NO312495B1 - Lipofile b¶rerpreparat, anvendelse derav som b¶rer, samt farmasöytisk blanding omfattende lipofilt b¶rerpreparat oganvendelse av et galaktolipidmateriale for fremstilling av etlipofilt b¶rerpreparat, og omvendte vesikler - Google Patents

Lipofile b¶rerpreparat, anvendelse derav som b¶rer, samt farmasöytisk blanding omfattende lipofilt b¶rerpreparat oganvendelse av et galaktolipidmateriale for fremstilling av etlipofilt b¶rerpreparat, og omvendte vesikler Download PDF

Info

Publication number
NO312495B1
NO312495B1 NO19963242A NO963242A NO312495B1 NO 312495 B1 NO312495 B1 NO 312495B1 NO 19963242 A NO19963242 A NO 19963242A NO 963242 A NO963242 A NO 963242A NO 312495 B1 NO312495 B1 NO 312495B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
polar
lipid
lipophilic carrier
oil
galactolipid material
Prior art date
Application number
NO19963242A
Other languages
English (en)
Other versions
NO963242D0 (no
NO963242L (no
Inventor
Anders Carlsson
Bengt Hersloef
Original Assignee
Lipocore Holding Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9400368A external-priority patent/SE9400368D0/xx
Priority claimed from SE9402456A external-priority patent/SE517678C2/sv
Application filed by Lipocore Holding Ab filed Critical Lipocore Holding Ab
Publication of NO963242D0 publication Critical patent/NO963242D0/no
Publication of NO963242L publication Critical patent/NO963242L/no
Publication of NO312495B1 publication Critical patent/NO312495B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/06—Emulsions
    • A61K8/064—Water-in-oil emulsions, e.g. Water-in-silicone emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23D—EDIBLE OILS OR FATS, e.g. MARGARINES, SHORTENINGS, COOKING OILS
    • A23D7/00—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines
    • A23D7/005—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines characterised by ingredients other than fatty acid triglycerides
    • A23D7/0053—Compositions other than spreads
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L35/00—Food or foodstuffs not provided for in groups A23L5/00 – A23L33/00; Preparation or treatment thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/14—Liposomes; Vesicles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører lipofile bærerpreparater som har en
kontinuerlig lipidfase, omfattende et polart lipidmateriale, i kombinasjon med et upolart lipid og eventuelt et polart løsningsmiddel. Bærerpreparatet er egnet for anvendelse som bærer for virkestoffer i farmasøytiske blandinger, så vel som i kosmetika, næringsmidler og landbruksprodukter. Oppfinnelsen vedrører også farmasøytisk blanding omfattende lipofilt bærerpreparat og anvendelse av et galaktolipidmateriale for fremstilling av et lipofilt bærerpreparat, og omvendte vesikler.
Innen den farmasøytiske industri er det et generelt problem å inkorporere medikamenter i lipofile bærere som er biokompatible og som godt tolereres av mennesker. Grunnen til dette er for det første det store utvalg av kjemiske strukturer, og følgelig egenskaper, til de virkestoffer som skal inkorporeres, og for det andre, en hensiktsmessig bærer basert på ingredienser som gjør bæreren tilstrekkelig fleksibel til å inkorporere virkestoffer med det nevnte brede utvalg av strukturelle variasjoner.
For å fremstille fleksible lipofile bærere må det benyttes polare lipider, og med tanke på bioforlikelighet og sikkerhet, fortrinnsvis naturlige membranlipider, kombinert med upolare lipider, så som vegetabilske oljer eller sterolestere. De eneste membranlipider som for tiden er tilgjengelige er fosfolipidmaterialer, hovedsakelig avledet fra soya- eller egg-lecitin eller fremstillet ad syntetisk vei. Fosfolipidene er zwitterioniske, som fosfatidylcholin og fosfatidyletanolamin, eller negativt ladet som fosfatidylinositol eller fosfatidylglycerol.
Lipofile bærere kan være organiserte løsninger, så som mikro-emulsjoner eller omvendte micelle-løsninger, omvendte vesikler eller vann-i-olje emulsjoner.
Margariner og smørbare pålegg er vann-i-olje emulsjoner som kan
inneholde så meget som 75 vekt% av en vandig fase. Den vandige fase er dispergert i en triglyceridolje, typisk en vegetabilsk olje, som f.eks. rapsolje. Den vandige fase inneholder vanligvis et fortykningsmiddel, så som gelatin, for å stabilisere de vannrike olje-kontinuerlige emulsjonene. Emulgatoren er i alminnelighet et fosfolipid, som f.eks. soyafosfolipider (soyalecitin). Disse emulgatorene består av blandinger av fosfolipidklasser, som fosfatidylcholin og fosfatidyletanolamin, som er zwitterioniske, og fosfatidylinositol som er ionisk. Det er alminnelig kjent at disse lecitin-emulgatorene er de mest anvendte naturlige
lipider for fremstilling av stabile næringsmiddel-emulsjoner i industriell skala. Det er også velkjent at slike emulsjoner har sine ulemper og problemer som har sammenheng med lecitin-emulgatoren.
Det er bare beskrevet noen få eksempler på lipofile preparater som har en kontinuerlig lipidfase.
WO 92/05771 beskriver en lipidpartikkel-dannende matriks av minst to lipidkomponenter, hvorav den ene er upolar og den andre er amfifatisk og polar. Denne partikkel-dannende matriks som kan inneholde bioaktive materialer, danner spontant diskrete lipidpartikler ved interaksjon med vandige systemer. De amfifatiske og polare lipidkomponentene sies å være dobbeltlag-dannende, og de er valgt fra fosfolipider som fosfatidylcholin, mens de upolare lipidene er mono-, di-eller triglycerider.
Mikro-emulsjonsgel som omfatter lecitin, dvs. fosfatidylcholin, har vært beskrevet og karakterisert av P.L. Luisi, se f.eks. D. Capitani et al., Langmuir, 1993, Bd. 9, s. 685-689.1 tillegg til fosfolipidet er disse gelene sammensatt av en liten del vann og et organisk løsningsmiddel, som f.eks. alkaner, fettsyreestere og aminer. De omtales også som organogel. Gelene kan benyttes som matriks for transdermal medikamentoverføring.
Eksistensen av omvendte vesikler, den motsatte struktur av normale vesikler i en olje, ble først beskrevet av H. Kunieda, se f.eks. H. Kunieda et al., Advanced Materials, 1992, Bd. 4, s. 291-293. Omvendte vesikler er en dispersjon av lamellære flytende krystaller som ved svelling tar opp en betydelig mengde olje, dvs. vesiklene består av omvendte dobbeltlags-strukturer. De omvendte dobbeltlag er vanligvis sammensatt av en blanding av hydrofile og lipofile amfifiler.
