JP2003504395A5

JP2003504395A5 -

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Publication number: JP2003504395A5
Application number: JP2001510440A
Authority: JP
Filing date: 2000-07-17
Publication date: 2007-09-06

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】腎臓に有害であり得、治療または診断目的で使用される物質、特にタンパク質またはペプチドの腎臓取り込みの阻害のための組成物の製剤における：
−リジン、またはリジンと実質的に類似または同等のｐＫａの遊離アミノ基を有するアミノ酸または他のタンパク質様部分、またその薬学的には許容される塩またはカルボキシル誘導体である第１化合物、および
−陽性に荷電した化合物、またはその薬学的に許容される塩またはカルボキシル誘導体である第２化合物
の組み合わせの使用。
【請求項２】陽性に荷電した第２分子が陽性に荷電したアミノ酸、またはその薬学的に許容される塩またはカルボキシル誘導体である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】陽性に荷電したアミノ酸がアルギニン、オルニチンまたはシトルリン、またはその薬学的に許容される塩またはカルボキシル誘導体からなる群から選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項４】第１化合物がＤ−リジン、Ｌ−リジンまたはポリリジンから選択されるリジンである、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】第１化合物がリジンであり、第２化合物がアルギニンである、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】処置当たりの第１化合物の量が１０−４５グラム、好ましくは１５−３５グラム、より好ましくは２０−３０グラム、最も好ましくは約２５グラムである、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】処置当たりの第２化合物の量が１５−４５グラム、好ましくは１５−３５グラム、より好ましくは２０−３０グラム、最も好ましくは約２５グラムである、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】第１化合物が処置当たり約２５グラムのリジンであり、第２化合物が処置当たり約２５グラムのアルギニンである、請求項１から７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】二つの化合物を、約４時間にわたる約１Ｌの輸液で投与する、請求項１から８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】腎臓に有害であり得、その尿細管取り込みを阻害すべき物質がタンパク質、ペプチドまたはモノクローナル抗体、特に本質的に毒性であるものであるか、放射性核種、細胞成長抑止剤、毒性剤、金属、またはそれらの組み合わせと結合するものであるか、または細胞成長抑止剤および腎毒性抗生物質それ自体であるタンパク質、ペプチドまたはモノクローナル抗体である、請求項１から９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】１種以上の薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤および
−リジン、またはリジンと実質的に類似または同等のｐＫａの遊離アミノ基を有するアミノ酸または他のタンパク質様部分、またその薬学的には許容される塩またはカルボキシル誘導体である第１化合物、および
−陽性に荷電した化合物、またはその薬学的に許容される塩またはカルボキシル誘導体である第２化合物
の組み合わせを含む、腎臓に有害であり得、治療または診断目的で使用される物質、特にタンパク質またはペプチドの腎臓取り込みの阻害のための治療組成物。
【請求項１２】陽性に荷電した第２分子が陽性に荷電したアミノ酸、またはその薬学的に許容される塩またはカルボキシル誘導体である、請求項１１に記載の治療組成物。
【請求項１３】陽性に荷電したアミノ酸がアルギニン、オルニチンまたはシトルリン、またはその薬学的に許容される塩またはカルボキシル誘導体からなる群から選択される、請求項１２に記載の治療組成物。
【請求項１４】第１化合物がＤ−リジン、Ｌ−リジンまたはポリリジンから選択されるリジンである、請求項１１から１３のいずれかに記載の治療組成物。
【請求項１５】第１化合物がリジンであり、第２化合物がアルギニンである、請求項１１から１４のいずれかに記載の治療組成物。
【請求項１６】処置当たりの第１化合物の量が１０−４５グラム、好ましくは１５−３５グラム、より好ましくは２０−３０グラム、最も好ましくは約２５グラムである、請求項１１から１５のいずれかに記載の治療組成物。
【請求項１７】処置当たりの第２化合物の量が１５−４５グラム、好ましくは１５−３５グラム、より好ましくは２０−３０グラム、最も好ましくは約２５グラムである、請求項１１から１６のいずれかに記載の治療組成物。
【請求項１８】第１化合物が処置当たり約２５グラムのリジンであり、第２化合物が処置当たり約２５グラムのアルギニンである、請求項１１から１７のいずれかに記載の治療組成物。
【請求項１９】二つの化合物が約１Ｌの輸液に存在する、請求項１１から１８のいずれかに記載の治療組成物。
【請求項２０】請求項１１から１９のいずれかに記載の治療組成物を投与することを含む、対象における治療または診断目的で使用されるタンパク質またはペプチドの腎臓取り込みを阻害する方法。

