CN1955170A - 一类丹参酮ⅱa衍生物及其在制药中的应用 - Google Patents
一类丹参酮ⅱa衍生物及其在制药中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1955170A CN1955170A CN 200510095006 CN200510095006A CN1955170A CN 1955170 A CN1955170 A CN 1955170A CN 200510095006 CN200510095006 CN 200510095006 CN 200510095006 A CN200510095006 A CN 200510095006A CN 1955170 A CN1955170 A CN 1955170A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tanshinone
- derivative
- sodium
- salt
- large vol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- HYXITZLLTYIPOF-UHFFFAOYSA-N 1,6,6-trimethyl-8,9-dihydro-7H-naphtho[1,2-g]benzofuran-10,11-dione Chemical class O=C1C(=O)C2=C3CCCC(C)(C)C3=CC=C2C2=C1C(C)=CO2 HYXITZLLTYIPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 228
- AIGAZQPHXLWMOJ-UHFFFAOYSA-N tanshinone IIA Natural products C1=CC2=C(C)C=CC=C2C(C(=O)C2=O)=C1C1=C2C(C)=CO1 AIGAZQPHXLWMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N sodium;n-[5-amino-2-(4-aminophenyl)sulfonylphenyl]sulfonylacetamide Chemical class [Na+].CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZEZEAABTDXEHR-UHFFFAOYSA-M sodium;1,6,6-trimethyl-10,11-dioxo-8,9-dihydro-7h-naphtho[1,2-g][1]benzofuran-2-sulfonate Chemical compound [Na+].C12=CC=C(C(CCC3)(C)C)C3=C2C(=O)C(=O)C2=C1OC(S([O-])(=O)=O)=C2C AZEZEAABTDXEHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract 1
- PQUXFUBNSYCQAL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-difluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(F)=C1F PQUXFUBNSYCQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940047670 sodium acrylate Drugs 0.000 description 27
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 240000007164 Salvia officinalis Species 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000005412 red sage Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 6
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 Tanshinone II A carboxylic acid derivative Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003314 quadriceps muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 3
- 238000012859 sterile filling Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- 208000033386 Buerger disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)azaniumyl]ethyl-(carboxylatomethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 description 2