Glykosylglycerider er en type av glykolipider som er velkjente bestanddeler av plantecellemembraner. To typer basert på galaktose er meget vanlige, nemlig monogalaktosyl-diacylglycerol, MGDG, og digalaktosyldiacylglycerol, DGDG, som representerer opp til 40% av tørrvekten av thylakoid-membranene.
Planteglykolipider har karbohydrat-enheter, hovedsakelig av galaktose, bundet til glycerol. I MGDG har galaktoseringens 1-stilling en yff-binding til glycerol, og i DGDG forekommer en a,1-»6-binding mellom sukkerne. En mindre bestanddel er plantesulfolipidet som har den mer korrekte betegnelsen sulfo-kinovosyldiacylglycerol, SQDG, som inneholder en sulfonatgruppe i stedet for en hydroksylgruppe bundet til karbon 6 i den terminale deoksyglukoserest. De fleste planteglykolipider kan gjengis med den generelle formel
hvor Ri og R2 uavhengig av hverandre, er mettede eller umettede fettsyrerester med 2-24 karbonatomer og 0-6 dobbeltbindinger, ytterligere forestrede hydroksysyrer, det vil si estolider, eller hydrogen; karbohydratet er en monosakkarid-enhet;
n = 1-5; og R3 er en hydroksyl- eller sulfonatgruppe.
SE 9400368-8 omtaler en industrielt anvendelig fremgangsmåte for fremstilling av glykocylglycerider fra planter, fortrinnsvis cerealier, ved hjelp av ekstraksjon og kromatografiske separasjoner.
Ved nærmere undersøkelse av interaksjonen mellom glykosylglycerider og upolare lipider, så som mono-, di- og triglycerider, fettalkoholer og -syrer, steroler og sterolestere, eventuelt kombinert med andre polare lipider som f.eks. fosfolipider og sfingolipider, uten vann eller med kun små mengder vann, har vi gjort det overraskende funn at slike preparater har egenskaper som gjør dem egnet som lipofile bærere for medikamenter og også for formuleringer for hudpleie, kosttilskudd og næringsmidler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører lipidbærere basert på galaktolipider, som er et polart lipidmateriale, i kombinasjon med upolare lipider. Den polare hodegruppe i galaktolipidene er galaktose-enheter som har andre fysiskkjemiske egenskaper enn fosfolipidene. Inkorporeringsmekanismene er således basert på interaksjoner av hydroksylgrupper i den polare hodegruppe, dvs. galaktose-enheten, og de lipofile kjedene i galaktosyiacylglycerolene og den upolare komponent, med den forbindelse som skal inkorporeres.
Oppfinnelsen tilveiebringer et lipofilt bærerpreparat som har en kontinuerlig lipidfase omfattende et polart lipidmateriale i kombinasjon med et upolart lipid og eventuelt et polart løsningsmiddel som kjennetegnes ved at det polare lipidmaterialet er et galaktolipidmateriale bestående av minst 50% digalaktosyldiacylglyceroler, hvor det gjenværende er andre polare lipider.
I et foretrukket preparat består galaktolipidmaterialet av ca. 70-80% digalaktosyldiacylglyceroler og 20-30% andre polare lipider.
I et annet foretrukket preparat består galaktolipid-materialet av opp til 100% digalaktosyldiacylglyceroler.
Digalaktosyldiacylglycerolene kan gjengis med den generelle formel
hvor Ri og R2 uavhengig av hverandre, er mettede eller umettede fettsyrerester med 10-22 karbonatomer og 0-4 dobbeltbindinger, eller hydrogen; og R3 er en hydroksyl- eller sulfonatgruppe.
Som foretrukne eksempler på fettsyrerestene Ri og R2, kan nevnes naturlig forekommende fettacylgrupper, som f.eks. rester av de mettede syrene palmitin-(C15H31CO; 16:0) og stearinsyre (C17H35CO; 18:0); fra de mono-umettede syrene oljesyre (C17H33CO; 18:1); og fra de poly-umettede syrene linolsyre (Ci7H31CO; 18:2) og linolensyre (C17H29CO; 18:3). Fettsyrerestene kan også inneholde hydroksysyrer bundet til glyceroldelen, hvor deres hydroksylgrupper er forestret med ytterligere fettsyrer, såkalte estolider.
De andre polare lipidene som utgjør del av galaktolipid-materialet, er en blanding av ulike glyko- og fosfolipider, som f.eks. MGDG og fosfatidylcholiner. Blandingen avhenger av utgangsmaterialet og den anvendte fremgangsmåte for fremstilling av galaktolipidene.
De nøyaktige forhold mellom komponentene av galaktolipid-materialet er ikke avgjørende for foreliggende oppfinnelse så lenge innholdet av DGDG er minst 50%. For mange anvendelser oppnås imidlertid de maksimale fordeler ved et høyt innhold av DGDG, den viktigste dobbeltlag-dannende komponent.
Galaktolipidmaterialet kan ekstraheres fra nesten hvilket som helst plantemateriale. Foretrukne plantematerialer er frø og kjerner fra korn og cerealier, for eksempel hvete, rug, havre, mais, ris, hirse og sesam. Havregryn har i likhet med hvetegluten, en høy lipidkonsentrasjon, og er derfor fordelaktig å benytte ved framstillingsprosessen.
Syntetiske diglykosyldiacylglyceroler på basis av galaktose eller andre monosakkarid-enheter, som f.eks. glukose, og naturlige glykosylglycerider, isolert fra en hvilken som helst kilde, på basis av andre karbohydrat-enheter enn galaktose, som f.eks. glukose, kan benyttes i henhold til oppfinnelsen.
Det gjelder ingen bestemte begrensninger for det upolare lipidmaterialet. Vegetabilske oljer, animalske oljer, syntetiske oljer, fettsyrer, naturlige og syntetiske glycerider, sterolestere, fettalkoholer, etc. kan nevnes som eksempler.
Alle typer lipofilt organiserte løsninger lot seg overraskende oppnå ved bruk av galaktolipider. De inkorporerte virksomme materialene kan være del av de organiserte løsningene eller stabiliseres av disse, for eksempel i form av suspensjoner.
Som eksempel kan et lipofilt bærerpreparat oppnås ved å blande galaktolipidene med et upolart lipid, som f.eks. triacylglycerol. Triacylglycerolet kan velges fra palmeolje eller naturlige oljer med lignende, relativt høyt fettinnhold eller smelteområde. Foretrukne egnede triacylglyceroler er palmeolje-fraksjoner, oppnådd ved fraksjonering av kommersiell palmeolje i bestemte blandinger av triacylglyceroler, på basis av kombinasjonen av hovedsakelig palmitin-, olje- og stearinestere av glycerol.
