TW202207943A - 用於長期眼部治療之耐久植入物及微粒 - Google Patents

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Abstract

一種通常用於眼部治療之噻嗎洛爾(timolol)前驅藥之可生物降解植入物或微粒，其視情況具有噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽。

Description

用於長期眼部治療之耐久植入物及微粒
本發明涉及如本文所描述之包含式I化合物的植入物及微粒(視情況具有噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽)之領域，其係關於用於醫學(包括眼部)治療。
眼之結構可以分成稱作前部及後部的兩段。前段包含眼前三分之一，且包括在玻璃狀液前之結構：角膜、虹膜、睫狀體(包括平坦部)及晶體。後段包括眼後三分之二，且包括鞏膜、脈絡膜、視網膜色素上皮、神經視網膜、視神經及玻璃狀液。
影響眼前段之重要疾病包括青光眼、過敏性結膜炎、前眼色素層炎及白內障。影響眼後段之疾病包括乾性及濕性年齡相關之黃斑部病變(AMD)、巨細胞病毒(CMV)感染、脈絡膜新生血管、急性黃斑視神經視網膜病變、黃斑水腫(諸如囊樣黃斑水腫及糖尿病性黃斑水腫)、白塞氏病(Behcet's)、視網膜病症、糖尿病性視網膜病變(包括增生性糖尿病性視網膜病變)、視網膜動脈閉塞疾病、視網膜中央靜脈阻塞、眼色素層炎視網膜疾病、視網膜脫落、眼外傷、由眼激光治療或光動力學療法引起之損傷、光凝、輻射性視網膜病、視網膜前膜病症、視網膜分支靜脈阻塞、前部缺血性視神經病變、非視網膜病糖尿病性視網膜功能障礙及色素性視網膜炎。由於青光眼治療之治療目標為預防或減少由視網膜細胞或視神經細胞之損傷或損失所致之視力喪失，有時亦將青光眼視為後眼病況。
藥物投與至眼睛之典型途徑包括局部、全身性、玻璃體內、眼內、前房內、結膜下、球筋膜囊下、脈絡膜上、眼球後及後近鞏膜。(Gaudana, R.,等人, 「Ocular Drug Delivery」,The American Association of Pharmaceutical Scientist Journal , 12(3)348-360, 2010)。
已研發出多種類型之遞送系統以將治療劑遞送至眼睛，包括習知(溶液、懸浮液、乳液、軟膏、插入物及凝膠)、囊泡(脂質體、囊泡、盤狀體及藥質體)、高級材料(鞏膜塞、基因遞送、siRNA及幹細胞)及控制釋放系統(植入物、水凝膠、樹枝狀聚合物、離子電滲法、膠原蛋白屏蔽、聚合溶液、治療性隱形眼鏡、環糊精載劑、微針、微乳劑及顆粒(微粒及奈米粒子))。
前藥物遞送方法為常見的且最常為局部劑型，諸如滴眼劑及軟膏。雖然局部滴眼劑易於投與，但眼部生物可用性通常較低，因為局部劑型需要駐存於眼表面上足夠長時間以滲透並進入眼之多層，包括淚膜、角膜、結膜及鞏膜。眨眼及沖洗以及鼻淚引流係防止滲透至眼中之兩個常見障壁。此外，局部滴眼劑無法到達眼睛後部。靶向眼後之常見方法包括靶向眼之玻璃體或其他周圍組織之注射劑及/或植入物。
在1996年，FDA批准用於治療AIDS患者中之巨細胞病毒(CMV)視網膜炎的第一玻璃體內植入物，更昔洛韋(ganciclovir)植入物(Vitrasert, Bausch+Lomb (博士倫))。植入物包含塗佈於生物相容性聚合物之層壓系統中之更昔洛韋丸粒。傲迪適(Ozurdex)(艾爾建(Allergan))係經FDA批准之用於治療繼發於RVO、非感染性後眼色素層炎及DME之黃斑水腫的地塞米松玻璃體內植入物。經FDA批准之丙酮氟洛皮質醇植入物包括用於治療慢性非感染性後眼色素層炎之Retisert (博士倫)及用於治療非類固醇反應者之患者之DME的Iluvien(阿利馬科學(Alimera Sciences))。在2020年3月，FDA批准用於治療開角型青光眼或眼部高血壓之比馬前列素植入物(艾爾建)。
艾爾建已揭示一種生物相容性眼內聚合植入物，其可以包含美國專利第8,715,709號及PCT申請案WO 2005/110380號中之β-腎上腺素激導性受體拮抗劑，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾。所揭示之植入物之載藥量在10%至50%之間變化，但在50%下，植入物展現極快的日釋放且用於植入物之最佳載藥量測定為26%。亦頒予至艾爾建之美國專利第8,802,129號；8,911,768號；及9,233,071號描述用於在活性劑自植入物釋放之後擴展治療眼部病症之玻璃體的植入物。可以包括於植入物中之活性劑包括VEGF抑制劑、β-腎上腺素激導性受體拮抗劑、前列腺醯胺、α-2腎上腺素激導性受體促效劑及類視色素。
艾爾建亦揭示由雙重擠出法製成之眼部聚合植入物，其中至少兩種聚合物(諸如PLGA酯及PLGA酸)分別經微粉化，且隨後與活性劑(例如地塞米松)在擠出成美國專利第8,034,370號；8,034,366號； 8,048,445號；8,506,897號；8,318,070號；8,778,381號；9,192,511號及10,076,526號之前摻合在一起。隨後將此等植入物切割成桿狀且投與以用於治療眼部病症。
頒予至艾爾建之美國申請案US 2013/0017243及US 2016/0256382中描述了植入物，該等植入物包含抗高血壓劑之核心，例如由聚合物包圍之低血壓脂質、前列腺素類似物、β-腎上腺素激導性受體拮抗劑或α-腎上腺素激導性促效劑。用於經眼遞送之額外植入物描述於頒予至艾爾建之美國專利第8,956,655號中。'655專利之植入物經分段，且各段提供個別及不同藥物釋放特性。
艾爾建已揭示一種複合藥物遞送物質，其可以注射至患者之眼睛，其包括分散於介質中之複數個微粒，其中微粒含有藥物及可生物降解或生物可侵蝕塗層，且介質包括分散於儲槽形成物質中之藥物，其中介質組合物可在注射至眼睛中時凝膠化或固化(WO 2013/112434 A1，於2012年1月23日主張優先權)。艾爾建聲明，本發明可以用於提供用以將固體持續藥物遞送系統植入眼睛中而無需切口的儲槽式手段。一般而言，儲槽在注射後立即轉化成具有可能難以或不可能藉由注射投與之黏度的物質。
另外，艾爾建已揭示直徑介於40與200 μm之間的可生物降解微球體，平均直徑介於60與150 μm之間，該等微球體有效地保留於眼睛之前房中而不導致充血(US 2014/0294986)。該等微球體含有對眼部病況有效之藥物，其在投與至眼睛之前房後釋放超過七天。此等較大粒子之投與意欲克服注射一般耐受不良之1-30 μm粒子的缺點。
劑量醫療公司(Dose Medical Corp)已在美國專利第6,638,239號、第7,135,009號、第7,867,186號、第7,708,711號、第8,348,877號、第9,066,782號及第9,789,001號揭示用於治療青光眼之植入物及醫療裝置，包括小樑短小及支架裝置，其在一個實施例中允許眼房液在前房與舒萊姆氏管(Schlemm's canal)之間移動。允許眼房液自前房排放至葡萄膜鞏膜外流路徑之額外植入物揭示於頒予至劑量醫療公司之美國專利第9,636,255號及第10,206,813號及US 2017/0135857號中。包含用於遞送治療劑之水凝膠的可生物降解之眼部可再吸收植入物描述於頒予至劑量醫療公司之US 2019/0125581中。
Glaukos公司已在美國專利第7,094,225號；第7,273,475號；及第8,337,445號中揭示用於治療青光眼之醫療裝置及方法，其目的在於將房水外流自舒萊姆氏管引導穿過小樑網狀結構以恢復正常眼內壓。Glaukos公司亦已在美國專利第10,245,178號及US 2019-0224046號中揭示前房眼部植入物。
Oxular有限公司已揭示用於遞送至脈絡膜上腔之眼用組合物，其包含在注射之後在脈絡膜上腔中經歷生物降解之固體或半固體細長主體(WO 2016/042163)及在投與之後保持局部化之組合物，該等組合物包含可生物降解聚合物粒子、可生物降解賦形劑及增積劑(WO2019/053466)。
實體上，LLC已在WO 2017/091749中揭示當活性劑釋放時在活體內改變形狀之藥物植入物。
約翰斯霍普金斯大學(Johns Hopkins University)已提交多個主張用於眼部注射之調配物的專利，包括標題為「用於遞送HIF-1抑制劑之控制釋放調配物」之WO2013/138343、標題為「用於遞送活性劑之非線性多嵌段共聚物藥物共軛物」之WO2013/138346、標題為「向眼區室持續遞送治療劑」之WO2011/106702、標題為「用於預防角膜移植排斥及新生血管之裝載糖皮質激素的奈米粒子」之WO2016/025215、標題為「舒尼替尼調配物及其用於治療眼部病症之方法」之WO2016/100392、標題為「舒尼替尼調配物及其用於治療青光眼之方法」之WO2016/100380及標題為「用於持續釋放抗青光眼試劑以控制眼內壓之組合物」之WO2016/118506。
GrayBug Vision公司在授予美國專利第9,808,531號；第9,956,302號；第10,098,965號；第10,117,950號；第10,111,964號、第10,159,747號；及第10,458,876號；美國申請案US 2020/0031783；US 2020-0308162；及US 2021-0040111；及PCT申請案WO 2020/069353中揭示了用於治療眼部療法之前驅藥。用於眼部治療之聚集微粒描述於美國專利第10,441,548號、美國申請案第US 2018-0326078及PCT申請案WO 2020/102758中。美國申請案US 2021/085607描述了聚集微粒及用於製得聚集微粒之方法。
為治療眼部疾病，且特定言之，後段之疾病，藥物必須以治療位準及持續足以達成功效之持續時間來遞送。實務上，此看起來直接之目標難以達成。
本發明之目的為提供用於治療一系列醫學病症(包括眼部病症)之活性劑之持久、長期、受控藥物遞送的改良組合物及方法。
本發明提供具有有利特性之新穎控制釋放植入物及植入物調配物，其包含式I化合物，其為β-腎上腺素激導性拮抗劑噻嗎洛爾之前驅藥，該前驅藥用於治療醫學病症，包括響應於如本文所描述之噻嗎洛爾之眼部疾病。全身性地，使用噻嗎洛爾例如減少血壓以治療一系列適應症。亦已知噻嗎洛爾經由局部滴眼劑減少眼內壓及眼高血壓。儘管滴眼劑易於投與，但滴眼劑之眼部生物可用性通常較低，此係因為眨眼、淚液沖洗液及鼻淚引流通常防止溶液滯留在眼部上之時間長至足以滲透通過所需眼部層，包括初始淚膜。此外，局部滴眼劑無法到達眼後。
在一些實施例中，本發明之微粒及植入物調配物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾。
歸因於順丁烯二酸噻嗎洛爾於水性介質中之高溶解度，難以調配在數小時或甚至一天內不展現較高突釋之包含噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的植入物或微粒。在植入物接觸水性介質之後，由於噻嗎洛爾之較高溶解度，表面上或接近表面之任何噻嗎洛爾可自調配物快速分散，導致初始較高突釋。此對於高載藥量之調配物係尤其普遍的，該等調配物限制噻嗎洛爾在植入物或微粒中之負載。
如本文所揭示，已出人意料地發現，在眼部調配物中併入順丁烯二酸噻嗎洛爾與式I之噻嗎洛爾前驅藥產生線性持續釋放噻嗎洛爾前驅藥及順丁烯二酸噻嗎洛爾持續約至少三個月或更久。如實例8及本發明之非限制性例示性說明中所論述，併入順丁烯二酸噻嗎洛爾及式I之前驅藥化合物與如70重量%之組合載藥量的植入物展現持續6個月的線性持續釋放。如圖17中所展示，及實例8中所論述，單獨併入40%順丁烯二酸噻嗎洛爾之植入物展現較高突釋，其中在時間點0處具有80%累積釋放。已出乎意料地發現，本發明之調配物並不展現突釋。
因此，在本發明之一個實施例中，提供一種適用於長期眼部治療之可生物降解微粒或植入物中之持久控制釋放調配物，其包含式I或其醫藥學上可接受之鹽及噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽兩者，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾。在某些實施例中，式I之組合載藥量及其醫藥學上可接受之鹽之噻嗎洛爾為約40%或更大，例如約45%或更大、約50%或更大、約60%或更大、約75%或更大、約90%或更大或甚至高達約100%。在某些實施例中，植入物提供式I化合物及噻嗎洛爾之持續線性釋放至少約一個月、至少約兩個月、至少約三個月、至少約四個月、至少約五個月或至少約六個月或更久。
本發明亦提供僅包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽之植入物，其中載藥量大於45重量%、60重量%、90重量%或甚至100重量%。如本文所論述，難以在較高載藥量下調配順丁烯二酸噻嗎洛爾而無較高突釋。本發明之植入物係有利的，因為即使在較高載藥量下，植入物亦線性維持了噻嗎洛爾前驅藥。具有較高載藥量之調配物係有利的，因為可以將給藥減至最小，其提高患者舒適度及順應性。如實例6及非限制性例示性說明中所論述，具有高達90重量%之載藥量的植入物展現6個月的持續釋放(圖14)。此等改良且有利的藥物釋放動力學可能尚未事先預測。因此，本發明提供包含式I化合物之植入物，該等植入物提供持續線性釋放式I化合物至少約一個月、至少約兩個月、至少約三個月、至少約四個月、至少約五個月或至少約六個月或更久。
植入物可以為任何所需形狀，且典型地為棒或圓柱，包括圓柱形丸粒。該棒之直徑典型地在例如至少約150至約1000微米或更小(µm、微米)範圍內且長度至少約1至約10毫米(mm)或更小，且直徑更典型地在例如至少約300至500微米範圍內及長度至少約3至約7.5 mm或更小，或長度至少約3至約8 mm或更小。在較佳實施例中，棒之直徑在至少約300至600微米之間且長度在約至少1與10 mm之間。
圓柱形丸粒之寬度典型地(例如)在至少約400至約1000微米或更小範圍內，且長度通常不超過至少約10 mm，且舉例而言，高度在例如至少約400至約1000微米或更小範圍內，且更典型地寬度在例如至少約800至約1000微米或更小範圍內，高度例如為至少約800至約1000或更小微米，且長度例如約不超過約7 mm。在一個實施例中，圓柱形丸粒之寬度為至少約150至約1200微米或更小，長度為至少約1 mm至約10 mm或更小，且高度為至少約150至約1200或更小微米。在另一實施例中，圓柱形丸粒之寬度為至少約400至約1000或更小微米，長度為至少約3 mm至約10 mm或更小，且高度為至少約400至約1000或更小微米。
在某些實施例中，植入物之長度在至少約3至約10或更小mm之間，且對於每6 mm植入物而言，式1之噻嗎洛爾前驅藥之平均劑量在至少約0.10 mg至至少約1.10 mg範圍內。在某些實施例中，每6 mm植入物之式I之噻嗎洛爾前驅藥的平均劑量為至少約0.10 mg、0.20 mg、0.30 mg、0.40 mg、0.50 mg、0.60 mg、0.70 mg、0.80 mg、0.90 mg、1.0 mg或1.10 mg。
在某些實施例中，植入物包含噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I之噻嗎洛爾前驅藥兩者且長度在至少約3至約10 mm或更小之間，且對於每6 mm植入物而言，式1之噻嗎洛爾前驅藥之平均劑量在至少約0.50 mg至至少約1.10 mg範圍內，且噻嗎洛爾之平均劑量在約0.05 mg至約0.40 mg範圍內。在某些實施例中，每6 mm植入物之式I之噻嗎洛爾前驅藥之平均劑量為至少約0.50 mg、0.60 mg、0.70 mg、0.80 mg、0.90 mg、1.0 mg或1.10 mg，且每6 mm植入物之噻嗎洛爾的平均劑量為至少約0.05 mg、0.10 mg、0.20 mg、0.30 mg或0.40 mg。
在某些實施例中，提供包含式I之噻嗎洛爾前驅藥之持久眼部植入物，且植入物由至少約80%、85%、90%、95%或甚至約100%之式I化合物構成。在另一態樣中，植入物為高載藥量之式I於可生物降解聚合物質中之摻合物。在一個實施例中，植入物為高載藥量之式I於可生物降解聚合物質及賦形劑(諸如糖或塑化劑)中之摻合物。在一個實施例中，塑化劑為聚乙二醇。在另一實施例中，植入物包含式I化合物及賦形劑且不具有聚合物質。
在某些實施例中，提供一種持久眼部植入物，其包含式I之噻嗎洛爾前驅藥及噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽(例如順丁烯二酸噻嗎洛爾)兩者。在某些實施例中，植入物包含至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%或甚至至少約99%或100%之組合式I化合物與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，植入物進一步包含賦形劑，諸如糖。在一個實施例中，噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽為順丁烯二酸噻嗎洛爾。
植入物可以經由針頭或裝置投與至需要治療之任何眼區域中，或其可以充當藥物釋放之儲槽位置，包括(但不限於)玻璃體、脈絡膜上、脈絡膜下、結膜下、鞏膜、鞏膜外、前房內或其他適宜位置，或如保健從業者所選擇。此等聚合植入物允許在目標位點處直接遞送藥物且經由微入侵性之步驟投與。在某些實施例中，植入物遞送噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月或更久，從而限制所需注射之量。
在某些實施例中，本發明之聚合植入物呈棒、圓柱形丸粒、圓盤、晶圓、薄片或塞之形狀。本發明之植入物可以例如藉由多種技術製造，包括壓縮、溶劑澆鑄、熱熔擠出、射出成形及3D列印。
在某些實施例中，式I之噻嗎洛爾前驅藥之粉末用於經由例如壓縮、溶劑澆鑄或熱熔擠出來調配植入物。
在替代性實施例中，包含式I之噻嗎洛爾前驅藥之微粒用作起始物質以經由例如壓縮、溶劑澆鑄或熱熔擠出來調配植入物。在此實施例中，不需要預混合，因為組分在微粒調配期間已充分混合。用作起始物質之微粒之載藥量可以為滿足預期目的之任何量，包括(但不限於)至多至少約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或甚至100%重量%。實例10為自微粒形成植入物之方法之非限制性說明性實例。在某些實施例中，微粒如本文所描述經表面處理。
如非限制性實例11中所描述，本發明之植入物亦可以由(a)包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽的微粒，及(b)未囊封之式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽調配。在一個實施例中，未囊封之式I之前驅藥以微粉化形式使用。在某些實施例中，此等植入物經由壓縮、溶劑澆鑄或熱熔擠出形成。在某些實施例中，植入物包含之至多至少約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或甚至100%之式I之未囊封之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他某些實施例中，植入物由包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽及噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽兩者的粉末調配，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾。在替代性實施例中，植入物由包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽及噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽兩者的微粒調配，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾。
在另一替代性實施例中，植入物由(a)包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽及/或噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的微粒，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾，及(b)未囊封之式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽調配。在一個實施例中，未囊封之式I之前驅藥經微粉化。或者，植入物由(a)包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽及噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽兩者的微粒，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾，及(b)未囊封之微粉化噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾調配。
本發明亦包括植入物，其由(a)包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽及/或噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾兩者的微粒，及(b)未囊封之式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽及微粉化噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾調配。在一個實施例中，未囊封之式I之前驅藥經微粉化。
本發明進一步包括植入物，其由(a)包含噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽(例如順丁烯二酸噻嗎洛爾)及/或式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽兩者的微粒，及(b)未囊封之微粉化噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾調配。
在某些實施例中，植入物經由針插入，包括(但不限於)21、22、23、24、25、26或27號針，其可視情況具有薄或超薄針壁。在一個實施例中，植入物係玻璃體內插入。在替代性實施例中，將植入物插入結膜下或脈絡膜上腔中。在某些實施例中，針連接至用於最小入侵性注射之施用器、裝置或插入物。在另一實施例中，使用基於非針之醫療裝置遞送植入物。在替代性實施例中，以手術方式插入植入物。
在某些實施例中，可生物降解植入物為聚合的且聚合物佔植入物之不超過約10、不超過約20、不超過約30、不超過約40、不超過約50或不超過約60重量%，餘下重量為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及分散於生物相容之可生物降解聚合物中之其他非活性劑。實例5提供調配成聚合植入物以用於眼部遞送之式I化合物之非限制性說明性實施例。
在替代性實施例中，可生物降解植入物為聚合的且聚合物佔植入物之不超過約10、不超過約20、不超過約30、不超過約40、不超過約50或不超過約60重量%，餘下重量為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及分散於生物相容之可生物降解聚合物中之其他非活性劑。實例7提供聚合植入物之說明性非限制性實施例，該等聚合植入物包含式I之前驅藥及順丁烯二酸噻嗎洛爾兩者。
在某些實施例中，非活性成分為有助於改良植入物之可撓性及可加工性的添加劑，諸如塑化劑。作為非活性成分之塑化劑之非限制性實例包括苄醇、苯甲酸苯甲酯、庚酸乙酯、碳酸丙二酯、三乙酸甘油酯及檸檬酸三乙酯。
包括於本發明之植入物及聚合微粒中之聚合物的非限制性實例包括(但不限於)：聚(丙交酯-共-乙交酯)；聚(乳酸)；共價連接至聚乙二醇之聚(丙交酯-共-乙交酯)；混合在一起之超過一種可生物降解聚合物或共聚物，例如聚(丙交酯-共-乙交酯)與共價連接至聚乙二醇之聚(丙交酯-共-乙交酯)之混合物；聚(乳酸)與共價連接至聚乙二醇之聚(丙交酯-共-乙交酯)之混合物，或聚(乳酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)及共價連接至聚乙二醇之聚(丙交酯-共-乙交酯)之混合物；及聚(乳酸)。
在某些實施例中，控制釋放調配物包含可生物降解聚合物，諸如PLGA、PLA、PLGA-PEG、PLA-PEG或其組合。在一些實施例中，調配物包含PLGA及PLGA-PEG或PLGA、PLA及PLGA-PEG。在一些實施例中，調配物包含PLA及PLGA-PEG或PLA-PEG。
在某些態樣中，可生物降解植入物(或插入物)不包括聚合物，但實際上，植入物由式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽製成，餘下重量為非活性劑或賦形劑，或第二生物活性化合物。在一個態樣中，植入物為非聚合的，且式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔植入物之約100重量%。
或者，非聚合可生物降解植入物(或插入物)由噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽製成，餘下重量為非活性劑或賦形劑。在此實施例中，植入物為非聚合的且噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔植入物之約100重量%。
在某些實施例中，聚合或非聚合植入物展現在30%應變下壓縮植入物所需之至少約5公克力之硬度等級。在某些實施例中，當在活體外量測時，植入物展現至少約10公克力、15公克力、20公克力、40公克力、50公克力、70公克力、100公克力、120公克力、150公克力、170公克力或更大的硬度等級。聚集微粒儲槽之硬度可以在玻璃體流體、磷酸鹽緩衝鹽水或水中或其他水性生理學上可接受之溶液(包括包括熟知玻璃體之一或多種組分的水溶液)中在活體外證實。活體內玻璃狀液通常含有98-99%水、鹽、糖、玻璃體蛋白、含醣胺聚糖之原纖維、玻尿酸(亦即透明質酸)、視力蛋白及各種蛋白質。玻璃狀液之黏度通常為水之黏度的大約2-4倍。在一個實施例中，在具有在一個實施例中大致模擬玻璃體之黏度的基於玻尿酸之溶液中測試硬度。在某些實施例中，在選自玻璃體、水、磷酸鹽緩衝鹽水的流體或黏度不超過水之黏度約4倍之水性生理學上可接受之溶液中量測硬度。
在某些實施例中，植入物為聚合的且聚合物佔植入物之不超過約30、40或50重量%，餘下重量為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其他非活性劑，且植入物展現在30%應變下壓縮植入物所需之至少約5公克力之硬度等級。
在一個實施例中，植入物為非聚合的且式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔植入物之約100重量%，且植入物展現在30%應變下壓縮植入物所需之至少約5公克力之硬度等級。
在替代性實施例中，植入物為聚合的且聚合物佔植入物之不超過約30、40或50重量%，餘下重量為噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其他非活性劑，且植入物展現在30%應變下壓縮植入物所需之至少約5公克力之硬度等級。
在替代性實施例中，植入物為非聚合的且噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔植入物之約100重量%，且植入物展現在30%應變下壓縮植入物所需之至少約5公克力之硬度等級。
在本發明之替代性態樣中，控制釋放調配物為微粒，其直徑視情況為約25 µm至約45 µm。在一個實施例中，微粒如本文所描述處理以在活體內形成至少約500微米之聚集微粒(其可為丸粒或儲槽)。
在某些實施例中，提供適用於長期眼部治療且用約42%或更高，例如約45%或更高、約50%或更高、約60%或更高、約75%或更高、約90%或更高或甚至高達約100%之式I負載製備的可生物降解微粒中之式I之持久控制釋放調配物。
在一些實施例中，本發明之微粒已經溫和地表面處理，例如用表面處理劑處理，該表面處理劑在有機溶劑(諸如含NaOH之EtOH)中包含鹼水溶液，且活體內聚集成至少500 μm之聚集微粒儲槽中。在某些實施例中，NaOH溶液之濃度在約2.0 mM與約12 mM之間。在某些實施例中，NaOH溶液之濃度在約2 mM與約4 mM之間、在約4 mM與10 mM之間或在約6 mM與8 mM之間。在某些實施例中，含EtOH之NaOH/EtOH溶液之百分比為至少約10%、約30%、約40%、約45%、約50%、約55%或約70%。
在一些實施例中，當在活體外量測時，聚集微粒儲槽展現在30%應力下壓縮儲槽所需之至少約10、15、20、40、50、60、70、80、90、100或更大公克力之硬度等級。在某些實施例中，在選自玻璃體、水、磷酸鹽緩衝鹽水的流體或黏度不超過水之黏度約4倍之水性生理學上可接受之溶液中在活體外量測硬度。
有利地提供具有增加之硬度及耐久性的聚集微粒儲槽，因為玻璃體流體之黏度隨著年齡增長而降低，而眼部疾病及問題變得更普遍。提供具有較高載藥量之微粒以限制與活性劑一起遞送之非治療性聚合物載劑的量亦為有利的。在某些實施例中，具有較高載藥量及最小聚合物含量之本發明之微粒能夠在廣泛時段內，例如一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月或更久提供持續藥物釋放。此長期藥物釋放需要較少入侵性步驟來投與藥物。
如實例2中所論述，在一個非限制性實例中，用聚集成活體外儲槽之55% EtOH及5 mM NaOH溫和地處理具有45重量%式I之載藥量的微粒，且當以200 mg/mL之濃度懸浮於玻尿酸鈉溶液中時，展現76.0 g力之硬度評分(在30%應力下壓縮儲槽所需之公克力)及當以400 mg/mL之濃度懸浮時，展現582 g力之硬度評分(批次N，表2)。此外，載藥量為60重量%(實例3)及100%(實例4)之微粒已在活體外用聚集之EtOH及NaOH表面處理且在振盪分析中抵抗崩解以測定儲槽之完整性。
在某些實施例中，將具有高負載量之一或多種本文所描述之活性劑，例如42%或更高，例如大於約45%、50%、60%、75%、90%或甚至高達約100%之負載的可生物降解微粒活體內聚集至具有改良的長期眼部治療硬度及耐久性之聚集微粒儲槽中。在一個實施例中，聚集微粒具有至少約60重量%之載藥量。在一個實施例中，聚集微粒具有約100重量%之載藥量。在某些實施例中，載藥量在約42重量%-100重量%範圍內的本發明之微粒在活體內形成至少500微米之聚集微粒儲槽，其展現在30%應力下壓縮儲槽所需之至少約10公克力，且在一些實施例中，至少約20、40、50、70及甚至100或更大公克力之硬度等級。在某些實施例中，在選自玻璃體、水、磷酸鹽緩衝鹽水的流體或黏度不超過水之黏度約4倍之水性生理學上可接受之溶液中量測硬度。
在替代性實施例中，聚集本發明之可生物降解微粒包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽兩者，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾。在某些實施例中，式I化合物及噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽兩者之載藥量在約1%與10%之間，在約10%與20%之間，在約20%與30%之間，在約30%與40%之間，在約40%與50%之間，在約50%與60%之間，在約60%與70%之間，在約70%與80%之間，在約80%與90%之間，或甚至大於90%。在某些實施例中，在本發明之聚集微粒中，式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自約5:95、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10及95:5。
本發明進一步包括具有高負載量之本文所描述之一或多種活性劑的聚集可生物降解微粒之懸浮液，例如在用於注射之稀釋劑中，負載為42%或更高，例如大於約45%、50%、60%、75%、90%或甚至高達約100%，該稀釋劑包含在注射前軟化微粒之表面聚合物的且改良聚集之添加劑。在一個實施例中，添加劑為塑化劑，例如苄醇或檸檬酸三乙酯。
在主要實施例中，可針對活體內聚集或本發明之植入物治療的微粒包含對宿主有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以治療可能受益於局部遞送之眼部或其他病症。此類疾病之非限制性實例包括乾性及濕性年齡相關之黃斑部病變(AMD)、巨細胞病毒(CMV)感染、脈絡膜新生血管、急性黃斑神經視網膜病變、黃斑水腫(諸如囊樣黃斑水腫及糖尿病性黃斑水腫)、糖尿病性視網膜病變(包括增生性糖尿病性視網膜病變)及青光眼。
本發明之植入物或微粒中之噻嗎洛爾前驅藥為式I化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： R1 及R2 係獨立地選自 (i)氫及-C(O)R3 ； (ii)
Figure 02_image005
Figure 02_image007
；且 其中R1 及R2 不可均為氫； R3 係獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳氧基及烷氧基； R4 係獨立地選自氫、-C(O)R3 、芳基、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； x及y為獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20之整數； z為獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10之整數。
在某些實施例中，式I化合物為選自以下之化合物：
Figure 02_image009
或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，式I化合物為：
Figure 02_image011
或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，式I化合物為：
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明描述包含式I之前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽且包括至少以下實施例的植入物： (a)包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的可生物降解植入物； (b)包含噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽兩者的可生物降解植入物； (c)由包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之微粒形成的可生物降解植入物； (d)由包含噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽兩者之微粒形成的可生物降解植入物； (e)可生物降解植入物，其由(a)包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽及/或噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的微粒，及(b)未囊封之式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽形成； (f)可生物降解植入物，其由(a)包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽及噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽兩者的微粒，及(b)未囊封之微粉化噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽形成； (g)可生物降解植入物，其由(a)包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽及噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽兩者的微粒，及(b)未囊封之式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽以及微粉化噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽形成； (h)如(a)-(g)之植入物，其中噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽囊封或分散於至少一種可生物降解聚合物中； (i)如(h)之植入物，其中該植入物包含PLGA； (j)如(h)或(i)之植入物，其中該植入物包含PLA； (k)如(h)至(j)之植入物，其中該植入物進一步包含與PEG共軛之PLGA； (l)如(h)至(k)之植入物，其中該植入物進一步包含與PEG共軛之PLA； (m)如(h)至(l)之植入物，其中該植入物進一步包含PEG； (n)如(a)至(m)之植入物，其中該植入物進一步包含非活性賦形劑； (o)如(n)之植入物，其中該賦形劑為塑化劑； (p)如(o)之植入物，其中該塑化劑為苄醇； (q)如(o)之植入物，其中該塑化劑為檸檬酸三乙酯； (r)如(a)至(q)之植入物，其中該植入物在至少一個月的持續時段內釋放式I化合物； (s)如(a)至(q)之植入物，其中該植入物在至少兩個月的持續時段內釋放式I化合物； (t)如(a)至(q)之植入物，其中該植入物在至少三個月的持續時段內釋放式I化合物； (u)如(a)至(q)之植入物，其中該植入物在至少四個月的持續時段內釋放式I化合物； (v)如(a)至(q)之植入物，其中該植入物在至少五個月的持續時段內釋放式I化合物； (w)如(a)至(q)之植入物，其中該植入物在至少六個月或更多的持續時段內釋放式I化合物； (x)如(b)及(d)至(q)之植入物，其中該植入物在至少一個月的持續時段內釋放噻嗎洛爾及式I化合物； (y)如(b)及(d)至(q)之植入物，其中該植入物在至少兩個月的持續時段內釋放噻嗎洛爾及式I化合物； (z)如(b)及(d)至(q)之植入物，其中該植入物在至少三個月的持續時段內釋放噻嗎洛爾及式I化合物； (aa)如(b)及(d)至(q)之植入物，其中該植入物在至少四個月的持續時段內釋放噻嗎洛爾及式I化合物； (bb)如(b)及(d)至(q)之植入物，其中該植入物在至少五個月的持續時段內釋放噻嗎洛爾及式I化合物； (cc)如(b)及(d)至(q)之植入物，其中該植入物在至少六個月或更多的持續時段內釋放噻嗎洛爾及式I化合物； (dd)如(a)至(cc)之植入物，其中噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔植入物之介於約15-40重量%之間之植入物； (ee)如(a)至(cc)之植入物，其中噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔植入物之介於約40-65重量%之間； (ff)如(a)至(cc)之植入物，其中噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔植入物之介於約65-99重量%之間； (gg)如(a)及(c)至(w)之植入物，其中噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔植入物之100重量%； (hh)如(b)、(d)至(q)及(x)至(ff)之植入物，其中噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽為順丁烯二酸噻嗎洛爾； (ii)如(a)至(hh)之植入物，其中該植入物展現在選自玻璃體、水、磷酸鹽緩衝鹽水之流體或黏度不超過水之黏度約4倍的水性生理學上可接受之溶液中，在活體外在30%應變下壓縮粒子所需之至少5公克力之硬度等級； (jj)如(ii)之植入物，其中該植入物展現在30%應變下壓縮粒子所需之至少10公克力之硬度等級； (kk)如(ii)之植入物，其中該植入物展現在30%應變下壓縮粒子所需之至少15公克力之硬度等級； (ll)如(ii)之植入物，其中該植入物展現在30%應變下壓縮粒子所需之至少30公克力之硬度等級； (mm)如(ii)之植入物，其中該植入物展現在30%應變下壓縮粒子所需之至少40公克力之硬度等級； (nn)呈棒狀之(a)至(mm)之植入物； (oo)呈圓柱形丸粒之(a)至(mm)之植入物； (pp)呈球形之(a)至(mm)之植入物； (qq)如(a)至(oo)之植入物，其中植入物之長度介於約3與10 mm之間； (rr)如(qq)之植入物，其中該植入物之直徑介於約0.3與0.6 mm之間； (ss)如(a)至(rr)之植入物，其中式I化合物中之R1 及R2 係獨立地選自：
Figure 02_image015
Figure 02_image017
Figure 02_image019
。 (tt)如(a)至(rr)之植入物，其中式I化合物中之R1 及R2 係獨立地選自：
Figure 02_image021
。 (uu)如(a)至(rr)之植入物，其中式I化合物中之R1 及R2 係獨立地選自：
Figure 02_image023
Figure 02_image025
； (vv)如(a)至(rr)之植入物，其中該式I化合物係選自
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
或其醫藥學上可接受之鹽； (ww)如(a)至(rr)之植入物，其中該式I化合物係選自
Figure 02_image033
或其醫藥學上可接受之鹽； (xx)如(a)至(rr)之植入物，其中該式I化合物為
Figure 02_image035
或其醫藥學上可接受之鹽； (yy)如(a)至(rr)之植入物，其中該式I化合物為
Figure 02_image037
或其醫藥學上可接受之鹽； (zz)如(a)至(rr)之植入物，其中該式I化合物為
Figure 02_image039
或其醫藥學上可接受之鹽； (aaa)一種治療選自以下之醫學病症的方法：青光眼；與眼內壓(IOP)增加相關之病症或異常；由一氧化氮合成酶(NOS)介導之病症；或需要神經保護以便再生/修復視神經之病症。在另一實施例中，更一般而言，所治療之病症為過敏性結膜炎、前眼色素層炎、白內障、濕性或乾性年齡相關之黃斑部病變、新生血管性年齡相關之黃斑部病變或糖尿病性視網膜病變，包含投與如實施例(a)-(zz)之植入物； (bbb)如(aaa)之方法，其中該植入物係玻璃體內投與； (ccc)如(aaa)之方法，其中該植入物係投與至脈絡膜上腔； (ddd)如(aaa)之方法，其中該植入物係投與至結膜下間隙； (eee)如(aaa)之方法，其中該病症為青光眼； (fff)如(eee)之方法，其中該青光眼為原發性開角型青光眼；及 (ggg)如實施例(aaa)至(fff)，其中宿主為人類。
本發明亦描述包含式I之前驅藥或醫藥學上可接受之鹽的微粒且包括至少以下實施例： (a)固體微粒，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及界面活性劑，其中該等微粒足夠小以在活體內注射； (b)固體微粒，其包含噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽、式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及界面活性劑，其中該等微粒足夠小以在活體內注射； (c)如(a)之固體微粒，其中該等微粒為表面經改質之可生物降解固體聚集微粒，且其中 (i)該式I化合物或醫藥學上可接受之鹽之載藥量為約至少42重量%或更大； (ii)微粒具有經改質之表面，其已在溫和條件下處理以部分移除界面活性劑； (iii)足夠小以活體內注射；及 (iv)以提供活體內持續藥物遞送至少一個月之方式活體內聚集以在活體內形成至少一個至少500 μm之聚集微粒儲槽； (d)如(b)之固體微粒，其中該等微粒為表面經改質之可生物降解固體聚集微粒，且其中 (i)微粒具有經改質之表面，其已在溫和條件下處理以部分移除界面活性劑； (ii)足夠小以活體內注射；及 (iii)以提供活體內持續藥物遞送至少一個月之方式活體內聚集以在活體內形成至少一個至少500 μm之聚集微粒儲槽； (e)實施例(c)或(d)，其中載藥量為60重量%或更大； (f)實施例(c)或(d)，其中載藥量為70重量%或更大； (g)實施例(c)或(d)，其中載藥量為85重量%或更大； (h)實施例(c)或(d)，其中載藥量為90重量%或更大； (i)實施例(c)或(d)，其中載藥量為約100重量%； (j)實施例(a)至(i)，其中噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽囊封或分散於至少一種疏水性聚合物及至少一種與親水性聚合物共軛之疏水性聚合物中； (k)實施例(j)，其中該至少一種疏水性聚合物為PLGA； (l)實施例(j)，其中該至少一種疏水性聚合物為PLA； (m)實施例(j)至(l)，其中至少一種與親水性聚合物共軛之疏水性聚合物為共與PEG共軛之PLGA； (n)實施例(j)至(l)，其中至少一種與親水性聚合物共軛之疏水性聚合物為與PEG共軛之PLA； (o)實施例(a)至(i)，其中噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽囊封或分散於PLGA及與PEG共軛之PLGA中； (p)實施例(a)至(i)，其中噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽囊封或分散於PLGA、PLA及與PEG共軛之PLGA中； (q)如實施例(c)至(p)之表面經改質之可生物降解固體聚集微粒，其中該表面經改質之可生物降解固體聚集微粒用鹼及有機溶劑進行表面處理； (r)實施例(q)，其中該鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰； (s)實施例(r)，其中該鹼為氫氧化鈉； (t)實施例(q)至(s)，其中該有機溶劑在醇中； (u)實施例(t)，其中該醇為甲醇； (v)實施例(a)至(u)，其中該噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽為順丁烯二酸噻嗎洛爾； (w)以上實施例中之任一者，其中該式I化合物中之R1 及R2 係獨立地選自：
Figure 02_image041
Figure 02_image043
。 (x)以上實施例中之任一者，其中該式I化合物中之R1 及R2 係獨立地選自：
Figure 02_image045
。 (y)以上實施例中之任一者，其中該式I化合物中之R1 及R2 係獨立地選自：
Figure 02_image047
Figure 02_image049
； (z)以上實施例中之任一者，其中該式I化合物係選自
Figure 02_image051
Figure 02_image053
Figure 02_image055
或其醫藥學上可接受之鹽； (aa)以上實施例中之任一者，其中該式I化合物係選自
Figure 02_image057
或其醫藥學上可接受之鹽； (bb)以上實施例中之任一者，其中該式I化合物為
Figure 02_image059
或其醫藥學上可接受之鹽； (cc)以上實施例中之任一者，其中該式I化合物為
Figure 02_image061
或其醫藥學上可接受之鹽； (dd)以上實施例中之任一者，其中該式I化合物為
Figure 02_image063
或其醫藥學上可接受之鹽； (ee)如實施例(a)至(dd)中所描述之微粒在用於注射之稀釋劑中的懸浮液，該稀釋劑包括在投與之前軟化微粒表面以使該等微粒準備進行聚集的添加劑； (ff)實施例(ee)，其中該添加劑為塑化劑； (gg)實施例(ff)，其中該塑化劑為苄醇； (hh)實施例(ff)，其中該塑化劑為檸檬酸三乙酯； (ii)實施例(ee)至(hh)，其中該聚集微粒儲槽展現在選自玻璃體、水、磷酸鹽緩衝鹽水之流體或黏度不超過水之黏度約4倍之水性生理學上可接受之溶液中，在活體外在30%應變下壓縮儲槽所需之至少10公克力之硬度等級； (jj)實施例(ii)，其中該硬度等級為至少20公克力； (kk)實施例(ii)，其中該硬度等級為至少40公克力； (ll)實施例(ii)，其中該硬度等級為至少50公克力； (mm)實施例(ii)，其中該硬度等級為至少70公克力； (nn)實施例(ii)，其中該硬度等級為至少100公克力； (oo)一種治療選自以下之醫學病症的方法：青光眼；與眼內壓(IOP)增加相關之病症或異常；由一氧化氮合成酶(NOS)介導之病症；或需要神經保護以便再生/修復視神經之病症；(ii)過敏性結膜炎、前眼色素層炎、白內障、濕性或乾性年齡相關之黃斑部病變、新生血管性年齡相關之黃斑部病變或糖尿病性視網膜病變或(iii)巨細胞病毒(CMV)感染、脈絡膜新生血管、急性黃斑視神經視網膜病變、黃斑水腫(諸如囊樣黃斑水腫及糖尿病性黃斑水腫)、白塞氏病、視網膜病症、糖尿病性視網膜病變(包括增生性糖尿病性視網膜病變)、視網膜動脈閉塞疾病、視網膜中央靜脈阻塞、眼色素層炎視網膜疾病、視網膜脫落、眼外傷、由眼激光治療或光動力學療法引起之損傷、光凝、輻射性視網膜病、視網膜前膜病症、視網膜分支靜脈阻塞、前部缺血性視神經病變、非視網膜病糖尿病性視網膜功能障礙及色素性視網膜炎；包含在有需要之宿主中投與實施例(a)至(dd)及(ee)至(nn)之可生物降解固體微粒，或實施例(w)至(z)之懸浮液； (pp)如(oo)之方法，其中該等微粒係玻璃體內投與； (qq)如(oo)之方法，其中該等微粒係投與至脈絡膜上腔； (rr)如(oo)之方法，其中該等微粒係投與至結膜下間隙； (ss)如(oo)之方法，其中該病症為青光眼； (tt)如(ss)之方法，其中該青光眼為原發性開角型青光眼；及 (uu)實施例(oo)至(tt)，其中該宿主為人類。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2020年5月21日提交的臨時美國申請案第63/028,417號的權益，所述申請案以全文引用之方式併入。
本發明提供具有有利特性之新穎控制釋放植入物或微粒調配物，其包含噻嗎洛爾之前驅藥且適合於長期眼部治療。歸因於順丁烯二酸噻嗎洛爾於水性介質中之高溶解度，難以調配在數小時或甚至一天內不展現較高突釋之包含噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的植入物或微粒。尤其難以研發高載藥量之噻嗎洛爾調配物，因為在調配物接觸水性介質之後，表面噻嗎洛爾或靠近表面的噻嗎洛爾即刻自調配物擴散，產生突釋。
已出人意料地發現，藉由在如本文進一步描述之植入物或微粒中調配噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽與式I之噻嗎洛爾前驅藥，可以實現噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I之噻嗎洛爾前驅藥的線性持續釋放，且釋放可以持續超過三個月。在某些實施例中，植入物或微粒提供超過四個月、超過五個月、超過六個月或甚至超過七個月或八個月或更久的噻嗎洛爾及式I之前驅藥的持續釋放。
本發明亦提供包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽的植入物或微粒，其中載藥量大於40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%，且甚至高達90重量%或100重量%，該等植入物或微粒以線性方式釋放噻嗎洛爾前驅藥而不展現突釋。
在某些實施例中，可生物降解植入物為聚合的且聚合物佔植入物之不超過約10、不超過約20、不超過約30、不超過約40、不超過約50或不超過約60重量%，餘下重量為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或分散於生物相容之可生物降解聚合物中之其他非活性劑。
在某些實施例中，可生物降解植入物為聚合的且聚合物佔植入物之不超過約70、不超過約80、不超過約90或不超過約95重量%，餘下重量為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及分散於生物相容之可生物降解聚合物中之其他非活性劑。
在某些實施例中，非活性劑為塑化劑，包括(但不限於)苄醇、苯甲酸苯甲酯及檸檬酸三乙酯。在一個實施例中，塑化劑為苄醇。
在某些實施例中，式I之噻嗎洛爾前驅藥之重量百分比在約40%與約60%之間，其中噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的重量百分比在約5%與25%之間，餘下重量為至少一種聚合物。
在一個實施例中，可生物降解植入物(或插入物)不包括聚合物，但實際上，植入物由式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽製成，餘下重量為非活性劑或賦形劑，或第二生物活性化合物。在一個實施例中，植入物為非聚合的，且式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔植入物之約100重量%。
在替代性實施例中，提供一種持久眼部植入物，其包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽及噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽兩者。在某些實施例中，可生物降解植入物為聚合的且聚合物佔植入物之不超過約10、不超過約20、不超過約30、不超過約40、不超過約50或不超過約60重量%，餘下重量為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或分散於生物相容之可生物降解聚合物中之其他非活性劑。在此實施例中，植入物為非聚合的且式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽佔植入物之約100重量%。
在某些實施例中，當在活體外測試時，聚合或非聚合植入物展現在30%應變下壓縮植入物所需之至少約5公克力之硬度等級。在某些實施例中，植入物展現至少約10公克力、15公克力、20公克力、40公克力、50公克力、70公克力、100公克力、120公克力、150公克力、170公克力或更大的硬度等級。在某些實施例中，在選自玻璃體、水、磷酸鹽緩衝鹽水的流體或黏度不超過水之黏度約4倍之水性生理學上可接受之溶液中量測硬度。
在替代性態樣中，調配物為微粒調配物，且在一些實施例中，微粒已經表面處理且在活體內形成聚集微粒，例如丸粒或depot。
在替代性實施例中，式I之持久控制釋放調配物處於適於長期眼部治療之可生物降解微粒中，且可以用載藥量為約42%或更高，例如約43%或更高、約44%或更高、約45%或更高、約50%或更高、約60%或更高、約75%或更高、約90%或更高或甚至高達約100%之藥物(亦即，式I)來製備。在某些實施例中，控制釋放調配物包含可生物降解聚合物，諸如PLGA、PLA、PLGA-PEG、PLA-PEG或其組合。
在一些實施例中，本發明之微粒已經溫和地表面處理，例如用表面處理劑處理，該表面處理劑在有機溶劑(諸如含NaOH之EtOH)中包含鹼水溶液，且該等微粒活體內聚集至至少500 μm之聚集微粒儲槽中。在某些實施例中，NaOH溶液之濃度在約2.0 mM與約12 mM之間。在某些實施例中，含EtOH之NaOH/EtOH溶液之百分比為至少約10%、約30%、約40%、約45%、約50%、約55%或約70%。
在某些實施例中，載藥量在約42%-100%範圍內的本發明之微粒在活體內形成至少500微米之聚集微粒儲槽，其展現在30%應力下壓縮儲槽所需之至少約10公克力，且在一些實施例中，至少約20、40、50、70及甚至100或更大公克力之硬度等級。在某些實施例中，在選自玻璃體、水、磷酸鹽緩衝鹽水的流體或黏度不超過水之黏度約4倍之水性生理學上可接受之溶液中在活體外量測硬度。
本發明進一步包括具有高負載量之本文所描述之一或多種活性劑的聚集可生物降解微粒之懸浮液，例如在用於注射之稀釋劑中，負載為42%或更高，例如大於約45%、50%、60%、75%、90%或甚至高達約100%，該稀釋劑包含在注射前軟化微粒之表面聚合物的且改良聚集之添加劑。在一個實施例中，添加劑為塑化劑，例如苄醇或檸檬酸三乙酯。
I . 術語 雖然本文採用特定術語，但其僅以通用及描述意義且不出於限制之目的使用。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本文所描述之標的物所屬領域中之普通技術人員通常所理解之含義相同之含義。
使用標準命名法描述化合物。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域中之技術人員通常所理解之含義相同之含義。
術語「一(a/an)」不表示數量之限制，而是表示存在所提項中之至少一者。
除非本文另外指示，否則值範圍之敍述僅意欲充當個別提及屬於該範圍內之各獨立值之速記方法，且各獨立值併入本說明書中，如同其在本文中單獨敍述一般。所有範圍的端點均包括於該範圍內且可獨立地組合。除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法均可以適合之次序進行。除非另外主張，否則實例或例示性語言(例如「諸如」)的使用僅旨在更好地說明本發明且對本發明之範疇不構成限制。
術語「載劑」係指稀釋劑、賦形劑或媒劑。
「劑型」意謂投與包括經表面處理之微粒與治療活性化合物或植入物與治療活性化合物的組合物的單位。劑型之實例包括注射劑、懸浮液、液體、乳液、植入物、粒子、球體、局部、凝膠、黏膜及其類似物。舉例而言，「劑型」亦可以包括經表面處理之微粒，其包含載劑中之醫藥活性化合物。
術語「微粒」意謂粒度以微米(μm)為單位量測之粒子。典型地，微粒之平均直徑為約0.5或1 μm至100或150 μm。在一些實施例中，微粒之平均直徑為約1 μm至60 μm，例如約1 μm至40 μm；約10 μm至40 μm；約20 μm至40 μm；約25 μm至40 μm；約25 µm至約30 µm；約20 μm至35 μm。舉例而言，微粒之平均直徑可為20 μm至40 μm，且在某些實施例中，20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33。如本文所使用，術語「球體」意謂實質上球形微粒。
「患者」或「宿主」或「個體」通常為人類，然而更一般而言可為哺乳動物。在替代性實施例中，其可以指例如牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、鳥及其類似者。除非另外說明，否則個體為人類。
當用於描述微粒之表面改質時，術語「溫和地」或「溫和地」意謂改質(相對於粒子之內部核心，典型地自表面移除或部分移除界面活性劑)並不比在室溫下在其他相同條件下進行時更嚴重、明顯或廣泛。一般而言，本發明之固體微粒之表面改質以不產生顯著通道或大孔之方式進行，該等通道或大孔將顯著促進微粒之活體內降解，但用以軟化及降低表面之親水性以促進活體內聚集。
如用於表徵經溫和地表面處理之微粒之術語「固體」意謂粒子在材料結構中實質上連續，而不是具有顯著通道及大孔之異質，該等顯著通道及大孔將不合需要地縮短生物降解時間。
術語「音波處理」意謂使微粒懸浮液經受超音波振動或高頻聲波。
術語「渦旋」意謂藉助於快速旋動或圓周運動混合。
「硬度」，為在30%應變下以壓縮微粒聚集體儲槽所需之公克力(gf)為單位之變形阻力的量度。在某些實施例中，本發明之聚集微粒儲槽展現至少約40公克力、至少50公克力、70公克力、至少約100公克力或至少約150公克力之硬度。在一個實施例中，硬度經由質構分析儀(Texture Analyzer)量測。
「公克力」為力(gf)之度量單位且在本申請案中用作微粒硬度之量度。
術語「添加劑」用於描述提高聚合物之可塑性或可撓性、降低聚合物之黏度或玻璃轉移溫度或部分溶解聚合物之任何試劑或溶劑。在一些實施例中，添加劑為塑化劑。本發明添加劑之非限制性實例包括檸檬酸三乙酯、苄醇、聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、2-吡咯啶酮、DMSO、三乙酸甘油酯、乙酸苯甲酯、苯甲酸苯甲酯、乙醯檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、O-乙醯基檸檬酸三丁酯、乙醇、甲醇、聚山梨醇酯80、乙酸乙酯、碳酸丙二酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、乳酸丁酯及異戊酸。
如本文所使用之「聚集微粒儲槽」(或者「聚集微粒丸粒」或「聚集微粒」)為個別微粒之固體聚集，其中聚集之前的個別微粒之平均直徑通常在約例如10 μm與約60或75微米之間，且更通常在約20與約40微米之間(或在約15與約40之間或在約25與約40微米或20與30微米之間)。本發明之聚集微粒儲槽不同於以已形成之形狀活體內注射之眼部植入物，且亦不同於藉由儲槽成型材料(諸如凝膠)或除了微粒本身以外意欲將微粒固持在一起的其他物質固持在一起的微粒。
「植入物」係指聚合裝置或元件，其經結構化、設定大小或以其他方式經組態以例如藉由注射或外科植入在身體之特定區域中而植入，以便藉由在植入部位處在延長時段內釋放一或多種活性劑來提供治療益處。舉例而言，眼內植入物為聚合裝置或元件，其經結構化、設定大小或以其他方式經組態以置放於眼中(例如藉由注射或外科植入)及藉由在延長時段內釋放一或多種藥物以治療眼之一或多種疾病或病症。
「透光率」為經由懸浮於稀釋劑中之微粒(例如如實例2中所描述之玻尿酸鹽溶液)之溶液透射的光之百分比。在某些實施例中，懸浮於稀釋劑中之微粒之溶液具有大於約90%、大於約92%、大於約94%、大於約96%、大於98%或大於99%之透光率。
II . 植入物 在一個實施例中，本發明提供囊封及/或已分散於其中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的可生物降解植入物。在某些實施例中，本發明提供囊封及/或已分散於其中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽(例如順丁烯二酸噻嗎洛爾)兩者的可生物降解植入物。在一個實施例中，植入物包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或醫藥學上可接受之鹽、噻嗎洛爾及噻嗎洛爾與醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽為順丁烯二酸噻嗎洛爾。
在較佳實施例中，植入物為眼內植入物。適合的植入物包括(但不限於)棒、圓盤、丸粒及晶圓。在一個實施例中，植入物由本文所描述之可生物降解聚合物中之任一者形成。在一個實施例中，植入物包含聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)及/或聚乳酸(PLA)。在一個實施例中，植入物進一步包含與聚伸烷二醇(諸如聚乙二醇(PEG))共軛之PLGA。
聚合物基質之組合物可基於活體內穩定性所需之時間，亦即將噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽分配至需要遞送之位點所需之時間及遞送所需之時間來選擇。植入物可具有任何幾何形狀，諸如纖維、薄片、薄膜、微球體、球體、稜鏡、圓形圓盤、棒或薄板。
在某些實施例中，噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及/或式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽以植入物遞送，該植入物為兩種聚合物之摻合物，例如(i)如本文所描述之PLGA聚合物或PLA聚合物，及(ii) PLGA-PEG或PLA-PEG共聚物。在另一實施例中，植入物為三種聚合物之摻合物，諸如(i) PLGA聚合物；(ii) PLA聚合物；及(iii)PLGA-PEG或PLA-PEG之共聚物。在一個實施例中，植入物為以下之摻合物：(i) PLGA聚合物；(ii)與(i)中之PLGA相比具有不同的丙交酯與乙交酯單體比率之PLGA聚合物；及(iii) PLGA-PEG或PLA-PEG共聚物。在另一實施例中，植入物為以下之摻合物：(i) PLA聚合物；(ii) PLGA聚合物；(iii)與(ii)中之PLGA相比具有不同的丙交酯與乙交酯單體比率之PLGA聚合物；及(iv) PLGA-PEG或PLA-PEG共聚物。可以使用達成所需治療效果的PLGA中之任何比率之丙交酯及乙交酯。在某些說明性非限制性實施例中，所描述之聚合物摻合物中之PLA與PLGA之重量比為約77/22、69/30、49/50、54/45、59/40、64/35、69/30、74/25、79/20、84/15、89/10、94/5或99/1。
在某些實施例中，兩種聚合物之摻合物具有(i) PLA及(ii)與(i)中之PLGA相比具有不同的丙交酯與乙交酯單體比率之PLGA，其中重量比為以重量計約74/20/5、以重量計約69/20/10、以重量計約69/25/5，或以重量計約64/20/15。在某些實施例中，(i)中之PLGA的丙交酯與乙交酯之比率為約85/15、約75/25，或約50/50。在某些實施例中，(ii)中之PLGA的丙交酯與乙交酯之比率為約85/15、約75/25，或約50/50。
在某些實施例中，三種聚合物之摻合物具有(i) PLA、(ii)PLGA、(iii)與(ii)中之PLGA相比具有不同的丙交酯與乙交酯單體比率之PLGA，其中重量比為以重量計約74/20/5、以重量計約69/20/10、以重量計約69/25/5，或以重量計約64/20/15。在某些實施例中，(ii)中之PLGA的丙交酯與乙交酯之比率為約85/15、約75/25，或約50/50。在某些實施例中，(iii)中之PLGA的丙交酯與乙交酯之比率為約85/15、約75/25，或約50/50。
在某些態樣中，藥物可在植入物中遞送，該植入物為PLGA或PLA及PEG-PLGA之摻合物，該摻合物包括(但不限於)(i) PLGA+大約1重量%之PEG-PLGA或(ii) PLA+大約1重量%之PEG-PLGA。在某些態樣中，藥物可在(iii) PLGA/PLA+大約1重量%之PEG-PLGA的摻合物中遞送。在某些實施例中，PLA、PLGA或PLA/PGA與PLGA-PEG之摻合物含有大約0.5重量%至約10重量%之PEG-PLGA、約0.5重量%至約5重量%之PEG-PLGA、約0.5重量%至約4重量%之PEG-PLGA、約0.5重量%至約3重量%之PEG-PLGA、約1.0重量%至約3.0重量%之PEG-PLGA、約0.1%至約10%之PEG-PLGA、約0.1%至約5%之PEG-PLGA、約0.1%至約1%之PEG-PLGA，或約0.1%至約2%之PEG-PLGA。
在某些非限制性實施例中，如所描述之兩種聚合物摻合物中之PLGA與PEG-PLGA之以重量%計的比率為約或至少約：40/1、45/1、50/1、55/1、60/1、65/1、70/1、75/1、80/1、85/1、90/1、95/1、96/1、97/1、98/1、99/1。PLGA可以為酸或酯封端的。在非限制性態樣中，藥物可以在如下兩種聚合物摻合物中遞送：PLGA75:25 4A+大約1% PEG-PLGA50:50；PLGA85:15 5A+大約1% PEG-PLGA5050；PLGA75:25 6E+大約1% PEG-PLGA50:50；或PLGA50:50 2A+大約1% PEG-PLGA50:50。
在某些非限制性實施例中，所描述之聚合物摻合物中之PLA/PLGA-PEG之以重量%計的比率為約或至少約：40/1、45/1、50/1、55/1、60/1、65/1、70/1、75/1、80/1、85/1、90/1、95/1、96/1、97/1、98/1、99/1。PLA可以為酸封端或酯封端的。在某些態樣中，PLA為PLA 4.5A。在非限制性態樣中，藥物係在PLA 4.5A+1% PEG-PLGA之摻合物中遞送。
舉例而言，在非限制性實施例中，PEG-PLGA之PEG區段可具有至少約或約1 kDa、2 kDa、3 kDa、4 kDa、5 kDa、6 kDa、7 kDa、8 kDa、9 kDa或10 kDa且通常不超過10 kDa、15 kDa、20 kDa或50 kDa或在一些實施例中為6 kDa、7 kDa、8 kDa或9 kDa的分子量。在某些實施例中，PEG-PLGA之PEG區段具有約3 kDa與約7 kDa之間或約2 kDa與約7 kDa之間的分子量。PEG-PLGA之PLGA區段之非限制性實例為PLGA50:50、PLGA75:25或PLGA85:15。在一個實施例中，PEG-PLGA區段為PEG (5 kDa)-PLGA50:50。
當藥物係在PLGA+PEG-PLGA之摻合物中遞送時，可以使用達成所需治療效果的PLGA或PLGA-PEG中之任何比率之丙交酯與乙交酯。PLGA或PLGA-PEG中之丙交酯/乙交酯比率之非限制性說明性實施例為約或至少約：5/95、10/90、15/85、20/80、25/75、30/70、35/65、40/60、45/55、50/50、55/45、60/40、65/35、70/30、75/25、80/20、85/15、90/10或95/5。在一個實施例中，PLGA為嵌段共聚物，例如二嵌段、三嵌段、多嵌段或星形嵌段。在一個實施例中，PLGA為無規共聚物。在某些態樣中，PLGA為PLGA75:25 4A；PLGA85:15 5A；PLGA75:25 6E；或PLGA50:50 2A。
在某些實施例中，可生物降解聚合物佔植入物之不超過約10重量%、不超過約20重量%、不超過約30重量%、不超過約40重量%、不超過約50重量%、不超過約60重量%、不超過約70重量%、不超過約80重量%，或不超過約90重量%，餘下重量為噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或分散於生物相容的可生物降解聚合物之其他非活性劑。
在某些實施例中，非活性劑為增加植入物之可撓性及可加工性之塑化劑。非活性劑之非限制性實例包括苄醇、苯甲酸苯甲酯、庚酸乙酯、碳酸丙二酯、三乙酸甘油酯及檸檬酸三乙酯。在一個實施例中，非活性劑為苄醇。
眼內植入物通常與眼睛的生理條件生物相容且不會引起不良副作用。一般而言，可將眼內植入物置放於眼睛中而不破壞眼睛視力。
在某些實施例中，植入物包含在約1-5重量%、5-10重量%、10-15重量%、15-25重量%、25-30重量%或30重量%-40重量%之間的噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽，以及約20-40重量%、40-55重量%、55-70重量%或70-80重量%之間的式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽，其餘重量為至少一種聚合物及非活性賦形劑。
在某些實施例中，本發明之植入物包含約35-55重量%之式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽、15-30重量%之噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽，其餘重量為至少一種聚合物及非活性賦形劑。
在某些實施例中，本發明之植入物包含約50-70重量%之式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽、5-20重量%之噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽，其餘重量為至少一種聚合物及非活性賦形劑。
在某些實施例中，本發明之植入物包含約1-30重量%之式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽、1-30重量%之噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽，其餘重量為至少一種聚合物及非活性賦形劑。
在某些實施例中，本發明之植入物包含約1-30重量%之式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽、30-60重量%之噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽，其餘重量為至少一種聚合物及非活性賦形劑。
在某些實施例中，本發明之植入物包含約30-60重量%之式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽、1-30重量%之噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽，其餘重量為至少一種聚合物及非活性賦形劑。
在某些實施例中，本發明之植入物為非聚合的且包含噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽與式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽兩者。在某些實施例中，植入物為非聚合的且包含約至少約50重量%之噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及不超過50重量%之式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，植入物為至少約40%噻嗎洛爾及不超過約60%噻嗎洛爾前驅藥。在某些實施例中，植入物為至少約30%噻嗎洛爾及不超過約70%噻嗎洛爾前驅藥。在某些實施例中，植入物為至少約20%噻嗎洛爾及不超過約80%噻嗎洛爾前驅藥。在某些實施例中，植入物為至少約10%噻嗎洛爾及不超過約90%噻嗎洛爾前驅藥。在某些實施例中，植入物為至少約60%噻嗎洛爾及不超過約40%噻嗎洛爾前驅藥。在某些實施例中，植入物為至少約70%噻嗎洛爾及不超過約30%噻嗎洛爾前驅藥。在某些實施例中，植入物為至少約80%噻嗎洛爾及不超過約20%噻嗎洛爾前驅藥。在某些實施例中，植入物為至少約90%噻嗎洛爾及不超過約10%噻嗎洛爾前驅藥。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約5重量% (具有或不具有鹽)至約95重量%或更低(具有或不具有鹽)。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約10重量% (具有或不具有鹽)至約90重量%或更低(具有或不具有鹽)。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約15重量% (具有或不具有鹽)至約85重量%或更低(具有或不具有鹽)。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約20重量% (具有或不具有鹽)至約80重量%或更低(具有或不具有鹽)。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約25重量% (具有或不具有鹽)至約75重量%或更低(具有或不具有鹽)。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約30重量% (具有或不具有鹽)至約70重量%或更低(具有或不具有鹽)。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約35重量% (具有或不具有鹽)至約65重量%或更低(具有或不具有鹽)。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約40重量% (具有或不具有鹽)至約60重量%或更低(具有或不具有鹽)。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約45重量% (具有或不具有鹽)至約45重量%或更低(具有或不具有鹽)。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約50重量% (具有或不具有鹽)至約50重量%或更低(具有或不具有鹽)。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約55重量% (具有或不具有鹽)至約45重量%或更低(具有或不具有鹽)。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約60重量% (具有或不具有鹽)至約40重量%或更低(具有或不具有鹽)。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約65重量% (具有或不具有鹽)至約35重量%或更低(具有或不具有鹽)。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約70重量% (具有或不具有鹽)至約30重量%或更低(具有或不具有鹽)。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約75重量% (具有或不具有鹽)至約25重量%或更低(具有或不具有鹽)。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約80重量% (具有或不具有鹽)至約20重量%或更低(具有或不具有鹽)。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約85重量% (具有或不具有鹽)至約15重量%或更低(具有或不具有鹽)。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約90重量% (具有或不具有鹽)至約10重量%或更低(具有或不具有鹽)。
在某些實施例中，本發明之植入物中之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽與噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽的比率係選自至多約95重量% (具有或不具有鹽)至約5重量%或更低(具有或不具有鹽)。
植入物大小藉由諸如以下因素來確定：植入物之耐受性、植入物之位置、鑒於所提出之植入物插入方法之尺寸限制及/或操作簡易性。植入物之尺寸及形狀亦可以用於控制釋放速率、治療時段及植入部位處之藥物濃度。較大植入物將遞送成比例較大的劑量，但視表面與質量比而定，可具有較慢釋放速率。植入物之特定大小及幾何形狀經選擇以適合植入部位。
人類中之玻璃體腔室能夠適應具有不同幾何形狀之相對較大植入物，其長度為約1 mm至約15 mm且直徑在約100 μm與約1000 μm之間。在某些實施例中，植入物之長度為至少約2 mm至不小於約12 mm、約3 mm至約10 mm、約4 mm至約7 mm或約5 mm至約6 mm。在某些實施例中，直徑在約100 μm至約800 μm、約200 μm至約600 μm之間，或在約300 μm至約500 μm之間。在某些實施例中，植入物之直徑在約200 μm與600 μm之間，且長度在約3 mm與10 mm之間。在替代性實施例中，植入物之直徑在約300 μm與600 μm之間，且長度在約1 mm與10 mm之間。
在某些實施例中，植入物呈圓柱形丸粒形狀，其寬度在約400 μm至約1200 μm範圍內，長度不超過15 mm，且高度在400 μm至1200 μm範圍內。在某些實施例中，圓柱形丸粒之寬度在約400 μm至約600 μm、約500 μm至約700 μm、約600 μm至約800 μm、約700 μm至約900 μm、約800 μm至約1000 μm，或約900 μm至約1100 μm之間。在某些實施例中，圓柱形丸粒之長度不超過約15 mm、不超過約12 mm、不超過約10 mm、不超過約9 mm、不超過約8 mm、不超過約7 mm、不超過約6 mm、不超過約5 mm、不超過約4 mm、不超過約3 mm、不超過約2 mm或不超過約1 mm。在某些實施例中，圓柱形丸粒之寬度在約400 μm至約600 μm、約500 μm至約700 μm、約600 μm至約800 μm、約700 μm至約900 μm、約800 μm至約1000 μm，或約900 μm至約1100 μm之間。
在某些實施例中，圓柱形丸粒之高度在約700 μm與約1000 μm之間，長度不超過約7 mm，且寬度在800 μm與1100 μm之間。在某些實施例中，圓柱形丸粒之高度在約800 μm與約950 μm之間，長度不超過約7 mm，且寬度在900 μm與1000 μm之間。在一個特定實施例中，圓柱形丸粒之高度為約900 μm，長度為約7 mm，且寬度為約1000 μm。
在某些實施例中，植入物為棒，該棒之直徑在約550 μm與約50 μm之間，在某些實施例中，植入物為棒，該棒之直徑在約550 μm與約100 μm之間，在約450 μm與約150 μm之間，在約400 μm與約200 μm之間，或在約350 μm與約250 μm之間。在某些實施例中，植入物為棒，該棒之直徑在約500 μm與約350 μm之間。在某些實施例中，植入物為棒，該棒之直徑在約500 μm與約400 μm之間或在約400 μm與約300 μm之間。在替代性實施例中，植入物為棒，該棒之直徑大於550 μm，例如大於約575 μm、大於約600 μm、大於約625 μm，或大於約650 μm。
在另一實施例中，植入物為棒，該棒之長度不超過約10 mm、不超過約9 mm、不超過約8 mm、不超過約7 mm、不超過約6 mm、不超過約5.5 mm、不超過約5 mm、不超過約4.5 mm、不超過約4 mm、不超過約3.5 mm、不超過約3 mm、不超過約2.5 mm、不超過約2 mm、不超過約1.5 mm，或不超過約1 mm。
在某些實施例中，植入物為棒，該棒之直徑在約550 μm與100 μm之間、在約500 μm與300 μm之間，或在約500 μm與400 μm之間，且長度不超過7 mm或6 mm。在某些實施例中，植入物為棒，該棒之直徑在約500 μm與約400 μm之間，且長度不超過6 mm。
在某些實施例中，植入物為棒，該棒之直徑在約400 μm與100 μm之間、在約400 μm與200 μm之間，或在約400 μm與300 μm之間，且長度不超過4 mm或3.5 mm。在某些實施例中，植入物為棒，該棒之直徑在約400 μm與約300 μm之間，且長度不超過3.5 mm。
在某些實施例中，植入物為棒，該棒之直徑在約250 μm與100 μm之間，或在約200 μm與100 μm之間，且長度不超過10 mm。在某些實施例中，植入物為棒，該棒之直徑在約250 μm與約150 μm之間，且長度不超過10 mm。
在某些實施例中，植入物(例如棒或圓柱形丸粒)具有藉由規則壁21號、22號、23號、24號、25號、26號、27號、28號、29號或30號針之可注射性而不堵塞注射器。在某些實施例中，植入物(例如棒或圓柱形丸粒)具有藉由規則壁21號、22號、23號、24號或25號針之可注射性而不堵塞注射器。
在某些實施例中，植入物(例如棒)具有藉由薄壁或超薄壁21號、22號、23號、24號、25號、26號、27號、28號、29號或30號針之可注射性而不堵塞注射器。在某些實施例中，植入物具有藉由薄壁或超薄壁27號之可注射性。在某些實施例中，植入物(例如棒)具有藉由薄壁或超薄壁26號、27號、28號、29號或30號針之可注射性而不堵塞注射器。在某些實施例中，植入物具有藉由薄壁或超薄壁27號之可注射性。
眼部植入物亦可經設計以至少略微可撓，以便將植入物插入眼中，諸如在玻璃狀液中，及隨後調節植入物。植入物之總重量通常為約250至5000 μg，例如約500-1000 μg。在某些實施例中，眼內植入物具有約500 μg、750 μg或1000 μg之質量。
在某些實施例中，植入物展現在流體或黏度不超過水之黏度約4倍之水性生理學上可接受之溶液中，在活體外在30%應變下壓縮植入物所需之至少5公克力之硬度等級，該流體係選自玻璃體、水、磷酸鹽緩衝鹽水，且在一些實施例中，至少約10、15、20、30、40、50、60、70、75、100、120、150或更大公克力。在一個實施例中，植入物展現在30%應變下壓縮粒子所需之約至少約40公克力之硬度等級。
在某些實施例中，可生物降解聚合物包含約10重量%與約30重量%之間的植入物，且植入物展現在流體或黏度不超過水之黏度約4倍之水性生理學上可接受之溶液中，在30%應變下壓縮植入物所需之至少約40、50、60、70、75、100、120、150或更大公克力之硬度等級，該流體係選自玻璃體、水、磷酸鹽緩衝鹽水。在某些實施例中，植入物展現在30%應變下壓縮粒子所需之約至少約40公克力之硬度等級。在某些實施例中，在選自玻璃體、水、磷酸鹽緩衝鹽水的流體或黏度不超過水之黏度約4倍之水性生理學上可接受之溶液中量測硬度。
在某些實施例中，可生物降解聚合物包含約30重量%與約50重量%之間的植入物，且植入物展現在流體或黏度不超過水之黏度約4倍之水性生理學上可接受之溶液中，在活體內在30%應變下壓縮植入物所需之至少40、50、60、70、75、100、120、150或更大公克力之硬度等級，該流體係選自玻璃體、水、磷酸鹽緩衝鹽水。在一個實施例中，植入物展現在30%應變下壓縮粒子所需之約至少約40公克力之硬度等級。
在一個實施例中，植入物為非聚合的且噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔植入物之約85重量%與約100重量%之間，餘下重量為非活性劑或賦形劑。在一個實施例中，式I化合物或者其醫藥學上可接受之鹽佔植入物之100重量%。在一個實施例中，噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽為順丁烯二酸噻嗎洛爾。
在一個實施例中，非聚合植入物包含約85重量%與約100重量%之間的噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且展現在流體或黏度不超過水之黏度約4倍之水性生理學上可接受之溶液中，在活體內在30%應變下壓縮植入物所需之至少5公克力之硬度等級，該流體係選自玻璃體、水、磷酸鹽緩衝鹽水，且在一些實施例中，至少約10、15、20、30、40、50、60、70、75、100、120、150或更大公克力。在一個實施例中，非聚合植入物包含約100重量%之噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且展現在30%應變下壓縮植入物所需之至少約40公克力之硬度等級。
在某些實施例中，植入物經由針插入，包括(但不限於)21、22、23、24、25、26、27、29、30或31號針，其可視情況具有薄或超薄針壁。在替代性實施例中，針之內徑在約100 μm與1000 μm之間且長度在約1 mm與15 mm之間。在某些實施例中，針之內徑在約100 μm與約300 μm之間、在約200 μm與約400 μm之間、在約300 μm與約500 μm之間、在約400 μm與約700 μm之間、在約500 μm與約800 μm之間，或在約600 μm與約900 μm之間。在某些實施例中，針之長度為約2 mm至約12 mm、約3 mm至約10 mm、約5 mm至約7 mm，或約6 mm至約10 mm。
在某些實施例中，針之內徑在約200 μm與約600 μm之間且長度在約3 mm與10 mm之間。在某些實施例中，針之內徑在約400 μm與約500 μm之間且長度在約4 mm與6 mm之間。
在某些實施例中，植入物之長度在約3至約10 mm之間，且對於每6 mm植入物而言，式1之噻嗎洛爾前驅藥之平均劑量在約0.10 mg至約1.10 mg範圍內。在某些實施例中，每6 mm植入物之式I之噻嗎洛爾前驅藥的平均劑量為至少約0.10 mg、0.20 mg、0.30 mg、0.40 mg、0.50 mg、0.60 mg、0.70 mg、0.80 mg、0.90 mg、1.0 mg或1.10 mg。
在某些實施例中，植入物包含噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I之噻嗎洛爾前驅藥兩者且長度在約3至約10 mm之間，且對於每6 mm植入物而言，式1之噻嗎洛爾前驅藥之平均劑量在約0.50 mg至約1.10 mg範圍內，且噻嗎洛爾之平均劑量在約0.05 mg至約0.40 mg範圍內。在某些實施例中，每6 mm植入物之式I之噻嗎洛爾前驅藥之平均劑量為至少約0.50 mg、0.60 mg、0.70 mg、0.80 mg、0.90 mg、1.0 mg或1.10 mg，且每6 mm植入物之噻嗎洛爾的平均劑量為至少約0.05 mg、0.10 mg、0.20 mg、0.30 mg或0.40 mg。在某些實施例中，每6 mm植入物之式I之噻嗎洛爾前驅藥的平均劑量在約0.60 mg與0.90 mg之間，且每6 mm植入物之噻嗎洛爾的平均劑量在約0.20 mg與0.35 mg之間。
本發明之植入物提供噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物的持續遞送持續至少一個月，或至少兩個月，或至少三個月，或至少四個月，或至少五個月，或至少六個月，或至少七個月，或至少八個月，或至少九個月，或至少十個月，或至少十一個月，或至少十二個月。在某些實施例中，噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽為順丁烯二酸噻嗎洛爾。
在某些實施例中，包含式I化合物之植入物允許式I化合物自植入物之實質上零或一級釋放速率。零級釋放速率為式I化合物在規定時間內之持續釋放，且此類釋放難以使用已知遞送方法達成。
本發明亦包括如本文所描述之植入物之醫藥組合物。在某些實施例中，醫藥組合物包含改良植入物之可撓性的添加劑，例如塑化劑。在一個實施例中，塑化劑為苄醇。
在另一實施例中，提供一種治療眼部病症之方法，該方法包括向有需要之宿主投與本文所描述之包括有效量之噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物的聚合植入物，其中該植入物注射至眼中且提供持續藥物遞送持續至少大約一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個或更多個月。在某些實施例中，固體可生物降解微粒在第一個二十四小時時段內釋放約1%至約20%、約1%至約15%、約1%至約10%，或約5%至20%，例如達至約1%、5%、10%、15%或20%之治療劑。
植入物可以使用此項技術中已知之任何適合技術製造。適用於製備植入物之技術的實例包括溶劑蒸發方法、相分離方法、介面方法、模製方法、射出模製方法、擠出方法、共擠出方法、雕刻按壓方法、刀模切割方法、壓縮、溶劑澆鑄、3D列印及其組合。在一個實施例中，植入物經夾板固定或曝露於熱，且典型地經壓縮。在一個實施例中，藉由將丸粒曝露於熱水浴中來碎裂。在一個實施例中，植入物未經夾板固定。適用於製造植入物之方法可以鑒於許多因素來選擇，包括存在於植入物中之聚合物/聚合物之特性、存在於植入物中之一或多種藥物之特性，及植入物之所需形狀及大小。適用於製備植入物之方法描述於例如美國專利第4,997,652號及美國專利申請公開案第US 2010/0124565號。
在某些情況下，擠出方法可用於避免在植入物製造期間對溶劑之需求。當使用擠出方法時，選擇聚合物/聚合物及活性化合物以在製造所需之溫度下穩定，通常至少約85℃。然而，視聚合組分及一或多種化合物之性質而定，擠出方法可以採用約25℃至約150℃之溫度，例如約65℃至約130℃。植入物可經共擠出以便提供覆蓋植入物之全部或部分表面的塗層。此類塗層可為可侵蝕或非可侵蝕的，且可對化合物、水或其組合係不可滲透的、半可滲透的或可滲透的。此類塗層可以用於進一步控制化合物自植入物之釋放。在一個實施例中，植入物係使用熱熔擠出製造，其中材料經受高溫或高壓以使得材料軟化或熔融。
壓縮方法可用於製作植入物。壓縮方法頻繁地產生釋放速率比擠出方法快的植入物。壓縮方法可採用約50-150 psi(例如，約70-80 psi，甚至更高(例如)約76 psi)之壓力及約0℃至約115℃ (例如，約25℃)之使用溫度。
在某些實施例中，式I之噻嗎洛爾前驅藥之粉末用於經由例如壓縮、溶劑澆鑄或熱熔擠出來調配植入物。
在替代性實施例中，包含式I之噻嗎洛爾前驅藥之微粒用作起始物質以經由例如壓縮、溶劑澆鑄或熱熔擠出來調配植入物。在此實施例中，不需要預混合，因為組分在微粒調配期間已充分混合。用作起始物質之微粒之載藥量可以達至約5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%、95重量%或甚至100重量%。實例10為自微粒形成植入物之方法之非限制性說明性實例。在一個實施例中，微粒如本文所描述經表面處理。在一個實施例中，微粒未經表面處理。
在某些實施例中，本發明之植入物亦可以由(a)包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽的微粒，及(b)未囊封之式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽調配。在一個實施例中，未囊封之噻嗎洛爾前驅藥經微粉化。
在一個實施例中，此等植入物經由壓縮、溶劑澆鑄或熱熔擠出形成。在某些實施例中，植入物包含約0.05%至0.1%、約0.1%至1.0%、約1.0%至5.0%、約5.0%至約10%、約10%至約30%之未囊封之式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，植入物包含大於約30%、大於約40%或大於約50%之未囊封之式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他某些實施例中，植入物由包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽及噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽兩者的粉末調配，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾。在替代性實施例中，植入物由包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽及噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽兩者的微粒調配，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾。
在另一替代性實施例中，植入物由(a)包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽及/或噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽的微粒，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾，及(b)未囊封之式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽調配。在一個實施例中，未囊封之噻嗎洛爾前驅藥經微粉化。或者，植入物由(a)包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽及噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽兩者的微粒，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾，及(b)未囊封之微粉化噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾調配。
本發明亦包括植入物，其由(a)包含式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽及噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾兩者的微粒，及(b)未囊封之式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽及微粉化噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾調配。在一個實施例中，未囊封之噻嗎洛爾前驅藥經微粉化。
III . 微粒 在一個實施例中，本發明提供包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及界面活性劑的固體微粒，其中該等微粒小到足以在活體內注射且其中該式I化合物或醫藥學上可接受之鹽具有以下結構：
Figure 02_image065
其中R1 、R2 、R3 、R4 、x、y及z在本文中定義。
在某些實施例中，粒子在使用之前未經表面處理。
本發明亦提供固體微粒，其包含噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽(例如順丁烯二酸噻嗎洛爾)及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽兩者及界面活性劑，其中該等微粒足夠小以在活體內注射。在一個實施例中，此等微粒適用於長期(例如，至多或至少三個月、至多四個月、至多五個月、至多六個月、至多七個月、至多八個月、至多九個月或更久)持續遞送噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，適用於眼部注射。本發明之微粒可以經由玻璃體內、基質內、前房內、結膜下、視網膜下、眼球後、眼球周、脈絡膜上、脈絡膜下、結膜的、結膜下、鞏膜上、後近鞏膜、角膜周或淚管注射投與。在一個實施例中，微粒經由脈絡膜下注射來注射。在一個實施例中，微粒經由結膜下注射來注射。在一個實施例中，微粒經由玻璃體內注射來注射。
在替代性實施例中，微粒亦適用於以適用於活體內遞送之任何方式全身性、非經腸、跨膜、經皮、經頰、皮下、竇內、腹內、關節內、骨內、腦內、冠狀動脈內、牙齒的、椎間盤內、肌內、瘤內、表面或陰道遞送。
在一個實施例中，微粒包含至少一種可生物降解聚合物，例如至少一種疏水性聚合物及至少一種與親水性聚合物共軛之疏水性聚合物。在一個實施例中，疏水性聚合物為聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)及/或聚乳酸(PLA)。在一個實施例中，與親水性聚合物共軛之疏水性聚合物為與聚伸烷二醇(諸如聚乙二醇(PEG))共軛之PLGA。
在某些實施例中，本發明之微粒具有大於約42重量%、43重量%、44重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%、95重量%、99重量%或100重量%之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的載藥量。在某些實施例中，微粒之載藥量在約42重量%與約65重量%之間、約55重量%與約75重量%之間、約65重量%與約85重量%之間、約75重量%與95重量%之間，或約85重量%與100重量%之間。在替代性實施例中，微粒之載藥量在約1重量%與約15重量%之間、約15重量%與約30重量%之間，或約30重量%與約42重量%之間。
在某些實施例中，本發明之微粒具有大於約5重量%、10重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%、95重量%、99重量%或100重量%之噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合載藥量。在某些實施例中，微粒之組合載藥量在約5重量%與約15重量%之間、約15重量%與約30重量%之間、約30重量%與45重量%之間、約45重量%與約65重量%之間、約55重量%與約75重量%之間、約65重量%與約85重量%之間、約75重量%與95重量%之間，或約85重量%與100重量%之間。在替代性實施例中，微粒之載藥量在約1重量%與約15重量%之間、約15重量%與約30重量%之間，或約30重量%與約42重量%之間。
在一個實施例中，微粒包含至少一種可生物降解聚合物。在某些實施例中，此等聚合微粒之載藥量為至少或大於約42重量%、45重量%、50重量%、60重量%、70重量%或80重量%。在一個實施例中，至少一種可生物降解聚合物為PLGA及/或PLA及與PEG共軛之PLGA。
在某些實施例中，微粒包含至少一種非活性劑，諸如賦形劑或非活性劑。在某些實施例中，此等微粒之載藥量為至少或大於約42重量%、45重量%、50重量%、60重量%、70重量%或80重量%。在一個實施例中，非活性劑為糖，例如甘露醇。
在一個實施例中，微粒包含至少一種可生物降解聚合物及至少一種非活性劑，諸如賦形劑或非活性劑。在某些實施例中，此等微粒之載藥量為至少或大於約42重量%、45重量%、50重量%、60重量%、70重量%或80重量%。在一個實施例中，至少一種可生物降解聚合物為PLGA及/或PLA及與PEG共軛之PLGA。在一個實施例中，非活性劑為糖，例如甘露醇。
在一個實施例中，微粒包含約100重量%之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，微粒包含約100%之噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
微粒在其最長尺寸上或其直徑(若其大體上為球形)上通常具有大於約1 μm且小於約100 μm之大小。微粒更典型地在其最長尺寸或其直徑上具有小於約75 μm之大小。舉例而言，微粒在其最長尺寸或其直徑上可具有約1或更大μm及約40或更小μm，更典型地在約20 μm與約40 μm之間之大小。具有所需大小之聚合物粒子可例如在一個實施例中穿過孔徑為約40 μm之篩子或過濾器。在某些實施例中，微粒之平均直徑在約10與60 μm、約20與50 μm、約20與40 μm、約20與30 μm、約25與40 μm，或約25與35 μm之間。
本發明之微粒提供噻嗎洛爾或醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物的持續遞送持續至少約一個月，或至少約兩個月，或至少約三個月，或至少四個月，或至少五個月，或至少六個月，或至少七個月，或至少八個月，或至少九個月，或至少十個月，或至少十一個月，或至少十二個月。在一個實施例中，噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽為順丁烯二酸噻嗎洛爾。
在一個實施例中，微粒經溫和地表面處理且在活體內注射後，以減少較小粒子之非所需副作用且適用於長期(例如，至多或至少三個月、至多四個月、至多五個月、至多六個月、至多七個月、至多八個月、至多九個月或更長時間)持續遞送噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方式聚集至微粒儲槽。
在一個實施例中，經溫和地表面處理之固體可生物降解微粒適合於眼部注射，此時粒子聚集以形成微粒儲槽且因此保持在視軸外部不顯著損害視力。該等粒子可以聚集成一個或若干個丸粒或儲槽。聚集體之大小視所注射粒子之質量(重量)而定。
本文提供之經溫和地表面處理之可生物降解微粒區別於經由細胞或組織材料可以佔據之孔的用於組織再生之「架構」微粒。相比之下，本發明微粒經設計以成為具有足夠低孔隙率之固體材料，使得其可以聚集以形成主要藉由用於長期控制藥物遞送之表面侵蝕而腐蝕的更大組合粒子。
本發明之表面經改質之固體聚集微粒適合於例如玻璃體內注射、眼周遞送或活體內遞送至眼外。
在此實施例中，表面經改質之固體聚集微粒包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及界面活性劑，其中該等微粒： a)具有經改質之表面，該表面已在溫和條件下處理以部分移除界面活性劑； b)足夠小以在活體內注射； c)以提供活體內持續藥物遞送至少一個月之方式活體內聚集以在活體內形成至少一個至少500 μm之聚集微粒儲槽；及 d)具有約42%或更大的式I化合物之重量負載：
Figure 02_image067
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中R1 、R2 、R3 、R4 、x、y及z在本文中定義。
在替代性實施例中，表面經改質之固體聚集微粒進一步包含噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽，例如順丁烯二酸噻嗎洛爾。
在某些實施例中，本發明之表面經改質之微粒的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的載藥量大於約42重量%、43重量%、44重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%、95重量%、99重量%或100重量%。
在某些實施例中，表面經改質之微粒包含噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I之噻嗎洛爾前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽兩者，且具有大於約5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、30重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%、95重量%、99重量%或100重量%之組合載藥量。
在某些實施例中，表面經改質之微粒包含至少一種可生物降解聚合物，例如至少一種疏水性聚合物及至少一種與親水性聚合物共軛之疏水性聚合物。在一個實施例中，疏水性聚合物為聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)及/或聚乳酸(PLA)。在一個實施例中，與親水性聚合物共軛之疏水性聚合物為與聚伸烷二醇(諸如聚乙二醇(PEG))共軛之PLGA。
在一個實施例中，表面經改質之微粒包含一或多種非活性劑，諸如賦形劑，例如糖或塑化劑。在一個實施例中，該糖為甘露醇。在一個實施例中，塑化劑包含聚乙二醇。
在某些實施例中，囊封噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的表面經處理之聚集微粒聚集至活體內微粒儲槽，該儲槽展現增加之硬度及耐久性。舉例而言，在某些實施例中，微粒儲槽展現在流體或黏度不超過水之黏度約4倍之水性生理學上可接受之溶液中，在活體外在30%應變下壓縮粒子所需之至少約10公克力之硬度等級，該流體係選自玻璃體、水、磷酸鹽緩衝鹽水，且在一些實施例中，至少約15、20、30、40、50、60、70、75、100、120、150或更大公克力。在較佳實施例中，流體為人眼中之玻璃體流體。
在某些實施例中，在玻璃體中注射時，相比於注射後立即投與之微粒(例如投與後少於一分鐘或甚至30秒)，在注射後在四小時或更短時間內微粒儲槽之硬度增加至少兩倍、至少三倍、至少四倍、至少五倍或更多倍。在某些實施例中，硬度在約三小時或更短時間內、在兩小時或更短時間內、在一小時或更短時間內、在三十分鐘或更短時間內、在十五分鐘或更短時間內、在十分鐘或更短時間內、在五分鐘或更短時間內、在兩分鐘或更短時間內或在一分鐘或更短時間內增加。
在某些實施例中，表面經改質之微粒具有約42重量%及約65重量%之間的式I之噻嗎洛爾前驅藥之載藥量，且微粒在活體內聚集成至少500微米之微粒儲槽，該微粒儲槽展現在流體或黏度不超過水之黏度約4倍之水性生理學上可接受之溶液中，在活體外在30%應力下壓縮粒子所需之至少約10、20、40、50、60、70、75、100、120、150、170、200或更大公克力之硬度等級，該流體係選自玻璃體、水、磷酸鹽緩衝鹽水。
在某些實施例中，表面經改質之微粒具有約65重量%與約85重量%之間的式I之噻嗎洛爾前驅藥之載藥量，且微粒在活體內聚集成至少500微米之微粒儲槽，該微粒儲槽展現在30%應力下壓縮粒子所需之至少約10、20、40、50、60、70、75、100、120、150、170、200或更大公克力之硬度等級。
在某些實施例中，表面經改質之微粒具有約85重量%與約100重量%之間的式I之噻嗎洛爾前驅藥之載藥量，且微粒在活體內聚集成至少500微米之微粒儲槽，該微粒儲槽展現在30%應力下壓縮粒子所需之至少約10、20、40、50、60、70、75、100、120、150、170、200或更大公克力之硬度等級。
在某些實施例中，表面經改質之微粒具有約5重量%與約30重量%之間的噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I之噻嗎洛爾前驅藥的組合載藥量，且微粒在活體內聚集成至少500微米之微粒儲槽，該微粒儲槽展現在流體黏度不超過水之黏度約4倍之水性生理學上可接受之溶液中，在活體外在30%應力下壓縮粒子所需之至少約10、20、40、50、60、70、75、100、120、150、170、200或更大公克力之硬度等級，該流體係選自玻璃體、水、磷酸鹽緩衝鹽水。
在某些實施例中，表面經改質之微粒具有約30重量%與約50重量%之間的噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I之噻嗎洛爾前驅藥的組合載藥量，且微粒在活體內聚集成至少500微米之微粒儲槽，該微粒儲槽展現在30%應力下壓縮粒子所需之至少約10、20、40、50、60、70、75、100、120、150、170、200或更大公克力之硬度等級。
在某些實施例中，表面經改質之微粒具有約50重量%與約85重量%之間的噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I之噻嗎洛爾前驅藥的組合載藥量，且微粒在活體內聚集成至少500微米之微粒儲槽，該微粒儲槽展現在30%應力下壓縮粒子所需之至少約10、20、40、50、60、70、75、100、120、150、170、200或更大公克力之硬度等級。
在某些實施例中，表面經改質之微粒具有約85重量%與約100重量%之間的噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I之噻嗎洛爾前驅藥的組合載藥量，且微粒在活體內聚集成至少500微米之微粒儲槽，該微粒儲槽展現在30%應力下壓縮粒子所需之至少約10、20、40、50、60、70、75、100、120、150、170、200或更大公克力之硬度等級。
表面經改質之固體聚集微粒適合於例如玻璃體內注射、植入物(包括眼部植入物)、眼周遞送或在活體內遞送至眼外。在某些實施例中，微粒亦已藉由如本文所描述使微粒懸浮液經受真空或音波處理而處理以增強可濕性。
在一些實施例中，表面處理在不超過5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18℃之溫度下，在約5至約18℃、約5至約16℃、約5至約15℃、約0至約10℃、約0至約8℃或約1至約5℃、約5至約20℃、約1至約10℃、約0至約15℃、約0至約10℃、約1至約8℃或約1至約5℃之低溫下進行。此等條件中之各者之每一組合視為經獨立揭示，如同分開列舉了每一組合一般。或者，表面處理在處於或低於約10℃、8℃或5℃之溫度下進行。降低處理溫度(低於室溫及通常低於18℃)有助於確保該等粒子僅「溫和地」經表面處理。
在某些實施例中，表面處理包括用表面處理劑處理微粒，該表面處理劑包含鹼，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；及有機溶劑(諸如醇，例如乙醇或甲醇；或有機溶劑，諸如DMF、DMSO或乙酸乙酯)，如本文中另外描述。
此外，用於表面處理之鹼的非限制性實例包括：氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鈣、氫氧化鎂、胺化鋰、胺化鈉、碳酸鋇、氫氧化鋇、氫氧化鋇水合物、碳酸鈣、碳酸銫、氫氧化銫、碳酸鋰、碳酸鎂、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鍶、氨、甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二異丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三異丙胺、苯胺、甲基苯胺、二甲基苯胺、吡啶、氮雜久洛尼定(azajulolidine)、苯甲胺、甲基苯甲胺、二甲基苯甲胺、DABCO、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]壬-7-烯、2,6-二甲基吡啶、𠰌啉、哌啶、哌𠯤、質子海綿、1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯、曲吡那明(tripelennamine)、氫氧化銨、三乙醇胺、乙醇胺及Trizma。
用於表面處理之有機溶劑之額外非限制性實例包括醚、丙酮、乙腈、THF、二甲基乙醯胺、二硫化碳、氯仿、1,1-二氯乙烷、二氯甲烷、庚烷、己烷、甲醇、乙酸甲酯、甲基三級丁基醚(MTBE)、戊烷、丙醇、2-丙醇、甲苯、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、乙醯胺、哌𠯤、三乙二胺、二醇及CO2 。
當在鹼中進行處理時，pH可例如在約7.0或7.5至約14範圍內，包括不超過約8、9、10、11、12、13或14。在一個實施例中，表面處理可以在約7.5與8.5之間的pH下進行。在一個實施例中，表面處理可以在約8與約10之間的pH下進行。在一個實施例中，表面處理可以在約10.0與約13.0之間的pH下進行。在一個實施例中，表面處理可以在約10.0與約12.0之間的pH下進行。在一個實施例中，表面處理可以在約12與約14之間的pH下進行。
表面處理條件之非限制性實例包括乙醇與有機鹼水溶液；乙醇及無機鹼水溶液；乙醇及氫氧化鈉；及乙醇及氫氧化鉀。
在替代性實施例中，表面處理包括在酸性或中性條件下，例如在約7.5至約1範圍內(包括不超過1、2、3、4、5、6或7)之pH下處理微粒。當在酸中進行處理時，pH可在約6.5至約1範圍內，包括不小於1、2、3、4、5、6、7或8。當在中性條件下進行時，pH可通常在約6.4或6.5至約7.4或7.5範圍內。
在某些實施例中，如上文所描述之表面處理在無機酸中進行，該無機酸包括(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸及其類似物；或有機酸，包括(但不限於)乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、帕莫酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷、二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、HOOC-(CH2 )n -COOH，其中n為0-4，及其類似物。
本文所描述之此等條件中之各者之每一組合視為經獨立揭示，如同分開列舉了每一組合一般。
處理條件應以允許粒子保持呈固體粒子形式、可注射而無不當聚集或結塊且形成至少500 µm之至少一個聚集粒子的方式簡單地溫和地處理表面。在一個實施例中，處理部分移除界面活性劑。
在某些實施例中，表面處理包括用有機溶劑在約0至約18℃、約0至約16℃、約0至約15℃、約0至約10℃、約0至約8℃或約0至約5℃之低溫下處理微粒。在某些實施例中，有機溶劑為乙醇。
在某些實施例中，表面處理包括用pH=6.6至7.4或7.5之水溶液及有機溶劑在約0至約18℃、約5至約15℃，或約7至約13℃之低溫下處理微粒。在一個實施例中，有機溶劑為乙醇。
在某些實施例中，表面處理包括在約0至約18℃、約5至約15℃，或約7至約13℃之低溫下用濃度在約2.5 mM與約12 mM之間的鹼及有機溶劑處理微粒。在一個實施例中，有機溶劑為乙醇。在一個實施例中，鹼為NaOH。在某些實施例中，鹼濃度在約2.5 mM與約10 mM之間、在約2 mM與約4 mM之間、在約4 mM與8 mM之間，或在約5 mM與7.5 mM之間。在某些實施例中，鹼濃度為約2.5 mM、約5.0 mM、約7.5 mM或約10 mM。在某些實施例中，鹼/有機溶劑溶液中之有機溶劑濃度在約10%與約80%之間、在約20%與約70%之間、在約30%與約60%之間、在約40%與約55%之間，或在約45%與約50%之間。在某些實施例中，濃度為至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%或至少約70%。在一個實施例中，有機溶劑為醇，例如乙醇。
在某些實施例中，表面處理條件包括用2.5 mM NaOH/乙醇處理微粒，其中溶液為大約90:10、30:70、45:55、55:45、60:40、65:35、70:20或75:25、v:v。
在某些實施例中，表面處理條件包括用5.0 mM NaOH/乙醇處理微粒，其中溶液為大約90:10、30:70、45:55、55:45、60:40、65:35、70:20或75:25、v:v。
在某些實施例中，表面處理條件包括用7.5 mM NaOH/乙醇處理微粒，其中溶液為大約90:10、30:70、45:55、55:45、60:40、65:35、70:20或75:25、v:v。
在某些實施例中，表面處理條件包括用10 mM NaOH/乙醇處理微粒，其中溶液為大約90:10、30:70、45:55、55:45、60:40、65:35、70:20或75:25、v:v。
在某些實施例中，在用大約2.0 mM NaOH/乙醇至8.0 mM NaOH/乙醇(大約30:70，v:v)進行表面處理之後，微粒之平均大小為約20 µm至約50 µm、25 µm至約45 µm、25 µm至約30 µm，或30至33 µm，且中值大小為約31 µm至約33 µm。
在某些實施例中，在用大約2.0 mM NaOH/乙醇至8.0 mM NaOH/乙醇(大約50:50，v:v)進行表面處理之後，微粒之平均大小為約20 µm至約50 µm、25 µm至約45 µm、25 µm至約30 µm，或30至33 µm，且中值大小為約31 µm至約33 µm。
在某些實施例中，在用大約2.0 mM NaOH/乙醇至8.0 mM NaOH/乙醇(大約70:30，v:v)進行表面處理之後，微粒之平均大小為約20 µm至約50 µm、約25 µm至約45 µm、約25 µm至約30 µm，或30至33 µm，且中值大小為約31 µm至約33 µm。
在某些實施例中，微粒之載藥量在約45%與約60%之間且用大約2.0 mM NaOH/乙醇至6.0 mM NaOH/乙醇表面處理，其中溶液中乙醇之濃度在約50體積%與60體積%之間。在一個實施例中，載藥量為約45%之微粒用大約5.0 mM NaOH/EtOH(45:55，v/v)表面處理。在一個實施例中，載藥量為約45%之微粒用大約2.5 mM NaOH/EtOH(45:55或50:50，v/v)表面處理。
在一個實施例中，微粒之載藥量為100%且用大約2.0 mM NaOH/乙醇至6.0 mM NaOH/乙醇表面處理，其中溶液中乙醇之濃度在約20體積%與40體積%之間。在一個實施例中，載藥量為100%之微粒用大約2.5 mM NaOH/EtOH(70:30，v/v)表面處理。
為了經表面處理之微粒形成固結聚集體，例如在投與組合物之人類或非人類動物中圍繞粒子之溫度大約等於或大於聚合物粒子之玻璃轉移溫度(Tg )。在該等溫度下，聚合物粒子將交聯至一或多種其他聚合物粒子以形成固結聚集體。交聯意謂相鄰聚合物粒子變得連接在一起。舉例而言，粒子可由於一個粒子之表面處之聚合物鏈與另一粒子之表面處之聚合物鏈的扭結而交聯。相鄰粒子之間可存在黏著力、內聚力或融合。
在使用多於一種類型之聚合物的情況下，各表面經處理之微粒可具有不同固化或凝固特性。舉例而言，表面經處理之微粒可由類似聚合物製成，但可具有不同膠凝pH或不同熔融溫度或玻璃轉移點。典型地，由聚合物或聚合物摻合物形成之經可注射表面處理之微粒具有接近於或恰好高於體溫(諸如約30℃至45℃，例如約35℃至40℃，例如約37℃至40℃)之玻璃轉移溫度(Tg )。因此，在室溫下表面經處理之微粒低於其Tg 且表現為離散粒子，但在身體中表面經處理之微粒軟化且自身相互作用/黏附。通常，聚結在溫度自室溫升高至體溫之20秒至約15分鐘內開始。
表面經處理之微粒可由聚合物形成，該聚合物之Tg 為約35℃至40℃，例如約37℃至40℃，其中聚合物為聚(α-羥基酸) (諸如PLA、PGA、PLGA或PDLLA或其組合)或其與PLGA-PEG之摻合物。通常，此等粒子將在體溫下聚結。可注射經表面處理之微粒可僅包含聚(α-羥基酸)粒子或可包括其他粒子類型。微粒可以由聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)、PLGA-PEG及PVA之摻合物形成，其具有處於或高於體溫之Tg 。在一個實施例中，在體溫下，表面經處理之微粒將相互作用以形成固結聚集體。可注射微粒可僅包含聚PLGA/PLGA-PEG/PVA表面經處理之微粒或可包括其他粒子類型。
組合物可包含經溫度敏感表面處理之微粒及經非溫度敏感表面處理之微粒的混合物。經非溫度敏感表面處理之微粒為具有高於意欲使用組合物之溫度的玻璃轉移溫度的粒子。典型地，在包含經溫度敏感表面處理之微粒及經非溫度敏感粒子之混合物的組合物中，對經非溫度敏感表面處理之微粒敏感之比率為約3:1，或更低，例如4:3。當組合物之溫度升高至此等微粒之玻璃轉移或高於該玻璃轉移時，經溫度敏感表面處理之微粒有利地能夠彼此交聯。藉由控制經溫度敏感表面處理之微粒與經非溫度敏感表面處理之微粒的比率，操控所得固結聚集體之孔隙率可為可能的。表面經處理之微粒可為固體，亦即具有固體外表面，或其可為多孔的。粒子之形狀可為不規則或大體上球形。
在某些實施例中，在表面處理之前，微粒之平均大小為約25 µm至約50 µm、25 µm至約45 µm、25 µm至約30 µm，且中值大小為約29 µm至約31 µm。
此外，在各種實施例中，所揭示之本發明之表面經改質之固體聚集微粒可以聚集以在活體內投與時產生至少一種儲槽，該儲槽之直徑為至少約300 μm、400 μm、500 μm、600 μm、700 μm、1 mm、1.5 mm、2 mm、3 mm、4 mm或5 mm。
在向人類或非人類動物投與時，由組合物形成固結聚集體通常花費約20秒至約24小時，例如約1分鐘與約5小時之間、約1分鐘與約1小時之間、小於約30分鐘、小於約20分鐘。通常，固化在投與約1分鐘與約20分鐘之間進行。
在某些實施例中，本發明之表面經改質之固體聚集微粒在活體內產生微粒儲槽，其在一週或五天、四天、三天、兩天或一天時段內無大於約10%或15%之治療劑總有效負載之峰值的情況下釋放治療劑。
在一些實施例中，長期控制藥物遞送藉由以下之組合實現：聚集微粒儲槽之表面腐蝕歷經若干月(例如，一、兩、三或四個月或更多)，隨後腐蝕聚集微粒儲槽之其餘部分，隨後活性物質自經長期自聚集粒子釋放之時段已結合之活體內蛋白質緩慢釋放。在另一實施例中，微粒藉由表面腐蝕經至少約一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月或六個月或更久之時段實質上降解。
在一個實施例中，除去表面界面活性劑之試劑在反應條件下不為可生物降解聚合物之降解劑。微粒之親水性可以藉由移除界面活性劑來降低。在一個實施例中，表面經處理之微粒在表面改質之前含有比微粒少的界面活性劑。在一個實施例中，表面經處理之微粒在表面處理之後含有約0.001%至約1%界面活性劑。
在一個實施例中，表面經改質之固體聚集微粒疏水性高於表面改質之前的微粒。
在替代性實施例中，未聚集至較大活體內儲槽中之表面經改質之固體聚集微粒之重量%為投與之總重量的約10%或更少、7%或更少、5%或更少、或2%或更少。
在一個實施例中，表面經改質之固體聚集微粒不會導致眼睛中大量發炎。
在另一實施例中，表面經改質之固體聚集微粒不會在眼睛中引起免疫反應。
在一個實施例中，表面處理之後的微粒具有約相同的平均大小及中值大小。在另一實施例中，表面處理之後的微粒具有大於中值大小的平均大小。在另一實施例中，表面處理之後的微粒具有小於中值大小的平均大小。
在一個實施例中，表面經改質之固體聚集微粒使用濕式微粒製造。
在一個實施例中，表面經改質之固體聚集微粒比非表面經處理之微粒炎性少。
在一個實施例中，除去表面經改質之固體聚集微粒之表面界面活性劑的試劑包含部分地溶解或膨脹表面經改質之固體聚集微粒之溶劑。
在一個實施例中，表面經改質之固體聚集微粒與非表面經處理之微粒相比能夠在更長時段內釋放式I化合物。
在一個實施例中，包含式I化合物之微粒允許當固結聚集體已形成，則式I化合物自固結聚集體之實質上零或一級釋放速率。零級釋放速率為式I化合物在規定時間內之持續釋放；此類釋放難以使用已知遞送方法達成。
在一個實施例中，本發明之微粒具有實心核。在某些實施例中，實心核小於10%孔隙率、8%孔隙率、7%孔隙率、6%孔隙率、5%孔隙率、4%孔隙率、3%孔隙率或2%孔隙率。如本文所使用之孔隙率係藉由空隙與表面經改質之固體聚集微粒之總體積之比定義。
製造微粒之方法之囊封效率視微粒形成條件及治療劑之特性而定。在某些實施例中，囊封效率可以大於約50%、大於約75%、大於約80%或大於約90%。
在某些實施例中，固體可生物降解微粒在第一個二十四小時時段內釋放約1%至約20%、約1%至約15%、約1%至約10%，或約5%至20%，例如達至約1%、5%、10%、15%或20%之治療劑。
在一個實施例中，微粒僅具有醫藥學上可接受之殘餘溶劑。
在一個實施例中，微粒獲得第14天大於80%之總釋放。
在某些實施例中，微粒具有200 mg/ml之規則壁26號、27號、28號、29號或30號針之可注射性而不堵塞注射器。
在某些實施例中，微粒具有200 mg/ml之薄壁26號、27號、28號、29號或30號針之可注射性而不堵塞注射器。
在一個實施例中，微粒之內毒素位準小於0.02 EU/mg。
在一個實施例中，微粒之生物負荷位準小於10 CFU/g。
在一個實施例中，微粒懸浮於經10X稀釋之ProVisc(含0.1% HA之PBS)溶液之稀釋劑中，該溶液包含改良粒子聚集之添加劑。在一個實施例中，微粒懸浮於包含改良粒子聚集之添加劑的經20X稀釋之ProVisc(含0.05% HA之PBS)稀釋劑中。在一個實施例中，微粒懸浮於包含改良粒子聚集之添加劑的經40X稀釋之ProVisc(含0.025% HA之PBS)稀釋劑中。
添加劑之非限制性實例包括檸檬酸三乙酯、苄醇、聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、2-吡咯啶酮、DMSO、三乙酸甘油酯、乙酸苯甲酯、苯甲酸苯甲酯、乙醯檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、O-乙醯基檸檬酸三丁酯、乙醇、甲醇、聚山梨醇酯80、乙酸乙酯、碳酸丙二酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、乳酸丁酯及異戊酸。
在一個實施例中，將微粒懸浮於包含苄醇的經10X稀釋之ProVisc(含0.1% HA之PBS)溶液之稀釋劑中。在一個實施例中，將微粒懸浮於包含苄醇的經20X稀釋之ProVisc(含0.05% HA之PBS)稀釋劑中。在一個實施例中，將微粒懸浮於包含苄醇的經40X稀釋之ProVisc(含0.025% HA之PBS)稀釋劑中。
在一個實施例中，將微粒懸浮於包含檸檬酸三乙酯的經10X稀釋之ProVisc(含0.1% HA之PBS)溶液之稀釋劑中。在一個實施例中，將微粒懸浮於包含檸檬酸三乙酯的經20X稀釋之ProVisc(含0.05% HA之PBS)稀釋劑中。在一個實施例中，將微粒懸浮於包含檸檬酸三乙酯的經40X稀釋之ProVisc(含0.025% HA之PBS)稀釋劑中。
在一個實施例中，粒子懸浮於稀釋劑中，該稀釋劑包含在100 mg/mL、150 mg/mL、200 mg/mL、250 mg/mL、300 mg/mL、350 mg/mL、400 mg/mL、450 mg/mL或500 mg/mL之濃度下改良粒子聚集之添加劑。在一個實施例中，將粒子懸浮於包含改良粒子聚集之添加劑的經10X稀釋之ProVisc(含0.1% HA之PBS)溶液中，且懸浮液之最終濃度為200 mg/mL。在一個實施例中，將粒子懸浮於包含改良粒子聚集之添加劑的經10X稀釋之ProVisc(含0.1% HA之PBS)溶液中，且懸浮液之最終濃度為400 mg/mL。在一個實施例中，將粒子懸浮於包含改良粒子聚集之添加劑的經20X稀釋之ProVisc(含0.05% HA之PBS)溶液中，且懸浮液之最終濃度為200 mg/mL。在一個實施例中，將粒子懸浮於包含改良粒子聚集之添加劑的經20X稀釋之ProVisc(含0.05% HA之PBS)溶液中，且懸浮液之最終濃度為400 mg/mL。在一個實施例中，將粒子懸浮於包含改良粒子聚集之添加劑的經40X稀釋之ProVisc(含0.025% HA之PBS)溶液中，且懸浮液之濃度為200 mg/mL。在一個實施例中，將粒子懸浮於包含改良粒子聚集之添加劑的經40X稀釋之ProVisc(含0.025% HA之PBS)溶液中，且懸浮液之濃度為400 mg/mL。
在某些實施例中，懸浮粒子之稀釋劑為包含改良粒子聚集之添加劑的ProVisc。在一個實施例中，用於懸浮粒子之稀釋劑為包含改良粒子聚集之添加劑的玻尿酸鈉。在一些實施例中，微粒經稀釋約10倍至約40倍、約15倍至約35倍或約20倍至約25倍。在一些實施例中，用於懸浮粒子之稀釋劑為包含添加劑的經10X稀釋之ProVisc (含0.1% HA之PBS)溶液、經20X稀釋之ProVisc (含0.05% HA之PBS)溶液或經40X稀釋之ProVisc (含0.025% HA之PBS)溶液。在一些實施例中，粒子以至少約100 mg/mL、200 mg/mL、300 mg/mL、400 mg/mL或500 mg/mL之濃度懸浮於包含添加劑之稀釋劑中。在其他實施例中，添加劑為苄醇。在其他實施例中，添加劑為檸檬酸三乙酯。在一些實施例中，稀釋劑包含超過一種添加劑，例如苄醇及檸檬酸三乙酯。
在一個實施例中，添加劑為苄醇。在一個實施例中，添加劑為檸檬酸三乙酯。在一個實施例中，添加劑係選自聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、2-吡咯啶酮及DMSO。在一個實施例中，添加劑選自三乙酸甘油酯、乙酸苯甲酯、苯甲酸苯甲酯及檸檬酸乙醯基三丁基酯。在一個實施例中，添加劑係選自癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、O-乙醯基檸檬酸三丁酯、乙醇及甲醇。在一個實施例中，添加劑係選自聚山梨醇酯80、乙酸乙酯、碳酸丙二酯及乙酸異丙酯。在一個實施例中，添加劑係選自乙酸甲酯、甲基乙基酮、乳酸丁酯及異戊酸。
在某些實施例中，稀釋劑大約含有約0.01重量%至約10重量%之添加劑、約0.01重量%至約0.1重量%之添加劑、約0.05重量%至約0.5重量%之添加劑、約0.1重量%至約1.0重量%之添加劑、約0.1重量%至約10重量%之添加劑、約0.5重量%至約5重量%之添加劑、約0.5重量%至約4重量%之添加劑、約0.5重量%至約3重量%之添加劑、約0.5重量%至約2.0重量%之添加劑、約0.1重量%至約0.5重量%之添加劑、約0.1重量%至約0.25重量%之添加劑、約0.2重量%至約2重量%之添加劑，或約0.01重量%至約0.05重量%之添加劑。
稀釋劑以藥物遞送粒子之約0.5重量%至約95重量%範圍內之量存在。稀釋劑亦可以為水性稀釋劑。水性稀釋劑之實例包括但不限於：水性溶液或懸浮液，諸如生理鹽水、血漿、骨髓抽出物；緩衝液，諸如漢克氏緩衝鹽溶液(Hank's Buffered Salt Solution；HBSS)、HEPES (4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸)、林格氏緩衝液(Ringers buffer)、ProVisc®、稀釋ProVisc®、用PBS稀釋之Provisc®、克里勃氏緩衝液(Krebs buffer)、杜爾貝寇氏PBS (Dulbecco's PBS)、標準PBS；玻尿酸鈉溶液(含5 mg/mL HA之PBS)、模擬體液、血漿血小板濃縮物及組織培養基或包含有機溶劑之水性溶液或懸浮液。ProVisc®為溶解於生理氯化鈉磷酸鹽緩衝劑中的無菌、非熱解、高分子量、非炎性高度純化之玻尿酸鈉部分。
在一個實施例中，稀釋劑為PBS。
在一個實施例中，稀釋劑為含5 mg/mL HA之PBS。
在一個實施例中，稀釋劑為用水稀釋之ProVisc®。
在一個實施例中，稀釋劑為在PBS中稀釋之ProVisc®。
在一個實施例中，稀釋劑為用5倍水稀釋之ProVisc®。
在一個實施例中，稀釋劑為在PBS中5倍稀釋之ProVisc®。
在一個實施例中，稀釋劑為用10倍水稀釋之ProVisc®。
在一個實施例中，稀釋劑為在PBS中10倍稀釋之ProVisc®。
在一個實施例中，稀釋劑為用20倍水稀釋之ProVisc®。
在一個實施例中，稀釋劑為在PBS中20倍稀釋之ProVisc®。
在一個實施例中，稀釋劑為含1.25 mg/mL HA之具有中性pH之等滲緩衝溶液。
在一個實施例中，稀釋劑為含0.625 mg/mL HA之具有中性pH之等滲緩衝溶液。
在一個實施例中，稀釋劑為含0.1-5.0 mg/mL HA之PBS。
在一個實施例中，稀釋劑為含0.5-4.5 mg/mL HA之PBS。
在一個實施例中，稀釋劑為含1.0-4.0 mg/mL HA之PBS。
在一個實施例中，稀釋劑為含1.5-3.5 mg/mL HA之PBS。
在一個實施例中，稀釋劑為含2.0-3.0 mg/mL HA之PBS。
在一個實施例中，稀釋劑為含2.5-3.0 mg/mL HA之PBS。
IV . 式 I 化合物 用於眼部傳遞之本發明組合物包含式I之前驅藥：
Figure 02_image069
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： R1 及R2 係獨立地選自 (i)氫及-C(O)R3 ； (ii)
Figure 02_image071
Figure 02_image073
Figure 02_image075
Figure 02_image077
；且 其中R1 及R2 不可均為氫； R3 係獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳氧基及烷氧基； R4 係獨立地選自氫、-C(O)R3 、芳基、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； x及y為獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20之整數； z為獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10之整數。
式I之前驅藥為β-腎上腺素激導性拮抗劑噻嗎洛爾之前驅藥：
Figure 02_image079
。
如式I中所使用之噻嗎洛爾具有如商業順丁烯二酸噻嗎洛爾眼用溶液中所使用之(S)-立體化學，諸如Isatol®及Timoptic®。在式I化合物中之任一者中，若對掌性碳之立體化學未具體指定，則意欲碳可以用作R對映異構體、S對映異構體或對映異構體之混合物，包括外消旋混合物。舉例而言，具有重複單元，例如包括(但不限於)聚乳酸、聚氧化丙烯，及具有對掌性碳之聚丙交酯-共-乙交酯的部分可以與對掌性碳一起使用，該等對掌性碳全部具有相同立體化學、隨機立體化學或有序但不同立體化學，諸如S對映異構體單元之嵌段，隨後各寡聚單元中R對映異構體單元之嵌段。在一些實施例中，乳酸以其天然存在之S對映異構形式使用。
某些式I之前驅藥已描述於美國申請案US 2020/0031783中。囊封某些式I之前驅藥之用於眼部治療之聚集微粒描述於美國申請案第US 2018-0326078號及第US 2020-023-246號，及PCT申請案WO 2020/102758。某些式I之前驅藥之合成描述於US 2020/0031783中。
舉例而言，在一個實施例中，R1 及R2 係獨立地選自
Figure 02_image081
Figure 02_image083
Figure 02_image085
。
在一個實施例中，R1 及R2 係獨立地選自
Figure 02_image087
； 其中x及y係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一個實施例中，R1 及R2 係獨立地選自
Figure 02_image089
； 其中x及y係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一個實施例中，R1 及R2 係獨立地選自
Figure 02_image091
Figure 02_image093
。
在一個實施例中，R1 及R2 係獨立地選自
Figure 02_image095
Figure 02_image097
Figure 02_image099
。
在一個實施例中，R1 及R2 係獨立地選自
Figure 02_image101
； 其中x及y係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一個實施例中，R1 及R2 係獨立地選自
Figure 02_image103
Figure 02_image105
。
在一個實施例中，R1 及R2 係獨立地選自
Figure 02_image107
Figure 02_image109
。
在一個實施例中，R1 為氫且R2 係選自
Figure 02_image111
其中x及y係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一個實施例中，R1 為-C(O)R3 且R2 係選自
Figure 02_image113
其中R3 為烷基且x及y係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一個實施例中，x及y係獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一個實施例中，x及y係獨立地選自1、2、3、4、5或6。在一個實施例中，x及y係獨立地選自1、2或3。在一個實施例中，x為1且y為1。在一個實施例中，x為1且y為2。在一個實施例中，x為1且y為3。在一個實施例中，x為1且y為4。在一個實施例中，x為1且y為5。在一個實施例中，x為1且y為6。在一個實施例中，x為1且y為7。在一個實施例中，x為1且y為8。在一個實施例中，x為1且y為9。在一個實施例中，x為1且y為10。在一個實施例中，x為2且y為1。在一個實施例中，x為2且y為2。在一個實施例中，x為2且y為3。在一個實施例中，x為2且y為4。在一個實施例中，x為2且y為5。在一個實施例中，x為2且y為6。在一個實施例中，x為2且y為7。在一個實施例中，x為2且y為8。在一個實施例中，x為2且y為9。在一個實施例中，x為2且y為10。在一個實施例中，x為3且y為1。在一個實施例中，x為3且y為2。在一個實施例中，x為3且y為3。在一個實施例中，x為3且y為4。在一個實施例中，x為3且y為5。在一個實施例中，x為3且y為6。在一個實施例中，x為3且y為7。在一個實施例中，x為3且y為8。在一個實施例中，x為3且y為9。在一個實施例中，x為3且y為10。在一個實施例中，x為4且y為1。在一個實施例中，x為4且y為2。在一個實施例中，x為4且y為3。在一個實施例中，x為4且y為4。在一個實施例中，x為4且y為5。在一個實施例中，x為4且y為6。在一個實施例中，x為4且y為7。在一個實施例中，x為4且y為8。在一個實施例中，x為4且y為9。在一個實施例中，x為4且y為10。在一個實施例中，x為5且y為1。在一個實施例中，x為5且y為2。在一個實施例中，x為5且y為3。在一個實施例中，x為5且y為4。在一個實施例中，x為5且y為5。在一個實施例中，x為5且y為6。在一個實施例中，x為5且y為7。在一個實施例中，x為5且y為8。在一個實施例中，x為5且y為9。在一個實施例中，x為5且y為10。在一個實施例中，x為6且y為1。在一個實施例中，x為6且y為2。在一個實施例中，x為6且y為3。在一個實施例中，x為6且y為4。在一個實施例中，x為6且y為5。在一個實施例中，x為6且y為6。在一個實施例中，x為6且y為7。在一個實施例中，x為6且y為8。在一個實施例中，x為6且y為9。在一個實施例中，x為6且y為10。在一個實施例中，x為7且y為1。在一個實施例中，x為7且y為2。在一個實施例中，x為7且y為3。在一個實施例中，x為7且y為4。在一個實施例中，x為7且y為5。在一個實施例中，x為7且y為6。在一個實施例中，x為7且y為7。在一個實施例中，x為7且y為8。在一個實施例中，x為7且y為9。在一個實施例中，x為7且y為10。在一個實施例中，x為8且y為1。在一個實施例中，x為8且y為2。在一個實施例中，x為8且y為3。在一個實施例中，x為8且y為4。在一個實施例中，x為8且y為5。在一個實施例中，x為8且y為6。在一個實施例中，x為8且y為7。在一個實施例中，x為8且y為8。在一個實施例中，x為8且y為9。在一個實施例中，x為8且y為10。在一個實施例中，x為9且y為1。在一個實施例中，x為9且y為2。在一個實施例中，x為9且y為3。在一個實施例中，x為9且y為4。在一個實施例中，x為9且y為5。在一個實施例中，x為9且y為6。在一個實施例中，x為9且y為7。在一個實施例中，x為9且y為8。在一個實施例中，x為9且y為9。在一個實施例中，x為9且y為10。在一個實施例中，x為10且y為1。在一個實施例中，x為10且y為2。在一個實施例中，x為10且y為3。在一個實施例中，x為10且y為4。在一個實施例中，x為10且y為5。在一個實施例中，x為10且y為6。在一個實施例中，x為10且y為7。在一個實施例中，x為10且y為8。在一個實施例中，x為10且y為9。在一個實施例中，x為10且y為10。
式I化合物之非限制性實例包括：
Figure 02_image115
Figure 02_image117
式I化合物之非限制性實例包括：
Figure 02_image119
Figure 02_image121
Figure 02_image123
Figure 02_image125
式I化合物之非限制性實例包括：
Figure 02_image127
Figure 02_image129
在一個實施例中，式I化合物為選自以下之化合物：
Figure 02_image131
Figure 02_image133
。
在一個實施例中，式I化合物係選自：
Figure 02_image135
。
在一個實施例中，式I化合物係選自：
Figure 02_image137
。
在替代性實施例中，用於眼部遞送之本發明之微粒或植入物包含噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽為順丁烯二酸噻嗎洛爾。
V . 可生物降解聚合物 在一個實施例中，囊封噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的本發明之調配物包括一或多種可生物降解聚合物或共聚物。此等聚合物應為生物相容的，因為其可以投與至患者而無不可接受之不良影響。可生物降解聚合物為熟習此項技術者所熟知且為廣泛文獻及專利之主題。可生物降解聚合物或聚合物之組合可以經選擇以提供微粒之目標特徵，包括活體內疏水性及親水性品質、半衰期及降解動力學之適當混合物、與待遞送之治療劑之相容性、注射部位處之適當特性等。
在一個實施例中，本發明之植入物或微粒包括聚(乳酸-共-乙醇酸) (PLGA)。在另一實施例中，植入物或微粒包括具有至少PLGA及PLGA-聚乙二醇(PEG) (稱為PLGA-PEG)之聚合物或共聚物。在一個實施例中，植入物或微粒包括聚(乳酸) (PLA)。在另一實施例中，植入物或微粒包括具有至少PLA及PLA-聚乙二醇(PEG) (稱為PLA-PEG)之聚合物或共聚物。在另一實施例中，植入物或微粒包括至少PLGA、PLGA-PEG及聚乙烯醇(PVA)。在另一實施例中，植入物或微粒包括至少PLA、PLA-PEG及聚乙烯醇(PVA)。此等條件中之各者之每一組合視為經獨立揭示，如同分開列舉了每一組合一般。
在一個實施例中，植入物或微粒包含(a) PLGA及/或PLGA及(b)共價鍵結至親水性可生物降解聚合物之疏水性聚合物。PLA及/或PLGA例如包含至少約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%之微粒。在一個實施例中，PLA及/或PLGA之分子量在約30 kD與60 kD、約35 kD與55 kD或約40 kD與50 kD之間。植入物或微粒進一步包括共價鍵結至親水性可生物降解聚合物之疏水性聚合物。疏水性可降解聚合物為此項技術中已知的，且包括(但不限於)聚乙醇酸(PGA)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)及聚D,L-乳酸(PDLLA)；聚己內酯；聚酸酐，諸如聚癸二酸酐、聚(順丁烯二酸酐)；及其共聚物。親水性聚合物為此項技術中已知的且包括例如聚(烷二醇)，諸如聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO)及聚(乙二醇)胺；多醣；聚(乙烯醇) (PVA)；聚吡咯啶酮；聚丙烯醯胺(PAM)；聚伸乙亞胺(PEI)；聚(丙烯酸)；聚(乙烯基吡咯啶酮) (PVP)；或其共聚物。共價鍵結至親水性聚合物之疏水性聚合物包括例如呈約0.5%至約10%、約0.5%至約5%、約0.5%至約4%、約0.5%至約3%或約0.1%至約1%、2%、5%或10%之量的PLGA-PEG、PLA-PEG、PCL-PEG。在一個實施例中，共價鍵結至親水性聚合物之疏水性聚合物為PLGA-PEG。
在一個實施例中，微粒包括PLGA。
在一個實施例中，微粒包括PLA。
在一個實施例中，微粒包括PLGA與PEG之共聚物。
在一個實施例中，微粒包括PLA與PEG之共聚物。
在一個實施例中，微粒包括PLGA及PLGA-PEG。
在一個實施例中，微粒包括PLA及PLGA-PEG。
在一個實施例中，微粒包括PLA及PLA-PEG。
在一個實施例中，微粒包括PLGA及PLA-PEG。
在一個實施例中，微粒包括PLGA、PLGA-PEG及PVA。
在一個實施例中，微粒包括PLA、PLGA-PEG及PVA。
在一個實施例中，微粒包括PLGA、PLA及PLGA-PEG。
在一個實施例中，微粒包括PLGA、PLA、PLGA-PEG及PVA。
在一個實施例中，微粒包含PLGA及PLGA-PEG及其組合。
在一個實施例中，微粒包括PVA。
在一個實施例中，微粒包括PLGA、PLGA-PEG、PVA或其組合。
在一個實施例中，微粒包括生物相容的聚合物PLA、PLA-PEG、PVA或其組合。
在一個實施例中，植入物包括PLGA。
在一個實施例中，植入物包括PLA。
在一個實施例中，植入物包括PLGA與PEG之共聚物。
在一個實施例中，植入物包括PLA與PEG之共聚物。
在一個實施例中，植入物包括PLGA及PLGA-PEG。
在一個實施例中，植入物包括PLA及PLGA-PEG。
在一個實施例中，植入物包括PLA及PLA-PEG。
在一個實施例中，植入物包括PLGA及PLA-PEG。
在一個實施例中，植入物包括PLGA、PLGA-PEG及PVA。
在一個實施例中，植入物包括PLA、PLGA-PEG及PVA。
在一個實施例中，植入物包括PLGA、PLA及PLGA-PEG。
在一個實施例中，植入物包括PLGA、PLA、PLGA-PEG及PVA。
在一個實施例中，植入物包含PLGA及PLGA-PEG及其組合。
在一個實施例中，植入物包括PVA。
在一個實施例中，植入物包括PLGA、PLGA-PEG、PVA或其組合。
在一個實施例中，植入物包括生物相容的聚合物PLA、PLA-PEG、PVA或其組合。
在某些實施例中，植入物或微粒含有約80重量%或89重量%至約99重量% PLGA，例如至少約80重量%、85重量%、90重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%或99重量%之PLGA。在其他實施例中，使用PLA代替PLGA。在另外其他實施例中，使用PLA、PLGA及/或PCL之組合。
在某些實例中，植入物或微粒包括約0.5重量%至約10重量%之PLGA-PEG、約0.5重量%至約5重量%之PLGA-PEG、約0.5重量%至約4重量%之PLGA-PEG、約0.5重量%至約3重量%之PLGA-PEG，或約0.1重量%至約1重量%、2重量%、5重量%或10重量%之PLGA-PEG。在其他實施例中，使用PLA-PEG或PCL-PEG代替PLGA-PEG。在其他實施例中，PLGA-PEG、PLA-PEG或PCL-PEG之任何組合與PLGA、PLA或PCL之任何組合用於聚合組合物中。各組合被特定地視為描述為如同在本文中個別地陳述一般。在某些實施例中，聚合調配物包括達至約1、2、3、4、5、6、10或14%之所選聚乙二醇化聚合物。
在某些實施例中，PLGA聚合物之分子量為30,000至60,000 g/mol(亦為千道爾頓、kDa或kD)。在某些實施例中，PLGA聚合物具有40,000至50,000 g/mol之分子量(例如40,000；45,000或50,000 g/mol)。在某些實施例中，PLA聚合物之分子量為30,000至60,000 g/mol(例如40,000；45,000或50,000 g/mol)。在某些實施例中，如對於PLGA或PLA所描述，PCL聚合物以相同範圍之kDa使用。
在某些實施例中，植入物或微粒包括5/95、10/90、15/85、20/80、25/75、30/70、35/65、40/60、45/55、50/50、55/45、60/40、65/35、70/30、75/25、80/20、85/15、90/10、95/5 PLGA作為可生物降解聚合物。在某些實施例中，聚合植入物或微粒包括50/50 PLGA作為可生物降解聚合物。
聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)為聚(α-羥基酸)。替代聚(α-羥基酸)包括(但不限於)聚D,L-乳酸(PDLLA)、聚酯、聚(ε-己內酯)、聚(3-羥基-丁酸酯)、聚(s-己酸)、聚(對-二氧環己酮)、聚(反丁烯二酸丙烯)、聚(原酸酯)、多元醇/二乙烯酮縮醛、聚酸酐、聚(癸二酸酐) (PSA)、聚(羧基雙-羧基苯氧基磷腈) (PCPP)、聚[雙(對-羧基苯氧基)甲烷](PCPM)、SA之共聚物、CPP及CPM (如描述於Tamat及Langer之Journal of Biomaterials Science Polymer Edition, 3, 315-353, 1992及Domb之The Handbook of Biodegradable Polymers 之第8章, Editors Domb A J及Wiseman R M, Harwood Academic Publishers中)，及聚(胺基酸)。
在一個實施例中，植入物或微粒包括約至少90%疏水性聚合物及約不超過10%親水性聚合物。疏水性聚合物之實例包括聚酯，諸如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)及聚D,L-乳酸(PDLLA)；聚己內酯；聚酸酐，諸如聚癸二酸酐、聚(順丁烯二酸酐)；及其共聚物。親水性聚合物之實例包括聚(伸烷基二醇)，諸如聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO)及聚(乙二醇)胺；多醣；聚(乙烯醇) (PVA)；聚吡咯啶酮；聚丙烯醯胺(PAM)；聚伸乙亞胺(PEI)；聚(丙烯酸)；聚(乙烯基吡咯啶酮) (PVP)；或其共聚物。
在一個實施例中，植入物或微粒包括約至少85%疏水性聚合物及至多約15%親水性聚合物。
在一個實施例中，植入物或微粒包括約至少約80%疏水性聚合物及至多約20%親水性聚合物。
在一個實施例中，植入物或微粒包括PLA。在一個實施例中，PLA經酸封端。在一個實施例中，PLA經酯封端。
在某些實施例中，本發明之植入物或微粒為兩種聚合物之摻合物，例如(i)如本文所描述之PLGA聚合物或PLA聚合物及(ii) PLGA-PEG或PLA-PEG共聚物。在另一實施例中，植入物或微粒為三種聚合物之摻合物，諸如(i) PLGA聚合物；(ii) PLA聚合物；及(iii)PLGA-PEG或PLA-PEG之共聚物。在另一實施例中，植入物或微粒為以下之摻合物：(i) PLA聚合物；(ii) PLGA聚合物；(iii)與(ii)中之PLGA相比具有不同的丙交酯與乙交酯單體比率之PLGA聚合物；及(iv) PLGA-PEG或PLA-PEG共聚物。可以使用達成所需治療效果的PLGA中之任何比率之丙交酯及乙交酯。在某些說明性非限制性實施例中，所描述之聚合物摻合物中之PLA與PLGA之重量比為77/22、69/30、49/50、54/45、59/40、64/35、69/30、74/25、79/20、84/15、89/10、94/5或99/1。
在某些實施例中，三種聚合物之摻合物具有(i) PLA、(ii)PLGA、(iii)與(ii)中之PLGA相比具有不同的丙交酯與乙交酯單體比率之PLGA，其中重量比為以重量計74/20/5、以重量計69/20/10、以重量計69/25/5，或以重量計64/20/15。在某些實施例中，(ii)中之PLGA的丙交酯與乙交酯之比率為85/15、75/25，或50/50。在某些實施例中，(iii)中之PLGA的丙交酯與乙交酯之比率為85/15、75/25，或50/50。
在某些態樣中，植入物或微粒包含PLGA或PLA及PEG-PLGA之摻合物，該摻合物包括(但不限於)(i) PLGA+大約1重量%之PEG-PLGA或(ii) PLA+大約1重量%之PEG-PLGA。在某些態樣中，植入物或微粒包含(iii) PLGA/PLA+大約1重量% PEG-PLGA之摻合物。在某些實施例中，PLA、PLGA或PLA/PGA與PLGA-PEG之摻合物含有大約0.5重量%至約10重量%之PEG-PLGA、約0.5重量%至約5重量%之PEG-PLGA、約0.5重量%至約4重量%之PEG-PLGA、約0.5重量%至約3重量%之PEG-PLGA、約1.0重量%至約3.0重量%之PEG-PLGA、約0.1%至約10%之PEG-PLGA、約0.1%至約5%之PEG-PLGA、約0.1%至約1%之PEG-PLGA，或約0.1%至約2%之PEG-PLGA。
在某些非限制性實施例中，如所描述之兩種聚合物摻合物中之PLGA與PEG-PLGA之以重量%計的比率在約：40/1、45/1、50/1、55/1、60/1、65/1、70/1、75/1、80/1、85/1、90/1、95/1、96/1、97/1、98/1、99/1範圍中或該範圍之間。PLGA可以為酸或酯封端的。在非限制性態樣中，藥物可以在如下兩種聚合物摻合物中遞送：PLGA75:25 4A+大約1% PEG-PLGA50:50；PLGA85:15 5A+大約1% PEG-PLGA5050；PLGA75:25 6E+大約1% PEG-PLGA50:50；或PLGA50:50 2A+大約1% PEG-PLGA50:50。
在某些非限制性實施例中，如所描述之兩種聚合物摻合物中之PLA/PLGA-PEG之以重量%計的比率在約：40/1、45/1、50/1、55/1、60/1、65/1、70/1、75/1、80/1、85/1、90/1、95/1、96/1、97/1、98/1、99/1範圍中或該範圍之間。PLA可以為酸封端或酯封端的。在某些態樣中，PLA為PLA 4.5A。在非限制性態樣中，藥物係在PLA 4.5A+1% PEG-PLGA之摻合物中遞送。
舉例而言，在非限制性實施例中，PEG-PLGA之PEG區段可具有至少約或介於1 kDa、2 kDa、3 kDa、4 kDa、5 kDa、6 kDa、7 kDa、8 kDa、9 kDa或10 kDa且通常不超過10 kDa、15 kDa、20 kDa或50 kDa，或在一些實施例中為6 kDa、7 kDa、8 kDa或9 kDa的分子量。在某些實施例中，PEG-PLGA之PEG區段具有約3 kDa與約7 kDa之間或約2 kDa與約7 kDa之間的分子量。PEG-PLGA之PLGA區段之非限制性實例為PLGA50:50、PLGA75:25或PLGA85:15。在一個實施例中，PEG-PLGA區段為PEG (5 kDa)-PLGA50:50。
在PLGA+PEG-PLGA之摻合物中，可以使用達成所需治療效果的PLGA或PLGA-PEG中之任何比率之丙交酯與乙交酯。PLGA或PLGA-PEG中之丙交酯/乙交酯比率之非限制性說明性實施例在約：5/95、10/90、15/85、20/80、25/75、30/70、35/65、40/60、45/55、50/50、55/45、60/40、65/35、70/30、75/25、80/20、85/15、90/10或95/5範圍中或在該範圍之間。在某些實施例中，PLGA為嵌段共聚物，例如二嵌段、三嵌段、多嵌段或星形嵌段。在某些實施例中，PLGA為無規共聚物。在某些態樣中，PLGA為PLGA75:25 4A；PLGA85:15 5A；PLGA75:25 6E；或PLGA50:50 2A。
在一個實施例中，共價鍵結至微粒或植入物中之親水性聚合物之PLA及/或PLGA與疏水性聚合物之重量比在約40/1至約120/1之間。在某些實施例中，共價鍵結至微粒或植入物中之親水性聚合物之PLA及/或PLGA與疏水性聚合物之重量比在約45/1、50/1、55/1、60/1、65/1、70/1、75/1、80/1、85/1、90/1、95/1、96/1、97/1、98/1、99/1、99.5/1、99.9/1、100/1、101/1、102/1、103/1、104/1、105/1或大於105/1。在一個實施例中，共價鍵結至親水性聚合物之疏水性聚合物為PLGA-PEG。
在某些實施例中，微粒或植入物含有PLA、PLGA及PLGA-PEG。在某些實施例中，微粒中PLA/PLGA/PLGA-PEG之重量比為約5/95/1、10/90/1、15/85/1、20/80/1、25/75/1、30/70/1、35/65/1、40/60/1、45/55/1、40/60/1、45/55/1、50/50/1、55/45/1、60/40/1、65/35/1、70/30/1、75/25/1、80/20/1、85/15/1、90/10/1、95/5/1或100/1/1。在一個實施例中，PLA-PEG或PLC-PEG經PLGA-PEG取代。
在一個實施例中，微粒或植入物包含PLA/PLGA45k-PEG5k。PLA可以經酯或酸封端。在一個實施例中，PLA經酸封端。在某些實施例中，微粒或植入物包含PLA/PLGA45k-PEG5k，其重量比在約100/1至80/20、約100/1、95/5、90/10、85/15或80/20之間。在某些實施例中，微粒或植入物包含PLA/PLGA7525/PLGA45k-PEG5k，其比率在約99/1/1至1/99/1、約99/1/1、95/5/1、90/10/1、85/15/1、80/20/1、75/25/1、70/30/1、65/35/1、60/40/1、55/45/1、50/50/1、45/55/1、40/60/1、35/65/1、30/70/1、25/75/1、20/80/1、15/85/1、10/90/1、5/95/1或1/99/1。PLGA7525及PLA可以經酸或酯封端。在一個實施例中，PLGA7525及PLA均經酸封端。在一個實施例中，微粒包含PLA/PLGA5050/PLGA45k-PEG5k。在某些實施例中，微粒或植入物包含PLA/PLGA5050/PLGA45k-PEG5k，其重量比為約99/1/1、95/5/1、90/10/1、85/15/1、80/20/1、75/25/1、70/30/1、65/35/1、60/40/1、55/45/1、50/50/1、45/55/1、40/60/1、35/65/1、30/70/1、25/75/1、20/80/1、15/85/1、10/90/1、5/95/1或1/99/1。PLA及PLGA5050可以經酸或酯封端。在一個實施例中，PLA及PLGA均經酸封端。
在另一實施例中，植入物或微粒包括聚氧化乙烯(PEO)或聚氧化丙烯(PPO)。在某些態樣中，聚合物可為無規、嵌段、二嵌段、三嵌段或多嵌段共聚物(例如聚乳酸交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚乙交酯或普洛尼克(Pluronic))。針對注射至眼睛中，聚合物為醫藥學上可接受的且通常可生物降解的，使得不必對其進行去除。
熟習此項技術者應理解，藉由自具有不同疏水性、親水性及可生物降解特徵比率之多個聚合物製造微粒，微粒之特性可以經設計用於目標用途。作為說明，用90重量%之PLGA及10重量%PEG製造的微粒或植入物比使用95重量%之PLGA及5重量%之PEG製造的微粒或植入物更具親水性。另外，用含量較高之較少可生物降解聚合物製造之微粒或植入物通常將更加緩慢地降解。此可撓性允許本發明之聚合調配物經調適至所需位準之溶解度、醫藥劑之釋放速率及降解速率。
VI . 界面活性劑 在某些實施例中，本發明之微粒或植入物的製造包括界面活性劑。界面活性劑之實例包括例如聚氧乙二醇、聚氧丙二醇、癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷、聚氧乙二醇辛基苯酚、Triton X100、甘油烷基酯、月桂酸甘油酯、椰油醯胺MEA、椰油醯胺DEA、十二烷基二甲基氧化胺及泊洛沙姆(poloxamers)。泊洛沙姆之實例包括泊洛沙姆188、237、338及407。此等泊洛沙姆可以商品名Pluronic®獲得(可購自BASF, Mount Olive, N.J.)且分別對應於Pluronic® F-68、F-87、F-108及F-127。泊洛沙姆188 (對應於Pluronic® F-68)為具有約7,000至約10,000 Da、或約8,000至約9,000 Da，或約8,400 Da之平均分子量的嵌段共聚物。泊洛沙姆237 (對應於Pluronic® F-87)為具有約6,000至約9,000 Da、或約6,500至約8,000 Da、或約7,700 Da之平均分子量的嵌段共聚物。泊洛沙姆338 (對應於Pluronic® F-108)為具有約12,000至約18,000 Da、或約13,000至約15,000 Da、或約14,600 Da之平均分子量的嵌段共聚物。泊洛沙姆407 (對應於Pluronic® F-127)為比率處於約E101 P56 E101至約E106 P70 E106、或約E101 P56 E101、或約E106 P70 E106且具有約10,000至約15,000 Da、或約12,000至約14,000 Da、或約12,000至約13,000 Da、或約12,600 Da之平均分子量的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。
可以用於本發明之界面活性劑之額外實例包括(但不限於)聚乙烯醇(其可以為水解聚乙酸乙烯酯)、聚乙酸乙烯酯、維生素E-TPGS、泊洛沙姆、膽酸鈉鹽、磺基丁二酸二辛酯鈉、溴化十六烷基三甲基銨、皂素、TWEEN® 20、TWEEN® 80、糖酯、Triton X系列、L-a-磷脂醯膽鹼(PC)、1,2-二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、油酸、脫水山梨醇三油酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯、天然卵磷脂、油烯基聚氧乙烯(2)醚、硬脂基聚氧乙烯(2)醚、月桂基聚氧乙烯(4)醚、氧乙烯及氧丙烯之嵌段共聚物、合成卵磷脂、二甘醇二油酸酯、四氫呋喃基油酸酯、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻油酸甘油酯、鯨蠟醇、十八烷醇、氯化鯨蠟基吡錠、苯紮氯銨、橄欖油、單月桂酸甘油酯、玉米油、棉籽油、葵花籽油、卵磷脂、油酸及脫水山梨醇三油酸酯。
在某些實施例中，界面活性劑為聚乙烯醇(PVA)。可以使用達成所需結果之任何分子量PVA。在某些實施例中，PVA之分子量為至多約10、15、20、25、30、35或40 kd。在一些實施例中，PVA為部分水解聚乙酸乙烯酯，包括但不限於達至約70、75、80、85、88、90或甚至95%水解聚乙酸乙烯酯。在某些實施例中，PVA為約88%水解聚乙酸乙烯酯。在某些實施例中，PVA聚合物之分子量為20,000至40,000 g/mol。在某些實施例中，PVA聚合物之分子量為24,000至35,000 g/mol。
在某些實施例中，聚乙烯醇為部分水解聚乙酸乙烯酯。舉例而言，聚乙酸乙烯酯水解至少約78%，使得聚乙酸乙烯酯實質上水解。在一個實例中，聚乙酸乙烯酯水解至少約88%至98%，使得聚乙酸乙烯酯實質上水解。
在一些實例中，微粒或植入物含有約0.01%至約0.5%界面活性劑、約0.05%至約0.5%界面活性劑、約0.1%至約0.5%界面活性劑，或約0.25%至約0.5%界面活性劑。在一些實例中，微粒或植入物含有約0.001%至約1%界面活性劑、約0.005%至約1%界面活性劑、約0.075%至約1%界面活性劑，或約0.085%至約1%界面活性劑。在一些實例中，微粒或植入物含有約0.01%至約5.0%界面活性劑、約0.05%至約5.0%界面活性劑、約0.1%至約5.0%界面活性劑，或約0.50%至約5.0%界面活性劑。在一些實例中，微粒或植入物含有約0.10%至約1.0%界面活性劑或約0.50%至約1.0%。在一些實施例中，微粒或植入物含有至多約0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.40或0.5%界面活性劑。可以使用達成所需結果之任何分子量界面活性劑。在某些實施例中，界面活性劑之分子量為至多約10、15、20、25、30、35或40 kd。
在某些實施例中，界面活性劑為PVA。在一些實施例中，PVA為部分水解聚乙酸乙烯酯，包括但不限於達至約70、75、80、85、88、90或甚至95%水解聚乙酸乙烯酯。在某些實施例中，PVA為約88%水解聚乙酸乙烯酯。在某些實施例中，PVA聚合物之分子量為20,000至40,000 g/mol。在某些實施例中，PVA聚合物之分子量為24,000至35,000 g/mol。
熟習此項技術者應認識到，一些界面活性劑可以在微粒製造中用作聚合物。熟習此項技術者亦應認識到，在一些製造中，微粒或植入物可保留少量界面活性劑，其允許視需要進一步修改特性。
VII . 賦形劑 可包括於本發明之植入物或微粒調配物中之賦形劑之非限制性實例包括糖、塑化劑、緩衝劑、防腐劑、熱黏合劑、藥物穩定劑、藥物增溶劑或藥物釋放控制賦形劑。可添加其他賦形劑以改良噻嗎洛爾及/或式I化合物之可加工性、改良噻嗎洛爾及/或式I化合物之溶解速率及生物可用性，控制或調節噻嗎洛爾及/或式I化合物之釋放，及/或使噻嗎洛爾及/或式I化合物穩定。
可使用之防腐劑包括(但不限於)亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、苯紮氯銨、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞、對羥基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇及苯乙醇。可使用之緩衝劑之實例包括(但不限於)碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、碳酸氫鈉及其類似物，如由FDA批准用於所需投與途徑。調配物中亦可包括諸如氯化鈉及氯化鉀之電解質。
糖之非限制性實例包括蔗糖、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、阿拉伯糖、海藻糖、甘露糖、鼠李糖、木糖、D-木糖、葡萄糖、果糖、核糖、D-核糖、半乳糖、右旋糖、聚葡萄糖、乳糖、麥芽糊精、麥芽糖、甘油、赤藻糖醇、蘇糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、山梨醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、麥芽三糖醇、麥芽四糖醇及聚葡糖醇。在替代性實施例中，糖係選自阿斯巴甜、糖精、甜菊、蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀、愛德萬甜(advantame)、阿力甜(alitame)、紐甜(neotame)及蔗糖素。
塑化劑之非限制性實例包括聚乙二醇、丙三醇、泊洛沙姆188、MGHS 40、檸檬酸三乙酯、苄醇、聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、2-吡咯啶酮、DMSO、三乙酸甘油酯、乙酸苯甲酯、苯甲酸苯甲酯、乙醯檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、O-乙醯基檸檬酸三丁酯、乙醇、甲醇、聚山梨醇酯80、乙酸乙酯、碳酸丙二酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、乳酸丁酯及異戊酸。
穩定劑及增溶劑之非限制性實例包括阿拉伯膠、褐藻酸、膠態二氧化矽、纖維素、羧甲基纖維素鈣、明膠、單硬脂酸甘油酯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、聚山梨醇酯80、丙二醇、泊洛沙姆407或188、聚氧乙烯140硬脂酸酯、蔗糖、海藻酸鈉及山梨酸單油酸酯。
在某些實施例中，本發明之調配物，例如植入物包含熱黏合劑。熱黏合劑之非限制性實例包括交聯聚乙烯吡咯啶酮或微晶纖維素、海藻酸鹽、小燭樹蠟、巴西棕櫚蠟、玉米澱粉、共聚維酮、預膠化澱粉、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蔗糖、澱粉糊、海藻酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素及矽酸鎂鋁。
在某些實施例中，本發明之調配物(例如植入物)含有用於熱熔擠出之賦形劑。用於熱熔擠出之賦形劑之非限制性實例包括聚合物。基於聚乙烯之均聚物之非限制性實例包括聚(乙烯吡咯啶酮) (Kollidon®)、聚(乙酸乙烯酯) (Sentry®plus)及聚乙烯醇(Elvanol®)。基於聚乙烯之共聚物之非限制性實例包括聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus®)、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(Kollicoat IR®)、聚乙烯基吡咯啶酮-共-乙酸乙烯酯(Kollidon®VA64)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯) (Elvax® 40W)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(Evatane®)、聚(乙酸乙烯酯-共-甲基丙烯酸) (CIBA-I)。聚乙二醇(PEG)或聚乙烯氧化物(PEO)均聚物之非限制性實例包括聚乙二醇(Carbowax®)及聚氧化乙烯(Polyox® WSR)。聚丙烯酸酯均聚物之非限制性實例包括卡波姆(Carbopol® 974P)及聚卡波非(Noveon® AA-1)。聚甲基丙烯酸酯共聚物之非限制性實例包括聚(甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-共聚丙烯酸酯)(Eudragit® E)；甲基丙烯酸銨共聚物(Eudragit® RS/RL)；聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1(Eudragit® 4135F)；聚(甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2(Eudragit® S)，及聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1 (Eudragit® L100-55)。多醣(諸如纖維素衍生物或聚葡萄胺酸)之非限制性實例包括丁二酸羥丙基甲基纖維素乙酸酯(Aqoat-AS®)、羥丙基纖維素(Klucel®)、羥丙基甲基纖維素(Methocel®)、乙基纖維素(Ethocel®)、乙酸丁酸纖維素(CAB 381-0.5)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、丁二酸羥丙基甲基纖維素乙酸酯(Aqoat-AS®)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及聚葡萄胺糖。聚氧化丙烯共聚物之非限制性實例為泊洛沙姆(Lutrol® F127)。
VIII . 醫藥活性化合物之持續釋放 噻嗎洛爾及/或式I化合物之釋放速率可以與溶解於本發明之微粒或植入物中的化合物之濃度相關。在一些實施例中，微粒或植入物之聚合組合物包括經選擇以在微粒或植入物中提供噻嗎洛爾及/或式I化合物之所需溶解度的非治療劑。可進行聚合組合物之選擇以在微粒或植入物中提供所需噻嗎洛爾及/或式I化合物之溶解度，例如水凝膠可促進親水性材料之溶解度。在一些實施例中，可以將官能基添加至聚合物以在微粒或植入物中增加噻嗎洛爾及/或式I化合物之所需溶解度。在一些實施例中，添加劑可用於控制噻嗎洛爾及/或式I化合物之釋放動力學，例如添加劑可用於藉由增加或降低噻嗎洛爾及/或式I化合物在聚合物中之溶解度來控制噻嗎洛爾及/或式I化合物之濃度，以便控制噻嗎洛爾及/或式I化合物之釋放動力學。溶解度可藉由包括在微粒或植入物中增加及/或降低溶解形式之噻嗎洛爾及/或式I化合物之溶解度的適當分子及/或物質來控制。噻嗎洛爾及/或式I化合物之溶解度可與微粒或植入物及噻嗎洛爾及/或式I化合物之疏水性及/或親水性特性相關。可以將油及疏水性分子添加至聚合物以在微粒或植入物中增加噻嗎洛爾及/或式I化合物之溶解度。
作為替代或補充，基於溶解於微粒或植入物中之噻嗎洛爾及/或式I化合物之濃度控制遷移速率，可以控制聚合組合物之表面積以獲得出自包含噻嗎洛爾及/或式I化合物之微粒或植入物中之藥物遷移的所需速率。舉例而言，較大暴露表面積將增加噻嗎洛爾及/或式I化合物遷移至表面的速率，且較小暴露表面積將降低噻嗎洛爾及/或式I化合物遷移至表面的速率。暴露表面積可以以任何數目個方式增加，例如藉由暴露表面之齒形結構、使曝露通道與淚液或淚膜連接之多孔表面、暴露表面之凹口或暴露表面之突起。可以藉由添加可溶解且一旦鹽溶解則留下多孔空腔的鹽來使暴露表面為多孔的。在本發明中，此等趨勢可以用於藉由避開更快釋放之此等路徑來降低活性物質自聚合組合物釋放之速率。舉例而言，可以最小化表面積或避免通道。
本發明之系統可以使得醫藥活性化合物持續釋放一段時間，例如，釋放可以持續至少約2小時、至少約4小時、至少約6小時、至少約10小時、至少約12小時、至少約24小時、至少48小時、至少一週、超過一週、至少一個月、至少兩個月、至少三個月、至少四個月、至少五個月、至少六個月、至少七個月、至少八個月、至少九個月、至少十個月、至少十一個月、至少十二個月或更多。
在某些實施例中，在24小時時段或12小時時段內產生微粒儲槽活體內釋放噻嗎洛爾及/或式I化合物而無大於約1%至約5%之全部有效負載之峰值的微粒。在某些實施例中，微粒或植入物在24小時時段或12小時時段內釋放噻嗎洛爾及/或式I化合物，而無大於約1%至約5%之全部有效負載之峰值。
在某些實施例中，在24小時時段或12小時時段內產生微粒儲槽活體內釋放噻嗎洛爾及/或式I化合物而無大於約10%之全部有效負載之峰值的微粒。在某些實施例中，微粒或植入物在24小時時段或12小時時段內釋放噻嗎洛爾及/或式I化合物，而無大於約10%之全部有效負載之峰值。
在某些實施例中，在24小時時段或12小時時段內產生微粒儲槽活體內釋放噻嗎洛爾及/或式I化合物而無大於約15%之全部有效負載之峰值的固體聚集微粒。在某些實施例中，微粒或植入物在24小時時段或12小時時段內釋放噻嗎洛爾及/或式I化合物，而無大於約15%之全部有效負載之峰值。
在某些實施例中，在24小時時段或12小時時段內產生微粒儲槽活體內釋放噻嗎洛爾及/或式I化合物而無大於約20%之全部有效負載之峰值的固體聚集微粒。在某些實施例中，微粒或植入物在24小時時段或12小時時段內釋放噻嗎洛爾及/或式I化合物，而無大於約20%之全部有效負載之峰值。
在某些實施例中，噻嗎洛爾及/或式I化合物以可有效地具有所需局部或全身性生理或藥理學作用之量釋放。
在某些實施例中，噻嗎洛爾及/或式I化合物之遞送意謂式I化合物自組合物釋放至組合物周圍之環境中，例如玻璃體流體。
IX . 醫藥學上可接受之載劑 本發明之組合物可以以任何適合的醫藥學上可接受之載劑形式投與。載劑可以以有效提供所需黏度至藥物投遞系統之量存在。有利地，黏性載劑以藥物遞送組合物之約0.5重量%至約95重量%範圍內之量存在。所使用之黏性載劑之特定量視多種因素而定，包括例如且不限於所使用之特定黏性載劑、所使用之黏性載劑之分子量、所產生及/或使用之本發明藥物投遞系統所需之黏度以及類似因素。適用黏性載劑之實例包括但不限於玻尿酸、玻尿酸鈉、卡波姆、聚丙烯酸、纖維素衍生物、聚卡波非、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、糊精、多醣、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇(其可以部分水解聚乙酸乙烯酯)、聚乙酸乙烯酯、其衍生物及其混合物。
通常，組合物包含約20%至約80%本文所描述之可注射調配物及約20%至約80%載劑；約30%至約70%本文所描述之可注射調配物及約30%至約70%載劑；例如組合物可包含約40%至約60%本文所描述之可注射調配物及約40%至約60%載劑；組合物可包含約50%本文所描述之調配物及約50%載劑。前述百分比皆指重量百分比。
在某些實施例中，組合物含有本發明之微粒且微粒之濃度範圍為約50-700 mg/ml、500或更小mg/ml、400或更小mg/ml、300或更小mg/ml、200或更小mg/ml，或150或更小mg/ml。
載劑亦可以為水性載劑。水性載劑之實例包括但不限於：水性溶液或懸浮液，諸如生理鹽水、血漿、骨髓抽出物；緩衝液，諸如漢克氏緩衝鹽溶液(HBSS)、HEPES (4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸)、林格氏緩衝液、ProVisc®、稀釋ProVisc®、用PBS稀釋之ProVisc®、克里勃氏緩衝液、杜爾貝寇氏PBS、標準PBS；玻尿酸鈉溶液(含5 mg/mL HA之PBS)、模擬體液、血漿血小板濃縮物及組織培養基或包含有機溶劑之水性溶液或懸浮液。
在一個實施例中，載劑為PBS。
在一個實施例中，載劑為含5 mg/mL HA之PBS。
在一個實施例中，載劑為用水稀釋之ProVisc®。
在一個實施例中，載劑為ProVisc®於PBS中之稀釋液。
在一個實施例中，載劑係用5倍水稀釋之ProVisc®。
在一個實施例中，載劑為ProVisc®於PBS中之5倍稀釋液。
在一個實施例中，載劑為用10倍水稀釋之ProVisc®。
在一個實施例中，載劑為ProVisc®於PBS中之10倍稀釋液。
在一個實施例中，載劑為用20倍水稀釋之ProVisc®。
在一個實施例中，載劑為ProVisc®於PBS中之20倍稀釋液。
在一個實施例中，載劑為含1.25 mg/mL HA之具有中性pH之等滲緩衝溶液。
在一個實施例中，載劑為含0.625 mg/mL HA之具有中性pH之等滲緩衝溶液。
在一個實施例中，載劑為含0.1-5.0 mg/mL HA之PBS。
在一個實施例中，載劑為含0.5-4.5 mg/mL HA之PBS。
在一個實施例中，載劑為含1.0-4.0 mg/mL HA之PBS。
在一個實施例中，載劑為含1.5-3.5 mg/mL HA之PBS。
在一個實施例中，載劑為含2.0-3.0 mg/mL HA之PBS。
在一個實施例中，載劑為含2.5-3.0 mg/mL HA之PBS。
載劑可視情況含有一或多種懸浮劑。懸浮劑可選自羧甲基纖維素(CMC)、甘露醇、聚山梨醇酯、聚丙二醇、聚乙二醇、明膠、白蛋白、海藻酸鹽、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基乙基甲基纖維素(HEMC)、膨潤土、黃蓍、糊精、芝麻油、杏仁油、蔗糖、阿拉伯樹膠及三仙膠及其組合。
在一個實施例中，亦可包括一或多種額外添加劑或賦形劑或遞送增強劑，例如界面活性劑及/或水凝膠，以進一步影響釋放速率及/或改良微粒之活體內聚集。
添加劑之非限制性實例包括檸檬酸三乙酯、苄醇、聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、2-吡咯啶酮、DMSO、三乙酸甘油酯、乙酸苯甲酯、苯甲酸苯甲酯、乙醯檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、O-乙醯基檸檬酸三丁酯、乙醇、甲醇、聚山梨醇酯80、乙酸乙酯、碳酸丙二酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、乳酸丁酯及異戊酸。
在某些實施例中，稀釋劑大約含有約0.01重量%至約10重量%之添加劑或賦形劑、約0.01重量%至約0.1重量%之添加劑或賦形劑、約0.05重量%至約0.5重量%之添加劑或賦形劑、約0.1重量%至約1.0重量%之添加劑或賦形劑、約0.1重量%至約10重量%之添加劑或賦形劑、約0.5重量%至約5重量%之添加劑或賦形劑、約0.5重量%至約4重量%之添加劑或賦形劑、約0.5重量%至約3重量%之添加劑或賦形劑、約0.5重量%至約2.0重量%之添加劑或賦形劑、約0.1重量%至約0.5重量%之添加劑或賦形劑、約0.1重量%至約0.25重量%之添加劑或賦形劑、約0.2重量%至約2重量%之添加劑或賦形劑，或約0.01重量%至約0.05重量%之添加劑或賦形劑。
稀釋劑以藥物遞送粒子之約0.5重量%至約95重量%範圍內之量存在。稀釋劑亦可以為水性稀釋劑。水性稀釋劑之實例包括但不限於：水性溶液或懸浮液，諸如生理鹽水、血漿、骨髓抽出物；緩衝液，諸如漢克氏緩衝鹽溶液(HBSS)、HEPES (4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸)、林格氏緩衝液、ProVisc®、稀釋ProVisc®、用PBS稀釋之Provisc®、克里勃氏緩衝液、杜爾貝寇氏PBS、標準PBS；玻尿酸鈉溶液(含5 mg/mL HA之PBS)、模擬體液、血漿血小板濃縮物及組織培養基或包含有機溶劑之水性溶液或懸浮液。ProVisc®為溶解於生理氯化鈉磷酸鹽緩衝劑中的無菌、非熱解、高分子量、非炎性高度純化之玻尿酸鈉部分。
X . 投與方法 在一個實施例中，包含噻嗎洛爾及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合)的本文所描述之組合物用於治療病症，包括人類病症。在一個實施例中，組合物為用於治療眼部病症或眼部疾病之醫藥組合物。
在某些實施例中，如本文所描述，本發明之微粒或植入物用於治療與眼內壓(IOP)增加相關之青光眼、病症或異常；由一氧化氮合成酶(NOS)介導之病症或需要神經保護以便再生/修復視神經之病症的醫學病症。在另一實施例中，更一般而言，所治療之病症為過敏性結膜炎、前眼色素層炎、白內障、乾性或濕性年齡相關之黃斑部病變、新生血管性年齡相關之黃斑部病變或糖尿病性視網膜病變。在某些實施例中，表面經改質之微粒或植入物用於降低有需要之宿主的青光眼之眼內壓。
在某些實施例中，青光眼為原發性開角型青光眼(POAG))、原發性閉角型青光眼、兒童青光眼、假剝離青光眼、色素性青光眼、創傷性青光眼、新生血管性青光眼或無虹膜內皮青光眼(原發性開角型青光眼亦稱為慢性開角型青光眼、慢性簡單青光眼及單純形青光眼)。在某些實施例中，青光眼為原發性開角型青光眼(POAG)。
另一實施例提供為包括向宿主投與包含有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的本發明之微粒或植入物以治療可以受益於局部遞送之眼部或其他病症。治療可以遞送至眼睛之前房或後房。在特定態樣中，投與包含有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的微粒或植入物以治療角膜、結膜、水狀液、虹膜、睫狀體、晶狀體鞏膜、脈絡膜、視網膜色素上皮、神經視網膜、視神經或玻璃狀液之病症。
所描述之組合物中之任一者可以任何所需形式投與至如本文中進一步描述之眼睛，包括經由玻璃體內、基質內、前房內、結膜下、視網膜下、眼球後、眼球周、脈絡膜上、脈絡膜下、結膜的、結膜下、鞏膜上、後近鞏膜、角膜周、淚管注射或經由黏液、黏蛋白或黏膜障壁以立即或控制釋放方式投與。在某些實施例中，本發明之表面經改質之聚集微粒或植入物經由玻璃體內投與。在某些實施例中，本發明之表面經改質之聚集微粒或植入物經由脈絡膜上投與來投與。
本發明揭示治療或預防眼部病症之方法，該等病症包括青光眼；近視；老花眼；與眼內壓(IOP)增加相關之病症或異常；由一氧化氮合成酶(NOS)介導之病症；需要神經保護以便再生/修復視神經之病症；過敏性結膜炎；前眼色素層炎；白內障、乾性或濕性年齡相關之黃斑部病變(AMD)或糖尿病性視網膜病變，該等方法包含向有需要之宿主(包括人類)投與治療有效量之本發明的表面經處理之微粒或植入物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，宿主為人類。
在另一實施例中，提供有效量之微粒或包含醫藥活性化合物之植入物以降低由青光眼引起之眼內壓(IOP)。在替代性實施例中，提供有效量之表面經處理之微粒或包含醫藥活性化合物之植入物以降低眼內壓(IOP)，不管其是否與青光眼相關。
在某些實施例中，病症與由對青光眼治療之潛在或先前較差患者順應性引起之眼內壓(IOP)增加相關。在又一實施例中，病症與經由神經元一氧化氮合成酶(NOS)之潛在或較差神經保護相關。包含本文所提供之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的表面經處理之微粒或植入物可因此藉由以適合方式向有需要之宿主(通常為人類)投與有效量而減弱或抑制宿主之青光眼。
本發明提供治療與青光眼；增加之眼內壓(IOP)；由高眼內壓(IOP)或神經元一氧化氮合成酶(NOS)引起之視神經損傷相關之病症的方法，該等方法包括投與有效量之表面經處理之微粒或包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的植入物。
用組合物可治療之額外非限制性例示性眼部病症或疾病包括年齡相關之黃斑病性、鹼腐蝕性角膜結膜炎、過敏性結膜炎、過敏性角膜炎、前眼色素層炎、白塞氏病、瞼炎、血-眼房水屏障破壞、脈絡膜炎、慢性葡萄膜炎、結膜炎、接觸鏡誘導性角結膜炎、角膜擦傷、角膜外傷、角膜潰爛、結晶樣視網膜病變、囊樣黃斑水腫、淚囊炎、糖尿病性角膜病變、糖尿病黃斑水腫、糖尿病性視網膜病變、乾眼病、乾性年齡相關之黃斑部病變、嗜酸性的肉芽腫、上鞏膜炎、滲出性的黃斑水腫、福赫氏變性(Fuchs' Dystrophy)、巨大細胞動脈炎、巨乳頭狀結膜炎、青光眼、青光眼手術失敗、移植排斥、帶狀疱疹、白內障術後發炎、虹膜角膜內皮症候群、虹膜炎、乾性角膜炎(keratoconjunctivitis sicca)、角膜結膜炎炎性疾病、圓錐角膜病、格子狀變性、上皮基底膜營養不良、壞死角膜炎、包含視網膜、葡萄膜或角膜之新生血管性疾病，例如新生血管性青光眼、角膜新生血管生成；由組合玻璃體切除術及晶狀體切除術產生之新生血管生成；視神經之新生血管；及歸因於眼球或創傷性眼損傷之新生血管生成；神經麻痹性角膜炎；非傳染性眼葡萄膜炎疱疹；眼部疱疹；眼部淋巴瘤；眼部紅斑痤瘡；眼部感染；眼部類天疱瘡；視神經炎；全葡萄膜炎；視乳頭炎；睫狀體扁平部炎；持續性黃斑水腫；晶狀體蛋白過敏性；後葡萄膜炎；術後發炎；增生性糖尿病性視網膜病變；增生性鐮狀細胞性視網膜病；增生性玻璃體視網膜病變；視網膜動脈阻塞；視網膜剝離；視網膜靜脈栓塞；色素性視網膜炎；早產兒視網膜病；虹膜紅變虹膜炎；鞏膜炎；史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)；交感眼炎；顳動脈炎；甲狀腺締合眼病；葡萄膜炎；春季結膜炎；維生素A不足引起之角膜軟化；玻璃體炎；濕性年齡相關之黃斑部病變；新生血管性年齡相關之黃斑部病變；乾性年齡相關之黃斑部病變；近視及老花眼。
在本發明之一個態樣中，例如為方便遞送及/或持續釋放遞送，將有效量之如本文所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽併入至微粒或植入物中。以微米級使用材料提供修改諸如溶解度、擴散率及藥物釋放特徵之基本物理特性的能力。此等微米級藥劑可提供更有效及/或更方便的投與途徑、較低治療劑毒性、延長產品生命週期且最終降低健康照護成本。作為治療性遞送系統，表面經處理之微粒及植入物可以允許靶向遞送及持續釋放。
在本發明之另一態樣中，表面經處理之微粒或植入物塗佈有表面劑。
本發明之植入物可藉由多種方法插入至眼睛(例如眼睛之玻璃體腔室)中，包括藉由鉗子或藉由在製造鞏膜中之2-3 mm切口之後的套管針置放。置放方法可影響治療組分或藥物釋放動力學。舉例而言，藉由套管針遞送植入物可導致植入物比藉由鉗子置放更深地置放於玻璃體內，此可導致植入物更接近玻璃體之邊緣。植入物之位置可影響治療組分或圍繞該元素之藥物之濃度梯度，且因此影響釋放速率(例如，更接近玻璃體邊緣置放之元素可導致更慢之釋放速率)。
本發明之植入物亦可或替代地插入至結膜下腔中，諸如藉由注射或手術插入。申請人意識到有效視網膜遞送係藉由此類結膜下投與有效提供。
XI . 微粒之製造 微粒形成 可以使用用於形成此項技術中已知之聚合物微粒的任何適合之方法形成微粒。用於粒子形成之方法將視各種因素而定，包括存在於藥物或聚合物基質中之聚合物之特徵，以及所需粒度及尺寸分佈。併入微粒中之藥物類型亦可為一種因素，因為一些藥物在某些溶劑存在下、在某些溫度範圍內及/或在某些pH範圍內不穩定。
平均粒度在1微米與100微米之間的粒子適用於本文所描述之組合物。在典型實施例中，粒子之平均粒度在1微米與40微米之間，更典型地在約10微米與約40微米之間，更典型地在約20微米與約40微米之間。粒子可以具有任何形狀，但形狀為大體球形。
在需要單分散粒子群之情況下，粒子可使用產生單分散微粒群之方法形成。或者，可以使用產生多分散微粒分佈之方法，且可以使用此項技術中已知之方法，諸如在粒子形成之後篩分以提供具有所需平均粒度及粒度分佈之粒子群。
用於製備微粒之常見技術包括(但不限於)溶劑蒸發、熱熔粒子形成、溶劑去除、噴霧乾燥、相位逆轉、凝聚及低溫澆鑄。適合的粒子調配方法簡述於下文。醫藥學上可接受之賦形劑(包括pH調節劑、崩解劑、防腐劑及抗氧化劑)可以視情況在粒子形成期間併入粒子中。
在某些實施例中，包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的表面經處理之微粒藉由形成乳液且使用如例如US 8,916,196中所描述之珠粒管柱獲得。
在某些實施例中，包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的經表面處理之微粒藉由使用振動網或微篩獲得。
在某些實施例中，包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的表面經處理之微粒藉由使用漿料篩分獲得。
本文所描述之製造微球之方法適合於使所得粒子之尺寸分佈變窄的製造方法。在某些實施例中，粒子係藉由以下方法製造：經由噴嘴用聲波激發(振動)噴射材料以產生均一液滴。亦可以經由噴嘴利用載體串流以允許進一步控制液滴大小。此類方法詳細描述於以下：Berkland, C., K. Kim,等人. (2001). 「Fabrication of PLG microspheres with precisely controlled and monodisperse size distributions.」J Control Release 73(1): 59-74；Berkland, C., M. King,等人. (2002). 「Precise control of PLG microsphere size provides enhanced control of drug release rate.」J Control Release 82(1): 137-147；Berkland, C., E. Pollauf,等人. (2004). 「Uniform double-walled polymer microspheres of controllable shell thickness.」J Control Release 96(1): 101-111。
在另一實施例中，均一大小之微粒可以藉由利用所需大小之微篩的方法製造。分子篩可以在生產期間直接使用以影響所形成之微粒之大小，或可替代地在生產後使用以將微粒純化成均一大小。分子篩在本質上可以為機械(無機材料)或生物(有機材料，諸如膜)。一種此類方法詳細描述於美國專利8,100,348中。
在某些實施例中，表面經處理之微粒之粒度為25＜Dv50＜40 µm，Dv90＜45 µm。
在某些實施例中，表面經處理之微粒之粒度為Dv10＞10 µm。
在某些實施例中，用於製備微粒或凍乾或以其他方式固化其之材料或其懸浮液活體內產生聚集微粒儲槽之方法可以與用於形成U.S.S.N. 15/349,985及PCT/US16/61706(及其所得材料)中所描述之聚集微粒的所選擇之方法組合使用。舉例而言，該等方法包括提供固體聚集微粒，其包括至少一種可生物降解聚合物，其中該等固體聚集微粒具有實心核，包括治療劑，具有已在溫和條件下在可視情況處於或低於約18℃之溫度下經處理之經改質之表面以除去表面界面活性劑，該等固體聚集微粒小到足以活體內注射且能夠活體內聚集以在活體內形成至少一個至少500 μm之聚集微粒儲槽以在活體內提供至少三個月、四個月、五個月、六個月、七個月、八個月、九個月或更久的持續藥物遞送。在某些實施例中，提供活體內持續藥物遞送長達一年。固體聚集微粒適合於例如玻璃體內注射。
作為說明，表面經改質之固體聚集微粒可以藉由以下方法製備： A.一種製備包含一或多種可生物降解聚合物之微粒的第一步驟：藉由將該(等)聚合物及治療劑溶解或分散於一或多種溶劑中以形成聚合物及治療劑溶液或分散液、將該聚合物及該治療劑溶液或分散液與含有界面活性劑之水相混合以產生溶劑化負載之微粒且隨後除去該(等)溶劑以產生含有該治療劑、聚合物及界面活性劑之聚合物微粒；及 B.第二步驟：以不大量產生內部孔隙之方式用除去表面界面活性劑、表面聚合物或表面低聚物之藥劑在處於或低於約18、15、10、8或5℃之溫度下視情況溫和處理步驟(i)之微粒之表面視情況達至約1、2、3、4、5、10、30、40、50、60、70、80、90、100、11、120或140分鐘；及 C.分離表面經處理之微粒。
在某些實施例中，可以進一步對微粒進行至少一或多個選自以下之製程：1)在凍乾或其他形式之可復原固化之前或在復原步驟之後進行真空處理，其中在使用之前將微粒懸浮於稀釋劑且將懸浮液置於真空下；2)添加賦形劑，其中在凍乾之前添加賦形劑；及3)在凍乾或其他形式之可復原固化之前或在復原步驟之後進行音波處理；4)在真空(包括但不限於高真空)下密封含有粒子之乾燥粉末的小瓶；或5)在注射至眼睛中之前將表面經處理之微粒於稀釋劑中(例如於玻尿酸溶液或適合於眼部注射之其他無菌溶液中)預先潤濕(亦即，再懸浮)2-24小時。
此等步驟之方法可以視需要以連續製造線或經由一個步驟或以逐步方式達成。以上視情況選用之製程可以在分離微粒之後及/或在注射之前復原時進行。在某些實施例中，表面經處理之固體可生物降解微粒在製造製程期間並未大量聚集。在另一實施例中，表面經處理之固體可生物降解微粒在再懸浮及負載至注射器時並未大量聚集。在一些實施例中，注射器為大約30、29、28、27、26或25號的，具有普通壁或薄壁。
在某些實施例中，微粒在無一或多種可生物降解聚合物下製備。
在一個非限制性實施例中，製備包含微粒及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽囊封於微粒及其所得材料中之懸浮液的方法包含： (a)製備溶液或懸浮液(有機相)，其包含：(i) PLGA或PLA或PLA及PLGA，(ii) PLGA-PEG或PLA-PEG，(iii)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，例如如本文所描述，及(iv)一或多種有機溶劑； (b)藉由將有機相添加至水相中及對其進行混合直至粒子形成為止(例如，在約3,000至約10,000 rpm下持續約1分鐘至約30分鐘)來製備於聚乙烯醇(PVA)水溶液(水相)中之乳液； (c)視需要使用已知技術除去額外溶劑； (d)離心或引起負載有醫藥活性化合物或其前驅藥之微粒； (e)視情況除去額外溶劑及/或用水洗滌負載有醫藥活性化合物或其前驅藥之微粒； (f)過濾負載有醫藥活性化合物或其前驅藥之微粒以除去大於所需大小之聚集體或粒子； (g)視情況凍乾包含醫藥活性化合物之微粒且以乾燥粉末形式以將穩定性維持至多約6、8、10、12、20、22或24個月或更長時間之方式儲存微粒；及 (h)視情況藉由對粒子進行至少一個選自以下之製程來改良粒子之聚集潛力：1)在步驟(g)之前或在復原之後進行真空處理，其中將微粒懸浮於稀釋劑中且將懸浮液置於真空下；2)添加賦形劑，其中在凍乾之前添加賦形劑；及3)在步驟(g)之前或在復原期間進行音波處理，其中將微粒懸浮於稀釋劑中且進行音波處理；4)在真空(包括但不限於高真空)下密封含有粒子之乾燥粉末之小瓶；或5)在注射至眼睛中之前將經表面處理微粒於稀釋劑中(例如於玻尿酸溶液或適合於眼部注射之其他無菌溶液中)預先潤濕(亦即，再懸浮)2-24小時。
真空處理 在某些實施例中，用於提供本發明之微粒的方法包括真空處理，其中粒子懸浮於稀釋劑中且經受負壓以除去微粒之表面處的非吾人所樂見之空氣。負壓之非限制性實例可以為約或小於300、200、100、150、145、143、90、89、88、87、86、85、75、50、35、34、33、32、31或30托，持續達成所要結果所需之任何適當時間，包括(但不限於)120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10、8、5或3分鐘。
在某些實施例中，微粒在製造及分離製程後儲存於負壓下，其中負壓定義為低於周圍室溫之壓力(大約760托)的任何壓力。在某些實施例中，微粒在製造及分離製程後儲存於小於約700托、550托、500托、450托、400托、350托、300托、250托、200托、150托、100托、90托、80托、60托、40托、35托、32托、30托或25托之壓力下。在某些實施例中，微粒在製造及分離製程後儲存於約500托至約25托之壓力下。在某些實施例中，微粒在製造及分離製程後儲存於約300托至約25托之壓力下。在某些實施例中，微粒在製造及分離製程後儲存於約100托至約25托之壓力下。在某些實施例中，微粒在製造及分離製程後儲存於約90托至約25托之壓力下。在某些實施例中，微粒在製造及分離製程後儲存於約50托至約25托之壓力下。在某些實施例中，微粒在製造及分離製程後儲存於約40托至約25托之壓力下。在某些實施例中，微粒在製造及分離製程後儲存於約35托至約25托之壓力下。在另一實施例中，微粒儲存於約2-8℃之溫度下及小於約700、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100、80、60、50、40、35、32、30或25托之壓力下。
在某些實施例中，微粒在製造及分離製程後儲存於壓力下達至多1週、2週、3週、4週、1個月、2個月、3個月、4個月或更長時間。在某些實施例中，微粒在小於700、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100、80、60、50、40、35、32或30托之壓力下儲存達至1週至4週。在某些實施例中，微粒在小於700、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100、80、60、50、40、35、32或30托之壓力下儲存達至1個月至至多2個月。在某些實施例中，微粒在小於700、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100、80、60、50、40、35、32或30托之壓力下儲存至多3個月。
在某些實施例中，在製造及分離製程後，在約2-8℃之間的溫度下儲存微粒且在活體內注射之前，將微粒抽真空小於約2小時、1小時、30分鐘、15分鐘或10分鐘。在某些實施例中，微粒在製造及分離製程後儲存於約2-8℃之溫度下，且微粒在活體內注射之前1小時至30分鐘經真空處理。在某些實施例中，微粒在製造及分離製程後儲存在約2-8℃之溫度下，且微粒在活體內注射之前30分鐘至10分鐘經真空處理。在某些實施例中，微粒在製造及分離製程後儲存在約2-8℃之溫度下，且微粒在即將活體內注射之前經真空處理。
在某些實施例中，微粒儲存於約2-8℃之溫度下，且微粒在即將活體內注射之前在小於約35托之強度下經真空處理少於1小時、30分鐘、20分鐘、15分鐘或10分鐘。在某些實施例中，微粒儲存於約2-8℃之溫度下，且微粒在即將活體內注射之前在小於約35托之強度下經真空處理1小時至30分鐘。在某些實施例中，微粒儲存於約2-8℃之溫度下，且微粒在即將活體內注射之前在小於約35托之強度下經真空處理30分鐘至10分鐘。
在某些實施例中，粒子懸浮於玻璃小瓶中，該玻璃小瓶連接至小瓶轉接器，且小瓶轉接器又連接至VacLok注射器。負壓藉由將注射器之柱塞拉動至鎖定位置而產生於小瓶中。在某些實施例中，在60 mL、30 mL、20 mL或10 mL大小之注射器中進行真空處理。隨後藉由將小瓶朝上來將保持注射器中之真空且將較大注射器連接達至少10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、60分鐘、70分鐘、90分鐘、100分鐘或129分鐘。釋放真空，分離較大注射器，且連接注射器以供活體內注射。
在某些實施例中，在約143托之強度下對粒子進行真空處理達約至少10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、60分鐘、70分鐘、80分鐘、90分鐘、100分鐘或120分鐘。在某些實施例中，在至少約90、89、88、87、86或85托之強度下對粒子進行真空處理達至少約10分鐘、20分鐘、30分鐘或40分鐘。在某些實施例中，在至少約87托之強度下對粒子進行真空處理達至少約10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘。在某些實施例中，在至少約35、34、33、32、31或30托之強度下對粒子進行真空處理達至少5分鐘。在某些實施例中，在至少約35、34、33、32、31或30托之強度下對粒子進行真空處理達至少8分鐘。在某些實施例中，在至少約35、34、33、32、31或30托之強度下對粒子進行真空處理達至少10分鐘。在某些實施例中，在至少約35、34、33、32、31或30托之強度下對粒子進行真空處理達至少20分鐘。在某些實施例中，在至少約35、34、33、32、31或30托之強度下對粒子進行真空處理達至少30分鐘。在某些實施例中，在至少約35、34、33、32、31或30托之強度下對粒子進行真空處理達至少40分鐘。在某些實施例中，粒子經受30托達至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90分鐘。在某些實施例中，在約35托之強度下對粒子進行真空處理達至少90分鐘。在某些實施例中，在約35托之強度下對粒子進行真空處理達至少60分鐘。在某些實施例中，在約35托之強度下對粒子進行真空處理達至少30分鐘。在某些實施例中，在約35托之強度下對粒子進行真空處理達至少15分鐘。在某些實施例中，在約35托之強度下對粒子進行真空處理達至少5分鐘。在某些實施例中，在約32托之強度下對粒子進行真空處理達至少30分鐘。在某些實施例中，在約32托之強度下對粒子進行真空處理達至少15分鐘。在某些實施例中，在約32托之強度下對粒子進行真空處理達至少5分鐘。在某些實施例中，在約30托之強度下對粒子進行真空處理達至少30分鐘。在某些實施例中，在約30托之強度下對粒子進行真空處理達至少15分鐘。在某些實施例中，在約30托之強度下對粒子進行真空處理達至少5分鐘。
在替代性實施例中，將粒子懸浮於小瓶中之稀釋劑中，該小瓶連接至小瓶轉接器，該小瓶轉接器進一步連接至含有柱塞之60 mL VacLok注射器，其中將柱塞抽拉至50 mL標記並鎖定以產生大約30托之負壓，且將壓力保持至少約3、5、8、10、15、20、25、30或35分鐘。在替代性實施例中，將粒子懸浮於小瓶中之稀釋劑中，該小瓶連接至小瓶轉接器，該小瓶轉接器進一步連接至含有柱塞之60 mL VacLok注射器，其中將柱塞抽拉至45 mL標記、鎖定並保持至少約3、5、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90分鐘。在替代性實施例中，將粒子懸浮於小瓶中之稀釋劑中，該小瓶連接至小瓶轉接器，該小瓶轉接器進一步連接至含有柱塞之60 mL VacLok注射器，其中將柱塞抽拉至40 mL標記、鎖定並將壓力保持至少約3、5、8、10、15、20、25、30或35分鐘。在替代性實施例中，將粒子懸浮於小瓶中之稀釋劑中，該小瓶連接至小瓶轉接器，該小瓶轉接器進一步連接至含有柱塞之60 mL VacLok注射器，其中將柱塞抽拉至35 mL標記、鎖定並保持約至少3、5、8、10、15、20、25、30或35分鐘。在替代性實施例中，將粒子懸浮於小瓶中之稀釋劑中，該小瓶連接至小瓶轉接器，該小瓶轉接器進一步連接至含有柱塞之60 mL VacLok注射器，其中將柱塞抽拉至30 mL標記、鎖定並保持至少約3、5、8、10、15、20、25、30或35分鐘。在替代性實施例中，將粒子懸浮於小瓶中之稀釋劑中，該小瓶連接至小瓶轉接器，該小瓶轉接器進一步連接至含有柱塞之60 mL VacLok注射器，其中將柱塞抽拉至25 mL標記、鎖定並保持至少約3、5、8、10、15、20、25、30或35分鐘。
在某些實施例中，將粒子懸浮於稀釋劑中，且將懸浮液曝露於小於40托之壓力達約90分鐘與1分鐘之間、約60分鐘與1分鐘之間、約45分鐘與1分鐘之間、約30分鐘與1分鐘之間、約15分鐘與1分鐘之間或約5分鐘與1分鐘之間。
在某些實施例中，將粒子懸浮於稀釋劑中，且將懸浮液曝露於小於30托之壓力達約90分鐘與1分鐘之間、約60分鐘與1分鐘之間、約45分鐘與1分鐘之間、約30分鐘與1分鐘之間、約15分鐘與1分鐘之間或約5分鐘與1分鐘之間。
在某些實施例中，將微粒懸浮於為經10X稀釋之ProVisc (含0.1% HA之PBS)溶液之稀釋劑中。在某些實施例中，將微粒懸浮於為經20X稀釋之ProVisc (含0.05% HA之PBS)之稀釋劑中。在某些實施例中，將微粒懸浮於為經40X稀釋之ProVisc (含0.025% HA之PBS)之稀釋劑中。
在某些實施例中，將粒子以100 mg/mL、150 mg/mL、200 mg/mL、250 mg/mL、300 mg/mL、350 mg/mL、400 mg/mL、450 mg/mL或500 mg/mL之濃度懸浮於稀釋劑中。在某些實施例中，將粒子懸浮於經10X稀釋之ProVisc (含0.1% HA之PBS)溶液中，且懸浮液之最終濃度為200 mg/mL。在某些實施例中，將粒子懸浮於經10X稀釋之ProVisc (含0.1% HA之PBS)溶液中，且懸浮液之最終濃度為400 mg/mL。在某些實施例中，將粒子懸浮於經20X稀釋之ProVisc (含0.05% HA之PBS)溶液中，且懸浮液之最終濃度為200 mg/mL。在某些實施例中，將粒子懸浮於經20X稀釋之ProVisc (含0.05% HA之PBS)溶液中，且懸浮液之最終濃度為400 mg/mL。在某些實施例中，將粒子懸浮於經40X稀釋之ProVisc (含0.025% HA之PBS)溶液中，且懸浮液之濃度為200 mg/mL。在某些實施例中，將粒子懸浮於經40X稀釋之ProVisc (含0.025% HA之PBS)溶液中，且懸浮液之濃度為400 mg/mL。
賦形劑之添加 在某些實施例中，製備本發明之微粒之方法為通常在冷凍乾燥之前添加至少一種賦形劑，其減少黏著至粒子之空氣的量。將粒子懸浮於水溶液中且在於-80℃乙醇中急驟冷凍之前音波處理並凍乾過夜。在某些實施例中，將粒子懸浮於含1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%或15%糖之糖水溶液。在某些實施例中，糖為蔗糖。在某些實施例中，糖為甘露醇。在某些實施例中，糖為海藻糖。在某些實施例中，糖為葡萄糖。在某些實施例中，糖係選自阿拉伯糖、岩藻糖、甘露糖、鼠李糖、木糖、D-木糖、葡萄糖、果糖、核糖、D-核糖、半乳糖、右旋糖、聚葡萄糖、乳糖、麥芽糊精、麥芽糖、甘油、赤藻糖醇、蘇糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、山梨醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、麥芽三糖醇、麥芽四糖醇及聚葡糖醇。在替代性實施例中，糖係選自阿斯巴甜、糖精、甜菊、蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀、愛德萬甜(advantame)、阿力甜(alitame)、紐甜(neotame)及蔗糖素。在某些實施例中，將粒子懸浮於含1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%或15%蔗糖之糖水溶液。在某些實施例中，將粒子懸浮於1%蔗糖溶液中。在某些實施例中，將粒子懸浮於10%蔗糖溶液中。在某些實施例中，將粒子懸浮於含1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%或15%甘露醇之糖水溶液。在某些實施例中，將粒子懸浮於1%甘露醇溶液中。在某些實施例中，將粒子懸浮於10%甘露醇溶液中。在某些實施例中，將粒子懸浮於1%海藻糖溶液中。在某些實施例中，將粒子懸浮於10%海藻糖溶液中。在某些實施例中，將粒子懸浮於含1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%或15%海藻糖之糖水溶液。在替代性實施例中，將粒子懸浮於包括(但不限於)吐溫20或吐溫80之較小界面活性劑分子中。在替代性實施例中，將粒子於-80℃甲醇或異丙醇中急驟冷凍。
音波處理 在某些實施例中，用於製備本發明之微粒的方法為音波處理，其中將粒子懸浮於稀釋劑中且微粒之懸浮液經音波處理至少30分鐘、至少25分鐘、至少20分鐘、至少15分鐘、至少10分鐘、至少8分鐘、至少5分鐘或至少3分鐘。在某些實施例中，粒子溶液在40 kHz之頻率下經音波處理。在某些實施例中，將粒子以100 mg/mL、150 mg/mL、200 mg/mL、250 mg/mL、300 mg/mL、350 mg/mL、400 mg/mL、450 mg/mL或500 mg/mL之濃度懸浮於稀釋劑中。在某些實施例中，稀釋劑為玻尿酸。在替代性實施例中，稀釋劑係選自玻尿酸、羥丙基甲基纖維素、硫酸軟骨素或至少兩種選自玻尿酸、羥丙基甲基纖維素及硫酸軟骨素之稀釋劑之摻合物。在替代性實施例中，稀釋劑係選自金合歡屬(aacia)、黃蓍膠、褐藻酸、卡拉膠、刺槐豆膠、結蘭膠、瓜爾膠、明膠、澱粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、Carbopol®均聚物(與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯之丙烯酸)及Carbopol®共聚物(與烯丙基季戊四醇交聯之丙烯酸及丙烯酸C10 -C30 烷基酯)。
在某些實施例中，可以在微粒之分離及復原之後使用真空處理、賦形劑添加及音波處理之組合。在某些實施例中，用於增強可濕性之方法在活體內注射之前至少1小時、在活體內注射之前至少45分鐘、在活體內注射之前至少30分鐘、在活體內注射之前至少25分鐘、在活體內注射之前至少20分鐘、在活體內注射之前至少15分鐘、在活體內注射之前至少10分鐘或在活體內注射之前至少5分鐘進行。在某些實施例中，在即將活體內注射之前進行真空處理、賦形劑添加及/或音波處理。在某些實施例中，將粒子在小於35托之強度下真空處理少於30分鐘且立即活體內注射。在替代性實施例中，將粒子在小於35托之強度下真空處理少於20分鐘且立即活體內注射。在替代性實施例中，將粒子在小於35托之強度下真空處理少於15分鐘且立即活體內注射。在替代性實施例中，將粒子在小於35托之強度下真空處理少於10分鐘且立即活體內注射。
在某些實施例中，微粒在製造及分離製程後儲存於約2-8℃之溫度下，且微粒在活體內注射之前保持在負壓下約24、12、8、6、2小時、1小時、30分鐘、15分鐘或10分鐘或更短時間。在某些實施例中，微粒在製造及分離製程後儲存於約2-8℃之溫度下，且微粒在活體內注射之前保持在負壓下1小時至30分鐘。在某些實施例中，微粒在製造及分離製程後儲存在約2-8℃之溫度下，且微粒在活體內注射之前30分鐘至10分鐘經真空處理。在某些實施例中，微粒在製造及分離製程後儲存在約2-8℃之溫度下，且微粒在即將活體內注射之前經真空處理。
在某些實施例中，微粒儲存於約2-8℃之溫度下，且微粒在即將活體內注射之前在小於約35托之強度下經真空處理少於1小時、30分鐘、20分鐘、15分鐘或10分鐘。在某些實施例中，微粒儲存於約2-8℃之溫度下，且微粒在即將活體內注射之前在小於約35托之強度下經真空處理1小時至30分鐘。在某些實施例中，微粒儲存於約2-8℃之溫度下，且微粒在即將活體內注射之前在小於約35托之強度下經真空處理30分鐘至10分鐘。
在某些實施例中，微粒在製造及分離製程後儲存於負壓下達至多1週、2週、3週、4週、1個月、2個月、3個月、4個月或更長時間。在某些實施例中，微粒在小於700、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100、80、60、50、40、35、32或30托之負壓下儲存達至多1週至至多4週。在某些實施例中，微粒在小於700、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100、80、60、50、40、35、32或30托之負壓下儲存達至多1個月至至多2個月。在某些實施例中，微粒在小於700、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100、80、60、50、40、35、32或30托之壓力下儲存達至多3個月。
溶劑蒸發 在此方法中，將藥物(或聚合物基質及藥物)溶解於揮發性有機溶劑中，該揮發性有機溶劑諸如二氯甲烷、丙酮、乙腈、2-丁醇、2-丁酮、三級丁醇、苯、氯仿、環己烷、1,2-二氯乙烷、二乙醚、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、己烷、甲醇、甲基三級丁基醚、戊烷、石油醚、異丙醇、正丙醇、四氫呋喃或其混合物。隨後將含有藥物之有機溶液懸浮於含有界面活性劑(諸如聚(乙烯醇))之水溶液中。攪拌所得乳液直至大部分有機溶劑蒸發，留下固體微粒。所得微粒用水洗滌且在凍乾器中乾燥隔夜。可以藉由此方法獲得具有不同大小及形態的微粒。
含有不穩定聚合物(諸如某些聚酸酐)的微粒可在製程期間由於水的存在而降解。對於此等聚合物，可以使用以下兩種方法，該等方法在完全無水有機溶劑中進行。
油乳膠技術 溶劑去除亦可以用於有水解不穩定的藥物製備粒子。在此方法中，將藥物(或聚合物基質及藥物)分散於或溶解於揮發性有機溶劑中，該揮發性有機溶劑諸如二氯甲烷、丙酮、乙腈、苯、2-丁醇、2-丁酮、三級丁醇、氯仿、環己烷、1,2-二氯乙烷、二乙醚、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、己烷、甲醇、甲基三級丁基醚、戊烷、石油醚、異丙醇、正丙醇、四氫呋喃或其混合物。此混合物隨後藉由在有機油(諸如矽油、蓖麻油、石蠟油或礦物油)中攪拌而懸浮以形成乳液。自乳液形成固體粒子，隨後可以自上清液分離。利用此技術產生的球體外部形態與藥物屬性高度相關。
水包油乳膠技術 在此方法中，將藥物(或聚合物基質及藥物)分散於或溶解於揮發性有機溶劑中，該揮發性有機溶劑諸如二氯甲烷、丙酮、乙腈、苯、2-丁醇、2-丁酮、三級丁醇、氯仿、環己烷、1,2-二氯乙烷、二乙醚、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、己烷、甲醇、甲基三級丁基醚、戊烷、石油醚、異丙醇、正丙醇、四氫呋喃或其混合物。此混合物隨後藉由在界面活性劑(諸如聚(乙烯醇))水溶液中攪拌而懸浮以形成乳液。自乳液形成固體粒子，隨後可以自上清液分離。利用此技術產生的球體外部形態與藥物屬性高度相關。
如PCT/US2015/065894中所描述，具有治療劑之微粒可以使用水包油乳液方法製備。在一個實例中，舒尼替尼(sunitinib)微粒係藉由將100 mg PEG-PLGA(5K，45)溶解於1 mL二氯甲烷中且將20 mg蘋果酸舒尼替尼溶解於0.5 mL DMSO及三乙胺中來製備。隨後將溶液混合在一起，以5000 rpm均質化1分鐘至含有1%聚乙烯醇(PVA)之水溶液中，且攪拌2小時。收集粒子，用雙蒸餾水洗滌，且冷凍乾燥。在另一實例中，舒尼替尼微粒亦根據PCT/US2015/065894，藉由將200 mg PLGA(2A，Alkermers)溶解於3 mL二氯甲烷中且將40 mg蘋果酸舒尼替尼溶解於0.5 mL DMSO及三乙胺中來製備。隨後將溶液混合在一起且以5000 rpm，在1% PVA中均質化1分鐘且攪拌2小時。收集粒子，用雙蒸餾水洗滌，且冷凍乾燥。
噴霧乾燥 在此方法中，將藥物(或聚合物基質及藥物)溶解於有機溶劑中，該有機溶劑諸如二氯甲烷、丙酮、乙腈、2-丁醇、2-丁酮、三級丁醇、苯、氯仿、環己烷、1,2-二氯乙烷、二乙醚、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、己烷、甲醇、甲基三級丁基醚、戊烷、石油醚、異丙醇、正丙醇、四氫呋喃或其混合物。藉由壓縮氣體的流動所驅動的微米尺寸化噴嘴來抽吸溶液，且將所得氣溶膠懸浮於加熱的空氣旋風分離器中，從而使微滴中的溶劑蒸發，形成粒子。可以使用此方法獲得範圍介於0.1-10微米之間的粒子。
相位逆轉 粒子可以使用相位逆轉方法由藥物形成。在此方法中，將化合物(或聚合物基質及藥物)溶解於溶劑中，且將溶液倒入強非溶劑中以便藥物在有利條件下自發地產生微粒或奈米粒。該方法可以用於產生廣泛範圍之大小(包括例如約100奈米至約10微米)的奈米粒，通常具有窄粒度分佈。
凝聚 使用凝聚形成粒子之技術為此項技術中已知的，例如GB-B-929 406；GB-B-929 40 1；及美國專利第3,266,987號、第4,794,000號及第4,460,563號中之技術。凝聚涉及將藥物(或聚合物基質及藥物)溶液分離成兩種不可混溶的液相。一個相為含有高濃度藥物之緻密凝聚相，而第二個相含有低濃度藥物。在緻密凝聚相內，藥物形成奈米級或微米級液滴，其硬化成粒子。可藉由溫度改變、添加非溶劑或添加微鹽(簡單凝聚)或藉由添加另一聚合物來誘導凝聚，從而形成互聚物複合物(複合物凝聚)。
低溫澆鑄 用於極低溫度澆鑄可控制釋放微球體的方法描述於Gombotz等人的美國專利第5,019,400號中。在此方法中，將藥物(或聚合物基質及舒尼替尼)溶解於溶劑中。隨後使混合物在含有液體非溶劑的容器中、在低於使藥物液滴凝固之藥物溶液凝固點的溫度下發生霧化。當將藥物之液滴及非溶劑加溫時，液滴中的溶劑解凍且萃取至非溶劑中，從而使微球體硬化。
按比例增長 用於產生實例中所描述之微粒的方法適合於藉由此項技術中已知之方法按比例增長。此類方法之實例包括美國專利第4,822,534號；美國專利第5,271,961號；美國專利5,945,126；美國專利6,270,802；美國專利6,361,798；美國專利8,708,159；及美國公開案2010/0143479。美國專利4,822,534描述一種製造方法，其提供涉及使用分散液之固體微球體。此等分散液可以在工業上產生且允許按比例增長。美國專利5,271,961揭示涉及使用低溫，通常小於45℃之蛋白質微球體的產生。美國專利5,945,126描述製造以按充分生產規模生產微粒同時維持以實驗室規模觀測到之尺寸均勻性的方法。美國專利6,270,802及美國專利6,361,798描述聚合微粒之大規模製造方法，同時維持無菌場。美國專利8,708,159描述使用流體旋風器裝置按比例處理微粒。美國公開案2010/0143479描述特定言之針對緩慢釋放微粒以大規模製造微粒之方法。
X射線已揭示一種裝置及使用超臨界流體來產生大小低於10 µM之粒子(美國專利8,167,279)。對X射線之額外專利包括美國專利8,585,942及美國專利8,585,943。太陽製藥(Sun Pharmaceuticals)已揭示一種製造微球體或微膠囊(WO 2006/123359)之方法，其以引用之方式併入本文中。舉例而言，方法A涉及五個步驟，其包括1)製備包含治療活性成分、可生物降解聚合物及有機溶劑之第一分散相，2)使該第一分散相與水相混合以形成乳液，3)將乳液噴灑至經裝備以除去有機溶劑之容器中，及4)使所得微球體或微膠囊通過第一及第二篩網，從而收集微球體或微膠囊之分級分離大小，及5)乾燥微球體或微膠囊。
Xu, Q.等人已揭示使用微流流動聚焦裝置製備單分散可生物降解聚合物微粒(Xu, Q.,等人「Preparation of Monodispersed Biodegradable Polymer Microparticles Using a Microfluidic Flow-Focusing Device for Controlled Drug Delivery」Small, 第5(13)卷: 1575-1581, 2009)。
Duncanson,W.J.等人已揭示使用微流體裝置來產生微球體(Duncanson, W.J.等人,「Microfluidic Synthesis of Monodisperse Porous Microspheres with Size-tunable Pores」, Soft Matter, 第8卷, 10636-10640, 2012)。
贏創(Evonik)的美國專利第8,916,196號描述一種可以結合本發明使用之用於產生基於乳液之微粒的設備及方法。
XII . 植入物之製造 各種技術可用以在本發明之範疇內製作植入物。適用技術包括相分離方法、介面方法、擠出方法(包括熱熔擠出)、壓縮方法、模製方法、射出模製方法、熱壓方法、3D列印及其類似方法。
技術選擇及操作用以產生植入物之技術參數可以影響藥物之釋放速率。室溫壓縮方法可以導致具有散佈之藥物及聚合物之離散微粒的植入物。擠出方法可以在生產溫度升高時產生具有藥物在連續聚合物基質內逐漸地更均勻分散的植入物。
擠出方法之使用可以允許植入物之大規模製造且導致具有聚合物基質內藥物之均質分散液的植入物。當使用擠出方法時，所選擇之聚合物及活性劑通常在製造所需之溫度下穩定，通常至少約50℃。擠出方法使用約25℃至約150℃，更佳約60℃至約130℃之溫度。擠出方法可用於避免製造中之溶劑的需要。可藉由使溫度至約60℃至約150℃進行藥物/聚合物混合(諸如約130℃)持續約0至1小時、0至30分鐘或5-15分鐘之時段來產生植入物。舉例而言，時段可為約10分鐘，較佳為約0至5分鐘。隨後在約60℃至約130℃，諸如約80℃之溫度下擠壓植入物。另外，植入物可經共擠出以使得塗層在植入物製造期間形成於核心區上方。
不同擠出方法可產生具有不同特徵之植入物，包括但不限於活性劑在聚合物基質內之分散液的均質性。舉例而言，使用活塞擠出機、單螺桿擠出機及雙螺桿擠出機將一般產生具有逐漸更均質之活性分散液的植入物。當使用一種擠出方法時，諸如溫度、擠出速度、模具結構及模具表面修整之擠出參數將影響所製造之植入物之釋放曲線。
熱熔擠出係用於一種方法，其中將摻合組合物加熱及/或壓縮至熔融(或軟化)狀態且隨後迫使通過孔口，其中擠出產物(擠出物)形成為其最終形狀，其中擠出產物在冷卻後固化。
壓縮方法可用於製造植入物，且通常產生釋放速率比擠出方法快的植入物。壓縮方法可使用約50 psi-150 psi之壓力，更佳約70 psi-80 psi，甚至更佳約76 psi，且使用約0℃至約65℃、更佳約25℃之溫度。在一個實施例中，溫度在約0℃至約50℃、約0℃至約45℃、約0℃至約35℃、約0℃至約25℃或約0℃至約15℃範圍內。
在某些實施例中，植入物經模製，較佳在聚合成型件中。詳言之，藉由模製意欲構成成型件空腔中的植入物的材料來製造植入物。成型件可以為聚合物基成型件且成型件空腔可以形成為所期望的形狀及尺寸。獨特地，由於植入物及粒子形成於成型件之空腔中，植入物就形狀、大小及組成而言為高度均一的。歸因於本發明醫藥組合物之各植入物之物理及組成補充之間的一致性，本發明之醫藥組合物提供高度均一的釋放速率及給藥範圍。用於製造本發明之植入物的方法及材料進一步描述且揭示於美國專利第8,518,316號；8,444,907號；8,420,124號；8,268,446號；8,263,129號；8,158,728號；8,128,393號；7,976,759號；及美國專利申請公開案第2013-0249138號、第2013-0241107號、第2013-0228950號、第2013-0202729號、第2013-0011618號、第2013-0256354號、第2012-0189728號、第2010-0003291號、第2009-0165320號、第2008-0131692號。
成型件空腔可以形成為各種形狀及大小。舉例而言，空腔可經塑形為稜柱、矩形稜柱、三角形稜柱、角錐形、方錐形、三角錐形、圓錐形、圓柱體、環形或棒。成型件內的空腔可具有相同形狀或可具有不同形狀。在本發明之某些態樣中，植入物之形狀為圓柱形、矩形稜柱或棒。在特定實施例中，植入物為棒。
成型件空腔可以經設定尺寸為奈米至微米至毫米尺寸且更大。對於本發明之某些實施例，成型件空腔之尺寸在微米及毫米範圍內。
在一個實施例中，使用直徑尺寸為約150至1200微米且長度為約1至10毫米之棒成型件空腔來製造本發明之植入物。
在一個實施例中，使用直徑尺寸為約150至1000微米且長度為約1至10毫米之棒成型件空腔來製造本發明之植入物。
在一個實施例中，使用直徑尺寸為約250至650微米且長度為約3至10毫米之棒成型件空腔來製造本發明之植入物。
在一個實施例中，使用直徑尺寸為約300至500微米且長度為約3至8毫米之棒成型件空腔來製造本發明之植入物。
一旦製造，植入物可保持在陣列上用於儲存，或可立即收集用於儲存及/或利用。本文所描述之植入物及粒子可使用無菌製程製造，或可在製造之後殺菌。
在其他方法中，單個植入物可以使用具有不同釋放特徵之聚合物製得，其中製備各別藥物-聚合物摻合物，所述摻合物隨後共擠出以產生含有不同區域或具有不同釋放特徵之區域的植入物。此等共擠出植入物之總體藥物釋放曲線與藉由首先將聚合物摻合在一起且隨後將其擠出所產生之植入物的總體藥物釋放曲線不同。舉例而言，藥物或活性劑之第一及第二摻合物可以由不同聚合物產生且兩種摻合物可以經共同軸擠出以產生具有內部核心區域及外殼區域之植入物，該內部核心區域具有一定釋放特徵且該外殼區域具有第二不同釋放特徵。
實例 實例 1 . 製備囊封具有 15 、 30 及 45 % 載藥量之化合物 A 的表面經處理之微粒 使用油包水溶劑蒸發微膠囊化方法用經改質之滑動設備以200 g規模調配含有噻嗎洛爾前驅藥的微粒。分散相包含聚合物摻合物，該聚合物摻合物包含2:1(DCM: DMSO)比率之溶解於二氯甲烷(DCM)中的PLA 4A(77 wt%)、PLGA8515 5A(22 wt%)及PLGA5050 -PEG5K (1 wt%)，其以260 mg/mL之濃度與溶解於二甲亞碸(DMSO)中之化合物3組合。
Figure 02_image139
總藥物質量在15重量%、30重量%及45重量%間變化。藉由劇烈渦流及超音波處理在水浴音波處理器中混合分散相以確保聚合物及藥物之完全溶解及均質混合。水相由含有0.25% PVA作為界面活性劑以使乳化穩定之水組成。將水相之流動速率設定成3 L/min。將分散相以12.5 mL/min之流動速率泵送，且使用Silverson混合器在4200 rpm下與連續相混合以產生水包油乳液並將材料以液滴形式分散。將液滴泵入反應器腔室中且在環境溫度下用水洗滌3次以除去殘餘溶劑。隨後用添加5 L含有乙醇及氫氧化鈉之冷凍溶液表面處理粒子漿料，且使其在8℃-11℃下反應30分鐘。表面經處理之粒子漿料隨後用冷水洗滌3次。使用50微米篩來除去大粒子及聚集體，且添加甘露醇作為穩定劑(5 wt%)。將漿料填充至小瓶中且凍乾隔夜。
表 1 . 具有15%、30%及45%載藥量之微粒之表面處理參數
      表面處理
批次 %載藥量 EtOH % NaOH (mM)
A 15 55 2.5
B 15 60 2.5
C 15 65 2.5
D 15 70 2.5
E 15 65 5.0
F 30 55 2.5
G 30 65 2.5
H 30 75 2.5
I 30 55 5
J 30 55 7.5
K 30 55 10
L 45 55 2.5
M 45 70 2.5
N 45 55 5
實例 2 . 評估活體外聚集之方法 為了最小化玻璃體空間內之微粒分散液以防止混淆可見軸線，必需研發能夠在注射時快速形成聚集體之調配物。本文中，開發各種分析以評估用於跨越不同批次及不同表面處理條件進行比較的微粒聚集之相對動力學及程度。
活體外聚集測試-試管分析  以200及400 mg/mL之濃度將微粒懸浮於玻尿酸鈉之溶液中(分別為0.125%及0.0625%玻尿酸鈉)。將體積為50 µL之微粒注入至填充有8 mL預溫熱之PBS(37℃)的圓底玻璃試管中且在37℃下培育15分鐘或2小時。在15分鐘或2小時時，自保溫箱移除試管，用預溫熱之PBS注滿至12 mL之最終體積且水平置放於燈箱上。將試管來回輥壓以移動來自試管底部之儲槽且獲取儲槽影像。基於儲槽之目視檢查定性地評估粒子聚集程度。
評估15%載藥量之微粒之活體外聚集(圖1A-圖1P)揭示增加之EtOH濃度導致聚集程度增加。在50% EtOH下，在15分鐘培育下對微粒進行過處理，導致不良聚集(圖1A-圖1B)。隨著EtOH濃度增加至60%及65%，聚集顯著改良，產生具有存在於周圍PBS介質中之較不明顯釋放浮動粒子之特徵性球狀體形態(圖1E-圖1H)。在70% EtOH下，微粒經過度處理，產生粒子聚集體之不規則凝集塊(圖1M-圖1P)。
相比之下，30% DL批次之試管活體外聚集在55%乙醇濃度之情況下為最佳的(圖2A-2L)。增加乙醇濃度導致經過度處理之微粒及在PBS中之不良聚集(圖2I-圖2K)。
活體外聚集測試 - 儲槽硬度之機械測試 藉由使用配備有5 mm球探針之質構分析儀(Texture Analyzer)(穩定微系統，英國)監測以在30%應變力下壓縮聚集體所需之力(以公克為單位)來評估微粒聚集體之相對硬度。簡言之，微粒如先前所描述以200或400 mg/mL之濃度懸浮於玻尿酸鈉溶液中。將微粒懸浮液(400 µL)注射至填充有1.8 mL PBS之2 mL HPLC小瓶中，該PBS預溫熱至37℃且在水浴中在37℃下培育。在不同時間點(15分鐘及2小時)，自水浴移除樣品且使用質構分析儀以0.4 mm/s之速度分析硬度。
表 2 . 使用質構分析儀機械測試聚集體硬度
      表面處理條件 硬度(公克力，2 h)
批次 %載藥量 EtOH % NaOH (mM) 200 mg/mL 400 mg/mL
A 15 55 2.5 1.7 ± 0.3 7.2 ± 2.8
B 15 60 2.5 2.4 ± 0.1 13.0 ± 6.1
C 15 65 2.5 2.7 ± 0.1 13.8 ± 4.3
D 15 70 2.5 4.9 ± 0.6 14.8 ± 1.5
E 15 65 5.0 3.8 ± 0.4 21.5 ± 6.2
F 30 55 2.5 5.0 ± 1.9 36.7 ± 18.1
G 30 65 2.5 4.3 ± 0.5 26.7 ± 11.5
H 30 75 2.5 3.7 ± 0.6 21.3 ± 2.3
I 30 55 5 25.2 ± 2.3 169.8 ± 102.1
J 30 55 7.5 9.7 ± 3.0 109.9 ± 30.0
K 30 55 10 15.6 ± 5.9 148.7 ± 65.8
L 45 55 2.5 43.5 ± 13.4 176.6 ± 50.6
M 45 70 2.5 59.4 ± 40.8 425.4 ± 140.3
N 45 55 5 76.0 ± 19.1 582.4 ± 185.2
藉由質構分析儀對儲槽之硬度的分析(表2)揭示，提高NaOH濃度及載藥量產生較硬的聚集體。當對比具有30%及15%載藥量之微粒時，對於具有45%載藥量之微粒觀測到壓縮儲槽所需之力顯著增加。舉例而言，經含有55% EtOH及2.5 mM NaOH之溶液表面處理之微粒在2小時培育下，45%、30%及15%載藥量微粒分別具有43.5±13.4、5.0±1.9及1.7±0.3 g力之硬度評分。隨著藥物嵌入於提供額外結構載體之聚合物主鏈內，增加微粒內之藥物含量導致儲槽之可壓縮性相對應地降低。
活體外聚集測試 - 對微粒聚集之液體剪切力的流槽評估 使用定製的流槽評估微粒聚集體抵抗表面粒子之腐蝕或藉由液體剪切力分段成更小聚集體的能力。簡言之，將處於200及400 mg/mL下50 µL之微粒懸浮液注射至經鈣質之1 mL填充有預溫熱之PBS(37℃)的體積移液管中，一端連接至泵且另一端連接至收集儲集器。將體積移液管在培育箱中在37℃下培育5分鐘或10分鐘以使粒子聚集。培育後，PBS以15 mL/min之速率流經體積移液管2分鐘。將流動培養基中之所分配微粒收集於儲集器中，藉由在1200 rpm下離心1分鐘而濃縮至1 mL，且如先前所描述使用650 nm下之UV/Vis藉由UV透射率來分析。亦藉由HPLC使用標準物校準曲線分析所收集之樣品內的藥物含量。
藉由相對較高速度之流體施加於儲槽上之剪切力的效果之定性評估能夠快速且容易評估粒子聚集之動力學且允許鑑別具有最強聚集體之批次。如圖3A-圖3H及表3中所展現，當流體在運動中時，剪應力引起儲存物之表面附近的弱相關聯微粒移位且洗提掉。隨著培育時間增加，聚集體強化，且液體剪切力之影響在10分鐘內不太顯著。發現藉由UV透射率對收集儲集器中之經溶離材料之定量分析與定性評估相關。較弱聚集體產生低UV透射率%且較強聚集體展現高UV透射率評分%。在5分鐘時，批次F、批次I及批次K展現來自主要儲槽之表面粒子之顯著分散(圖3A、圖3C以及圖3E)。相比之下，截至10分鐘，所有4個測試批次均未展現歸因於流體剪切力的粒子自儲槽之顯著視覺位移(圖3B，圖3D，圖3F及圖3H)。
表 3 . 批次 6 、 9 、 10 及 11 在 培育 5 分鐘及 10 分鐘後的 UV 透射率百分比
批次ID %載藥量 表面處理條件 5分鐘時之UV透射率% 10分鐘時之UV透射率%
F 30 55% EtOH 2.5 mM NaOH 74.9 ± 10.6 98.7 ± 0.9
I 30 55% EtOH 5.0 mM NaOH 74.6 ± 2.3 87.6 ± 0.3
J 30 55% EtOH 7.5 mM NaOH 92.8 ± 4.8 98.8 ± 0.6
K 30 55% EtOH 10.0 mM NaOH 83.7 ± 3.7 95.7 ± 0.2
藉由在5分鐘(圖3G)及10分鐘(圖3H)時使用強粒子聚集之流槽分析，用55% EtOH及7.5 mM NaOH(批次J)進行表面處理產生最強聚集體。
如圖4A、圖4B、圖5A及圖5B中所示，藥物負載百分比自增加聚集強度的30%增加至45%。對於30% DL粒子，5分鐘時之UV透射率百分比為92.8%(圖4A)。對於45% DL粒子，5分鐘時之UV透射率百分比為96.2%(圖5A)。此與先前證實之機械硬度測試資料相關。
表 4 . 批次 10 及 13 在培育 5 分鐘及 10 分鐘後的 UV 透射率百分比
批次ID %載藥量 表面處理條件 5分鐘時之UV透射率% 10分鐘時之UV透射率%
J 30 55% EtOH 7.5 mM NaOH 92.8 ± 4.8 98.8 ± 0.6
M 45 70% EtOH 2.5 mM NaOH 86.2 ± 1.8 99.4 ± 0.3
活體外聚集測試 - 用於評估微粒聚集之振盪分析 類似於流槽分析，研發振盪分析以自歸因於由在高rpm下之機械振盪引起的湍流產生的液體剪切力抵抗分散或片段化之能力評估微粒儲槽之聚集強度。將微粒以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中且將50 µL注射至填充有2 mL溫熱PBS(37℃)之比色管中。比色管在37℃下培育0、5或10分鐘。隨後，將比色管置放於定軌振盪器(飛世爾科學(Fisher Scientific)，美國)中且在400 rpm下搖晃1分鐘。緊接著在搖晃後，將比色管轉移至UV/vis且如先前所描述分析UV透射率%。
如表5中所示，此方法能夠在0至10分鐘之不同時間點處動力學評估聚集強度。在0分鐘時，所有測試批次展現極其不良的聚集，導致如所預期之粒子分散液，且相對應的UV透射率%較低(＜42%)。在5分鐘時，批次F及J形成強完整聚集體，產生極高UV透射率%，而批次I及K在溶液中仍展現顯著自由浮動粒子，其混淆光穿過介質之透射率。表3展示批次F及J強於批次I及K。
表 5 . 藉由振盪分析評估聚集強 度
% UV透射率
培育時間(min) 批次F (30% DL) 批次I (30% DL) 批次J (30% DL) 批次K (30% DL)
0 33.8 ± 2.5 30.9 ± 13.7 41.4 ± 7.9 33.7 ± 8.2
5 97.1 ± 0.6 71.0 ± 0.6 98.1 ± 1.1 82.0 ± 1.9
10 98.8 ± 0.9 73.8 ± 1.7 98.4 ± 0.1 89.6 ± 0.5
實例 3 . 製備具有 60 % 載藥量之表面經處理之微粒化合物 A 使用水包油溶劑蒸發微膠囊化方法以20 g規模調配含有噻嗎洛爾前驅藥之微粒。分散相包含聚合物摻合物，該聚合物摻合物包含2:1(DCM: DMSO)比率之溶解於二氯甲烷(DCM)中的PLA 4A(77 wt%)、PLGA8515 5A(22 wt%)及PLGA5050-PEG5K(1 wt%)，其以100 mg/mL之濃度與溶解於二甲亞碸(DMSO)中之294.5 mg/mL之化合物3組合。
Figure 02_image141
總藥物質量為60重量%。藉由劇烈渦流及/或超音波處理在水浴音波處理器中混合分散相以確保聚合物及藥物之完全溶解及均質混合。水相由含有0.25% PVA作為界面活性劑以使乳化穩定之水組成。將水相之流動速率設定成3 L/min。將分散相以12.5 mL/min之流動速率泵送，且使用Silverson混合器在3400 rpm下與連續相混合以產生水包油乳液並將材料以液滴形式分散。將液滴泵入反應器腔室中且在環境溫度下用水洗滌3次以除去殘餘溶劑。隨後將粒子漿料分成5個分批，且用添加100 mL含有乙醇及氫氧化鈉之冷凍溶液對各分批進行表面處理，且使其在冰浴中反應30分鐘。表面經處理之粒子漿料隨後用冷水洗滌3次。在凍乾之前使用40微米細胞過濾器除去大粒子及聚集體。60%載藥量之微粒的五個表面處理條件列於表6中。
表 6 . 60 % 載藥量微粒之表面處理參數
      表面處理條件
批次 %載藥量 EtOH % NaOH (mM) 時間(min)
L 60 70 2.5 30
M 60 55 2.5 30
N 60 50 2.5 30
O 60 45 2.5 30
P 60 30 2.5 30
以200 mg/mL之濃度將微粒懸浮於0.125%玻尿酸鈉緩衝溶液之溶液中。將體積為50 µL之微粒注入至填充有4 mL預溫熱之PBS(37℃)的圓底玻璃試管中且在37℃下培育15分鐘或2小時。在15分鐘或2小時時，自保溫箱移出試管且水平置放於燈箱上。隨後，在150 rpm下振盪試管1分鐘以測試儲槽之完整性及聚集體之強度。分別在振盪之前及振盪之後獲得儲槽之影像。基於儲槽之目視檢查定性地評估粒子聚集程度。
評估60%載藥量之微粒之活體外聚集(圖6A-圖6T)揭示增加之EtOH濃度導致聚集程度增加。在30% EtOH下，在15分鐘培育下振盪之後微粒進行過處理，導致儲槽完全崩解(圖6R)且部分在2小時時崩解(圖6T)。隨著EtOH濃度分別增加至45%，隨著儲槽在15分鐘(圖6N)及2小時(圖6P)時對振盪變得更具有抗性，聚集得到改良。在50%及55% EtOH下，在150 rpm下振盪1分鐘之後，用良好維持之聚集體進一步改良儲槽(圖6F，圖6H、圖6J及圖6L)。在70% EtOH下，微粒經過度處理，因為在注射時呈現顯著漂浮粒子且甚至在振盪之前形成粒子聚集體之鬆散及不規則凝集塊(圖6B及圖6D)。
實例 4 . 製備含有 100 % 化合物 A 之表面經處理之微粒 成功地製備100%載藥量之微粒(無任何聚合物)。使用水包油溶劑蒸發微膠囊化方法以6 g規模調配前驅藥噻嗎洛爾微粒。將分散相溶解於化合物3中，其為200 mg/mL之DCM與DMSO之混合物(2:1比率)。
Figure 02_image143
水相由含有0.25% PVA作為界面活性劑以使乳化穩定之水組成。將水相之流動速率設定成3 L/min。將分散相以12.5 mL/min之流動速率泵送，且使用Silverson混合器在3200 rpm下與連續相混合以產生水包油乳液並將材料以液滴形式分散。將液滴泵入反應器腔室中且在環境溫度下用水洗滌3次以除去殘餘溶劑。根據表7中所列之條件，凍乾微粒在冰浴中以30 mg/mL進一步經表面處理。表面經處理之粒子漿料隨後用冷水洗滌3次。在凍乾之前使用40 µm細胞過濾器除去大粒子及聚集體。
表 7 . 噻嗎洛爾前驅藥微粒之表面處理參數
      表面處理條件
批次 %載藥量 EtOH % NaOH (mM) 時間(min)
Q 100 70 2.5 30
R 100 50 2.5 5
S 100 30 2.5 5
T 100 10 2.5 5
以200 mg/mL之濃度將微粒懸浮於0.125%玻尿酸鈉緩衝溶液之溶液中。將體積為50 µL之微粒注入至填充有4 mL預溫熱之PBS(37℃)的圓底玻璃試管中且在37℃下培育15分鐘或2小時。在15分鐘或2小時時，自保溫箱移出試管且水平置放於燈箱上。隨後，在150 rpm下振盪試管1 min以測試儲槽之完整性及聚集體之強度。分別在振盪之前及振盪之後獲得儲槽之影像。基於儲槽之目視檢查定性地評估粒子聚集程度。
在70%及50%之EtOH下，噻嗎洛爾前驅藥微粒經嚴重過度處理以使得微粒在表面處理實驗期間凝集在一起。此等樣品無法在此等兩種條件下進一步處理以用於活體外聚集。在30%及10%之EtOH下，在表面處理過程期間維持分散且因此使用活體外聚集分析進一步表徵微粒(圖7A-圖7F)。在10% EtOH下，在15分鐘(圖7B)及2小時培育(圖7D)時，在振盪之後，微粒經過處理，導致儲槽完全崩解。隨著EtOH濃度增加至30%，隨著儲槽形成且在15分鐘時對振盪具有抗性，前驅藥微粒之聚集得到大大改良(圖7F)。
實例 5 . 製備噻嗎洛爾前驅藥植入物 澆鑄至水浴總之溶劑 藉由溶劑澆鑄方法在水中製備噻嗎洛爾前驅藥之棒狀植入物。以2:1聚合物/API比率將PLA及化合物A添加至N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)中，得到750 mg/mL之固體濃度之最終溶液。
Figure 02_image145
在所有固體溶解於NMP中之後，使用無針之1 mL注射器抽出0.2 mL-0.3 mL溶液。隨後連接27G針且完全浸沒於水浴中，隨後注射。之後，溶液經由針緩慢注射且注射至水中。小球狀形成於針尖端上且隨後經拉動以引導物料流遠離針，同時繼續注射NMP溶液。形成光滑且均勻的串。一旦注射完成，就自針分離該串，且使該串保持於水浴中大約16小時(隔夜)以用於溶劑萃取方法。隔夜溶劑萃取後，自水浴移除串，風乾且切割成約1 cm長植入物(圖8)。在顯微鏡下亦觀測到植入物，其展示植入物邊緣光滑且此植入物之直徑為196.10 µm，其可以潛在地插入至27號針來投與。
壓縮 自藉由粉末壓縮法製得之較大丸粒切割呈矩形稜柱形狀之植入物。使用圓柱形模具及人工丸粒壓機，用PLA、PLGA、PEG及化合物A調配之微粒在大約100巴下壓縮以形成直徑為13 mm之圓柱形丸粒(圖9)。隨後使用剃刀片自非燒結丸粒獲得寬度在400至1000 um範圍內，長度不超過10 mm且高度在400至1000 um範圍內之較小植入物(圖10)。
藉由燒結壓縮 丸粒使用上文之壓縮方法製備。隨後，將圓柱形丸粒置放於密封小瓶中且在大約60℃下在加熱浴中燒結10分鐘。為評估燒結對丸粒之機械強度之影響，將燒結及未燒結丸粒浸沒於在37℃下預加熱之磷酸鹽緩衝鹽水中(圖11)。隨後將兩種溶液置放於振盪支架上持續1分鐘。燒結(圖11中之右丸粒)似乎改良丸粒之機械強度。 隨後使用剃刀片自燒結植入物獲得寬度在400至1000 um範圍內，長度不超過10 mm且高度在400至1000 um範圍內之較小植入物(圖12)。
熱熔擠出方法 化合物A 及包括PLA、PLGA、PLGA-PEG及/或PEG之可生物降解聚合物賦形劑經精確稱重且藉由翻轉容器加渦流在密封容器中預混合。各種聚合物及載藥量列於表8中。將所得粉末摻合物饋入至擠出機(HAAKE成對螺釘混料機，賽默飛世爾科技)中，將該擠出機預加熱至預設溫度(50-80℃)及螺釘速度(10-300 rpm)。摻合物在擠出機中加熱且經由內部迴路通道在擠出機腔室中再循環持續預設時間(2-30分鐘)。隨後將長絲以預設螺釘速度(10-300 rpm)擠出通過模具，由傳送帶導引且切割成所需長度(3-10 mm)用於進一步測試。
表 8 . 熱熔擠出方法中調配物之組成
批次 組成 植入物樣品之平均直徑(mm) 每 6 mm 植入物之平均劑量(mg)
前驅藥噻嗎洛爾wt% 聚合物賦形劑wt% 聚合物賦形劑組成 噻嗎洛爾前驅藥
1 45 55 PLA 4.5A / PLGA 8515 5.5A / PLGA5050-PEG2k (77: 22 :1) 0.29 0.24
2 45 55 0.35 0.35
3 45 55 0.62 1.04
4 58 42 0.41 0.64
5 70 30 0.45 0.88
6 90 10 0.46 1.06
7 60 40 10%之PEG2k及30%之PLA 4.5A / PLGA 8515 5.5A / PLGA5050-PEG2k (77: 22 :1) n/a(不穩定植入物，最終變成黏性溶液)
8 60 40 5%之PEG2k及35%之PLA 4.5A / PLGA 8515 5.5A / PLGA5050-PEG2k (77: 22 :1) n/a(不穩定植入物，其可以在手中熔融至彼此)
9 60 40 10%之PLGA5050-PEG2k及30%之PLA 4.5A / PLGA 8515 5.5A (78: 22) 0.45 0.70
10 60 40 20% 之PLGA5050-PEG2k及20%之PLA 4.5A / PLGA 8515 5.5A (78: 22) 0.45 0.75
11 60 40 10%之PLGA5050-PEG2k及30%之PLA 4.5A / PLGA 5050 2A (70: 30) 0.47 0.80
12 60 40 10%之PLGA5050-PEG2k及30%之PLA 4.5A / PLGA 5050 2A (70: 30) 0.45 0.72
實例 6 . 藉由擠出方法製成之噻嗎洛爾前驅藥植入物的活體外藥物釋放 在37℃下在含有1%吐溫20之PBS緩衝液中進行活體外釋放測試。除去四分之三釋放培養基且在各時間點補充新鮮培養基。藉由HPLC定量噻嗎洛爾之所釋放藥物量。
植入物直徑對噻嗎洛爾前驅藥植入物之活體外藥物釋放的影響 在同一批次下製備三個批次之植入物，批次1，批次2及批次3，且擠出物之直徑藉由調整傳送帶之速度而變化。如表9中所示，其直徑分別為0.29、0.35及0.62 mm。圖13中之活體外釋放曲線表明擠出物之直徑對釋放速率或持續時間無影響且此等植入物可在此活體外釋放條件下持續6個月。
載藥量對噻嗎洛爾前驅藥植入物之活體外藥物釋放的影響 使用相同聚合物賦形劑製備四個批次之植入物，批次2，批次4，批次5及批次6，但聚合物/藥物比變化(參見表9)。此等批次之載藥量(DL)分別為45%、58%、70%及90%。此等批次之釋放曲線(圖14)展示釋放速率及持續時間略微受載藥量影響且釋放速率略微更線性且當DL較高時持久。
聚合物賦形劑對噻嗎洛爾前驅藥植入物之活體外藥物釋放的影響 如表9中所示，批次2，批次4、批次5及批次6中之聚合物賦形劑不同。如藉由比較批次4及批次5與批次2之釋放曲線所示，較高百分比之PLGA-PEG在大約4週之後加速釋放速率(圖14)。如藉由比較批次11及批次12與批次9所示(圖15)，PLGA 5050 2A之引入使總體釋放速率加速且縮短化合物A之活體外釋放的持續時間。
實例 7 . 使用熱熔擠出方法製備雙重 API ( 噻嗎洛爾前驅藥及順丁烯二酸噻嗎洛爾 ) 植入物 化合物A 、微粉化順丁烯二酸噻嗎洛爾(藉由人工研磨或噴射研磨製得)及包括PLA、PLGA及/或PLGA-PEG之可生物降解聚合物賦形劑藉由翻轉容器加渦流而精確地稱重且預混合於密封容器中。各種聚合物及載藥量列於表9中。將所得粉末摻合物饋入至擠出機(HAAKE成對螺釘混料機，賽默飛世爾科技)中，將該擠出機預加熱至預設溫度(50-110℃)及螺釘速度(10-300 rpm)。摻合物在擠出機中加熱且經由內部迴路通道在擠出機腔室中再循環持續預設時間(2-30分鐘)。隨後將長絲以預設螺釘速度(10-300 rpm)擠壓穿過模具(直徑為0.3-0.5 mm)，藉由傳送帶引導且切割成3-10 mm之所需長度用於進一步測試。植入物組合物、直徑及劑量在表9中。圖16為展示於微尺旁之植入物之影像，該植入物之長度為大約6 mm且直徑為大約0.5 mm。
表 9 . 雙重 API 植入物調配物之組合物
批次 組成 植入物樣品之平均直徑(mm) 每 6 mm 植入物之平均劑量(mg)
前驅藥噻嗎洛爾wt% 順丁烯二酸噻嗎洛爾wt% 聚合物賦形劑wt% 聚合物賦形劑組成 噻嗎洛爾前驅藥 順丁烯二酸噻嗎洛爾
13 0 40 60 PLA 4.5A / PLGA 8515 5.5A / PLGA5050-PEG2k (77: 22 :1) 0.47 0 0.38
14 60 10 30 0.43 0.70 0.11
15 55 15 30 0.48 0.77 0.18
16 50 20 30 0.45 0.62 0.26
17 45 20 35 PLGA 7525 4A 0.47 0.62 0.30
18 50 20 30 PLGA 7525 4A 0.50 0.78 0.34
19 55 15 30 PLGA 7525 4A 0.49 0.82 0.24
20 55 15 30 PLGA 7525 4A / PLGA5050-PEG2k (99:1) 0.46 0.77 0.22
21 55 15 30 PLGA 7525 4A / PLGA5050-PEG2k (5:1) 0.51 0.91 0.26
22 55 15 30 PLGA 7525 4A / PLGA5050-PEG2k (2:1) 0.49 0.79 0.23
23 55 15 30 PLGA7525 4A/PEG 3350 (59:1) 0.45 0.72 0.21
24 55 15 30 PLGA7525 4A/PEG 3350 (29:1) 0.47 0.74 0.21
25 55 15 30 PLGA7525 4A/PEG 3350 (14:1) 0.44 0.68 0.19
26 50 20 30 PLGA 7525 4A / PLGA 7525 6E (2:1) 0.52 0.82 0.34
27 50 20 30 PLGA 7525 4A / PLGA 7525 9A (2:1) 0.49 0.69 0.29
28 55 15 30 PLGA 7525 6E / PLGA5050-PEG2k (99:1) 0.51 0.75 0.21
實例 8 . 雙重 API 植入物之活體外藥物釋放藉由擠出方法製得 單 API 植入物對比雙 API 植入物之活體外釋放曲線 如噻嗎洛爾前驅藥植入物之活體外釋放曲線中所示(圖13-圖15)，噻嗎洛爾前驅藥植入物之釋放曲線為雙峰且第一個月內之早期階段釋放比第2個月及第3個月之釋放速率慢得多。作為對照，亦製得僅具有40 wt%(批次13，表9)之微粉化順丁烯二酸噻嗎洛爾之植入物調配物。部分歸因於順丁烯二酸噻嗎洛爾在水性介質中之良好溶解度，批次13在幾天內具有較高突釋。基於噻嗎洛爾前驅藥植入物及順丁烯二酸噻嗎洛爾植入物之釋放資料，使雙重API植入物研究釋放速率及概況。如圖17中所示，雙重API植入物之釋放曲線(批次14、批次15及批次16)為線性的，指示持續及控制釋放效能可以藉由雙重API植入物達成。
聚合物賦形劑對雙重 API 植入物之活體外釋放的影響 除API載藥量以外，雙重API植入物之藥物釋放曲線受聚合物賦形劑影響。舉例而言，批次15及批次20具有相同標靶載藥量，但不同聚合物組成(參見表10)。批次15含有大量PLA 4.5A，其與批次20(批次20不含有PLA 4.5A)中之PLGA 7525 4A相比降解慢得多。批次20釋放藥物約4個月，而批次15釋放藥物約5個月(圖18)。
實例 9 . 聚合物賦形劑對植入物之物理特性的影響 除釋放動力學以外，包括植入物之熱特性及機械特性之物理特性對於就操作、製造及穩定性而言植入物藥品亦為重要的。將PEG(具有低熔點之無毒生物相容性聚合物)引入植入物調配物中以研究其對熱特性及機械特性之影響(來自表8之批次7及批次8)。如表8中所示，藉由添加2%或5% PEG(MW:3350)，此等噻嗎洛爾前驅藥植入物之熔點顯著降低，且因此植入物在體溫或甚至室溫下不穩定。
亦將PEG併入至雙重API植入物中(表10中批次23、批次24及批次25)。基於手動處理之定性評估，具有0.5%、1%及2% PEG之雙重API植入物(MW:3350)比無PEG之其他調配物更可撓且脆性較低。
實例 10 . 使用負載噻嗎洛爾前驅藥之微粒製備噻嗎洛爾前驅藥植入物 微粒(如實例1及3中所描述之具有6 g，15%、30%、45%或60%載藥量之微粒)經精確稱重且饋入至擠出機(HAAKE成對螺釘混料機，賽默飛世爾科技)中，其預熱至預設溫度(50-110℃)及螺釘速度(10-300 rpm)。摻合物在擠出機中加熱且經由內部迴路通道在擠出機腔室中再循環持續預設時間(2-30分鐘)。隨後將長絲以預設螺釘速度(10-300 rpm)擠壓穿過模具(直徑為0.3-0.5 mm)，藉由傳送帶引導且切割成3-10 mm之所需長度用於進一步測試。
實例 11 . 使用負載噻嗎洛爾前驅藥之微粒及未囊封之微粉化順丁烯二酸噻嗎洛爾製備植入物 如實例10中所描述，由化合物A及包括PLA、PLGA及/或PLGA-PEG之可生物降解聚合物賦形劑製成之微粒可以置換實例1中所有組分之粉末混合物。為製備具有噻嗎洛爾前驅藥及未囊封之順丁烯二酸噻嗎洛爾之雙API植入物，包含化合物A及未囊封之微粉化順丁烯二酸噻嗎洛爾的微粒如本文所描述預混合以用於擠出。微粒(如實例1及實例3中所描述之具有6 g，15%、30%、45%或60%載藥量之微粒)及未囊封之微粉化順丁烯二酸噻嗎洛爾之混合物藉由翻轉及渦流來精確地稱重及預混合。將混合物饋入至擠出機(HAAKE成對螺釘混料機，賽默飛世爾科技)中，將其預熱至預設溫度(50-110℃)及螺釘速度(10-300 rpm)。摻合物在擠出機中加熱且經由內部迴路通道在擠出機腔室中再循環持續預設時間(2-30分鐘)。隨後將長絲以預設螺釘速度(10-300 rpm)擠壓穿過模具(直徑為0.3-0.5 mm)，藉由傳送帶引導且切割成3-10 mm之所需長度用於進一步測試。
實例 12 . 包含塑化劑之微粒懸浮液 在併入有 0 . 5 % 苄醇及隨後復原微粒之稀釋劑中製備微粒懸浮液 微粒之稀釋劑組合物由玻尿酸(0.125%)、NaCl(6.53 g/L)、KH2 PO4 (0.23 g/L)、Na2 HPO4 (0.81 g/L)、KCl(0.09 g/L)及苄醇(0.5% w/w)組成。稀釋劑之容積滲透濃度為309 mOsm。將稀釋劑裝載至連接至小瓶轉接器之1 mL魯爾(luer)閉鎖式注射器中。含有微粒之小瓶連接至小瓶轉接器且稀釋劑自注射器轉移至小瓶中。渦旋小瓶3秒以產生具有200 mg/mL之微粒濃度的懸浮液。替換稀釋劑注射器且將復原懸浮液裝載至用於注射的新的注射器中。
PBS 中之活體外聚集測試 使用試管聚集方法活體外評估苄醇(BA)對粒子聚集的影響。微粒如上文所描述在含有0.5%苄醇之稀釋劑中且與對照組(在無苄醇之情況下在稀釋劑中復原之微粒)相比進行復原。用8 mL預溫熱之PBS(37℃)填充圓底玻璃試管且將50 uL體積之微粒懸浮液注射至試管底部中且培育0、5、10、15或120分鐘。在此等所選擇之時間點處，自保溫箱移除試管，用預溫熱之PBS注滿至12 mL之最終體積且水平置放於燈箱上。隨後將試管來回輥壓以移動來自試管底部之儲槽且獲取儲槽影像。基於儲槽之目視檢查定性地評估粒子聚集程度。
如圖19中所示，將苄醇併入稀釋劑中顯著地改良微粒之聚集動力學。在早期時間點(＜15分鐘)，無苄醇之調配物在無培育時間之情況下展現完全分散且在5及10分鐘培育時間下展現顯著自由浮動微粒。相比之下，具有苄醇之調配物在藉由5分鐘培育不可觀測之自由浮動粒子、明確邊界及球形形態下完全聚集。在15分鐘及2小時培育時與存在及不存在苄醇之調配物之間不存在不同。
使用質構分析儀量化儲槽硬度 使用配備有5 mm球探針之質構分析儀(穩定微系統，英國)進行微粒儲槽之相對硬度之機械測試。藉由定量在30%應變下壓縮聚集體所需之以公克為單位之力及0.4 mm/s之速度來評估儲槽之硬度。簡言之，微粒在用/未用0.5%苄醇調配之稀釋劑中復原(每組n=4)。將微粒懸浮液(400 µL)注射至填充有1.8 mL預溫熱之PBS之2 mL HPLC小瓶中，該預溫熱之PBS(37℃)且在37℃水浴中培育。在15分鐘及2小時培育時間點處，自水浴移除樣品且使用質構分析儀分析硬度。
苄醇對聚集體之相對硬度之影響的評估揭露伴隨在稀釋劑中施用苄醇之聚集體之硬度顯著增加。培育15分鐘後，相較於對照組，在含0.5%苄醇之稀釋劑中復原之聚集體之硬度大約增加4倍。在培育2小時之後，與無苄醇之聚集體相比，需要高1.5倍之力以抑制具有苄醇之聚集體(表10)。在一個實施例中，低塑化劑濃度誘導抗塑化作用且增強聚合物之硬度/硬度。
表 10 . 使用質構分析儀評估儲槽硬度
培育時間 不含苄醇之稀釋劑 含 0 . 5 % 苄醇之稀釋劑
15分鐘 2.95 ± 0.95 12.8 ± 5.55
2小時 25.5 ± 2.15 40.0 ± 3.57
評估響應於高振盪剪切力之聚集強度 參考微粒聚集體對分散液之耐受性來評估微粒聚集體之強度，此係因為藉由在速度下機械振盪產生之高液體剪切力。簡言之，將具有及不具有0.5%苄醇之50 µL微粒懸浮液在37℃下注射至填充有2 mL PBS之圓底試管中。試管在37℃下培育0、5或10分鐘。隨後，將試管置放於定軌振盪器(飛世爾科學(Fisher Scientific)，美國)中且在400 rpm下搖晃1分鐘。隨後在震盪後，將試管轉移至UV/vis且分析UV透射率%以確定是否自主要儲槽置換任何自由浮動微粒。
如表11中所示，在0分鐘及5分鐘培育時間點處，具有苄醇作為塑化劑之微粒調配物之聚集動力學明顯比具有無苄醇調配之聚集體更快。特定言之，在t=0分鐘培育時，不具有苄醇之聚集體由於高振盪剪切力而容易地自主要聚集體分散，產生顯著的自由浮動微粒及72之UV透射率%評分。相比之下，即使在無培育期之情況下，稀釋劑中具有苄醇之微粒聚集體仍展現對自主要儲槽剪切之粒子的顯著耐性，產生94.8%之相對較高UV透射率%值。然而，在培育10分鐘之後，在具有或不具有苄醇下調配之聚集體之UV透射率%中不存在顯著差異。
表 11 . 使用質構分析儀評估儲槽硬度
培育時間 不含苄醇之稀釋劑 含 0 . 5 % 苄醇之稀釋劑
0分鐘 72.0 ± 10.0 94.8 ± 2.54
5分鐘 97.7 ± 0.57 99.7 ± 0.34
10分鐘 99.0 ± 0.07 99.5 ± 0.27
人工玻璃體凝膠模型中聚集強度之定性評估 為了更好地預測人眼中之微粒聚集動力學及強度，將具有類似機械及生理特性之人工玻璃狀液測試介質用作活體外評估。因此，針對此特定應用，使用玻尿酸溶液作為其黏彈性可能性且針對進入測試床中之玻璃體膠原蛋白的模擬機械組織特性之PureCol®EZ研發人工玻璃體體模凝膠。
將由含0.25% HA及0.1% PureCol EZ凝膠之水組成之2.5 mL水溶液緩慢轉移至塑膠比色管中且在37℃下培育40-60分鐘以產生凝膠。微粒如先前所描述在具有或不具有0.5%苄醇之稀釋劑中復原。以與凝膠底部相距大約6 mm之距離將50 µL體積之粒子懸浮液注入凝膠中。含有粒子聚集體之比色管在37℃下置放回培育箱中。在預定時間點(0、5、10、15分鐘培育)，自培育箱除去凝膠且將比色管謹慎地用0.5% HA溶液填充，從而產生由在比色管底部之凝膠相及在比色管頂部之黏性水相組成的2相系統。比色管經封端，確保比色管中不存在氣泡。隨後將比色管倒轉且檢測聚集體，因為其轉變通過凝膠相且歸因於作用於緻密微粒聚集體之重力進入水相。較弱聚集體將在其經由凝膠及水相遷移時剪切及分散，而預期較強聚集體保留其形態。隨後自水相分離微粒聚集體且用鑷子操控以確認儲槽之強度。
如圖20中所繪示，用苄醇進行之外部塑化改良早期時間點處人工玻璃體測試床中之聚集動力學及強度。儘管儲槽在其經由凝膠及黏性水相遷移時保持完整，但在藉由鑷子分離及操控時定性地表明聚集體之間的固有差異。特定言之，在於t=0及t=5分鐘培育時間點分離儲槽後，在無苄醇下在稀釋劑中復原之聚集體易於分散且無法使用鑷子拾取。相比之下，在外部苄醇存在下復原之聚集體保留其形態且可以經鑷子操控而不會分裂。在t=10及t=20分鐘下未觀測到因塑化所致之聚集之顯著增強。
實例 13 . 微粒懸浮液之活體外藥物釋放 研究懸浮於含苄醇之稀釋劑中之微粒的活體外藥物釋放以確定作為塑化劑之0.5%苄醇是否將不利地影響藥物釋放。
使用連續、單一乳液水包油溶劑蒸發微膠囊化方法來製備微粒。簡言之，Resomer®精選100 DL 4.5A(77 wt%)、Resomer®精選8515 DLG 5.5A(22 wt%)及Resomer®Select 5050 DLG mPEG5000 (1 wt%)溶解於濃度為260 mg/mL之二氯甲烷(DCM)中。將化合物A溶解於DMSO(45 wt%藥物/聚合物)中且在攪拌下以2:1之DCM與DMSO比率添加至聚合物溶液中，產生分散相。連續相由磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7)構成，其中0.2% PVA作為界面活性劑。藉由使用4200 rpm下之高剪切均質機將分散相與連續相混合來達成密封。將微粒轉移至處理中連續離心機以除去小微粒。在環境溫度下用水洗滌微粒漿料三次以除去殘餘溶劑及游離藥物且隨後在5℃下懸浮於含有5 mM NaOH於75%乙醇中之表面處理溶液中。表面處理後，用水洗滌微粒懸浮液三次以除去表面處理溶液且經由50 µm過濾器篩分以除去大粒子。藥物濃度係使用處理中取樣來測定且調節最終懸浮液以達成目標濃度。在小瓶填充期間添加甘露醇(5 wt%)作為賦形劑且凍乾粒子。
Figure 02_image147
使用穩定溶解裝置評估活體外藥物釋放動力學。簡言之，如上文所描述在含有0.5%苄醇之稀釋劑或無苄醇之稀釋劑中復原微粒。將含有10 mg微粒等效物之體積注射至含有4 mL包含PBS及1%吐溫20(pH 7.4)之釋放介質的玻璃閃爍小瓶中。一式兩份地製備樣品。粒子在37℃下在定軌振盪器上以150 rpm培育。在不同時間點，收集3 mL釋放培養基且用新制培養基替換以維持沈降條件。將所收集之釋放樣品冷凍且儲存在-80℃下直至分析藥物含量。所收集之樣品經由0.2 µm針筒過濾器過濾且藉由RP-HPLC分析。
圖21說明存在及不存在0.5%苄醇之微粒聚集體之標準化累積釋放曲線。藥物自可生物降解聚合物基質釋放至具有快速初始突釋階段之典型三相特徵，繼之以隨著藥物自內部聚合物網路擴散之延長中間階段，且結束藉由剩餘聚合物基質之整體腐蝕沈澱的較慢末端階段。塑化劑通常影響初始突釋特性。然而，如圖21中所示，當苄醇用作塑化劑時，藥物釋放動力學無顯著差異。
實例10及實例11表明使用多種活體外分析，使用苄醇之外部塑化提高早期時間點處之聚集動力學及強度。另外，外部苄醇不會不利地影響自聚合藥物遞送平台之藥物釋放動力學。引入0.5%苄醇可以改良粒子聚集且降低人類玻璃體中之粒子分散及遷移之風險。
本說明書已參考本發明之實施例描述。然而，一般熟習此項技術者瞭解，可以在不脫離如本文所闡述之本發明範疇的情況下進行各種修改及變化。因此，本說明書應以說明性而非限制性意義來看待，且所有此類修改意欲包括在本發明之範疇內。
圖1A為已如實例2之試管分析中所描述培育15分鐘的來自批次A之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次A之表面處理條件在表1中。 圖1B為已如實例2之試管分析中所描述培育15分鐘的來自批次A之聚集微粒，其以400 mg/mL之濃度懸浮於0.0625%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次A之表面處理條件在表1中。 圖1C為已如實例2之試管分析中所描述培育2小時的來自批次A之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次A之表面處理條件在表1中。 圖1D為已如實例2之試管分析中所描述培育2小時的來自批次A之聚集微粒，其以400 mg/mL之濃度懸浮於0.0625%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次A之表面處理條件在表1中。 圖1E為已如實例2之試管分析中所描述培育15分鐘的來自批次B之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次B之表面處理條件在表1中。 圖1F為已如實例2之試管分析中所描述培育15分鐘的來自批次B之聚集微粒，其以400 mg/mL之濃度懸浮於0.0625%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次B之表面處理條件在表1中。 圖1G為已如實例2之試管分析中所描述培育2小時的來自批次B之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次B之表面處理條件在表1中。 圖1H為已如實例2之試管分析中所描述培育2小時的來自批次B之聚集微粒，其以400 mg/mL之濃度懸浮於0.0625%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次B之表面處理條件在表1中。 圖1I為已如實例2之試管分析中所描述培育15分鐘的來自批次C之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次C之表面處理條件在表1中。 圖1J為已如實例2之試管分析中所描述培育15分鐘的來自批次C之聚集微粒，其以400 mg/mL之濃度懸浮於0.0625%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次C之表面處理條件在表1中。 圖1K為已如實例2之試管分析中所描述培育2小時的來自批次C之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次C之表面處理條件在表1中。 圖1L為已如實例2之試管分析中所描述培育2小時的來自批次C之聚集微粒，其以400 mg/mL之濃度懸浮於0.0625%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次C之表面處理條件在表1中。 圖1M為已如實例2之試管分析中所描述培育15分鐘的來自批次D之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次D之表面處理條件在表1中。 圖1N為已如實例2之試管分析中所描述培育15分鐘的來自批次C之聚集微粒，其以400 mg/mL之濃度懸浮於0.0625%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次D之表面處理條件在表1中。 圖1O為已如實例2之試管分析中所描述培育2小時的來自批次D之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次D之表面處理條件在表1中。 圖1P為已如實例2之試管分析中所描述培育2小時的來自批次D之聚集微粒，其以400 mg/mL之濃度懸浮於0.0625%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次D之表面處理條件在表1中。 圖2A為已如實例2之試管分析中所描述培育15分鐘的來自批次F之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次F之表面處理條件在表1中。 圖2B為已如實例2之試管分析中所描述培育15分鐘的來自批次F之聚集微粒，其以400 mg/mL之濃度懸浮於0.0625%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次F之表面處理條件在表1中。 圖2C為已如實例2之試管分析中所描述培育2小時的來自批次F之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次F之表面處理條件在表1中。 圖2D為已如實例2之試管分析中所描述培育2小時的來自批次F之聚集微粒，其以400 mg/mL之濃度懸浮於0.0625%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次F之表面處理條件在表1中。 圖2E為已如實例2之試管分析中所描述培育15分鐘的來自批次G之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次G之表面處理條件在表1中。 圖2F為已如實例2之試管分析中所描述培育15分鐘的來自批次G之聚集微粒，其以400 mg/mL之濃度懸浮於0.0625%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次G之表面處理條件在表1中。 圖2G為已如實例2之試管分析中所描述培育2小時的來自批次G之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次G之表面處理條件在表1中。 圖2H為已如實例2之試管分析中所描述培育2小時的來自批次G之聚集微粒，其以400 mg/mL之濃度懸浮於0.0625%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次G之表面處理條件在表1中。 圖2I為已如實例2之試管分析中所描述培育15分鐘的來自批次H之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次H之表面處理條件在表1中。 圖2J為已如實例2之試管分析中所描述培育15分鐘的來自批次H之聚集微粒，其以400 mg/mL之濃度懸浮於0.0625%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次H之表面處理條件在表1中。 圖2K為已如實例2之試管分析中所描述培育2小時的來自批次H之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次H之表面處理條件在表1中。 圖2L為已如實例2之試管分析中所描述培育2小時的來自批次H之聚集微粒，其以400 mg/mL之濃度懸浮於0.0625%玻尿酸鈉中。在輥後拍攝影像。批次H之表面處理條件在表1中。 圖3A為懸浮於玻尿酸鈉中之來自批次H之聚集微粒，其已如實例2之流槽評估分析中所描述培育5分鐘。批次F之表面處理條件在表1中且UV透射比%在表3中。箭頭指示分散微粒。 圖3B為懸浮於玻尿酸鈉中之來自批次F之聚集微粒，其已如實例2之流槽評估分析中所描述培育10分鐘。批次F之表面處理條件在表1中且UV透射比%在表3中。 圖3C為懸浮於玻尿酸鈉中之來自批次I之聚集微粒，其已如實例2之流槽評估分析中所描述培育5分鐘。批次I之表面處理條件在表1中且UV透射比%在表3中。箭頭指示分散微粒。 圖3D為懸浮於玻尿酸鈉中之來自批次I之聚集微粒，其已如實例2之流槽評估分析中所描述培育10分鐘。批次I之表面處理條件在表1中且UV透射比%在表3中。 圖3E為懸浮於玻尿酸鈉中之來自批次J之聚集微粒，其已如實例2之流槽評估分析中所描述培育5分鐘。批次J之表面處理條件在表1中且UV透射比%在表3中。 圖3F為懸浮於玻尿酸鈉中之來自批次J之聚集微粒，其已如實例2之流槽評估分析中所描述培育10分鐘。批次J之表面處理條件在表1中且UV透射比%在表3中。 圖3G為懸浮於玻尿酸鈉中之來自批次K之聚集微粒，其已如實例2之流槽評估分析中所描述培育5分鐘。批次K之表面處理條件在表1中且UV透射比%在表3中。箭頭指示分散微粒。 圖3H為懸浮於玻尿酸鈉中之來自批次K之聚集微粒，其已如實例2之流槽評估分析中所描述培育10分鐘。批次K之表面處理條件在表1中且UV透射比%在表3中。 圖4A為懸浮於玻尿酸鈉中之來自批次J之聚集微粒，其已如實例2之流槽評估分析中所描述培育5分鐘。批次J之表面處理條件在表1中且UV透射比%在表4中。 圖4B為懸浮於玻尿酸鈉中之來自批次J之聚集微粒，其已如實例2之流槽評估分析中所描述培育10分鐘。批次J之表面處理條件在表1中且UV透射比%在表4中。 圖5A為懸浮於玻尿酸鈉中之來自批次M之聚集微粒，其已如實例2之流槽評估分析中所描述培育5分鐘。批次M之表面處理條件在表1中且UV透射比%在表4中。 圖5B為懸浮於玻尿酸鈉中之來自批次M之聚集微粒，其已如實例2之流槽評估分析中所描述培育10分鐘。批次M之表面處理條件在表1中且UV透射比%在表4中。 圖6A為已培育15分鐘之來自批次L之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之前拍攝影像。批次L之表面處理條件在表7中。 圖6B為已培育15分鐘之來自批次L之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之後拍攝影像。批次L之表面處理條件在表7中。 圖6C為已培育2小時之來自批次L之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之前拍攝影像。批次L之表面處理條件在表7中。 圖6D為已培育2小時之來自批次L之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之後拍攝影像。批次L之表面處理條件在表7中。 圖6E為已培育15分鐘之來自批次M之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之前拍攝影像。批次M之表面處理條件在表7中。 圖6F為已培育15分鐘之來自批次M之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之後拍攝影像。批次M之表面處理條件在表7中。 圖6C為已培育2小時之來自批次M之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之前拍攝影像。批次M之表面處理條件在表7中。 圖6H為已培育2小時之來自批次M之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之後拍攝影像。批次M之表面處理條件在表7中。 圖6I為已培育15分鐘之來自批次N之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之前拍攝影像。批次N之表面處理條件在表7中。 圖6J為已培育15分鐘之來自批次N之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之後拍攝影像。批次N之表面處理條件在表7中。 圖6K為已培育2小時之來自批次N之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之前拍攝影像。批次N之表面處理條件在表7中。 圖6L為已培育2小時之來自批次N之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之後拍攝影像。批次N之表面處理條件在表7中。 圖6M為已培育15分鐘之來自批次O之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之前拍攝影像。批次O之表面處理條件在表7中。 圖6N為已培育15分鐘之來自批次O之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之後拍攝影像。批次O之表面處理條件在表7中。 圖6O為已培育2小時之來自批次O之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之前拍攝影像。批次O之表面處理條件在表7中。 圖6P為已培育2小時之來自批次O之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之後拍攝影像。批次O之表面處理條件在表7中。 圖6Q為已培育15分鐘之來自批次P之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之前拍攝影像。批次P之表面處理條件在表7中。 圖6R為已培育15分鐘之來自批次P之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之後拍攝影像。批次P之表面處理條件在表7中。 圖6S為已培育2小時之來自批次P之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之前拍攝影像。批次P之表面處理條件在表7中。 圖6T為已培育2小時之來自批次P之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例3之試管分析中所描述振盪之後拍攝影像。批次P之表面處理條件在表7中。 圖7A為已培育15分鐘之來自批次T之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例4之試管分析中所描述振盪之前拍攝影像。批次T之表面處理條件在表8中。 圖7B為已培育15分鐘之來自批次T之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例4之試管分析中所描述振盪之後拍攝影像。批次T之表面處理條件在表8中。 圖7C為已培育2小時之來自批次T之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例4之試管分析中所描述振盪之前拍攝影像。批次T之表面處理條件在表8中。 圖7D為已培育2小時之來自批次T之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例4之試管分析中所描述振盪之後拍攝影像。批次T之表面處理條件在表8中。 圖7E為已培育15分鐘之來自批次S之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例4之試管分析中所描述振盪之前拍攝影像。批次S之表面處理條件在表8中。 圖7F為已培育15分鐘之來自批次S之聚集微粒，其以200 mg/mL之濃度懸浮於0.125%玻尿酸鈉中。在如實例4之試管分析中所描述振盪之後拍攝影像。批次S之表面處理條件在表8中。 圖8為包含PLA及噻嗎洛爾-雙-N,O-乙醇酸-乙醯基PLA (n=4) (化合物A)之聚合植入物在如實例5中所描述藉由溶劑澆鑄至水浴中製備之直尺上的影像。植入物為大約1 cm長且直徑為196.10 μm，其小到足以使用27號薄壁針插入。 圖9為包含PLA、PLGA及PEG及噻嗎洛爾-雙-N,O-乙醇酸-乙醯基PLA (n=4) (化合物A)之聚合植入物的影像，其呈藉由如實例5中所描述之粉末壓縮方法製成的矩形稜鏡之形狀。丸粒直徑為13 mm。 圖10為包含噻嗎洛爾-雙-N,O-乙醇酸-乙醯基PLA (n=4) (化合物A)於磷酸鹽緩衝鹽水中之植入物的影像，該磷酸鹽緩衝鹽水使用如實例5中所描述之剃刀片自圖9中之丸粒獲得。由此方法獲得之植入物通常較小，寬度在400至1000 um範圍內，長度不超過10 mm，且高度在400至1000 um範圍內。 圖11為包含噻嗎洛爾-雙-N,O-乙醇酸-乙醯基PLA (n=4) (化合物A)及PLA、PLGA及PEG之未燒結丸粒(左)及燒結丸粒(右)之影像。如實例5中所描述，將燒結丸粒在大約60℃下加熱10分鐘，而未燒結丸粒不加熱。在振盪之前拍攝影像以測試丸粒之機械強度且燒結改良丸粒之機械強度。 圖12為包含噻嗎洛爾-雙-N,O-乙醇酸-乙醯基PLA (n=4) (化合物A)之燒結植入物之影像，該植入物已使用如實例5中所描述之剃刀片製造得較小。植入物之尺寸為6.9 mm×0.9 mm H×1 mm W。 圖13為包含具有不同直徑(0.29 mm、0.35 mm及0.62 mm)之化合物A之植入物的活體外藥物釋放曲線。如實例6中所描述，直徑對於釋放速率之影響。x軸係以天數為單位量測之時間，且y軸係以百分比為單位量測之累積釋放。 圖14為具有不同載藥量之化合物A(45%、58%、70%及90%)之植入物的活體外藥物釋放曲線。如實例6中所描述，當載藥量較高時，釋放速率略微更線性且持久。x軸係以天數為單位量測之時間，且y軸係以百分比為單位量測之累積釋放。 圖15為用不同聚合組合物囊封化合物A之植入物的活體外藥物釋放曲線。如實例6中所描述，用PLGA 5050 2A(批次11及批次12)置換PLGA 85:15 5.5A(批次9)引起整體釋放速率加速且縮短釋放持續時間。x軸係以天數為單位量測之時間，且y軸係以百分比為單位量測之累積釋放。 圖16為如實例7中所描述製備之植入物之影像，緊鄰刻度展示。植入物之長度為大約6 mm且直徑為大約0.5 mm。 圖17為用化合物A、順丁烯二酸噻嗎洛爾以及化合物A及順丁烯二酸噻嗎洛爾調配之植入物的活體外藥物釋放曲線。如實例8中所描述，相比於僅藉由化合物或順丁烯二酸噻嗎洛爾調配之植入物，用化合物A及順丁烯二酸噻嗎洛爾兩者調配之雙API植入物提供更多控制釋放效能。x軸係以天數為單位量測之時間，且y軸係以百分比為單位量測之累積釋放。 圖18為用不同聚合組合物囊封化合物A及順丁烯二酸噻嗎洛爾之植入物的活體外藥物釋放曲線。如實例8中所描述，相較於僅具有PLGA及PLGA-PEG之植入物，具有PLGA、PLA及PLGA-PEG之植入物引起長釋放持續時間。 圖19為在活體外聚集分析中評估粒子聚集之代表性影像。如實例12中所描述，將苄醇併入微粒之懸浮液之稀釋劑中在5分鐘及10分鐘培育時間點顯著改良粒子聚集。 圖20為人工玻璃體模型中之粒子聚集評估之代表性影像。如實例12中所描述，將苄醇併入微粒之懸浮液之稀釋劑中在0分鐘及5分鐘培育時間點顯著改良粒子聚集。 圖21為在存在及不存在苄醇之情況下懸浮於稀釋劑中之微粒聚集體之活體外藥物釋放曲線。如實例13中所描述，在存在及不存在苄醇之情況下懸浮之微粒聚集體之藥物釋放(包括初始突釋)無顯著差異。
Figure 110118555-A0101-11-0001-1

Claims (104)

  1. 一種可生物降解眼部植入物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image001
    其中： R1 及R2 係獨立地選自 (i)氫及-C(O)R3 ； (ii)
    Figure 03_image150
    Figure 03_image152
    Figure 03_image154
    Figure 03_image156
    ；及 其中R1 及R2 不可均為氫； R3 係獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳氧基及烷氧基； R4 係獨立地選自氫、-C(O)R3 、芳基、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； x及y為獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20之整數； z為獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10之整數。
  2. 一種可生物降解植入物，其包含噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image158
    其中： R1 及R2 係獨立地選自 (i)氫及-C(O)R3 ； (ii)
    Figure 03_image160
    Figure 03_image162
    Figure 03_image164
    ；及 其中R1 及R2 不可均為氫； R3 係獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳氧基及烷氧基； R4 係獨立地選自氫、-C(O)R3 、芳基、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； x及y為獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20之整數； z為獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10之整數。
  3. 如請求項1或2之植入物，其包含至少一種可生物降解聚合物。
  4. 如請求項3之植入物，其包含PLA。
  5. 如請求項3或4之植入物，其包含PLGA。
  6. 如請求項3至5中任一項之植入物，其包含PEG。
  7. 如請求項3之植入物，其包含PLGA及PLGA-PEG。
  8. 如請求項3之植入物，其包含PLGA、PLA及PLGA-PEG。
  9. 如請求項1至8中任一項之植入物，其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔該植入物之至少約15重量%。
  10. 如請求項1至8中任一項之植入物，其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔該植入物之至少約30重量%。
  11. 如請求項1至8中任一項之植入物，其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔該植入物之至少約42重量%。
  12. 如請求項1至8中任一項之植入物，其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔該植入物之至少約65重量%。
  13. 如請求項1至8中任一項之植入物，其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔該植入物之至少約85重量%。
  14. 如請求項1之植入物，其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔該植入物之約100重量%。
  15. 如請求項2至8中任一項之植入物，其中噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔該植入物之至少約15重量%。
  16. 如請求項2至8中任一項之植入物，其中噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔該植入物之至少約30重量%。
  17. 如請求項2至8中任一項之植入物，其中噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔該植入物之至少約42重量%。
  18. 如請求項2至8中任一項之植入物，其中噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔該植入物之至少約65重量%。
  19. 如請求項2至8中任一項之植入物，其中噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔該植入物之至少約85重量%。
  20. 如請求項2之植入物，其中噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽佔該植入物之約100重量%。
  21. 如請求項1至20中任一項之植入物，其中該植入物包含塑化劑。
  22. 如請求項21之植入物，其中該塑化劑為苄醇。
  23. 如請求項21之植入物，其中該塑化劑為檸檬酸三乙酯。
  24. 如請求項1至23中任一項之植入物，其中該植入物在至少三個月的持續時段內釋放該式I化合物。
  25. 如請求項1至23中任一項之植入物，其中該植入物在至少四個月的持續時段內釋放該式I化合物。
  26. 如請求項1至23中任一項之植入物，其中該植入物在至少五個月的持續時段內釋放該式I化合物。
  27. 如請求項1至23中任一項之植入物，其中該植入物在至少六個月的持續時段內釋放該式I化合物。
  28. 如請求項2至13及15至23中任一項之植入物，其中該植入物在至少三個月的持續時段內釋放噻嗎洛爾及該式I化合物。
  29. 如請求項2至13及15至23中任一項之植入物，其中該植入物在至少四個月的持續時段內釋放噻嗎洛爾及該式I化合物。
  30. 如請求項2至13及15至23中任一項之植入物，其中該植入物在至少五個月的持續時段內釋放噻嗎洛爾及該式I化合物。
  31. 如請求項2至13及15至23中任一項之植入物，其中該植入物在至少六個月的持續時段內釋放噻嗎洛爾及該式I化合物。
  32. 如請求項1至31中任一項之植入物，其呈棒之形狀。
  33. 如請求項32之植入物，其中該棒之直徑為約150 μm至約1200 μm且長度為約1 mm至約10 mm。
  34. 如請求項32之植入物，其中該棒之直徑為約300 μm至約600 μm。
  35. 如請求項1至34中任一項之植入物，其中該棒之長度為約3至約8 mm。
  36. 如請求項1至31中任一項之植入物，其呈圓柱形丸粒之形狀。
  37. 如請求項36之植入物，其中該圓柱形丸粒之寬度為約150 μm至約1200 μm，長度為約1 mm至約10 mm，且高度為約150 μm至約1200 μm。
  38. 如請求項36之植入物，其中該圓柱形丸粒之寬度為約400 μm至約1000 μm，長度為約3 mm至約10 mm，且高度為約400 μm至約1000 μm。
  39. 3至14、21至27及32至38中任一項之植入物，其中該植入物由(a)包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的微粒，及(b)未囊封之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽形成。
  40. 如請求項1至38中任一項之植入物，其中該植入物由(a)包含噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的微粒，及(b)未囊封之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽形成。
  41. 如請求項1至38中任一項之植入物，其中該植入物由(a)包含噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的微粒，及(b)未囊封之微粉化噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽形成。
  42. 如請求項1至38中任一項之植入物，其中該植入物由(a)包含噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的微粒，及(b)未囊封之微粉化噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽形成。
  43. 如請求項1至42中任一項之植入物，其中R1 及R2 係獨立地選自
    Figure 03_image166
    Figure 03_image168
    。
  44. 如請求項1至42中任一項之植入物，其中R1 及R2 係獨立地選自
    Figure 03_image170
    Figure 03_image172
    。
  45. 如請求項1至42中任一項之植入物，其中R1 及R2 係獨立地選自
    Figure 03_image174
    Figure 03_image176
    。
  46. 如請求項1至42中任一項之植入物，其中R1 為氫且R2 係選自
    Figure 03_image178
    Figure 03_image180
    。
  47. 如請求項1至42中任一項之植入物，其中R2 為氫且R1 係選自
    Figure 03_image182
    。
  48. 如請求項41至47中任一項之植入物，其中x及y係獨立地選自1、2、3、4、5、6或7。
  49. 如請求項41至47中任一項之植入物，其中y為1且x係選自1、2、3或4。
  50. 如請求項1至42中任一項之植入物，其中該式I化合物具有選自以下之結構：
    Figure 03_image184
    Figure 03_image186
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  51. 如請求項1至42中任一項之植入物，其中該式I化合物具有選自以下之結構：
    Figure 03_image188
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  52. 如請求項1至42中任一項之植入物，其中該式I化合物具有以下結構：
    Figure 03_image190
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  53. 如請求項1至42中任一項之植入物，其中該式I化合物具有以下結構：
    Figure 03_image192
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  54. 一種用於活體內注射之固體微粒，其包含至少約42重量%之載藥量之式I化合物：
    Figure 03_image194
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 及R2 係獨立地選自 (i)氫及-C(O)R3 ； (ii)
    Figure 03_image196
    Figure 03_image198
    Figure 03_image200
    ；及 其中R1 及R2 不可均為氫； R3 係獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳氧基及烷氧基； R4 係獨立地選自氫、-C(O)R3 、芳基、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； x及y為獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20之整數； z為獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10之整數。
  55. 一種用於活體內注射之固體微粒，其包含噻嗎洛爾或其醫藥學上可接受之鹽及式I化合物：
    Figure 03_image202
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 及R2 係獨立地選自 (i)氫及-C(O)R3 ； (ii)
    Figure 03_image204
    Figure 03_image206
    Figure 03_image208
    ；及 其中R1 及R2 不可均為氫； R3 係獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳氧基及烷氧基； R4 係獨立地選自氫、-C(O)R3 、芳基、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； x及y為獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20之整數； z為獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10之整數。
  56. 如請求項54或55之微粒，其中該等微粒包含界面活性劑且其中該等微粒： (i)具有經改質之表面，該表面已在溫和條件下處理以部分移除界面活性劑；及 (ii)以提供活體內持續藥物遞送至少一個月之方式活體內聚集以在活體內形成至少一個至少500 μm之聚集微粒儲槽。
  57. 如請求項54或55之微粒，其中該等微粒不具有已在溫和條件下處理之經改質之表面且不在活體內聚集成至少一個至少500 μm之聚集微粒儲槽。
  58. 如請求項54至57中任一項之微粒，其包含至少一種可生物降解聚合物。
  59. 如請求項58之微粒，其包含至少一種疏水性聚合物及至少一種與親水性聚合物共軛之疏水性聚合物。
  60. 如請求項58或59之微粒，其包含PLGA。
  61. 如請求項58或59之微粒，其包含PLA。
  62. 如請求項58至61中任一項之微粒，其包含PEG。
  63. 如請求項58至62中任一項之微粒，其包含PLGA-PEG。
  64. 如請求項58至63中任一項之微粒，其包含PLA-PEG。
  65. 如請求項58之微粒，其包含PLGA及PLGA-PEG。
  66. 如請求項58之微粒，其包含PLGA、PLA及PLGA-PEG。
  67. 如請求項54至66中任一項之微粒，其中該載藥量為約45重量%或更高。
  68. 如請求項54至66中任一項之微粒，其中該載藥量為約60重量%或更高。
  69. 如請求項54至66中任一項之微粒，其中該載藥量為約80重量%或更高。
  70. 如請求項54至66中任一項之微粒，其中該載藥量為約90重量%或更高。
  71. 如請求項54至66中任一項之微粒，其中該載藥量為約100重量%。
  72. 一種如請求項56及58至71中任一項之微粒於用於注射之稀釋劑中之懸浮液，該稀釋劑包括在投與之前軟化該微粒之表面以使該等微粒準備進行聚集之添加劑。
  73. 如請求項72之懸浮液，其中該添加劑為塑化劑。
  74. 如請求項73之懸浮液，其中該塑化劑為苄醇。
  75. 如請求項73之懸浮液，其中該塑化劑為檸檬酸三乙酯。
  76. 如請求項56及58至71中任一項之微粒，其中該聚集微粒儲槽展現在流體或黏度不超過水之黏度約4倍的水性生理學上可接受之溶液中，在活體外在30%應力下壓縮該粒子所需之至少約5公克力之硬度等級，該流體係選自玻璃體、水、磷酸鹽緩衝鹽水。
  77. 如請求項76之微粒，其中該硬度等級為至少約15公克力。
  78. 如請求項76之微粒，其中該硬度等級為至少約20公克力。
  79. 如請求項76之微粒，其中該硬度等級為至少約40公克力。
  80. 如請求項76之微粒，其中該硬度等級為至少約60公克力。
  81. 如請求項76之微粒，其中該硬度等級為至少約80公克力。
  82. 如請求項76之微粒，其中該硬度等級為至少約100公克力。
  83. 如請求項76之微粒，其中該硬度等級為至少約150公克力。
  84. 如請求項54至83中任一項之微粒，其中R1 及R2 係獨立地選自
    Figure 03_image210
    Figure 03_image212
    。
  85. 如請求項54至83中任一項之微粒，其中R1 及R2 係獨立地選自
    Figure 03_image214
    Figure 03_image216
    。
  86. 如請求項54至83中任一項之微粒，其中R1 及R2 係獨立地選自
    Figure 03_image218
    Figure 03_image220
    。
  87. 如請求項54至83中任一項之微粒，其中R1 為氫且R2 係選自
    Figure 03_image222
    Figure 03_image224
    。
  88. 如請求項54至83中任一項之微粒，其中R2 為氫且R1 係選自
    Figure 03_image226
    Figure 03_image228
    。
  89. 如請求項54至88中任一項之微粒，其中x及y係獨立地選自1、2、3、4、5、6或7。
  90. 如請求項54至88中任一項之微粒，其中x及y係獨立地選自1、2、3或4。
  91. 如請求項54至88中任一項之微粒，其中y為1且x係選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  92. 如請求項54至88中任一項之微粒，其中y為1且x係選自1、2、3或4。
  93. 如請求項54至83中任一項之微粒，其中該式I化合物具有選自以下之結構：
    Figure 03_image230
    Figure 03_image232
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  94. 如請求項54至83中任一項之微粒，其中該式I化合物具有選自以下之結構：
    Figure 03_image234
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  95. 如請求項54至94中任一項之微粒，其中該界面活性劑為聚乙烯醇。
  96. 一種方法，其用於治療選自以下之眼部病症：青光眼、與眼內壓(IOP)增加相關之病症或異常、由一氧化氮合成酶(NOS)介導之病症、過敏性結膜炎、前眼色素層炎、白內障、濕性或乾性年齡相關之黃斑部病變、新生血管性年齡相關之黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變、或需要神經保護以便再生/修復視神經之病症，該方法包含向有需要之宿主投與如請求項1至53中任一項之植入物。
  97. 一種方法，其用於治療選自以下之眼部病症：青光眼、與眼內壓(IOP)增加相關之病症或異常、由一氧化氮合成酶(NOS)介導之病症、過敏性結膜炎、前眼色素層炎、白內障、濕性或乾性年齡相關之黃斑部病變、新生血管性年齡相關之黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變、或需要神經保護以便再生/修復視神經之病症，該方法包含向有需要之宿主投與如請求項54至71及76至95中任一項之微粒或如請求項72至75中任一項之微粒之懸浮液。
  98. 如請求項96或97之方法，其中該病症為青光眼。
  99. 如請求項98之方法，其中該青光眼為原發性開角型青光眼。
  100. 如請求項96至99中任一項之方法，其中該宿主為人類。
  101. 如請求項54至71及76至95中任一項之微粒或如請求項72至75中任一項之微粒之懸浮液，其用於治療有需要之宿主之眼部病症，其中該眼部病症係選自：青光眼、與眼內壓(IOP)增加相關之病症或異常、由一氧化氮合成酶(NOS)介導之病症、過敏性結膜炎、前眼色素層炎、白內障、濕性或乾性年齡相關之黃斑部病變、新生血管性年齡相關之黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變、或需要神經保護以便再生/修復視神經之病症。
  102. 如請求項1至53中任一項之植入物，其用於治療有需要之宿主之眼部病症，其中該眼部病症係選自：青光眼、與眼內壓(IOP)增加相關之病症或異常、由一氧化氮合成酶(NOS)介導之病症、過敏性結膜炎、前眼色素層炎、白內障、濕性或乾性年齡相關之黃斑部病變、新生血管性年齡相關之黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變、或需要神經保護以便再生/修復視神經之病症。
  103. 一種如請求項54至71及76至95中任一項之微粒或如請求項72至75中任一項之微粒之懸浮液之用途，其係用於製造用以治療有需要之宿主中之眼部病症的藥劑，其中該眼部病症係選自：青光眼、與眼內壓(IOP)增加相關之病症或異常、由一氧化氮合成酶(NOS)介導之病症、過敏性結膜炎、前眼色素層炎、白內障、濕性或乾性年齡相關之黃斑部病變、新生血管性年齡相關之黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變、或需要神經保護以便再生/修復視神經之病症。
  104. 一種如請求項1至53中任一項之植入物之用途，其係用於製造用以治療有需要之宿主中之眼部病症的藥劑，其中該眼部病症係選自：青光眼、與眼內壓(IOP)增加相關之病症或異常、由一氧化氮合成酶(NOS)介導之病症、過敏性結膜炎、前眼色素層炎、白內障、濕性或乾性年齡相關之黃斑部病變、新生血管性年齡相關之黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變、或需要神經保護以便再生/修復視神經之病症。
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