PT98707B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo clozapina e um agente eliminador de radicais de preferencia acido ascorbio - Google Patents
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Description
□ presente invento rei aciona-se com novas composiçSí· farmacêuticas compreendendo :lozapina e um agente de limpeza radical de preferência ãcido L-ascórbico.
A clozapina, tendo o nome químico de 8-cloro-ll-C4-me~ til-l-piperazinii >-5H-dibenzaCb.,e31 i ,43diazepina, é uma droga neuroleptica.
Estudos clínicos revelaram que a clozapina ê eficaz como um agente antipsicótico em doentes que são refractários e/ou intolerantes em relação ao tratamento clássico com droga antipsicética» Verificou—se que o composto apresentava uma eficácia antipsicótica superior em relação aos neurolepticos padrão? e aproximadamente 30% dos doentes moderadamente definidos como sendo refractários em relação a esses n.eurolepticos melhoraram significativamente com o tratamento com clozapina»
Apesar das suas vantagens, o desenvolvimento da Clozapina foi dificultado pelo risco aumentado aparente de> qranulocitopenia ou de agranuireitose. A granulocitopenia constitui um risco estabelecido do tratamento com agentes antipsieóticos t icíclícos, incluído o grupo fenotiazina» ft qranulocito— penia é definida como tuna diminuição da contagem dos grsnulocitos para valores inferiores a l»500/mm’’ no sangue? a expressão agranulocitose é usada quando a contagem dos qranulocitos cai para valores inferiores a 500/mm-'»
As primeiras 18 semanas de tratamento com clozapina constitui o período de risco mais elevado no que se refere á ocorrência de granulocitopenia s de agranulocitose» Se o início dessa perturbação ρ-assar despercebida e se o tratamento com a droga não for interrompido, a granulocitopenia irá não for interrompido, evoluir
-4~ progressivamente com gravidade crescente.. Usualmente ocorre uma recuperação completa, quando a droga ofensiva é retirada.
Da acordo com o presente invento actua1mente verificou—se surpreendentemente que a co—administração de clozapina e de um agente de limpeza radical por exemplo ácido L-ascórbico, pode apresentar propriedades particularmente vantajosas e imprevistas. Assim essa co-administração proporciona uma excelente eficácia antipsicótica com granulocitopenia ou agranulocitose significativamente ou substanciaImente reduzida ou não induzida tal como é indicado pela ausência de formação de metabolitos reactivos tais como radicais livres e pela ausência de ligação covalente de nucleofilos tais como glutationa e proteína a partir de mieloperoxidase humana e de leucócitos humanos por exemplo tal como é indicado nos testes que se seguem;
1) Metabolismo da clozapina por peroxidases foi demonstrado através da monitorização da desaparição da absorção UV a 290 nm, quando a clozapina (100 μΜ) foi incubada com í-5 pg/ml de peroxitíase do rábano (tipo VI, Sigma, USA) e 50 μΜ de peróxido de hidrogénio em tampão fosfato 0,05 M com pH 7,4» □ metabolismo da clozapina foi invertido quando concentrações fisiológicas de ascorbato de sódio (0,7 mM) foram adicionadas à incubação tal como é indicado pela ausência de alterações no sinal UV.