Et lipofilt bærerpreparat kan også oppnås ved å blande glykosylglyceridene med flytende triglyceridoljer, så som MCT (medium-chain triacylglycerol) -olje og soyaolje.
Den upolare lipid-galaktolipidblanding kan dessuten inneholde økende mengder vann eller vannløsning som kan føre til dannelse av omvendte vesikler, omvendte miceller eller vann-i-olje emulsjon.
Omvendte vesikler fremstilles ved å tilsette en blanding av galaktolipider og et mer polart amfifil, som f.eks. lysofosfatidylcholin, i et vektforhold på 4:1, til en triglyceridolje, fortrinnsvis MCT-olje. Den totale amfifilkonsentrasjon er mindre enn 3 vekt%. Små mengder vann eller vandig løsning, mindre enn 1 vekt% av hele preparatet, tilsettes deretter. Etter ultralydbehandling oppnås en fin dispersjon av omvendte vesikler.
Ved høyere glykolipidkonsentrasjoner, men fremdeles lavt vanninnhold som utgjør 0,5-2 vekt% av hele preparatet, kan det fremstilles omvendte miceller. Omvendte miceller, også betegnet mikro-emulsjoner, består av vannaggregater i en olje. Omvendte miceller er termodynamisk stabile. Fasongen og strukturen av aggregatene kan føre til viskøse systemer "mikro-emulsjonsgel".
Ved enda høyere vanninnhold, >5 vekt% av hele preparatet, dannes vann-i-olje emulsjoner. Disse utgjør tofase-systemer bestående av fint dispergerte vanndråper i en olje. Vann-i-olje emulsjoner er termodynamisk ustabile, men kan være kinetisk stabile.
Den vandige løsningen kan bestå av rent vann, bufferløsning, saltvann, løsninger av glukose, galaktose, propylenglykol, polyetylenglykoler, glycerol, etc. Dessuten kan det benyttes fortykningsmidler som gelatin, agarose, carrageenan, metylcellulose og etylhydroksyetylcellulose.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av lipofile bærerpreparater, som beskrevet, som bærer for en virksom substans i et farmasøytikum, i kosmetikk, næringsmiddel eller landbruksprodukt.
Oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk blanding som omfatter et lipofilt bærerpreparat, som beskrevet, i kombinasjon med en bioaktiv substans.
Oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk blanding som omfatter et lipofilt bærerpreparat, som beskrevet, hvor det upolare lipid er en triacylglycerololje, fortrinnsvis en MCT-olje, nattlysolje, en palmeolje-fraksjon eller en bioaktiv substans.
Den bioaktive substans kan være et lipofilt medikament, som f.eks. anticancer-midler, antimikrobielle og særlig fungicide midler, immunsuppressive medikamenter som cyklosporin, dermatologiske medikamenter, så som analgetika og antiflogistika, midler mot kløe, desinfeksjonsmidler, astringerende midler, bløtgjørende midler, hormoner, psykotropiske medikamenter, anestetika og andre medikamenter som er lipofile og som kan forårsake formuleringsproblemer som kan løses ved bruk av galaktolipider. Det finnes også mange lipider som f.eks. frie fettsyrer, mono-, di- og triacylglyceroler, fosfolipider, kolesterolestere og lipider av mange andre typer som selv har terapeutiske virkninger og som med fordel kan formuleres i form av en lipofil bærer pa basis av galaktolipider. I dette tilfelle er den bioaktive substans det upolare lipid.
Et farmasøytisk og kosmetisk preparat kan fremstilles ved å smelte en palmeolje-fraksjon i et åpent vannbad som holder en temperatur på 40-70°C. Virkestoffene og glykosylglyceridene veies inn i et glass. Den smeltede palmeolje-fraksjon overføres til glasset og blandingen dispergeres ved hjelp av en "høy skjærkraff-blander ved ca. 1000 rpm. i temperaturområdet 40-70°C i 2-4 minutter. Den nødvendige mengde vann eller vandig løsning som fordres for å danne en
lokalt anvendelig formulering, tilsettes, og formuleringen blandes omhyggelig med en stav.
Den farmasøytiske blanding kan formuleres for peroral, enteral, parenteral, rektal, vaginal, lokal, okulær, nasal eller aurikulær administrering til dyr, spesielt pattedyr, inklusivt mennesket.
Lokale hudpleiepreparater kan grovt klassifiseres i medisinske lokale hudpleiepreparater og kosmetologiske preparater i henhold til deres anvendelses-måte.
Som eksempel på medisinske lokale hudpleiepreparater kan nevnes forskjellige salver som inneholder én eller flere virksomme ingredienser. Salver
inkluderer både de som inneholder en oljebasis og de som inneholder en basis av i olje-i-vann- eller vann-i-olje emulsjonstype.
Ved anvendelse som et kosmetisk preparat er det i tillegg til de essensielle ingredienser, mulig å blande inn midler som benyttes rutinemessig som kosmetiske ingredienser, så som oljeaktige substanser, ultrafiolett absorberende
midler, alkohol, chelateringsmidler, pH-regulatorer, antiseptika, fortykningsmidler,
i pigmenter, parfymer og lignende, alt etter behov.
Som kosmetika kan det formuleres hudkosmetiske preparater av ulike former, som for eksempel emulgerte kosmetika av vann-i-olje-type eller olje-i-vann-type, kremer, kosmetiske emulsjoner, eau de toilette, oljeaktige kosmetika,
leppestifter, underlagskremer, hudrensepreparater, hårtoningsmidler,
i hårformingspreparater, hårpleiepreparater, hårvekststimulerende midler, etc.
Vann-i-olje emulsjoner, f.eks. margariner og smørbare pålegg, fremstilles
ved hjelp av konvensjonelle metoder.
I ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes anvendelser av et galaktolipidmateriale som består av minst 50% digalaktosyldiacylglyceroler, hvor det gjenværende er andre polare lipider for fremstilling av et lipofilt bærerpreparat eller av omvendte vesikler som nærmere angitt i kravene.
Galaktolipidmaterialer
Galaktolipidmaterialer er som angitt nedenfor, fremstillet fra ulike cerealier og benyttet til fremstilling av bærerblandinger og farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen, slik som angitt i eksemplene. I denne beskrivelse refererer % seg til vekt% om intet annet er angitt. Forholdet mellom løsningsmidler i løsningsmiddel-blandinger er angitt i volumdeler.
