SK281473B6

SK281473B6 - Očný prípravok vo forme vodného roztoku na vonkajšie použitie

Info

Publication number: SK281473B6
Application number: SK1238-96A
Authority: SK
Inventors: Kari Lehmussaari; Eija Vartiainen; Timo Reunamki; Olli Oksala; Sakari Alaranta; Esko Pohjala
Original assignee: Santen Oy
Priority date: 1994-03-31
Filing date: 1995-03-29
Publication date: 2001-04-09
Also published as: PL316585A1; NO964071L; NO964071D0; EE9600157A; WO1995026712A1; KR970702025A; EE03662B1; RO115410B1; ATE220538T1; SE9401109D0; HU9602692D0; DE69527422D1; HUT75664A; MX9603919A; EP0755246A1; NO314435B1; CN1144476A; PT755246E; BR9507439A; ES2179871T3

Abstract

Očný prípravok vo forme vodného roztoku na vonkajšie použitie zahrnuje oftalmologicky aktívne činidlo obsahujúce zásadité skupiny, na ióny citlivý hydrofilný polymér obsahujúci kyslé skupiny v množstve 0,0047 až 1,5 % hmotn., aspoň jednu soľ vybranú zo skupiny, ktorú tvoria anorganické soli a pufre v celkovom množstve 0,01 až 2,0 % hmotn. a prípadne zmáčacie a konzervačné činidlo, pričom pomer medzi soľou a polymérom je taký, aby roztok mal viskozitu nižšiu ako 1000 mPas a hodnotu pH roztoku 4,0 až 8,0. Prípravok obsahuje dostatočné množstvo polyméru na zabezpečenie kontrolovanej absorpcie lieku do oka, má zníženú viskozitu, čím sa manipulačné vlastnosti zlepšujú.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka očného prípravku vo forme vodného roztoku na vonkajšie použitie v medicíne humánnej i veterinárnej, najmä pri liečbe glaukómu a očnej hypertenzie.

Doterajší stav techniky

Je veľmi dobre známe používanie polymérov samostatne alebo v kombinácii s inými polymérmi pri príprave očných liečiv a umelých sĺz. Začlenenie polyméru má cieľ zvýšiť viskozitu prípravku s cieľom predĺžiť čas kontaktu s očnou rohovkou a taktiež, napríklad v spojení s očnými liekmi, zaistiť uvoľňovanie liečivej zložky do oka.

Napríklad U. S. patenty č. 5,075,104 a 5,209,927 sa zaoberajú gélovým očným prápravkom a prípadne kvapalným očným prípravkom. Prvý uvedený prípravok obsahuje 0,25 až 8 % hmotnostných karboxyvinylpolyméru (polymér typu karboméru), druhý uvedený prostriedok obsahuje 0,05 až 0,25 % hmotnostných s tým výsledkom, že viskozita obidvoch prípravkov sa pohybuje v rozsahu od 15 000 do 30 0000, alebo prípadne od 10 do 20 000.

V uverejnenom WO 93/17667 sú opísané očné prípravky s vysokou viskozitou obsahujúce polymér, a to karboxyvinylové polyméry karbomérového typu v kombinácii s polymérmi celulózy. Podľa tohto opisu sa dá použiť aj nižšia koncentrácia polyméru pri súčasnom zachovaní žiaducej vyššej viskozity. Udáva sa široký rozsah koncentrácií polymérov, pričom najširší tu opísaný rozsah koncentrácií polymérov je medzi 0,05 a 3 % hmotnostnými karboméru a medzi 0,05 a 5,0 % hmotnostnými polyméru celulózy. Podobný dvojpolymérový systém je opísaný v WO 91/19481, kde je uvedený systém, v ktorom boli gély vystavené podmienkam pH a teplôt, aké sú na povrchu oka. V uvedenej publikácii sa bralo do úvahy aj použitie soli v koncentrácii do 0,9 % hmotnostných pri úprave viskozity.

