LU88099A1 - Verbesserungen in oder betreffend organische verbindungen - Google Patents
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Description
VEREESSERÜNGEN IN COER BETREFFEND ORGANISCHE VERBISDONGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Clozapin und einen Radikalfänger, vorzugsweise L-Ascorbinsäure.
Clozapin, ruit der chemischen Bezeichnung 8-Chlor-ll-(4-methyl--1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin ist ein Neuroleptikum.
Klinische Studiën haben gezeigt, dass Clozapin als Anti-psychotikum bei Patiënten wirksam ist, die refraktär und/oder intollerant auf klassische antipsychotische Arzneimitteltherapie sind. Es wurde gefunden, dass die Verbindung den Standard Neuroleptika in antipsychotischer Wirksamkeit überlegen ist und dass etwa 30% der Patiënten, die nach konservativer Beurteilung auf diese Neuroleptika nicht ansprechen, signifikante Besserung unter Clozapin zeigen.
Trotz dieser Vorteile wurde die Entwicklung von Clozapin wegen dera offenbar erhöhten Risiko von Granulozytopenie und Agranulozytose gehemmt. Granulozytopenie ist ein bestehendes Risiko bei der Behandlung mit tricyclischen Antipsychotika, einschliesslich der Phenothiazingruppe. Granulozytopenie ist durch ein Sinken der Granulozytenzahl auf weniger als 1500/mm3 im Blut charakterisiert; der Begriff Agranulozytose wird verwendet, wenn die Granulozytenzahl unter 500/mm3 sinkt.
Das grösste Risiko für das Auftreten von Granulozytopenie und Agranulozytose besteht in den ersten 18 Wochen der Clozapin-Behandlung. Wenn der Ausbruch solcher Störung nicht erkannt und die Behandlung mit dem Arzneimittel nicht eingestellt wird, niirant die Granulozytopenie einen fortschreitenden Verlauf von zunehmender Schwere an. Normalerweise findet eine vollständige Genesung statt, wenn das auslösende Medikament abgesetzt wird.
Es wurde iiberraschenderweise gefunden, dass die Koverabreichung von Clozapin und einem Radikalfänger, z.B. L-Ascorbinsäure, besonders vorteilhafte und unvorhergesehene Eigenschaften aufweisen kann. So hat eine solche Koverabreichung eine ausge-zeichnete antipsychotische Wirksamkeit mit signifikant Oder wesentlich reduzierter oder ohne Induktion von Granulozytopenie oder Agranulozytose, wie angezeigt durch das Fehlen der Bildung von reaktiven Metaboliten wie freie Radikale und das Fehlen von kovalenter Bindung zu Nukleophilen wie Glutathion und Protein aus gereinigter humaner Myeloperoxidase und humanen Leukozyten, z.B. wie gezeigt in den folgenden Tests: 1) Der Metabolismus von Clozapin durch Peroxidasen wurde durch Überwachen des Verschwindens der UV Absorption bei 290 nm nachgewiesen, wenn Clozapin (100 μΜ) mit 1-5 pg/ml Meerrettichperoxidase (Typ VI, Sigma, USA) und 50 μΜ Wasserstoffperoxid in 0.05 M Phosphatpuffer bei pH 7.4 inkubiert wurde. Der Metabolismus von Clozapin wurde durch Zugabe von physiologischen Konzentrationen von Natrium-ascorbat (0.7 mM) zu der Inkubation umgekehrt, wie angezeigt durch das Fehlen von UV Signaländerungen.