Galaktolipidmateriale fra havre
200 kg havrekorn (Kungsornen AB, Sverige) ble oppmalt og ekstrahert med 1000 L 95% etanol ved 70°C i en ekstraksjonstank under omrøring i 3 timer. Oppslemmingen ble sentrifugert mens den enda var varm og skilt fra faste partikler. Væskefraksjonen ble inndampet ved 60°C, hvilket ga ca. 10 kg lysebrun olje.
Oljen ble overført til en kolonne av rustfritt stål inneholdende 6,25 kg silikagel (Matrex Silika, Si, partikkelstørrelse 20-45 mm, porediameter 60 Å fra Amicon Corp., USA). Kolonnetemperaturen var 50°C. Kolonnen ble deretter vasket med 30 L av en blanding av heksamisopropanol, 90:10, for å fjerne alle upolare lipider.
Galaktolipidmaterialet ble deretter eluert fra kolonnen med 20 L av en blanding av heksan:isopropanol, 60:40, hvilket ga en galaktosyldiacylglycerol-fraksjon. Inndampning av denne fraksjon førte til ca. 700 g DGDG, hovedlipid-klassen. Galaktolipidmaterialet ble deretter dispergert i vann og underkastet frysetørking, hvilket resulterte i et frittstrømmende pulver.
Anrikning av DGDG fra galaktolipider
50 g galaktolipider fra havre, oppnådd som ovenfor, med et DGDG-innhold på ca. 70%, ble løst i 250 ml_ heksan:isopropanol, 70:30, hvilket ga en total-mengde på 300 mL. Den oppnådde løsning ble avsatt på en silikagelkolonne (110 g) og de mindre polare bestanddelene eluert med 1 L av blandingen av heksan:isopropanol, 70:30. Den anrikede DGDG-fraksjon ble eluert med 2 L aceton. Acetonfraksjonen ble fordampet og blandingen frysetørket. Totalutbyttet var 17 g av et nesten rent DGDG-produkt.
Hydrogenering av galaktolipider
200 g av en galaktolipidblanding oppnådd fra havre slik som angitt ovenfor, ble løst i 2 L varm isopropanol. 15 g palladium på kull katalysator (Pd 15%, vanninnhold 53%, Engelhard Rome s.r.i., Italia) ble plassert i bunnen av en trykk-reaktor (Modell nr. 4552M; Parr Instrument Co., USA) forsynt med to skovler på en røreraksling. Løsningen ble deretter overført til reaktoren under nitrogenforsegling for å redusere brannfaren. Reaktorbeholderen ble lukket og satt under trykk med nitrogen tre ganger for å fjerne luft og deretter tre ganger med hydrogen-gass (Plus 4.5, fra AGA Gas AB, Sverige). Hydrogentrykket ble deretter holdt ved 6 bar, rørerverket innstillet på 600 rpm. og blandingen oppvarmet til 70°C. Det tok 14 minutter for reaksjonsblandingen å nå den innstilte temperatur. Hydrogenerings-prosessen ble foretatt i 6 timer, hvoretter reaksjonsproduktet ble frafiltrert gjennom et 0,45 fjm filter for å fjerne karbonpartikler og palladium. Løsningsmidlet ble fordampet på en rotasjonsfordamper og det gjenværende faste materialet dispergert i 1600 mL deionisert vann og frysetørket.
Utbyttet av hydrogenerte galaktolipider etter filtrering og frysetørking var 155 g. Hydrogeneringseffekten ble bestemt ved gasskromatografi som viste at det bare kunne påvises mettede fettsyrer i det hydrogenerte produktet.
Galaktolipider fra hvetegluten
1 kg hvetegluten-pulver (AB Skånebrånnerier, Sverige) ble ekstrahert i et begerglass med 4 L 95% etanol ved 70°C i 3 timer. Oppslemmingen ble deretter filtrert under et trykk på 400-500 kPa og den oppnådde filterkake vasket med 1 L varm 95% etanol. De kombinerte etanolløsningene ble inndampet ved maksimalt 60°C og ga ca. 60 g gul olje.
Oljen ble overført til en kolonne av rustfritt stål inneholdende 45 g silikagel (Matrex Silica Si, partikkelstørrelse 20-45 /<y>m, porestørrelse 60 Å, fra Amicon Corp., USA). Kolonnen ble deretter vasket med 700 mL av en blanding av heksan.isopropanol, 90:10, for å fjerne nøytrale lipider.
For å fjerne MGDG og enkelte andre polare lipider, ble kolonnen deretter vasket med 1000 mL av en blanding av heksan: isopropanol, 70:30. Eluering av DGDG ble foretatt med 1000 mL ren aceton. Etter inndampning ble det oppnådd ca. 4 g av et nesten rent DGDG-produkt.
Galaktolipider fra rug
100 g rugflak (Kungsornen AB, Sverige) ble omrørt i 60 minutter i en blanding av teknisk heksan og isopropanol, 90:10. Oppslemmingen ble filtrert og inndampet, hvilket førte til 0,5 g polare lipider. Residuet, løst i 10 mL av en blanding heksan og isopropanol, 70:30, ble avsatt på tre Sep-pak Silika plus kolonner (Millipore Corp., USA) forbundet i serie, vasket med 20 mL av den samme løsningsmiddelblandingen og eluert med 15 mL aceton. Eluatet ble inndampet og frysetørket og ga et utbytte på 47 mg galaktolipider.
Kjemisk og fysikalsk karakterisering av ulike galaktolipid-materialer Lipidklasse-analyse
Lipidklasse-analyse ble foretatt ved HPLC (high performance liquid chromatography) ved å benytte en kolonne pakket med diol-modifisert silika (LiChrosphere 100 DIOL, 5//m, 250 mm x 4 mm i.d.; E. Merck, Tyskland). Kolonnen var innesluttet i et vannbad som ble holdt ved 75°C. Det analytiske systemet besto av en HPLC-pumpe, CM 4000 (LDC/Milton Roy, USA) og en injektor, modell 7125, med en 20 / jL injeksjonssløyfe (Rheodyne Inc., USA). Detektoren av "evaporative light-scattering"-type var en Sedex 45 (S.E.D.E.R.E., Frankrike) forsynt med et Sedex 55 tåkekammer med en drift-røtremperatur og et luftinnløpstrykk på henholdsvis 97°C og 2,0 bar.
Strømningshastigheten av den mobile fase under analysen var 1 mL/min. En binær løsningsmiddelgradient, som var lineær i 25 minutter, ble benyttet ved å gå ut fra 100% A og avslutte med 100% B, hvor A
= heksan:isopropanol:n-butanol:tetrahydrofuran:isooktan:vann, 64:20:6:4,5:4,5:1, og B = isopropanol:n-butanol:tetrahydrofuran:isooktan:vann, 75:6:4,5:4,5:10. Alle løsningsmidlene inneholdt ammoniumacetat, 180 mg/L.
Datainnsamling og -behandling ble foretatt med GynkoSoft Data system, versjon 4.22 (Softron GmbH, Tyskland). En typisk injisert mengde for analysen var 100/<y>g. Identifikasjonen var basert på retensjonstidssammenligning med autentiske standarder (Karlshamns LipidTeknik AB, Sverige). Flyktige forbindelser ble ikke påvist i dette systemet. Kvantifiseringen var basert på toppareal-beregninger.
Zeta-potensialer ble bestemt på fortynnede vandige galaktolipid-dispersjoner med etZetasizer4 instrument (Malvern Instruments, Ltd., Storbritannia).
I foreliggende Tabell 1 så vel som i Tabell 2 nedenfor, benyttes følgende forkortelser:
o-GL = galaktolipider fra havre
o-h-GL = hydrogenerte galaktolipider fra havre
o-DGDG = anrikede galaktolipider fra havre
w-GL = galaktolipider fra hvete
w-DGDG = anrikede galaktolipider fra hvete
r-GL = galaktolipider fra rug
Fettsyreanalyse
Analyse av fettsyreprofilen ble foretatt ved gasskromatografi etter omestring av lipidene til fettsyre-metylestere. Disse ble separert og kvantifisert ved gasskromatografi på kapillærkolonne på en Varian 3500 kapillær gasskromatograf forsynt med en kapillærkolonne 30 m x 0,25 mm i.d. (DB-WAX; J&W Scientific, USA) med en on-column injektor og en flamme-ionisasjonsdetektor. Helium ble benyttet som bærergass. Integreringen ble foretatt med Gynkosoft Data system, versjon 4.22 (Softron GmbH, Tyskland). Omestringen ble utført ved å tilsette 1 mg av lipidprøven til 2 mL dimetylkarbonatisooktan, 1:1.1 mL av en løsning inneholdende 2,3 g natrium løst i 200 mL metanol, ble tilsatt og reagensrøret ristet kraftig i 30 sekunder og satt tilside ved romtemperatur i 15 minutter for å sikre fullstendig omsetning. Det ble tilsatt 3 mL vann og reagensrøret ble ristet og deretter sentrifugert ved 2 x g. 0,5 a/L av det organiske lag ble injisert på kromatografen under følgende separasjonsbetingelser. Ovnen ble temperaturprogrammert ved å starte ved 130°C (2 min.), økende til 150°C (30°C/min.) og til 220°C (3,2°C/min.) med et 10 minutters opphold. Injektortemperaturen var 130°C og detektortempera-turen 250°C. Initialt var gass-strømmen 2,7 mL/min. Resultatene er uttrykt som normaliserte vektprosenter ved å benytte ekstern standard. Det ble ikke foretatt korreksjoner for underordnede komponenter som det ikke fantes standarder med akseptabel renhet for.
NMR-spektroskopi av digalaktosyldiacylglyceroler
En-dimensjonale proton-dekoblede "natural abundance" <13>C-NMR-spektra ble tatt opp på et Bruker AM-400 spektrometer (Bruker Analytische Messtechnik GmbH, Tyskland) ved en <13>C-frekvens på 100,614 MHz. Pulsvinkelen var 36°, pulsrepetisjonstiden 1,0 s og oppløsningen 1,526 Hz per datapunkt. 3 Hz linjebredning ble benyttet under prosessering. Prøvene (10-40 mg) ble fortynnet i en blanding av 730 //L DMSO-d6 (Aldrich Chemical Comp., Inc., USA) og 20 / A. D20 (Aldrich Chemical Comp. Inc., USA) og overført til et NMR-rør (5 mm i.d.).
Eksempel 1. Fremstilling av en lipofil bærer (anriket nattlysolje inneholdende 20% Hinolensyre (GLA))
En lipofil bærer inneholdende følgende ingredienser, ble fremstillet:
Galaktolipidmaterialet ble dispergert i oljen ved blanding under høy skjærspenning ved 22.000 rpm. i 3 minutter. Oljefasen ble deretter holdt ved 50°C i 40 minutter. Det ble oppnådd en klar, sterkt viskøs lipofil bærer som forble klar etter avkjøling til romtemperatur.
Eksempel 2. Fremstilling av en lipofil bærer (anriket nattlysolje inneholdende 20% GLA) inneholdende 5% cyklosporin A
En lipofil bærer inneholdende et farmakologisk virkestoff, med følgende ingredienser ble fremstillet.
Galaktolipidmaterialet ble dispergert i oljen ved blanding under høy skjærspenning ved 22.000 rpm. i 2 minutter. Den lipofile bæreren ble oppvarmet til 50°C, hvorved den ble klar. Cyklosporin A ble tilsatt til den klare oljefasen. Cyklosporin/olje-blandingen ble holdt ved 50°C, under tidvis risting, inntil det var oppnådd en klar væske.
Eksempel 3. Fremstilling av en lipofil bærer inneholdende ascorbyl-6-GLA
En gel med følgende ingredienser ble fremstillet:
Ascorbyl-6-GLA, Hinolensyreesteren av ascorbinsyre (fra Callanish, Ltd., Skottland), ble dispergert i oljen. Galaktolipidmaterialet ble tilsatt til dispersjonen og blandingen deretter oppvarmet til ca. 50°C og blandet under høy skjærspenning. Etter avkjøling til romtemperatur ble det oppnådd en viskøs og svakt opak stabil dispersjon.
Eksempel 4. Fremstilling av en vannfri disulfiram-formulering
En parenteral formulering med disulfiram, et alkohol-awenningsmiddel, med følgende ingredienser ble fremstillet:
Ingrediensene ble blandet ved bruk av en Ultraturrax homogenisator ved 2000 rpm. i 15 minutter og ved 3000 rpm. i 5 minutter.
Dette resulterte i en suspensjon som inneholdt en stor del fint dispergerte disulfirampartikler, med en glatt og homogen konsistens. Suspensjonen oppviste fremragende fysisk stabilitet, og det kunne ikke iakttas sedimentering under oppbevaring ved romtemperatur. Viskositeten av suspensjonen var relativt lav og det var mulig å avgi formuleringen gjennom en injeksjonssprøyte forsynt med en tynn nål (i.d. 1,0 mm).
Formuleringen er anvendelig for instillering i menneskets tolvfingertarm, hvor det kan virke som et disulfiram-depot og således gi en forlenget alkohol-awenningseffekt.
Eksempel 5. Fremstilling av omvendte vesikler
Omvendte vesikler med følgende ingredienser ble fremstillet:
Etter innveining av ingrediensene ble blandingen ultralydbehandlet i et ultralydbad ved 30-40°C i 1 time. Den resulterende fine dispersjon var stabil i mer enn 1 uke. Nærværet av store omvendte vesikler ble fastslått med et mikroskop med differensiell interferensfasekontrast (X2F-NTF-21; Nikon, Japan) med et video-forsterket system (Argus 10; Hamamatsu Photonics Co., Japan).
De omvendte vesiklene i dette eksempel er basert på lipidingredienser som er egnet for farmasøytiske og kosmetiske anvendelser. Tidligere har omvendte vesikler vært fremstillet ved å benytte fosfolipider eller syntetiske overflateaktive midler i hydrokarbonolje, hvor de to sistnevnte ingredienser vanligvis har vært for giftige for humananvendelse. De omvendte vesiklene ifølge foreliggende oppfinnelse har dessuten en vesentlig bedre stabilitet enn hva som tidligere har vært angitt for systemer basert på syntetiske overflateaktive midler og hyd roka rbonoljer.
En omvendt vesikkeldispersjon er et eksempel på en organisert løsning, hvor bioaktive materialer, f.eks. proteinlignende medikamenter som interferoner, og peptidhormoner som kalsitonin eller insulin, kan inkorporeres. Inkorporering av et vannløselig proteinaktig medikament eller et hormon i en triglyceridolje ved hjelp av omvendte vesikler, kan gjøre transporten av medikamentet gjennom lipofile cellemembraner lettere. Medikamentmolekylene befinner seg inne i dobbeltlagene av omvendte vesikler som har stabiliserende effekt på medikamentet. Spesielt kan medikamentet når det administreres peroralt, beskyttes mot nedbrytning i tarmen.
Eksempel 6. Fremstilling av omvendte miceller
En sterkt viskøs omvendt micellegel (organogel, mikroemulsjonsgel) ble fremstillet på følgende måte:
Galaktolipidmaterialet og MCT-oljen ble blandet sammen for å danne en homogen dispersjon. Vannet ble tilsatt dråpevis til dispersjonen under kontinuerlig magnetomrøring. Det dannet seg omgående en klar gel som bibeholdt høy viskositet i over 1 måned.
Eksempel 7. Fremstilling av en mikro-emulsjon
En mikro-emulsjon med følgende ingredienser ble fremstillet:
Ascorbyl-6-GLA ble dispergert i oljen. Galaktolipidmaterialet ble tilsatt til dispersjonen. Varmt membranfiltrert vann ble tilsatt til oljefasen ved blanding under høy skjærspenning. Dette resulterte i en klar, svakt gulaktig og lawiskøs væske.
Eksempel 8. Fremstilling av en vann-i-olje emulsjon
En vann-i-olje emulsjon med følgende ingredienser ble fremstillet:
Galaktolipidmaterialet ble blandet med MCT-oljen for å danne en homogen klar dispersjon. Carrageenan-gelen, smeltet ved 60°C, ble langsomt tilsatt til oljefasen ved blanding under høy skjærspenning. Etter avkjøling til romtemperatur ble det dannet en høyviskøs, melkeaktig olje-kontinuerlig emulsjon.

Claims (17)

1. Lipofilt bærerpreparat som har en kontinuerlig lipidfase, omfattende et polart lipidmateriale i kombinasjon med et upolart lipid og eventuelt et polart løsningsmiddel, karakterisert ved at det polare lipidmaterialet er et galaktolipidmateriale bestående av minst 50% digalaktosyldiacylglyceroler, hvor det gjenværende er andre polare lipider.
2. Lipofilt bærerpreparat ifølge krav 1, hvor galaktolipidmaterialet består av ca.
70-80% digalaktosyldiacylglyceroler og 20-30% andre polare lipider.
3. Lipofilt bærerpreparat ifølge krav 1 eller 2, hvor galaktolipidmaterialet består av opp til 100% digalaktosyldiacylglyceroler.
4. Lipofilt bærerpreparat ifølge krav 1-3, som omfatter et galaktolipidmateriale, 1-50 vekt%, og et upolart lipid, opptil 100 vekt% av hele blandingen.
5. Lipofilt bærerpreparat ifølge krav 1-3, i form av omvendte vesikler, som omfatter, uttrykt som vekt% av hele blandingen: et galaktolipidmateriale og eventuelt andre amfifiler, 0,5-3,0 %; en vandig løsning, 0,1-1,0 %; og et upolart lipid, opptil 100 %.
6. Lipofilt bærerpreparat ifølge krav 1-3, i form av omvendte miceller, som omfatter, uttrykt som vekt% av hele blandingen: et galaktolipidmateriale, 1-50 %; en vandig løsning, 0,1-5,0 %; og et upolart lipid, opptil 100 %.
7. Lipofilt bærerpreparat ifølge krav 1-3, i form av vann-i-olje emulsjoner, som omfatter, uttrykt som vekt% av hele blandingen: et galaktolipidmateriale, 1-30 %; en vandig løsning, 1-80 %; et upolart lipid, opptil 100 %.
8. Anvendelse av et lipofilt preparat ifølge krav 1-7, som bærer for en virksom substans i et farmasøytisk-, kosmetisk- produkt eller næringsmiddelprodukt.
9. Farmasøytisk blanding som omfatter et lipofilt bærerpreparat ifølge krav 1-7, i kombinasjon med en bioaktiv substans.
10. Farmasøytisk blanding ifølge krav 9, hvor det upolare lipid er en triacylglycerololje, fortrinnsvis en MCT-olje (medium-chain triacylglycerol), nattlysolje, en palmeolje-fraksjon eller en bioaktiv substans.
11. Farmasøytisk blanding ifølge krav 9 eller 10, for peroral, enteral, parenteral, rektal, vaginal, lokal, okulær, nasal eller aurikulær administrering.
12. Anvendelse av et galaktolipidmateriale som består av minst 50% digalaktosyldiacylglyceroler, hvor det gjenværende er andre polare lipider, som et polart lipid for fremstillingen av et lipofilt bærerpreparat som har en kontinuerlig lipidfase, som omfatter et upolart lipid og et polart lipidmateriale.
13. Anvendelse ifølge krav 12, av et galaktolipidmateriale bestående av ca. 70-80% digalaktosyldiacylglyceroler og 20-30% andre polare lipider.
14. Anvendelse ifølge krav 11 eller 12, av et galaktolipidmateriale bestående av opptil 100% digalaktosyldiacylglyceroler.
15. Anvendelse av et galaktolipidmateriale bestående av minst 50% digalaktosyldiacylglyceroler, hvor det gjenværende er andre polare lipider, eventuelt i kombinasjon med fosfolipider eller andre amfifiler, for fremstillingen av omvendte vesikler.
16. Anvendelse ifølge krav 15, av et galaktolipidmateriale bestående av ca. 70-80% digalaktosyldiacylglyceroler og 20-30% andre polare lipider.
