CZ281843B6 - Zlepšené použití organických sloučenin - Google Patents

Zlepšené použití organických sloučenin Download PDF

Info

Publication number
CZ281843B6
CZ281843B6 CS92550A CS55092A CZ281843B6 CZ 281843 B6 CZ281843 B6 CZ 281843B6 CS 92550 A CS92550 A CS 92550A CS 55092 A CS55092 A CS 55092A CZ 281843 B6 CZ281843 B6 CZ 281843B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
clozapine
ascorbic acid
radical
treatment
schizophrenia
Prior art date
Application number
CS92550A
Other languages
English (en)
Inventor
Volker Fischer
Ronald Paul Mason
Original Assignee
Sandoz Technology Ltd.
Department Of Health And Human Service
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Technology Ltd., Department Of Health And Human Service filed Critical Sandoz Technology Ltd.
Publication of CS55092A3 publication Critical patent/CS55092A3/cs
Publication of CZ281843B6 publication Critical patent/CZ281843B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Vynález se týká farmaceutických prostředků, které obsahují clozapin a látku zachycující radikály.ŕ

Description

Farmaceutický prostředek pro ošetřování schizofrenie
Oblast techniky
Vynález se týká nových farmaceutických prostředků pro ošetřování schizofrenie, které sestávají z clozapinu a z kyseliny L-askorbové.
Dosavadní stav techniky
Clozapin má chemický název 8-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin a působí jako neurolepticky účinná látka.
Klinické studie ukázaly, že clozapin je účinný jako antipsychotický přípravek pro pacienty, kteří nereagují na ošetření klasickými antipsychotickými účinnými látkami a/nebo u nich se při takovém ošetření projevuje alergie. Bylo nalezeno, že sloučenina předčí v antipsychotické účinnosti standardní neuroleptika a přibližně pro 30 % z pacientů, opatrně označovaných za nereagující na tato neuroleptika, se významně zlepšil jejich stav při léčení clozapinem.
Navzdory svým výhodám byl vývoj clozapinu provázen potížemi pro zvýšení rizika granulocytopenie a agranulocytozy. Granulocytopenie je spojena s nepopiratelným rizikem při léčení tricyklickými antipsychotickými přípravky, včetně přípravků z fenothiazinové skupiny. Granulocytopenie je definována jako pokles granulocytů v počtu na méně než 1500/mm3 v krvi. Výraz agranulocytoza se používá, pokud počet granulocytů poklesne pod 500/mm3.
Prvních 18 týdnů léčení clozapinem je období největšího rizika s ohledem na výskyt granulocytopenie a agranulocytozy. Jestliže nastane takový stav, narušení začne nepozorovaně a léčení takovou účinnou látkou se nepřeruší, granulocytopenie bude mít progresivní průběh se vzrůstající prudkostí. Úplné uzdravení obvykle nastane, jestliže se přeruší ošetřování účinnou látkou.
Podstata vynálezu
V souladu s tímto vynálezem nyní s překvapením bylo nalezeno, že společným podáváním clozapinu a látky, zachycující radikály, například kyseliny L-askorbové, se mohou projevit zvláště výhodné a neočekávané vlastnosti. Tak takovým společným podáváním se dosahuje vynikající antipsychotické účinnosti, která signifikantné snižuje, podstatné snižuje nebo zcela odstraňuje vyvolání granulocytopenie nebo agranulocytozy, které se projevují nedostatkem tvorby reaktivních metabolitů, jako jsou volné radikály, a nedostatkem kovalentního vázání nekleofilních látek, jako je glutathion a protein, z čisté lidské myeloperoxidázy a lidských leukocytů, například jak se ukazuje ná základě těchto testů:
1) Clozapinový metabolizmus v přítomnosti peroxidázy se doloží záznamem úbytku absorpce ultrafialového záření při vlnové délce 290 nm, pokud clozapin (100 μπιοί) se inkubuje s 1 až 5 ug/ml peroxidázy, izolované z křenu selského (typ VI, Sigma,
-1CZ 281843 B6
USA) a 50 μπιοί peroxidu vodíku v 0,05 mol fosfátového pufru o hodnotě pH 7,4. Metabolizmus clozapinu se obrátí, pokud fyziologické koncentrace sodné soli kyseliny askorbové (0,7 mmol) se přidají k inkubaci, jak se ukazuje na základě toho, že nenastávají změny v signálu při ultrafialovém záření.
