３】置換基Ｒ^１がアルキル基または置換基を有
していてもよいアリールメチル基である化合物（１）
は、Ｒ^１が水素原子の化合物から通常の方法によって調
製することができる。また、置換基Ｒ^１が水素原子の化
合物のラセミ体および各々の対掌体は、特開昭６３−３
１６７５８号に記載の方法によって調製することができ
る。

【００３４】この化合物（１）と一般式

【００３５】

【化３５】Ｒ^２−ＯＨ （式中、Ｒ^２は炭素数１から６のアルキル基を表す。）
で表される化合物とを塩化水素存在下に処理することに
よって、イミノエーテル誘導体である化合物（２）

【００３６】

【化３６】 に変換することができる。

【００３７】この工程に使用する化合物Ｒ^２−ＯＨの置
換基Ｒ^２としては、炭素数１から６のアルキル基でよい
が、このうちではメチル基またはエチル基が好ましく、
すなわちＲ^２−ＯＨとしてはメタノールまたはエタノー
ルが好ましい。また、化合物Ｒ^２−ＯＨは溶媒を兼ねさ
せて反応を実施するのが簡便である。

【００３８】本工程は塩化水素の存在下に実施するが、
塩化水素を溶解させたＲ^２−ＯＨに化合物（１）を溶解
させて実施すればよい。具体的には塩化水素ガスを吸収
させた、例えば、メタノールまたはエタノールに化合物
（１）を加えて反応させればよい。

【００３９】塩化水素の使用量は化合物（１）に対して
１当量以上あればよいのであるが、過剰量を使用しても
よく、溶媒兼用として使用するＲ^２−ＯＨに塩化水素ガ
スを飽和するまで吸収させて使用するのが簡便である。
この塩化水素を飽和させたＲ^２−ＯＨは化合物（１）に
対して１０から３０倍程度を使用して反応させればよい
（例えば、化合物（１）１ｇに対して、塩化水素ガス飽
和のＲ^２−ＯＨを２ｍｌの割合で使用するときが２倍で
ある。）。

【００４０】この反応処理は無水の条件下で実施するの
がよい。また反応温度は、通常は０℃から５０℃の範囲
の温度で実施すればよいが、好ましくは１５℃から２５
℃程度である。

【００４１】反応時間は２時間から４８時間の範囲範囲
でよいが、通常は３時間から１０時間程度で反応は終了
する。

【００４２】反応終了後は、溶媒および塩化水素を除去
した後、生成した化合物（２）は特に精製することなし
に次の工程に使用することができる。

【００４３】次の工程は、化合物（２）にアミノアセト
アルデヒド・ジアルキルアセタール誘導体（３）

【００４４】

【化３７】 を反応させる工程である。化合物（３）において、置換
基Ｒ^３は水素原子または炭素数１から６のアルキル基で
あり、置換基Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立に、炭素数１
から６のアルキル基である。置換基Ｒ^３としては、水素
原子、メチル基またはエチル基が好ましい。一方、Ｒ^４
およびＲ^５のアルキル基はメチル基またはエチル基が好
ましい。Ｒ^４およびＲ^５は同一でも異なっていてもよい
が、同一であるものがより好ましい。化合物（３）の置
換基Ｒ^３がアルキル基である化合物は相応のアミノ酸か
ら変換して得ることができる。

【００４５】化合物（３）と化合物（２）との反応に際
しては、化合物（２）に対して化合物（３）を１当量か
ら２当量の範囲で使用すればよいが、好ましくは１．１
当量から１．５当量である。

【００４６】反応温度は０℃から５０℃の範囲で実施す
ればよいが、好ましくは１５℃から２５℃の範囲であ
る。

【００４７】反応溶媒は、反応に不活性であれば特に制
限はないが、例えばメタノールやエタノール等のアルコ
ール類、アセトニトリル等のニトリル類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭素類、そしてジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類
を挙げることができる。これらの溶媒は混合物として使
用してもよい。これらのうち好ましくは、アルコール類
またはニトリル類であり、より好ましくはメタノール、
エタノールまたはアセトニトリルである。