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 description 2
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- SQCZQTSHSZLZIQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloropentane Chemical compound CCCCCCl SQCZQTSHSZLZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000208340 Araliaceae Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 235000011135 Salvia miltiorrhiza Nutrition 0.000 description 1
- YMGFTDKNIWPMGF-UCPJVGPRSA-N Salvianolic acid A Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C(=C(O)C(O)=CC=1)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YMGFTDKNIWPMGF-UCPJVGPRSA-N 0.000 description 1
- YMGFTDKNIWPMGF-QHCPKHFHSA-N Salvianolic acid A Natural products OC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)c(O)c1)OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2C=Cc3ccc(O)c(O)c3 YMGFTDKNIWPMGF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- VWPOBUVSGMLNCM-UHFFFAOYSA-L disodium prop-2-enoate Chemical compound [Na+].C(C=C)(=O)[O-].[Na+].C(C=C)(=O)[O-] VWPOBUVSGMLNCM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 231100000652 hormesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003119 painkilling effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019633 pungent taste Nutrition 0.000 description 1
- 244000132619 red sage Species 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930183842 salvianolic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000011091 sodium acetates Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一类丹参酮IIA衍生物，该衍生物是在丹参酮IIA的呋喃环的α位连接饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸，结构式如式I，其中，X为－(CHR) n－COOH，R＝H或碳数为1－8的烷基，n＝0－8；或为－(CR＝CH) n－COOH，R＝H或碳数为1－8的烷基，n＝0－4。该类丹参酮IIA衍生物为丹参酮IIA的临床应用提供了又一可靠的途径，弥补了丹参酮IIA磺酸钠注射液作为临床药物的酸性过强，刺激性大的缺点。
Description
技术领域
本发明涉及一类丹参酮IIA的衍生物及其在制药中的应用，属于有机化学合成、医药技术领域。
背景技术
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，始载于《神农本草经》，历代本草均有收载。其味苦，性微寒，归心、肝二经。具祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效。丹参为活血化瘀的中药，其常用制剂主要用于治疗心脑血管疾病。丹参的化学成分为水溶性酚酸和酯溶性二萜醌。其水溶性成分即丹参素已有报道，具有多种药理作用，包括上述的丹参常用制剂，也主要是其水溶性成分的作用。
丹参的酯溶性成分中含有丹参酮IIA、隐丹酮及其它，其药理作用有许多报道，尤其是丹参酮IIA，其药理作用广泛，临床使用范围很广，可用于治疗冠心病心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血管病：脑供血不足，脑血栓形成，脑梗塞、肝炎：急慢性肝炎、慢性活动性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支气管哮喘、肿瘤、肾脏疾病：肾炎、肾病综合征、肾功能不全、眼科疾病：视网膜中央静脉阻塞病、视网膜炎、栓闭塞性脉管炎、高血压、骨折、烧伤、外伤、外科手术或白塞氏综合症等等病症的治疗。
丹参酮IIA的提取工艺也已有报道，市面上也有各种纯度不一的丹参酮IIA销售，但是丹参酮IIA不溶于水，其在体内生物利用度低，一直以来没有一种直接以丹参酮IIA做成的药物制剂用于临床。
所以将丹参酮IIA进行结构修饰，增强其水溶性，以便于制成各种药物剂型，是充分发挥丹参酮IIA的药理作用的最佳办法。但是丹参酮IIA的独特的分子结构是很难进行结构修饰，经过长时间的研究，上海第一生化药业有限公司在80年代初成功的合成出了丹参酮IIA磺酸钠，很好的解决了丹参酮IIA不溶于水的缺点，做成丹参酮IIA磺酸钠注射液应用于临床，受到广大医生及患者的认可。
但是经过大量的药理及临床使用证明，丹参酮IIA磺酸钠带有一个强酸性基团，制成注射剂，pH值低，酸性强，致使产品刺激性大，临床使用时，给患者带来一定的痛苦。
20余年来，丹参酮IIA的水溶性衍生物也仅只有丹参酮IIA磺酸钠一种，并未能充分发挥丹参酮IIA的药用价值和社会价值。
发明内容
本发明提供一种既能够提高丹参酮IIA水溶性和生物利用度，又可以减少刺激性的一类丹参酮IIA衍生物，该类衍生物是在丹参酮IIA的呋喃环的α位连接饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸，结构式如下：
其中，X为含-(CHR)n-COOH，R＝H或碳数为1-8的烷基，n＝0-8；或为-(CR＝CH)n-COOH，R＝H或碳数为1-8的烷基，n＝0-4。
本发明还提供了：
将这种丹参酮IIA衍生物，即丹参酮IIA的呋喃环的α位连接饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸制成钠盐、钾盐、氨盐、镁盐等。
将这种丹参酮IIA衍生物，即丹参酮IIA的呋喃环的α位连接饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸以及丹参酮IIA的呋喃环的α位连接饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸的钠盐、钾盐、氨盐加入适宜药用辅料，做成各种用于制备治疗冠心病心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血管病：脑供血不足，脑血栓形成，脑梗塞、肝炎：急慢性肝炎、慢性活动性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支气管哮喘、肿瘤、肾脏疾病：肾炎、肾病综合征、肾功能不全、眼科疾病：视网膜中央静脉阻塞病、视网膜炎、栓闭塞性脉管炎、高血压、骨折、烧伤、外伤、外科手术或白塞氏综合症的药物制剂。
丹参酮IIA的衍生物及丹参酮IIA衍生物的钠盐、钾盐、氨盐、镁盐注射剂型包括但不限于冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
丹参酮IIA衍生物及丹参酮IIA衍生物的钠盐、钾盐、氨盐、镁盐口服剂型包括但不限于片剂、胶囊、口腔崩解片、分散片、缓控释片、缓控释胶囊、口服液。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明是以丹参酮IIA为母体，经结构修饰，制成的丹参酮IIA羧酸衍生物，改善了水溶性，提高生物利用度，增强疗效；尤其是在其成盐后，水溶性、生物利用度及疗效均有大幅度提高和增强。并且其带的是一个羧酸基，比磺酸基酸性弱，对人体产生的刺激作用小于丹参酮IIA磺酸钠。为丹参酮IIA的临床应用增加了又一可靠的途径。
(1)、丹参酮IIA衍生前后丹参酮IIA、丹参酮IIA甲醛、丹参酮IIA丙烯酸的氢谱、质谱图谱及分析。
丹参酮IIA
MS m/z(％)：294(M+，)，279(M+-CH3，)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.65-7.53(d×2，2H，苯环上H，J＝6.97Hz)，7.22(s，1H，呋喃环上H)，3.17(m，2H，苄位CH2)，1.78和1.65(m×2，2H×2，A环上另4个H)，2.26(s，3H，-CH3)，1.31(s，6H，A环上CH3×2)
丹参酮IIA甲醛