2) Analýza vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s gradientovou reverzní fází, kombinovaná s přímou detekcí radioaktivity z inkubací, při kterých je obsažen clozapin značený tritiem (100 nmol, značeno v poloze 2, 3, 4 a 6), lidská myeloperoxidáza (20 jednotek/ml, Sigma, USA) nebo peroxidáza z křenu selského (5 μg/ml, typ VI, Sigma, USA) a peroxid vodíku (400 μπιοί) ve fosfátovém pufru (0,05 mol, hodnota pH 4 až 7,4), ukazuje vznik alespoň 5 metabolických vrcholů (píků) při době retence 3,3, 14,7, 18,7, 20,6 a 76 minut. Pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii se použije kolony reverzní fáze (Supelco lne., Bellefonte, Pennsylvanie, USA, LC-18-DB, 5 μπι, 250 x 4,6 mm). Mobilní fáze sestává z pufru na bázi uhličitanu amonného o hodnotě pH 8,5 (rozpouštědlo A) a acetonitrilu (rozpouštědlo B). Podíl rozpouštědla B činí 0 % po dobu 5 minut a vzrůstá, až dosáhne hodnoty 20 % za 10 minut, 24 % za 60 minut a 80 % za 100 minut. Kovalentní vázání látky, odvozené od clozapinu, k enzymu se indikuje za pomoci společného eluování radioaktivity s enzymatickým proteinem z kolony pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii. Metabolizmus clozapinu a kovalentní vázání jsou závislé na přítomnosti enzymu a peroxidu vodíku. Metabolizmus je úplně reverzní při fyziologických koncentracích sodné soli kyseliny askorbové (0,7 μπιοί), to znamená, že nebyly shledány žádné metabolity a žádná radioaktivita společně eluovaná s enzymatickým proteinem za takových koncentrací. Pokud se přidá glutathion (GSH, 10 μπιοί, hodnota pH 7,4) při inkubaci, prováděné za standardních podmínek, kovalentní vázaní k enzymatickému proteinu a vznik metabolitů se také sníží, ale v menším rozsahu. Při vysokoúčinné kapalinové chromatogafii se ukáží místo toho dva vrcholy radioaktivity, při eluování za 28 a 53 minut. Tyto vrcholy jsou identifikovány jako clozapin glutathionové konjugáty v poloze 6 a 9, pomocí hmotnostní spektroskopie a spektroskopie na základě nukleární magnetické rezonance, po izolaci vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií.
3) Povaha reaktivních meziproduktů, vedoucích ke kovalentnímu vázání, se zjišťuje na základě záznamu spotřeby kyslíku za použití Clarkovy oxidační elektrody při inkubacích clozapinu (100 μπιοί), peroxidázy, izolované z křenu selského (5 μg/ml) a glutathionu (10 mmol) ve fosfátovém pufru (0,05 mol, hodnota pH 7,4). Spotřeba kyslíku se také pozoruje, pokud se peroxidáza, izolovaná z křenu selského, nahradí lidskou myeloperoxidázou (10 jednotek) a glutathionem s NADPH (10 mmol). Spotřeba kyslíku se při této inkubaci udává jako počáteční tvorba clozapinového radikálu. Clozapinový radikál je schopen oxidovat glutathion na thiylový radikál (thiylové čerpaní), které nakonec vede k pozorované spotřebě kyslíku za vzniku hyperoxidu. Spotřebě kyslíku, to znamená počáteční tvorbě clozapinového radikálu se zabrání přítomností sodné soli kyseliny askorbové při fyziologických koncentracích (0,7 mmol).
