JP2000508343A

JP2000508343A - 安定化されたカルバペネム抗生物質組成物及びその製造方法

Info

Publication number: JP2000508343A
Application number: JP10520636A
Authority: JP
Inventors: アルマーソン，オルン; カウフマン，マイケル・ジエイ; ストング，ジヨン・デイ; ウイリアムズ，ジヨン・エム
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-10-28
Filing date: 1997-10-24
Publication date: 2000-07-04
Also published as: AU5088198A; EP0937079A1; WO1998018800A1; EP0937079A4; AU725298B2; CA2268820A1

Abstract

(57)【要約】ピロリジニルアミノを二酸化炭素源を用いてカルボキシル化することによりカルバペネム抗生物質を安定化する方法を開示する。得られた化合物及びその医薬組成物は、グラム陽性及び陰性の好気性及び嫌気性菌による感染性疾患を含めた感染性疾患の治療に使用され得る。本化合物は有利な医薬特性及びβ−ラクマターゼに対する安定性を有し、有利な作用持続時間を有する。

Description

【発明の詳細な説明】安定化されたカルバペネム抗生物質組成物及びその製造方法発明の背景本発明は新規な安定化された形態のカルバペネム抗生物質、その組成物及び方法に関する。本化合物は、グラム陽性及び陰性の好気性及び嫌気性菌を含めた感染性疾患の治療に使用され得る。本発明化合物はβ−ラクマターゼに対して良好な安定性と有利な作用持続時間を有する。発明の要旨本発明は、式Ｉの新規な安定化された化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物に関する。上記式中、Ｂは、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ²⁰Ｒ²¹、置換もしくは未置換の直鎖または分枝鎖の２価Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル及びＣ_1-6アルキル−Ｘ− Ｃ_1-6アルキル｛ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_1-6アルキル）である｝からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルケニルは任意に− Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ³及びＲ²から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｘは、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され、Ｒ³は、未置換であるかまたは−ＣＨ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）、未置換もしくは置換ヘテロ環式基、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキルまたはカルバモイルオキシ（Ｃ_1-6)アルキルで置換され得る、アミノ基及びヘテロ環式アミン基からなる群から選択され、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、Ｈ、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、ＣＮ、アミノ、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ_1-6）アルキル、シアノ（Ｃ_1-6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、ウレイド、アミノ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ（Ｃ_1-6）アルキル、モノ −もしくはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル−（Ｃ_1-6）れた、別にヘテロ原子を含み得る３〜６員ヘテロ環である｝からなる群から選択され、ただしＲ⁴及びＲ⁵の両方が同時に水素であり得ず、Ｒ²は、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ、ＯＨ、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁶及びＮ（Ｒ⁶）₂からなる群から選択され、Ｒ⁶は、水素及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択され、Ｒ²⁰及びＲ²¹は独立して、Ｈ、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-5アルケニル、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するアルアルキル、置換Ｃ_1-5アルキルまたはピリジルであり、或いはＲ２⁰及ひＲ²¹は一緒になってアルキレン鎖またはアルキレン鎖、酸素原子、硫黄原子、または隣接窒素原子と一緒になって、その環中に二重結合を含んでいてもよい置換もしくは未置換の３〜７損環式アミノ基または式を有する置換もしくは未置換グアニジル基を形成する（Ｃ_2-Ｃ₃）アルキル置換窒素原子を表し、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、保護もしくは非保護ＯＨ基、Ｃ_1-6アルコキシ、未置換もしくは（Ｃ_1-3）アルキル置換されたヒドラジノ基、及び式−ＮＨＯＲ⁸｛ここで、Ｒ⁸は水素、ヒドロキシ基の保護基またはＣ_1-6アルキルである｝の基からなる群から選択され、Ｒ¹は、Ｈ及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択される。本発明化合物は、分子内ダイマー化分解に関してメロペネムのようなカルバペネム化合物よりも明らかに安定である（メロペネム分解物に関して、Ｔａｋｅｕｃｈｉら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４３（４），６８９−６９２（１９９５）参照）。ＤＡ−１１３１に関してＫｉｍ，ＳＨら、Ｒｅｓ．Ｃｏｍ．Ｍｏｌ．Ｐａｔｈ．＆Ｐｈａｒｍ．，９０（３），３４７−３６２（１９９５）；Ｂ０−２７２７に関してＩｎｏｕｅＫ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ．Ａｇｔｓ＆Ｃｈｅｍｏ．，３９（１０）,２３３１−２３３６（１９９５）；及びＬｅｅＨ．Ｗ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４８（９），１０４６−１０４８（１９９５）も参照されたい。本発明化合物は、グラム陽性及び陰性の好気性及び嫌気性菌を含めた感染性疾患の治療に使用され得る。本発明化合物はβ− ラクマターゼに対して良好な安定性と有利な作用持続時間を有する。化合物Ｉは静注及び筋肉内投与に特に使用されるカルバペネム抗生物質である。図面の説明図１は、凍結乾燥前の、炭酸ナトリウムの存在下（三角）及び炭酸塩の非存在下でｐＨ７．５の溶液中での化合物Ａのダイマー形成％対時間（時）を示す。発明の詳細な説明本明細書中、「安定化された形態」は、式Ｉの化合物で示すようにピロリジン窒素原子で形成されたカルバメート基を有する化合物を指す。このカルバメートは、式IIの化合物、またはその塩、プロドラッグまたは水和物を二酸化炭素源、例えば炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムと合わせることにより得られ得る。例を式Ｉ及びＩ−ａ〜Ｉ−ｃに示す。「プロドラッグ」は、除去可能な基かヒドロキシエチル側鎖（カルバペネム核の６位）のヒドロキシ、カルバペネム核の３位のカルホン酸または側鎖のフェニル環上のメタカルボン酸基に結合している化合物を指す。プロドラッグを形成するのに使用される基は、本明細書の記載から当業者には自明である。例えば、アリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリメチルシリル等である。「水和物」は通常の意味で使用され、水と物理的に結合してなる式Ｉ及びIIの化合物が含まれる。本明細書中、「アルキル」は指定数の炭素原子を有する直鎖、環状または分枝鎖アルキルを指す。「ハロ」は塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。アリールは芳香族環（例えば、フェニル、置換フェニル等）及び縮合環（例えば、ナフチル等）を指す。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルである。「アルコキシ」は指定の長さを有する直鎖もしくは分枝鎖の基を指し、鎖中に２個以上の炭素原子が存在する場合には二重結合または三重結合を含んでいてもよい。前記アルコキシには、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ等が含まれる。カルバモイル（Ｃ_1-6）アルキルには、例えばカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、カルバモイルブチル、１−（カルバモイルメチル）エチル、１−カルバモイル−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−カルバモイルエチル、カルバモイルペンチル、カルバモイルヘキシル等か含まれ得、好ましくはカルバモイル（Ｃ_1-4）アルキルである。アルキレンには、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、プロピレン等が含まれ、好ましくはＣ_1-4アルキレンである。好ましくは窒素を含んでいてもよい３〜６員のヘテロ環式基を指す。その例は、置換もしくは未置換のアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、この場合の好ましい置換基はカルバモイル、Ｃ_1- ₆ アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、カルバモイルオキシＣ_1-6アルキルまたはアミノであり得る。