17. Anvendelse ifølge krav 15 eller 16, av et galaktolipidmateriale bestående av opptil 100% digalaktosyldiacylglyceroler.
NO19963242A 1994-02-04 1996-08-02 Lipofile b¶rerpreparat, anvendelse derav som b¶rer, samt farmasöytisk blanding omfattende lipofilt b¶rerpreparat oganvendelse av et galaktolipidmateriale for fremstilling av etlipofilt b¶rerpreparat, og omvendte vesikler NO312495B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9400368A SE9400368D0 (sv) 1994-02-04 1994-02-04 Glycolipid material
SE9402456A SE517678C2 (sv) 1994-07-12 1994-07-12 Lipofila bärarpreparat med en kontinuerlig lipidfas
PCT/SE1995/000117 WO1995020945A1 (en) 1994-02-04 1995-02-06 Lipophilic carrier preparations

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO963242D0 NO963242D0 (no) 1996-08-02
NO963242L NO963242L (no) 1996-08-02
NO312495B1 true NO312495B1 (no) 2002-05-21

Family

ID=26661956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19963242A NO312495B1 (no) 1994-02-04 1996-08-02 Lipofile b¶rerpreparat, anvendelse derav som b¶rer, samt farmasöytisk blanding omfattende lipofilt b¶rerpreparat oganvendelse av et galaktolipidmateriale for fremstilling av etlipofilt b¶rerpreparat, og omvendte vesikler

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5716639A (no)
EP (1) EP0743851B1 (no)
JP (1) JP3203359B2 (no)
KR (1) KR100220546B1 (no)
CN (1) CN1091591C (no)
AT (1) ATE201980T1 (no)
AU (1) AU691250B2 (no)
CA (1) CA2182577C (no)
DE (1) DE69521300T2 (no)
DK (1) DK0743851T3 (no)
ES (1) ES2158084T3 (no)
FI (1) FI963066A (no)
HU (1) HU221432B (no)
MY (1) MY112435A (no)
NO (1) NO312495B1 (no)
NZ (1) NZ279954A (no)
PL (1) PL178394B1 (no)
TW (1) TW482685B (no)
WO (1) WO1995020945A1 (no)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9403855D0 (en) * 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
SK284128B6 (sk) * 1996-05-10 2004-09-08 Unilever Nv Kompozícia s obsahom organogélu
PL187045B1 (pl) * 1996-05-10 2004-05-31 Yamanouchi Europ Bv Proszek odwróconych pęcherzyków, sposób wytwarzania proszku, kompozycja oraz sposób wytwarzania dyspersji odwróconych pęcherzyków
GR1002706B (el) * 1996-05-22 1997-05-26 Μικρογαλακτωματα λεκιθινης περιεχοντα πρωτεολυτικα ενζυμα α-χυμοθρυψινης η θρυψινη και μεθοδος μονιμης ενζυμικης αποτριχωσης.
DE19645657A1 (de) * 1996-11-06 1998-05-28 Rhone Poulenc Rorer Gmbh Phospholipidische Zusammensetzung, Verfahren zur Herstellung einer derartigen Zusammensetzung und Verwendung derselben
SE9702630D0 (sv) * 1997-07-07 1997-07-07 Scotia Lipidteknik Ab Satiety product
US7070799B1 (en) * 1998-02-10 2006-07-04 Generex Pharmaceuticals, Inc. Method for administering insulin to the buccal region
US6221378B1 (en) 1998-02-10 2001-04-24 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar delivery system and method of preparation
US6017545A (en) * 1998-02-10 2000-01-25 Modi; Pankaj Mixed micellar delivery system and method of preparation
DE19819273A1 (de) * 1998-04-30 1999-11-11 Pharmatec International S Giul Pharmazeutische Ciclosporin-Formulierung mit verbesserten biopharmazeutischen Eigenschaften, erhöhter physikalischer Qualität und Stabilität sowie Verfahren zur Herstellung
SE9804192D0 (sv) * 1998-12-03 1998-12-03 Scotia Lipidteknik Ab New formulation
EP1043016B1 (en) * 1999-03-30 2014-08-20 Sodic Sa A plant extract based on glycerides,phospholipids and phytosphingolipids, a method for the preparation of this extract and a cosmetic composition containing the same
US6916488B1 (en) * 1999-11-05 2005-07-12 Biocure, Inc. Amphiphilic polymeric vesicles
SE0000730D0 (sv) * 2000-03-06 2000-03-06 Scotia Holdings Plc Lipid carrier
DE10019171A1 (de) * 2000-04-07 2001-10-18 Schering Ag Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe
EP1151745A1 (fr) * 2000-05-05 2001-11-07 L'oreal Composition sous forme d'émulsion eau-dans-huile et ses utilisations cosmétiques
WO2003035112A1 (fr) * 2001-10-22 2003-05-01 Jiro Kanie Nutriant enteral et procede de production de celui-ci
US20030113366A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-19 Macgregor Alexander Reverse-micellar delivery system for controlled transportation and enhanced absorption of agents
SE0200475D0 (sv) * 2002-02-15 2002-02-15 Ltp Lipid Technologies Provide Oral farmaceutisk beredning
SE0201922D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Ltp Lipid Technologies Provide Koagulationshindrande komposition (Anticoagulant Composition)
SE0300207D0 (sv) 2003-01-29 2003-01-29 Karolinska Innovations Ab New use and composition
US7658964B2 (en) * 2003-05-09 2010-02-09 Freedom Health, Llc Dietary supplement and method for increasing the colostrum immunoglobulin levels in equine mares
US7988989B2 (en) * 2003-05-09 2011-08-02 Freedom Health, Llc Nutritional product for enhancing growth and/or strengthening the immune system of equine foals
US7824706B2 (en) * 2003-05-09 2010-11-02 Freedom Health, Llc Dietary supplement and method for the treatment of digestive tract ulcers in equines
US20050058671A1 (en) * 2003-05-09 2005-03-17 Bedding Peter M.J. Dietary supplement and method for treating digestive system-related disorders
DE10336841A1 (de) * 2003-08-11 2005-03-17 Rovi Gmbh & Co. Kosmetische Rohstoffe Kg Kosmetische Zusammensetzung zur Unterstützung des Sauerstofftransports in die Haut
ES2258694T3 (es) 2003-11-11 2006-09-01 Mattern, Udo Sistema de administracion de liberacion controlada de hormonas sexuales para aplicaciones nasales.
