SE517678C2 - Lipofila bärarpreparat med en kontinuerlig lipidfas - Google Patents

Description

517 678 2 lipid såsom sojabönfosfolipider (sojalecitin). Dessa emulgatorer består av blandningar av fosfolipidklasser, såsom fosfatidyl- kolin och fosfatidyletanolamin, som är zwitterjoniska, och fosfatidylinositol, som är jonisk. Det är allmänt känt att dessa lecitinemulgatorer är de mest använda naturliga lipiderna vid framställning av stabila livsmedelsemulsioner i industriell skala. Det är också väl känt att sådana emulsioner har olägen- heter och problem som hänger samman med att emulgatorn är leci- tiner.

Känd teknik Det finns endast några få exempel rapporterade på lipofila preparat som har en kontinuerlig lipidfas.

WO 92/05771 beskriver en lipidpartikelbildande matris av minst två lipidkomponenter; en är opolär och en annan amfifatisk och polär. Denna partikelbildande matris, som kan innehålla bio- aktiva material, bildar spontant diskreta lipidpartiklar när den samverkar med vattenhaltiga system. De amfifatiska och polära lipidkomponenterna sägs vara biskiktsbildande och väljes bland fosfolipider såsom fosfatidylkolin; de opolära lipiderna är mono-, di- eller triglycerider.

Mikroemulsionsgeler som innehåller lecitin, dvs fosfatidyl- kolin, har beskrivits och karaktäriserats av P. L. Luisi, se t ex D. Capitani et al, Langmuir, 1993, vol 9, sid 685-689. För- utom fosfolipiderna är dessa geler sammansatta av en liten mängd vatten och ett organiskt lösningsmedel, såsom alkaner, fettsyra- estrar och aminer. De kallas även organogeler. Gelerna kan an- vändas som en matris för transdermal transport av läkemedel.

Förekomsten av omvända vesiklar, motstrukturer till normala vesiklar, i en olja rapporterades första gången av H. Kunieda, se t ex H. Kunieda et al, Advanced Materials, 1992, vol 4, sid 291-293. Omvânda vesiklar utgör en dispersion av lamellär fly- tande kristall, som sväller en avsevärd mängd olja, dvs vesik- larna består av omvända biskiktsstrukturer. De omvända biskikten är normalt sammansatta av en blandning av hydrofila och lipofila amfifiler.

Glykosylglycerider utgör en typ av glykolipider som är väl kända beståndsdelar i växtcellmembraner. Två typer baserade på galaktos är mycket vanliga, monogalaktosyldiacylglycerol (MGDG) 517 678 3 och digalaktosyldiacylglycerol (DGDG), som utgör upp till 40% av torrvikten av tylakoidmembranen. Monoacylföreningarna kan också finnas närvarande i någon utsträckning, dvs monogalaktosylmono- acylglycerol (MGMG) och digalaktosylmonoacylglycerol (DGMG). I någon utsträckning kan även en sulfolipid, bestående av MGDG som innehåller -SCgH och är känd som sulfokinovosyldiacylglycerol, finnas närvarande.

SE 9400368-8 beskriver ett industriellt användbart förfarande för framställning av glykosylglycerider från växter, lämpligen cerealier, med hjälp av extraktion och kromatografiska separe- ringar.

Vid undersökning av interaktionen mellan glykosylglycerider och opolära lipider, såsom mono-, di- och triglycerider, fett- alkoholer och syror, steroler och sterolestrar, eventuellt i kombination med andra polära lipider, såsom fosfolipider och sfingolipider, utan vatten eller med endast små mängder vatten, har vi överraskande funnit ett uppträdande som gör sådana pre- parat lämpliga som lipofila bärare för läkemedel, men också for- muleringar för hudvård, nutrition och livsmedel.

Några farmaceutiska eller andra preparat eller formuleringar baserade på glykosylglycerider har inom tekniken tidigare ej va- rit kända eller insedda.

Beskrivning av uppfinningen Föreliggande uppfinning tillhandahåller lipidbärare baserade på glykosylglycerider, som utgör ett nonjoniskt lipidmaterial, i kombination med opolära lipider. De polära huvudgrupperna utgör kolhydratdelar, som har helt andra fysikaliskt-kemiska egenska- per jämfört med fosfolipiderna. Mekanismen för införlivandet är således baserad på interaktionen mellan hydroxylgrupperna i den polära huvudgruppen, dvs kolhydratdelen, och de lipofila kedjor- na i glykosylglyceriderna och den opolära komponenten, och den förening som skall införlivas.

Uppfinningen avser ett lipofilt bärarpreparat med en konti- nuerlig lipidfas, som omfattar en opolär lipid i kombination med ett nonjoniskt, polärt lipidmaterial, och eventuellt vatten, som kännetecknas av att det polära lipidmaterialet är en glykosyl- glycerid med den allmänna formeln 517 678 4 Rl-o-cšn, Rz-o-CH Hzcl-o I (monosackarid ånzø) n-RB vari R1 och RQ oberoende av varandra är mättade eller omättade, linjära eller grenade fettsyrarester med 0-24 kolatomer och 0-6 dubbelbindningar; monosackarid oberoende av varandra är en pen- tos eller en hexos; n är 1-5; och R3 är väte eller -SOJ¶; eller en blandning därav.

Glykosylglyceriderna är lämpligen en blandning av galaktosyl- glycerider med den allmänna formeln Rl-o-cflz R2-O-CH Hzclr-o II galaktos cnzo-Rs vari R1 och RQ oberoende av varandra är mättade eller omättade fettsyrarester med 10-22 kolatomer, lämpligen 16-18, och 0-3 dubbelbindningar, och Ra är väte eller en galaktosgrupp.

Som föredragna exempel på fettsyrarester R1 och RQ kan näm- nas naturligt förekommande fettacylgrupper, såsom från de mätta- de syrorna palmitinsyra (CuHuCO; 16:O) och stearinsyra (CUH§CO; 18:0); från den enkelomättade syran oljesyra (CUH”CO; 18:l); och från de fleromättade syrorna linolsyra (CnHnCO; 18:2); och linolensyra (CUH”CO; 18:3).

Som föredragna exempel på monosackarider kan nämnas pento- serna ribos, arabinos, xylos och ribulos; hexoserna glukos, man- nos, galaktos, fruktos och sorbos.

De specifika mängderna av komponenterna av glykosylglyce- ridmaterialet som användes i exemplen nedan är ej avgörande för föreliggande uppfinning. Maximala fördelar uppnås emellertid genom en hög halt av digalaktosyldiacylglyceroler (DGDG), de viktigaste biskiktsbildande komponenterna, i varje tänkbar tillämpning.

Ett föredraget glykosylglyceridmaterial består därför av 517 678 5 huvudsakligen DGDG men också av monogalaktosyldiacylglyceroler (MGDG). Syntetiska glykosylglycerider baserade på galaktos eller någon annan kolhydratenhet, såsom glukos, och naturliga glyko- sylglycerider, isolerade från vilken källa som helst, baserade på andra kolhydratenheter än galaktos, såsom glukos, kan an-- vändas enligt uppfinningen.

Glykosylglyceridmaterialet kan extraheras från nästan varje typ av glykolipidhaltigt vàxtmaterial. Föredragna växtmaterial utgör frön och korn från spannmål och cerealier, t ex vete, råg, havre, majs, ris, hirs och sesam. Havregryn liksom vetegluten har hög lipidkoncentration och är därför lämpliga att använda vid framställningsförfarandet.

Någon speciell begränsning av det opolära lipidmaterialet finns ej. Vegetabiliska oljor, animaliska oljor, syntetiska ol- jor, fettsyror, naturliga och syntetiska glycerider, sterolest- rar, fettalkoholer etc kan nämnas som exempel.

Det visade sig överraskande vara möjligt att erhålla alla typer av lipofila organiserade lösningar genom användning av glykosylglycerider. De införlivade aktiva materialen kan utgöra delar av de organiserade lösningarna eller stabiliseras av dessa i form av t ex suspensioner.

Exempelvis kan ett lipofilt bärarpreparat erhållas genom blandning av glykosylglyceriderna med en opolär lipid, såsom en triglycerid. Triglyceriden kan väljas bland palmolja eller na- turliga oljor med samma, relativt höga halt av fast fett eller smältpunktsomràde. Föredragna och lämpliga triglycerider är palmoljefraktioner, som erhållits vid fraktionering av kommer- siell palmolja i specifika blandningar av triacylglyceroler, baserade på kombinationen huvudsakligen palmitin-, olje- och stearinsyraestrar av glycerol.

