KR101663111B1 - 치료제 전달 능력을 갖는 안과용 장치 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 치료제가 충전된 안과용 장치에 관한 것이다. 이 장치는 장기간에 걸쳐 치료제가 눈에 방출되도록 한다. 안과용 장치는 전형적으로, 치료제를 충전하는데 특히 바람직한 안과용 물질로 이루어지고, 치료제는 전형적으로 안과용 물질에 충전되기에 특히 적합하다.

Description

치료제 전달 능력을 갖는 안과용 장치 및 그의 제조방법{OPHTHALMIC DEVICE HAVING THERAPEUTIC AGENT DELIVERY CAPABILITY AND METHOD OF FORMING SAME}

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 35 U.S.C. §119에 의해 2008년 7월 21일 출원된 미국 임시 특허 출원 제61/082,352호의 우선권을 주장하며, 상기 출원의 모든 내용은 본원에 참조로서 인용된다.

기술 분야

본 발명은 치료제로 충전된 안과용 장치에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은, 안과용 장치를 눈에 적용한 후 장시간 동안 치료제를 눈에 전달할 수 있도록, 치료제(예: 소염제, 항증식제, 면역억제제 또는 이들의 조합)로 충전된 안과용 장치(예: 인공 수정체(intraocular lens;IOL))에 관한 것이다.

최근, 인공 수정체(IOL)를 개개의 눈 안으로 전달하는, 백내장 수술과 같은 안과 수술의 수가 점차 증가하고 있다. IOL은 발전되어 왔고, 눈의 다양한 위치에 삽입되며, 눈의 천연 수정체에 의한 시력을 보완하거나 보정하기 위해 사용될 수 있고, 또는 눈의 천연 수정체를 대신할 수 있다. 시력을 보완하거나 보정하는 렌즈는 전형적으로 유수정체용 렌즈(Phakic Lens)라고 하는 반면, 천연 수정체를 대신하는 렌즈는 전형적으로 무수정체용 렌즈(Aphakic Lens)라고 한다. 유수정체용 렌즈는 눈의 전방(anterior chamber)(AC Phakic Lens) 또는 후방(posterior chamber)(PC Phakic Lens) 내에 놓을 수 있다.

IOL은 수백만의 사람들의 시력을 개선시켜 왔지만 결점도 나타났다. 특히, IOL은 2차 백내장(secondary cataract) 또는 후낭 혼탁(posterior capsule opacification; PCO) 등의 안과 질환의 원인이 될 수 있다.

PCO 방지를 돕기 위해, IOL을 안에 삽입하여 소염제 또는 항증식제와 같은 치료제들을 눈에 투여할 수 있다. 이들 치료제들은 전형적으로, 국소 전달법, 예컨대, 연고 또는 안약 등을 통하여 전달된다. 그러나, 이러한 방법들은 적어도 두개의 중대한 결점을 갖는다. 첫째, 이와 같이 국소적으로 전달되는 치료제들은, 눈의 각 부위들이 눈의 안쪽으로 치료제가 침투하는 것을 억제시키는 생리적 장벽으로 작용할 수 있기 때문에, 눈에서 타겟 부위까지 도달하기가 어려울 수 있다. 둘째, 이와 같은 국소적 전달법의 효능은 전형적으로, 눈에 적용하는 연고 또는 안약의 처방전에 대한 각 개인의 컴플라이언스(compliance)에 의존한다.

이러한 결점으로 인해, 눈에 삽입하여 백내장 수술 후 한동안 원하는 양의 치료제를 전달할 수 있는 안과용 장치를 제공하는 것이 매우 바람직하다. 이러한 장치는 PCO 방지를 돕는 제제를 전달하는데 사용할 수 있다. 또한, 수술 후나 다른 때에 이러한 장치를 눈에 삽입하여, 녹내장, 황반 부종, 망막병증, 황반 변성, 만성 염증, 전염병 등의 다른 안과 질환이나 질병을 억제하는 치료제를 전달하는데 사용할 수 있다.

이러한 장치를 효과적으로 개발하기 위해서는, 장치로부터 치료제가 원하는 기간 동안 지속적이거나 주기적으로 방출될 수 있는 메커니즘이 필요하다. 그러나, 장기간의 방출 시간 동안, 치료제의 방출을 제어하는 것은 매우 곤란하다. 유리하게, 특정 안과용 물질과 그 물질들로부터 치료제의 방출 간에 관계를 발견하였고, 그 관계가 원하는 방출 기간 동안 제공될 수 있도록 진척될 수 있었다.

발명의 요약

본 발명은 적어도 부분적으로 안과용 물질로 이루어진 안과용 장치에 관한 것이다. 안과용 물질은 전형적으로 아크릴성, 소수성 또는 양쪽 모두이다. 안과용 장치는 전형적으로 치료제로 채워진다. 본 발명의 바람직한 구체예로서, 치료제 및 안과용 물질은, 제제와 물질의 충전과 안과용 물질로부터 치료제의 방출을 연장시키는 것을 돕기위해 소수성이다.

안과용 장치는 눈 안이나 눈의 바깥 표면상의 부위에 적합할 수 있다. 바람직한 구체예로서, 부분적 또는 전체적으로 안과용 물질로 이루어진 안과용 장치는 IOL 또는 IOL과 함께 눈 안의 부위에 적합한 장치이다.

본 발명의 특징 및 발명적 측면은 하기 상세한 설명, 청구항, 및 도면의 간단한 설명을 통하여 보다 명확해질 것이다.

본 발명은 치료제가 충전된 안과용 장치에 관한 것이다. 이 장치는 장기간에 걸쳐 치료제가 눈에 방출되도록 한다. 안과용 장치는 전형적으로, 치료제를 충전하는데 특히 바람직한 안과용 물질로 이루어지고, 치료제는 전형적으로 안과용 물질에 충전되기에 특히 적합하다.

도 1은 본 발명의 측면에 따른 안과용 장치에 있어서, 시간에 따른 예시적인 약물 방출의 그래프이다.
도 2는 본 발명의 측면에 따른 안과용 장치에 있어서, 시간에 따른 예시적인 약물 방출의 다른 그래프이다.
도 3은 본 발명의 측면에 따른 안과용 장치에 있어서, 시간에 따른 예시적인 약물 방출의 다른 그래프이다.
도 4는 본 발명의 측면에 따른 다중 안과용 장치에 있어서, 시간에 따른 예시적인 약물 방출의 그래프이다.
도 5는 본 발명의 측면에 따른 다중 안과용 장치에 있어서, 시간에 따른 예시적인 약물 방출의 다른 그래프이다.
도 6은 본 발명의 측면에 따른 약물 방출의 표시로서, 시간에 따른 형광 세기의 그래프이다.
도 7은 본 발명의 측면에 따른 다른 약물의 약물 방출의 비교 그래프이다.
도 8은 본 발명의 측면에 따른 예시적인 안과용 장치를 묘사한 것이다.
도 9는 본 발명의 측면에 따른 예시적인 다른 안과용 장치를 묘사한 것이다.
도 10은 본 발명의 측면에 따른 예시적인 다른 안과용 장치를 묘사한 것이다.
도 11 및 12는 본 발명의 측면에 따른 코팅된 안과용 장치에 있어서, 시간에 따른 예시적인 약물 방출의 그래프이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 적어도 부분적으로, 개개의 눈 부위, 보다 바람직하게 그 안에 적합한 안과용 물질로 이루어진 안과용 장치의 제공에 관한 것이다. 또한, 상기 장치는 인간 신체의 부위나 그 안에 위치할 수 있으나, 안과용 적용에 특히 바람직하다.