置換もしくは未置換のヘテロ環式基は、好ましくはＮ−含有ヘテロ環式基、特にアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、この場合の置換基はカルバモイル、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、カルバモイルオキシＣ_1-6 アルキル、ウレイドＣ_1-6アルキル、カルバモイルＣ_1-6アルキル、またはモノ−もしくはジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイルＣ_1-6アルキルであり得る。カルボキシ保護基は、Ｃ_1-6アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル等）、Ｃ_1-6アルカノイルオキシＣ_1-6アルキルエステル（例えば、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル等）のようなエステル化カルボキシを形成し得る基であり得る。イミノ保護基は、カルボン酸、炭酸、スルホン酸またはカルバミド酸から誘導される芳香族またはヘテロ環式基で置換された脂肪族アシル、すなわちカルバモイル、脂肪族アシル、芳香族アシルまたはヘテロ環式アシルのようなアシル基であり得る。適当な脂肪族アシル基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が含まれる。本発明化合物の１つのサブクラスは、式Ｉ（式中、Ｂは、‐Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ²⁰ Ｒ²¹、置換もしくは未置換の直鎖または分枝鎖の２価Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル及びＣ_1-6アルキル−Ｘ−Ｃ_1-6アルキル｛ここで、ＸはＯ、ＳまたはＮＨである｝からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルケニルは任意に−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ³｛ここで、ＸはＯである｝及びＲ²から選択される１〜３個の基で置換されている）の化合物である。このサブクラスにおいて他の変数は全て前記と同義である。本発明化合物の別のサブクラスは、式Ｉ（式中、Ｒ³は、−ＮＨＣＨ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）｛ここで、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、Ｈ、ヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキル、ＣＮ、カルバモイル（Ｃ_1-4）アルキル、シアノ（Ｃ_1-4）アルキル、ウレイド（Ｃ_1-4 ）アルキル、及びカルバモイル、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキル、ＣＮ、カルバモイル（Ｃ_1-4）アルキル、シアノ（Ｃ_1-4）アルキル、ウレイド（Ｃ_1-4）アルキル、アミノ（Ｃ_1-4）アルキル、カルバモイルオキシ（Ｃ_1- ₄ ）アルキル、またはモノ−もしくはジ−（Ｃ_1-4）アルキルアルキルカルバモイル（Ｃ_1-4）アルキルでモノ置換されたピペラジニルからなる群から選択され、ただしＲ⁴及びＲ⁵の両方が同時に水素であり得ない｝であり、Ｒ²は、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ、ＯＨ、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁶及びＮ（Ｒ⁶）₂からなる群から選択される）の化合物である。このサブクラスにおいて他の変数は全て前記と同義である。本発明化合物の好ましいサブクラスは、式Ｉの化合物である。また、本発明は、式Ｉ：［式中、Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁶）₂、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、置換もしくは未置換の直鎖または分枝鎖の２価Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル及びＣ_1-6アルキル−Ｘ−Ｃ_1-6アルキル｛ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_1-6アルキル）である｝からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルケニルは任意に−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ³及びＲ²から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｘは、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され、Ｒ³は、未置換であるかまたは−ＣＨ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）、未置換もしくは置換ヘテロ環式基、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキルまたはカルバモイルオキシ（Ｃ_1-6）アルキルで置換され得る、アミノ基及びヘテロ環式アミン基からなる群から選択され、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、Ｈ、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、ＣＮ、アミノ、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ_1-6）アルキル、シアノ（Ｃ_1-6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、ウレイド、アミノ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ（Ｃ_1-6）アルキル、モノ −もしくはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル−（Ｃ_1-6）れた、別にヘテロ原子を含み得る３〜６員ヘテロ環である｝からなる群から選択され、ただしＲ⁴及びＲ⁵の両方が同時に水素であり得ず、Ｒ²は、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ、ＯＨ、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁶及びＮ（Ｒ⁶）₂からなる群から選択され、Ｒ⁶は、水素及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択され、Ｒ²⁰及びＲ²¹は独立して、Ｈ、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-5アルケニル、アルキル部分に₁ _〜3個の炭素原子を有するアルアルキル、置換Ｃ１−５アルキルまたはピリジルであり、或いはＲ²⁰及びＲ²¹は一緒になってアルキレン鎖またはアルキレン鎖、酸素原子、硫黄原子、または隣接窒素原子と一緒になつて、その環中に二重結合を含んでいてもよい置換もしくは未置換の３〜７員環式アミノ基または式を有する置換もしくは未置換グアニジル基を形成する（Ｃ_2-Ｃ₃）アルキル置換窒素原子を表し、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、保護もしくは非保護ＯＨ基、Ｃ_1-6アルコキシ、未置換もしくは（Ｃ_1-3）アルキル置換されたヒドラジノ基、及び式−ＮＨＯＲ⁸｛ここで、Ｒ⁸は水素、ヒドロキシ基の保護基またはＣ_1-6アルキルである｝の基からなる群から選択され、Ｒ¹は、Ｈ及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択される］のカルバペネム抗生物質化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を医薬的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、式II：［式中、Ｂは、Ｈ、−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ²⁰Ｒ²¹、置換もしくは未置換の直鎖または分枝鎖の２価Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル及びＣ_1-6アルキル−Ｘ−Ｃ_1-6アルキル｛ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_1- ₆ アルキル）である｝からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルケニルは任意に−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ³及びＲ²から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｘは、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され、Ｒ³は、未置換であるかまたは−ＣＨ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）、未置換もしくは置換ヘテロ環式基、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキルまたはカルバモイルオキシ（Ｃ_1-6）アルキルで置換され得る、アミノ基及びヘテロ環式アミン基からなる群から選択され、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、Ｈ、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、ＣＮ、アミノ、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ_1-6）アルキル、シアノ（Ｃ_1-6 ）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、ウレイド、アミノ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ（Ｃ_1-6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル−（Ｃ_1-6）れた、別にヘテロ原子を含み得る３〜６員ヘテロ環である｝からなる群から選択され、ただしＲ⁴及びＲ⁵の両方が同時に水素ではあり得ず、Ｒ²は、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ、ＯＨ、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ６及びＮ（Ｒ⁶）₂からなる群から選択され、Ｒ⁶は、水素及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択され、Ｒ²⁰及びＲ²¹は独立して、Ｈ、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-5アルケニル、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するアルアルキル、置換Ｃ_1-5アルキルまたはビリジルであり、或いはＲ²⁰及びＲ²¹は一緒になってアルキレン鎖またはアルキレン鎖、酸素原子、硫黄原子、または隣接窒素原子と一緒になって、その環中に二重結合を含んでいてもよい置換もしくは未置換の３〜７員環式アミノ基または式を有する置換もしくは未置換グアニジル基を形成する（Ｃ_2-Ｃ₃）アルキル置換窒素原子を表し、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、保護もしくは非保護_1-3Ｈ基、Ｃ_1-6アルコキシ、未置換もしくは（Ｃ_1-3）アルキル置換されたヒドラジノ基、及び式−ＮＨＯＲ⁸｛ここで、Ｒ⁸は水素、ヒドロキシ基の保護基またはＣ_1-6アルキルである｝の基からなる群から選択され、Ｒ¹は、Ｈ及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択される］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を二酸化炭素源と合わせることにより製造される、構造式Ｉの化合物に関する。本発明の別の態様は、前記二酸化炭素源が二酸化炭素、並びにカリウム、マグネシウム、カルシウム及びナトリウムの炭酸塩／重炭酸塩から選択される前記化合物に関する。更に、本発明は、式II：［式中、Ｂは、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ²⁰Ｒ²¹、置換もしくは未置換の直鎖または分枝鎖の２価Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル及びＣ_1-6アルキル−Ｘ−Ｃ_1-6アルキル｛ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_1- ₆ アルキル）である｝からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルケニルは任意に−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ³及びＲ²から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｘは、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され、Ｒ³は、未置換であるかまたは−ＣＨ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）、未置換もしくは置換ヘテロ環式基、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキルまたはカルバモイルオキシ（Ｃ_1-6）アルキルで置換され得る、アミノ基及びヘテロ環式アミン基からなる群から選択され、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは任意にＨ、ＣＯＯＲ⁶、ハロ、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、ＯＨ及びＮ（Ｒ⁶）₂から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、Ｈ、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、ＣＮ、アミノ、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ_1-6）アルキル、シアノ（Ｃ_1-6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、ウレイド、アミノ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ（Ｃ_1-6）アルキル、モノ −もしくはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル−（Ｃ_1-6）れた、別にヘテロ原子を含み得る３〜６員ヘテロ環である｝からなる群から選択され、ただしＲ⁴及びＲ⁵の両方が同時に水素ではあり得ず、Ｒ²は、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ、ＯＨ、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁶及びＮ（Ｒ⁶）₂からなる群から選択され、Ｒ⁶は、水素及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択され、Ｒ²⁰及びＲ²¹は独立して、Ｈ、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-5アルケニル、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するアルアルキル、置換Ｃ_1-5アルキルまたはピリジルであり、或いはＲ²⁰及びＲ²¹は一緒になってアルキレン鎖またはアルキレン鎖、酸素原子、硫黄原子、または隣接窒素原子と一緒になって、その環中に二重結合を含んでいてもよい置換もしくは未置換の３〜７撞環式アミノ基または式を有する置換もしくは未置換グアニジル基を形成する（Ｃ_2-Ｃ₃）アルキル置換窒素原子を表し、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、保護もしくは非保護ＯＨ基、Ｃ_1-6アルコキシ、未置換もしくは（Ｃ_1-3）アルキル置換されたヒドラジノ基、及び式−ＮＨＯＲ⁸｛ここで、Ｒ⁸は水素、ヒドロキシ基の保護基またはＣ_1-6アルキルである｝からなる群から選択され、Ｒ¹は、Ｈ及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択される］のカルバペネム化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を安定化させる方法に関し、該方法は式IIの化合物及び十分量の二酸化炭素源を溶媒に溶解させて、式Ｉ：（式中、Ｂは上記と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を含む溶液を調製することを含む。前記方法において、二酸化炭素源は二酸化炭素、並びにカリウム、マグネシウム、カルシウム及ひナトリウムの炭酸塩／重炭酸塩からなる群から選択され、溶媒は水及びサリンから選択される。前記方法は、凍結乾燥して式Ｉの化合物、またはその塩、プロドラッグまたは水和物を含む組成物を与える溶液に関する。本発明はまた、式II：で表される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、安定化された形態、プロドラッグまたは水和物と二酸化炭素源から構成される医薬組成物にも関する。化合物Ｉは、静注及び筋肉内投与に特に有用なカルバペネム抗生物質である。医薬組成物は、溶解時に約６．０〜約９．０のｐＨを与える医薬的に許容され得る緩衝液を用いて製剤化され得る。例えば、重炭酸ナトリウムが好ましい医薬的に許容され得る緩衝液である。溶解時の組成物のｐＨか約６．２〜約８．５であるのが好ましい。本発明の医薬組成物は、通常二酸化炭素源を用いて製剤化される。溶解時に適切なｐＨ、例えば約６．２〜８．５が得られるように組成物に配合され得る好ましい二酸化炭素源は、二酸化炭素（気体、液体または固体）、炭酸塩及び重炭酸塩、例えばカリウム、マグネシウム、カルシウムおよびナトリウムの炭酸塩および重炭酸塩であり、より好ましくは炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムである。式IIの化合物は、その教示内容が援用により本明細書に含められるとする１９９０年７月２４日にＳｕｎａｇａｗａ，Ｍ．に付与された米国特許第４，８４３，５６９号明細書に従って合成され得る。援用により本明細書に含められるとする米国特許第４，８８８，３４４号明細書を参照されたい。別の出発化合物は、援用により本明細書に含められるとする国際特許出願公開ＷＯ９４／１４８１１号明細書に記載されており、当業界で公知の方法または下記する非限定実施例に従って合成され得る。以下のスキーム１は本発明化合物を製造するための１方法を示す。スキーム１式２ｃのカルバペネム誘導体、またはそのオキソ基における反性誘導体（２ａ）またはその塩を式３のメルカプトピロリジン誘導体またはその塩と反応させて、式４の化合物またはその塩を生成する。前記反応性誘導体は、式２ｃの化合物をアシル化剤Ｒ⁸と反応させることにより製造され得る。このアシル化剤には、有機スルホン酸、有機リン酸、またはその反応性誘導体、例えばベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ジフェニルホスホロクロリデート、ジエチルホスホロクロリデート等の酸ハロゲン化物または酸無水物のような慣用のアシル化剤が含まれ得る。Ｒ⁷はカルボキシ保護基であり、Ｒ¹⁰ はイミノ保護基である。アシル化を溶媒の存在下で実施するのが好ましく、慣用の有機溶媒、例えばアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、ピリジン、酢酸エチル等、好ましくはベンゼンまたはアセトニトリルが使用される。遊離酸またはその塩の形態のアシル化剤を使用するときには、反応は通常縮合剤の存在下で実施される。適当な縮合剤は、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド等、イミダゾール化合物（例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルイミダゾール）、ケテンイミン化合物（例えば、ペンタメチレンケテン− Ｎ−シクロヘキシルイミン）である。更に、アシル化を無機塩基もしくは有機塩基、例えばアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩またはアルカノエート、トリ−Ｃ_1-6アルキルアミン（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等）、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存在下で実施してもよい。アシル化反応は通常、冷却ないし加温下、例えば−４０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃の温度で実施される。反応時間は通常約０．５〜３時間である。この反応において、式２ｃの化合物１モル当たり１〜３モルの塩基および１〜３モルのアシル化剤を使用する。次いで、式２ｃの化合物またはその塩を式３の化合物またはその塩と反応させて、式４の化合物またはその塩を製造する。この反応に際し、式２ｃの化合物は単離してもしなくてもよいが、単離しない方が好ましい。この反応は、反応不活性溶媒、例えばアシル化反応に関して記載した溶媒、好ましくはアセトニトリルまたはＤＭＦ中で実施され得る。反応温度は実質的に広範囲で変更可能である。式４の化合物またはその塩をカルボキシ保護基Ｒ⁷の除去反応およびイミノ保護基の除去反応にかけて、式Ｉａ（式中、Ｒ¹¹は水素またはアニオンである）の化合物またはその塩を製造する。カルボキシ保護基およびイミノ保護基の除去は、当業界で公知の慣用方法、例えば加水分解、還元等を用いて実施され得る。所要により、カルボキシ保護基およびイミノ保護基の両方の除去を、中間体化合物を単離することなく同じ反応容器中で実施することもできる。式３のメルカプトピロリジンの製造方法を以下のスキーム２に示す。スキーム２上記反応において、Ｒ¹²はメルカプト保護基であり、ｍは１〜６の整数であり、Ｒ¹⁰およびＢは前記した通りである。メルカプト保護基は、イミノ保護基に関連して上記したアシル基、アリールＣ_1-6アルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチル等のようなモノ−、ジ−もしくはトリ−フェニルＣ_1-6 アルキル、好ましくはＣ_1-4アルカノイル、アロイル及びトリフェニルＣ_1-4アルキル）であり得る。式Ｖの化合物、またはそのヒドロキシ基における反応性誘導体またはその塩を式ＶＩのメルカプタン誘導体またはその塩と反応させて、式３ａａの化合物またはその塩を製造することができる。式１５の化合物のヒドロキシ基における適当な反応性誘導体は、塩化物、臭化物、ヨウ化物等のようなハロゲン化物、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート等のようなスルホネートであり得る。化合物１５がメタンスルホネート誘導体の場合、反応は、例えばジクロロメタンのようなハロゲン化アルカン溶媒中で１当量の式VIの化合物を１〜２当量、好ましくは１．２当量の式Ｖのメタンスルホネート化合物及び１〜２当量、好ましくは１．２当量の有機もしくは無機塩基と−１０〜４０℃、好ましくは−５〜０℃の温度で１〜３時間反応させることにより実施され得る。式 VIのメルカプタン誘導体は、アリール（低級）アルカンチオール、例えばフェニルメタンチオール、ジフェニルメタンチオール、トリフェニルメタンチオール等のようなモノ−、ジ−もしくはトリ−フェニル（低級）アルカンチオール、チオ酢酸、チオ安息香酸であり、好ましくはチオ酢酸またはそのカリウム塩である。次いで、式３ａａの化合物またはその塩のメルカプト保護基を除去して、式３の化合物またはその塩を得る。この除去反応は、慣用の方法を用いて実施され、除去されるべくメルカプト保護基の種類に応じて適切に選択され得る。例えば、保護基がアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基の場合には、銀化合物、例えば硝酸銀または炭酸銀で処理することにより除去が行われ得る。銀との除去反応は、好ましくは有機塩基、例えばピリジン等の存在下で実施される。生じた式３の化合物の銀塩は、所要によりアルカリ金属ハロゲン化物、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を用いて処理することによりそのアルカリ金属塩に変換され得る。式４ａ、２ｃ、２ａ、３、３ａａ、４の化合物及びその塩は、慣用方法、例えば抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、カラムクロマトグラフィー等を用いて単離、精製され得る。出発物質及び反応物質として使用されるかまたは反応生成物として得られる式２ｃ、２ａ、３、４及び４ａの化合物の適当な塩は、式Ｉの化合物の塩に関連して具体的に例示したものと同じであり得る。式IIの化合物の例を以下に記載する。式Ｉの化合物を以下の非限定実施例により合成する。実施例１（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（カルバモイルエチル）メルカプトメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルメルカプト−２−エム−３−カルボン酸エノールホスフェート（５）を新たに製造したチオール化合物（６）で処理すると、２−置換カルバペネム（７）が生ずる。この化合物を３−モルホリノプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ＝７．０）の存在下で１０％Ｐｄ−Ｃを用いて水素化分解して脱保護して、（１ａ）を得る。（１ａ）をジアニオンＨＰ−２０を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ｇ１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．１７−２．５０（４Ｈ，ｍ）、２．６５−２．９５（２Ｈ，ｍ）実施例２化合物（８）をアセトニトリル中でグリシンアミドで置換すると、カルバモイルメチルカルバモイルアルキルピロリジン化合物（９）が生ずる。化合物（９）をメタノール中、６Ｎ−ＨＣｌで脱シリル化すると、ヒドロキシメチルカルバモイルピロリジン化合物（１０）が生ずる。化合物（１０）をメシル化後、メシル化カルバモイルピロリジン化合物をＤＭＦ中チオ酢酸カリウムを用いてアセチルチオカルバモイルメチルカルバモイルピロリジン化合物（１１）に変換する。この化合物のアセチルチオ基は４Ｎ−ＮａＯＨを用いて容易に加水分解され、チオール化合物（１２）が生ずる。化合物（１２）を化合物（５）と反応させると、化合物（１３）が得られる。凍結乾燥されたかされていない形態の式IIの化合物を二酸化炭素を生ずる化合物、例えば炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムと合わせると、式Ｉの化合物に変換される。通常、式Ｉの化合物は、式IIの化合物を二酸化炭素源と合わせた後ブレンドを適切な溶媒に溶解させることにより合成され得る。多くの場合、式IIの化合物を二酸化炭素生成化合物と一緒に水性溶媒に溶解し、生じた組成物を凍結乾燥して式Ｉの化合物を含む混合物を得ることが好ましい。溶解させると、式Ｉ（Ｉ及びＩ−ａ〜II−ｃ）の化合物は自然に式II（II及び II−ａ）に変換する。式IIの化合物は、溶解または復元させたときに式Ｉの化合物、またはその塩、プロドラッグまたは水和物が生ずるように二酸化炭素生成化合物と粉末混合され得る。或いは、式IIの化合物と二酸化炭素生成化合物を溶液中で合せて式Ｉの化合物を生成し、その後組成物を凍結乾燥して式Ｉの化合物、またはその塩、プロドラッグまたは水和物を含有する組成物を得ることもできる。前記方法において使用される炭酸塩または重炭酸塩の量は広範囲で変更可能である。例えば、炭酸ナトリウムの量は、薬物１ｇ当たり約０．０２５ｇの低量から薬物１ｇ当たり約０．５ｇの高量の範囲で変更可能である。同様に、組成物中の重炭酸ナトリウムの量は薬物１ｇ当たり約０．０２５ｇの低量から薬物１ｇ当たり約０．７ｇの高量の範囲で変更可能である。希釈または復元時の組成物のｐＨを調節するために他の化合物を配合することができる。前記化合物として、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン等が例示される。特に興味深い１つの組成物は、約３〜６重量部、好ましくは約４．５重量部の式IIの化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、安定化された形態、プロドラッグまたは水和物及び１重量部の重炭酸ナトリウムで構成される。この組成物を溶解したときのｐＨは約６．５である。このように薬物を製剤化すると、溶液中の生成物の安定性を高めることができる。特に興味深い別の組成物は、約４〜１０重量部、好ましくは約６．７重量部の式IIの化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、安定化された形態、プロドラッグまたは水和物及び１重量部の炭酸ナトリウムで構成される。この組成物を溶解したときのｐＨは約７．５である。このように薬物を製剤化すると、溶液中の生成物の安定性を高めることができる。上記したように、式ＩまたはIIの化合物は凍結乾燥形態または非凍結乾燥形態で使用され得る。凍結乾燥形態は、標準の凍結乾燥方法により調製される。追加の成分を本発明組成物に配合することができる。組成物を注射により投与することが好ましいので、各種希釈剤、緩衝液、局所麻酔剤、張度調整剤、他の成分を配合することができる。希釈剤の代表例には、滅菌注射用蒸留水、標準サリン、５％デキストロース溶液（Ｄ５Ｗ）、乳酸化リンゲル液等が含まれる。好ましい希釈剤は標準サリン及び減菌注射用蒸留水である。緩衝液の代表例には、リン酸塩緩衝液（例えば、リン酸二水素ナトリウム）、クエン酸塩緩衝液（例えば、クエン酸ナトリウム）、メグルミン及びトリ（ヒドロキシメチル）アミノメタンが含まれる。