Vznik volného radikálu v nepřítomnosti sodné soli kyseliny askorbové se dále potvrdí elektronovou spinovou rezonanční spektroskopii (ESR). Glutathionyl-thiylové radikály se dokáží na
-2CZ 281843 B6 základě zachycování radikálů 5,5-dimethyl-l-pyrrolin-N-oxidem (DMPO, 100 μπιοί), což je doloženo čtyřmi čarami signálu při elektoronové spinové rezonanční spektroskopii, které odpovídají aduktu, z vzniklému z 5,5-dimethyl-l-pyrrolin-N-oxidu a glutathionyl-thiylového radikálu.
Další důkaz redukce clozapinového radikálu askorbáty je důsledkem více než dvojnásobého zvýšení při ustálené koncentraci askorbylového radikálu v peroxidázovém systému, pokud je přítomen clozapin. Ve fosfátovém pufru (50 mmol, hodnota pH 7,4), který obsahuje 100 μπιοί sodné soli kyseliny askorbové, 100 μπιοί clozapinu, peroxidázu, izolovanou z křenu selského (8,3 μg/ml) a peroxid vodíku (50 μπιοί), se askorbylové radikály stanovují elektronovou spinovou rezonanční spektroskopií. Koncentrace askorbylového radikálu se pouze okrajově postihne v přítomnosti 1 mmol glutathionu, ale takřka se nezjistí v přítomnosti 1 mmol NADPH. V nepřítomnosti clozapinu se stanoví mnohem nižší koncentrace askorbylového radikálu. Signál elektronové spinové rezonanční spektroskopie se nepozoruje, pokud není přítomen peroxid vodíku a sodná sůl kyseliny askorbové.
4) Při jiném testu, se heparinizovaná krev z periferní oblasti pozoruje u normálních zdravých dobrovolníků mužského pohlaví a izolují se granulocyty a polymorfonukleární leukocyty (PMN) během 1 až 2 hodin (za použití izolační soupravy, získané od United Technologies Packard, Los Alamos, USA). Granulocyty a polymorfonukleární leukocyty se suspendují v prostředí RPMI 1640 (Gibco, Basilej, Švýcarsko) a upraví se na zhruba 4 x 106 buněk na mililitr před přídavkem fetálního telecího séra (10 % objemových). Po inkubaci se detekčně stanoví radioaktivně značený clozapin (100 μπιοί, teplota 37 ’C, doba 72 hodin) se svrchu uvedenými granulocyty a polymorfonukleárními leukocyty, přičemž vázáni clozapinu na granulocyty a polymorfonuleární leukocyty se dokáže, jak je zřejmé, vyčerpávající extrakcí methanolem. Také se pozoruje snížení kovalentního vázáni clozapinu k granulocytům a polymorfonukleárním leukocytům, pokud se radioaktivně značený clozapin a sodná sůl kyseliny askorbové inkubují s granulocyty a polymorfonukleárními leukocyty.
Kovalentni vázání granulocytů a polymorfonukleárních leukocytů (stanovené vyčerpávající extrakcí methanolem a acetonitrilem) se také pozoruje, pokud se 50 μπιοί clozapinu inkubuje za teploty 37 “C po dobu 30 minut v Hanksové rovnovážném roztoku soli s 2,5 x 106 granulocyty a polymorfonukleárními leukocyty. Vázání se signifikantně zvýší, pokud je přítomen opsonizovaný zymosan (zymosan se opsonizuje inkubací 5 mg této látky v 1 mg čerstvého lidského séra po dobu 30 minut za teploty 37 ’C a potom se třikrát promyje fyziologickým roztokem chloridu sodného). Přídavek 5 mmol sodné soli kyseliny askorbové při inkubacích, kde je přítomen opsonizovaný zymosan, za podmínek popsaných výše, umožňuje snížit vázání clozapinu na granulocyty a polymorfonukleární leukocyty.
U clozapinových metabolitů, jako je 8-chlor-ll-(1-piperazinyl )-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin, 8-chlor-ll-(4-methyl-4-oxy-l
-3CZ 281843 B6
-piperazinyl)-5H-dibenzo[ b, e ] [ 1,4 ]-diazepin, 8-hydroxy-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin, 8-hydroxy-ll-(1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin, 8-methylthio-ll-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin, 8-methylthio-11-(1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin a 7-hydroxy-8-chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e] [1,4]-diazepin, se může také ukázat, že tvoří reaktivní látky, jako volné radikály, za použití testů zmíněných svrchu pro clozapin. Jejich reaktivní metabolity se také váží kovalentně k nukleofilním látkám, jako je glutathion a protein z lidské myeloperoxidázy a lidských leukocytů. Je možné také ukázat, že reaktivní metabolity těchto sloučenin mohou být také snižovány pomocí látek, zachycujících radikály, a kovalentnímu vázání se může zabránit pomocí takových látek, zachycujících radikály, jako je kyselina askorbová.