상기 장치의 안과용 물질은 눈으로 전달되는 치료제를 충전하기에 적합하다. 또한, 안과용 물질은 이하에서 더욱 논의되는 바와 같이, 인공 수정체(IOL)로 사용하기에 적합할 수 있으나, 상기 물질은 IOL이나 다른 형태로 제공될 수 있다. 상기 물질 또는 상기 물질 중 하나 이상의 성분들은 전형적으로 상대적으로 소수성이고, 바람직하게, 치료제는 소수성을 나타낸다. 바람직한 일 구체예로서, 상기 물질은 무수정체용(Aphakic) IOL로 제공되고, 상기 치료제에는 백내장 수술 후에 존재할 수 있는 염증을 감소시키기 위해 상당한 양의 소염제가 포함된다.

안과용 물질은 바람직하게 소수성 성분, 친수성 성분 또는 이들 둘다를 포함하는 폴리머 물질이다. 또한, 안과용 물질은 전형적으로 아크릴성(본원에서, 적어도 하나의 아크릴레이트를 포함하는 물질을 의미함)이다. 또한, 안과용 물질은 이하에서 더욱 설명하게 될 다른 성분들도 포함할 수 있다.

소수성 성분은 단일의 모노머 또는 다중의 상이한 모노머들을 포함할 수 있고, 이들 모노머들은 폴리머를 형성하여, 호모폴리머 또는 코폴리머가 될 수 있다. 소수성 성분에 포함되는 각각의 모노머들은 소수성이거나, 이미 형성된 안과용 물질에 소수성을 부여할 것이다. 바람직하게, 상당한 부분(예: 적어도 60, 80 또는 95 중량% 또는 전체)의 소수성 성분이 아크릴레이트로 이루어진다. 소수성 성분으로 적합한 모노머에는: 2-에틸페녹시 메타크릴레이트; 2-에틸페녹시 아크릴레이트; 2-에틸티오페닐 메타크릴레이트; 2-에틸티오페닐 아크릴레이트; 2-에틸아미노페닐 메타크릴레이트; 2-에틸아미노페닐 아크릴레이트; 페닐 메타크릴레이트; 페닐 아크릴레이트; 벤질 메타크릴레이트; 벤질 아크릴레이트; 2-페닐에틸 메타크릴레이트; 2-페닐에틸 아크릴레이트; 3-페닐프로필 메타크릴레이트; 3-페닐프로필 아크릴레이트; 4-페닐부틸 메타크릴레이트; 4-페닐부틸 아크릴레이트; 4-메틸페닐 메타크릴레이트; 4-메틸페닐 아크릴레이트; 4-메틸벤질 메타크릴레이트; 4-메틸벤질 아크릴레이트; 2-2-메틸페닐에틸 메타크릴레이트; 2-2-메틸페닐에틸 아크릴레이트; 2-3-메틸페닐에틸 메타크릴레이트; 2-3-메틸페닐에틸 아크릴레이트; 24-메틸페닐에틸 메타크릴레이트; 2-4-메틸페닐에틸 아크릴레이트; 2-(4-프로필페닐)에틸 메타크릴레이트; 2-(4-프로필페닐)에틸 아크릴레이트; 2-(4-(1-메틸에틸)페닐)에틸 메타크릴레이트; 2-(4-(1-메틸에틸)페닐)에틸 아크릴레이트; 2-(4-메톡시페닐)에틸 메타크릴레이트; 2-(4-메톡시페닐)에틸 아크릴레이트; 2-(4-사이클로헥실페닐)에틸 메타크릴레이트; 2-(4-사이클로헥실페닐)에틸 아크릴레이트; 2-(2-클로로페닐)에틸 메타크릴레이트; 2-(2-클로로페닐)에틸 아크릴레이트; 2-(3-클로로페닐)에틸 메타크릴레이트; 2-(3-클로로페닐)에틸 아크릴레이트; 2-(4-클로로페닐)에틸 메타크릴레이트; 2-(4-클로로페닐)에틸 아크릴레이트; 2-(4-브로모페닐)에틸 메타크릴레이트; 2-(4-브로모페닐)에틸 아크릴레이트; 2-(3-페닐페닐)에틸 메타크릴레이트; 2-(3-페닐페닐)에틸 아크릴레이트; 2-(4-페닐페닐)에틸 메타크릴레이트; 2-(4-페닐페닐)에틸 아크릴레이트; 2-(4-벤질페닐)에틸 메타크릴레이트; 2-(4-벤질페닐)에틸 아크릴레이트; 이들의 조합 등이 포함되나, 이에 한하지 않는다. 바람직한 구체예로서, 소수성 성분은, 페닐 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 특히, 2-페닐 에틸 아크릴레이트(PEA), 2-페닐 에틸 메타크릴레이트(PEMA)로 구성된 군으로부터 선택되는 것들의 하나 이상의 모노머를 포함하거나, 실질적으로 전체(즉, 적어도 90 중량%)가 이들로 이루어진다.

소수성 성분의 소수성은 전형적으로 세실 드롭 기술(Sessile Drop Technique)에 따라서 측정할 수 있다. 소수성을 측정하기 위하여, 소수성 성분의 구성요소들, 및 소수성 성분만을 안과용 장치를 위한 경화 프로토콜에 따라서 경화시켜 고체 플랫 기판을 생성할 수 있다. 물론 이러한 경화에 있어서 경화제의 양은 필요에 따라 조절할 수 있다. 특히, 소수성 성분은 전형적으로 안과용 장치에서 전체 경화성 물질의 퍼센트를 나타낼 것이고, 경화제의 양은 안과용 장치를 형성하는 전체 경화제의 퍼센트와 동일하게 조절할 수 있다. 그리고 나서, 세실 드롭 기술에 따라서 물 1방울을 기판의 표면에 놓는다(또는 약간의 거리를 두고 떨어뜨린다). 액체가 정착되었을 때, 그것의 접촉각을 고니오미터(goniometer)로 측정한다. 본 발명의 목적을 위하여, 이들 접촉각이 50°를 초과하도록 돕는 구성요소들, 특히 모노머들은 소수성 성분의 일부로 여겨지고, 이러한 방식으로 측정된 접촉각은 50°초과, 보다 전형적으로 55°초과, 더욱 가능하게는 60°초과인 것이 바람직하다.

친수성 성분은, 포함되는 경우, 단일의 모노머 또는 다중의 상이한 모노머을 포함할 수 있고, 이들 모노머들은 폴리머를 형성하여, 호모폴리머 또는 코폴리머가 될 수 있다. 친수성 성분의 각각의 모노머들은 친수성이거나, 이미 형성된 안과용 물질에 친수성을 부여할 것이다. 소수성 성분과 마찬가지로, 상당한 부분(예: 적어도 60, 80 또는 95 중량% 또는 전체)의 친수성 성분이 아크릴레이트로 이루어지는 것이 바람직하다. 친수성 성분으로 적합한 모노머에는: 2-하이드록시에틸메타크릴레이트; 2-하이드록시에틸아크릴레이트; N-비닐피롤리돈; 글리세릴 메타크릴레이트; 글리세릴 아크릴레이트; 폴리에틸렌 옥사이드 모노- 및 디메타크릴레이트; 및 폴리에틸렌 옥사이드 모노- 및 디아크릴레이트 등이 포함되나, 이에 한하지 않는다. 바람직한 구체예로서, 친수성 성분은 하이드록시알킬 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 예컨대, 하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA)의 하나 이상의 모노머를 포함하거나, 실질적으로 전체(즉, 적어도 90 중량%)가 이들로 이루어진다.

친수성 성분의 친수성은 소수성 성분에 대하여 설명한 것과 동일한 방식으로 측정할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 친수성에 대한 접촉각을 40°미만이 되도록 돕는 구성요소들, 특히 모노머들은 친수성 성분의 일부로 여겨지고, 이러한 방식으로 측정된 접촉각은 40°미만, 보다 전형적으로 35°미만, 더욱 가능하게는 30°미만인 것이 바람직하다.