保存剤の代表例には、ブチルヒドロキシアセトン（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及び塩化べンザルコニウムが含まれる。局所麻酔剤の代表例には、ベンゾカイン、リドカイン、ノバカイン、ポントカイン等が含まれる。張度調整剤の代表例には、塩化ナトリウム、マンニトール、デキストロース、グルコース、ラクトース及びスクロースが含まれる。医薬用賦形剤の代表例には、水、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、ラクトース、グルコース、デキストラン、スクロース、マルトース、ゼラチン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、グリシン、マンノース、リボース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セロルース誘導体、グルタミン、イノシトール、グルタミン酸カリウム、エリスリトール、セリン及び他のアミノ酸が含まれる。式IIの化合物を適当量の炭酸塩または重炭酸塩と一緒に医薬組成物中に処方する場合、本明細書に記載の化合物はいずれも希釈または復元により処方物中に含まれ得る。化合物IIは遊離酸の非安定形態を指す。従って、式II−ａを含めた式 IIの各種塩が本発明に含まれる。Ｘ⁺は、電荷のバランスを保つカチオンを表し、このカチオンは所要により全電荷の中性を維持するために必要により化合物と一緒に存在する。通常、荷電カチオン種は医薬的に許容され得る塩形成イオン、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム等である。例えば式II−ａのように２つのカルボキシレートアニオンが化合物中に含まれる場合にはＣａ²⁺のような２価イオンが存在し得る。対イオンがビスカチオン種、例えばＣａ²⁺ を含んでいる場合には、通常全電荷が中性であるようにカルバペネム部分に対して適切量を存在させる。よって、全電荷の中性が維持されるように０．５モル当量のＣａ²⁺をモノカルボキレートと一緒に含めることかできる。前記した態様の全てが本発明に包含される。多数の塩形成イオンが、その教示内容が援用により本明細書に含まれるとするＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６（１）：１−１６（１９７７）に詳記されている。Ｘ⁺で表される塩形成カチオンは、好ましくはナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムからなる群から選択される。より好ましくは、Ｘ⁺はＮａ⁺、Ｃａ²⁺及びＫ⁺からなる群から選択される。適当量の二酸化炭素生成化合物、好ましくは重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを配合することにより、下記する安定化構造の１つ以上が形成される。上記した化合物Ｉ（式中、Ｂは上記と同義である）を、安定化化合物の遊離酸形態と呼称する。化合物Ｉ−ａ〜８Ｉ−ｃが安定化化合物の塩形態の例である。上記式中、Ｂはである。組成物中に配合する二酸化炭素生成化合物、例えば重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの量は、式Ｉ〜Ｉ−ｃの化合物を形成するのに十分であり、溶解または復元させたとき所望の組成物ｐＨを任意に与える量である。電子バランス及び全電荷の中和を与えるために、０〜３個の正に荷電した対イオンが存在する。組成物中に異なる対イオンを含めることができる。例えば、全電荷の中和を与えるために医薬組成物中にカルシウム及びナトリウムを一緒に含めることができる。このように、対イオンは広範囲で変更可能である。一般に１個もしくはそれ以上の対イオンは医薬的に許容され得るカチオン種である。本発明のカルバペネム化合物は、動物及びヒト被検者において細菌感染の治療に有用である。用語「医薬的に許容され得る塩」は、製薬業者に自明の塩形態、すなわち実質的に非毒性であり、所望の薬物動力学的諸特性、嗜好、吸収、分布、代謝または排泄を与える塩形態を指す。選択する際に重要であり事実上より実際的な他の因子は、原料のコスト、生じたバルク薬物の結晶化し易さ、収量、安定性、吸湿性及び流動性である。医薬組成物は、活性成分と医薬的に許容され得る担体を組み合わせて製造され得る。よって、本発明は、カルバペネム化合物を使用する医薬組成物及び細菌感染の治療方法に関する。カルバペネムは各種医薬製剤に使用され得る。好ましい送達経路である注射用組成物は、単位投与形態または複数回投与形態容器で調製され得る。組成物は油性もしくは水性の懸濁液剤、液剤または乳剤の形態をとり得、各種製剤化物質、例えば希釈剤、緩衝液、保存剤等を含み得る。よって、化合物は前記医薬的に許容され得る担体と組み合わせて存在する。また、活性成分は粉末の形態で存在し得、投与時に滅菌水、標準サリン等のような液体を用いて復元され得る。粉末は凍結乾燥形態であっても非凍結乾燥形態であってもよい。代表的な経口組成物は、通常錠剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤の形態である。前記組成物も１回投与または複数回投与容器に封入され得る。これらの経口組成物における医薬的に許容され得る担体は、希釈剤、錠剤化助剤、顆粒化助剤、滑沢剤、崩壊剤、緩衝液、甘味剤、保存剤等からなり得る。局所組成物は、疎水性もしくは親水性軟膏、クリーム、ローション、液剤、塗布剤または粉末の形態で医薬的に許容され得る担体と一緒に製剤化され得る。投与量は、治療される哺乳動物患者の状態及びサイズ、並びに投与経路及び回数に大きく依存する。非経口経路（注射による）が好ましい。１回投与でヒトに投与するための液体または固体組成物は、約０．０１％から９９％、好ましくは約１０〜６０％の活性物質を含み得る。組成物は通常約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの活性成分を含むが、通常約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の投与量を使用することが好ましい。非経口投与では、単位投与形態は通常滅菌水もしくはサリン溶液中の化合物、または溶液もしくは復元される粉末の形態である。式Ｉの化合物の好ましい投与方法は、静注（ｉ．ｖ．）による非経口投与である。或いは、この化合物は筋肉内注射（ｉ．ｍ．）により投与され得る。成人の場合、体重１ｋｇ当たり約５〜約５０ｍｇの式Ｉの抗菌性化合物が１日１〜６回投与される。好ましい投与量は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、１日に１〜４回、好ましくは１〜２回、最も好ましくは１回投与される。より具体的には、軽度の感染の場合には、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇを１日１〜４回投与するのが好ましく、最も好ましくは１日１回投与する。中程度の感染の場合には、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇを１日１〜４回投与するのが好ましい。重度で生命の危険のある感染症の場合には、約１０００ｍｇ〜２０００ｍｇを１日１〜６回投与するのが好ましい。子供の場合、体重１ｋｇ当たり５〜２５ｍｇを１日１〜４回投与するのが好ましい。１０ｍｇ／ｋｇを１日１〜４回投与するのが好ましい。式Ｉの化合物はカルバペネムとして公知の広範囲化合物の範疇に入る。天然に存在するカルバペネムはデヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）として公知の腎性酵素の攻撃を受けやすい。攻撃または分解を受けると、カルバペネム抗生物質の有効性が低下する。本発明で使用される化合物は前記攻撃を受けにくいので、ＤＨＰ阻害剤を使用する必要がない。しかしながら、本発明ではＤＨＰ阻害剤を使用してもよく、この態様も本発明に包含されると見なす。ＤＨＰ阻害剤及びカルバペネム抗生物質とのその併用については、１９７９年７月２４日に出願された欧州特許出願第７９１０２６１６．４号明細書（特許番号０，００７，６１４号）及び１９８２年８月９日に出願された欧州特許出願第８２１０７１７４．３号明細書（公開番号０，０７２，０１４号）に記載されている。ＤＨＰの阻害が所望または必要とされる場合、本発明化合物は、上記特許明細書及び公開明細書に記載されている適切なＤＨＰ阻害剤と併用される。引用される欧州特許出願はカルバペネムのＤＨＰ感受性を測定する方法に関し、適当な阻害剤、配合組成物及び治療方法を開示している。組合わせ組成物中の式Ｉの化合物：ＤＨＰの好ましい重量比は約１：１である。好ましいＤＨＰ阻害剤は、シラスタチンとして公知の７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２ −ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸またはその塩である。カネバペネムは、各種グラム陽性菌に対して活性であり、やや劣るが各種グラム陰性菌に対しても活性であり、従ってヒト及び動物用医薬品として使用される。本発明の化合物は、非限定実施例３に示すように明らかに安定なカルバペネム化合物である。実施例３下図のプロットは、高薬物濃度での分解に対する付加組成物の影響を示す。条件下で（水中２００ｍｇ／ｍｌの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ） −３−［［２−［［（３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］Ｎ−カルボキシピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸三ナトリウム塩［化合物Ａ］）、分解は主にダイマーの形成を介して起こる。ダイマー化は、非イオン化ピロリジン環窒素を有する二ナトリウム塩として遊離薬物が存在することによる。ＣＯ₂と安定化形態が形成されると、遊離薬物のナトリウム塩の濃度が減少する。この影響を、ｐＨ７．５における炭酸ナトリウムの存在下でのダイマー％対時間のプロット（三角）により示す。ダイマー分解物の量は５℃８時間で約８％に抑制されている。反対に、炭酸塩の非存在下で同じｐＨおよび温度でのダイマー％対時間のプロット（黒丸）から、ダイマーは６時間で５％を越えて直線的に増加することが分かる。