JP4078206B2 - テルビナフィンのリンゴ酸付加塩 - Google Patents
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Description
本発明は、式I
本発明の化合物は、ラセミ体もしくは鏡像異性体の形態である。それは,リンゴ酸塩のもしくはリンゴ酸水素塩の、好ましくはリンゴ酸水素塩の、酸付加塩の型にある。好ましくは、リンゴ酸部分はラセミのDL−(±)−のもしくはL−(−)−鏡像異性体の、特にL−(−)−鏡像異性体の形態である。かくして、DL−(±)−のおよびL−(−)−の、特にL−(−)−のリンゴ酸水素塩が特に好ましい。
本発明の化合物は多形現象(polymorphism)を示す。本発明は、任意の多形型、例えば、下記で説明するようなL−(−)−リンゴ酸水素塩のA形もしくはB形、にある本発明の化合物を含む。
かくして、式Iの化合物のリンゴ酸塩を全身投与に用いた場合、既知の塩もしくは遊離塩基、例えば塩酸塩を用いた場合よりも薬物動態学的パラメータの変動がかなり少ない。
これにより得られた平均Cmax値は、L−(−)リンゴ酸水素塩および塩酸塩についてそれぞれ134および146ng/mlであり、対応するCV値はそれぞれ26%および47%であり、リンゴ酸を使用するときには、薬物動態学的パラメータの変動が減少することをさらに示している。
ヒト屍体の足の爪を、固い爪を適切に封入する良好な密封性能を有するシリコンエラストマー(PDMS)製の一対のフレキシブルリングを有して、ヒト屍体の爪が入るように改良されたFranzセル(図1)中で使用して、液体シンチレーション計測(LSC)(ピコグラムの検出限度)により受容器コンパートメント内の放射能の増加を測定する。それぞれの測定は3組で行われる。90個の無作為に選択された爪を、14Cで標識した塩酸テルビナフィンもしくはテルビナフィンのL−(−)リンゴ酸水素塩(A型)の溶液[25μBq/ml;活性産物1%、1,2−プロピレングリコール5%、セトマクロゴール−1000R(ポリオキシエチレングリコール−1000−モノアセチルエーテル)2%、94%エタノール25%、蒸留水67%](w/w)の溶液100μlに72時間曝露する。この製剤に曝露された爪のそれぞれの区域は直径9mm(約64mm2)を有する。曝露は閉鎖状態(チャンバーを空気に対して閉鎖)および非閉鎖状態(チャンバーを空気に対して開放)で行われる。
結果は図2から明らかである:両方の閉鎖(黒丸)および非閉鎖(黒四角)状態で、72時間後にかなりの透過が観察される(それぞれ約63および41ng)。
− 本発明の化合物を少なくとも一つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と一緒に含む医薬組成物;
− 本発明の化合物から製造されるときはいつでも、遊離型もしくはリンゴ酸付加塩の形態以外の薬学的に許容される塩の形態の式Iの化合物を含む医薬組成物;
− 医薬として使用するための本発明の化合物;
− 医薬品の製造に使用するための本発明の化合物;
− 上に規定したような方法により製造されるときはいつでも、本発明の化合物;
− 本発明の化合物から製造されるときはいつでも、遊離塩基の形態もしくはリンゴ酸付加塩の形態以外の塩の形態の式Iの化合物;
− 遊離塩もしくは塩の形態の式Iの化合物を用いる真菌性疾患のような感受性疾患の療法の、例えば経口的な処置用の医薬品の製造における本発明の化合物の使用;
− 本発明の化合物を少なくとも一つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と一緒に混合させることを含む医薬組成物製造用の方法;および
− そのような処置を必要とする対象に本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む、真菌性副鼻腔炎感染もしくは爪甲真菌症のような真菌性疾患の予防的もしくは治癒的処置のための方法
を含む。
これらは、従来の化学療法的に許容される担体もしくは賦形剤および任意にさらなる添加物と混合して、例えば経口で、例えば錠剤およびカプセルのような剤形で投与され得る。好ましい錠剤処方は、本発明の化合物、微結晶性セルロースのような圧縮助剤、錠剤に光沢を与える無水第二リン酸カルシウムのような添加物、でん粉グリコール酸ナトリウムのような崩壊剤、およびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含む。好ましいカプセル処方は、上述のように、本発明の化合物、不活性賦形剤、乾燥した崩壊剤および滑沢剤を含む。
テルビナフィン塩基15.54g(53.32ミリモル)およびL−(−)−リンゴ酸6.79g(50.65ミリモル)を60°で酢酸エチル125ml中に溶解する。この溶液を0°に冷却すると、遅い結晶化が起る。4°で2日間放置後には、ただ少数の結晶が沈澱してきた。次いで、混合液を0°で攪拌する。8時間攪拌後に、濃厚な懸濁液を酢酸エチル50mlで希釈する。混合液をろ過する。ろ過は非常に遅い。ケーキを酢酸エチル60mlにより0°で洗浄して、50°/10ミリバールで20時間乾燥する。A型の表題化合物が得られる(微細な白色の粉末;m.p.:約96°;25°における溶解度:エタノール、エタン/水2:8v/v、および酢酸エチル中で>30mg/ml;水中で約12mg/ml:
元素分析:
計算値:70.57%C; 7.34%H; 3.29%N; 18.80%O
実測値:70.35%C; 7.39%H; 3.13%N; 18.94%O
X線粉末回折パターン:図3を参照されたい。
テルビナフィン塩基200.0g(682.2ミリモル)およびL−(−)−リンゴ酸92.02gを60°で酢酸エチル1500ml中に溶解する。次いで、澄明な溶液をゆっくりと冷却する。テルビナフィンのL−(−)−リンゴ酸水素塩のB型のシード結晶(下記で説明するように得た)の29.2gを32°で加えて、懸濁液を室温(20〜25°)で20時間攪拌する。次いで、混合液を3°に2時間をかけて冷却して、その温度で4時間攪拌する。ここで得られた沈澱をろ過する。結晶を50°および10ミリバールで20時間乾燥する。B型の表題化合物が得られる(白色の粉末;m.p.:約96°;25°で水中における溶解度:15mg/ml;メタノール中で365nmにおける[α]20=+72°(正の旋光度の対照として、得られた塩100mgを塩化メチレン2ml中に溶解し、0.2N NaOH3mlを加えて、遊離のL−(−)−リンゴ酸を含有する水層の旋光度を測定する:546nmにおける[α]20=−0.134°):
元素分析:
計算値:70.57%C; 7.34%H; 3.29%N; 18.80%O
実測値:70.54%C; 7.37%H; 3.26%N; 18.75%O
X線粉末回折パターン:図4を参照されたい。
テルビナフィン塩基19.57gおよびL−(−)−リンゴ酸8.55gを50°で酢酸エチル160ml中に溶解し、次いでこの溶液を1時間かけて25°に冷却して、実施例1で説明したように得られたテルビナフィンのL−(−)−リンゴ酸水素塩(多形A型)の結晶5mgでシードする;ここで得られた混合液を攪拌しないで一夜18時間放置し、次いでゆっくりと室温で攪拌する;ここで得られたゼラチンのような混合液を50°に温めて、次いでここで得られた澄明な溶液を25°に冷却し、再びテルビナフィンのL−(−)−リンゴ酸水素塩のA型の結晶10mgで接種する;混合液を室温で混合しないで3日間放置する。次いで、ここで得られた混合液を再び穏やかに攪拌すると、結晶化がゆっくりと始まる。室温でさらに24時間攪拌後に、混合液を3°で3時間攪拌し、ろ過して、乾燥する。結晶性のテルビナフィンのL−(−)−リンゴ酸水素塩のB型が得られる。
テルビナフィン塩基400.0g(1.3725モル)およびL−(−)−リンゴ酸180.34g(1.3450モル)を35°でイソプロパノール3200ml中に溶解する。この溶液を45分かけて25°に冷却して、テルビナフィン−L−(−)−リンゴ酸水素塩A型(実施例1で説明したように得られた)5.72gでシードする。室温で27時間攪拌後、濃厚な懸濁液をろ過する。ろ過は遅い。結晶をイソプロパノール500mlで洗浄して、50°/10ミリバールで24時間乾燥する。A型の表題化合物が得られる(微細な白色の粉末;m.p.約96°;25°における溶解度:エタノール中で>50mg/ml;、酢酸エチル中で>30mg/ml;水中で約12mg/ml:
元素分析:
計算値:70.57%C; 7.34%H; 3.29%N; 18.80%O
実測値:70.47%C; 7.12%H; 3.40%N; 18.60%O
X線粉末回折パターン:図3を参照されたい。
テルビナフィン塩基8.70g(29.8ミリモル)およびD(+)−リンゴ酸4.00g(29.8ミリモル)を50°で酢酸エチル100ml中に溶解する。澄明な溶液をゆっくりと冷却して、テルビナフィン−D−(+)−リンゴ酸水素塩のシード結晶(下記で説明するように得た)の254mgを25°で加える。遅い結晶化が起こり、混合液を室温(20〜25°)で63時間攪拌する。濃厚な懸濁液をろ過する。ろ過は非常に遅い。ろ過ケーキを酢酸エチル20mlで洗浄して、50°/10ミリバールで20時間乾燥する。表題化合物が得られる(m.p.約96°;25°で水中における溶解度:約7mg/ml、過飽和;メタノール中で365nmにおける[α]20=−7.0°(負の旋光度の対照として、得られた塩100mgを塩化メチレン2ml中に溶解し、0.2N NaOH3mlを加えて、遊離のD−(+)−リンゴ酸を含有する水層の旋光度を測定する:546nmにおける[α]20=+0.137°):
元素分析:
計算値:70.57%C; 7.34%H; 3.29%N; 18.80%O
実測値:70.42%C; 7.45%H; 3.20%N; 18.92%O
X線粉末回折パターン:図5を参照されたい。
テルビナフィン塩基4.35gおよびD(+)−リンゴ酸2.00gを80°でイソプロパノール35ml中に溶解する。この溶液を30分かけて25°に冷却して、テルビナフィン−DL−(±)−リンゴ酸塩(実施例5で説明するように得られる)20mgでシードする。次いで、非常に遅い結晶化プロセスが起こる。室温で2日間攪拌後に、少量の結晶だけが沈澱している。懸濁液をろ過して、ケーキをイソプロパノール5mlで洗浄する。結晶を50°/10ミリバールで20時間乾燥する。結晶性のテルビナフィン−D−(+)−リンゴ酸水素塩が得られる。
イソプロパノール約70ml中のテルビナフィン塩基8.70g(29.8ミリモル)およびDL−リンゴ酸4.00g(29.8ミリモル)の懸濁液を80°に加熱すると、澄明な溶液が得られる。この溶液をゆっくりと冷却させる。テルビナフィンのL−(−)−リンゴ酸水素塩(実施例1で説明されるように得られた多形A型)10mgを25°で加える。混合液を室温で7時間攪拌する。ここで得られた結晶をろ過して、ろ過ケーキをイソプロパノール30mlで洗浄する。結晶を50°/10ミリバールで20時間乾燥する。表題化合物が得られる(白色の粉末;m.p.約107°;25°における溶解度:エタノール中で>50mg/ml;酢酸エチル中で約17mg/ml;水中で約7mg/ml:
元素分析:
計算値:70.57%C; 7.34%H; 3.29%N; 18.80%O
実測値:70.49%C; 7.36%H; 3.16%N; 18.82%O
X線粉末回折パターン:図6を参照されたい。
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