본 발명의 안과용 장치는 추가적으로 다양한 추가의 구성요소들을 포함할 수 있고, 이들은, 이하에서 더욱 설명하게 될 소수성 또는 친수성 구성요소들의 일부이거나 그렇지 않을 수 있다. 이러한 구성요소들에는, 연화제, UV 흡수제, 중합제, 경화 및/또는 가교제, 이들의 조합 등이 포함되나, 이에 한하지 않는다.

다중의 상이한 화합물이 필요에 따라 안과용 조성물을 중합 및 가교결합하기 위하여 중합, 경화 및/또는 가교제로 사용되어 폴리머 매트릭스를 생성할 수 있을 것으로 생각된다. 예를 들면, 퍼옥사이드, 예컨대, 벤조페논 퍼옥사이드 또는 퍼옥시카보네이트(예: 비스-(4-t-부틸사이클로헥실)퍼옥시디카보네이트) 또는 아조니트릴, 예컨대, 아조비스이소부티로니트릴 등을 사용하여, 소수성 성분, 친수성 성분 또는 이들 모두의 중합 및/또는 가교결합을 개시할 수 있다. 또한, 적절한 가교제에는, 예를 들면: 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 디에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 알릴 메타크릴레이트, 1,3-프로판디올 디메타크릴레이트, 알릴 메타크릴레이트, 1,6-헥산디올 디메타크릴레이트, 1,4-부탄디올 디메타크릴레이트 등이 포함될 수 있다. 바람직한 가교제는 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트(EGDMA) 및 1,4-부탄디올 디아크릴레이트(BDDA)이다. 일반적으로, 사용되는 임의의 중합 개시제, 가교제 또는 이들 모두의 양은 본 발명의 안과용 물질의 약 10% (w/w) 이하일 것이다.

안과용 물질에 포함되는 임의의 자외선 흡수 물질은 전형적으로 자와선 광(즉, 파장이 약 400 nm 미만인 광)을 흡수하는 물질일 것이나, 실질적인 양의 가시광선은 흡수하지 않는다. 자외선 흡수 화합물은 모노머 혼합물에 포함되고, 모노머 혼합물이 중합되는 경우 폴리머 매트릭스 안에 잡혀 있을 수 있다. 적절한 자외선 흡수 화합물에는 치환된 벤조페논, 예컨대, 2-하이드록시벤조페논, 및 2-(2-하이드록시페닐)벤조트리아졸 및 주석 화합물, 예컨대, O-메틸 티뉴빈 P(tinuvin P) 등이 포함된다. UV 흡수제는 물리적 엔트랩먼트(entrapment)만으로 폴리머 매트릭스 내에 잡혀 있을 수 있고, 또는 매트릭스 내로 반응할 수도 있다.

자외선 흡수 물질 외에도, 본 발명의 안과용 물질을 포함하는 안과용 장치는 착색된 염료, 예컨대, 미국 특허 제5,470,932호에 개시된 노란 염료를 포함할 수 있고, 상기 문헌은 모든 목적을 위하여 본원에 참조로 인용된다.

안과용 장치는 전형적으로 중합 및/또는 가교결합으로 생성된다. 특히, 안과용 물질의 구성요소들을 배합하고, 폴리머 형성 성분들, 특히 소수성 성분, 친수성 성분 또는 이들 모두가 중합되며, 바람직하게는 가교결합하여 폴리머 매트릭스를 생성한다. 바람직하게, 반드시 요구되는 것은 아니지만, 중합 및/또는 가교결합 공정 중에 열을 사용한다. 일반적으로, 본 발명의 안과용 물질은 열가소성일 것으로 생각되나, 이러한 물질은 열경화성인 것이 일반적으로 바람직하다.

추가적인 구성요소들은 안과용 물질의 소수성 성분 또는 친수성 성분의 일부이거나 그렇지 않을 수 있다. 명확하게 하기 위하여, 이러한 구성 요소들, 특히 자외선 흡수제뿐만 아니라 중합 및/또는 가교제가 만약 소수성 또는 친수성 성분들과 폴리머 매트릭스로 반응한다면, 단지 소수성 또는 친수성 성분들의 일부라고 생각될 수 있는 것이고, 이들은 안과용 장치를 형성함에 있어서 필수적으로 소수성 또는 친수성의 특성을 나타낸다. 따라서, 예를 들면, 1,4-부탄디올 디아크릴레이트 가교제는 전형적으로 폴리머 매트릭스로 반응할 것이므로 소수성 성분의 일부라고 생각될 것이며, 이는 필수적으로 소수성 특성을 나타낸다. 반대로, 폴리머 매트릭스에 단지 물리적으로만 잡혀 있는 (반응하지 않음) 주석 UV 흡수제는 소수성 또는 친수성 성분들의 일부라고 생각되지 않을 것이다.

중합 및 가교결합 전 및/또는 그 동안의 임의의 지점에서, 안과용 물질은 전형적으로 그 물질이 안과용 장치로 형성되기 위하여 몰드(mold)에 놓여진다. 일반적으로, 안과용 물질은 눈의 국소 부위 또는 유리체내(intravitreal) 부위 도는 눈 안의 유리체내 데포 주사(intravitreal depot injection)에 적합한 임의의 형태로 성형될 수 있다. 안과용 장치 및/또는 안과용 물질은 눈 안에 부분적으로(예: 플러그(plug)로)또는 실질적으로 전체에(예: 인공 수정체 또는 관련 성분) 놓여질 수 있다. 가장 바람직한 구체예로서, 안과용 물질을, 인간의 눈에 시력을 보조하거나 이를 제공하기에 적합한 하나 이상의 볼록면과 굴절률을 갖는 IOL로 성형한다. IOL은 전방 유수정체용(AC Phakic), 후방 유수정체용(PC Phakic) 또는 무수정체용(Aphakic)일 수 있다. 또한, 상기 장치는 IOL의 햅틱으로 성형될 수 있다. 설명을 위하여, 도 8은 인공 수정체(12)와 햅틱(haptic)(14)를 포함하는 인공 수정체 조립체(10)를 나타내며, 이들 중 하나 또는 둘 모두가 본 발명의 안과용 물질로 이루어진 안과용 장치일 수 있다. 본 발명의 안과용 장치는 IOL 또는 햅틱의 일부이거나 IOL과는 별개의 물질의 물체(예: 디스크)일 수 있으며, IOL과 함께 또는 IOL 없이 눈으로 삽입될 수 있다. 역시 설명을 위하여, 도 9는 링 모양의 디스크(18)을 나타내며, 이는 IOL과 함께 눈에 삽입될 수 있다.

바람직한 구체예로서, 도 10을 보면, 안과용 물질이 캡슐 텐션 링(capsular tension ring)(24) 모양일 수 있다. 이러한 구체예에 있어서, 텐션 링(24)은 캡슐 백(26)상 및/또는 그 안의 공간에서 장력을 유지하기 위해 눈의 캡슐 백(26)에 놓여지게 된다. 이러한 링(24)은 실질적으로 캡슐 백(26) 안에 놓여진 IOL(28)을 둘러쌀 수 있고, 유리하게는, IOL(28)을 통한 시야 장애를 전형적으로 방지할 것이다.

본 발명의 안과용 물질이 눈 안에서 생분해성이거나 비-생분해성일 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 그러나, 안과용 물질은 눈 안에서 지속성을 갖는 구조의 일부이므로, 전형적으로 눈 안에서 비-생분해성인 것이 일반적으로 바람직하다.

안과용 장치가 형성되면, 안과용 장치를 눈에 적용하였을 때 장기간에 걸쳐 치료제가 방출될 수 있도록 안과용 장치에 치료제를 결합한다. 유리하게는, 본 발명의 소수성 성분은, 특히 그 성분이 아크릴성인 경우, 소수성 치료제에 대한 친화력을 제공하고, 이는 다른 물질들로부터 해리하는 것보다 실질적으로 느린 속도로, 수성 환경에서 소수성 성분으로부터 해리하는 경향이 있다고 알려져 있다. 이와 같이, 소수성 성분은 장기간에 걸쳐 치료제를 눈 또는 다른 수성 환경에 치료제를 전달하는데 사용될 수 있다.