Existuje tiež veľa publikácií, ktoré sa venujú farmaceutický aktívnym očným prípravkom, ktoré obsahujú rôzne polyméry, okrem iných karboxyvinylpolyméry, v rôznych koncentráciách. /Ako regulátory tonicity sa obvykle navrhujú neiónové polyóly, aby sa nenarušovala gélovitá štruktúra (WO 93/00887, WO 90/13284). V publikácii Int. J. Pharm. 81 (1992) 59 - 65 sú opísané vodné prípravky obsahujúce maleát timololu a 0,6 % hmotnostných kyseliny polyakrylovej (MW 250 000) aj soľ na báze timololu s 0,6 % hmotnostnými kyseliny polyakrylovej, obsahujúce manitol ako regulátor tonicity. Viskozita, nameraná pri nízkych šmykových rýchlostiach, sa udáva hodnotou 45 mPas.

V DE patentovej prihláške č. 28 39 752 sú opísané gélové očné prípravky obsahujúce karboxyvinylpolyméry v množstve od 0,05 do 5,0 % hmotnostných a majúce viskozitu od 1000 do 100 000 mPas. Podľa tohto opisu sa pridáva malé množstvo chloridu sodného, a to od 0,001 do 0,5 % hmotnostných, aby sa zabránilo rozpadu gélu na povrchu oka (pozri odsek 4, riadky 41 a ďalej).

Podstata vynálezu

Tento vynález vychádza z objavu, že osožný účinok očných prípravkov uvedeného typu, obsahujúcich činidlá, ktoré zlepšujú viskozitu, je závislý skôr od koncentrácie polyméru v očnom prípravku ako od jeho viskozity. Predmetom vynálezu je teda predloženie očného prípravku s dostatočne vysokou koncentráciou polyméru s cieľom udržať kontrolu nad tvorbou filmu polyméru na očnej rohovke, ale taktiež prípravok dostatočne kvapalný na vonkajšiu aplikáciu na oko. Ďalším predmetom vynálezu je predloženie ľahko použiteľných očných kvapiek, ktoré by boli pre pacientov prijateľnejšie.

Podľa tohto vynálezu sa ukazuje, že zvýšením koncentrácie polyméru nad hodnotu, keď prípravok je skôr gél ako kvapalina, a súčasným znížením viskozity prípravku je možné dosiahnuť požadovaný osožný účinok aktívnej zložky na oko za súčasného zníženia akýchkoľvek nepríjemných pocitov v pacientovom oku - v porovnaní s aplikáciou prípravku vo forme gélu. Neporušený a rovnomerný film polyméru, ktorý sa tvorí na oku, zaisťuje väzbu a zadržovanie vody na povrchu oka a prispieva k vlhčiacemu účinku, teda napomáha lepšiemu kontaktu a regulácii absorpcie aktívnej zložky do oka.

Podľa tohto vynálezu sa ukazuje, že z hľadiska dosiahnutia dobrej absorpcie lieku okom je dôležité skôr množstvo polyméru v prípravku ako viskozita prípravku samotná. To je najmä viditeľné na ďalej uvedených testoch. Na obrázku č. 3 sa napr. ukazuje, že pri použití rovnakého množstva polyméru v prípravkoch s rôznou viskozitou, sú absorpčné vlastnosti všetkých prípravkov v podstate rovnaké. Podľa stavu v danej oblasti techniky sa dá očakávať, že prípravok s vyššou viskozitou bude mať vyššiu absorpciu. Tento predpoklad taktiež potvrdzujú výsledky, uvedené na obrázku č. 4, kde sa ukazuje, že medzi prípravkami, ktoré obsahujú rôzne množstvá polymérov, ale majú rovnakú viskozitu a hodnotu pH, sa najsilnejšou absorpciou vyznačoval prípravok s najvyššou koncentráciou polyméru.

Ďalší osožný účinok bol podľa tohto vynálezu dosiahnutý použitím oftalmologicky aktívneho činidla, ktoré obsahuje zásadité skupiny, ako sú aminoskupiny. Takéto zásadité činidlo sa podieľa na ionexovej reakcii alebo na tvorbe solí s polymérom obsahujúcim kyslé skupiny, ako je polymér kyseliny polyakrylovej. Zlepšené udržanie iónových síl medzi polymérom a aktívnym činidlom prispieva k ďalšiemu zlepšeniu odovzdávania aktívnej zložky. Vďaka skutočnosti, že zásaditý liek je dobre viazaný polymérom, môže byť dávkovanie znížené a/alebo sa môže znížiť počet denných aplikácií lieku, ak je to potrebné, bez toho, aby dochádzalo k strate aktivity, dôsledkom je zníženie nežiaducich vedľajších účinkov.