2) Gradienten-Reversed Phase HPLC Analyse kombiniert mit on-line
Nachweis der Radioaktivitât von Inkubationen enthaltend Tritium-markiertes Clozapin (100 μΜ, markiert in Positionen 2,3,4 und 6), humane Myeloperoxidase (20 Einheiten/ml; Sigma, USA) oder Meerrettichperoxidase (5 pg/ml, Typ VI; Sigma, USA) und Wasserstoffperoxid (400 μΜ) in Phosphatpuffer (0.05 M, pH 4-7.4), offenbarten die Bildung von mindestens 5 Metabolitenpiks mit Retentionszeiten von 3.3, 14.7, 18.7, 20.6 und 76 Minuten. Für HPLC wurde eine Reversed Phase Säule (Supelco Inc., Bellefonte PA USA LC-18-DB, 5 pm, 250x4.6 mm) verwendet. Die mobile Phase bestand aus (NH4) 2CÛ3*-Puffer pH 8.5 (Lösungsmittel A) und Acetonitril (Lösungsmittel B). Die Menge des Lösungsmittels B war 0% während 5 Minuten und wurde gesteigert bis 20% bei 10 Minuten, 24% bei 60 Minuten und 80% bei 100 Minuten. Die kovalente Bindung von Material, stammend von Clozapin, zu dem Enzym wurde durch Koelution der Radioaktivitât mit dem enzymatischen Protein der HPLC-Säule angezeigt. Der Metabolismus von Clozapin und die kovalente Bindung war abhängig von der Anwesenheit des Enzyras und Wasserstoffperoxid. Der Metabolismus war vollständig umgekehrt mit physiologischen Konzentrationen von Natriumascorbat (0.7 mM) d.h. es wurden keine Metaboliten gefunden und keine Radioaktivitât koeluierte unter diesen Bedingungen mit dem enzymatischen Protein. Wurde Glutathion (GSH, 10 mM, pH 7.4) zu der Standardinkubation gegeben, dann wurde die kovalente Bindung an das enzymatische Protein und die Metaboliten-Bildung ebenfalls vermindert, jedoch in einem kleineren Ausmass. Stattdessen erschienen zwei radioaktive Piks im HPLC eluiert bei 28 und 53 Minuten. Diese Piks wurden unter Verwendung von MS- und NMR-Spektroskopie nach der HPLC-Isolierung als Clozapin Glutathion Konjugate in Position 6 und 9 identifiziert.
3) Die Art der reaktiven Zwischenprodukte, die zu kovalenter Bindung führen, wurde durch Ueberwachung des Sauerstoffver- brauchs unter Verwendung einer Clarke Sauerstoff Elektrode in Inkubationen von Clozapin (100 μΜ) mit Meerrettichperoxidase (5 pg/ml) und GSH (10 mM) in Phosphatpuffer (0.05 M, pH 7.4) untersucht. Der Sauerstoffverbrauch wurde ebenfalls beobachtet, wenn die Meerrettichperoxidase durch humane Myeloperoxidase (10 Einheiten) und GSH durch NADPH (10 mM) ersetzt wurden. Der Sauerstoffverbrauch in dieser Inkubation zeigt eine anfangliche Bildung von Clozapinradikal an. Das Clozapinradikal ist fâhig das GSH zu einem Thiylradikal ("thiyl pumping") zu oxidieren, was zu dem beobachteten Sauerstoffverbrauch durch Bildung von Superoxid führt. Der Sauerstoffverbrauch d.h. die anfangliche Clozapinradikal-bildung wurde durch Anwesenheit von Natriumascorbat in physiologischen Konzentrationen (0.7 mM) verhindert.
Die Bildung von freiem Radikal in Abwesenheit von Natriumascorbat wurde ferner durch Elektronenspinresonanz Spektroskopie (ESR) bestâtigt. Glutathionyl Thiyl Radikale wurden durch Radikalfallen mit 5,5-Dimethyl-l-pyrrolin-N-oxid (DMP0, 100 mM) festgestellt, wie angezeigt durch das vier Linien ESR Signal entsprechend dem DMPQ-Glutathionyl Thiyl Radikal Addukt.