본원에서 소수성 치료제란, 특히, 제제를 용해시키는 것을 돕는 제제를 첨가하지 않고 수성 매질에 담갔을 경우, 수성 매질에 잘 용해되지 않는(예: 수성 조성물에 투여된 농도에서 그 매질에 완전히 용해되지 않는) 임의의 제제로서 정의된다. 일반적으로, 치료제는 하나 또는 다중의 제제를 포함할 수 있다. 바람직한 치료제의 부류에는 안과용 약물, 특히 소수성 및/또는 저 용해성 안과용 약물이 포함된다. 비제한적인 예에는: 항녹내장제; 항혈관형성제; 항감염제; 소염제; 항증식제; 성장 인자 및 성장 인자 억제제; 면역억제제; 및 항알러지제 등이 포함된다. 항녹내장제에는, 베타-차단제, 예컨대, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보배탁솔롤, 및 카르테올롤; 미오틱, 예컨대, 필로카르핀; 카보닉 언히드라아제 억제제, 예컨대, 브린졸아미드 및 도르졸아미드; 프로스타글란딘, 예컨대, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 및 란타노프로스트; 세레토네르직; 무스카리닉; 도파민 작용제; 및 아드레날린 작용제, 예컨대, 아프라클로니딘 및 브리모니딘 등이 포함된다. 항혈관형성제에는, 아네코르타브 아세테이트(RETAANE.TM., Alcon.TM. Laboratories, Inc.의 Fort Worth, Tex.) 및 수용체 티로신 키나아제 억제제 등이 포함된다. 항감염제에는, 퀴놀론, 예컨데, 시프로플록사신, 목시플록사신, 및 카티플록사신, 및 아미노글리코시드, 예컨대, 토브라마이신 및 겐타마이신 등이 포함된다. 소염제에는, 비스테로이드 및 스테로이드 소염제, 예컨대, 슈프로펜, 디클로페낙, 브롬페낙, 케토롤락, 네파페낙, 리멕솔론, 및 테트라하이드로코르티졸 등이 포함된다. 항증식제에는, 콜크신, 마이토마이신-C, 메토트렉세이트, 다이노마이신, 다우노루비신 및 5-플루오로우라실 등이 포함되나, 이에 한하지 않는다. 성장 인자에는, 표피 성장 인자(EGF), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 간세포 성장 인자(HGF), 신경 성장 인자(NGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 및 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β) 등이 포함되나, 이에 한하지 않는다. 면역억제제에는, 칼시네우린 억제제(예: 사이클로스포린) 및 포유류 타겟의 라파마이신(MTOR) 억제제(예: 시롤리무스, 자르타롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스) 등이 포함되나, 이에 한하지 않는다. 항알러지제에는 올로파타딘 및 에피나스틴 등이 포함된다. 안과용 약물은, 티몰롤 말레에이트, 브리모니딘 타르트레이트 또는 소듐 디클로페낙 등과 같이 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 네파페낙 등과 같은 비스테로이드 소염제(NSAID)가 2차 백내장을 방지하는데 특히 바람직하다는 것을 당업자들은 알 수 있을 것이다.

치료제는 안과용 물질 및/또는 장치에 입자 또는 다른 형태로 적용할 수 있다. 치료제 또는 그의 일부가 입자 형태인 경우, 일 구체예로서, 입자를 매우 작은 크기로 분쇄 또는 기계로 파쇄하는 것이 바람직할 수 있다. 입자를 마이크론 미만(submicron) 또는 나노-입자로 기계로 분쇄하는 것이 더 바람직할 수 있다.

치료제는 "Sangster, James (1997) Octanol-Water Partition Coefficients, Fundamentals and Physical Chemistry, vol. 2 of Wiley Series in Solution Chemistry, Chichester, John Wiley & Son Ltd. [ISBN 978-0471973973]"에 따라 측정될 수 있는 분배 계수 log P(PC LogP)가 상대적으로 높게 되도록 어느 정도의 소수성을 나타내는 것이 일반적으로 바람직하다. 전형적으로, 치료제의 PC Log P는 적어도 1.0, 보다 전형적으로 적어도 1.6, 보다 더 전형적으로 적어도 2.0 및 더욱 가능하게는 적어도 2.5일 것이다. 둘 이상의 소수성 제제를 포함하는 치료제에 있어서, 두개의 제제 모두 이들 값보다 큰 PC Log P를 갖는 것이 바람직하다.

치료제를 안과용 장치에 적용하기 위해 다중의 상이한 프로토콜을 사용할 수 있다. 일반적으로 치료제가 반응하여 안과용 장치의 안과용 물질과 결합을 형성할 수 있을 것이라 생각된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 치료제는, 치료제가 안과용 물질과 접촉 또는 직접 인접한 상태를 유지하도록 하는 다른 힘에 의해 안과용 물질과 결합될 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 이들 힘은 소수성 상호작용, 반 데르 발스 힘, 물리적 엔트랩먼트, 수소 결합 힘, 전기적 전하 힘 또는 이들의 임의의 조합이라고 여겨진다.

바람직한 일 구체예로서, 치료제는 아세톤, 메탄올, 벤젠, 톨루엔, 알코올, 이들의 조합 등의 용매에 용해되어 치료제 용액을 형성한다. 안과용 물질, 안과용 장치 또는 이들 모두를 용액에 한동안 담가서 적신다. 그 후, 안과용 물질, 안과용 장치 또는 이들 모두를 상당한 양의 치료제가 안과용 물질상에 배치되도록, 예를 들면, 가열 및/또는 진공 조건하에서 용액으로부터 제거하여 건조시킨다. 장치에 적용된 경우 치료제는, 내부 표면상에 배치될 수도 있을 것이나, 전형적으로 안과용 물질로 이루어진 외견상 외장 주변 표면상(facing peripheral surface)에 배치될 것이다.

안과용 물질상에 배치된 치료제의 양은 치료제 자체 및 원하는 제제의 용량에 따라서 넓은 범위에서 변할 수 있다. 일반적으로, 안과용 물질상에 배치된 치료제의 총 중량은 적어도 약 0.01 마이크로그램이고, 전형적으로 약 1 밀리그램 미만이다. 더 바람직한 구체예로서, 치료제 전체 또는 실질적으로 전체로서 네파페낙과 같은 NSAID인 경우, 안과용 장치는 IOL(예: 무수정체용 IOL) 또는 캡슐 백에 놓여지는 링(예: 캡슐 텐션 링)이고, 치료제의 양은 전형적으로 적어도 약 5 나노그램, 보다 전형적으로 적어도 약 10 마이크로그램이며, 전형적으로 약 10 밀리그램 미만, 보다 전형적으로 약 500 마이크로그램 미만이다.

안과용 물질의 소수성 성분은 소수성 치료제에 친화력을 갖는 경향이 있지만, 친수성 성분은, 포함되는 경우, 동일한 친화력을 제공하지 않는다. 이와 같이, 친수성 성분이 포함되면 안과용 물질 및/또는 장치에 의해 치료제의 방출을 가속화시키는 경향이 있다는 것을 알 수 있다. 따라서, 바람직한 구체예로서, 안과용 장치 또는 물질은 균형있는 소수성 및 친수성 아크릴레이트를 포함하여 원하는 결과 또는 치료제의 방출 프로파일을 달성할 수 있다. 보다 많은 양의 친수성 성분을 포함함으로써, 치료제의 방출을 가속화시킬 수 있다.