【００４８】反応時間は３時間から４８時間の範囲でよ
いが、通常は１２時間から２４時間程度で完了する。置
換体は特に精製せずに次の工程の反応に使用することが
できる。

【００４９】この、化合物（２）と化合物（３）の反応
生成物である次の化合物

【００５０】

【化３８】 は適当な酸の存在下に加熱して閉環反応を行い、化合物
（４）

【００５１】

【化３９】 に変換する。

【００５２】閉環の際に使用する酸としては、スルホン
酸類例えばメタンスルホン酸やトルエンスルホン酸等を
例示することができる。この酸の使用量は０．１当量か
ら２当量の範囲、好ましくは０．５当量から１．２当量
である。また、反応温度は５０℃から１００℃の範囲で
よい。

【００５３】反応溶媒は、反応に不活性であればよく、
好ましくは非プロトン性の溶媒である。例えば、アセト
ニトリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド等等のアミド類、ベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類等を挙げることができる。これらのう
ちではニトリル類または芳香族炭化水素類が好ましく、
アセトニトリル、ベンゼン、トルエンが好ましい。これ
らの溶媒は混合物として使用してもよい。

【００５４】反応時間は、３時間から２４時間の範囲で
よいが、通常は５時間から１０時間程度で終了する。

【００５５】生成する化合物（４）は、シリカゲルやイ
オン交換樹脂を使用したカラムクロマトグラフィー等、
通常の方法によって精製することができる。

【００５６】次は化合物（４）を閉環して化合物（５）

【００５７】

【化４０】 に変換する工程である。この閉環は、Ｘが塩素原子また
は臭素原子の場合にはヨウ化ナトリウムの存在下に加熱
して、またＸがヨウ素原子の場合は単に加熱することで
進行する。なお、ヨウ化ナトリウムのほかにヨウ化カリ
ウムを使用してもよい。

【００５８】ヨウ化ナトリウム使用量は化合物（４）に
対して、１当量から１０当量の範囲で使用すればよい
が、好ましくは１当量から５当量の範囲である。

【００５９】反応溶媒はメタノール、エタノール、プロ
パノール等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリ
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等
のアミド類を使用すればよい。これらは混合物として使
用してもよい。溶媒の使用量は、化合物（４）に対して
５から５０倍程度でよく、好ましくは２０から３０倍の
範囲である。

【００６０】反応温度は５０℃から１５０℃の範囲でよ
いが、好適には８０℃から１３０℃の範囲である。反応
時間は６時間から２４時間の範囲でよく、通常、１２時
間から１５時間程度で完了する。

【００６１】生成物はイオン交換樹脂やシリカゲルを使
用したカラムクロマトグラフィー等、通常の方法によっ
て精製することができる。

【００６２】化合物（５）において置換基Ｒ^１が水素原
子でない場合にはこの後の構造変換を行うに当たって、
置換基Ｒ^１を水素原子に変換しておく必要がある。この
水素原子への変換は、保護基の脱離法として通常使用さ
れている方法を実際に使用している置換基Ｒ^１に応じて
適宜選択して実施すればよい。すなわち、エーテル結合
を切断して水酸基に変換する方法を適宜採用して実施す
ればよい。

【００６３】本願の目的化合物はチオール化合物であ
り、上記のようにして得られたアルコール体の水酸基部
分をチオール誘導体に変換することが必要である。その
ためにまず、得られた化合物（５）の水酸基部分（化合
物（５）において、Ｒ^１が水素原子でない場合は、水素
原子に変換した後に使用する。）をより活性な官能基に
変換し、その後このものに硫黄化合物を反応させればよ
い。そこで、化合物（６）

【００６４】

【化４１】Ｒ^６−ＳＯ_３Ｈ （６） またはこの化合物の反応性誘導体を反応させて化合物
（７）

【００６５】

【化４２】 に変換する。

【００６６】化合物（６）において、置換基Ｒ^６は置換
基を有していてもよいアリール基または炭素数１から６
のアルキル基であるが、アルキル基としては、メチル基
がよく、またこのメチル基はトリフルオロメチル基とな
っていてもよい。置換基を有していてもよいアリール基
はのアリール基としてはフェニル基、ナフチル基等の芳
香族炭化水素から導かれる置換基でよく、フェニル基が
最も好ましい。またこの置換基は、ハロゲン原子、炭素
数１から６のアルキル基およびニトロ基からなる群から
選ばれる１または２以上の置換基でよく、複数種、複数
個が混在していてもよい。置換基を有していてもよいア
リール基としては、フェニル基、トルイル基を例示する
ことができる。