Ein weiterer Beweis für die Reduktion eines Clozapinradikals durch Ascorbat stammt von der über zweifachen Erhohung in der steady-state Konzentration des Ascorbylradikals in einem Peroxidase-System, falls Clozapin anwesend ist. Im Phosphat-Puffer (pH 7.4, 50 mM) enthaltend 100 μΜ Natriumascorbat, 100 μΜ Clozapin, Meerrettich-Peroxidase (8,3 μg/ml) und Wasserstoffperoxid (50 μΜ) wurde das Ascorbylradikal mit ESR Spektroskopie nachgewiesen. Die Konzentration des Ascorbylradikals war durch die Anwesenheit von 1 mM Glutathion kaum beeinflusst, es war jedoch fast abwesend in Anwesenheit von 1 mM NADPH. In Abwesenheit von Clozapin wurden viel niedrigere Konzentrationen des
Ascorbylradikals nachgewiesen. In Abwesenheit von Wässerstoffperoxid und Natriumascorbat wurde kein ESR Signa! beobachtet.
4) In einem weiteren Test, wurde heparinisiertes peripheres Blut von normalen, gesunden männlichen Probanden genommen und die Granulozyten/polymorphkernige Leukozyten (PMNs) wurden während 1-2 Stunden unter Verwendung eines Isolationskites (United Technologies Packard, Los Alamos, USA) isoliert. Die PMNs wurden in RPMI 1640 (Gibco, Basel, Schweiz) Medium suspendiert und auf etwa 4 x IQ6 Zellen/ml eingestellt bevor totales Kälberseruru zugegeben wurde (10% Vol/Vol). Nach der Inkubation des radiomarkierten Clozapin (100 μΜ, 37°C, 72 h) mit den obigen PMNs ist die Bindung von Clozapin zu PMNs durch erschöpfende Extraktion mit Methanol nachgewiesen. Eine Verminderung der kovalenten Bindung von Clozapin an PMNs kann ebenfalls gezeigt werden, wenn radiomarkiertes Clozapin und Natriumascorbat zusammen mit PMNs inkubiert werden.
Kovalente Bindung an PMNs (nachgewiesen durch erschöpfende Extraktion mit Methanol und Acetonitril) wurde ebenfalls beobachtet, wenn 50 μΜ Clozapin mit 2,5 x 106 PMN bei 37°C während 30 Minuten in Hanks Balanced Salt Solution inkubiert wurden. Die Bindung wurde signifikant erhöht, wenn opsonisiertes Zymosan (Zymosan wurde opsonisiert durch Inkubation von 5 mg in 1 ml frischem Humanserum während 30 Minuten bei 37°C gefolgt von 3-maligen Waschen mit Salzlösung) anwesend war. Die Zugabe von 5 mM Natriumascorbat zu den Inkubationen, die opsonisiertes Zymosan enthalten unter den oben beschriebenen Bedingungen fiihrte zu einer Verminderung der Bindung von Clozapin an PMNs.
Es kann gezeigt werden, dass Clozapin Metabolite, wie 8-Chlor-ll-(1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, 8-Chlor-ll-(4-methyl-4-oxo-l-piperazinyl)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin, 8-Hydroxy-ll-(4-methyl-l-piper-azinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, 8-Hydroxy-ll-(1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, 8-Methyltio-11-(4-methyl-l-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin, 8-Methylthio-ll-(l-piperazinyl)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]dia-zepin und 7-Hydroxy-8-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, ebenfalls reaktive Spezies wie freie Radikale bilden, wie unter Verwendung von den oben für Clozapin genannten Tests gezeigt werden kann. Deren reaktive Metabolite binden ebenfalls kovalent an Nukleophile wie Glutathion und Protein aus humaner Myeloperoxidase und humanen Leukozyten. Es kann ebenfalls gezeigt werden, dass die reaktiven Metabolite dieser Verbindungen ebenfalls durch Radikalfänger reduziert werden können und dass kovalente Bindung durch Radikalfänger wie Ascorbinsäure verhindert werden kann.
Diese Befunde zeigen, dass Clozapin und seine Metabolite ebenfalls kovalent an intakte humane Zeilen binden und dass diese Bindung durch Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, verhindert werden kann. Falls erwünscht, kann die Ascorbinsäure durch eine aequivalente Menge eines anderen Radikalfängers ersetzt werden.
Die Verwendbarkeit von Clozapin in Kombination mit einem Radikalfänger in der Behandlung von Schizophrénie, ist ebenfalls angezeigt durch klinische Versuche, z.B. durchgeführt mit den unten angegebenen Dosen, z.B. von 12.5 bis 300 rag Clozapin und von 300 bis 400 mg Ascorbinsäure 3 mal täglich. Diese Versuche können durchgeführt werden, urn die Wirksamkeit in der Behandlung von Schizophrénie mit signifikant Oder wesentlich reduzierter oder ohne Induktion von Granulozytopenie und Agranulozytose in schizophrenen Patiënten, insbesondere in schizophrenen Patiënten, die entweder auf klassische Antipsychotika nicht ansprechen oder diese wegen starken Nebenwirkungen nicht tolerieren können.
Ein alternativer klinischer Versuch ist wie folgt:
In einer prospektiven offenen Multizenterstudie werden 1500 Patiënten, die nie Clozapin erhielten, mit der Diagnose behandlungsresistente Schizophrénie während 26 Wochen untersucht. Die Bestimmung der Zahl der weissen Blutkörperchen erfolgt wöchentlich. Die Behandlung beginnt mit 25 mg Clozapin + 400 mg Ascorbinsäure/Tag am Tag 1 und 2. Im allgemeinen, wird diese Dosis wie folgt gesteigert: 50 mg Clozapin + 800 mg Ascorbinsäure/Tag an Tagen 3-4; 75 mg Clozapin + 1200 mg Ascorbinsäure/Tag an Tagen 5-6, 100 mg
Clozapin + 1600 mg Ascorbinsäure/Tag an Tagen 7-8, 150 mg
Clozapin + 1200 mg Ascorbinsäure/Tag an Tagen 9-10, 200 mg
Clozapin + 2000 mg Ascorbinsäure/Tag an Tagen 11-12, 250 mg
Clozapin + 1600 mg Ascorbinsäure/Tag an Tagen 13-14 und 300 mg Clozapin + 1200 mg Ascorbinsäure/Tag an Tagen 15-16.
Die Erhaltungsdosis, auf der Basis der klinischen Beurteilung, beträgt 200-600 mg Clozapin + 1200-2400 mg Ascorbinsäure täglich verabreicht in Teildosen.
Nach 26 Wochen zeigen nur 40% Oder weniger, z.B. ca. 50 Oder 60% Oder weniger der Versuchspersonen, auf der Basis der historischen Kontrollen, die voraussichtlich Granulozytopenie Oder Agranulozytose bekommen würden, relevante Symptôme.
Die Koverabreichung von Clozapin und eines Radikalfängers ist demgemäss zur Behandlung von Schizophrénie mit signifikanter oder wesentlich reduzierter oder ohne Induktion von Granulozytopenie Oder Agranulozytose angezeigt.
Die vorliegende Erfindung betrifft in einera weiteren Aspekt ein Verfahren zur Behandlung von Schizophrénie mit signifikant oder wesentlich reduzierter Oder ohne Induktion von Granulozytopenie oder Agranulozytose in schizophrenen Patiënten, insbesondere zur Behandlung von schizophrenen Patiënten die entweder auf klassische Antipsychotika nicht ansprechen oder diese wegen starken Nebenwirkungen nicht vertragen, in einer Person die solche Behandlung benötigt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man dieser Person eine therapeutisch wirksame Menge von Clozapin und einem Radikalfanger gleichzeitig verabreicht.
Die exakten Tagesdosen von Clozapin und einem Radikalfanger für die Verwendung in dem erfindungsgemässen Verfahren werden unter anderem von dem verwendeten Radikalfanger, der Verabreichungsart und des zu behandelnden Zustandes abhängen.
Geeignete empfohlene Tagesdosen von Clozapin für grössere Säugetiere, z.B. Menschen, liegen im Bereich von 12,5 bis 1200 mg, vorzugsweise von 25 bis 900 mg, insbesondere von 25 bis 600 mg.
Radikalfanger umfassen Antioxidantien, z.B. solche die in der Nahrung verwendet werden.
Die Antioxidantien können Reduktionsmittel sein, wie i) L-Ascorbinsäure, L-Ascorbinsäure-Salze, Isoascorbinsäure und dessen Derivate z.B. L-Ascorbyl-6-palmitat oder Phosphatidyl-L-Ascorbinsäure. Die Antioxidantien können z.B. ii) (Ci_i2)Alkylgallate, wie Propyl, Octyl oder Dodecyl Gallate, butylierte Hydroxyanisole, butylierte Hydroxy-toluole, a-, β-, γ- oder δ- Tocopherol, α-, β-, γ- oder δ-Tocotrienol, 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-carboxy- -2H-l-benzopyran-6-ol, 4,4'-[(1-Methy1-ethylidine)bis(thio)--bis[2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol], Nordihydrogua-jaretsäure, Ubiquinol-10, Retinol und Harnsäure sein. Weitere Antioxidantien umfassen iii) (Ci_i2)Alkyl-Hydroxybenzoate, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl Oder Butyl oder Salze davon, z.B. Natriumsalz Oder Lazaroide.
Die bevorzugten Antioxidantien sind L-Ascorbinsäure, L-Ascorbyl-6-palmitat, Ubiquinol-10 und a-Tocopherol, insbesondere L-Ascorbinsäure.
Die Radikalfanger werden in ihrer wirksamen Menge verwendet, z.B. wie aus der Literatur bekannt z.B. 1 mg bis 2 g.
Als Radikalfänger wird vorzugsweise Ascorbinsäure verwendet. Falls erwünscht, kann dessen Salz, z.B. ein Natriumsalz, verwendet werden.
Geeignete empfohlene Tagesdosen von L-Ascorbinsäure liegen im Bereich von etwa 0.5 g bis etwa 20 g, vorzugsweise 1 bis 10 g, insbesondere 1 bis 3 g Oder z.B. 3 bis 8 g.
Ein empfohlenes Gewichtsverhältnis von Clozapin zu L-Ascorbinsäure beträgt etwa 1:3 bis etwa 1:40 oder z.B. 1:10 bis 1:40.
Beispiele von bevorzugten Mengen von Clozapin in Einzeldosisformen sind 12.5, 25, 50 und 100 mg. Beispiele von bevorzugten Mengen von L-Ascorbinsäure in Einzeldosisformen sind 500 und 1000 mg und insbesondere 300 mg Oder 400 mg. Zweckmässigerweise werden Clozapin und ein Radikalfänger 1 bis 3 mal täglich verabreicht.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen umfassen jede passende
Form geeignet für enterale Verabreichung, vorzugsweise orale Verabreichung. Bevorzugte Zubereitungen gemäss der Erfindung sind Formen geeignet für orale Verabreichung, wie Tabletten, insbesondere Brausetabletten, Sachets oder Kapseln.
Die erfindungsgeraässen Zubereitungen bilden vorzugsweise eine Einzeldosis, wobei jede Einzeldosis eine vorherbestimmte Menge von Clozapin und eines Radikalfangers enthält. Die erfindungsgemässen Zubereitungen können Clozapin und einen Radikalfänger im Gemisch mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägermitteln und anderen Exzipienten enthalten, die entsprechend den üblichen pharmazeutischen Praktiken gewählt sind. Beispielsweise können Tabletten, neben den aktiven Wirkstoffen Füllstoffe, Granuliermittel, Zerfallhilfsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe, Süssstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Clozapin mit einem Radikalfanger formuliert, insbesondere Clozapin und einen Radikalfänger mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungs- oder Trägermittel vermischt, und gegebenfalls eine Einzeldosisform formt.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Packung oder Darreichungsvorrichtung, die zur gleichzeitigen Präsentierung oder Verabreichung von Clozapin und einem Radikalfänger geeignet ist, worin Clozapin und ein Radikalfänger separat vorliegen. Zwecksmässigerweise liegen Clozapin und ein Radikalfänger in der Packung oder Darreichungsvorrichtung in separaten Einzeldosis-Formen vor. Die Packung oder Darreichungsvorrichtung enthält vorzugsweise Anleitungen zur gleichzeitigen Verabreichung einer vorbestimmten Menge von Clozapin und einem Radikalfanger. Die Anleitungen können beispielsweise direkt auf der Packung oder Vorrichtung gedruckt sein.