치료제의 방출 속도는 사용되는 치료제 및 안과용 물질의 특성에 따라서 넓은 범위로 변할 수 있다. 또한, 치료제의 방출 속도는, 적어도 어느 정도로, 안과용 장치가 적용될 개개인에 따라서 변할 수 있다. 그러나, 방출속도의 일정한 측정은, 평형 염액(Balanced Salt Solution; BSS)에 안과용 장치를 담가서 다양한 시간 간격으로 방출을 측정함으로써 전개할 수 있다. 이러한 측정에 관한 상세한 내용은 후술하는 실시예 및 비교 데이터에서 논의한다. 본 발명에 있어서, BSS는 염화 나트륨(NaCl), 염화 칼륨(KCl), 염화 칼슘(CaCl₂ㆍH₂O), 염화 마그네슘 (MgCl₂ㆍ6H₂O), 소듐 아세테이트(C₂H₃NaO₂ㆍ3H₂O), 및 소듐 시트레이트 디하이드레이트(C₆H₅Na₃O₇ㆍ2H₂O)의 살균 생리적 평형 염액이다. BSS는 눈의 조직과 등장(isotonic)이다. 각 밀리리터는 다음을 함유한다: 염화 나트륨 0.64%, 염화 칼륨 0.075%, 염화 칼슘 0.048%, 염화 마그네슘 0.03%, 소듐 아세테이트 0.39%, 소듐 시트레이트 0.17%, 수산화나트륨 및/또는 염산(pH 조절용), 및 나머지로서 물.

일반적으로, 본 발명에 있어서, BSS 내의 안과용 장치로부터, 치료제의 적어도 80 중량% 미만 또는 50 중량% 미만이 적어도 3일, 보다 전형적으로 적어도 1주, 보다 더 전형적으로 적어도 2주, 가능하게는 적어도 30일, 더 가능하게는 적어도 90 또는 180일에 걸쳐 방출되는 것이 바람직하고, 치료제의 적어도 50 중량% 초과 또는 80 중량% 초과가 적어도 730일 미만, 보다 전형적으로 365일 미만, 보다 더 전형적으로 180일 미만, 더 가능하게는 90일 미만에 걸쳐 방출되는 것이 바람직하다. 바람직한 구체예로서, 치료제 전체 또는 실질적으로 전체(즉, 적어도 90 중량%)로서 네파페낙과 같은 비스테로이드 소염제인 경우, BSS 내의 안과용 장치로부터 치료제의 적어도 80 중량% 미만 또는 50 중량% 미만이 적어도 2일, 보다 전형적으로 적어도 1주, 보다 더 전형적으로 적어도 10일에 걸쳐 방출되는 것이 바람직하고, 치료제의 적어도 50 중량% 초과 또는 80 중량% 초과가 적어도 180일 미만, 보다 전형적으로 45일 미만, 보다 더 전형적으로 25일, 더욱 가능하게는 15일 미만에 걸쳐 방출되는 것이 바람직하다.

안과용 물질과 치료제 사이의 친화력에 추가로, 또는 대안으로서, 코팅을 사용하여 치료제를 안과용 장치에 충전시키는 것을 도울 수 있다. 이러한 코팅은 특정 안과용 물질에 치료제가 충전되는 것을 증가시키거나 감소시키고/시키거나 안과용 물질로부터 치료제의 방출 속도를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 또한, 이러한 코팅을, 안과용 장치를 형성하는 안과용 물질과 치료제 사이에 친화력이 거의 또는 전혀 없는 안과용 장치에 치료제를 적용하기 위해 사용할 수 있다.

일 구체예로서, 치료제를 코팅에서 혼합한 후, 코팅을 안과용 물질 및/또는 장치에 적용(예: 그 위에 딥 코팅)한다. 다른 구체예로서, 코팅을 안과용 물질 및/또는 장치에 적용(예: 그 위에 딥 코팅)한 후, 상술한 용매/치료제 기술 또는 다른 기술들을 사용하여 치료제를 코팅 상에 직접 적용할 수 있다.

코팅은 다양한 물질들로 이루어져 있으나, 바람직하게는 하나 이상의 폴리머를 포함한다. 일 구체예로서, 코팅은 전형적으로 생체 적합성인(biocompatible) 하나 이상의 폴리머를 포함하는 수성 기반 코팅이다. 바람직하게, 하나 이상의 폴리머는 매트릭스를 형성하고, 이는 눈에 안과용 장치를 적용한 기간에 걸쳐 제제를 방출하기 위해, 단지 치료제를 잡아 둘 수 있다. 이러한 매트릭스는 코팅 및/또는 코팅이 적용된 안과용 장치를 가열하여 생성할 수 있다. 잠재적으로 적합한 코팅의 예는 미국 특허 제6,238,799호 및 제6,866,936호에 개시되어 있으며, 이들 모두 모든 목적을 위하여 본원에 참조로 인용된다. 적절한 코팅 중 하나는 상표명 "LubrilAST"로 시판중이며, "AST (Advanced Surface Technology) Products, Inc., 9 Linnell Circle, Billerica, MA, 01821"로부터 상업적으로 이용가능하다. 일 구체예로서, 폴리머 매트릭스와 함께 코팅을 사용하면 소수성 안내 임플란트(hydrophobic intraocular implant)(예: 아크릴 IOL 또는 링)로부터 친수성 약물(예: 디클로페낙 소듐: logP = 1.1, 콜시닌: logP = 1.3 및 마이토마이신 C: logP = 0.44)을 전달하는 길을 제공할 수 있다.

안과용 장치로부터 치료제를 장기적으로 방출하도록 하는 것은 아크릴레이트 또는 다른 소수성 폴리머로 이루어진, 나노스피어, 마이크로스피어 또는 리포솜으로 캡슐화된 약물을 직접 충전하여 달성할 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 치료제를 사전 공정처리하여 실질적으로 균일한 크기/모양의 나노- 또는 마이크로-크기의 입자들을 생성할 수 있고, 그 후 이것을 안과용 장치로 충전하여 장기간 동안 치료제가 방출되는 것을 제어할 수 있다.

또한, 레이저 또는 다른 에너지를 안과용 물질에 집중시켜, 물질을 가열하여 안과용 장치에 의해 방출하는 치료제를 위하여 방출 운동을 변화시키고/변화시키거나 추가적인 공극을 개방하게 된다. 추가적으로, 안과용 장치를 제조하는 공정에 있어서, 적절한 공정 조건을 적용하여 장지의 물질 안쪽에 마이크로- 또는 나노-포켓 또는 액포를 생성할 수 있다. 포켓(pocket) 또는 액포(vacuole)는 약물 충전을 증가시키기 위한 추가적인 저장고로서 작용할 수 있다. 마이크로- 또는 나노-포켓/액포의 크기 및 밀도를 임플란트의 광학적 성능에 영향을 미치지 않도록 제어할 수 있다.

유리하게, 본 발명의 안과용 장치는, 코팅과 함께 또는 코팅 없이 사용되는 경우, 장기간에 걸쳐 방출되는 매우 바람직한 치료제의 방출 프로파일을 제공한다. 또한, 특히 안과용 장치가 눈 안에 놓여진 경우(예: IOL 또는 캡슐 텐션 링으로서), 본 발명의 안과용 장치는 눈 안의 영역에 매우 효율적으로 치료제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 안과용 장치에 충전된 치료제를 충전하는 것은 광학적 및/또는 기계적 성능에 있어서, 만약 존재한다면, 매우 적은 손실을 나타낸다는 것을 알 수 있었다.

실시예 및 비교 데이터

싱글-피스(single-piece)의 소수성 소프트 아크릴 IOL을, 65%의 2-페닐에틸 아크릴레이트(PEA), 30%의 2-페닐에틸 메타크릴레이트(PEMA), 3.2%의 1,4 부탄디올 디아크릴레이트(BDDA), 및 1.8% O-메틸 티뉴빈 P(OMTP, UV 흡수제)로 생성하고, A1 IOL이라고 하였다. 싱글-피스의 소수성 소프트 아크릴 IOL을, 80%의 PEA, 15%의 하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 3.2%의 BDDA 및 1.8% OMTP로 생성하고, A2 IOL라고 하였다. 37℃에서 평형수(equivalent water)의 함량은 A1 및 A2 IOL에 대하여 각각 0.25% 및 1.4%로 측정되었다. 또한, 지름 6 mm, 두께 1 mm의 디스크를 상기 방법들에 따라서 제조하고, 마찬가지로 A1 및 A2 디스크라고 하였다. 디스크의 표면적은 75.36 mm²였다. 또한, A1 물질로 이루어진 9 mm 크기의 안내 링 임플란트(intraocular ring implant)를 제작하여, A1 안내 임플란트라고 하였다. 링 임플란트의 표면적은 121.62 mm²였다.

