CN105213310A - 一种含有二氟泼尼酯的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种含有二氟泼尼酯的药物组合物,该药物组合物为O/W型乳剂,含有作为活性成分的二氟泼尼酯、一种或几种油、一种或几种乳化剂,以及辅料和作为溶剂的水,所述二氟泼尼酯溶解于油和/或乳化剂中;其中:所述二氟泼尼酯占乳剂总重量的0.01-0.1%,油占乳剂总重量的1-20%,所述乳化剂占乳剂总重量的0.01-10%,其余为水和辅料。另外再提供一种含有二氟泼尼酯的药物组合物的制备方法。与现有技术相比,本发明的含有二氟泼尼酯的药物组合物及其制备方法,该药物组合物为乳剂,二氟泼尼酯乳剂的油滴平均粒径<1μm,能耐受湿热灭菌,灭菌后粒径变化不大,长期储存粒径不会增大。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合物领域,确切地说是一种含有二氟泼尼酯的药物组合物及其制备方法。
背景技术
二氟泼尼酯是甾体皮质激素的一种,可抑制发炎及过敏皮肤的反应,同时亦抑制与细胞加速再生有关联的反应而导致症状,例如红斑、水肿、皮肤厚化、皮肤表面粗糙的减退,以及减轻瘙痒、灼热感和疼痛等问题。由于在分子中引入了17-丁酸酯和21-醋酸酯,使得二氟泼尼酯的脂溶性更好,从而在外用治疗时能够达到更好的疗效,现有外用制剂主要为0.05%二氟泼尼酯软膏和乳膏剂(商品名:MYSER,日本田边三菱制药株式会社生产)。
二氟泼尼酯眼用乳剂是由SirionTheraeutics公司研制开发的糖皮质激素受体激动剂,是泼尼松龙的氟化衍生物,具有抗炎活性,主要用于治疗手术后眼部感染和疼痛。2008年6月美国食品药品管理局(FDA)授权爱尔康公司上市销售该产品,用于治疗眼科术后炎症和疼痛。
作为难溶于水的甾体皮质激素,用于治疗眼部炎症时,大多制备成为混悬剂形式的滴眼液,如中国专利CN99802317.5公开了一种氟米龙混悬液,采用羟丙基甲基纤维素作为助悬剂,并加入了非离子表面活性剂促进药物微粒的分散。然而当采用这种混悬剂工艺制备二氟泼尼酯眼用混悬剂时,发现由于受现有微粉技术所限,混悬液中活性成分微粉平均粒径仅为1-10μm左右,在使用时存在着异物感和颗粒感,顺应性差,此外,当采用混悬剂是,得到的制剂进去前房的二氟泼尼酯的输布(眼内输布)较差,从而造成药物的生物利用度,为达到同样疗效,将不得不采用更高的药物浓度,从而增加了产生副作用的可能性。
发明内容
针对上述缺陷,本发明解决的技术问题在于提供一种含有二氟泼尼酯的药物组合物及其制备方法,该药物组合物为乳剂,二氟泼尼酯乳剂的油滴平均粒径<1μm,能耐受湿热灭菌,灭菌后粒径变化不大,长期储存粒径不会增大。
为了解决以上的技术问题,本发明的含有二氟泼尼酯的药物组合物,该药物组合物为O/W型乳剂,含有作为活性成分的二氟泼尼酯、一种或几种油、一种或几种乳化剂,以及辅料和作为溶剂的水,所述二氟泼尼酯溶解于油和/或乳化剂中;其中:
所述二氟泼尼酯占乳剂总重量的0.01-0.1%,油占乳剂总重量的1-20%,所述乳化剂占乳剂总重量的0.01-10%,其余为水和辅料。
优选地,所述油选自蓖麻油、大豆油、橄榄油、花生油橄榄油、菜籽油、棉籽油和中链脂肪酸甘油三酯中的一种或多种。
优选地,所述乳化剂选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂中的一种或多种。
优选地,所述辅料包含缓冲剂,所述缓冲剂选自醋酸盐、磷酸盐、6-氨基己酸、氨基酸盐、硼酸及其盐、柠檬酸及其盐。
优选地,所述辅料包含渗透压调节剂,所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘油、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。
优选地,所述辅料包含作为抑菌剂的季铵盐、阳离子化合物、尼泊金酯、醇化合物、过氧乙酸钠、硫柳汞钠、山梨酸中的一种或多种。
优选地,所述辅料包含乳化稳定剂、稳定剂、抗氧化剂、螯合剂、pH调节剂、增稠剂中的一种或多种。
优选地,所述药物组合物的油滴平均粒径为0.001-1μm。
优选地,所述药物组合物的pH选自3-8,所述药物组合物的的渗透压为300-500mOsm/kg。
另外,本发明还一种含有二氟泼尼酯的药物组合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)、将辅料溶于70-80℃注射用水中,得到水相;
(2)、将乳化剂和二氟泼尼酯溶于油中得到油相,二氟泼尼酯溶解过程需要加热和搅拌,但温度不能超过90℃;
(3)、步骤(1)所得的水相进行高速剪切,并将步骤(2)所得的油相缓慢加入,定容、调节pH,得到含有二氟泼尼酯的初乳;
(4)、初乳再进行高压均质,得到二氟泼尼酯乳剂;
