CN104327151A - 一种薯蓣皂苷元-3-位衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种薯蓣皂苷元-3-位衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了式I所示薯蓣皂苷元-3-位衍生物,其结构式如下:其中,R1为氨基直链脂肪酸基或氨基酸残基;R2为H或R3为H、C1-C18的烷基或苯基。本发明衍生物,原料来源丰富,合成路线简便,产率高,适合规模化生产;具有良好的抗肿瘤活性,且优于薯蓣皂苷元。
Description
技术领域
本发明涉及一种薯蓣皂苷元-3-位衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
薯蓣皂苷元,化学结构与固醇类激素类结构相似,是合成口服避孕药、性激素和其它甾体化合物的一类重要原料。薯蓣皂苷元是多种中(成)药的有效成分之一,常以糖苷形式存在于薯蓣属、闭鞘姜属、茄属和葫芦巴属等天然植物中,其中盾叶薯蓣中皂苷元的含量最高。
目前,世界上约有400多种甾体药物直接或间接以薯蓣皂苷元为原料,通过衍生化而制得,如黄体酮、强的松、可的松等药物。除用于合成甾体类激素外,薯蓣皂苷元及其前体皂苷类化合物还具有其它广泛的用途和较高的医用价值,比如抗炎、抗血栓、降血脂、抑制肿瘤细胞生长,还可用于治疗白血病、更年期综合症等。
近年来,薯蓣皂苷元酯的研究也越来越受到人们的关注。为改善薯蓣皂苷元的生理活性,本发明设计和合成了一系列薯蓣皂苷元-3-位衍生物,期望筛选出具有较高抗肿瘤活性的甾体化合物。
发明内容
本发明的技术方案在于提供一种薯蓣皂苷元-3-位衍生物及其制备方法和用途。
本发明提供了式I所示薯蓣皂苷元-3-位衍生物,其结构式如下:
其中,R1为氨基直链脂肪酸基或氨基酸残基;R2为H或R3为H、C1-C4的烷基或苯基。
进一步地,所述氨基直链脂肪酸基来源于4-氨基丁酸、6-氨基己酸、8-氨基辛酸或12-氨基十二烷酸;所述氨基酸残基来源于甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸。
进一步地,R3为H、甲基、乙基、苯基或其可接受的盐。
优选地,所述衍生物为:
本发明还提供了上述薯蓣皂苷元-3-位衍生物的制备方法,它包括如下操作步骤:
a、氨基直链脂肪酸或氨基酸,在氨基上添加保护基团;
b、取被保护的氨基直链脂肪酸或氨基酸与薯蓣皂苷元,酯化反应,所得产物,脱除保护基团,再与反应,即得薯蓣皂苷元-3-位衍生物。
进一步地,所述保护基团为所述保护基团为乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、甲基或乙基。
进一步地,酯化反应中,以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC-HCl为缩合剂,4-二甲氨基吡啶DMAP为催化剂。
本发明还提供了上述薯蓣皂苷元-3-位衍生物在制备抗肿瘤的药物中的用途。
进一步地,所述药物是抗结肠癌、肝癌、乳腺癌的药物。
本发明还提供了一种抗肿瘤的药物组合物,它是含有所述的化合物为活性成分制备而成的制剂。
其中,所述的制剂是注射剂或口服制剂。
本发明衍生物,原料来源丰富,合成路线简便,产率高,适合规模化生产;具有良好的抗肿瘤活性,且优于薯蓣皂苷元。
具体实施方式
实施例1N-乙酰基6-氨基己酸薯蓣皂苷元酯的制备(化合物5)
a、N-叔丁氧羰基-6-氨基己酸
烧瓶中加入化合物1(13.0g)、二碳酸二叔丁酯(25ml)和适量三乙胺,丙酮-水(v:v1:1)做溶剂,室温下直至反应完全。稀盐酸调PH至酸性,乙酸乙酯萃取,合并有机相,经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、真空干燥,得白色固体2N-叔丁氧羰基-6-氨基己酸(22.6g,98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.61(s,1H),3.12(d,J=5.9Hz,2H),2.35(t,J=7.4Hz,2H),1.72–1.57(m,2H),1.56–1.41(m,12H),1.41–1.29(m,2H)。
b、N-叔丁氧羰基-6-氨基己酸薯蓣皂苷元酯
薯蓣皂苷元(12.5g)、化合物2(7.0g)和催化量的DMAP于无水二氯甲烷中,室温下加适量EDC反应6h。滤液依次经稀氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤,无水硫酸钠干燥,硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯12:1),得白色固体化合物3N-叔丁氧羰基-6-氨基己酸薯蓣皂苷元酯(15.2g,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.37(d,J=4.3Hz,1H),4.67–4.50(m,2H),4.41(dd,J=15.0,7.4Hz,1H),3.67(s,1H),3.53–3.43(m,1H),3.37(t,J=10.9Hz,1H),3.11(d,J=6.3Hz,2H),2.38–2.21(m,4H),2.08–1.91(m,2H),1.04(s,3H),0.97(d,J=6.9Hz,3H),0.79(d,J=3.5Hz,6H)。
c、6-氨基己酸薯蓣皂苷元酯
化合物3(15.0g)溶于二氯甲烷中,室温下缓慢滴加三氟乙酸溶液(37.5ml)。反应基本完全后,三乙胺调PH至弱碱性。反应液依次经水、饱和碳酸氢钠、水洗涤,无水硫酸钠干燥,硅胶柱分离纯化,得淡黄色固体化合物46-氨基己酸薯蓣皂苷元酯(11.7g,81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.56(s,1H),5.37(d,J=3.5Hz,1H),4.65–4.49(m,1H),4.41(dd,J=14.8,7.3Hz,1H),3.55(q,J=7.2Hz,2H),3.51–3.43(m,1H),3.37(t,J=10.9Hz,1H),3.07–2.89(m,2H),2.29(t,J=7.8Hz,4H),2.07–1.93(m,2H),1.02(d,J=9.4Hz,3H),0.97(d,J=6.7Hz,3H),0.79(s,6H)。
d、N-乙酰-6-氨基己酸薯蓣皂苷元酯
化合物4(10.56g)溶于无水二氯甲烷(100ml)溶液中,加入适量三乙胺,冰水浴下滴加乙酰氯(2.8ml),维持反应在碱性环境,TLC监测待反应完毕后,反应液依次经饱和碳酸氢钠溶液、稀氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,硅胶柱分离纯化,得白色固体化合物5N-乙酰基6-氨基己酸薯蓣皂苷元酯(9.03g,产率80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.26(s,1H),5.59(s,1H),4.81(s,1H),4.64(d,J=6.3Hz,1H),3.74–3.54(m,2H),3.46(s,2H),2.96(s,1H),2.59–2.42(m,4H),1.02(s,5H)。
实施例2N-α-乙酰基赖氨酸薯蓣皂苷元酯的制备(即化合物10)
参照实施例1方法,变更反应用氨基酸原料,制备化合物9。1H NMR(400MHz,MeOD)δ5.33(d,J=5.0Hz,1H),4.67–4.49(m,1H),4.30(dd,J=14.6,7.6Hz,1H),3.85(t,J=6.4Hz,1H),3.39–3.30(m,1H),2.93–2.76(m,2H),2.41–2.20(m,2H)。
取化合物9与酰氯反应后,即得化合物10,目标化合物淡黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.37(d,J=7.9Hz,1H),5.99(t,J=5.3Hz,1H),5.31(d,J=4.8Hz,1H),4.65–4.50(m,1H),4.49–4.40(m,1H),4.34(dd,J=15.0,7.4Hz,1H),3.40(dd,J=10.4,3.2Hz,1H),3.30(t,J=10.9Hz,1H),3.23–3.08(m,2H),2.32–2.19(m,2H),2.15(s,1H),0.72(t,J=3.1Hz,6H)。
实施例38-氨基辛酸薯蓣皂苷元酯的制备(化合物14)
a、N-叔丁氧羰基-8-氨基辛酸
烧瓶中加入化合物11(3.18g)、二碳酸二叔丁酯((Boc)2O,5.06ml)和适量三乙胺(Et3N),丙酮-水(v:v1:1)做溶剂,室温下直至反应完全。旋蒸部分有机溶剂,剩余液用稀盐酸调PH至酸性,乙酸乙酯萃取,合并有机相,经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋蒸去除溶剂,置于5℃冰箱中过夜,得白色固体12N-叔丁氧羰基-8-氨基辛酸。
b、N-叔丁氧羰基-6-氨基辛酸薯蓣皂苷元酯
薯蓣皂苷元dios(4.14g)、化合物12(2.59g)、DMAP(244mg)于无水二氯甲烷中,室温下加DCC(2.48g)反应过夜,过滤。滤液依次经稀氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤,无水硫酸钠干燥,硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯10:1),得白色固体化合物13N-叔丁氧羰基-8-氨基辛酸薯蓣皂苷元酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30(d,J=5.0Hz,1H),4.60–4.46(m,1H),4.34(dd,J=14.9,7.5Hz,1H),3.44–3.36(m,1H),3.30(t,J=10.9Hz,1H),3.02(t,J=7.0Hz,2H),2.30–2.14(m,4H),1.98–1.86(m,2H),0.72(t,J=3.1Hz,6H)。
c、8-氨基辛酸薯蓣皂苷元酯
化合物13(5.25g)溶于二氯甲烷中,室温下缓慢滴加三氟乙酸溶液(6.0ml)。反应基本完全后,向其中滴加三乙胺调节至弱碱性。反应液依次经水、饱和碳酸氢钠、水洗涤,无水硫酸钠干燥,硅胶柱分离纯化,得淡黄色固体化合物14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),5.30(d,J=4.8Hz,1H),4.52(tdd,J=10.9,6.9,4.2Hz,1H),4.34(dd,J=15.0,7.5Hz,1H),3.45–3.37(m,1H),3.30(t,J=10.9Hz,1H),3.08(q,J=7.3Hz,2H),2.96–2.84(m,2H),2.27–2.15(m,4H),0.72(t,J=3.1Hz,6H)。