실시예 1: 5:1 아세톤/메탄올 용액 내 10 mg/mL의 네파페낙 약물 용액을 제조하였다. 약물 흡수를 위하여 A1 IOL을 실온(RT ~ 23℃)에서 48시간 동안 약물 용액에 담가두었다. 그 후, IOL 충전된 약물을 약물 용액으로부터 제거하고, 순수한 메탄올 용매로 헹구어 표면 약물을 씻어낸 후, 50℃에서 4시간 동안 진공 건조시켜 잔여 용매를 제거하였다. 약물 방출 연구를 위하여, IOL 충전된 각 약물을 0.5 mL의 BSS에 개별적으로 두고, 37℃에서 인큐베이팅하였다. 1, 12, 30 및 75일에 약물 방출의 총량을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하고, 그 결과를 도 1에 그래프로 나타내었다.

실시예 2: 5:1 아세톤/메탄올 용액 내 10.23 mg/mL의 네파페낙을 제조하였다. 약물 흡수를 위하여 Al 안내 임플란트를 실온에서 48시간 동안 용액에 담가두었다. 그 후, 디스크 충전된 약물을 용액으로부터 제거하고, 5:1 아세톤/메탄올 용액(약물 없음)으로 헹구어 세척하여 표면 약물을 씻어낸 후, 50℃에서 4시간 동안 진공 건조시켜 잔여 용매를 제거하였다. 약물 방출 연구를 위하여, 디스크 충전된 각 약물을 0.5 mL의 BSS에 개별적으로 두고, 37℃에서 인큐베이팅하였다. 26일 동안 매일 BSS를 교체하였다. 매일 방출되는 약물을 HPLC로 분석하고, 그 결과를 도 2에 그래프로 나타내었다.

실시예 3: 5:1 아세톤/메탄올 용액 내 10.23 mg/mL의 네파페낙을 제조하였다. 약물 흡수를 위하여 Al 디스크 및 A2 디스크를 실온에서 48시간 동안 용액에 담가두었다. 그 후, 디스크 충전된 약물을 용액으로부터 제거하고, 5:1 아세톤/메탄올 용액(약물 없음)으로 헹구어 세척하여 표면 약물을 씻어낸 후, 50℃에서 4시간 동안 진공 건조시켜 잔여 용매를 제거하였다. 약물 방출 연구를 위하여, 디스크 충전된 각 약물을 0.5 mL의 BSS에 개별적으로 두고, 37℃에서 인큐베이팅하였다. 1주 동안 매일 BSS를 교체하였다. A1 및 A2 디스크로부터 매일 방출되는 약물을 HPLC로 분석하고, 그 결과를 도 3에 그래프로 나타내었다.

실시예 4: 치료제 흡수 및 방출과 관련하여 다른 아크릴 IOL을 평가하기 위하여, A2 조제법에서 PEA 및 HEMA 비를 변화시켜, 보다 소수성인 소프트한 것부터 보다 단단한 친수성 IOL 물질까지, 다양한 스펙트럼의 물질 특성을 갖는 아크릴 코-폴리머 디스크를 얻었고, 이들에 대한 상세 내용을 하기 표 A에 나타내었다. 실온에서 48시간 동안 5:1 아세톤/메탄올 용액 내 2.5 mg/mL의 네파페낙에 디스크 샘플을 담가둔 후, 1:1 아세톤/메탄올 혼합물(약물 없음)으로 세척하여 표면 약물을 씻어냄으로써, 흡수 연구를 수행하였다. 37℃에서 0.5 mL의 BSS에 개별적으로 샘플을 인큐베이팅하여 약물 방출 연구를 실시하였다. 10일 동안 매일 BSS를 교체하였다. 매일 방출되는 약물을 HPLC로 분석하고, 그 결과를 도 4에 그래프로 나타내었다.

표 A

이로부터 알 수 있듯이, 보다 소수성인 아크릴레이트 물질이 보다 친수성인 아크릴레이트 물질보다 약물 흡수력이 높았으나, 물질의 약물 방출은 더 늦었음을 알 수 있다.

실시예 5: 서로 상이한 IOL과 콘택트렌즈로부터 약물 충전과 방출을 비교하기 위하여, 아크릴성 IOL, 실리콘 IOL, 및 소수성 콘택트렌즈를 포함하는 상업적으로 이용가능한 렌즈들을 사용하여 연구를 실시하였다. 각 렌즈 물질의 약물 충전 용량을 최대화하기 위하여, 용액의 구성성분들을 테더링하였다. 그럼에도 불구하고, 렌즈 물질과 관계없이 약물 용액 농도 및 충전 시간이 동일하였다. 약물 충전 조건을 하기 표 B에 나타내었다. 약물 방출 연구를 2주까지 실시하고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.

표 B

이로부터 알 수 있듯이, 실리콘 IOL 및 하이드로겔 콘택트렌즈에서의 약물 충전 용량이 아크릴성 IOL에서 보다 유의성있게 적다는 것을 알 수 있다. 또한, 충전된 약물이 처음 며칠 내에 실리콘 및 하이드로겔 렌즈로부터 빠르게 방출되었다. 반대로, 아크릴성 렌즈는 보다 많은 약물을 보유하고 장기간동안 서서히 방출하였다.

실시예 6: IOL을 12시간 동안 아세톤 내 5 mg/mL의 커큐민 약물에 담가두어 A1 IOL을 약물로 충전하였다. 아세톤 및 BSS로 표면을 세척한 후, 뉴질랜드 화이트 래빗의 두 눈 중 한쪽에, IOL을 무수정체용 IOL로 임플란트하였다. 임플란트에 앞서, 하기 표준 수정체유화 백내장 방법(standard phacoemulsification cataract removal procedure)에 따라서, 래빗의 천연 수정체를 제거하였다. 임플란트하지 않은 나머지 눈은 대조군으로 이용하였다. 다른 때에 래빗을 희생시켜 눈을 제거하였다. 각 샘플의 눈에서 커큐민 약물로부터의 형광 빛 방출을 동초점 레이저 주사 현미경(Confocal Laser Scanning Microscopy; CLSM)으로 이미징하여, 고해상도 약물 분포 이미지를 얻었다. 결과를 도 6에 그래프로 나타내었고, 상세하게는 눈의 영역 A 및 C(측면 공막(lateral sclera) 영역), 눈의 영역 B(각막 및 전방 영역) 및 눈의 영역 D(중심와(fovea) 및 황반(macular) 영역)에 대하여 나타내었다.

실시예 7: 2.5 mg/mL의 네파페낙(PC logP=2.1) 및 2.5 mg/mL의 디클로페낙 소듐(PC logP=1.1) 용액을 둘 다 제조하였다. 약물 업데이트를 위하여 A1 및 A2 디스크를 각 용액에 4시간 동안 담가 두었다. 2주 동안 BSS에서 매일 약물 방출 연구를 실시하였다. 약물 충전 및 방출 양을 도 7에 나타내었다. 이로부터 알 수 있듯이, 네파페낙과 디클로페낙 소듐 모두, 보다 소수성인 A1 물질은 덜 소수성인 A2 물질보다 많은 약물을 충전하였다. 두 물질 모두 많은 양의 소수성 네파페낙 약물을 얻었으나, 덜 소수성인 디클로페낙 소듐 약물은 제한되었다.