Análise HPLC de fase reversa com gradiente combinada com detecção da radioactividade de uma linha de incubações contendo clozapina marcada com tritio (100 μΜ; marcada nas posições 2,3,4 e â), mieloperoxidase humana <20 unidades/ml; Sigma, USA) ou peroxidase do rábano (5 pg/ml, tipo VI; Sigma, USA) e peróxido de hidrogénio revelaram (400 μΜ) em tampão a formação de pelo fosfato (Θ,05Μ, pH 4—7,4)
menos 5 picos de metabolitos com tempos de retenção de 3,3, 14,7, 18,7, 20,6 e 76 minutos.. Para HPLC foi usada um coluna de fase reversa (Supelco Inc., Bellefonte PA USA LC-18-DB,
5um, 250
4,6 mm), h fase movei consistia em arnoso (ΝΗΛ)oU0T pH 8,5 (solvente A> ε acetonitrilo (solvente B>, ft • Jm proporção de solvente B foi de 0% para 5 minutos e aumentou até atingir 20% aos 10 minutos, 24% aos 6G minutos e 80% aos 100 minutos» A ligação covalente de material derivado da clozapina ao enzima foi indicada pela coeluição de radioactivida.de com a proteína enzimática a partir da coluna de HPLC» 0 metabolismo da clozapina e da ligação covalente foi dependente da presença do enzima e de peróxido de hidrogénio» 0 metabolismo foi completamente invertidos com concentrações fisiológicas de ascorbato de sódio (0,7 mM> isto é não foram encontrados metabolitos ou qualquer radioactividade coeluide. com a proteína enzimática nessas condições. Quando se adicionou glutationa (SSH, 10 mH, pH 7,4) à incubação padronizada, a ligação covalente à proteína enzimática e a formação de metabolitos foram também reduzidas mas em menor grau» Em vez disso apareceram dois picos radioactivos eluindo aos 28 e 53 minutos a partir de HPLC» Estes picos foram identificados como conjugados clozapina glutationa na posição 6 s 9 usando espectroscopia MS e RMN após isolamento por HPLC,
A natureza dos intermediários reactivos que levam á ligação covalente foz investigada por monitorização do consumo de oxigénio usando um electrodo de oxigénio de Clarke em incubaçSes de clozapina pg/rnl) e GSH (10 mH) em
C100 uM), psroxidase de rábano tampão fosfato (0,05 M, pH 7,4), consumu de oxigénio foi também observado quando a peroxidase do rábano foi substituída por mieloperoxidase humana (10 unidades) e SSH luhí WttBPH (10 mH) consumo de oxigénio
-6nesta incubação indica uma formação inicial ae radicai clozapina. 0 radical clozapina é capaz de oxidar GSH para osr origem a um radical tiixo (''bombeamento de tiiio1’. , que por fim leva acs consumo de oxigénio observado formador de superóxido. G consumo de oxigénio isto é formação inicial de radical clozapina foi evitado na presença de ascorbato de •sódio em concentrações fisiológicas íô,7 mh1)«
A formação de radical livre na ausência de ascorbato de sódio foi ainda confirmada por espectroscopia de ressonância Os radicais tiilo de glutationilo de radicais com 5,5—dimetil-í-pirroline-N-óxido ÍDMPO, 10® mM), tal como é indicado pelo sinal ERS de quatro linhas correspondendo à adução de radical tiilo de DMPO—q 1utation ϊ1o» rotativa de elctSes (EbR). foram detestados por fixação
Existe evidência adicional quanto â redução de um radical clozapina por ascorbato a partir do aumento superior a duas vezes na concentração estável (steady-state) do radical ascorbilo num sistema de peroxidase quando se encontra presente clozapina» Em tampão fosfato CpH 7,4, 5ô mM) contendo iOô μΜ de ascorbato de sódio, 100 μ}*1 de clozapina, peroxidase de rábano (3,3 pq/ml) e peróxido de hidrogénio (50 μΜ), o radical ascorbilo fo.i. detectado por espectroscopia de E3R. A concentração do radical ascorbilo foi apenas afectada marginalmente na presença de glutationa 1 mM, mas mostrou-se quase ausente na presença de NAOPH i roM» Na ausência de clozapina foram detectadas concentrações muito mais baixas do radical ascorbilo. Não se observou sinal de ESft na ausência de peróxido de hidrogénio e de ascorbato de sódio.
4) Num outro teste sangue periférico heparinizado foi obtido a partir de dadores voluntários masculinos saudáveis, normais.
sendo isolados granulocitos/leucocitos poiimorfonuclearss (PMNs) apos 1—2 noras ussnoo um dispositivo de isolamento (United Technoloqies Packard, Los Alamos-, USA). Os- PMNs foram suspensos em meio RPMl 1640 CSibco, Basel, Swírzerland) e ajustados para cerca de 4 x i©& células/ml antes de se adicionar soro de vitelo fetal (10% v/v). Aoós incubação clozapina a PMiMs tal como exaustiva com metanol» Uma. f clozapina a PMNs pode também pina marcada com rádio © ascorbato de sódio são incubados juntamente com PMNs.
| (Í00 μΜ, 37°C, | 72 horas) com |
| é detectada | a ligação da. |
| evidenciado | por extracção |
| ução da ligaçãc | 3 ccvalente da |
| r evidenciada. | quando cloza— |
A ligação covalente a PMNs Cdetectada por extracção exaustiva com metanol e acetonitrilo) foi também observada quando se incubaram 50 μΜ de clozapina a 37°C durante 30 minutos em solução de sal equilibrado de Hanks com 2,5 x 10’”' PliNs» A ligação aumentou significativamente quando se encontrava presente zymosan opsonizado (zymosan foi opsonizado por incubação de 5 mg em 1 ml de soro humano recente durante 30 minutos a 37*C seguindo-se lavagem três vezes en! solução salina). A adição de ascorbato de sódio 5 mM a incubações contendo zymosan opsonizado em condições tais como as que foram descritas anteriormente levam a uma redução da ligação de apina a PMiMs.
Pode também ser demonstrado que metabolitos de clozapina tais como 8-cloro-í1-C1-piperazinil)-5H-dibenzoEb,e3EÍ,43diazepina,
8-cloro-li-C4-metil“4-oxo-l-piperazinil)-5H-dibenzoEb,e3Ci,43diazepína, 8-hidroxi-í1-(4-meti1-1-piperazini1)-5H-dibenzoib, ©3L .1 5 43diazepma, 8-hidroxi— í 1-(1—piperazin.il)— 5H— dibenzotb,e3— C í,43diazepina,
S-metiltio-1l-(4-metil™l-pipsrazinil}~5H~dibenzaCb,e3Cí,43diazepina, S-meti1tio-íl-Cí-piperazinil>-5H-dibenzoCb,e3EÍ,43diazepina e 7-hid rox i -8~c 1 oro-·· 11 - (4-m©ti 1 - í -pi peraz in i 1 -) SM-d i benzo L b, e 3 Cΐ 543diazepina , -formam espécies reactivas tais como radicais livres usando os testes mencionados anteriormente para a clozapina.. Os metabolitos reactivos também se ligam covalentemente a nucieofilos tais como qlutationa e proteina provenientes de mieloperoxídase humana s de leucócitos humanos. Pode também ser demonstrado que os metabolitos rea.ct.ivos destes compostos podem também ser reduzidos por agentes de limpeza radicais e que a ligação covalente pode ser evitada por agentes de limpeza redicais tais como ácido ascórbico»
Estes achados demonstram que a clozapina e os seus metabolitos se ligam também covalentemente a células humanas intactas e que esta ligação pode ser evitada com antioxidantes, tais como ácido ascórbico»
Se desejado o ácido ascórbico pode ser substitu.ido por uma quantidade equivalente de um outro agente de limpeza radical»
A utilidade da cl ozapina combinada com uns agente de limpeza radical no tratamento da esquizofrenia, é também indicada em ensaios clínicos, por exemplo efectuados com as doses indicadas mais abaixo, por exemplo de 12,5 a 3©© mg de clozapina e de 3©0 a 4©0 mg de ácido ascórbico 3 vezes por dia» Estes ensaios podem ser realizados para demonstrar o efeito no tratamento da esquizofrenia com granulocitopenia ou agranulocítose siqnificati— vamente ou substancialmente reduzidas ou inexistentes nos doentes com esquizofrenia, em particular em doentes esquizofrénicos que ou são resistentes aos antipsicóticos clássicos ou que não os podem tolerar devido a efeitos secundários graves.
Um ensaio clinico alternativo orocessa—se como se segue;
Num ensaio mui ticentrado aberto perspectivo 1,500 doentes que nunca receberam clozapina com um diagnóstico de esquizofrenia resistente ao tratamento são estudados durante 26 semanas, A monitorização da contagem dos glóbulos brancos CWBC) é realizada semanalmente, 0 tratamento ê iniciado nos dias 1 e 2, com 25 mg de clozapina + 4ΘΘ mg de ácido ascórbico/dia, Geralmente, esta dosagem é aumentada do modo que se segues 50 mg de clozapina ·*· 300 mg de ácido ascórbico/dia nos dias 3-4, 75 mg de clozapina + 1.20© mg de ácido ascórbico/dia nos dias 5-6, 100 mg de clozapina + 1,600 mg de ácido ascórbico/dia nos dias 7-Q, 150 mg de clozapina *· 1,200 mg de ácido ascórbico nos dias 9-10, 200 mg clozapina + 2,000 mg ds ácido ascórbico/dia nos dias 11--12, 250 mq de clozapina + 1,600 mg de ácido ascórbico/dia nos dias 13-14, e 300 mg de clozapina ·* 1.200 mg de ácido ascórbico/dia nos dias 15-16, A dose de manutenção é de 200-600 mg de clozapina. + 1.200-2.400 mg de ácido ascórbico administrados diári-amente em doses divididas tendo como base um juizo de ordem clinica,
Após 26 semanas apenas 4@X ou menos por exemplo cerca de 50 ou 60% ou menos dos indivíduos submetidos ao ensaio que se previa irem desenvolver granulocitopenia ou agranulocitose tendo como base controlos históricos apresentaram sintomas relevantes»
A co—administração da clozapina e de um agente dl limpeza radical é consequentemente indicada para o tratamento d< esquizofrenio com indução significativamente ou substancialment< reduzida ou. sem qualquer indução de granulocitopenia
Icicitose, ou agranu— J 0—
Consequentemente ainda num outro aspecto invento proporciona um método para tratar a esquizo indução significativamente ou substancialmente reduz indução de granulocitopenia ou da granulocitose esquizofrénicos, particularmente para tratar doentes.
o presente ‘írenia com ida ou sem em d oentes esquizofréclássicos ou que ves, num indivíduo empreende a admi;js uma quantidade aqerite oe 1 i m x .a nicos que ou são resistentes aos antipsicóticos nso os. toleram devido a STextos SBCuncános gra necessitado desse tratamento método esse que c nistraçáo concomitante ao referido indivíduo terapêuticamente eficaz de clozapina e de um radical« ft dose diária exacta de clozapina e de um agente de limpeza radical para utilização no método do invento irá depender, inter alia, do agente de limpeza radical utilizado, do modo de administração e da situação a ser tratada.
Doses diárias indicadas- apropriadas de clozapina para mamíferos maiores, por exemplo humanos variam entre 12,5 e 1.200 mg, de preferência entre 25 e 900 mg, com maior preferência entre 25 e 6Θ0 mg.
Agentes de limpeza radicais incluem anti—oxidantes, por KXtínplu os utilizados nos aumentos.
Os anti-oxidantes podem ser aqentes de redução tais como i) ácido
I -a.
-ascórbico, sais de ácido L-ascórbico, ácido . .Lso-ascòrbico e derivados t deste, por exemplo 6—palmitato de ácido L-ascórbico ou ácido fosfatidil-L-ascórbico, Os anti-oxidantes podem ser por exemplo ii) CC,__j_)aiquil gaiatos, tais como propil, octil ou dodecil gaiato tolueno butilado, α-, β-, Γδ-tocotrienol, , hidroxi anisole butilado,hidroxi ou .5'-- toco fero 1, α-, β-, Γ- ou
-ί rbox i-2H-1-benzopiran-ó-a1, sE2?ó-bisCí 5l-dimetilstil>fsnubiquinol-iô» refcinal e ácido uesi iii) hidroxi ben zoa tos de í, etilo, propilo ou butilo ou ou lazaroídes»
3,4-~d i hid ro-2 ,5,7, Q-te trame t i 1 ~2~ca 4,4' -E ( 1-meti leti 1 idine) bis í tio ;· -bi oll, ácido nor-dihidroguãiarstico, lírica» Outros anti-oxidantss incl (0,,^.-,)-3.1 quilo, por exempla metilo seussais, per exemplo sal de sódio»
ftnti-oxidantes preferidos são ácido ó-palmitato de ácido L-ascórbico, ubiquinol-10 e especialmente ácido L-ascórbico»
L-ascórbico, a-tocoferoi»
Os agentes de limpeza radicais são usados nas suas quantidades eficazes por exemplo tal como é conhecido na bibliografia por exemplo de 1 mg a 2 g»
Como agente de limpeza radical utiliza-se de cia ácido ascórbico» Se se desejar um seu sal pode-se por exemplo um sal de sódio» preferênutilizar,
Doses diárias bico vanam entre cerca entre 1 e 10 g, em part; 3 e 8 g»
Uma relação dí L-ascorbico varia entre exemplo IsíD e ls40.
i nd i c adas apropr i adas de 0,5 g e cerca de 20 cular entre 1 e 3 g ou ' pesos indicada entre cerca de Ís3 e cerc de ácido L-ascórg, de preferência por e xem pio entre clozapina e ácido a de í 40, ou por
Exemplos de quantid formas de unidade de dosagem s de quantidades preferidas de unidade de dosagem são de 500 ades preferidas de clozapina em ía 12,5, 25, 50 e í®0 mg» Exemplos ácido L-ascórbico nas formas de e 1.000 mg e especialmente de 300
mg ou 4Θ0 rog, Convenientenserste clozapina e um agente de limpeza radical são aoministradcs a ύ vezes por rH
As composições do invento incluem qualquer forma apropriada para administração entérica, de preferência administração oral. Composições preferidas de acordo coni o invento são formas- apropriadas- para administração tais como por comprimidos, especialmente comprimidos efervescentes, saquinhos ou cápsulas.
De preferência as composições do invento constituem uma forma ds unidade de dosagem, em que cada unidade de dosagem irá compreender uma quantidade pré-determinada de clozapina e de um agente de limpeza radical. As composições do invento podem conter clozapina e um agente de limpeza radical misturados com diluentes, veículos ou outros excipientes farmacêuticamente apropriados seleccionados apropriadamente no que se refere á prática farmacêutica convencionai. Por exemplo, os comprimidos podem conter para além dos agentes sctivos, agentes de enchimento, aqentes de granulação, agentes de desintegração, agentes de ligação, agentes de lubrificação, agentes de estabilização, corantes, agentes edulcorantes e de aromatização.
Consequentemente, num outro aspecto o presente invento proporciona um processo para a produção de uma composição farmacêutica, que compreende a formulação de clozapina com um agente de limpeza radical em particular misturando íntimamente a clozapina e um agente de limpeza radical juntamente com dilunete ou veículo farroacêuticamente aceitável para esse fim, e facultativamente formando uma forma de unidade de dosagem.
Ainda num uutro aspecto o presente invento proporciona uma embalagem ou um dispositivo fornecedor para a apresentação ou
administração concomitante de clozapina e de um agente de limpeza radical em que a clozapina s o agente de limpeza radical estão dispostos separadamente. Convenientemente a clozapina. e o agente de limpeza radical estão contidos numa embalagem ou num dispositivo fornecedor em formas de unidade de dosagem separadas» De preferência a embalagem ou dispositivo fornecedor apresentam directivas quanto â administração concomitante de uma quantidade pré-determinada de clozapina e de agente de limpeza radical» As directivas podem encontrar—se impressas directamente na embalagem ou no dispositivo»
Deve ser tomado em consideração que a expressão cio— zapins”, quando aqui anteriormente discutida, pretende abranger o referido composto na forma de base livre, e os seus sais de auiçàu oe euxuu armacêut-icamenfe acextáveis»
Os Exemplos que se seguem são ilustrativos de preparações do presente invento e sua produção.
-14—
EXEMPLQ 1; Comprimido
Com p r imidos contendo ingredientes indicados mais abaixo podem ser preparados- por técnicas convencionais e são úteis para administração oral numa dose de por exemplo 1 a 2 comprimidos 1 a 3 vezes por dia no tratamento da esquizofrenia.
Ingredientes
Pesoímg)
Clozapina 50,0 Ãcido ascórbico 500,0 Celulose, microcrist. 125,0 Amido prégelatinizado 35,0 Crospovidona í 7,5 Estearato de magnésio 2,5 /•>0,0
Os ingredientes s convencional e prensados pa desejado o comprimido pode fácilmente dividido em dois
EXEMPLO 2;
dom ρ r xmxoos ão misturados completamente de um modo ra formar comprimidos individuais. Se apresentar uma forma tal que possa ser
Comprimidos efervescentes contendo indicados mais abaixo podem ser preparados por cionais e são administrados numa dosagem de um vezes por dia no tratamento da esquizofrenia.
os ingredientestécnicas conven™ comprimido 1 a 3
Í5Pcíso C íng i
Ingredientes
A B C B
| Clozapina | í 0© , 0 | 100,0 | 1 00 | 25 |
| Acido ascórbico | í » 000,0 | í » 000,0 | 400 | 400 |
| Ascorbato de sódio | 250,0 | 250»0 | - | - |
| Bicarbonato de sódio | 580,0 | 580,0 | 300 | 300 |
| Dióxido de silício | ||||
| 1 J. V-í Í í-f 1 | 20,0 | - | - | |
| Acido esteárico | 5©, 0 | - | - | - |
| Po1ie ti i eneg1ico1 0000 | 70,0 | 50,0 | 50 |
2'«000,0 2«0Θ0,0 850, 0 cr #”*
EXEMPLO 3; GrS nulos introduzidos em saquinhos
Grânulos contendo as ingredientes indicadas podem ser preparados por técnicas convencionais e são dos numa dose de 1-2 saquinhos 1 a 2 vezes por dia no
Πίΐζί x zz & í3ct I. e'Í d administratratamento da esquizofrenia»
Ingredientes
Peso do Saquinho (mg) A B
| Clozapina | 1 00,0 | í 00 » 0 |
| Ac i d o ascórbico | í »250,0 | í »250,0 |
| Ascorbato de sódio | 150,0 | 150,0 |
| Lactose | í i$0,0 | 100,0 |
| Manitol | 300,0 | 300,0 |
| Sulfato laurilo de sódio | 5,0 |
1.905»0 1»900»0
-16·
EXEMPLO 4; Cápsulas ds gelatina dura
Cápsulas ds gelatina dura contendo os ingr indicados mais abaixo podem ser preparados por técnicas cionais e são úteis para administração por via oral numa de por exemplo 1 a 2 cápsulas a) ou b) 1 a 3 vezes por tratamento da esquizofrenia»
edientes conven— dosagem dia no
Peso ímg)
Ingredientes a> b)
| C1 o z a ρ i n a Ácado ascorbico | 25 300 | í©0 300 |
| Lac tose | 4ó | 71 |
| Amido de milho | ||
| Dióxido de silício | aÍ | |
| Estearato de magnésio | 2 |
4*00
Claims (5)
- lã» - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, cie preferência sob a forma de unidade de dosagem, particularmente sob a forma de unidade de dosagem para administração oral, em especial sob a forma de comprimido, caracterizado por compreender a formulação de clozapina e de um agente eliminador de radicais, por exemplo ácido L-ascórbico, e a formação facultativa da forma de unidade de dosagem, de modo a obter-se uma composição em que a relação ponderai entre a clozapina e um agente eliminador de radicais varia entre cerca de 1:3 e 1:40»
- 2ã» - Processo de acordo com a reivindicação í, caracterizado por se preparar uma composição compreendendo 25 mg de clozapina»
- 3ã» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter uma composição compreendendo 10Θ mg de clozapina»
- 4ã» - Método para o tratamento da esquizofrenia num indivíduo necessitado desse tratamento, caracterizado por compreender a administração concomitante ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de clozapina e um agente eliminador de radicais, por exemplo ácido L-ascórbico, sendo a gansa de dosagem diária de 12,5 até 12Θ0 mg de clozapina e de 0,5 até 20 g de ácido ascórbico»
- 5â. - Método para inibir a formação de granulocitopenia tratamento com clozapina, em que a 12,5 e 1200 mg, caracterizado por concomitante ao referido indivíduo esquizofrénico submetido a gama de dosagem se situai entre compreender a administração de unsa quantidade eficaz de um-18agente eliminador de radicais, por exemplo ãcido ascórbico, numa gama de dosagem de í até 10 g.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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