【００６７】化合物（６）の反応性誘導体としてはスル
ホニルハロゲナイドを使用するのが最も一般的であり、
そのうちではスルホニルクロライドを使用すればよい。
スルホニルクロライドとしてはメタンスルホニルクロラ
イドやトルエンスルホニルクロライドを例示することが
できるが、メタンスルホニルクロライドを使用するのが
好ましい。スルホニルハロゲナイドの他にはスルホン酸
無水物を挙げることができる。

【００６８】化合物（６）の反応性誘導体は、化合物
（５）に対して１．０から２．０当量の範囲で使用すれ
ばよく、好ましくは１．０から１．２当量の範囲であ
る。

【００６９】反応温度は零下０℃から２５℃の範囲、好
ましくは零下５℃から１０℃の範囲である。

【００７０】反応時間は３分から１時間程度でよいが、
好ましくは５分から１５分の範囲である。

【００７１】反応溶媒は、メチレンクロライド、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類の他にピリジンを使用
すればよいが、これらは混合物として使用してもよい。
溶媒は５倍量から２０倍量の範囲で使用すればよい。

【００７２】化合物（５）の水酸基部分を反応性官能基
に変換せずに、ミツノブ反応によっても化合物（７）を
製造することができる。

【００７３】化合物（７）はシリカゲル等を使用したカ
ラムクロマトグラフィー等の通常の方法によって精製す
ることができる。

【００７４】次にこの水酸基の活性化誘導体をチオール
誘導体に変換するのであるが、そのためにはチオカルボ
ン酸化合物

【００７５】

【化４３】Ｒ^７−ＣＯＳＨ の金属塩を反応させればよい。ここで、Ｒ７は炭素数１
から６のアルキル基または置換基を有していてもよいア
リール基を表すが、このＲ^７は先のＲ^６の定義と同一で
あってよい。Ｒ^７としてはメチル基、フェニル基、ハロ
ゲノフェニル基、アルキルフェニル基等が好ましい。

【００７６】金属塩としては、アルカリ金属やアルカリ
土類金属の塩でよく、ナトリウム塩、リチウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等を挙げること
ができる。

【００７７】金属塩は化合物（７）に対して１当量から
２当量を使用すればよい。

【００７８】反応は溶媒を使用し実施すればよいが、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド
類が好ましい。溶媒の使用量は５から５０倍量の範囲
で、より好ましくは１０から２０倍量程度である。

【００７９】反応温度は、３０℃から１００℃の範囲で
あり、好ましくは４０℃から６０℃の範囲である。

【００８０】反応時間は、３時間から１２時間の範囲で
よいが、通常は４時間から８時間で反応は完了する。

【００８１】またチオカルボン酸の金属塩ではなく、塩
基性条件下でチオカルボン酸化合物を反応させても化合
物（８）を得ることができる。

【００８２】生成した化合物（８）は、シリカゲルクロ
マトグラフィー等の通常の精製法によって精製すること
ができる。

【００８３】

【化４４】 次に化合物（８）の置換基Ｒ^７−ＣＯ−を脱離して化合
物（９）

【００８４】

【化４５】 に変換する工程である。この工程は保護基の脱離反応と
して通常使用されている反応を、実際に使用されている
置換基に即して適用して実施すればよい。このような反
応として例えばアンモニア水中での加水分解反応や、ア
ルカリ金属アルコキサイドで処理する方法等を例示する
ことができる。

【００８５】得られた化合物（９）はシリカゲルクロマ
トグラフィー等を使用した、通常の精製方法によって精
製することができる。

【００８６】得られる化合物（９）は不斉炭素１個を有
し、いわゆる光学活性化合物であり対掌体関係となる異
性体が存在する。本願発明の方法は原料化合物の選択に
よって化合物（９）のラセミ体そして対掌体の各々を製
造することができる。対掌体の製造に当たっては光学活
性な化合物（１）を原料として製造を開始すればよい
が、本願の方法では異性化は進行しないことが判明して
おり、したがって目的の異性体を収率よく製造すること
ができる。

【００８７】

【実施例】以下に本発明の方法を実施例を挙げて詳細に
説明するが、本願発明はこれに限定されるものではな
い。

【００８８】［実施例１］（３Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１−（２−イ
ミダゾリル）−プロパン （Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリル
（４．００ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）を塩化水素を飽和さ
せたエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、密栓して室温で
一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残留物にエタノールを
加えて共沸させる操作を数回反復した後、残留物をエタ
ノール（５０ｍｌ）に溶解し、アミノアセトアルデヒド
ジメチルアセタール（３．９５ｍｌ，３６．８ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、ア
セトニトリルで先と同様に数回共沸した。残留物をアセ
トニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスル
ホン酸（６．９１ｇ，４０．１ｍｍｏｌ）を加え、６時
間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、濃縮液を重
曹で中和し、クロロホルムで希釈した後、不溶物を濾別
した。濾液を濃縮後、得られた残留物をシリカゲルカラ
ム（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ９３８５：１００ｇ，ＭｅＯＨ
／ＣＨＣｌ_３＝１／９９）にて精製し、標題化合物
（４．１０ｇ，７６％）を得た。

【００８９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．０１
（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，
２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１
Ｈ）．

【００９０】［実施例２］（６Ｒ）−６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール （３Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１−（２−イ
ミダゾリル）−プロパン（４．２３ｇ，２６．３ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解し、ＮａＩ（１９．７
ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で一晩加熱し
た。放冷後、反応液を濃縮した。得られた残留物を水に
溶解し、クロロホルムで洗浄した。得られた水層をその
まま陽イオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１
２０Ｂ；１５ｍｌ）にチャージし、水洗後、１Ｍアンモ
ニア水で溶出し、標題化合物（１．０８ｇ，３３％）を
得た。

【００９１】［α］_Ｄ ^２４ ＋１０．８°（ｃ＝０．９
６５，Ｈ_２Ｏ） ＩＲ；（ＫＢｒ−ｄｉｓｋ）：３１５２，１５２８，１
４２８，１３４４，１２６８，１０７８ ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．９１（ｓ，１
Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），
４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２ａｎｄ５．９Ｈ
ｚ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２ａｎｄ２．
４Ｈｚ），３．２９（ｂｒ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１６．６ａｎｄ６．３Ｈｚ），２．８９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６ａｎｄ２．４Ｈｚ）．

【００９２】［実施例３］（３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−４−クロロ−ブチロニ
トリル （Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−ブチロニトリル
（１．２０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７ｍ
ｌ）に溶解し、シクロヘキサン（１０ｍｌ）、ベンジル
２，２，２−トリクロロアセトイミダート（２．２４
ｍｌ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に室温攪拌下に
トリフルオロメタンスルホン酸（８９ｍｌ，１．００ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。更にベンジル ２，２，２−トリ
クロロアセトイミダート（３．３６ｍｌ，１８．０ｍｍ
ｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（８９ｍｌ，
１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を４０℃にして一
晩攪拌した。析出した結晶を濾去し、濾液を飽和重曹水
で洗浄したのち乾燥した。濃縮後、得られた残留物をシ
リカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ ９３８５，３０
ｇ；ＡｃＯＥｔ／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ＝５／９５）にて精
製し、標題化合物（１．０６ｇ，５０．５％）を得た。

【００９３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３８
−７．３５（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ），４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１１．７ａｎｄ４．４Ｈｚ），３．６０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１１．７ａｎｄ６．８Ｈｚ），２．７７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１ａｎｄ５．４Ｈｚ），２．６８
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１ａｎｄ６．４Ｈｚ）．