(5)、将步骤(4)所得的二氟泼尼酯乳剂进行灭菌,再无菌分装到供临床使用的容器中。
本发明中含有二氟泼尼酯的初乳制备所用的仪器转数参数是300-20000rmp,运转时间是3-15分钟。
本发明中高压均质机低压设置参数是5-20MPa。
本发明中高压均质机低压运行次数是1-5次。
本发明中高压均质机高压设置参数是30-150MPa。
本发明中高压均质机高压运行次数是5-20次。
本发明中所述含有二氟泼尼酯的药物组合物的制备方法,乳剂的灭菌方法为湿热灭菌法,灭菌温度为110-125℃,F0值≥8分钟。乳剂绝对不能采用过滤除菌。无菌操作工艺制备乳剂,成本高、风险大,国内制药企业很少有该类生产设备。湿热灭菌是目前常用有效可行的灭菌方法,本发明中的乳剂采用湿热灭菌,乳粒不会破乳和平均粒径不会变大。
与现有技术相比,本发明的含有二氟泼尼酯的药物组合物及其制备方法,该药物组合物为乳剂,二氟泼尼酯乳剂的油滴平均粒径<1μm,能耐受湿热灭菌,灭菌后粒径变化不大,长期储存粒径不会增大。
本发明的二氟泼尼酯的药物组合物用作对眼、鼻或耳局部给药的制剂,特别是用作滴眼液、滴鼻液或滴耳液。本发明的二氟泼尼酯的药物组合物具有较强的抗炎作用和抗过敏作用。另外,它能较好地输布大量二氟泼尼酯,药物分布均匀,且能使给药时的不适感和异物感减少到最低限度。此外,给予小剂量此组合物就足以产生效果,因而可减少副作用。因此它可用于预防和治疗各种炎性疾病和过敏性疾病,例如过敏性结膜炎、春季结膜炎、睑炎、卡他性结膜炎、眼色素层炎等,且对眼、鼻、耳局部给药有效。
具体实施方式
为了本领域的技术人员能够更好地理解本发明所提供的技术方案,下面结合具体实施例进行阐述。
本案将可由以下的实施例说明而得到充分了解,使得熟习本技艺之人士可以据以完成之,然本案之实施例并非可由下列而被限制其实施型态。
实施例1
二氟泼尼酯 | 0.05g |
蓖麻油 | 5.0g |
泊洛沙姆407 | 0.16g |
甘油 | 2.2g |
依地酸二钠 | 0.02g |
醋酸钠 | 0.05g |
硼酸 | 0.1g |
山梨酸 | 0.1g |
盐酸 | 适量(将pH值调节到5.5) |
氢氧化钠 | 适量(将pH值调节到5.5) |
纯化水 | 适量 |
总量 | 100mL |
纯化水加热至约75℃,将甘油、依地酸二钠、醋酸钠、硼酸和山梨酸溶解,得到水相。另外将蓖麻油和泊洛沙姆407混合加热至约75℃,加入二氟泼尼酯溶解得到油相。再用高速剪切机搅拌水相的同时缓慢加入油相得到初乳,定容后调节pH至5.5。初乳经高压均质机处理,再经过湿热灭菌得到乳剂。
本实施例灭菌前二氟泼尼酯眼用乳液的粒径分布表
粒径 | 微分分布 | 累积分布 | 粒径 | 微分分布 | 累积分布 | 粒径 | 微分分布 | 累积分布 |
0.05 | 1.16 | 15.90 | 86.73 | 26.96 | 0.00 | 100.00 | ||
0.06 | 0.05 | 0.05 | 1.45 | 9.25 | 95.98 | 33.75 | 0.00 | 100.00 |
0.08 | 0.17 | 0.23 | 1.82 | 3.48 | 99.46 | 42.25 | 0.00 | 100.00 |
0.10 | 0.25 | 0.48 | 2.28 | 0.51 | 99.97 | 52.89 | 0.00 | 100.00 |
0.12 | 0.34 | 0.83 | 2.85 | 0.03 | 100.00 | 66.21 | 0.00 | 100.00 |
0.15 | 0.71 | 1.54 | 3.57 | 0.00 | 100.00 | 82.89 | 0.00 | 100.00 |
0.19 | 1.45 | 2.99 | 4.47 | 0.00 | 100.00 | 103.76 | 0.00 | 100.00 |
0.24 | 2.47 | 5.46 | 5.59 | 0.00 | 100.00 | 129.90 | 0.00 | 100.00 |
0.30 | 3.36 | 8.83 | 7.00 | 0.00 | 100.00 | 162.62 | 0.00 | 100.00 |
0.38 | 5.82 | 14.64 | 8.77 | 0.00 | 100.00 | 203.58 | 0.00 | 100.00 |
0.47 | 8.04 | 22.68 | 10.98 | 0.00 | 100.00 | 254.85 | 0.00 | 100.00 |
0.59 | 12.33 | 35.01 | 13.74 | 0.00 | 100.00 | 319.04 | 0.00 | 100.00 |
0.74 | 16.86 | 51.87 | 17.20 | 0.00 | 100.00 | 399.40 | 0.00 | 100.00 |
0.93 | 18.96 | 70.83 | 21.53 | 0.00 | 100.00 | 500.00 | 0.00 | 100.00 |