図１５℃での化合物Ａの安定性固体状態条件下で、炭酸塩緩衝化合物Ａの２５℃の安定性は１２週間以上に亘ってほぼ一定である。反応ステップを実施例４に例示する。本発明の新規方法の生成物は、グラム陽性及び陰性の、好気性及び嫌気性菌を含めた感染性疾患の治療に使用される。化合物はβ−ラクマターゼに対して十分な安定性及び有利な作用持続時間を有する。実施例４メロペネム（Ｍｅｒｒｅｍ（登録商標）１０００，ＺｅｎｅｃａＳ．Ｐ．Ａ．より入手、３４．２ｍｇ、無水メロペネム２５ｍｇに相当）をプラスチック製ナルゲン管に入れ、Ｄ２Ｏ１．０ｍｌを添加した（２５ｍｇ／ｍｌ溶液が生じた）。溶液を数分間混合し、２つに分けた。一方を２００ＭＨｚ装置のマグネットに置いた５ｍｍチューブでプロトンＮＭＲにより分析した。他方（０．５ｍｌ）はＤ₂Ｏ中ＮａＨ¹³ＣＯ₃（１５．８ｍｇ／ｍｌ）溶液０．５ｍｌで希釈して、総メロペネム濃度を１２．５ｍｇ／ｍｌとし、上記装置において５ｍｍチューブで¹³ＣＮＭＲにより分析した（炭素につき５０ＭＨｚで操作）。ＣＯ²とのメルペネム付加物は、プロトンスペクトルの４．５ｐｐｍにおいて（残留水シグナルの上方フィールドにおいて）、炭素スペクトルの１６４ｐｐｍにおいて（１６１ｐｐｍの重炭酸シグナルの下方フィールド）３重項共鳴として認められた。実施例５メロペネム（３４０ｍｇ＝無水メロペネムとして２５０ｍｇ）を５ｍｌのＵＳＰＨ₂Ｏ（＝５０ｍｇ／ｍｌメロペネム）に、かなり振盪しながら約５分間溶解させた。溶液を２ｍｌのリオバイアル５本に１ｍｌずつ分け、凍結乾燥チャンバーにおいて−４５℃で２時間凍結した。真空（約５０ｍｔｏｒｒ）を加え、乾燥のために次のサイクルを使用した。０．５℃／５分で−２０℃に漸増し、１２時間保持（第１乾燥）；０．５℃／分で＋１０℃に漸増し、１２時間保持（第２乾燥）；０．５℃／分で＋４０℃に漸増し、２４時間保持。最後に、真空下でバイアルに栓をしてから、凍結乾燥装置から取り出した。固体状態¹⁵ＮＮＭＲ試験により、復元及び凍結乾燥した生成物の約９０％が二酸化炭素付加物として存在することが判明した（グリシンに対して約８．５ｐｐｍにおいて）。固体状態¹⁵ ＮＮＭＲ試験は、ＢｒｕｋｅｒＤＭＸ−３００ＮＭＲスペクトロメーターを用いて実施した。試験は、磁気角度スピンニング、干渉偏波及びプロトン脱カップリングを含んだ。化学シフトはグリシンに対して示した。本発明の特定の好ましい実施態様について詳細に記載してきたが、各種代替態様も請求の範囲の範囲内に包含されると解される。従って、本発明は特定実施態様に限定されない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者カウフマン，マイケル・ジエイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ストング，ジヨン・デイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ウイリアムズ，ジヨン・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｂは、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ²⁰Ｒ²¹、置換もしくは未置換の直鎖または分枝鎖の２価Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル及びＣ_1-6アルキル−Ｘ−Ｃ_1-6アルキル｛ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_1- ₆ アルキル）である｝からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルケニルは任意に−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ³及びＲ²から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｘは、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され、Ｒ³は、未置換であるかまたは−ＣＨ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）、未置換もしくは置換ヘテロ環式基、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキルまたはカルバモイルオキシ（Ｃ_1-6）アルキルで置換され得る、アミノ基及びヘテロ環式アミン基からなる群から選択され、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、Ｈ、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、ＣＮ、アミノ、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ_1-6）アルキル、シアノ（Ｃ_1-6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、ウレイド、アミノ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ（Ｃ_1-6）アルキル、モノ −もしくはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル−（Ｃ_1-6）れた、別にヘテロ原子を含み得る３〜６員ヘテロ環である｝からなる群から選択され、ただしＲ⁴及びＲ⁵の両方が同時に水素であり得ず、Ｒ²は、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ、ＯＨ、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁶及びＮ（Ｒ⁶）₂からなる群から選択され、Ｒ⁶は、水素及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択され、Ｒ²⁰及びＲ²¹は独立して、Ｈ、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-5アルケニル、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するアルアルキル、置換Ｃ_1-5アルキルまたはピリジルであり、或いはＲ²⁰ 及びＲ²¹は一緒になってアルキレン鎖またはアルキレン鎖、酸素原子、硫黄原子、または隣接窒素原子と一緒になって、その環中に二重結合を含んでいてもよい置換もしくは未置換の３〜７員環式アミノ基または式を有する置換もしくは未置換グアニジル基を形成する（Ｃ_2-Ｃ₃）アルキル置換窒素原子を表し、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、保護もしくは非保護ＯＨ基、Ｃ_1-6アルコキシ、未置換もしくは（Ｃ_1-3）アルキル置換されたヒドラジノ基、及び式−ＮＨＯＲ⁸｛ここで、Ｒ⁸は水素、ヒドロキシ基の保護基またはＣ_1-6アルキルである｝の基からなる群から選択され、Ｒ¹は、Ｈ及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択される］で表される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物。２．Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ²⁰Ｒ²¹、置換もしくは未置換の直鎖または分枝鎖の２価Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル及びＣ_1-6アルキル−Ｘ−Ｃ_1-6アルキル｛ここで、ＸはＯ、ＳまたはＮＨである｝からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルケニルは任意に−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ³｛ここで、ＸはＯである｝及びＲ²から選択される１〜３個の基で置換されている請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｒ³は、−ＮＨＣＨ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）｛ここで、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、Ｈ、ヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキル、ＣＮ、カルバモイル（Ｃ_1-4）アルキル、シアノ（Ｃ_1-4）アルキル、ウレイド（Ｃ_1-4）アルキル、及びカルバモイル、Ｃ_1-6 アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキル、ＣＮ、カルバモイル（Ｃ_1-4）アルキル、シアノ（Ｃ_1-4）アルキル、ウレイド（Ｃ_1-4）アルキル、アミノ（Ｃ_1-4）アルキル、カルバモイルオキシ（Ｃ_1-4）アルキル、またはモノ−もしくはジ− （Ｃ_1-4）アルキルアルキルカルバモイル（Ｃ_1-4）アルキルでモノ置換されたピペラジニルからなる群から選択され、ただしＲ⁴及びＲ⁵の両方が同時に水素であり得ない｝であり、Ｒ²は、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ、ＯＨ、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁶及びＮ（Ｒ⁶）₂からなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。４．前記医薬的に許容され得る塩が、（式中、Ｘ⁺は医薬的に許容され得るカチオン性基を表し、Ｂが）からなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。５．である請求の範囲第１項に記載の化合物。６．式Ｉ：［式中、Ｂは、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ²⁰Ｒ²¹、置換もしくは未置換の直鎖または分枝鎖の２価Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル及びＣ_1-6アルキル−Ｘ−Ｃ_1-6アルキル｛ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_1- ₆ アルキル）である｝からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルケニルは任意に−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ³及びＲ²から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｘは、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され、Ｒ³は、未置換であるかまたは−ＣＨ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）、未置換もしくは置換ヘテロ環式基、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキルまたはカルバモイルオキシ（Ｃ_1-6）アルキルで置換され得る、アミノ基及びヘテロ環式アミン基からなる群から選択され、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは任意にＨ、ＣＯＯＲ⁶、ハロ、ＣＦ³、Ｃ_1-6アルキル、ＯＨ及びＮ（Ｒ⁶）₂から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、Ｈ、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、ＣＮ、アミノ、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ_1-6）アルキル、シアノ（Ｃ_1-6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、ウレイド、アミノ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ（Ｃ_1-6）アルキル、モノ −もしくはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル−（Ｃ_1-6）れた、別にヘテロ原子を含み得る３〜６員ヘテロ環である｝からなる群から選択され、ただしＲ⁴及びＲ⁵の両方が同時に水素ではあり得ず、Ｒ²は、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ、ＯＨ、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁶及びＮ（Ｒ⁶）₂からなる群から選択され、Ｒ⁶は、水素及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択され、Ｒ²⁰及びＲ²¹は独立して、Ｈ、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-5アルケニル、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するアルアルキル、置換Ｃ_1-5アルキルまたはピリジルであり、或いはＲ²⁰及びＲ²¹は一緒になってアルキレン鎖またはアルキレン鎖、酸素原子、硫黄原子、または隣接窒素原子と一緒になって、その環中に二重結合を含んでいてもよい置換もしくは未置換の３〜７員環式アミノ基または式を有する置換もしくは未置換グアニジル基を形成する（Ｃ_2-Ｃ₃）アルキル置換窒素原子を表し、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、保護もしくは非保護ＯＨ基、Ｃ_1-6アルコキシ、未置換もしくは（Ｃ_1-3）アルキル置換されたヒドラジノ基、及び式−ＮＨＯＲ⁸｛ここで、Ｒ⁸は水素、ヒドロキシ基の保護基またはＣ_1-6アルキルである｝の基からなる群から選択され、Ｒ¹は、Ｈ及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択される］で表される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を医薬的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。７．式Ｉ：［式中、Ｂは、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ²⁰Ｒ²¹、置換もしくは未置換の直鎖または分枝鎖の２価Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル及びＣ_1-6アルキル−Ｘ−Ｃ_1-6アルキル｛ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_1- ₆ アルキル）である｝からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルケニルは任意に−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ³及びＲ²から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｘは、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され、Ｒ³は、未置換であるかまたは−ＣＨ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）、未置換もしくは置換ヘテロ環式基、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキルまたはカルバモイルオキシ（Ｃ_1-6）アルキルで置換され得る、アミノ基及びヘテロ環式アミン基からなる群から選択され、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは任意にＨ、ＣＯＯＲ⁶、ハロ、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、ＯＨ及びＮ（Ｒ₆）₂から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、Ｈ、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、ＣＮ、アミノ、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ_1-6）アルキル、シアノ（Ｃ_1-6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、ウレイド、アミノ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ（Ｃ_1-6）アルキル、モノ −もしくはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル−（Ｃ_1-6）れた、別にヘテロ原子を含み得る３〜６員ヘテロ環である｝からなる群から選択され、ただしＲ⁴及びＲ⁵の両方が同時に水素ではあり得ず、Ｒ²は、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ、ＯＨ、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁶及びＮ（Ｒ⁶）₂からなる群から選択され、Ｒ⁶は、水素及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択され、Ｒ²⁰及びＲ²¹は独立して、Ｈ、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-5アルケニル、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するアルアルキル、置換Ｃ_1-5アルキルまたはピリジルであり、或いはＲ²⁰及びＲ²¹は一緒になってアルキレン鎖またはアルキレン鎖、酸素原子、硫黄原子、または隣接窒素原子と一緒になって、その環中に二重結合を含んでいてもよい置換もしくは未置換の３〜７員環式アミノ基または式を有する置換もしくは未置換グアニジル基を形成する（Ｃ_2-Ｃ₃）アルキル置換窒素原子を表し、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、保護もしくは非保護ＯＨ基、Ｃ_1-6アルコキシ、未置換もしくは（Ｃ_1-3）アルキル置換されたヒドロジノ基、及び式−ＮＨＯＲ⁸｛ここで、Ｒ⁸は水素、ヒドロキシ基の保護基またはＣ_1-6アルキルである｝の基からなる群から選択され、Ｒ¹は、Ｈ及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択される］で表される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を二酸化炭素源と共に含む医薬的組成物。８．前記二酸化炭素源が二酸化炭素、並びにカリウム、マグネシウム、カルシウム及びナトリウムの炭酸塩／重炭酸塩から選択される請求の範囲第７項に記載の医薬組成物。９．前記二酸化炭素源が炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムである請求の範囲第８項に記載の医薬組成物。１０．約３〜１０重量部の化合物IIまたはその医薬的に許容され得る塩、安定化された形態、プロドラッグまたは水和物及び約１重量部の重炭酸ナトリウムを含む請求の範囲第７項に記載の医薬組成物。１１．約３〜１０重量部の化合物IIまたはその医薬的に許容され得る塩、安定化された形態、プロドラッグまたは水和物及び約１重量部の炭酸ナトリウムを含む請求の範囲第８項に記載の医薬組成物。１２．約６．７重量部の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得る塩、安定化された形態、プロドラッグまたは水和物を約１重量部の炭酸ナトリウムと組み合わせてなる請求の範囲第７項に記載の医薬組成物。１３．約６．７重量部の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得る塩、安定化された形態、プロドラッグまたは水和物を約１重量部の重炭酸ナトリウムと組み合わせてなる請求の範囲第８項に記載の医薬組成物。１４．更にデヒドロペプチダーゼ阻害剤を含む請求の範囲第７項に記載の組成物。１５．前記デヒドロペプチダーゼ阻害剤がシラスタチンである請求の範囲第１４項に記載の組成物。