【００９４】［実施例４］（３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−４−クロロ−１−（２
−イミダゾリル）−プロパン （Ｒ）−３−ベンジルオキシ−４−クロロ−ブチロニト
リル（１．６４ｇ，７．８２ｍｍｏｌ）を塩化水素を飽
和させたエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、密栓して室
温にて３時間攪拌した。反応液を濃縮し、エタノールを
加えて共沸する操作を数回反復した後、残留物をエタノ
ール（２０ｍｌ）に溶解し、アミノアセトアルデヒドジ
メチルアセタール（０．９２３ｍｌ，８．６０ｍｍｏ
ｌ）を加え、一晩室温にて攪拌した。反応液を濃縮し、
アセトニトリルで数回共沸した後、残留物をアセトニト
リル（５０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸
（１．６２ｇ，９．８３ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱
還流した。放冷後、反応液を濃縮して飽和重曹水で中和
し、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥し濃縮後、
得られた残留物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ Ａｒ
ｔ ９３８５；８０ｇ；ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３＝５／９
５）にて精製し、標題化合物（１．２３ｇ，６３％）を
得た。

【００９５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３６
−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），４．
７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．４９（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．０３（ｍ，１Ｈ），
３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７ａｎｄ５．４Ｈ
ｚ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７ａｎｄ４．
４Ｈｚ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１ａｎｄ
４．４Ｈｚ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１ａ
ｎｄ７．３Ｈｚ）．

【００９６】［実施例５］（６Ｒ）−６−ベンジルオキシ−６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール （３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−４−クロロ−１−（２
−イミダゾリル）−プロパン（１．２３ｇ，４．９１ｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、Ｎａ
Ｉ（３．６８ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を加え一晩加熱還
流した。放冷後、反応液を濃縮し、得られた残留物を飽
和重曹水で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を
乾燥し、濃縮後、得られた残留物をシリカゲルカラム
（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ ９３８５；４０ｇ；ＭｅＯＨ／
ＣＨＣｌ_３＝３／９７）にて精製し、標題化合物（８６
９ｍｇ，８３％）を得た。

【００９７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３７
−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．
８７（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７
Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），
４．８１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
１．２ａｎｄ６．４Ｈｚ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１１．２ａｎｄ３．９Ｈｚ），３．２０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．６ａｎｄ６．８Ｈｚ），３．０１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６ａｎｄ３．９Ｈｚ）．

【００９８】［実施例６］（６Ｒ）−６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール （６Ｒ）−６−ベンジルオキシ−６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（５０３ｍｇ，
２．３５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解
し、アルゴン雰囲気下ＴＭＳＩ（トリメチルシリルアイ
オダイド、１．００ｍｌ，７．０４ｍｍｏｌ）を加え、
室温にて３時間攪拌した。反応液にはクロロホルムに不
溶のオイルが生成する。反応液に水を加え、このオイル
を溶解し、さらに１Ｍ−塩酸を加えて系内を酸性化した
後、クロロホルムで洗浄した。得られた水層をそのまま
陽イオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０
Ｂ：１５ｍｌ）にチャージし、水洗後、１Ｍアンモニア
水で溶出し、標題化合物（２４０ｍｇ，８２．５％）を
得た。得られた各種スペクトルデータ及び物性値は実施
例２に示した値と一致した。

【００９９】［実施例７］ （６Ｒ）−６−メタンスルホニルオキシ−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール （６Ｒ）−６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（９３２ｍｇ，７．
５１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、
氷冷、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン（１．１５
ｍｌ，８．２６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロ
ライド（６３９ｍｌ，８．２６ｍｍｏｌ）を加え、１０
分間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和重
曹水で洗浄した後乾燥した。濃縮後、得られた残留物を
シリカゲルカラム（ＭｅｒｃｋＡｒｔ ７７３４；３０
ｇ；ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３＝３／９７）にて精製し、標
題化合物（５１５ｍｇ，３４％）を得た。

【０１００】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．１１
（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，
１Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２ａｎｄ
５．４Ｈｚ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝ １２．２
ａｎｄ２．４Ｈｚ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
７．３ａｎｄ６．８Ｈｚ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１７．３ａｎｄ２．４Ｈｚ），３．１２（ｓ，３
Ｈ）．

【０１０１】［実施例８］（６Ｓ）−６−アセチルチオ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール （６Ｒ）−６−メタンスルホニルオキシ−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（２
６．６ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）
に溶解し、アルゴン雰囲気下チオ酢酸カリウム（２２．
５ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて５時
間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、これを飽
和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後乾燥した。濃縮後、
得られた残留物をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ Ａｒ
ｔ ９３８５；２．５ｇ；ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３＝１／
９９）にて精製し、標題化合物（１５．５ｍｇ，６５
％）を得た。

【０１０２】［α］_Ｄ ^２５ −１１８°（ｃ＝０．１１
５，ＣＨＣｌ_３）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．０７（ｓ，１
Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），
４．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２ａｎｄ７．８Ｈ
ｚ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２ａｎｄ５．
４Ｈｚ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６ａｎｄ
８．３Ｈｚ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６ａ
ｎｄ５．９Ｈｚ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．

【０１０３】［実施例９］（６Ｓ）−６−メルカプト−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール （６Ｓ）−アセチルチオ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］イミダゾール（１０６ｍｇ，０．５
８２ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、２８
％アンモニア水（１ｍｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下
に４５分間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物
をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ ９３８５；
７ｇ；ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３＝１／９９）にて精製し、
標題化合物（１２６ｍｇ，定量的）を得た。

【０１０４】［α］_Ｄ ^２７ −５．６°（ｃ＝２．６
０，ＣＨＣｌ_３）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．０６（ｓ，１
Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１０．７ａｎｄ７．３Ｈｚ），４．０６（ｍ，１
Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７ａｎｄ６．
３Ｈｚ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１ａｎｄ
７．８Ｈｚ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６ａ
ｎｄ６．８Ｈｚ），２．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）．

【０１０５】本願発明の製造法によって製造できる化合
物は、以下の方法によってカルバペネム化合物に変換す
ることができる。

【０１０６】［参考例１］ ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２
−（（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，
２−ａ］イミダゾール−６−イル）チオ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン
−２−エム−３−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２
−ジフェニルホスホリルオキシ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート［Ｄ．Ｈ．シー等（Ｓｈｉｈ
ｅｔ． ａｌ．，），ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ），２１．２９（１９８４）の方法で合
成］、９．５１ｇにアセトニトリル（１２ｍｌ）を加
え、アルゴン雰囲気下、−３５℃で撹拌しながら、実施
例９で得られた（６Ｓ）−６−メルカプト−６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
（２．２５ｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液、続い
てジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍｌ）を滴下
し、一晩撹拌した。析出した固体を濾取してジエチルエ
ーテルで洗浄後乾燥し、標題化合物を５．０７ｇ得た。

【０１０７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．
１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１
６．６Ｈｚ），３．２−３．５（２Ｈ，ｍ），３．５−
３．７（１Ｈ，ｍ），３．９−４．１（２Ｈ，ｍ），
４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ），
４．４−４．６（２Ｈ，ｍ），５．１−５．２（１Ｈ，
ｄ，ＯＨ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），
５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．９２（１
Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１０８】［参考例２］（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（（６Ｓ）−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
−６−イル）チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カル
ボン酸ナトリウム塩 参考例１で得られたｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イ
ル）チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カルボキシレ
ート（２．５ｇ）をＴＨＦ−１／１５Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ６．０）（１：１）１１０ｍｌに懸濁し、酸化白
金（０．２５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温、４気圧
で１時間反応した．触媒を除き反応液を濃縮し、濃縮液
をダイヤイオンＨＰ−２０（２００ｍｌ）より精製し、
５％ＴＨＦ−水の溶出部を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３を加
え、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（担体：
ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＳＧ１２０Å，２５
０×３０φ ＳＨＩＳＥＩＤＯ；溶媒：４％アセトニト
リル−水；流速：３０ｍｌ／ｍｉｎ）で精製し、保持時
間１０分の画分を凍結乾燥後標題化合物１．９ｇを得
た。

【０１０９】^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．２７（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，２Ｈ
ｚ），３．３−３．５（３Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），４．１−４．３０
（２Ｈ，ｍ），４．４−４．６（２Ｈ，ｍ），４．８０
（ＨＯＤ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，
ｓ）

【０１１０】［参考例３］ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）
−２−（（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル）チオ−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデ
チアペン−２−エム−３−カルボキシレート 参考例２で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
（（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］イミダゾール−６−イル）チオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−
２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（２２６ｍｇ）
をＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）に溶解し、室温でトリエチル
アミン（０．１７ｍｌ）、ヨ−ドメチルピバレート
（０．３ｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応液に酢酸
エチルを加え、これを水、飽和食塩水で洗浄してＮａ_２
ＳＯ_４で乾燥後、シリカゲル（２０ｇ）のクロマトグラ
フィーで精製し、ＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ＝９：１の流分
より標題化合物を２３７ｍｇ得た。

【０１１１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．
１０（９Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１６．６Ｈｚ），３．２
５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝６．８，１７．１Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝３．４，１１．２Ｈｚ），３．９５−４．０５（１
Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３
Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．２
Ｈｚ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），５．１１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．９Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．０６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）

【０１１２】［参考例４］ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２
−（（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−メチル−５Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル）チオ−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カル
バデチアペン−２−エム−３−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２
−ジフェニルホスホリルオキシ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート（５．７４ｇ）にアセトニト
リル（１５ｍｌ）を加え、ここにアルゴン雰囲気下、−
３５℃で撹拌しながら、実施例８の化合物と同様にして
調製した（６Ｓ）−６−メルカプト−６，７−ジヒドロ
−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾー
ル（１．３６ｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液、
続いてジイソプロピルエチルアミン（１．８５ｍｌ）を
滴下し、一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、
希釈液を水洗してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濃縮後、析出し
た固体を濾取、標題化合物を２．１３ｇ得た。

【０１１３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．
１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．６２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１６．６Ｈｚ），３．３−３．
４（２Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｍ），３．８５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．２Ｈｚ），３．９−４．
１（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，
９．３Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１
１．２Ｈｚ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），５．１０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＯＨ），５．２８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）

【０１１４】［参考例５］（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（（６Ｓ）−６，７
−ジヒドロ−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
イミダゾール−６−イル）チオ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ナトリウム塩 参考例４で得られたｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ
−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾー
ル−６−イル）チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（２．１３ｇ）をＴＨＦ−１／１５Ｍリ
ン酸緩衝液（ｐＨ６．０）（１：１）１００ｍｌに懸濁
し、酸化白金（０．２１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室
温、５気圧で１時間反応した。触媒を除いて反応液を濃
縮し、濃縮液をダイヤイオンＨＰ−２０（２００ｍｌ）
より精製し、５％ＴＨＦ−水の溶出部を濃縮した。これ
にＮａＨＣＯ_３を加え、高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）（担体：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８
ＳＧ１２０Å ２５０×３０φ ＳＨＩＳＥＩＤＯ；溶
媒：５％アセトニトリル−水；流速：３０ｍｌ／ｍｉ
ｎ）で精製し、保持時間９分の画分を凍結乾燥後、標題
化合物１．３ｇを得た。

【０１１５】^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．２４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．７５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１７．１Ｈｚ），３．３−３．
４（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，
６．４Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１
１．２Ｈｚ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），４．３９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．２Ｈｚ），４．４−
４．５（１Ｈ，ｍ），４．８０（ＨＯＤ），６．７９
（１Ｈ，ｓ）．

【０１１６】［参考例６］ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）
−２−（（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−メチル−５
Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル）チ
オ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−
カルバデチアペン−２−エム−３−カルボキシレート 参考例５で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
（（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−メチル−５Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル）チオ−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバ
デチアペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
（２６２ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍｌ）、ＤＭＳＯ（１ｍ
ｌ）に溶解し、室温でトリエチルアミン（０．１９ｍ
ｌ）、ヨ−ドメチルピバレート（０．３３ｇ）を加え、
一晩撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、これを水、
飽和食塩水で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥後、シリカゲ
ル１５ｇのクロマトグラフィーにて精製し、ＣＨＣｌ_３
−ＭｅＯＨ＝１９：１の流分より標題化合物を１４３ｍ
ｇ得た。

【０１１７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．
０９（９Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０
７（３Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，
１７．９Ｈｚ），３．２５−３．３５（２Ｈ，ｍ），
３．５１（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．９，１１．２Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４．
２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ），４．３
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．２Ｈｚ），４．４
５−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７
６（１Ｈ，ｓ）．

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、置換基Ｒ^１は水素原子、置換基を有していても
   よいアリールメチル基、または炭素数１から６のアルキ
   ル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される化
   合物と、一般式 Ｒ^２−ＯＨ （式中、Ｒ^２は炭素数１から６のアルキル基を表す。）
   で表される化合物とを塩化水素存在下に処理して一般式
   （２） 【化２】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは先の定義に等しい。）で
   表される化合物に変換し、この化合物に一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ^３は水素原子または炭素数１から６のアルキ
   ル基を表し、Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立に、炭素数１
   から６のアルキル基を表す。）で表される化合物を反応
   させて一般式（４） 【化４】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびＸは先の定義に等しい。）で
   表される化合物を得、この化合物を閉環して一般式
   （５） 【化５】 （式中、Ｒ^１およびＲ^３は先の定義に等しい。）で表さ
   れる化合物とした後、該化合物の置換基Ｒ^１が水素原子
   でない場合は水素原子である化合物に変換し、置換基Ｒ
   ^１が水素原子である一般式（５）の化合物に、一般式
   （６） 【化６】Ｒ^６−ＳＯ_３Ｈ （６） （式中、Ｒ^６は炭素数１から６のアルキル基または置換
   基を有していてもよいアリール基を表す。）で表される
   化合物またはその反応性誘導体を反応させて一般式
   （７） 【化７】 （式中、Ｒ^３およびＲ^６は先の定義に等しい。）で表さ
   れる化合物を得、この化合物を一般式 Ｒ^７−ＣＯＳＨ （式中、Ｒ^７は炭素数１から６のアルキル基または置換
   基を有していてもよいアリール基を表す。）で表される
   化合物の金属塩を反応させて一般式（８） 【化８】 （式中、Ｒ^７は炭素数１から６のアルキル基または置換
   基を有していてもよいアリール基を表す。）で表される
   化合物を得た後、置換基Ｒ^７−ＣＯ−を脱離することを
   特徴とする、一般式（９） 【化９】 （式中、Ｒ^３は先の定義に等しい。）で表される化合物
   の製造法
2. 【請求項２】 一般式（９）の化合物が、式 【化１０】 または、式 【化１１】 （式中、Ｒ^３は水素原子または炭素数１から６のアルキ
   ル基を表す。）で表される化合物である請求項１に記載
   の製造法
3. 【請求項３】 Ｒ^３が水素原子である請求項１または２
   に記載の製造法
4. 【請求項４】 一般式（９）の化合物が、（６Ｓ）−６
   −メルカプト−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，
   ２−ａ］イミダゾールである請求項１に記載の製造法
5. 【請求項５】 一般式（４） 【化１２】 （式中、置換基Ｒ^１は水素原子、アルキル基、置換基を
   有していてもよいベンジル基を表し、Ｒ^３は水素原子ま
   たは炭素数１から６のアルキル基を表す。）で表される
   化合物及びその光学活性体
6. 【請求項６】 一般式（５） 【化１３】 （式中、置換基Ｒ^１は水素原子、アルキル基、置換基を
   有していてもよいアリールメチル基を表し、Ｒ^３は水素
   原子または炭素数１から６のアルキル基を表す。）で表
   される化合物及びその光学活性体
7. 【請求項７】 一般式（７） 【化１４】 （式中、Ｒ^３は水素原子または炭素数１から６のアルキ
   ル基を表し、Ｒ^６は炭素数１から６のアルキル基または
   置換基を有していてもよいアリール基を表す。）で表さ
   れる化合物及びその光学活性体
8. 【請求項８】 一般式（８） 【化１５】 （式中、Ｒ^３は水素原子または炭素数１から６のアルキ
   ル基を表し、Ｒ^７は炭素数１から６のアルキル基または
   置換基を有していてもよいアリール基を表す。）で表さ
   れる化合物及びその光学活性体
9. 【請求項９】 Ｒ^３が水素原子である請求項５から８の
   いずれか一項に記載の化合物