实施例2
二氟泼尼酯 | 0.05g |
大豆油 | 5.0g |
蛋黄卵磷脂 | 0.06g |
甘油 | 2.2g |
依地酸二钠 | 0.02g |
醋酸钠 | 0.05g |
硼酸 | 0.1g |
山梨酸 | 0.1g |
盐酸 | 适量(将pH值调节到5.5) |
氢氧化钠 | 适量(将pH值调节到5.5) |
纯化水 | 适量 |
总量 | 100mL |
纯化水加热至约75℃,将甘油、依地酸二钠、醋酸钠、硼酸和山梨酸溶解,得到水相。另外将大豆油和蛋黄卵磷脂混合加热至约75℃,加入二氟泼尼酯溶解得到油相。再用高速剪切机搅拌水相的同时缓慢加入油相得到初乳,定容后调节pH至5.5。初乳经高压均质机处理,再经过湿热灭菌得到乳剂。
本实施例灭菌后二氟泼尼酯眼用乳液的粒径分布表
粒径 | 微分分布 | 累积分布 | 粒径 | 微分分布 | 累积分布 | 粒径 | 微分分布 | 累积分布 |
0.05 | 1.16 | 20.22 | 77.80 | 26.96 | 0.00 | 100.00 | ||
0.06 | 0.02 | 0.02 | 1.45 | 13.53 | 91.33 | 33.75 | 0.00 | 100.00 |
0.08 | 0.06 | 0.08 | 1.82 | 6.34 | 97.67 | 42.25 | 0.00 | 100.00 |
0.10 | 0.09 | 0.17 | 2.28 | 1.64 | 99.30 | 52.89 | 0.00 | 100.00 |
0.12 | 0.13 | 0.30 | 2.85 | 0.60 | 99.91 | 66.21 | 0.00 | 100.00 |
0.15 | 0.29 | 0.59 | 3.57 | 0.09 | 100.00 | 82.89 | 0.00 | 100.00 |
0.19 | 0.69 | 1.28 | 4.47 | 0.00 | 100.00 | 103.76 | 0.00 | 100.00 |
0.24 | 1.25 | 2.53 | 5.59 | 0.00 | 100.00 | 129.90 | 0.00 | 100.00 |
0.30 | 1.77 | 4.30 | 7.00 | 0.00 | 100.00 | 162.62 | 0.00 | 100.00 |
0.38 | 3.34 | 7.64 | 8.77 | 0.00 | 100.00 | 203.58 | 0.00 | 100.00 |
0.47 | 5.12 | 12.76 | 10.98 | 0.00 | 100.00 | 254.85 | 0.00 | 100.00 |
0.59 | 8.81 | 21.57 | 13.74 | 0.00 | 100.00 | 319.04 | 0.00 | 100.00 |
0.74 | 14.94 | 36.51 | 17.20 | 0.00 | 100.00 | 399.40 | 0.00 | 100.00 |
0.93 | 21.07 | 57.58 | 21.53 | 0.00 | 100.00 | 500.00 | 0.00 | 100.00 |
对比实施例1
二氟泼尼酯 | 0.05g |
蓖麻油 | 10.0g |
吐温80 | 5.0g |
甘油 | 2.2g |
依地酸二钠 | 0.02g |
醋酸钠 | 0.05g |
硼酸 | 0.1g |
山梨酸 | 0.1g |
盐酸 | 适量(将pH值调节到5.5) |
氢氧化钠 | 适量(将pH值调节到5.5) |
纯化水 | 适量 |
总量 | 100mL |
纯化水加热至约75℃,将甘油、依地酸二钠、醋酸钠、硼酸和山梨酸溶解,得到水相。另外将蓖麻油和吐温80混合加热至约75℃,加入二氟泼尼酯溶解得到油相。再用高速剪切机搅拌水相的同时缓慢加入油相得到初乳,定容后调节pH至5.5。初乳经高压均质机处理,再经过湿热灭菌得到乳剂。
湿热灭菌前后平均粒径对比试验
实施例 | 1 | 2 | 对比1 |
灭菌前平均粒径(μm) | 0.72 | 0.82 | 0.67 |
灭菌后平均粒径(μm) | 0.73 | 0.86 | 17.86 |
长期稳定性试验
按中国药典2010年版附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,将实施例1-2以及对比实施例1成品,置于20℃/60%RH的恒温恒湿箱中,进行稳定性考察36个月,于第0、6、9、12、18、24、36个月取样,进行全检。
结果:实施例1-2成品在20℃/60%RH条件下放置36个月,外观、含量、粒径等均未见显著变化;而对比实施例1成品外观、粒径有显著变化。