Tyto výsledky dokládají, že clozapin a jeho metabolity se váží kovalentně také k neporušeným lidským buňkám a že tomuto vázání je možné zamezit antioxidačními látkami, jako je kyselina askorbová.
Pokud je to žádoucí, kyselina askorbová se může nahradit ekvivalentním množstvím jiné sloučeniny, zachycující radikály.
Použití clozapinu v kombinaci se sloučeninami, zachycujícími radikály, pro léčení se také může ukázat na klinické zkoušce, například prováděné s dávkami, uvedenými dále, jako například od 12,5 do 300 mg clozapinu a od 300 do 400 mg kyseliny askorbové třikrát denně. To se může uskutečnit k doložení účinku léčení schizofrenie se signifikantně nebo podstatně sníženým vznikem granulocytopenie a agranulocytozy nebo bez vyvolání těchto stavů u schizofrenického pacienta a zvláště u schizofrenického pacienta, který nereaguje na klasická antipsychotika, nebo který je nemůže snášet pro jejich vedlejší účinky.
Jiná klinická zkouška je takováto:
Při perspektivní otevřené zkoušce prováděné ve více centrech na 1500 pacientech, kteří nikdy nedostali clozapin, s diagnózou schizofrenie nereagující na léčení, se provádí studie po dobu 26 týdnů. Každý týden se zaznamenává počet bílých krvinek (WBC). Ošetřování se začně v den 1 a 2 s 25 mg clozapinu a 400 mg kyseliny askorbové za den. Obecně se tato dávka zvyšuje tak, že se ve dnech 3 a 4 podává 50 mg clozapinu a 800 mg kyseliny askorbové za den, ve dnech 5 a 6 se podává 75 mg clozapinu a 1200 mg kyseliny askorbové za den, ve dnech 7a 8 se podává 100 mg clozapinu a 1600 mg kyseliny askorbové za den, ve dnech 9a 10 se podává 150 mg clozapinu a 1200 mg kyseliny askorbové za den, ve dnech 11 a 12 se podává 200 mg clozapinu a 2000 mg kyseliny askorbové za den, ve dnech 13 a 14 se podává 250 mg clozapinu a 1600 mg kyseliny askorbové za den a ve dnech 15 a 16 se podává 300 mg clozapinu a 1200 mg kyseliny askorbové za den. Dávka se udržuje od 200 do 600 mg clozapinu a od 1200 do 2400 mg kyseliny askorbové a podává se denně v dělených dávkách na základě klinických příznaků.
-4CZ 281843 B6
Po 26 týdnech se pouze u 40 % nebo méně, například přibližně 50 % nebo 60 % nebo méně zkoušených pacientů předpokládá vývoj granulocytopenie nebo agranulocytozy na základě kontrol, zabývajících se projevy relevantních příznaků.
Společné podávání clozapinu a látky, zachycující radikály, je proto určeno pro léčení schizofrenie se signifikantně nebo podstatné sníženým vznikem granulocytopenie a agranulocytozy, nebo bez vyvolání takového stavu.
Přesné denní dávky clozapinu a látky, zachycující radikály, budou závislé mimo jiné na použité látce, zachycující radikály, způsobu podávání a stavu, který je určen k léčeni.
Udávané vhodné denní dávky clozapinu pro větší savce, jako například pro člověka, jsou v rozmezí od 12,5 do 1200 mg, s výhodou od 25 do 900 mg, zvláště výhodně od 25 do 600 mg.
Látky, zachycující radikály, zahrnují antioxidační látky, například takové antioxidačně působící látky, které se používají v potravinách.