Ett lipofilt bärarpreparat kan också erhållas genom bland- ning av glykosylglyceriderna med flytande triglyceridoljor, så- som triacylglycerololja med medellànga kedjor (MCT-olja) och sojabönolja.

Vidare kan denna blandning av opolàr lipid-glykosylglycerid innehålla ökande mängder vatten eller vattenlösning vilket kan leda till bildandet av omvända vesiklar, omvända miceller och vatten-i-olja-emulsioner_ Omvända vesiklar framställes genom att en blandning av gly- o o - . ,. 517 678 6 kosylglycerider och en mer polär amfifil, såsom lysofosfatidyl- kolin, i ett förhållande av 4:1 med avseende på vikten, sättes till en triglyceridolja, lämpligen MCT-olja. Den totala koncen- trationen av amfifiler är mindre än 3% (vikt/vikt). En liten mängd vatten eller vattenlösning, mindre än 1% (vikt/vikt) av det totala preparatet, tillsättes därefter. Efter ultrasoni- kering erhålles en fin dispersion av omvända vesiklar.

Vid högre glykosylglyceridkoncentrationer, men fortfarande låg vattenhalt, 0,5-2% (vikt/vikt) av det totala preparatet, kan omvända miceller framställas. Omvända miceller, som även kallas mikroemulsioner, består av vattenaggregat i en olja. Omvända miceller är termodynamiskt stabila. Formen och strukturen av aggregaten kan leda till viskösa system, "mikroemulsionsgeler".

Vid ändå högre vattenhalt, >5% (vikt/vikt) av det totala preparatet, bildas vatten-i-olja emulsioner. Dessa utgör två- fas-system, som består av findispergerade vattendroppar i en olja. Vatten-i-olja emulsioner är termodynamiskt instabila, men kan vara kinetiskt stabila.

Vattenlösningen kan bestå av rent vatten, buffertlösning, salin, lösningar av glukos, galaktos, propylenglykol, polyety- lenglykol, glycerol, etc. Vidare kan förtjockningsmedel såsom gelatin, agaros, karragenan, metylcellulosa och etylhydroxietyl- cellulosa användas.

Uppfinningen avser även användning av ett lipofilt bärar- preparat såsom beskrivits, som bärare för en aktiv substans i en farmaceutisk eller kosmetisk produkt, livsmedel eller jordbruks- produkt.

Uppfinningen avser även en farmaceutisk komposition som om- fattar ett lipofilt bärarpreparat såsom beskrivits, i kombina- tion med en bioaktiv substans.

Uppfinningen avser även en farmaceutisk komposition som omfattar ett lipofilt bärarpreparat såsom beskrivits, vari den opolära lipiden är en MCT-olja, en palmoljefraktion, eller en bioaktiv substans.

Den bioaktiva substansen kan vara ett lipofilt läkemedel så- som anticancermedel, antimikrobiella och speciellt antifungala medel, immunosuppressiva läkemedel såsom cyklosporin, dermatolo- giska läkemedel, såsom analgetika och antiflogistiska medel, antipruritiska medel, desinficerande medel, adstringerande 517 678 7 medel, uppmjukande medel och hormoner, psykotropa läkemedel, anestetiska läkemedel och andra läkemedel som är lipofila och som kan uppvisa formuleringsproblem som kan lösas genom använd- ning av glykosylglycerider. Det finns också många lipider såsom fettsyror, mono-, di- och triacylglyceroler, fosfolipider, kol- esterolestrar och lipider av många andra typer som har terapeu- tisk effekt i sig och som med fördel kan formuleras i form av en lipofil bärare, baserad på glykosylglyceriderna. I detta fall är den bioaktiva substansen den opolära lipiden.

Ett farmaceutiskt och kosmetiskt preparat kan framställas genom att smälta en palmoljefraktion i ett öppet vattenbad vid ett temperaturområde av 40-70EC. De aktiva beståndsdelarna och glykosylglyceriderna uppväges i en glasflaska. Den smälta palm- oljefraktionen överföres till glasflaskan och blandningen dis- pergeras med en blandare under kraftig skjuvning vid ca 1000 varv/min och vid ett temperaturområde av 40-70EC i 2-4 min. Den mängd vatten eller vattenlösning som krävs för att bilda en topikalt påförbar formulering tillsättes och formuleringen blandas noggrant med en stav.

Den farmaceutiska kompositionen kan formuleras för oral, enteral, parenteral, rektal, vaginal, topikal, okulär, nasal eller aural administration till djur, speciellt däggdjur, in- klusive människa.

Topikala hudvårdspreparat kan grovt klassas som medicinska topikala hudvårdspreparat och kosmetiska preparat efter det sätt varpå de användes.

Som exempel på medicinska topikala hudvårdspreparat kan näm- nas olika salvor som innehåller en eller flera aktiva bestånds- delar. Salvor omfattar både sådana som innehåller en oljebas och sådana som innehåller en olja-i-vatten- eller vatten-i-olja-bas av emulsionstyp.

Vid användning som ett kosmetiskt preparat är det möjligt att förutom de essentiella beståndsdelarna blanda i sådana som ru- tinmässigt användes som kosmetiska beståndsdelar såsom oljig substans, ultraviolettabsorberande medel, alkohol, kelatbildande medel, pH-regulator, antiseptiskt medel, förtjockningsmedel, pigment, parfymbas och liknande, om så erfordras i kombination.

Som kosmetika kan man formulera hudkosmetiska preparat av olika former inklusive t ex emulgerade kosmetika av typen vat- s17As7s 8 ten-i-olja eller olja-i-vatten, krämer, kosmetiska emulsioner, eau-de-toilette, oljiga kosmetika, läppstift, underlagskräm, hudrengöringspreparat, hårvatten, hårläggningspreparat, hår- várdspreparat, hártillväxtstimulerande medel etc.

Vatten-i-olja-emulsioner, t ex margarin och “spreads", fram- ställes enligt konventionella metoder.

Kort beskrivning av ritningarna Figur 1 visar en video-förstärkt mikroskopisk bild av om- vända vesiklar av glykosylglycerider i MCT-olja som bildats genom ultrasonikering enligt Exempel 2, komposition A. Staven motsvarar 10 Fm.

Figur 2 visar en motsvarande bild av de omvända vesiklarna av komposition B i Exempel 2.

Exempel Ett glykosylglyceridmaterial, huvudsakligen bestående av di- galaktosyldiacylglycerol (DGDG) men även monogalaktosyldiacyl- glycerol (MGDG), som användes i Exemplen 1-4 som en polär, non- jonisk lipid framställdes enligt följande: 200 kg havrekorn (Kungsörnen, Sweden) maldes och extraherades med 1000 l 95%-ig etanol vid 70EC i 3 h i en extraktionstank un- der omröring. Uppslamningen centrifugerades medan den fortfaran- de var varm och separades från fasta partiklar. Vâtskefraktionen indunstades vid maximalt 60EC vilket gav ca 10 kg extrakt i form av en ljusbrun olja.

Kolhydraterna avlägsnades på följande sätt: 10 kg av extraktet blandades noggrant med 10 l hexan (hexan av polymeriserationskvalitet, destillationsomräde 65-70EC, Shell) och 50 l 70%-ig vattenhaltig etanol. Blandningen separerades i två faser under natten. Den undre, mer polära fasen, som inne- höll kolhydraterna, slängdes. Lipiderna finns i den övre fasen.

Den övre fasen som uppgick till ca 20 l, anbringades pä en kolonn av rostfritt stål på 30 cm x 20 cm (ID x'h) med en volym av ca 14 l och som innehöll 6,25 kg silikagel (Matrex Silica Si, partikelstorlek 20-45 mm, pordiameter 60 Å, från Amicon Corp., Danvers). Kolonnen upphettades till 50EC och tvättades därefter med 30 l av en blandning hexanzisopropanol, 90:10, för att av- lägsna alla triglycerider. s o u v nu n 517 678 '-.-' 9 Glykosylglyceridmaterialet eluerades sedan från kolonnen med 20 l av en blandning hexanzisopropanol, 60:40, vilket ger en glykosylglyceridfraktion. Indunstning av denna fraktion gav ca 700 g glykosylglycerider. Huvudlipidklassen var DGDG, >70% (av ytan), enligt analys genom högupplösande vätskekromatografi.

Glykosylglyceriderna utsattes sedan för frystorkning, vilket gav ett fritt rinnande pulver.

Exempel 1. Framställning av en vattenfri disulfiramformulering En parenteral formulering med disulfiram, ett alkoholav- skräckande medel, framställdes med hjälp av följande bestånds- delar: flestågdsgglz 3 (vikt¿vikt) Glykosylglycerider 20,0 Disulfiram (Sigma) 32,0 MCT-olja (Karlshamns) 48,0 Beståndsdelarna blandades med hjälp av en Ultraturrax homo- genisator vid 2000 varv/min i 15 min och vid 3000 varv/min i 5 min.

Detta gav en suspension som innehåller en hög mängd fin- dispergerade disulfirampartiklar, med en slät och homogen kon- sistens. Suspensionen uppvisade utmärkt fysikalisk stabilitet pga av förekomsten av glykosylglycerider och någon sedimentering kunde ej iakttagas vid förvaring vid rumstemperatur. Viskosite- ten av suspensionen var relativt låg och det var möjligt att tillföra formuleringen genom en spruta utrustad med en tunn (i.d. 1,0 mm) nål.

Formuleringen kan användas för instillation i duodenum hos människa, där den kan fungera som en depå för disulfiram som ger en förlängd alkoholavskräckande effekt.

Exempel 2. Framställning av omvända vesiklar Omvända vesiklar framställdes med hjälp av följande bestånds- delar: n a v u nu nu 517 678 ::=...=-fš. \_ 10 Komposition A Komposition B ßgståndsggl 3 (vikt¿vikt) 3 (vikt¿vikt) Glykosylglycerider 1,65 1,56 Lysofosfatidylkolin 0,40 - från sojaböna (Karlshamns LipidTeknik) Fosfatidylinositol - 0,38 från sojaböna (Karlshamns LipidTeknik) Vatten 0,56 0,64 MCT-olja (Karlshamns) 97,39 97,42 Efter uppvägning av beståndsdelarna sonikerades blandningar- na i ett ultrasonikeringsbad i 1 h vid 30-40°C. De bildade fina dispersionerna var stabila i mer än en vecka. Förekomsten av stora omvända vesiklar värderades med hjälp av ett differential- interferensfaskontrastmikroskop (Nikon X2F-NTF-21, Japan) med ett video-förstärkt system (Argus 10, Hamamatsu Photonics Co., Japan), se figur 1 och 2.

De omvända vesiklarna i detta exempel är baserade på lipid- beståndsdelar som är lämpliga att använda i farmaceutiska och kosmetiska tillämpningar. Tidigare har omvända vesiklar fram- ställts genom användning av fosfolipider eller syntetiska ytak- tiva substanser i kolväteolja, vilka sistnämnda beståndsdelar normalt är alltför toxiska för human användning. Vidare uppvisar de omvända vesiklarna enligt föreliggande uppfinning en mycket bättre stabilitet än vad som tidigare rapporterats för system baserade på syntetiska ytaktiva substanser och kolväteolja.

En dispersion med omvända vesiklar utgör ett exempel på en organiserad lösning vari bioaktiva material, t ex proteinläke- medel såsom interferoner, och peptidhormoner såsom kalcitonin eller insulin, kan införlivas. Införlivande av ett vattenlösligt proteinläkemedel eller ett hormon i en triglyceridolja med hjälp av omvända vesiklar kan underlätta transporten av läkemedlet genom lipofila cellmembran. Läkemedelsmolekylerna är belägna i biskikten i de omvända vesiklarna som har en stabiliserande effekt på läkemedlet. Speciellt kan läkemedlet skyddas från nedbrytning i tarmen vid oral administration. 517 m ll Exempel 3. Framställning av omvända micelle; En högviskös omvänd micellär gel (organogel, mikroemulsions- gel) framställdes på följande sätt: Beståndsdel: % (vikt¿vikt) Glykosylglycerider 17,9 MCT-olja (Karlshamns) 81,3 Vatten 0,8 Glykosylglyceriderna och MCT-oljan blandades samman till en homogen dispersion. Vatten tillsattes droppvis till dispersionen under kontinuerlig magnetomröring. En klar gel bildades nästan genast och bibehöll en hög viskositet i över en månad.

Exempel 4. Framställning av en vatten-i-olja emulsion En vatten-i-olja emulsion framställdes med följande bestånds- delar: Beståndsdel 3 (vikt¿vikt) Glykosylglycerider 20,0 MCT-olja (Karlshamns) 49,9 1,0% (vikt/vikt) vattenhaltig karragenangel (Sigma; Irish Moss, typ 1) 30,1 Glykosylglyceriderna blandades med MCT-oljan under bildande av en homogen klar dispersion. Karragenangelen, som smältes vid 60°C , sattes långsamt till oljefasen under blandning under kraftig skjuvning. Efter kylning till rumstemperatur bildades en högviskös, mjölkig oljekontinuerlig emulsion.

Claims (11)

517 678 12 PATENTKRAV

1. Ett lipofilt bärarpreparat med en kontinuerlig lipidfas, omfattande ett polärt, nonjoniskt lipidmaterial i kombination med en opolär lipid, och eventuellt vatten, kânnetecknat av att det polära lipidmaterialet är ett glykosylglyceridmaterial, huvudsakligen bestående av DGDG men även av MGDG, med den all- männa formeln Rl-o-cuz Rz-o-cn Hzc-o II galaktos 'cnzo-R, vari Ra och R2 oberoende av varandra är mättade eller omättade fettsyrarester med 10-22 kolatomer, lämpligen 16-18, och 0-3 dubbelbindningar, och RQ är väte eller en galaktosgrupp; eller en blandning därav.

2. Ett lipofilt bärarpreparat enligt krav 1, omfattande glykosylglycerider, 1-50 viktprocent, och en opolär lipid, upp till 100 viktprocent av det totala preparatet.

3. Ett lipofilt bärarpreparat enligt krav 1, omfattande glykosylglycerider och eventuellt andra amfifiler, 0,5-3,0 vikt- procent, en vattenlösning, 0,1-1,0 viktprocent, och en opolär lipid, upp till 100 viktprocent av det totala preparatet, i form av omvända vesiklar.

4. Ett lipofilt bärarpreparat enligt krav 1, omfattande glykosylglycerider, 1-50 viktprocent, en vattenlösning 0,1-5,0 viktprocent och en opolär lipid, upp till 100 vikt-procent av det totala preparatet, i form av omvända miceller.

5. Ett lipofilt bärarpreparat enligt krav 1, omfattande glykosylglycerider, 1-30 viktprocent, en vattenlösning, 1-80 viktprocent, en opolär lipid, upp till 100 viktprocent av det totala preparatet, i form av vatten-i-olja-emulsioner. 517 678 13

6. Användning av ett lipofilt bärarpreparat enligt något av kraven 1-5 som bärare för en aktiv substans i en farmaceutisk eller kosmetisk produkt, livsmedel eller jordbruksprodukt.

7. En farmaceutisk komposition omfattande ett lipofilt bärarpreparat enligt något av kraven 1-5 i kombination med en bioaktiv substans.

8. En farmaceutisk komposition enligt krav 7, vari den opolära lipiden är triacylglycerololja, lämpligen en triacyl- glycerololja med medellánga kedjor (MCT-olja), en palmolje- fraktion eller en aktiv substans.

9. En farmaceutisk komposition enligt något av kraven 7-8, för oral, enteral, parenteral, rektal, vaginal, topikal, okulär, nasal eller aural administration.

10. Användning av en glykosylglycerid med den allmänna for- meln Rl-O-(Eflz Rz-O-(IIH Hzc-o II galaktos * CHzO-Ra vari R1 och R, oberoende av varandra är mättade eller omättade fettsyrarester med 10-22 kolatomer, lämpligen 16-18, och O-3 dubbelbindningar, och R3 är väte eller en galaktosgruppï eller en blandning därav, som en polär nonjonisk lipid för framställning av ett lipofilt bärarpreparat med en kontinuerlig lipidfas, som omfattar en opolär lipid och ett polärt, nonjoniskt lipidmate- rial.

11. Användning av en glykosylglycerid med den allmänna formeln 517 678 H Ri-0-cH2 R2-0-cn Hzc-o II galaktos cH2o-R3 vari Rl och Rz oberoende av varandra är mättade eller omättade fettsyrarester med 10-22 kolatomer, lämpligen 16-18, och 0-3 dubbelbindningar, och R3 är väte eller en galaktosgrupp; eller en blandning därav, eventuellt i kombination med fosfolipider eller andra amfifiler, för framställning av omvända vesiklar.