Der Begriff "Clozapin", wenn oben erwähnt, umfasst diese Verbindung als freie Base und als ihr pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die erfindungsgemässen Zubereitungen und deren Herstellung.
Beispiel 1: Tablette
Tabletten, enthaltend die nachfolgend genannten Bestandteile, können nach hierfür üblichen Verfahren hergestellt werden und sind für orale Verabreichung in einer Dosis von z.B. 1 bis 2 Tabletten 1 bis 3 mal pro Tag zur Behandlung von Schizophrénie verwendbar.
Die Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu individuellen Tabletten verpresst. Falls erwünscht, kann die Tablette geformt sein, so dass sie leicht in zwei geteilt werden kann.
Beispiel 2: Brausetablette
Brausetabletten, enthaltend die nachfolgend genannten Bestandteile, können nach hierfür üblichen Verfahren hergestellt werden und werden in einer Dosis von 1 Tablette 1 bis 3 mal pro Tag zur Behandlung von Schizophrénie verabreicht.
Beispiel 3: Granulat qefùllt in Sachets
Granulate, enthaltend die nachfolgend genannten Bestandteile, können nach hierfür üblichen Verfahren hergestellt werden und werden in einer Dosis von 1-2 Sachet 1 bis 3 mal pro Tag zur Behandlung von Schizophrénie verabreicht.
Beispiel 4 : Hartgelatinekapseln
Hartgelatinekapseln, enthaltend die nachfolgenden Bestandteile können nach hierfür üblichen Verfahren hergestellt werden und sind für orale Verabreichung in einer Dosis von z.B. 1 bis Kapseln a) oder b) 1 bis 3 mal pro Tag zur Behandlung von Schizophrénie verwendbar.
Claims (10)
1. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Clozapin und einen Radikalfänger, z.B. L-Ascorbinsäure.
2. Zubereitung geraäss Anspruch 1 in Einzeldosisform.
3. Zubereitung gemäss Anspruch 1 in Einzeldosisform für orale Verabreichung.
4. Zubereitung gemäss Anspruch 1 in Tablettenform.
5. Zubereitung gemäss Anspruch 1 enthaltend 25 mg Clozapin.
6. Zubereitung gemäss Anspruch 1 enthaltend 100 mg Clozapin.
7. Zubereitung gemäss Anspruch 1, worin das Gewichtsverhältnis von Clozapin zu einem Radikalfanger von etwa 1:3 bis etwa 1:40 beträgt.
8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man Clozapin und einen Radikalfanger z.B. L-Ascorbinsäure formuliert und gegebenenfalls eine Einzeldosisform formt.
9. Verfahren zur Behandlung von Schizophrénie in einer Person, die solche Behandlung benötigt, dadurch gekennzeichnet, dass man dieser Person eine therapeutisch wirksame Menge von Clozapin und einem Radikalfänger z.B. L-Ascorbinsäure gleichzeitig verabreicht.
10. Verfahren zur Verhinderung des Auftretens von Granulozyto-penie und Agranulozytose in einem. Schizophrenen unter Clozapintherapie, dadurch gekennzeichnet, dass man dieser Person gleichzeitig eine wirksame Menge eines Radikalfängers verabreicht.
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