MS m/z(％)：322(M+，94.76)，307(M+CH3，55.17)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：9.86(s，1H，-CHO)，7.80-7.71(d×2，2H，苯环上H，J＝8.05Hz)，3.21(m，2H，苄位CH2)，1.81和1.69(m×2，2H×2，A环上另4个H)，2.65(s，3H，-CH3)，1.33(s，6H，A环上CH3×2)
丹参酮IIA丙烯酸：
MS m/z(％)：364(M+，57.70)，349(M+-CH3，18.31)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.56(s，1H，-COOH)，7.82-7.79(m，2H，苯环上H)，7.48(d，1H，-CH＝CH-COOH，J＝14.54Hz)，6.44(d，1H，-CH＝CH-COOH，J＝14.96Hz)，3.07(m，2H，苄位CH2)，1.72和1.62(m×2，2H×2，A环上另4个H)，2.26(s，3H，-CH3)，1.26(s，6H，A环上CH3×2)
(2)、水溶解性的比较
结构修饰前后化合物水溶性
| 化合物 | 丹参酮IIA | 丹参酮IIA丙烯酸 | 丹参酮IIA丙烯酸钠 | 丹参酮IIA磺酸钠 |
| 溶解性 | 不溶 | 溶解 | 溶解 | 溶解 |
(3)、相同浓度的丹参酮IIA磺酸钠和丹参酮IIA丙烯酸钠的肌肉刺激性比较
试液的配制：将丹参酮IIA磺酸钠和丹参酮IIA丙烯酸钠配5mg/ml的溶度。
取白色家兔6只，其中两只分别于左、右两侧股四头肌处以无菌操作方法肌肉注射受试药物2ml，丹参酮IIA磺酸钠和丹参丹参酮IIA丙烯酸钠试液给注射两只，另两只家兔注入等体积的0.9％的氯化钠注射液作为对照，，进针角度45°，给药后观察家兔的反应情况，于给药48小时将家兔处死，解剖后取出股四头肌沿针眼处纵向切开，观察注射部位肌肉的刺激反应，按下列评价进行评分，并剖取受试股四头肌作病理组织学检测。
| 反应级数 | 刺激反应 |
| 0 | 给药部位无明显反应 |
| 1 | 给药部位轻度充血，直径在0.5cm以下 |
| 2 | 给药部位中度充血，直径在1.0cm以下 |
| 3 | 给药部位重度充血，红肿肌肉有变性 |
| 4 | 出现肌肉褐色变性，坏死，直径在0.5cm以下 |
| 5 | 肌肉严重变性，出现大面积坏死 |
家兔肌肉注射受试药物丹参酮IIA磺酸钠和丹参丹参酮IIA丙烯酸钠，给药1次，肉眼观察未见明显的充血，红肿、变性，坏死，丹参酮IIA丙烯酸钠试液和0.9％的氯化钠注射液注射部位红色范围直径在0.5cm以下，都属1级反应，丹参酮IIA磺酸钠试液给药部位中度充血，直径在1.0cm以下，属2级反应。说明丹参酮IIA丙烯酸钠的肌肉刺激性小于参酮IIA磺酸钠。
附图说明
图1是丹参酮IIA的氢谱图。
图2是丹参酮IIA甲醛的氢谱图。
图3是丹参酮IIA甲醛的质谱图。
图4是丹参酮IIA丙烯酸的氢谱图。
图5是丹参酮IIA丙烯酸的质谱图。
具体实施方式
实施例1.丹参酮IIA丙烯酸钠的合成：
(1).丹参酮IIA甲醛的合成：7.40g(25.14mmol)丹参酮IIA溶于150mL DMF中，室温下滴加20mL氧氯化磷，搅拌2小时，反应液倒入2000mL冰水中，即有黄色固体析出，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，收率定量。
(2).丹参酮IIA丙烯酸的合成：500mg(1.55mmol)丹参酮IIA甲醛溶于100mL苯中，依次加入10mL吡啶及240mg丙二酸，加热回流分水，反应10小时后，减压蒸除溶剂，残留物中加入50mL 5％的碳酸钠水溶液，过滤，滤液浓盐酸调pH近2，即有固体析出，过滤干燥，得棕色固体。
(3).丹参酮IIA丙烯酸钠的合成：500mg丹参酮IIA丙烯酸溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO4溶液，即有固体析出，过滤，得目标产物丹参酮IIA丙烯酸钠。
实施例2.丹参酮IIA甲酸钠的合成：
(1).丹参酮IIA甲醛的合成：同上
(2).丹参酮IIA甲酸的合成：500mg(1.55mmol)丹参酮IIA甲醛溶于50mL丙酮中，0℃下滴加浓度为5％的高锰酸钾水溶液20mL，反应10小时后，过滤除去不溶物，滤液减压蒸除有机溶剂，再次过滤，滤液浓盐酸调pH近2，即有固体析出，过滤干燥，得棕色固体。
(3).丹参酮IIA甲酸钠的合成：500mg丹参酮IIA甲酸溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO4溶液，即有固体析出，过滤，得目标产物丹参酮IIA甲酸钠。
实施例3.丹参酮IIA-2-丁烯酸钠的合成
(1).丹参酮IIA乙酮的合成：3.70g(12.60mmol)丹参酮IIA溶于150mL吡啶中，室温下滴加10mL重蒸乙酰氯，搅拌2小时，反应液倒入2000mL冰水中，即有黄色固体析出，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得丹参酮IIA乙酮。
(2).丹参酮IIA-2-丁烯酸的合成：500mg丹参酮IIA乙酮溶于100mL苯中，依次加入10mL吡啶及240mg丙二酸，加热回流分水，反应10小时后，减压蒸除溶剂，残留物中加入50mL 5％的碳酸钠水溶液，过滤，滤液浓盐酸调pH近2，即有固体析出，过滤干燥，得棕红色固体。
(3).丹参酮IIA-2-丁烯酸钠的合成：500mg丹参酮IIA-2-丁烯酸溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO4溶液，即有固体析出，过滤，得目标产物丹参酮IIA-2-丁烯酸钠。
实施例4.丹参酮IIA乙酸钠的合成
(1).丹参酮IIA乙酸乙酯的合成：3.70g(12.60mmol)丹参酮IIA溶于100mL二氯甲烷中，依次加入氯化锆2g，氯乙酸乙酯5Ml，搅拌回流5小时，过滤除去固体，滤液减压蒸除溶剂，残留物乙酸乙酯重结晶，得棕黄色固体。
(2).丹参酮IIA乙酸的合成：500mg丹参酮IIA乙酸乙酯加入到100mL5％的氢氧化钠水溶液中，加热回流至反应液澄清，停止反应。过滤，滤液浓盐酸调pH近2，即有固体析出，过滤干燥，得棕红色固体。
(3).丹参酮IIA乙酸钠的合成：500mg丹参酮II乙酸溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO4溶液，即有固体析出，过滤，得目标产物丹参酮IIA乙酸钠。
实施例5.丹参酮IIA戊酸钠的合成
(1).丹参酮IIA戊酸的合成：3.70g(12.60mmol)丹参酮IIA溶于100mL二氯甲烷中，依次加入氯化锆2g，5-氯戊酸5g，搅拌回流5小时，过滤除去固体，滤液减压蒸除溶剂，残留物乙酸乙酯重结晶，得棕黄色固体。
(2).丹参酮IIA戊酸钠的合成：500mg丹参酮II戊酸溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO4溶液，即有固体析出，过滤，得目标产物丹参酮IIA戊酸钠。
实施例6、丹参酮IIA甲酸钾的合成
丹参酮IIA甲醛及丹参酮IIA甲酸的合成同实施2；
丹参酮IIA甲酸钾的合成：500mg丹参酮IIA甲酸溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的KHCO4溶液，即有固体析出，过滤，得目标产物丹参酮IIA甲酸钾。
实施例7、丹参酮IIA丙烯酸钠冻干粉针制备
称取丹参酮IIA丙烯酸钠40g、甘氨酸80g、甘露醇160g、加注射用水至4000ml(1000支量)，搅拌并加热至70℃使溶解，加入4g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于10ml管制西林瓶中，每瓶约装4ml，半压入丁基胶赛。放入冻干机中按照预先设计好的冻干曲线进行冷冻干燥。干燥过程结束后压紧胶塞、铝塑组合盖轧盖，即得丹参酮IIA丙烯酸钠冻干粉针。
实施例8、丹参酮IIA丙烯酸钠无菌分装粉针制备
称取丹参酮IIA丙烯酸钠40g、加入甘露醇、右旋糖酐或乳糖460g，混合均匀(1000支量)。测定中间体含量，合格后用无菌分装器分装至10ml西林瓶中，每瓶约装0.5g，压塞、轧铝塑组合盖，即得丹参酮IIA丙烯酸钠无菌分装粉针。
实施例9、丹参酮IIA丙烯酸钠注射液制备
在称量间内称取丹参酮IIA丙烯酸钠40g、甘氨酸80g、加注射用水至10000ml(1000支量)，搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，加入10g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于10ml西林瓶，每瓶约装10ml，压紧丁基胶塞，轧盖。100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检包装即得；若为无菌灌装，压塞、轧盖，灯检包装即得。
实施例10、丹参酮IIA丙烯酸钠大容量葡萄糖注射液制备
在称量间内称取丹参酮IIA丙烯酸钠40g，甘氨酸2.5kg、依地酸钙钠100g、葡萄糖12.5kg、加注射用水至250L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，加入250g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于250ml玻璃瓶或PVC软袋中，每瓶或每袋约装255ml，加丁基胶塞，轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检包装即得；若为无菌灌装，灯检包装即得。
实施例11、丹参酮IIA丙烯酸钠大容量氯化钠注射液制备
在称量间内称取丹参酮IIA丙烯酸钠40g，甘氨酸1000g、依地酸钙钠40g、氯化钠900g、加注射用水至100L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，加入100g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于100ml玻璃瓶或PVC软袋中，每瓶或每袋约装102ml，加丁基胶塞，轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检包装即得；若为无菌灌装，灯检包装即得。
实施例11、丹参酮IIA丙烯酸钠片剂制备
称取丹参酮IIA的衍生物钾盐、铵盐或镁盐40g，微晶纤维素50g，微粉硅胶9.5g，硬脂酸镁0.5g(外加)，混合均匀，用60％乙醇溶液作为粘合剂，18目筛网制粒，60℃烘干至水分为1.5％，20目筛网整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，测定中间体，合格后7#平冲压片，后包薄膜衣遮光，包装即得
实施例12、丹参酮IIA丙烯酸钠胶囊制备
称取丹参酮IIA丙烯酸钠40g，微晶纤维素50g，微粉硅胶9.5g，硬脂酸镁0.5g(外加)，混合均匀，用5％淀粉浆作为粘合剂，18目筛网制粒，60℃烘干至水分为1.0％，16目筛网整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，测定中间体，合格后灌装于3#不透明胶囊壳中，铝塑泡罩包装即得。
实施例13、丹参酮IIA丙烯酸钠口腔崩解片制备
称取丹参酮IIA丙烯酸钠40g，Avicel PH301 170g，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)35g，羧甲基淀粉钠(CMSNa)5g，控制压力1.98×103N以9#平冲直接压片，双层复合铝塑膜包装即得。
实施例14、丹参酮IIA丙烯酸钠口服液制备
称取丹参酮IIA丙烯酸钠40g，甘氨酸100g，对羟基苯甲酸2g和对羟基苯甲酸丙酯1g先溶于100ml无水乙醇中，后加水至10L，60℃搅拌使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，检查中间体，灌装于10m棕色口服液瓶中，压塞，轧盖，包装即得。
Claims (4)
1、一类丹参酮II A衍生物，其特征在于该衍生物是在丹参酮II A的呋喃环的α位连接饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸，结构式如下：
其中，X为-(CHR)n-COOH，R＝H或碳数为1-8的烷基，n＝0-8；或为-(CR＝CH)n-COOH，R＝H或碳数为1-8的烷基，n＝0-4。
2、根据权利要求1所述的丹参酮II A衍生物，其特征在于丹参酮II A的呋喃环的α位连接饱和脂肪酸的盐或不饱和脂肪酸的盐为钠盐、钾盐、氨盐、镁盐。
3、根据权利要求1所述的丹参酮II A衍生物，其特征在于丹参酮IIA衍生物或丹参酮II A衍生物的钠盐、钾盐、氨盐、镁盐加入适宜药用辅料，制成适用于临床的药物制剂。
4、根据权利要求3所述的丹参酮II A衍生物或丹参酮II A衍生物的钠盐、钾盐、氨盐、镁盐药物制剂，其特征是药物制剂为片剂、口腔崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200510095006A CN1955170B (zh) | 2005-10-25 | 2005-10-25 | 一类丹参酮ⅱa衍生物及其在制药中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200510095006A CN1955170B (zh) | 2005-10-25 | 2005-10-25 | 一类丹参酮ⅱa衍生物及其在制药中的应用 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010105196528A Division CN101974068B (zh) | 2005-10-25 | 2005-10-25 | 丹参酮ⅱa丙烯酸或其钠盐及制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1955170A true CN1955170A (zh) | 2007-05-02 |
| CN1955170B CN1955170B (zh) | 2012-09-05 |
Family
ID=38062754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200510095006A Active CN1955170B (zh) | 2005-10-25 | 2005-10-25 | 一类丹参酮ⅱa衍生物及其在制药中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1955170B (zh) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101863894A (zh) * | 2010-06-01 | 2010-10-20 | 广东药学院 | 一种丹参酮ⅱa衍生物及其制备方法和应用 |
| CN102234308A (zh) * | 2010-04-29 | 2011-11-09 | 秦引林 | 一种丹参酮ⅱa丙烯酸的精制方法 |
| CN102525953A (zh) * | 2010-12-22 | 2012-07-04 | 秦引林 | 一种丹参酮ⅱa丙烯酸注射剂及其制备方法 |
| CN102603861A (zh) * | 2012-02-25 | 2012-07-25 | 中国科学院昆明植物研究所 | 丹参酮衍生物及其药物组合物和其在医药中的用途 |
| CN102850427A (zh) * | 2012-09-17 | 2013-01-02 | 江苏九旭药业有限公司 | 丹参酮ⅱa衍生物及其制备和应用 |
| CN101968465B (zh) * | 2009-07-28 | 2013-07-17 | 秦引林 | 一种丹参酮ⅱa丙烯酸盐的液相色谱分析方法 |
| CN103288916A (zh) * | 2012-02-29 | 2013-09-11 | 中国医学科学院放射医学研究所 | 丹参酮类化合物的衍生物及合成方法及用途 |
| CN104341482A (zh) * | 2013-08-09 | 2015-02-11 | 付翌秋 | 一种杂环磺酸衍生物的合成及其在药物治疗中的应用 |
| CN104341481A (zh) * | 2013-08-09 | 2015-02-11 | 付翌秋 | 一种磺酰胺化合物的合成和应用 |
| CN105037427A (zh) * | 2015-06-22 | 2015-11-11 | 石家庄学院 | 丹参酮iia亚乙基亚胺磷酸酯衍生物及其制备方法与应用 |
| CN105884856A (zh) * | 2014-11-05 | 2016-08-24 | 中国药科大学 | 丹参酮ⅱa衍生物在医药中的应用 |
| CN107540725A (zh) * | 2016-06-29 | 2018-01-05 | 广东颐正达医药科技有限公司 | 一种水溶性丹参酮ⅱa衍生物及其制备与应用 |
-
2005
- 2005-10-25 CN CN200510095006A patent/CN1955170B/zh active Active
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101968465B (zh) * | 2009-07-28 | 2013-07-17 | 秦引林 | 一种丹参酮ⅱa丙烯酸盐的液相色谱分析方法 |
| CN102234308A (zh) * | 2010-04-29 | 2011-11-09 | 秦引林 | 一种丹参酮ⅱa丙烯酸的精制方法 |
| CN102234308B (zh) * | 2010-04-29 | 2013-01-30 | 秦引林 | 一种丹参酮ⅱa丙烯酸的精制方法 |
| CN101863894B (zh) * | 2010-06-01 | 2012-07-18 | 广东药学院 | 一种丹参酮ⅱa衍生物及其制备方法和应用 |
| CN101863894A (zh) * | 2010-06-01 | 2010-10-20 | 广东药学院 | 一种丹参酮ⅱa衍生物及其制备方法和应用 |
| CN102525953A (zh) * | 2010-12-22 | 2012-07-04 | 秦引林 | 一种丹参酮ⅱa丙烯酸注射剂及其制备方法 |
| CN102603861A (zh) * | 2012-02-25 | 2012-07-25 | 中国科学院昆明植物研究所 | 丹参酮衍生物及其药物组合物和其在医药中的用途 |
| CN103288916A (zh) * | 2012-02-29 | 2013-09-11 | 中国医学科学院放射医学研究所 | 丹参酮类化合物的衍生物及合成方法及用途 |
| CN103288916B (zh) * | 2012-02-29 | 2015-11-18 | 中国医学科学院放射医学研究所 | 丹参酮类化合物的衍生物及合成方法及用途 |
| CN102850427A (zh) * | 2012-09-17 | 2013-01-02 | 江苏九旭药业有限公司 | 丹参酮ⅱa衍生物及其制备和应用 |
| CN102850427B (zh) * | 2012-09-17 | 2014-04-16 | 江苏九旭药业有限公司 | 丹参酮ⅱa衍生物及其制备和应用 |
| CN104341482A (zh) * | 2013-08-09 | 2015-02-11 | 付翌秋 | 一种杂环磺酸衍生物的合成及其在药物治疗中的应用 |
| CN104341481A (zh) * | 2013-08-09 | 2015-02-11 | 付翌秋 | 一种磺酰胺化合物的合成和应用 |
| CN104341481B (zh) * | 2013-08-09 | 2017-12-08 | 北京健峤医药科技有限公司 | 一种磺酰胺化合物的合成和应用 |
| CN104341482B (zh) * | 2013-08-09 | 2017-12-08 | 北京健峤医药科技有限公司 | 一种杂环磺酸衍生物的合成及其在药物治疗中的应用 |
| CN105884856A (zh) * | 2014-11-05 | 2016-08-24 | 中国药科大学 | 丹参酮ⅱa衍生物在医药中的应用 |
| CN105037427A (zh) * | 2015-06-22 | 2015-11-11 | 石家庄学院 | 丹参酮iia亚乙基亚胺磷酸酯衍生物及其制备方法与应用 |
| CN107540725A (zh) * | 2016-06-29 | 2018-01-05 | 广东颐正达医药科技有限公司 | 一种水溶性丹参酮ⅱa衍生物及其制备与应用 |
| CN107540725B (zh) * | 2016-06-29 | 2020-04-07 | 孙青� | 一种水溶性丹参酮ⅱa衍生物及其制备与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1955170B (zh) | 2012-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1955170B (zh) | 一类丹参酮ⅱa衍生物及其在制药中的应用 | |
| CN1266144C (zh) | 黄芩甙和黄芩甙元的用途和剂型 | |
| CN104780912B (zh) | 包含白蛋白及葡聚糖硫酸酯的抗癌药吸附能力得到提高的生物降解性微珠及其制备方法 | |
| CN101585859A (zh) | 一种新的灯盏花乙素衍生物、其制备方法及其药物组合物 | |
| CN100387585C (zh) | 丹参酮ⅰ衍生物及其在制药中的应用 | |
| CN101033245A (zh) | 具栖冬青苷的制备方法及应用 | |
| CN1616381A (zh) | 一种灯盏细辛有效组分的制备方法 | |
| CN1112198C (zh) | 叶下珠及同属植物醇提物的制药中的应用 | |
| CN1837198A (zh) | 丹参酮ⅱa衍生物及其在制药中的应用 | |
| CN1965873A (zh) | 一种具有降血糖活性的中药提取物、制法、组合物与用途 | |
| CN102755405B (zh) | 一种山楂叶水提物，含其制剂及其制备方法 | |
| CN101585860B (zh) | 4',5,6-三甲氧基灯盏花乙素、其制备方法及其药物组合物 | |
| CN1943569A (zh) | 一种中药活性成分组合物及其制备方法和用途 | |
| CN101974068B (zh) | 丹参酮ⅱa丙烯酸或其钠盐及制备方法和应用 | |
| CN1384090A (zh) | 丹参总酚酸的提取方法及其制剂的制法与用途 | |
| CN1846729A (zh) | 一种在口腔中快速溶解的薄膜新剂型及其制备方法 | |
| CN1772020A (zh) | 毛冬青冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN1899509A (zh) | 一种益气复脉的中药注射剂及制备方法 | |
| CN100563647C (zh) | 灯盏花和丹参酮ⅱa磺酸钠的药用组合物 | |
| CN1468860A (zh) | 刺五加总皂苷提取物及其药物组合物 | |
| CN1068790C (zh) | 含有西洋参茎叶总皂甙的药物组合物 | |
| CN1397277A (zh) | 水飞蓟素注射液的制备方法 | |
| CN1272026C (zh) | 一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 | |
| CN102716231B (zh) | 一种治疗脑损伤和脑水肿的中药组合物及其应用 | |
| CN1285332C (zh) | 一种稳定长效的银杏酮酯软胶囊及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: JIANGSU CAREFREE MEDICINE CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: QIN YINLIN Effective date: 20131128 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20131128 Address after: 210016 Jiangsu Province, Nanjing city Zhongshan Road No. 323, 2 (former banshanyuan No. 12 Building 1 layer 1) Patentee after: JIANGSU CAREPHAR PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 210016 Jiangsu Province, Nanjing city Zhongshan Road No. 323, 2 (former banshanyuan No. 12 Building 1 layer 1) Patentee before: Qin Yinlin |