Antioxidačními látkami mohou být redukční činidla, jako je
i) kyselina L-askorbová, soli kyseliny L-askorbové, kyselina isoaskorbová a její deriváty, například 6-palmitát kyseliny L-askorbové nebo kyselina fosfatidyl-L-askorbová. Antioxidační látky dále mohou být například ií) alkylgalláty s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, například propylgallát, oktylgallát nebo dodecylgallát, butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen, a-tokoferol, β-tokoferol, τ-tokoferol, δ-tokoferol, a-tokotrienol, β-tokotrienol, τ-tokotrienol, 5-tokotrienol, 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-karboxy-2H-l-benzopyran-6-ol, 4,4(1-methylethyliden)bis(thio)bis-/2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)/fenol], kyselina nor-dihydroguajaretová, 10-ubihydrochinon, retinol a kyselina močová. Mezi jiné antioxidační látky se zahrnují iii) alkylhydroxybenzoáty s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, například methylbenzoát, ethylbenzoát, propylbenzoát nebo butylbenzoát nebo jejich soli, například sůl sodná nebo lazaroidy.
Výhodnými antioxidačními látkami jsou kyselina L-askorbová, 6-palmitát kyseliny L-askorbové, 10-ubihydrochinon a a-tokoferol, zvláště kyselina L-askrobová.
Látky, zachycující radikály, se používají v množství, ve kterém jsou účinné, například jak je známo z literatury. Takové množství činí například od 1 do 2 mg.
Jako látka, zachycující radikály, se přednostně používá kyselina askorbová. Jestliže je žádoucí, může se použít její sůl, například sodná sůl.
-5CZ 281843 B6
Vhodné uváděné denní dávky kyseliny L-askorbové jsou v rozmezí od přibližně 0,5 g do zhruba 20 g, s výhodou od 1 do 10 g, zvláště od 1 do 3 g, například od 3 do 8 g.
Udávaný hmotnostní je od přibližně 1:3 do 1:40.
poměr clozapinu ke kyselině L-askorbové zhruba 1:40, nebo například od 1:10 do množství clozapinu 25, 50 a 100 ve formě
300 mg ve formě jednotkových mg. Příklady výhodného množství jednotkových dávek jsou 500 mg. Obvykle se clozapin jednou až třikrát denně.
Příklady výhodných dávek jsou 12,5, kyseliny L-askorbové a 1000 mg a zvláště 300 mg nebo 400 a látka, zachycující radikály, podávají
Prostředky podle tohoto vynálezu zahrnují jakékoli vhodné formy, příslušné pro enterální podání, výhodné však pro podáni perorální. Výhodné prostředky podle tohoto vynálezu jsou ve formách, vhodných pro perorální podáni, jako jsou například tablety, zvláště šumivé tablety, váčky (sachety) nebo kapsle.
Výhodně prostředky podle tohoto vynálezu tvoří formu jednotkové dávky, přičemž každá jednotková dávka zahrnuje předem stanovené množství clozapinu a látky, zachycující radikály. Prostředky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat clozapin a látku, zachycující radikály, společně s farmaceutickými přijatelnými ředidly, nosnými látkami nebo j inými pomocnými látkami, vhodně vybranými s ohledem na běžnou farmaceutickou praxi. Například tablety mohou obsahovat kromě účinných látek také plniva, granulační činidla, látky napomáhající rozpadnutí, pojivá, lubrikační činidla, stabilizační prostředky, barviva, ochucovadla a vonné látky.
Proto další znak tohoto vynálezu se týká způsobu výroby farmaceutických prostředků, který spočívá v tom, že se zpracuje clozapin s látkou, zachycující radikály, zejména důkladným promícháním clozapinu s látkou, zachycující radikály, dohromady s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosnou látkou a popřípadě se vzniklá směs upraví do formy jednotkových dávek.
Mělo by se vzít v úvahu, že výraz clozapin, pokud je zde uveden, je zamýšlen tak, že zahrnuje uvedenou sloučeninu ve volné formě a také její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady vynálezu a způsobu jejich jsou ilustrací prostředků podle tohoto výroby.
Přiklad 1
Tablety
Tablety, obsahující složky uvedené dále, se mohou vyrobit obvyklými technickými způsoby a jsou vhodné pro perorální podání v dávce například 1 až 2 tablet jednou až třikrát denně při léčení schizofrenie.
-6CZ 281843 B6
Složky Hmotnost (mg)
clozapin 50,0
kyselina askorbová 500,0
celulóza, mikrokrystalická 125,0
škrob v předgelovaném stavu 35,0
povidon, zesíťovaný 17,5
hořečnatá sůl kyseliny stearové 2,5
celkem 730,0
Složky se důkladně promíchají obvyklým způsobem a slisují do jednotlivých tablet. Jestliže je žádoucí, tablety se mohou mohou opatřit rýhou, která může usnadnit rozdělení tablety na dvě části.
Příklad 2
Šumivé tablety
Šumivé tablety obsahující složky uvedené dále, se mohou vyrobit obvyklými technickými způsoby a podávat v dávce jedné tablety jednou až třikrát denně při léčení schizofrenie.
Složky A Hmotnost (mg) B C D
clozapin 100,0 100,0 100,0 25,0
kyselina askorbová 1000,0 1000,0 400,0 400,0
sodná sůl kyseliny askorbové 250,0 250,0 - -
hydrogenuhličitan sodný 580,0 580,0 300,0 300,0
oxid křemičitý, koloidní 20,0 - - -
kyselina stearová 50,0 - - -
polyethylenglykol 6000 — 70,0 50,0 50,0
celkem 2000,0 2000,0 850,0 775,0
Příklad 3
Granule plněné do váčků
Granule, obsahující složky uvedené dále, se mohou vyrobit obvyklými technickými způsoby a podávat v dávce například 1 až 2 váčků jednou až třikrát denně při léčení schizofrenie.
-7CZ 281843 B6
Složky Hmotnost (mg)
A B
clozapin 100,0 100,0
kyselina askorbová 1250,0 1250,0
sodná sůl kyseliny askorbové 150,0 150,0
laktóza 100,0 100,0
mannitol 300,0 300,0
sodná sůl kyseliny laurylsulfonové 5,0 —
celkem 1905,0 1900,0
Příklad 4
Tvrdé želatinové kapsle
Tvrdé želatinové kapsle, obsahující složky uvedené dále, se mohou vyrobit obvyklými technickými způsoby a jsou vhodné pro perorální podání v dávce například 1 až 2 kapslí, uvedených pod a) nebo b), jednou až třikrát denně při léčení schizofrenie.
Složky Hmotnost (mg)
A B
clozapin 25 100
kyselina askorbová 300 300
laktóza 46 71
kukuřičný škrob 25 25
oxid křemičitý 2 2
hořečnatá sůl kyseliny stearové 2 2
celkem 400 500
Průmyslová využitelnost
Směs clozapinu a kyseliny L-askorbové pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování schizofrenie.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek pro ošetřování schizofrenie, vyznačující se tím, že obsahuje clozapin a kyselinu L-askorbovou.
  2. 2. Farmaceutický prostředek pro ošetřování schizofrenie podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje v jednotkové dávce 25 mg clozapinu.
  3. 3. Farmaceutický prostředek pro ošetřování schizofrenie podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje v jednotkové dávce 100 mg clozapinu.
  4. 4. Farmaceutický prostředek pro ošetřování schizofrenie podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje clozapin a kyselinu L-askorbovou v poméru 1 : 3 až 1 : 40.
    Konec dokumentu
CS92550A 1990-08-20 1992-02-25 Zlepšené použití organických sloučenin CZ281843B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56968990A 1990-08-20 1990-08-20
US71713691A 1991-06-18 1991-06-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS55092A3 CS55092A3 (en) 1992-08-12
CZ281843B6 true CZ281843B6 (cs) 1997-02-12

Family

ID=27075116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS92550A CZ281843B6 (cs) 1990-08-20 1992-02-25 Zlepšené použití organických sloučenin

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5312819A (cs)
JP (1) JPH0813745B2 (cs)
KR (1) KR100189349B1 (cs)
AT (1) AT400522B (cs)
AU (1) AU649269B2 (cs)
BE (1) BE1006878A5 (cs)
CA (1) CA2065421A1 (cs)
CH (1) CH684162A5 (cs)
CZ (1) CZ281843B6 (cs)
DE (1) DE4191979T (cs)
DK (1) DK51292A (cs)
ES (1) ES2078838B1 (cs)
FI (1) FI913888A7 (cs)
FR (1) FR2665835B1 (cs)
GB (1) GB2254252B (cs)
GR (1) GR1002188B (cs)
HU (1) HUT60137A (cs)
IE (1) IE66121B1 (cs)
IL (1) IL99224A (cs)
IT (1) IT1251226B (cs)
LU (1) LU88099A1 (cs)
MX (1) MX9100742A (cs)
MY (1) MY107976A (cs)
NL (1) NL9120006A (cs)
NZ (1) NZ239464A (cs)
PT (1) PT98707B (cs)
RU (1) RU2080860C1 (cs)
SE (1) SE9201189L (cs)
SK (1) SK279225B6 (cs)
WO (1) WO1992003138A1 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993008801A1 (en) * 1991-10-31 1993-05-13 The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Prevention of drug-induced agranulocytosis with free radical scavengers
US5538965A (en) * 1993-12-23 1996-07-23 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Dopamine receptor ligands
CA2167104A1 (en) * 1995-01-17 1996-07-18 Joerg G.D. Birkmayer Nadh and nadph therapeutic agents for nasal, sublingual, rectal and dermal administration
JP3889481B2 (ja) * 1996-08-16 2007-03-07 株式会社カネカ 医薬組成物
CA2306817A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Cortex Pharmaceuticals Inc. Treatment of schizophrenia with ampakines and neuroleptics
US8753675B1 (en) * 2000-01-20 2014-06-17 Raj K. Chopra Reduced form of Coenzyme Q in high bioavailability stable dosage forms and related applications
JP2003026567A (ja) * 2001-05-10 2003-01-29 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 補酵素ｑを有効成分とする粘膜投与用組成物
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
CN102036654B (zh) * 2008-07-24 2014-05-14 湖南洞庭药业股份有限公司 稳定的非典型抗精神病制剂
RU2441651C1 (ru) * 2010-12-23 2012-02-10 Маргарита Алексеевна Морозова Способ получения фармацевтической композиции клозапина в виде таблеток и фармацевтическая композиция
RU2610169C2 (ru) * 2014-09-11 2017-02-08 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" ПРОИЗВОДНЫЕ 7-ФТОРО-8-ХЛОРО-5Н-ДИБЕНЗО[b, е][1, 4]ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI50242C (fi) * 1969-07-18 1976-01-12 Thomae Gmbh Dr K Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia uusia diallyyliaminoal kanoyylidibenso- tai pyridobenso-diatsepiineja ja niiden happoadditios uoloja.
US3983234A (en) * 1974-07-04 1976-09-28 Sandoz Ltd. Treatment of dyskinesias
US4028467A (en) * 1975-01-07 1977-06-07 Berger Frank M Analgesic compositions comprising levo-propoxyphene and benzo diazepine and process
GB1498857A (en) * 1975-07-03 1978-01-25 Leo Ab Antidepressant composition
EP0026469B1 (en) * 1979-10-01 1984-11-28 Sandoz Ag Dibenzazepine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US4761411A (en) * 1983-05-18 1988-08-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Dihydrobenzopyrrolobenzodiazepines useful for treating pyschoses