ある他の状況において、例えば、アミノ酸代謝疾患、異化作用の誘導または延長された肉体的運動、例えば長距離走の場合などで、腎臓におけるタンパク質の全般的過負荷が起こり得る。

１９９０年９月２４日出願の国際特許出願ＷＯ９１／０４７５５は、リジン、または遊離アミノ基を有する他のアミノ酸のような非標的分子の共投与による、ペプチドのような他の物質を含む、免疫接合体、その代謝物の非標的腎臓保持を減少させる方法を教示する。その出願は、非標的減少部分としてのリジンの高い投与量が、改善された結果を示す、すなわち、腎臓で検出される注射した免疫接合体投与量の割合が減少しているというマウスでの実験的結果のみを記載する。しかし、本方法の毒性の可能性に関する情報はなく、ヒトでのデータは提供されていなかった。マウスとヒトの間の腎臓生理機能を含む生理機能に差異があるのは周知の事実である。

本発明の目的、すなわち、腎臓取り込みの阻害のために、放射性医薬のバルクの排出が投与後の最初の４から６時間以内に起こるため、相対的に短時間で特定の血清レベルのアミノ酸に到達することが必要である。この時間の間に放射性医薬は腎臓により取り込まれ得る。したがって、アミノ酸カクテルを長時間にわたり投与することにより嘔吐の副作用を避けることは不可能である。

ラットにおける[^１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−Ｄ−Ｐｈｅ^１]オクトレオチドの腎臓取り込みの５０％阻害が、Ｄ−リジンまたはＬ−リジンにより４００mg／kgで達成される。Ｌ−アルギニン単独で等モル投与量で２０−３０％の減少となった。ヒト試験において、[^１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−Ｄ−Ｐｈｅ^１]オクトレオチドの腎臓取り込みの１５、２１および４０％の減少が、各々２５、５０および７５ｇのＬ−リジンの投与量を使用して達成された。２５および５０ｇＬ−リジンの投与量は著しい毒性なしに充分耐容性であったが、７５ｇＬ−リジンは患者の５０％において重症高カリウム血症を伴った。高カリウム血症は急性のおよび生命を脅かす心臓毒性をもたらし得る。

しかしながら、Ｌ−リジンとＬ−アルギニンの組み合わせは、相乗効果を示し、放射性標識ペプチドの腎臓取り込みの減少において両方の化合物単独の等モル濃度より有効であった。したがって、この組み合わせを使用して、二つのアミノ酸の低投与量で、(放射性)医薬腎臓取り込みの有効な阻害ができ、同時に高カリウム血症および心臓毒性を予防する。正常の血清カリウム値は３.５から５.３mmol／Ｌの間にある。５.３と６.０mmol／Ｌの間の値は中間領域である。６.０mmol／Ｌを超える値は許容できず、心臓毒性が起こり得る。

本発明は、更に、１種以上の賦形剤、担体または希釈剤および
−リジン、またはリジンと実質的に類似または同等のｐＫａの遊離アミノ基を有するアミノ酸または他のタンパク質様部分、またその薬学的には許容される塩またはカルボキシル誘導体である第１化合物、および
−陽性に荷電した化合物、またはその薬学的に許容される塩またはカルボキシル誘導体である第２化合物
の組み合わせを含む、治療または診断目的で使用されるタンパク質またはペプチドの腎臓取り込みの阻害のための治療組成物に関する。