Vynález teda predkladá oftalmologický prípravok v kvapalnej, ľahko použiteľnej forme, ktorá zaisťuje zvýšenú a predĺženú absorpciu aktívneho činidla do oka. Vynález takto umožňuje liečiť napríklad glaukóm a očnú hypertenziu používaním prípravku iba jedenkrát denne alebo aj s menšou frekvenciou a taktiež dávkovanie je zreteľne nižšie ako doteraz používané.

V špecifickom zmysle slova je predmetom vynálezu oftalmologický prípravok vo forme vodného roztoku na vonkajšie použitie v podstate zložený z (v % hmotnostných, vzhľadom na celkovú hmotnosť prípravku):

- oftalmologicky aktívneho činidla obsahujúceho zásadité skupiny,

- na ióny citlivého hydrofílného polyméru obsahujúceho kyslé skupiny v množstve od 0,004 do 1,5 % hmotnostných,

- najmenej jednej soli vybranej zo skupiny anorganických solí a pufrov v celkovom množstve od 0,01 do 2,0 % hmotnostných,

- vlhčiaceho činidla v množstve do 3,0 % hmotnostných,

- konzervačného prostriedku v množstve do 0,02 % hmotnostných a vody, pričom pomer medzi soľou a polymémymi zložkami je taký, že roztok má viskozitu nižšiu ako 1000 mPas a pH roztoku je 4,0 až 8,0.

Na ióny citlivý hydrofilný polymér na použitie podľa tohto vynálezu obsahuje kyslé skupiny a je to typický karboxyvinylpolymér alebo kyselina hyalurónová. Typickými reprezentantmi karboxyvinylpolymérov sú polyméry kyseliny polyakrylovej, známe pod označením karboméry. Karboméry sú dostupné s rôznymi molekulovými hmotnosťami, typicky v rozsahu napríklad od 450 000 do 4 000 000 a predávajú sa pod obchodným názvom Carbopol, napr. Carbopol 907,910, 934,934P, 940,941,971,971P, 974,974P, 980 a 981, výhodne Carbopol 941 a 981. Výhodne sa polymér používa v množstve od 0,08 % hmotnostných, výhodnejšie od 0,01 do 0,4 % hmotnostných a najvýhodnejšie od 0,04 do 0,4 % hmotnostných.

Podľa tohto vynálezu je vhodné, nielen z hľadiska efektívnosti produktu na cieľovom mieste, ale aj z hľadiska jednoduchosti aplikácie, znižovať viskozitu prípravku na hodnotu menšiu ako 1000 mPas, meranej typom viskozimetra Brookfield LVDV-ΠΙ pri šmykovej rýchlosti D 1,1 s'¹. Tento cieľ sa dosahuje tým, že sa k prípravku pridá soľ a/alebo pufer vo špecifikovanom množstve, výhodne v množstve od 0,01 do 1,5 % hmotnostných. Ako viskozitu znižujúce soli a pufre sa dajú uviesť tieto: chlorid sodný, chlorid draselný, fosforečnany sodné (jednosýtne a dvojsýtne), boritan sodný, octan sodný, citrát sodný, ich ekvivalenty a zmesi. V prípade, že sa nepridávajú žiadne soli, získa sa prípravok s neprijateľne vysokou viskozitou. Treba poznamenať, že prípravok podľa tohto vynálezu má priaznivé nenewtonské vlastnosti pri styku s povrchom oka napriek prídavku solí.

Na niektoré účely, napríklad vzhľadové a skladovacie, je výhodnejšie používať ako prísadu, ktorá znižuje viskozitu, puftujúce soli, ako napr. chlorid sodný a chlorid draselný.

Hodnota pH prípravku je vhodná od 5,0 do 8, výhodne od 6,5 do 8,0. Hodnota pH prípravku podľa vynálezu sa upravuje výhradne pridaním určitého množstva kyslého polyméru, prípadne zásaditej aktívnej látky, a v takom prípade nie je potrebné žiadne ďalšie činidlo na úpravu pH prípravku. Znamená to aj zjednodušenie výroby prípravku.

Oftalmologicky aktívne činidlo je výhodne antiglaukómový prostriedok sympatomimatické činidlo, sympatolytické činidlo, ako je beta-blokátor, karboanhydrázový inhibítor alebo antibiotické, protizápalové, antialergické činidlo atď., obsahujúce zásaditú skupinu, alebo ich kombinácie. Podľa tohto vynálezu uvedené očné lieky môžu obsahovať primárnu, sekundárnu alebo terciámu aminoskupinu alebo organoamónium, alebo amidín pripojený k reťazcu alebo kruhu, alebo sa atóm (atómy) dusíka môže stať časťou rôznych zásaditých heterocyklov ako imidazolu, imidazolínu, pyridinu, piperidínu alebo piperazínu. Výhodne sa používa činidlo aktívne proti glaukómu alebo účinné pri liečbe zvýšeného vnútroočného tlaku. Do mimoriadne výhodnej skupiny zlúčenín patria beta-blokátorové činidlá, ktoré majú funkciu sekundárneho amínu ako betaxolol, karteolol, levobunolol, metipranolol, pindolol, propanolol a timolol v zásaditej forme. Mimoriadne výhodná realizácia vynálezu je tá, kde sa používa timolol vo forme ľahko kryštalizujúceho hemihydrátu S-timololu.

Inými typickými príkladmi užitočnosti zásaditých molekúl liečivých látok v očnej terapii sú tobramycín a norfloxacín (antimikrobiálne, antibakteriálne), cyklopentolát, tropikamid, atrofm, fenylefrín, metaoxedrín (anticholinergické, mydriatické), pilokarpín, karbazol, ekotiopát (cholinergické), adrenalín, dipivefrín, dopamin (adrenergické), naftazolín, tetryzolín (vazovazokonštrikčné látky), verpamil, nifedipín (vazodilátory), apraklonidín, klonidín, medetomidín (alfa₂-agonisty), sezolamid (karboanhydrázový inhibí tor), cetirizín (antihistamín) samotné alebo ich estery a pro-liečivé formy.

V tomto vynáleze sa predovšetkým uvažuje o použití beta-blokátorového činidla ako je S-timolol, najmä vo forme hemihydrátu alebo ako jedinej látky alebo v spojení napríklad so zásaditou formou pilokarpínu.

Množstvo aktívneho činidla vo finálnom prípravku môže kolísať medzi 0,001 až 5 % hmotnostnými, obvykle medzi 0,01 až 0,5 % hmotnostných a typicky medzi 0,1 a 0,5 % hmotnostných, najmä v prípade hemihydrátu S-timololu.

Pri výhodnej realizácii tohto vynálezu obsahuje prípravok navyše, na dosiahnutie zvlhčujúceho účinku, vlhčiace činidlo, ktorým je výhodne polyhydroxyalkohol, ako je glycerol, množstvo vlhčiaceho činidla je obvykle maximálne 3,0 % hmotnostné, rádovo medzi 0,5 a 3,0 % hmotnostnými.

Ako konzervačná látka sa používa napríklad benzalkónium chlorid, benzylalkohol, soli ortuti, tiomerzal, chlohexidín a pod., samotné alebo v kombináciách. Množstvo konzervačného prostriedku je obyčajne do 0,02 % hmotnostných. Výhodný prípravok vo forme vodného roztoku tvoria v podstate tieto zložky:

- timolol vo forme svojho hemihydrátu v množstve od 0,1 do 0,5 % hmotnostných, vzhľadom na voľnú zásadu,

- kyselinu polyakrylovú v množstve od 0,04 do 0,4 % hmotnostných,

- glycerol v množstve od 0,5 do 2,5 % hmotnostných,

- fosforečnany sodné v množstve od 0,01 do 1,5 % hmotnostných, - konzervačnú látku v množstve do 0,02 % hmotnostných a

- vodu,

- viskozita prípravku je nižšia ako 800 mPas a pH je medzi 6,5 a 8.

Podľa tohto vynálezu sa termín „v podstate tvoria? znamená, že prípravok obsahuje iba alebo v podstate iba zložky uvedené v danom zozname. Prípravky môžu navyše okrem toho obsahovať zložky, ako sú oftalmologicky prijateľné adjuvans a aditíva v takých množstvách, ktoré nemajú v zásade vplyv na vlastnosti prípravku.

Prípravok podľa tohto vynálezu sa typicky pripravuje v troch stupňoch. V prvom stupni sa polymér disperguje v sterilnej vode a sterilizuje sa autoklávovaním. V druhom stupni sa ďalšie zložky, najmä ingrediencie, anorganická soľ (anorganické soli), činidlo (činidlá) upravujúce tonicitu, konzervačná látka (látky) a ďalšie iné aditíva, rozpustia v sterilnej vode a sterilizujú sa filtrovaním na filtri (veľkosť pórov napr. 0,2 mikrometra). V treťom a poslednom stupni sa roztoky pripravené v dvoch predchádzajúcich stupňoch aseptický spoja a miešajú sa pokiaľ sa nezíska homogénny roztok s nízkou viskozitou. Hodnota pH roztoku sa obvykle upravuje pomocou pomerných množstiev aktívneho činidla a polyméru. Potom sa prípravok balí do niekoľkodávkovej alebo jednodávkovej formy.

V nasledujúcich príkladoch bude podrobnejšie ilustrovaný tento vynález, pričom však tieto príklady vôbec neobmedzujú obsah ani rozsah tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Pripraví sa nasledujúci prípravok:

Zloženie(g)

Hemihydrát S-timololu2,56

Carbopol 9410,95

Jednosýtny fosforečnan sodný 0,08

Dvoj sýtny fosforečnan sodný 1,80

Glycerol 23,0

Bcnzalkónium chlorid 0,06

Voda na injekcie do 1000 ml

Carbopol 941 sa disperguje v 300 ml sterilnej vody pri teplote miestnosti. Roztok sa sterilizuje v autokláve. Autoklávovaný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti (roztok

1) Benzalkónium chlorid, glycerol, jednosýtny fosforečnan sodný, dvojsýtny fosforečnan sodný a hemihydrát timololu sa rozpustí v 700 ml sterilnej vody pri teplote miestnosti a sterilizuje sa filtrovaním na filtri s veľkosťou pórov 0,2 mikrometrov (roztok 2). Vo finálnom stupni sa roztoky, pripravené v dvoch predchádzajúcich stupňoch (roztok 1 a

2) aseptický spoja a miešajú sa spolu, pokiaľ sa neutvori homogénny nízkoviskózny roztok. Hodnota pH získaného roztoku je 7,4 a jeho viskozita je 440 mPas (D = 1,1 s‘^l). Potom sa roztok balí do tradičných fľaštičiek na očné kvapky.

Pre tento prípravok sa získa závislosť viskozity od šmykovej rýchlosti, ako je uvedené na obrázku 1, kde vidieť, že tvar krivky ukazuje stále nenewtonskú reológiu napriek prídavku solí.

Príklad 2

Pripraví sa nasledujúci prípravok:

Zloženie(g)

Hemihydrát S-timololu2,56

Carbopol 9410,85

Chlorid sodný0,9

Glycerol20,0

Benzalkónium chlorid0,06

Voda na injekcie do 1000 ml

Roztok sa pripraví podľa príkladu 1. Hodnota pH získaného roztoku je pH 6,9. Viskozita roztoku je 380 mPas (D = 1,1 s¹). Krivka závislosti viskozity od šmykovej rýchlosti je na obrázku 1.

Príklad3

Pripraví sa nasledujúci prípravok:

Zloženie(g)

Hemihydrát S-timololu2,56

Carbopol 9411,4

Jednosýtny fosforečnan sodný0,62

Dvojsýtny fosforečnan sodný2,85

Glycerol23,0

Benzalkónium chlorid0,06

Voda na injekcie do 1000 ml

Roztok sa pripraví podľa príkladu 1. Hodnota pH získaného roztoku je 6,9 a viskozita roztoku je 70 mPas (D = 1,1 s’¹). Krivka závislosti viskozity od šmykovej rýchlosti je na obrázku 1.

Príklad 4

Pripraví sa nasledujúci prípravok:

Zloženie(g)

Hemihydrát S-timololu1,0

Carbopol 9810,65

Jednosýtny fosforečnan sodný0,016

Dvojsýtny fosforečnan sodný0,32

Glycerol23,0

Benzalkónium chlorid0,06

Voda na injekcie do 1000ml

Roztok sa pripraví podľa príkladu 1. Hodnota pH získaného roztoku je 6,6. Viskozita roztoku je 540 mPas (D = = 1,1 s¹).

Príklad 5
Pripraví sa nasledujúci prípravok: Zloženie	(g)
Hemihydrát S-timololu	2,56
Carbopol 941	2,0
Jednosýtny fosforečnan sodný	1,40
Dvojsýtny fosforečnan sodný	7,42
Glycerol	16,0
Benzalkónium chlorid	0,06
Voda na injekcie	do 1000 ml
Roztok sa pripraví podľa príkladu L Hodnota pH získaného roztoku je 6,9. Viskozita roztoku je 600 mPas (D = = U s'¹).
Príklad 6 Pripraví sa nasledujúci prípravok: Zloženie	(g)
Hemihydrát S-timololu	5,12
Carbopol 981	3,0
Jednosýtny fosforečnan sodný	2,0
Dvojsýtny fosforečnan sodný	10,0
Glycerol	5,0
Benzalkónium chlorid	0,07
Voda na injekcie	do 1000 ml
Roztok sa pripraví podľa príkladu 1. Hodnota pH získaného roztoku je 6,9. Viskozita roztoku je 670 mPas (D =
= 1,1 s¹).
Príklad 7
Pripraví sa nasledujúci prípravok: Zloženie	(g)
Clonidín (zásada)	1,25
Carbopol 981	0,70
Jednosýtny fosforečnan sodný	0,04
Dvojsýtny fosforečnan sodný	0,6
Glycerol	23,0
Benzalkónium chlorid	0,06
Voda na injekcie	do 1000 ml
Roztok sa pripraví podľa príkladu L Hodnota pH získaného roztoku je 7,0. Viskozita roztoku je 540 mPas (D = = 1,1 s¹).
Príklad 8 Pripraví sa nasledujúci prípravok: Zloženie	(g)
Pilokarpín (zásada)	20,0
Carbopol 981	3,0
Jednosýtny fosforečnan sodný	10,6
Dvojsýtny fosforečnan sodný	0,53
Glycerol	5,0
Benzalkónium chlorid	0,10
Voda na injekcie	do 1000 ml
Roztok sa pripraví podľa príkladu L Hodnota pH získaného roztoku je 6,8 . Viskozita roztoku je 900 mPas (D = = 1,1 s¹). Pri vynechaní z formulácií (príklad 1 až 8) benzalkónium chloridu sa získajú zodpovedajúce jednodávkové
formulácie.
Absorpcia timololu do oka králika (štúdia 1)

Oftalmická formulácia (príklad 1), ktorá je typickým príkladom tohto vynálezu, sa nakvapká do oka králika (n = = 6). Koncentrácia timololu v komorovej vode sa merala po

0,5 a 1 hodine použitím metódy HPLC. Porovnávací produkt obsahoval to isté množstvo Carbopolu, timololu a konzervačnej látky, benzalkónium chloridu, ale neobsahoval žiadnu anorganickú soľ (žiadne anorganické soli). Vis4

SK 281473 Β6 kozita porovnávacieho produktu bola oveľa vyššia (7300 mPas, D = 1,1 s¹). Viskozitné krivky produktov sú uvedené na obrázku č. 2.

Koncentrácia timololu v komorovej vode králika je ukázaná na obrázku č. 3. Podľa tohto obrázka č. 3 je absorpcia timololu do oka králika rovnaká napriek rozličnej viskozite.

Absorpcia timololu do oka králika (štúdia 2 a 3)

Roztoky timololu sa nakvakajú do oka králika. Podávané roztoky timololu majú tú istú hodnotu pH a viskozity, ale obsahujú odlišné množstvo kyseliny polyakrylovej (Carbopol 941). Merala sa koncentrácia timololu v komorovej vode po 0,5 a 1 hodine. Koncentrácie timololu v komorovej vode králika sú uvedené na obrázku č. 4 a 5. Podľa obrázku č. 4 a 5 závisí absorpcia timololu do oka králika od koncentrácie použitého polyméru.

Stabilita roztoku timololu a kyseliny polyakrylovej

Oftalmická formulácia (príklad 1), ktorá je typickou formuláciou podľa tohto vynálezu, sa skladuje pri teplote miestnosti počas 12 mesiacov. Viskozita roztoku timololu a kyseliny polyakrylovej sa meria v rôznych časových intervaloch pomocou viskozimetra typu Brookfield LVDV-III pri teplote miestnosti. Krivky závislosti viskozity od šmykovej rýchlosti sú uvedené na obrázku č. 6. Výsledky ukazujú, že viskozita roztoku timololu a kyseliny polyakrylovej zostáva stabilná aj po jednoročnom skladovaní.

Priemyselná využiteľnosť

Prípravky podľa tohto vynálezu sú významné pre farmaceutický priemysel.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Očný prípravok vo forme vodného roztoku na vonkajšie použitie, vyznačujúci sa tým, že v podstate obsahuje

- oftalmologicky aktívne činidlo obsahujúce zásadité skupiny,

- na ióny citlivý hydrofilný polymér obsahujúci kyslé skupiny v množstve od 0,004 do 1,5 % hmotnostných,

- aspoň jednu soľ vybranú zo skupiny, ktorú tvoria anorganické soli a pufre, v celkovom množstve od 0,01 do 2,0 % hmotnostných,

- vlhčiace činidlo v množstve do 3,0 % hmotnostných,

- konzervačnú látku v množstve do 0,02 % hmotnostných,

- vodu, pomer medzi soľou a zložkami polyméru je taký, aby roztok mal viskozitu nižšiu ako 1000 mPas a roztok mal pH od 4,0 do 8,0.
2. Očný prípravok podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že polymér je zastúpený v množstve od 0,01 do 0,8 % hmotnostných, výhodne od 0,01 do 0,4 % hmotnostných a najvýhodnejšie od 0,04 do 0,4 % hmotnostných a je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí Carbopol 907, 910, 934, 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980 a 981.
3. Očný prípravok podľa nároku 1 alebo 2, v y z n a čujúci sa t ý m , že vlhčiace činidlo je glycerol.
4. Očný prípravok podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , žc množstvo glycerolu jc od 0,5 do 2,5 % hmotnostných.
5. Očný prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým,že uvedená soľ je vybraná zo skupiny, ktorú tvoria chlorid sodný, chlorid draselný, fosforečnany sodné, boritan sodný, octan sodný, citrát sodný, ich ekvivalenty a zmesi, pričom je zastúpená výhodne v množstve od 0,01 do 1,5 % hmotnostných.
6. Očný prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že jeho viskozita je nižšia ako 800 mPas.
7. Očný prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že jeho hodnota pH je 5,0 až 8,0, výhodne 6,5 až 8,0.
8. Očný prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým,že uvedené oftalmologicky aktívne činidlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria antiglaukómové činidlá, sympatomimatické činidlá, sympatolytické činidlá, ako sú beta-blokátory, inhibítory karbonanhydrázy, antibiotiká, protizápalové látky, antialergické činidlá a ich kombinácie.
9. Očný prípravok podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že aktívne činidlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria betatoxol, carteolol, levobunolol, metipranolol, pindolol, propránolol a timolol, aj ich zmesi s pilokarpínom, najmä hemihydrátom S-timololu.
10. Očný prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ho v podstate tvorí:

- hemihydrát timololu, najmä hemihydrát S-timololu, v množstve od 0,1 do 0,5 % hmotnostných,

- kyselina polyakrylová v množstve od 0,04 do 0,4 % hmotnostné,

- glycerol v množstve od 0,5 do 2,5 % hmotnostných,

- fosforečnany sodné v množstve od 0,01 do 1,5 % hmotnostných,

- konzervačná látka v množstve do 0,02 % hmotnostné,

- voda, pričom viskozita uvedeného roztoku je nižšia ako 800 mPas a roztok má pH 6,5 až 8.