DE3542309A1 (de) * 1985-11-29 1987-06-04 Cardona Federico Dr Medizinisches antioxidativum
US4973586A (en) * 1986-01-16 1990-11-27 Schering Corporation Fused benzazepines, compositions of, and medical use thereof
GB8607684D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
CA1327008C (en) * 1988-01-15 1994-02-15 Walter Merz Anti-psychotic imidazobenzodiazepine
US4996199A (en) * 1988-04-08 1991-02-26 Whitby Research, Inc. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
JP2903318B2 (ja) * 1989-04-04 1999-06-07 日研フード株式会社 抗酸化的ストレス物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2080860C1 (ru) 1997-06-10
CH684162A5 (de) 1994-07-29
US5563134A (en) 1996-10-08
FR2665835B1 (fr) 1995-06-23
BE1006878A5 (fr) 1995-01-17
GB9206101D0 (en) 1992-06-24
US5312819A (en) 1994-05-17
HUT60137A (en) 1992-08-28
SE9201189D0 (sv) 1992-04-14
IE912934A1 (en) 1992-02-26
AT400522B (de) 1996-01-25
MX9100742A (es) 1992-04-01
DK51292D0 (da) 1992-04-15
GR910100361A (el) 1992-08-31
AU8396391A (en) 1992-03-17
JPH05503296A (ja) 1993-06-03
FR2665835A1 (fr) 1992-02-21
PT98707B (pt) 1999-01-29
GR1002188B (en) 1996-03-13
ATA900491A (de) 1995-06-15
IL99224A (en) 1996-01-31
FI913888L (fi) 1992-02-21
KR920702225A (ko) 1992-09-03
SE9201189L (sv) 1992-04-14
CA2065421A1 (en) 1992-02-21
AU649269B2 (en) 1994-05-19
HU9201090D0 (en) 1992-06-29
WO1992003138A1 (en) 1992-03-05
IE66121B1 (en) 1995-12-13
JPH0813745B2 (ja) 1996-02-14
MY107976A (en) 1996-07-15
DE4191979T (cs) 1992-10-08
IL99224A0 (en) 1992-07-15
ITMI912261A0 (it) 1991-08-20
FI913888A0 (fi) 1991-08-16
NL9120006A (nl) 1992-08-03
KR100189349B1 (en) 1999-06-01
SK279225B6 (sk) 1998-08-05
NZ239464A (en) 1993-10-26
GB2254252B (en) 1994-06-01
CS55092A3 (en) 1992-08-12
ES2078838A1 (es) 1995-12-16
LU88099A1 (de) 1992-11-16
DK51292A (da) 1992-04-15
PT98707A (pt) 1992-07-31
GB2254252A (en) 1992-10-07
ITMI912261A1 (it) 1993-02-20
FI913888A7 (fi) 1992-02-21
IT1251226B (it) 1995-05-05
ES2078838B1 (es) 1997-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2289406C2 (ru) СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПОНИЖЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ЛИПОПРОТЕИНА (a) В ПЛАЗМЕ КРОВИ И УМЕНЬШЕНИЯ ФАКТОРОВ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
US5880148A (en) Combination of fenofibrate and vitamin E, and method of use of same in therapeutic treatments
EP0882450B1 (en) Cholesterol-lowering composition comprising coenzyme Q
CZ281843B6 (cs) Zlepšené použití organických sloučenin
US6596762B2 (en) Antioxidant compositions and use for treatment of hepatic steatosis and steatohepatitis
EP0431828A1 (en) Improvements relating to the administration of pharmaceutical agents
KR20010031407A (ko) 소화기관 질환 치료제로 사용되는 쿠마린 유도체
PL214006B1 (pl) Kompozycja obejmujaca co najmniej jeden wyodrebniony przeciwutleniacz A, wybrany ze zbioru skladajacego sie z NADH, NADPH, FADH<sub>2</sub>, FMNH<sub>2</sub>, FADH i FMNH, jej zastosowanie oraz sposób jej wytwarzania
CA1300024C (en) Agent having renal function-improving effect and diuretic effect
EA002435B1 (ru) Способ снижения уровня липопротеина (а) в сыворотке или в плазме крови млекопитающих
US4895851A (en) Use of oxoquinazoline derivatives in the treatment of hyperuricaemia
JP4693140B2 (ja) トコトリエノール含有医薬用剤
US5686494A (en) Pharmaceutical preparations for ameliorating epigastric functional disorders
EP0433683A2 (en) Use of benzothiazepines as potentiators of anti-cancer drugs
Jayson AL Herrick1, R. Hodgkiss2, P. Reed3, C. Weinkove3, MIV
JPH0449231A (ja) 新規な分化誘導促進剤
JPH02300128A (ja) ビスデチオジメチルチオアセチルアポアラノチンを有効成分とする血小板凝集阻害剤