용액 내에서 상이한 농도의 약물과 이들 용액에 상이한 양의 담금 시간으로 실험을 실시함으로써, 안과용 장치에 충전된 치료제의 양이 변한다는 것을 알 수 있었다. 그러나, 안과용 물질의 소수성 및/또는 치료제의 소수성은 전형적으로 장치에 제제의 충전량을 결정할 수 있는 가장 중요한 요소였다.

실시예 8: IOL을 LubrilAST 코팅/약물 용액으로 코팅하였다. 디클로페낙을 코팅 용액과 직접 혼합하고, IOL을 코팅/약물 용액에서 딥 코팅하였다. 코팅/약물 용액 내 PVP의 농도가 20 중량%, 14 중량%, 5 중량%, 및 2 중량%가 되도록 코팅 제제를 조정하였다. 디클로페낙 농도를 31 mg/mL에서 일정하게 유지시켰다. 단일층의 코팅으로 렌즈를 코팅하고 65℃ 오븐에서 4시간 동안 건조시켰다. 앞서 설명한 것과 동일한 방식으로 BSS 내에서 렌즈를 테스트하고, 분광광도계를 사용하여 측정하였다.

도 11로부터 알 수 있듯이, PVP 함량이 감소함에 따라서 약물 방출 속도가 감소한다는 것을 알 수 있다. 20% PVP 함량의 경우, 5일 후 평균(n=3) 98.2%의 약물을 방출하였다. 그러나, 2% PVP는 5일 후 평균(n=3) 71.9%의 총 약물만을 방출하였다(도 12). 또한, 일일 기준으로 방출되는 디클로페낙의 양은 PVP 함량에 중대하게 영향을 받았다. 도 12로부터 알 수 있듯이, 2% PVP 코팅은 4일 동안 일정한 속도로 디클로페낙을 방출하였으나, 1일 방출 후 다른 농도들이 유의성있게 감소하였다. 따라서, PVP 함량의 감소는 5일에 걸쳐 방출된 약물의 지속성을 중대하게 연장시켰다.

실시예 9: 코팅으로 결합된 다양한 약물 농도에 대한 방출 속도를 측정하기 위해 디클로페낙 코팅 용액을 변화시켰다. 코팅 용액에 대하여 5.2, 14.9, 42.8, 및 80.1 mg/mL의 디클로페낙이 포함되도록 하였다. 각 농도에 있어서 총 약물 충전의 이론치는 각각 0.5453, 1.636, 4.699 및 8.795 mg이었다. 디클로페낙은 50 mg/mL까지 용해된다. 이 범위 외에서 하나의 농도를 선택하여 코팅의 안정성의 농도 효과 및 방출 속도에 미치는 영향을 측정하였다. 다른 것들은 코팅 용액에 쉽게 용해되었으나, 높은 농도들은 코팅 용액에서 해리되지 않은 결정의 존재로 나타났듯이, 그렇지 않았다. 모든 코팅에 대하여, 가교제 함량은 1.5%였다. 렌즈를 7층의 각 코팅으로 코팅하였다. 코팅 두께는 코팅된 렌즈의 건조 중량 측정치로부터 나타난 바와 같이 유의성 있게 다르지는 않았다.

앞서 설명한 것과 동일한 방식으로 BSS 내에서 렌즈를 테스트하고, 분광광도계를 사용하여 측정하였다. 처음 3일 동안 각각의 코팅에 대한 방출 속도는 별로 다르지 않았다. 4일째부터 10일째까지 약물 방출 수준이 떨어졌고, 거의 일정하게 되었다. 다른 농도들에 있어서도 역시 10일째의 마지막에 가까워지자 약물 수준이 제안된 테스트법의 검출 한계 미만으로 떨어졌다.

실시예 10: 2.6, 10.5, 30.3, 및 61.2 mg/mL을 포함하는 다양한 농도의 코팅에 대하여 콜키신의 방출 속도를 얻었다. 각 렌즈에 있어서 코팅에 함유된 약물의 양을, 코팅 후 렌즈의 중량 증가량(weight gain)과 공지된 건조 후 코팅의 수축 및 중량 변화를 기준으로 계산하였다. 약 0.0316 mg의 콜키신이 함유된 2.6 mg/mL 약물-코팅 용액으로 렌즈를 코팅하였다. 약 0.116 mg의 콜키신이 함유된 10.5 mg/mL 약물-코팅 용액으로 렌즈를 코팅하였다. 약 0.336 mg의 콜키신이 함유된 30.3 mg/mL 약물-코팅 용액으로 렌즈를 코팅하였다. 약 0.694 mg의 콜키신이 함유된 61.2 mg/mL 약물-코팅 용액으로 렌즈를 코팅하였다. 인비트로(in vitro) 연구를 기준으로, 콜키신에 대한 타겟 농도는, LEC 이동을 나타낸 결과를 기준으로 0.0005 mg/mL이었고, 0.0005 mg/mL 정도로 낮은 농도에서 증식이 억제되었다. 이러한 분석 기술을 사용하였을 때, 콜키신에 대한 검출 한계는 0.0083 mg/mL이었다. 각 샘플에서 8일 동안 약물 농도를 얻었다. 그러나, 8일째 후, 모든 농도에서 검출 한계 미만으로 떨어졌다. 이때, 테스트 용액을 교체하고 렌즈를 추가로 18일(총 28일) 동안 담가두어 측정가능한 약물 농도를 얻을 수 있었다. 인비트로 약물 방출 데이터는 2.6 mg/mL의 코팅 용액으로 코팅된 렌즈가 8일 동안 이들 양을 방출한 후, 검출 한계 미만으로 떨어진다는 것을 나타낸다. 10.5 mg/mL 코팅 용액으로 코팅된 렌즈 뿐만 아니라, 보다 높은 농도의 코팅 용액도, 적어도 8일 동안 0.0083 mg/mL을 초과하는 양을 방출하였다. 다양한 약물 농도 수준에 있어서, 37℃, BSS에서 28일 후 콜키신 방출이 검출되었다(n=3).

실시예 11: 각각의 렌즈에 대하여 코팅에 함유된 약물의 양을 앞서 설명한 방법으로 계산하였다. 약 0.138 mg의 마이토마이신-C(MMC)이 함유된 2 mg/mL 약물-코팅 용액으로 렌즈를 코팅하였다. 인비트로 연구를 기준으로, MMC에 대한 타겟 농도는, LEC 이동을 나타낸 결과를 기준으로 0.0005 mg/mL이었고, 0.0005 mg/mL 정도로 낮은 농도에서 증식이 억제되었다. 이러한 분석 기술을 사용하였을 때, MMC에 대한 검출 한계는 0.010 mg/mL이었다. 11일 후, 검출 한계를 초과하는 수준에서 코팅으로부터 MMC가 계속 방출되었다. 약물이 방출되고 처음 2일 후, 약물 방출 속도를 별로 변하지 않았다. 37℃, BSS에서 11일을 담근 후, 렌즈에 충전된 총 MMC의 약 20%가 남아있었다. 37℃, BSS에서 수화한 후, 11일째까지 코팅으로부터 MMC가 방출되었다(n=3). 11일 후의 수준은 이러한 방법에 있어서 MMC에 대한 검출 한계 미만이었다.

실시예 12: 아크릴레이트 렌즈(ACRYSOFT® II 렌즈)를 6개의 서로 다른 치료제: 아스코르브산, 아스피린, 콜키신, 네파페낙, 케토롤락 및 리도카인으로 분리하여 충전하였다. 렌즈로부터 각각의 치료제의 방출을 7일에 걸쳐 HPLC를 사용하여 측정하였다. 방출된 약물 농도를 Waters 2699 PDA 검출기가 있는 Waters 2695 Separations Module 및 Symmetry® C18 컬럼(4.6 x 75 mm)을 사용하여 측정하였다. 다양한 농도(10, 50, 100, 500, 1000 μg/ml)를 사용하여 각 약물에 대한 검정 곡선을 만들었다.

아세톤으로 이루어진 치료제 용액과 3 mg/ml의 농도로 치료제를 사용하여 렌즈를 충전하였다. 렌즈를 이 용액에 90분 동안 담가두었다. 용액을 그리드-메쉬(grid-mesh)에 부어 렌즈를 회수하고, 렌즈를 밤새도록 폐쇄 체임버에서 에어 건조시켰다. 다음날, 렌즈를 아세톤:메탄올(1:1) 용액에 5분간 담가두고, 가볍게 휘저었다. 그 후, 렌즈를 제거하고 약 2시간 동안 에어 건조시켰다. 그 후, 렌즈를 50℃로 밤새 진공 건조시켰다. 렌즈에 충전된 치료제(각 약물에 대하여 1 렌즈)를, 0.5 ml HPLC 등급수(grade water)를 첨가할 에펜도르프(Eppendorf) 튜브에 두었다. 디스크를 37℃에서 인큐베이팅하고, 5% CO₂ 및 방출 매질을 매 24시간 마다 7일에 걸쳐 교체하였다. 방출 매질에서 약물의 양을 HPLC 법을 사용하여 분석하였다.

다양한 조건을 시도하여 각 치료제에 대하여 HPLC 법을 최적화시켰다.

네파페낙을 실질적으로 상술한 바와 같이 HPLC 법에 따라서 테스트하였다.

아스코르브산에 대하여, 이동상(mobile phase)은 증류수, 및 2 mM 1-옥탄 설폰산 나트륨염, 메탄올 및 빙초산 [55:44.5:0.5 (v/v)]을 포함하였다. 이동상에서 표준을 만들었다. 주사 부피는 25μl, 유속은 0.5 ml/분이었다. 검출 파장은 263 nm에서 고정하였다.

아스피린에 대하여, 이동상은 메탄올, 빙초산, 증류수 [30:2:68 (v/v)]를 포함하였다. 물에서 표준을 만들었고, 주사 부피는 25μl이었다. 샘플의 유속을 1 ml/분으로 유지시키고, 254 nm에서 검출을 실시하였다.

콜키신에 대하여, 이동상은 아세토니트릴 및 3% 아세트산 [60:40 (v/v)]을 포함하였고, 이동상에서 표준을 만들었다. 주사 부피는 25μl로 하고 HPLC 유속을 1 ml/분으로 유지시켰다. 245 nm에서 검출을 실시하였다.

케토롤락에 대하여, 이동상은 아세토니트릴, 및 0.2 % v/v 빙초산 [40 : 60 (v/v)]을 포함하였다. 메탄올에서 표준을 만들고, 주사부피는 20μl이었다. 검출 파장을 313 nm으로 셋팅하고, 유속을 1 ml/분으로 유지시켰다.

리도카인에 대하여, 이동상은 350 ml 메탄올, 150 ml 증류수, 10 ml 빙초산 및 1.6 g 소듐 도데실 설페이트의 혼합물을 포함하였다. 이동상을 0.22μm 필터를 통해 여과하였다. 리도카인 표준을 이동상에서 만들었다. 주사 부피를 25μl로, 유속을 1 ml/분으로 셋팅하였다. 250 nm에서 검출을 실시하였다.

7일 후 렌즈로부터 치료제의 총 방출량을 하기 표 1에 요약하였다.

표 1

상기 표 1로부터 알 수 있듯이, 치료제의 Log P 값이 클수록(즉, 더 큰 친유성 또는 소수성을 말함), 렌즈로부터 원하는 치료제의 방출을 나타내었다.

본원에 개시된 모든 인용 문헌들의 전체 내용을 본원에 인용하고자 한다. 또한, 양, 농도, 또는 다른 값 또는 변수가, 범위, 바람직한 범위, 또는 바람직한 상한값 및 바람직한 하한값의 목록으로 주어지는 경우, 그 범위들이 개별적으로 기재되어 있는지 여부와 관계없이, 임의의 상한 범위 또는 바람직한 값 및 임의의 하한 범위 또는 바람직한 값으로부터 조합되는 모든 범위를 나타내는 것으로 이해해야 할 것이다. 수치의 범위가 본원에 인용되는 경우, 달리 언급하지 않는 한, 그 범위에는, 그 범위 내에서의 종점들과 모든 정수 및 분수를 포함시키고자 한다. 특정값으로 범위를 정하는 경우에는 그 특정값으로 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

본 발명의 다른 구체예들은, 본원에 개시된 본원 발명의 상세한 설명 및 본 발명의 실시예를 고려하여 당업자들이 명확히 알 수 있을 것이다. 본원 상세한 설명 및 실시예들은, 본원 청구의 범위 및 그의 균등범위로 나타나는 본 발명의 진정한 범위와 더불어, 단지 예시적인 것으로 고려되어야 한다.

Claims (16)

1. 80 중량% 이상의 소수성 아크릴레이트로 형성되는 소수성 성분 및 친수성 아크릴레이트를 포함하는 물질의 집합체; 및
   상기 물질의 집합체와 조합되는 소수성이고 PC Log P가 1.0 이상인 치료제를 포함하는 안과용 장치로서,
   상기 물질의 집합체는 인간의 눈에 삽입되도록 구성되고 눈 안에서 비-생분해성이며,
   상기 소수성 성분은 세실 드롭 기술(Sessile Drop Technique)에 따라 측정된 물질의 접촉각이 50°를 초과하는 양으로 존재하며,
   소수성 아크릴레이트에 대한 치료제의 친화력이 치료제의 서방출을 제공하며, 서방출은 평형 염액(Balanced Salt Solution; BSS) 내 안과용 장치로부터 50 중량% 미만의 치료제가 3일 이상의 기간에 걸쳐 방출되는 것인 안과용 장치.
2. 제1항에 있어서, 치료제의 PC Log P가 2.0 이상인 안과용 장치.
3. 제2항에 있어서, 소수성 아크릴레이트가 2-페닐에틸메타크릴레이트(PEMA)를 포함하는 안과용 장치.
4. 제1항에 있어서, 친수성 아크릴레이트가 하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)를 포함하는 안과용 장치.
5. 제1항에 있어서, 물질의 집합체가 평형 염액에 침지된 경우 제한된 양의 치료제를 방출하고, 소수성 아크릴레이트 및 친수성 아크릴레이트는 물질의 집합체 중에서, 상기 치료제의 제한된 양이 5일 이상의 기간 내에 총 치료제의 60 중량% 미만이 되도록 하는 양으로 존재하는 안과용 장치.
6. 제1항에 있어서, 친수성 아크릴레이트 및 소수성 아크릴레이트의 양이, 치료제에 대하여 미리 결정된 방출 프로파일을 제공하도록 선택되는 안과용 장치.
7. 제1항에 있어서, 치료제가 소염제를 포함하는 안과용 장치.
8. 제7항에 있어서, 소염제가 네파페낙인 안과용 장치.
9. 제1항에 있어서, 물질의 집합체가 무수정체용 IOL(Aphakic IOL), 전방 유수정체용 IOL(AC Phakic IOL) 및 후방 유수정체용 IOL(PC Phakic IOL)로부터 선택되는 IOL인 안과용 장치.
10. 제1항에 있어서, 물질의 집합체가 IOL의 햅틱(haptic)인 안과용 장치.
11. 제1항에 있어서, 물질의 집합체가 전체 또는 부분적으로 개개의 눈 안에 위치하는 안과용 장치.
12. 제1항에 있어서, 물질의 집합체가 IOL의 일부 또는 전체, IOL의 햅틱, 또는 IOL과 함께 또는 IOL 없이 눈에 삽입되는 분리 피스(piece)로 구성되는 안과용 장치.
13. 제1항에 있어서, 평형염액 내 안과용 장치로부터 50 중량% 미만의 치료제가 1주 이상의 기간에 걸쳐 방출되는 안과용 장치.
14. 용매 및 치료제를 포함하는 용액에 물질의 집합체를 침지시키는 단계를 포함하는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 안과용 장치의 제조방법.
    
    
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