１６．式II：［式中、Ｂは、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ²⁰Ｒ²¹、置換もしくは未置換の直鎖または分枝鎖の２価Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル及びＣ_1-6アルキル−Ｘ−Ｃ_1-6アルキル｛ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_1- ₆ アルキル）である｝からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルケニルは任意に−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ³及びＲ²から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｘは、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され、Ｒ³は、未置換であるかまたは−ＣＨ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）、未置換もしくは置換ヘテロ環式基、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキルまたはカルバモイルオキシ（Ｃ_1-6）アルキルで置換され得る、アミノ基及びヘテロ環式アミン基からなる群から選択され、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは任意にＨ、ＣＯＯＲ⁶、ハロ、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、ＯＨ及びＮ（Ｒ⁶）₂から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、Ｈ、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、ＣＮ、アミノ、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ_1-6）アルキル、シアノ（Ｃ_1-6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、ウレイド、アミノ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ（Ｃ_1-6）アルキル、モノ −もしくはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル−（Ｃ_1-6）れた、別にヘテロ原子を含み得る３〜６員ヘテロ環である｝からなる群から選択され、ただしＲ⁴及びＲ⁵の両方が同時に水素ではあり得ず、Ｒ²は、ヒドロキシ（Ｃ^1-6）アルキル、カルバモイルオキシ、ＯＨ、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁶及びＮ（Ｒ⁶）₂からなる群から選択され、Ｒ⁶は、水素及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択され、Ｒ²⁰及びＲ²¹は独立して、Ｈ、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-5アルケニル、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するアルアルキル、置換Ｃ_1-5アルキルまたはピリジルであり、或いはＲ²⁰及びＲ²¹は一緒になってアルキレン鎖またはアルキレン鎖、酸素原子、硫黄原子、または隣接窒素原子と一緒になって、その環中に二重結合を含んでいてもよい置換もしくは未置換の３〜７員環式アミノ基または式を有する置換もしくは未置換グアニジル基を形成する（Ｃ_2-Ｃ₃）アルキル置換窒素原子を表し、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、保護もしくは非保護ＯＨ基、Ｃ_1-6アルコキシ、未置換もしくは（Ｃ_1-3）アルキル置換されたヒドラジノ基、及び式−ＮＨＯＲ⁸｛ここで、Ｒ⁸は水素、ヒドロキシ基の保護基またはＣ_1-6アルキルである｝の基からなる群から選択され、Ｒ¹は、Ｈ及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択される］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を二酸化炭素源と合わせることにより製造される、構造式Ｉ：の化合物。１７．前記二酸化炭素源が二酸化炭素、並びにカリウム、マグネシウム、カルシウム及びナトリウムの炭酸塩／重炭酸塩から選択される請求の範囲第１６項に記載の化合物。１８．前記二酸化炭素源が炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムである請求の範囲第１７項に記載の医薬組成物。１９．式II：［式中、Ｂは、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ²⁰Ｒ²¹、置換もしくは未置換の直鎖または分枝鎖の２価Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル及びＣ_1-6アルキル−Ｘ−Ｃ_1-6アルキル｛ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_1- ₆ アルキル）である｝からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルケニルは任意に−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ³及びＲ²から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｘは、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され、Ｒ³は、未置換であるかまたは−ＣＨ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）、未置換もしくは置換ヘテロ環式基、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキルまたはカルバモイルオキシ（Ｃ_1-6）アルキルで置換され得る、アミノ基及びヘテロ環式アミン基からなる群から選択され、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは任意にＨ、ＣＯＯＲ⁶、ハロ、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、ＯＨ及びＮ（Ｒ⁶）₂から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、Ｈ、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、ＣＮ、アミノ、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ_1-6）アルキル、シアノ（Ｃ_1-6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、ウレイド、アミノ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ（Ｃ_1-6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル−（Ｃ_1-6）れた、別にヘテロ原子を含み得る３〜６員ヘテロ環である｝からなる群から選択され、ただしＲ⁴及びＲ⁵の両方が同時に水素ではあり得ず、Ｒ²は、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル、カルバモイルオキシ、ＯＨ、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁶及びＮ（Ｒ⁶）₂からなる群から選択され、Ｒ⁶は、水素及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択され、Ｒ²⁰及びＲ²¹は独立して、Ｈ、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-5アルケニル、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するアルアルキル、置換Ｃ_1-5アルキルまたはピリジルであり、或いはＲ²⁰及びＲ²¹は一緒になってアルキレン鎖またはアルキレン鎖、酸素原子、硫黄原子、または隣接窒素原子と一緒になって、その環中に二重結合を含んでいてもよい置換もしくは未置換の３〜７員環式アミノ基または式を有する置換もしくは未置換グアニジル基を形成する（Ｃ_2-Ｃ₃）アルキル置換窒素原子を表し、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、保護もしくは非保護ＯＨ基、Ｃ_1-6アルコキシ、未置換もしくは（Ｃ_1-3）アルキル置換されたヒドラジノ基、及び式−ＮＨＯＲ⁸｛ここで、Ｒ⁸は水素、ヒドロキシ基の保護基またはＣ_1-6アルキルである｝からなる群から選択され、Ｒ¹は、Ｈ及びＣ_1-6アルキルからなる群から選択される］のカルバペネム化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を安定化させる方法であって、式IIの化合物及び十分量の二酸化炭素源を溶媒に溶解させて、式Ｉ：（式中、Ｂは上記と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグまたは水和物を含む溶液を調製することを含む前記方法。２０．前記二酸化炭素源が二酸化炭素、並びにカリウム、マグネシウム、カルシウム及びナトリウムの炭酸塩／重炭酸塩から選択される請求の範囲第１９項に記載の方法。２１．前記二酸化炭素源が炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムである請求の範囲第２０項に記載の方法。２２．前記溶媒が水及びサリンからなる群から選択される請求の範囲第１９項に記載の方法。２３．前記溶液を凍結乾燥して、式Ｉの化合物、またはその塩、プロドラッグまたは水和物を含む組成物を得る請求の範囲第１９項に記載の方法。