对所公开的实施例的上述说明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种含有二氟泼尼酯的药物组合物,其特征在于,该药物组合物为O/W型乳剂,含有作为活性成分的二氟泼尼酯、一种或几种油、一种或几种乳化剂,以及辅料和作为溶剂的水,所述二氟泼尼酯溶解于油和/或乳化剂中;其中:
所述二氟泼尼酯占乳剂总重量的0.01-0.1%,油占乳剂总重量的1-20%,所述乳化剂占乳剂总重量的0.01-10%,其余为水和辅料。
2.根据权利要求1所述的含有二氟泼尼酯的药物组合物,其特征在于,所述油选自蓖麻油、大豆油、橄榄油、花生油橄榄油、菜籽油、棉籽油和中链脂肪酸甘油三酯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的含有二氟泼尼酯的药物组合物,其特征在于,所述乳化剂选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的含有二氟泼尼酯的药物组合物,其特征在于,所述辅料包含缓冲剂,所述缓冲剂选自醋酸盐、磷酸盐、6-氨基己酸、氨基酸盐、硼酸及其盐、柠檬酸及其盐。
5.根据权利要求1所述的含有二氟泼尼酯的药物组合物,其特征在于,所述辅料包含渗透压调节剂,所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘油、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的含有二氟泼尼酯的药物组合物,其特征在于,所述辅料包含作为抑菌剂的季铵盐、阳离子化合物、尼泊金酯、醇化合物、过氧乙酸钠、硫柳汞钠、山梨酸中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的含有二氟泼尼酯的药物组合物,其特征在于,所述辅料包含乳化稳定剂、稳定剂、抗氧化剂、螯合剂、pH调节剂、增稠剂中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的含有二氟泼尼酯的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的油滴平均粒径为0.001-1μm。
9.根据权利要求1所述的含有二氟泼尼酯的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的pH选自3-8,所述药物组合物的的渗透压为300-500mOsm/kg。
10.一种含有二氟泼尼酯的药物组合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)、将辅料溶于70-80℃注射用水中,得到水相;
(2)、将乳化剂和二氟泼尼酯溶于油中得到油相,二氟泼尼酯溶解过程需要加热和搅拌,但温度不能超过90℃;
(3)、步骤(1)所得的水相进行高速剪切,并将步骤(2)所得的油相缓慢加入,定容、调节pH,得到含有二氟泼尼酯的初乳;
(4)、初乳再进行高压均质,得到二氟泼尼酯乳剂;
(5)、将步骤(4)所得的二氟泼尼酯乳剂进行灭菌,再无菌分装到供临床使用的容器中。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
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C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: The science city of Tiantai hi tech Industrial Development Zone Guangzhou city Guangdong province 510530 Road No. 2 building four Room 401 five self Applicant after: Guangzhou Yanlord pharmaceutical Polytron Technologies Inc Address before: 510000 Haizhuqu District, Guangzhou, London and road, No. A4, building on the west side of the third floor, building Applicant before: Guangzhou Ren Heng Pharmaceutical Technology Co., Ltd |
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COR | Change of bibliographic data | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160106 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |