JPS5933016B2 - 多価アルコ−ル中油中水型乳化組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬、食品、化粧品などの分野に提供すること
ができる多価アルコール中油中水型乳化組成物に関する
。

本発明の多価アルコール中油中水型乳化組成物は、水の
存在においては容易にかつ瞬時に溶解分散して水中油中
水型エマルシヨンを生成することが可能である。

水中油中水型エマルシヨンが、薬剤の生体への投与にお
ける剤形として有用であるとの指摘ぱ、すでに１９６０
年代後半になされており、その調製法および調製条件な
どに関する研究がなされてきている。

近年、水中油中水型エマルシヨンは経口投与用インシユ
リン剤、経口投与用制ガン剤および酵素製剤などの医薬
を始めとし、化粧品、食品など一般工業の多方面の分野
においてその必要性がさけばれ、また実用化が試みられ
多数の研究報告や特許や文献類が存在している。

しかしながら、従来の水中油中水型エマルシヨンの製造
法においては、最初に油中水型エマルシヨン、すなわち
１次乳化し、ついでこの１次乳化物を乳化剤を用い水中
に分散させ、すなわち２次乳化させて、水中油中水型エ
マルシヨンを得ているのであるが、１次乳化に用いる乳
化剤の量が２次乳化の際に用いる乳化剤の量に比べて極
めて多く、このため得られた水中油中水型エマルシヨン
の経時安定性がそこなわれ、短期間で油中水型エマルシ
ヨンに変化する、また、１次乳化に用（・る乳化剤の量
を少くすると安定性は増大するが、効率良く水中油中水
型エマルシヨンが得られないなどの致命的な欠点を有し
ている。

さらに、従来法においては、効率良く、微細な水中油中
水型エマルシヨンを得るためには、１次および２次乳化
をいずれも高圧条件下で行うとか、ホモジナイザーや超
音波発振装置などの機械力を用いて乳化しなければなら
ないなどの実用性に欠ける点をも有している。

現在、たとえば糖尿病の治療はインシユリンの注射によ
つている。

これはインシユリンを経口投与すると胃や腸の消化酵素
により分解され血糖降下作用を示さなくなるからである
。しかるに糖尿病の治療には長期間かかるため、患者は
注射による肉体的、精神的苦痛を余儀なくされている。
このため注射以外の方法によつてインシユリン等の薬剤
を投与する方法の開発が強く望まれている。この中でも
インシユリンを内水相に含む水中油中水型エマルシヨン
すなわちインシユリン含有エマルシヨン製剤の研究開発
が種々おこなわれ、それに関する研究報告、特許出願が
なされ、インシユリンが消化酵素等によつて分解されず
に、血糖を低下させうることがすでに実証された。しか
しながら、このようなインシユリン含有エマルシヨンの
製造法においても、前述した多数の欠点を有しているた
めその実用化が困難である。また、化粧品、食品などの
業界では安全性の面から天然に存在する原料を配合し製
品化したり、防腐剤、防菌剤の使用量を減少させる傾向
にある。

しかしながら天然物は腐敗、変質、菌の繁殖等を生じる
問題を有している。さらに、使用される乳化剤は、これ
らの防腐剤、防菌剤の効果を低下させる作用をもつこと
も知られている。

したがつて、腐敗、変質、菌の繁殖等を生じやすい物質
を安定に存在せしめることのできる技術が必要とされて
いる。さらに、近年医学の進歩にともない、生体膜の構
造や機能に関する研究がさかんに行なわれている。細胞
膜は脂質２分子膜を基本とする構造を有し、この２分子
膜の構造変化が膜の機能と密接に関係していると考えら
れている。リポソームおよび水中油中水型エマルシヨン
は共に膜構造を有する血球や細胞組織のモデル試料とし
て有意義であり、膜および分散系の相転移現象、輸送現
象の研究等に供されている。しかしながら、これらの研
究にぱ主としてリポソーム叉はその分散系が用いられて
いる。これはリポソームが熱的に安定な系であることが
主な理由である。また、水中油中水型エマルシヨンがモ
デル系としては重要であると考えられていながら用いら
れていない理由は、調製法が困難であり、生成率、安定
性等に問題があるからである。したがつて実用性にかな
い、安全性の高い、経時安定性に優れ、安価でしかも容
易に調製のできる水中油中水型エマルシヨンの調製法を
開発することは、社会的に非常に重要な意義を有する。

本発明者は上記に述べた条件を満たしうる水中油中水型
エマルシヨンの調製法を見い出すべく鋭意研究を重ねた
結果、分子内に２個以上の水酸基を有する多価アルコー
ルの１種もしくはそれ以上又はそれらの水溶液と、１次
および２次乳化剤としてシヨ糖脂肪酸エステル、卵黄又
は大豆リン脂質、イオン性界面活性剤およびＨＬＢ値が
１．５以上の非イオン界面活性剤から選ばれる少くとも
１員と、油性物質として常温でペースト状又は液状を呈
するもの並びに水とを構成成分とする多価アルコール中
油中水型エマルシヨンが得られることを発見した。さら
にこの多価アルコール中油中水型エマルシヨンは何ら機
械力を必要とせずに水の存在において微細な水中油中水
型エマルシヨンとなつて分散すること、すなわち自然乳
化して水中油中水型エマルシヨンを生成することを発見
し本発明を完成したものである。すなわち、本発明の組
成物は、分子内に２個以上の水酸基を有する多価アルコ
ールから選ばれる少くとも１員又はその水溶液と、シヨ
糖脂肪酸エステル、卵黄又は大豆リン脂質、イオン性界
面活性剤およびＨＬＢ値１．５以上の非イオン性界面活
性剤から選ばれた少くとも１員よりなる乳化剤と、油性
物質が常温で液状あるいはペースト状を呈する少くとも
１種もしくはそれ以上の油性物質と、水とから成るエマ
ルシヨンであつて、該エマルシヨンが水相と、該水相を
取り囲む上記油性物質よりなる油相と、更に該油相を取
り囲む多価アルコールよりなる連続相との３相で構成さ
れることを特徴とする多価アルコール中油中水型エマル
シヨンである。

この組成物は、さらに水の存在下で自然乳化して水中油
中水型エマルシヨンを生成する性質を有するものである
。本発明の多価アルコール中油中水型乳化組成物（以下
の説明においては、単に「乳化組成物」と呼ぶ）の構成
成分である多価アルコールは、分子内に２個以上の水酸
基を有するものでかつ液状を呈するものであることが必
要である。

例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、１
・３ブチレングリコール等の低粘性液体、ポリエチレン
グリコール、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリ
ン、ポリグリセリン等の高粘性液体又はこれらの水溶液
あるいはソルビトール、シヨ糖、デキストリン、エリス
リトール等の固体であればそれらの水溶液であり、これ
らの少くとも１員により該乳化組成物の１員が構成され
る。さらに、これらの多価アルコール又は多価アルコー
ルの水溶液に溶解する水溶性高分子等の併用も可能であ
る。さらに、これらの多価アルコール又は多価アルコー
ル水溶液を内水相とすることも可能である。又内水相に
は電解質を含むことも可能である。また、本発明の乳化
組成物の構成成分である油性物質は常温でペースト状又
は液状である必要があり、例えば中？乃至高級脂肪酸も
しくはそれらのエステル、中級乃至高級アルコールおよ
び中級乃至高級トリグリセラードであり、かかる中級乃
至高級脂肪酸もしくはこれらのエステルの具体例として
はカプロン酸、力フリル酸、オレイン酸、リノレン酸の
飽和又は不飽和脂肪酸およびそれらのメチルエステル、
エチルエステル、ブチルエステル等が、また中級乃至高
級アルコールの具体例としては力フリルアルコール、オ
レイルアルコール、イソステアリルアルコール等が、更
に中級乃至高級トリグリセラードの例としては、大豆油
、ナタネ油ゴマ油、オリーブ油、アマニ油、豚脂、鯨油
、ミンク油、等の如き動植物油脂、およびトリオクタノ
イン、トリオレイン等がそれぞれあげられる。またその
他には、リン酸エステル、シリコーン油、鉱物油、含フ
ツ素油などがあげられ、粘性および極性に無関係にペー
スト又は液状を呈する水に不溶な油性物質であるならば
本発明による乳化組成物の油相成分の構成成分となりう
る。また、これらの１種又は２種以上の混合物であつて
もよいことは、もちろんである。さらに常温にて固体状
の油性物質であつても、液状の油性物質と混合すること
によりペースト又は液状を呈する物質であれば本発明の
乳化組成物の油相成分の構成成分となりうる。また本発
明の乳化組成物において使用される乳化剤すなわち１次
および２次乳化の際に用いる乳化剤としては、シヨ糖脂
肪酸エステル、卵黄又は大豆リン脂質、イオン性界面活
性剤およびＨＬＢ値が１．５以上の非イオン性界面活性
剤から選ばれた１種もしくはそれ以上の乳化剤が挙げら
れる。

シヨ糖脂肪酸エステルが炭素数５もしくはそれ以上の飽
相又は不飽和脂肪酸とシヨ糖とのエステルであれば、そ
のエステル化度には無関係に、本発明の乳化組成物のた
めの乳化剤として用いることができる。卵黄および大豆
リン脂質にはレシチン、スフインゴミエリン ホスフア
チジルエタノールアミンホスフアチジルセリン、ホスフ
アチジルイノシトール等があげられる。

さらに、これらを水添したもの、アセチル化物、ヒドロ
キシル化物等の処理を行つたものがあげられる。市販の
レシチンには、これらの混合物又は油が含まれているが
これらの組成又はこれらのリン脂質のアルキル組成には
無関係に使用して、本発明による乳化組成物を得ること
が可能である。シヨ糖脂肪酸エステル、卵黄および大豆
リン脂質は共に安全性に優れた乳化剤で食品添加物に記
載されており、食品、医薬品を製造する際の乳化剤とし
てこれらの利用価値は高いものである。

本発明においては、これらを使用できる。イオン性界面
活性剤は、陽イオン性、陰イオン性、両性を問わず用い
ることが可能である。

またこれらのイオン性界面活性剤中にエチレンオキシド
、プロピレンオキシドあるいはブチレンオキシドを含む
ものも使用が可能である。対イオンとしては１〜３価の
陽イオンあるいは陰イオンである。イオン性界面活性剤
は生体内に存在する胆汁酸塩、長鎖脂肪酸塩などをはじ
めとし生体学領域で多用されるドデシル硫酸ソーダ、デ
オキシコール酸塩、第４級アンモニウム塩さらに化粧品
業界、一般工業界等では、アシルアミノ酸塩、α−オレ
フインスルホン酸塩、アルキルリン酸塩又はこれらのエ
チレンオキシド誘導体などの広い領域で種々の乳化剤が
用いられている。これらの乳化剤の任意のものを使用す
ることにより、本発明の乳化組成物を得ることが可能で
あり、それらのうちから使用目的に応じた適宜の乳化剤
を選択することができる。さらに必要に応じて２種もし
くはそれ以上の界面活性剤を併用することもできる。非
イオン性界面活性剤は食塩、医薬、化粧品、一般工業等
の広い分野で用いられている界面活性剤であるが、本発
明による乳化組成物のためには、非イオン性界面活性剤
の構造、分子内の親油性部、親水性部を問わず、ＨＬＢ
値が１．５以上の非イオン性界面活性剤の少くとも１種
を用いることにより得ることが可能である。

上記の如き構成成分より成る本発明の乳化組成物は、水
相をとりかこむ油性物質から成る油相と、更に、この油
相を取り囲む多価アルコールより成る連続相の３相で構
成されるものである。

すなわち、１次乳化によつて得られる油中水型エマルシ
ヨンを更に、多価アルコール中に２次乳化させて成る多
価アルコール中油中水型乳化組成物である。本発明によ
る乳化組成物において用いられている油性物質の重量分
量率は、約１〜８５重量％と広く、１次乳化により得ら
れる油中水型エマルシヨンの粒径が細かい程良好な乳化
組成物が期待できる。さらに、本発明による乳化組成物
は水の存在下において自然に乳化して水中油中水型のエ
マルシヨンを生成する。かくして得られた水中油中水型
エマルシヨンの粒径は数μ程度の微細なもので、ケイ光
色を有し、ほとんどの水中油中水型エマルシヨンは単一
小胞体構造を有し、わずかに粒径の大きな水中油中水型
エマルシヨンが存在し、小胞体集合構造を有している。
本発明の乳化組成物は粘稠なゲル状を呈し、温度変化に
よる粘性の変化が少いため、きわめて安定であり、長期
の保存に耐えることができる。

したがつて経時変化が極く少く、長期保存したのちに本
発明乳化組成物を水に分散して得られる水中油中水型エ
マルシヨンの粒径および安定性は、調製直後に得られる
エマルシヨンのものとほぼ同程度である。このため本発
明による乳化組成物をカプセルに充填することもできる
。また、多価アルコールとしてデキストリン等の固形多
価アルコール又は水溶性高分子物を併用することにより
、本発明乳化組成物を一旦水中油中水型エマルシヨンと
したのちに、凍結乾燥あるいは噴霧乾燥をすることによ
り、粉末化することも可能である。さらに本発明乳化組
成物により得られる水中油中水型エマルシヨンをカプセ
ル化することも出来る。粉末化した本発明乳化組成物あ
るいは、それより得られた水中油中水型エマルシヨンを
凍結乾燥あるいは噴霧乾燥して得られる粉末化されたエ
マルシヨン相当物を、再度水に分散させることにより、
容易にまた本来の水中油中水型エマルシヨンが得られる
。さらに固化された該乳化組成物は座薬等の基剤として
用いることが可能である。本発明乳化組成物を固化した
物からは、粒径の細かいエマルシヨンが徐々に分散する
ために、薬剤を長期間にわたり効率良く吸収させること
が期待できる。天然の乳タンパクを使用して得た本発明
の乳化組成物に対して防腐剤、防菌剤を配合して得た天
然乳タンパク入りの水中油型クリーム及び油中水型クリ
ームを調製し、室温中に放置したところ、水中油型クリ
ーム及び油中水型クリームでは、早いもので１週間ほど
でカビが発生し、遅いものでも数ケ月以内にカビの発生
がみられたが、本発明による乳化組成物では１年以上経
つてもカビの発生はみられなかつた。また、本発明乳化
組成物に水を加えて得られる乳化物は、きめが細かくな
めらかで、塗布感が極めて良好なものであつた。本発明
の乳化組成物は油性物質に乳化剤を加え加熱、混合、攪
拌し、これに熱した水相を加えて１次乳化して油中水型
エマルシヨンを調製し、ついで、この油中水型エマルシ
ヨンを多価アルコール又は多価アルコールの水溶液に乳
化剤を加えたものを加熱、混合、攪拌し溶解又は分散さ
せ、攪拌を続けながら少量ずつ加えて２次乳化させるこ
とによつて得られるものである。１次乳化するにあたり
、乳化剤は油性物質に対し１〜１０重量％程度加えるの
が適当で、油性物質は重量比で水相１部に対して０．０
５〜３部、また上記１次乳化によつて得られる油中水型
エマルシヨンを２次乳化するにあたつては該エマルシヨ
ンと多価アルコール又は多価アルコール水溶液とは重量
比で該エマルシヨン１部に対して０．１〜５部の多価ア
ルコール又は多価アルコール水溶液を用いて乳化するの
が適当である。

また、この際の乳化剤の使用量は、多価アルコール又は
多価アルコール水溶液の１部に対して重量比で０．０１
〜２部とするのが適当であるが、その具体的な量比は使
用する乳化剤の種類により異なる。本発明乳化組成物は
、１次および２次乳化共に簡単な攪拌により得ることが
できる。

したがつて、従来より用いられてきたホモジナイザーや
超音波発振装置などの機械力を必要とせず、実用性が高
く、省エネルギー コスト低下の時代的要求をも満たす
ものである。従来実施されている水中油中水型エマルシ
ヨンの調製法では油中水型エマルシヨンを調製する際に
油溶性乳化剤が多量に使用されてきた。

したがつて、この様な方法で調製された水中油中水型エ
マルシヨンは先ず内水相の合一が進行し、次いで油水分
離に到り最終的には多量の油溶性乳化剤のため油中水型
エマルシヨンとなり崩壊する。水中油中水型エマルシヨ
ンの長期安定性を確保するためには油中水型エマルシヨ
ンを調製する際の乳化剤の選択が重要な因子となる。本
法で調製した油中水型エマルシヨンすなわちＡ原料より
成る油中水型エマルシヨンはＨＬＢ（ＨｙｄｒＯｐｈｉ
ｌｅＬｉｐＯｐｈｉｌｅＢａｌａｎｃｅ）値を内水相に
投入する薬剤および油相成分に合致させるべく２種の乳
化剤を用い制御し、油中水型エマルシヨンの長期安定化
をすなわち多価アルコール中油中水型エマルシヨンの長
期安定化を計るものである。本発明は基本的なものであ
り、例えばこれにインシユリンを含有させ経口投与が可
能となればインシユリン経口投与基剤となりうるもので
あり、又は制ガン剤を含有させることができれば制ガン
剤投与基剤となると考えられる。

これらの薬剤は一般に極て高い界面活性能を示すことは
周知の事事である。従つて薬剤を本乳化組成物に含有さ
せる場合、長期安定を確保するために本乳化組成物中に
て薬剤の界面活性能を低下させなければならず、このた
めに多量の乳化剤が必要となる。従つて乳化剤の種類お
よび必要量は本乳化組成物に添加する薬剤の種類（薬剤
の界面活性能）、添加量および必要とされる安定期間に
より変動する。乳化剤の組成比が最大で７０〜８０重量
％という数値はこの技術の乳化剤を使用しうる最大値（
薬剤等を除いた）であり、この量をもつてしても安定化
の計れない薬剤等には使用できない。また、乳化組成物
中で乳化剤の使用しうる最大値が７０〜８０重量％であ
り乳化剤の絶対量が少なければ問題はなく、人体への影
響についての配慮は薬剤の投与量等をも含めてなされな
ければならないが多価アルコール中油中水型乳化組成物
を調製するにあたつては何ら問題は無い。またその実施
例を以下に示す。次に本発明の実施例を示す。

単位は重量％である。製造および使用実施例 Ａ原料 をまず、それぞれ準備した。

次に、Ａ原料を十分に混合撹拌し約８０℃まで加熱する
。

ついで攪拌しながら約８０℃に加熱したＢ原料を徐々に
加えて攪拌を続けながら冷却し油中水型エマルシヨンす
なわち１次乳化物を得た。ついで原料Ｃを約６０℃まで
加熱し、攪拌しながら上記の１次乳化物を徐々に加えて
乳化して、本発明の乳化組成物得た。上記により得られ
た乳化組成物６０ｙにイオン交換水４０７を加えて室温
にて乳化し、光学顕微鏡で観察したところ、粒径が２〜
３μ以下の単一小胞体構造を有する水中油中水型エマル
シヨンを見い出した。

実施例 ２ Ａ原料 をあらかじめ準備し、これを実施例１に記載したのと類
似の態様において、１次および２次乳化共に５０〜６０
℃で行い、本発明による乳化組成物を得た。

実施例 ４ Ａ原料 を調製し、前掲の如く処理して、 化組成物を得た。

実施例 ５ Ａ原料 本発明による馴 Ｂ 原料 をあらかじめ準備し、それらを前記に準じて処工するこ
とによつて、本発明を得た。

実施例 ６ Ａ原料 Ｃ 原料 あらかじめ準備し、これを前記の如く処理して本発明品
を得た。

以下に３例をかかげ、原料群のみを示した。

処理は前記に準じて行つた。実施例 ７ Ａ原料 Ｃ 原料 実施例 ８ ♂０Ａ原料 Ｃ 原料 以上の実施例１ないし１０において得られた本発明の多
価アルコール中油中水型乳化組成物の安定性を要約して
一括表示すれば次の通りである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 分子内に２個以上の水酸基を有する多価アルコール
   と、シヨ糖脂肪酸エステル、卵黄又は大豆リン脂質、イ
   オン性界面活性剤および非イオン界面活性剤からなる群
   中から選ばれた少なくとも１員の乳化剤と、油性物質が
   常温でペースト状又は液状を呈する少くとも１員の油性
   物質と、水とを構成成分として成るエマルションであつ
   て、水相を取り囲む上記乳化剤中油溶性乳化剤の少くと
   も１員と上記油性物質から成る油相と、更に該油相を取
   り囲む上記乳化剤中水溶性乳化剤の少くとも１員と多価
   アルコールより成る連続相の３相で構成されて成る多価
   アルコール中油中水型乳化組成物。 ２ 多価アルコールとしては分子内に２個以上の水酸基
   を有するもので、エチレングリコール、プロピレングリ
   コール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、
   ソルビタン、ソルビトール、デキストリン、エリスリト
   ール、ペンタエリスリトール、マルチトール、シユクロ
   ーズ、グルコース、ゼラチン、カゼイン、マンニトール
   の１種又は２種以上もしくはそれらの水溶液で、その組
   成比率が５〜９０重量％である特許請求の範囲第１項に
   記載の多価アルコール中油中水型乳化組成物。 ３ シヨ糖脂肪酸エステルとしては炭素数５もしくはそ
   れ以上の飽和又は不飽和脂肪酸から成り、その組成比率
   が０．５〜７０重量％である特許請求の範囲第１項又は
   第２項に記載の多価アルコール中油中水型乳化組成物。 ４ 卵黄および大豆リン脂質としてレシチン、スフィン
   ゴミエリン、ホスフアチジルエタノールアミン、ホスフ
   アチジルセリン、リゾレシチン、ホスフアチジルイノシ
   トールを使用するか、またはそれらの水添物、アセチル
   化物もしくはヒドロキシル化物あるいは硫酸化物を使用
   し、その組成比率は０．１〜８０重量％である特許請求
   の範囲第１項あるいは第２項または第３項に記載の多価
   アルコール中油中水型乳化組成物。 ５ 上記のイオン性界面活性剤として陽イオン性、陰イ
   オン性もしくは両性のものか、又はエチレンオキシド、
   あるいはプロピレンオキシド、ブチレンオキシド又はこ
   れらの混合付加したイオン性界面活性剤を使用し、対イ
   オンが１〜３価の陽イオンあるいは陰イオンであり、そ
   の組成比が０．１〜８０重量％である特許請求の範囲第
   １項あるいは第２項もしくは第３項あるいは第４項に記
   載の多価アルコール中油中水型乳化組成物。 ６ 非イオン性界面活性剤としてＨＬＢ値１．５以上で
   、その組成比が０．１〜８０重量％である特許請求の範
   囲第１項に記載の多価アルコール中油中水型乳化組成物
   。 ７ 油性物質として中級乃至高級脂肪酸もしくはそのエ
   ステル、中級乃至高級アルコールおよび中級乃至高級ト
   リグリセラード、鉱物油、シリコーン油、含フッ素油の
   １種もしくはそれ以上で１種又は、２種以上の混合物が
   常温でペースト状又は液状を呈する水に不溶の油性物質
   全般で、その組成比率が１〜８５重量％である特許請求
   の範囲第１項に記載の多価アルコール中油中水型乳化組
   成物。 ８ 内水相が上記特許請求の範囲第２項記載の多価アル
   コール水溶液もしくは水であり、その組成比率が０．０
   １〜９０重量％である特許請求の範囲第１項に記載の多
   価アルコール中油中水型乳化組成物。