实施例412-氨基十二烷酸薯蓣皂苷元酯的制备(化合物18)
a、N-叔丁氧羰基-12-氨基十二烷酸
制备方法参照实施例3a,烧瓶中加入化合物15(3.23g)、二碳酸二叔丁酯((Boc)2O,4.14ml),得白色固体13N-叔丁氧羰基-12-氨基十二烷酸。
b、N-叔丁氧羰基-12-氨基十二烷酸薯蓣皂苷元酯
制备方法参照实施例3b,取薯蓣皂苷元(4.14g)和化合物16(3.15g)在DCC/DMAP作用下得白色固体化合物17N-叔丁氧羰基-12-氨基十二烷酸薯蓣皂苷元酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30(d,J=4.9Hz,1H),4.62–4.23(m,3H),3.40(dd,J=10.1,3.4Hz,1H),3.30(t,J=10.9Hz,1H),3.02(t,J=7.1Hz,2H),2.32–2.10(m,4H),1.99–1.86(m,2H),0.72(t,J=3.1Hz,6H)。
c、12-氨基十二烷酸薯蓣皂苷元酯
制备方法参照实施例3c,化合物17(5.70g)在三氟乙酸作用下得淡黄色固体化合物1812-氨基十二烷酸薯蓣皂苷元酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),5.30(d,J=4.8Hz,1H),4.60–4.45(m,1H),4.34(dd,J=15.0,7.5Hz,1H),3.40(dd,J=10.2,3.4Hz,1H),3.30(t,J=10.9Hz,1H),3.11–3.01(m,7H),2.85(s,2H),2.29–2.13(m,4H),0.72(t,J=3.1Hz,6H)。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1药理实验
实验中使用的人乳腺癌细胞MDA-MB-231,小鼠结肠癌细胞C26,人肝癌细胞Hep G2由四川大学纳米生物医学技术与膜生物学研究所提供。肿瘤细胞培养条件按照American Type Culture Collection(ATCC)要求进行培养。
按照文献报道,采用MTT法检测薯蓣皂苷元-3-位衍生物4,5,9,10,14,18对人乳腺癌细胞MDA-MB-231,小鼠结肠癌细胞C26,人肝癌细胞Hep G2三种肿瘤细胞培养48h的生长抑制活性。
表1薯蓣皂苷元衍生物对肿瘤细胞的MTT实验IC50(μM)
通过表1可以看出,化合物4、5、9、10、14、18具有明显的抗癌活性,其中,化合物9的活性明显优于化合物4。
Claims (10)
1.式I所示薯蓣皂苷元-3-位衍生物,其结构式如下:
其中,R1为氨基直链脂肪酸基或氨基酸残基;R2为H或R3为H、C1-C18的烷基、苯基或其可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的薯蓣皂苷元-3-位衍生物,其特征在于:所述氨基直链脂肪酸基来源于4-氨基丁酸、6-氨基己酸、8-氨基辛酸或12-氨基十二烷酸;所述氨基酸残基来源于甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸。
3.根据权利要求1所述的薯蓣皂苷元-3-位衍生物,其特征在于:R3为H、甲基、乙基、苯基或其可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的薯蓣皂苷元-3-位衍生物,其特征在于:所述衍生物为:
5.权利要求1所述薯蓣皂苷元-3-位衍生物的制备方法,其特征在于:它包括如下操作步骤:
a、氨基直链脂肪酸或氨基酸,在氨基或羧基上添加保护基团;
b、取被保护的氨基直链脂肪酸或氨基酸与薯蓣皂苷元,酯化反应,所得产物,脱除保护基团,再与反应,即得薯蓣皂苷元-3-位衍生物。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述保护基团为乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、甲基或乙基。
7.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:酯化反应中,以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC-HCl为缩合剂,4-二甲氨基吡啶DMAP为催化剂。
8.权利要求1-4任意一项所述薯蓣皂苷元-3-位衍生物在制备抗肿瘤的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途,其特征在于:所述药物是抗结肠癌、肝癌、乳腺癌的药物。
10.一种抗肿瘤的药物组合物,它是含有权利要求1-4任意一项所述的化合物为活性成分制备而成的制剂。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150204 |