US8784869B2 (en) 2003-11-11 2014-07-22 Mattern Pharma Ag Controlled release delivery system for nasal applications and methods of treatment
US20050191343A1 (en) * 2003-11-26 2005-09-01 Shire Laboratories, Inc. Micellar systems useful for delivery of lipophilic or hydrophobic compounds
CA2593956A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Lipopeptide Ab Agents inhibiting the cathelin-like protein cap18/ll-37
EP1879466B2 (en) * 2005-03-04 2015-05-06 DSM IP Assets B.V. Foodstuff particulate lipid composition
DE102005023640A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Glucosylglyceriden und einem oder mehreren partiell neutralisierten Ester von Monoglyceriden und / oder Diglyceriden gesättigter Fettsäuren mit Zitronensäure
DE102005023636A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Glucosylglyceriden und Kreatin und / oder Kreatinin
DE102005023638A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Beiersdorf Ag Kosmetische Zubereitungen mit einem Gehalt an Glucosylglyceriden und einem oder mehreren Acrylamidomethylpropylsulfonsäure-Polymeren
AU2006291588A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-22 Dsm Ip Assets B.V. Particulate lipid pharmaceutical composition
DK2068825T3 (da) 2006-10-04 2011-05-16 M & P Patent Ag Kontrolleret frisætningstilførselssystem til nasal påføring af neurotransmittere
US8501234B2 (en) 2007-08-09 2013-08-06 Kao Corporation Reverse vesicle
US20090137497A1 (en) * 2007-11-23 2009-05-28 Beiersdorf Ag Active ingredient combinations of glucosyl glycerides and creatine and/or creatinine
US20090285869A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Humco Holding Group, Inc. Salt stable lecithin organogel composition
JP2010104946A (ja) * 2008-10-31 2010-05-13 Riso Kagaku Corp 逆ベシクルを用いて形成された油中水（ｗ／ｏ）型エマルション
CN101787059B (zh) * 2009-05-12 2014-10-15 沈阳药科大学 双半乳糖基二酰甘油酯的制备方法及其应用
WO2011117333A2 (en) * 2010-03-24 2011-09-29 Medesis Pharma Reverse micelle system comprising metal ions and use thereof
US9237762B2 (en) * 2010-05-24 2016-01-19 Swedish Oat Fiber Ab Aqueous dispersion comprising galactolipids and method for production thereof
EP2389816A1 (en) * 2010-05-25 2011-11-30 Nestec S.A. Synergistic antioxidant composition
US20130045958A1 (en) 2011-05-13 2013-02-21 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
US20130040923A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal lower dosage strength testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
US9757388B2 (en) 2011-05-13 2017-09-12 Acerus Pharmaceuticals Srl Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels
WO2014103742A1 (ja) * 2012-12-25 2014-07-03 ポーラ化成工業株式会社 逆ベシクル組成物及びその製造方法
JP6239822B2 (ja) * 2012-12-27 2017-11-29 ポーラ化成工業株式会社 逆ベシクル組成物
JP6242582B2 (ja) * 2013-04-01 2017-12-06 ポーラ化成工業株式会社 逆ベシクル組成物の製造方法
JP6242581B2 (ja) * 2013-04-01 2017-12-06 ポーラ化成工業株式会社 逆ベシクル組成物の製造方法
JP6334151B2 (ja) * 2012-12-25 2018-05-30 ポーラ化成工業株式会社 逆ベシクル組成物
US11744838B2 (en) 2013-03-15 2023-09-05 Acerus Biopharma Inc. Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event
BR112015025714A2 (pt) * 2013-04-16 2017-07-18 Dow Global Technologies Llc artigo e processo
WO2020237383A1 (en) * 2019-05-31 2020-12-03 Groupe Santé Devonian Inc. Thylakoids as delivery system for cannabinoïds and other molecules and formulations thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0009842B1 (en) * 1978-10-02 1982-11-10 THE PROCTER &amp; GAMBLE COMPANY Liposomes for drug delivery and composition containing a liposome drug system
SE8206744D0 (sv) * 1982-11-26 1982-11-26 Fluidcarbon International Ab Preparat for kontrollerad avgivning av substanser
US4610868A (en) * 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
ES2036593T3 (es) * 1986-06-12 1993-06-01 The Liposome Company, Inc. Composiciones que utilizan medicamentos antiinflamatorios no esteroidales encapsulados en liposomas.
US5234767A (en) * 1987-03-13 1993-08-10 Micro-Pak, Inc. Hybrid paucilamellar lipid vesicles
SE9003100D0 (sv) * 1990-09-28 1990-09-28 Kabivitrum Ab Lipid formulation system
JP2774429B2 (ja) * 1992-03-17 1998-07-09 株式会社ディ・ディ・エス研究所 糖骨格を有する分枝鎖型誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CA2182577A1 (en) 1995-08-10
DK0743851T3 (da) 2001-09-03
ES2158084T3 (es) 2001-09-01
NO963242D0 (no) 1996-08-02
DE69521300T2 (de) 2002-05-02
NZ279954A (en) 1998-02-26
CN1091591C (zh) 2002-10-02
FI963066A (fi) 1996-09-30
JPH09508415A (ja) 1997-08-26
HU9602142D0 (en) 1996-09-30
PL315780A1 (en) 1996-12-09
CA2182577C (en) 2002-08-20
FI963066A0 (fi) 1996-08-02
ATE201980T1 (de) 2001-06-15
PL178394B1 (pl) 2000-04-28
DE69521300D1 (de) 2001-07-19
EP0743851A1 (en) 1996-11-27
EP0743851B1 (en) 2001-06-13
WO1995020945A1 (en) 1995-08-10
NO963242L (no) 1996-08-02
AU1723595A (en) 1995-08-21
HU221432B (en) 2002-10-28
US5716639A (en) 1998-02-10
AU691250B2 (en) 1998-05-14
TW482685B (en) 2002-04-11
KR100220546B1 (ko) 1999-09-15
HUT75470A (en) 1997-05-28
CN1140405A (zh) 1997-01-15
MY112435A (en) 2001-06-30
JP3203359B2 (ja) 2001-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312495B1 (no) Lipofile b¶rerpreparat, anvendelse derav som b¶rer, samt farmasöytisk blanding omfattende lipofilt b¶rerpreparat oganvendelse av et galaktolipidmateriale for fremstilling av etlipofilt b¶rerpreparat, og omvendte vesikler
US5688528A (en) Oil-in water emulsions
EP0744939B1 (en) Bilayer preparations made from digalactosyldiacylglycerol containing galactolipid
US6355693B1 (en) Fractionated vegetable oil
JPH06279467A (ja) リン脂質組成物
RU2127124C1 (ru) Препараты липофильных носителей
RU2131266C1 (ru) Эмульсия типа &#34;масло в воде&#34;, носитель на ее основе и фармацевтическая композиция
MXPA96003038A (en) Oil emulsions in a

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees